CN102791332A

CN102791332A - 调节大脑活动的设备和方法

Info

Publication number: CN102791332A
Application number: CN2010800562954A
Authority: CN
Inventors: W·J·P·泰勒
Original assignee: Arizona Board of Regents of ASU
Current assignee: Arizona Board of Regents of ASU; University of Arizona
Priority date: 2009-11-04
Filing date: 2010-11-04
Publication date: 2012-11-21
Also published as: EP2496307B1; CN105854193B; US20220062661A1; CA2779842A1; IL219584A0; US20160220850A1; EP2496307A4; US20120289869A1; AU2010315132A1; US20190105517A1; WO2011057028A1; JP6061678B2; CA2779842C; IN2012DN03827A; CN105854193A; EP2496307A1; JP2013509958A

Abstract

这里提供了用于大脑调节的设备和方法。该设备包含主体和用于激活大脑的部件。这样的部件包括超声换能器。该设备用于将超声波提供给戴着该设备的对象中的大脑结构，以便执行治疗创伤性大脑损伤、影响姿势控制、影响警觉性、注意力、和警惕性、提供记忆控制、改变大脑血管血流动力学、使压力最小、以及强化行为动作的方法。

Description

调节大脑活动的设备和方法

技术领域

本发明针对使用超声调节大脑活动的设备和方法，尤其涉及将超声波长提供给神经组织的设备方法。

背景技术

超声（US）已被用于许多医疗应用，以及一般被称为频率大于人类听觉上限的循环声压。超声的产生用在许多不同领域中，通常用于穿透媒体和测量反射特征或供应聚焦能。例如，反射特征可以揭示有关媒体内部结构的细节。这种技术的一种众所周知应用是将它用在超声波扫描术中，以产生子宫中胎儿的画面。还存在可以提供治疗效果的其它应用，譬如，使肾结石消融的碎石术，或使大脑肿瘤热消融的高强度聚焦超声。

超声治疗的好处是它的非侵入性。像脑部深度刺激（DBS）和重复经颅磁刺激那样的神经调节技术由于它们在处理许多神经/精神疾病时的治疗效用而引起人们关注。这些刺激神经元回路的方法已表明人类有希望治疗像帕金森氏症（Parkinson's）、阿尔茨海默氏症（Alzheimer's）、昏迷、癫痫、中风、抑郁症、精神分裂症、成瘾、神经性疼痛、认知/记忆功能障碍等那样的疾病和紊乱。

所需要的是可以为连续或短期应用提供对像大脑那样的神经组织的有效超声治疗的设备。对受伤后不久的神经组织提供治疗的设备也是所希望的。

发明内容

本发明包含用于调节人类和其它生物体中的大脑的活动或多个活动的方法和设备。本发明的方法包含将超声（US）施加于大脑以便影响大脑和调节大脑的活动。本发明的设备包含可操作地附接在包含大脑的头部上或与包含大脑的头部相联系的超声设备，所述超声设备可以包含用于生成超声波的一个或多个部件，诸如超声发射器、换能器、压电换能器、压电聚合物换能器、复合换能器、气体基质压电换能器、CMUT（电容式微加工超声换能器），并且可以配备有单个或多个换能器或以阵列配置。超声换能器元件还可以包含当提供超声波时影响大脑区域的诸如声学超透镜或超材料之类的聚焦透镜。该透镜或超材料用于大小在用于治疗大脑目标的某种超声的波长衍射极限以下的大脑区域。可选地，所述超声设备可以包含电源、用于发送或接收数据的部件、用于远程激活超声换能器或其它部件的部件、全球定位部件或其它定位或跟踪部件。根据所希望的应用，提供的超声波可以是任何形状的，并且可以是聚焦的或未聚焦的。在要调节的组织的部位处，所述超声可以具有在大约0.0001mW/cm²（毫瓦/厘米²）到大约100W/cm²的范围内的强度，和在大约0.02MHz（兆赫）到大约10.0MHz的范围内的超声频率。

本发明的方法包含通过以有效强度和在有效时间范围内，将超声波提供给大脑、特定的大脑区域、一个或多个区域的大脑传出神经或大脑传入神经、或它们的组合以便改变大脑活动来调节大脑活动。可以设想，诸如包含其中包含至少一个超声生成部件的头盔的超声设备之类的、可操作地附接在对象上的超声设备可以用于提供这里所述的超声治疗。也可以使用未并入可戴式设备中、而是直接附接在对象上或与对象保持一定物理距离的超声部件，将这里所述的这样的超声方法和治疗提供给对象。

一些方法包含例如通过使用这里公开的超声设备，BRI（大脑调节接口），至少将有效数量的超声波提供给一处或多处大脑结构来调节对象中的大脑活动。一种方法包含通过将有效数量的超声提供给受到创伤的大脑区域或可能受该创伤影响的周围或远处大脑区域来治疗或减轻该创伤对大脑的影响。这样的方法可以降低创伤性脑损伤的二次影响。一种方法包含阻止或抑制对象中的记忆形成。一种方法包含促进记忆的形成。本发明的方法包含改变对象的应激反应。一种方法包含激活对象中的大脑觉醒区域，以增强警惕性、意识、注意力或长期警觉性。一种方法包含激活对象中的奖赏通路。本发明的方法包含激活奖赏通路、激活感觉或运动大脑区域、和用于治疗人类和动物的方法。本发明的方法可以包含组合这里教导的方法，以及其中超声由这里公开的超声设备提供。这里公开的方法可以通过本领域的普通技术人员已知的超声设备来完成。

附图说明

并入本说明书中和构成本说明书的一部分的附图例示了几个实施例，并且与本说明书一起例示了公开的构成和方法。

图1A-E是例示用于调节大脑活动的示范性系统和设备的图形。图1A示出了包含超声换能器的设备，图1B示出了图1A的主体部分和换能器的剖面图，图1C示出了用于附接换能器的底架型主体，图1D示出了附接在头盔内的底架，以及图1E示出了放置在对象上的底架。

图2示出了包含将超声能和电磁能两者提供给大脑的部件的本发明超声设备的示范性实施例。

图3例示了用于生成将超声能提供给大脑或神经组织以便调节活动的超声刺激波形的脉冲策略的示范性实施例。

图4是示出本发明的大脑调节接口（BRI）设备以及该设备可以包含的示范性部件的流程图。

图5例示了包含用于调节大脑活动、用于监视大脑活动以及用于发送和接收有关对象的物理位置和/或诸如血压、心率，呼吸率、和/或血氧水平之类的生命统计量的信息的多个部件的示范性超声设备。该例示图还例示了包括超声换能器、磁换能器、发光设备和通信设备的可以与大脑调节接口（BRI）设备一起使用的部件。

图6例示了包含局部或全球定位部件的示范性超声设备（BRI）；

图7例示了具有诸如可移动或可旋转超声换能器之类的可移动或可旋转部件的示范性超声设备。

图8A-F例示了相控阵列换能器的示范性排列。

图9A-B是示出使用压电聚合物将机械能转换成电能时产生的能量的曲线图。

图10A-B例示了声学超透镜（A）以及附接在超声换能器和超声设备上（B）以在利用超声治疗极小大脑区域时实现亚衍射空间分辨率的这样的声学超透镜或超材料的示范性例子。

图11A-C示出了用于完好大脑回路的经颅刺激的超声刺激波形。（A）例示了用于构建脉冲US波形并将其发送到完好老鼠大脑的方法。两个函数发生器串联连接并且用于构建刺激波形。然后使用RF放大器将最终电压提供给US换能器。（B）例示了示范性低强度US刺激波形以强调构建它们时使用的参数。例示的刺激波形生成的声强用黄色框表示。（C）左侧示出了从换能器表面投射到校准的水听器的表面上时，0.5MHz的超声的100个循环脉冲生成的声压。右侧示出了当通过新鲜体外老鼠头从换能器的表面发送到与运动皮质（0.8毫米深）相对应的区域时相同US脉冲生成的压力。

图12A-D示出了完好老鼠运动皮质中的低强度脉冲US刺激神经元活动。（A）冠状大脑剖面示出了例示M1中从中获得US唤起的神经元活动的记录位置的电解损害。（B）（顶部）响应脉冲US波形的输送从M1皮质中记录的原始（黑色）和平均（灰色；25次试验）US唤起的MUA。（中部）将TTX加入皮质降低突触噪声和衰减US唤起的MUA中。（底部）响应每10s输送的25个US刺激波形从M1皮质中记录的原始控制（黑色）、平均控制（绿色）、和平均TTX（红色）LFP。（C）尖峰栅格图例示了响应25次连续US刺激试验皮质尖峰随时间的增加。（D）刺激后时间直方图例示了将US刺激波形输送到运动皮质之前500ms和之后500ms记录的平均MUA尖峰计数。所示的数据是平均值±SEM（标准差）。

图13A-E示出了利用脉冲US对运动皮质的经颅刺激在功能上激活了完好老鼠中的下行皮质脊髓运动回路。（A）针对自发肌肉抽搐（顶部）获取的原始（左侧）和全波整流（FWR；右侧）EMG（肌电图）迹线，以及通过运动皮质的经颅US刺激（底部）产生的肌肉活动的平均（十次试验）增加量。在右下侧叠加示出了US刺激波形（黑色）的持续时间、平均US唤起的EMG迹线（灰色）、和EMG积分（灰色虚线）。（B）作为以0.1Hz重复的试验次数的函数画出了响应右运动皮质刺激从左肱三头肌中记录的EMG响应延迟时间（顶部）和幅度（底部）。为不同试验示出了各自US唤起的原始EMG迹线（右侧）。（C）针对四个逐渐增大的刺激重复频率示出了EMG失败概率直方图（左侧）。针对两种不同刺激重复频率示出了原始US唤起的EMG迹线（右侧）。所示的数据是平均值±SEM。（D）例示将TTX施加于运动皮质阻塞US唤起的下行皮质脊髓回路活动的原始EMG迹线。（E）响应具有用在刺激波形中的短脉冲持续时间（PD）的US波形的发送，从运动皮质中获得的原始（黑色）和平均（灰色；十次试验）温度记录（顶部）。类似地，响应具有大约是用在刺激波形中的那些的100倍长的PD的波形的皮质的温度记录（中部和底部）。

图14A-C示出了下行皮质脊髓回路激活时刺激波形的声频率和声强度的相互作用。（A）针对用在构建刺激波形中的四个US频率画出的最大峰值归一化（Norm）US唤起的EMG幅度直方图。所示的数据是平均值±SEM。（B）作为20种不同刺激波形（参见表S1）产生的US强度（/_SPTA）的函数画出了平均最大峰值归一化US唤起的EMG幅度。（C）作为最大峰值归一化EMG幅度的函数画出了US强度（/_SPTA）与US频率之间的相互作用（伪彩色LUT）。

图15示出了经颅脉冲US触发的神经元激活的空间分布。（A）示出了通过声准直器（绿色；d=2mm）输送经颅脉冲US的解剖位置，以及使用抗c-fos（基因片段）的抗体为显影功能活动图而随后重构（蓝色）的脑体的图形。（B）示出了冠状大脑剖面中US传输路径的内部（i）和外部（ii和iii）的不同位置上的c-fos活动的光显微图。（C）为从刺激带中获得的重构冠状剖面示出了250×250μm区域中的c-fos+细胞密度的伪彩色图。US大脑传输路径的内部（i）和外部（ii和iii）的小区域被高亮显示，它们包含从显示在（B）中的相应图像中获得的c-fos密度数据。（D）为受刺激大脑区域的嘴侧（左侧）和尾侧（右侧）的冠状大脑剖面示出了类似的伪彩色c-fos活动图。（E）线图例示了沿着受刺激半球（黑色）和对侧控制半球（灰色）的重构脑体的嘴侧-尾侧轴观察的平均c-fos+细胞密度。刺激带内的皮质区域用红色表示。所示的数据是平均值±SEM。

图16A-D示出了利用脉冲超声对完好老鼠海马的经颅刺激。（A）所示的是将经颅脉冲US对准背外侧海马，同时记录背侧海马中的唤起的电-生理反应的几何配置的例示图（左侧）。一种损害例示了海马CA1s.p.区域中的电生理记录位置的部位（右侧）。（B）响应50次连续US刺激试验记录的原始（黑色）和平均（青色）海马CA1LEP（左侧）。伪彩色尖峰密度图例示了响应以0.1Hz输送的50次连续脉冲US刺激，CA1s.p.尖峰随时间的增加（右侧）。（C）在其宽带（顶部）、γ带（中部）和SWP（下部）频带中示出了响应脉冲US波形的CA1s.p.细胞外活动的各自记录迹线。SWP迹线的扩展250ms区域（红色）例示了SWP“纹波”。（D）例示了对侧控制半球（左侧）和受刺激半球（右侧）当中的海马的CA1s.p.（顶部）和CA3s.p.（底部）区域中的BDNF（绿色）表达的的共焦图像。直方图（更右侧）例示了针对海马的CA1s.p.（顶部）和CA3s.p.（底部）区域通过经颅US刺激触发的BDNF+斑点的密度的显著增加。所示的数据是平均值±SEM。

图17A-B示出了使用超声修改认知表现的结果。（A）示出了用于在根据空间学习任务—Morris水迷宫法训练它们（连续三天每天四次试验）之前利用经颅脉冲超声刺激老鼠的海马使用的刺激策略。（B）任务掌握采集曲线示出了假治疗老鼠和US刺激老鼠两者经历几天时间的逐步缩短的平均平台逃跑潜伏期（左侧）。从线图（左侧）中可以看出，如它们的较慢掌握速率或较慢缩短逃跑潜伏期时间所指示的，刚好在训练之前用US刺激的老鼠（红色）与假治疗对照组（黑色）相比学习任务较缓慢。示出治疗组（US刺激和假治疗对照）的平均逃跑潜伏期的数据是针对经历三天训练时间的每天四次单独试验示出的。线图（中间）示出了US刺激的老鼠（红色）与假治疗对照组（黑色）相比从第1天第4次试验到第2天第1次试验中观察到逃跑潜伏期的延长。这些数据例示了利用US刺激的老鼠与假治疗对照组相比具有更明显的“忘记”或扰乱的记忆巩固过程，假治疗对照组在第1天第4次试验结束到第2天第1次试验开始之间的大约22小时延迟当中保持了逃跑潜伏期。在三天Morris水迷宫训练之后的那一天，让老鼠经受从迷宫中移走逃跑平台的测试。对在训练天逃跑平台所在的水迷宫象限中进行搜索所花费的时间进行量化并用直方图示出（右侧）。US刺激的老鼠与假治疗对照组相比在正确象限中花费较短的时间表明发生在获取信息（学习）的时间附近的时间的US刺激（在这种情况下，在Morris水迷宫训练之前）可以扰乱那个信息的记忆或巩固。

图18A-C示出了使用超声增强认知过程的结果。（A）例示了在开始根据空间认知任务—Morris水迷宫法训练之前连续7天每天5分钟用经颅脉冲US刺激未试验过的老鼠的海马的策略。如图所例示，然后在根据Morris水迷宫任务训练之前不接受进一步US刺激地根据Morris水迷宫任务训练老鼠。（B）线图（左侧）示出了US刺激的老鼠（红色）与假治疗对照组（黑色）相比，如基于Morris水迷宫法的较快任务掌握速率或较快缩短逃跑潜伏期所指示的，利用经颅脉冲US的慢性大脑刺激（在这种情况下，7天）可以增强学习。在三天Morris水迷宫训练之后的那一天，让老鼠经受从迷宫中移走逃跑平台的测试。对在训练天逃跑平台所在的水迷宫象限中进行搜索所花费的时间进行量化并用直方图示出（右侧）。US刺激的老鼠与假治疗对照组相比在正确象限中花费较长的时间表明未发生在获取信息（学习）的时间附近的时间的慢性US刺激（在这种情况下，在Morris水迷宫训练之前）可以增强那个信息的记忆或巩固。因此，取决于刺激范式，通过大脑调节设备输送的经颅脉冲超声可以用于增强或损害诸如学习和记忆之类的认知过程。

图19A-C例示了经颅脉冲超声可以用于调节大脑活动以便研究和/或治疗神经疾病。（A）示出了响应于在5秒内以连续波模式输送给正常老鼠的大脑的经颅超声刺激的EMG记录。通过连续波经颅超声刺激的大脑活动模式表示在癫痫发作活动期间观察到的大脑活动模式。如响应于利用连续波超声对大脑组织的经颅刺激的EMG迹线所示，已知这样的发作活动模式出现在开始大脑刺激发作之后的10秒钟或更长时间内。唤起这样的发作活动模式可以有助于通过映射病变或有病变倾向回路，以及通过使用US调节大脑活动模式以便筛选可用于治疗异常大脑活动的药品化合物或基因来研究癫痫。当与利用脉冲超声产生的例示在图12-16中的活动模式相比时，利用连续波超声触发的面板上数据（A）表明经颅超声可以根据使用的超声刺激波形和根据所希望的结果，以根本不同的方式影响大脑活动。（B）左侧示出了正好在注射了红藻氨酸以后产生癫痫标准模型的老鼠。还例示了癫痫发作活动开始之前（右上角）和之后（右下角）的EMG活动。右下角的EMG迹线与右上角的发作前迹线相比，表明存在发作活动，如增加的持续EMG活动所指。（C）示出利用经颅超声实现的大脑刺激的EMG迹线可以用于终止老鼠癫痫模型中的发作活动。四个不同例子例示了经颅超声的输送能够迅速衰减明显的发作活动，如经颅超声刺激波形输送之后不久减小的EMG幅度所指示的。超声对患病大脑活动的这样影响可以响应看得见地或通过EEG（脑电图）或EMG活动检测的发作而被人工管理。在本发明的另一个实施例中，将超声输送给大脑可以响应通过EEG、EMG、MEG（脑磁图）、MRI（磁共振成像）或大脑活动的其它读出检测的发作活动而被自动控制。

图20A-B示出了A—治疗末梢神经的示范性实施例。黑圆圈代表超声换能器，用于刺激末梢神经结构，以便唤起由大脑处理和导致大脑活动变化以便处理刺激的机械、热或疼痛感觉。B—示出了组成神经系统的不同皮肤受体。这些神经结构受体可以通过超声被不同地调节，以唤起由大脑解释的不同类型体感反馈线索。这样的感觉可以是疼痛、热、冷、轻触、深压、或其他机械感觉。

具体实施方式

本发明包括用于调节人类或动物的大脑活动的方法和设备。该方法和设备包含使用引向活体对象中的大脑的超声波。本发明的方法包含向大脑提供诸如低强度、低频超声、低强度超声、或其它强度或频率超声之类的有效数量的超声波，以便影响大脑和调节大脑的活动，以及改变或控制对象身体的生理或行为反应。

本发明的设备包含可操作地与对象连接的设备，这样的设备包含用于生成超声波的一个或多个部件，这里称为换能器，并且包括但不限于超声发射器、换能器或压电换能器、压电复合物换能器、压电聚合物换能器、CMUT（电容式微加工超声换能器），并且可以配备有单个或多个换能器或具有阵列配置。取决于所希望的应用，提供的超声波可以是任何形状或幅度的，并且可以是聚焦的或未聚焦的。在要调节的细胞或组织的部位，该超声可以具有在大约0.0001mW/cm²到大约100W/cm²的范围内的强度，和在大约0.02MHz到10.0MHz的范围内的超声频率。

可以将一个或多个冷却部件并入设备的主体中，并且可以在向头部提供超声波之前、期间或之后放置在头皮上。冷却部件可以是超声透明的，以便冷却部件不会改变波形、强度和/或频率。冷却部件可以是冰袋；像冷冻箱那样，通过放在寒冷的地方冷冻的可冷冻容器；化学品的容器，以便可以发生吸热和冷却容器的化学反应；通过机械手段冷却的机械冷冻材料或容器；或可以提供可以应用于对象头部的冷却或寒冷表面的在现有技术中已知的任何其它材料或容器。

如这里所公开的，本发明的各个方面是在将超声提供给包括大脑的特定区域或脑传入神经或脑传出神经的哺乳动物脑组织，或将超声提供给一个或多个脑区，它们的组合，或引起神经递质的合成、释放或摄取发生改变的背景下描述的。例如，大脑可以包含处在头部区域中的内含神经元的组织、像神经干细胞那样的神经前体细胞、神经元、轴突、神经细胞体、神经节、树突、突触区域、神经元组织、或像神经胶质细胞、寡核苷酸树突、和星形胶质细胞那样，在神经元之间的位于活体有机体的大脑中的其它细胞。神经细胞的治疗公开在全文并入这里中的PCT/US2009/050560中。

已经证明超声通过抑制唤起的动作电位的幅度和/或传导速度来影响神经元活动。使用中等和高强度、高频率超声以及长暴露时间来控制神经元活动使调节活体有机体中的神经元活动的超声实用性降低到最低程度。本发明包含使用低强度（<500mW/cm²）、低频率（<0.9MHz）超声的方法，并且像用于影响神经元活动的方法那样影响细胞调节。例如，低强度可以包含大约450mW/cm²、400mW/cm²、350mW/cm²、300mW/cm²、250mW/cm²、200mW/cm²、150mW/cm²、100mW/cm²、50mW/cm²、25mW/cm²、10mW/cm²、和包括从大约450mW/cm²到大约1mW/cm²的这些所述数量内的超声强度水平。本发明预期的其它强度包含大约1mW/cm²到大约100W/cm²。例如，本发明的声强可以包含大约1W/cm²、大约2W/cm²、大约3W/cm²、大约4W/cm²、大约5W/cm²、大约10W/cm²、大约15W/cm²、大约20W/cm²、大约25W/cm²、大约30W/cm²、大约40W/cm²、大约50W/cm²、大约60W/cm²、大约70W/cm²、大约75W/cm²、大约80W/cm²、大约90W/cm²、大约100W/cm²、或在大约10mW/cm²到大约500mW/cm²的范围内。低频超声可以包含从大约0.88MHz到大约0.01MHz、从大约0.80MHz到大约0.01MHz、从大约0.80MHz到大约0.1MHz、从大约0.70MHz到大约0.1MHz、从大约0.60MHz到大约0.1MHz、从大约0.50MHz到大约0.1MHz、从大约0.40MHz到大约0.1MHz、从大约0.30MHz到大约0.1MHz、从大约0.20MHz到大约0.1MHz、从大约0.10MHz到大约0.1MHz的范围、和在这些范围内的超声频率。本发明预期的其它频率包含从大约0.1MHz到大约1.5MHz、从大约0.1MHz到大约1.3MHz、从大约0.1MHz到大约1.0MHz、从大约0.1MHz到大约0.9MHz、从大约0.1MHz到大约0.8MHz、从大约0.1MHz到大约0.5MHz、从大约0.1MHz到大约0.4MHz、从大约0.5MHz到大约1.5MHz、从大约0.7MHz到大约1.5MHz、从大约1.0MHz到大约1.5MHz、从大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围、和在这些范围内的超声频率。

如这里所使用，列举的强度和频率是目标组织部位的强度和频率水平，不是换能器的实际输出数。例如，在目标组织的部位经受的压力波形具有低于大约0.9MHz的频率和低于大约900mW/cm²的强度。换能器的输出可能不得不比目标组织部位的最终有效数量大得多。例如，由于头盖骨吸收很大一部分超声波，所以换能器可能以大约90W输出0.9MHz超声，以便透过完好头皮和头盖骨到达正被治疗的脑组织的有效数量超声波是大约0.9MHz和低于大约900mW/cm²。因此，这里所述和要求的频率和强度是在目标组织部位经受的频率和强度，而不是超声换能器的输出。

如这里所使用，向目标部位提供超声波以便调节大脑活动包含向对象提供超声刺激波形。超声刺激波形在这里也可以替代性地称为波形，如本领域的普通技术人员所理解的那样，两个术语可互换使用。如这里所使用的，调节大脑活动意味着改变大脑的一个或多个部位中的大脑活动。大脑活动至少可以通过超声波的行为增强或减弱，这种增强或减弱可以包括增强或减弱神经激素、神经递质或神经调质的神经元兴奋、感受、释放或摄取，增强或减弱基因转录、蛋白质翻译、或蛋白质或mRNA的蛋白质磷酸化或细胞贩运，或影响其它脑细胞的活动或结构活动。

可以在单次治疗中一次性地或多次地，或以连续一天、几天、几星期、几月、几年或对象的一生的连续治疗方式将刺激波形提供给对象，即，人类、动物或其它对象。确定所需的治疗长度在医疗和/或研究专业人员的技能之内。本发明预期，刺激波形可以是脉冲的或连续的，具有一个或多个频率，以及如这里所述的其它特征。例如，在特定方法中，可以在大约10μs（微秒）内，在大约25μs内，在大约50μs内，在大约100μs内，在大约250μs内，在大约500μs内，在大约1000μs内，在大约2000μs内，在大约3000μs内，在大约4000μs内，在大约5000μs内，在大约1s（秒）内，在大约2s内，在大约3s内，在大约4s内，在大约5s内，在大约6s内，在大约7s内，在大约8s内，在大约9s内，和在大约10s内发送脉冲超声刺激波形，然后可以在相同或不同时间长度内重复这种治疗一次或多次。例如，可以在几年内，或在对象的一生内每11秒提供一次持续时间为大约250μs的刺激波形。

图3以曲线图例示了按照一个实施例的超声波，该曲线图例示用于调节神经活动的示范性超声波形200。水平轴220a表示时间，垂直轴204表示压力，两者的单位是任意的。调节波形200包含像脉冲220a、220b和220c那样的一个或多个脉冲。每个脉冲包括在超声频率上的一个或多个循环。例如，脉冲220a包括具有周期（τ）210的超声频率的五个循环，周期（τ）210以秒（s）为单位，等于以赫兹（Hz）为单位的频率（f）的倒数（即，τ=1/f）。将以脉冲的循环数表示成每脉冲循环数（c/p）。将脉冲长度222表示成PL，且以秒为单位通过周期τ与每脉冲循环数c/p的乘积给出，即，PL=τ*c/p。

脉冲相隔与脉冲起点之间的时间有关的静态期，在图3中被显示成脉冲重复时间230。以秒为单位的脉冲重复时间230的倒数是以赫兹为单位的脉冲重复速率，这里将它表示成脉冲重复频率PRF，以便将它与超声频率f区分开。在一些实施例中，脉冲重复频率PRF对于波形200是常数。在一些实施例中，脉冲重复频率PRF在叫做斜坡时间的时间间隔内从最小值（PRFmin）增加到最大值（PRFmax）。例如，在一些实施例中，PRF在斜坡时间=5s内从PRFmin=0增大到PRFmax=3000Hz。在其它实施例中，PRF不是扫频的，范围可以从0.001kHz到900kHz。波形持续波形持续时间234，其结束于波形中的最后脉冲。将波形中的脉冲数表示成Np。

超声波的压力幅度与用于驱动压电换能器，例如，锆钛酸铅（PZT）换能器或其它压电元件的电压范围成比例。例如，取决于使用的换能器的灵敏度和输出特性，电压范围可以在与小于500mW/cm2的强度水平相对应的100毫伏（mV，1mV=10^-3V）和50V之间选择。尽管在这里脉冲可以是具有单个超声频率的正弦波，但也可以使用像方波、尖峰、或斜坡那样的其它振荡形状，或者一个脉冲包括由拍频、谐频、通过相长或相消干涉技术生成的频率的组合，或上述频率中的一些或全部组成的多个超声频率。

本发明包含用于调节大脑结构从而调节这样的结构的活动的设备、使用这样设备的方法以及系统。这样的设备、系统和方法包含向大脑结构、细胞或其它组织提供超声波。这里提供了本发明的设备和方法的示范性实施例。这些方法包含，例如，通过使用一个或多个低强度、低频率超声和/或低强度超声，或一个或多个其它超声强度或频率换能器将超声提供给对象。例如，超声（US）换能器可以与对象的外表面声耦合，或可替代地，US换能器可以在目标组织的声有效范围内。然后，驱动超声换能器以便在组织、细胞或器官中形成，例如，强度低于大约100瓦每平方厘米（W/cm²），低于大约1W/cm²，或低于大约500m W/cm²的刺激波形。超声波形可以包含一个或多个频率。

在一个实施例中，驱动超声换能器包含驱动超声换能器形成包括多个脉冲的压力波动波形或刺激波形，每个脉冲的持续时间小于大约1000微秒（μs）。脉冲持续时间可以根据特定方法或设备而变化，或者可以具有大约10秒或以下，诸如大约100到10000微秒的持续时间。驱动超声换能器可以包含驱动超声换能器形成在小于大约10秒的波形持续时间内具有多个脉冲的压力波动波形或刺激波形。这只包含一种刺激波形，这种波形可以重复几乎无限多次。如这里所使用，压力波动波形和刺激波形可互换使用。

驱动超声换能器可以包含驱动超声换能器形成频率在大约0.20MHz以上的刺激波形。该波形可以是任选的或非任选的一个或多个已知波形，包括但不限于正弦、方形、锯齿形、三角形、斜坡和尖峰。可以将超声波聚焦以作用在对象中或上的特定部位上，或聚焦在一个或多个部位上，或者，超声波可以是未聚焦的并且作用在多个部位上。取决于所希望的应用，超声波可以是连续的或脉冲的。频率或强度在整个治疗时期可以是一致的，或可以从一个数字变更或扫描到另一个数字，再返回到原始数字。本领域的普通技术人员能够为所希望的应用确定这样的参数。这里公开了一些例子。

UNMOD刺激的声频率和强度特性构成其对大脑活动的核心作用的基础。各式各样的声频率、强度、和传输模式已经用于引起神经元活动的可变激发或抑制。用于操纵神经元活动的声频率的范围从0.25MHz（Tufail等人，2010）到7.0MHz（Mihran等人，1990b）。虽然US的较低频率具有比较高频率更长的波长和更低的空间分辨率，但使用US刺激完好大脑回路的<1MHz声频率是有用范围。US<0.7MHz代表观察到US的经颅传输与大脑吸收之间的最佳增益的频率范围（Hayner和Hynynen，2001；White等人，2006a，b）。在老鼠实验中，唤起完好大脑回路活动的最佳波形由范围在0.25到0.50MHz（Tufail等人，2010）之间的声频率组成。对于这些范围，实现对于UNMOD具有在0.2到0.7MHz之间的中心频率的宽带换能器是有用的。本发明还预期，使用利用US凝胶与皮肤耦接的浸入式（水匹配）换能器将来自换能器的声能发送到大脑中时的声阻抗失配降低到最低程度。

除了声频率和换能器特性之外，像传输模式（连续波与脉冲波）和脉冲概况（每脉冲循环数cp；脉冲重复频率PRF；和脉冲数np）那样的其它波形变量也可能影响任何给定US刺激波形的强度特性。本领域的普通技术人员可以为刺激波形确定强度概况。在体外研究中（Tyler等人，2008），使用了由在长持续时间（≈5s）内以慢PRF（≈50Hz）重复的、具有高脉冲强度积分（P//；≈4.0J/cm²）的US脉冲组成的刺激波形。体内的大脑活动的刺激可以使用其它US波形。例如，由在短持续时间（<0.4s）内以高PRF（1.0-3.0kHz）重复、具有低P//（<0.1mJ/cm²）的US脉冲构成的刺激波形对于体内刺激正常大脑回路活动是有效的（Tufail等人，2010）。这两种不同的US脉冲策略（体外刺激低PRF高P//与体内刺激高PRF低P//）表明了触发大脑活动的最佳US波形，并且具有在30到300mW/cm²之间的范围内的低时间平均强度值。

除了这里所述的一般脉冲策略之外，以连续波（CW）模式传输的US也能够影响大脑活动，并且与脉冲US相比可以显示出不同的效果和时间历程。脉冲US的短脉冲串可以刺激短暂（几十毫秒）时间的神经元活动，在5秒内以CW模式输送的US刺激可以在正常老鼠中诱发持续>20秒的发作活动，并且可以扰乱癫痫老鼠中红藻氨酸诱发的电记录发作活动。脉冲US的重复短脉冲串可以使癫痫老鼠中的发作活动衰减，表明UNMOD可能是扰乱异常活动的一般干扰源。US刺激对大脑活动模式的影响可能取决于刺激幅度、持续时间、和时间频率，以及随之发生刺激时大脑的初始状态。任何特定UNMOD刺激波形或传输手段的实现都可能取决于所追求的结果。

这里公开的是跨过皮肤和头盖骨输送US以便实现大脑刺激的几种方法。例如，本发明的一个方面包含将未聚焦US用于刺激宽广、非特定大脑区域。取决于所希望的结果，利用单元件平面US换能器的非特定大脑刺激方法可能是有用的。例如，从平面换能器发送的未聚焦US可以迅速地终止患了癫痫的老鼠中的发作活动，或治疗包括严重或轻度创伤性脑损伤的多种多样其它大脑疾病。

来自换能器的US透入大脑中可能发生在声凝胶将换能器与头部耦接的点上。可以用声凝胶覆盖换能器的整个表面，以防止换能器表面发热和受损。可替代的是，通过小凝胶接触点将换能器与头部耦接可以是使US透入受限大脑区域中的物理方法。可以使用声准直器横向限制透入大脑中的US的空间包络。声准直器的使用使得可以以对准方式刺激受限大脑区域。单个元件聚焦换能器可以用于向大脑输送空间受限声压场。这样的单个元件聚焦换能器可以根据换能器的尺寸和中心频率制造成具有各种焦距。本发明的一个方面包含使用空气耦合换能器将经颅脉冲超声从单个元件换能器或从如下所述的相控阵列输送到大脑中。在一些方面中，在大脑调节接口设计中可以将凝胶填充片或其它流体填充囊用于将换能器与皮肤或头盖骨声耦接。

聚焦方法可能牵涉到使用工作在相控阵列中的多个换能器将通过头盖骨的US聚焦到特定大脑区域上。US可以使用相控换能器阵列通过人体头盖骨聚焦。尽管用于聚焦US的空间分辨率当前受应用的声波或波长限制，但与最近在光学显微术方面取得的成就（Abbott，2009）类似，利用自适应光学仪器聚焦US的最新进展（Zhang等人，2009）使US可以达到低于衍射极限的空间分辨率。US可以赋予与通过DBS电极所达到的那些类似的空间分辨率。这里所述的方法的一些方面预期使用利用超透镜、超材料、和带有非线性透镜的声弹的亚衍射方法。

一个或多个US换能器可以分别或像在一个或多个阵列中那样集体起作用。图8A-F例示了相控阵列换能器的示范性排列。图8A示出了，例如，由像聚偏二氟乙烯（PVDF）那样的压电材料制成的相控阵列换能器的特定排列。较暗的区域代表相控阵列的有效区域。图8B示出了包含24个元件的不同相控阵列排列。不同相控阵列排列可以包含不同数量的元件，其中的任何一个都可以用在本发明的超声设备中。例如，取决于预定的使用和要对准的预定大脑结构，本发明的超声设备可以具有像图8A或B的那些那样的圆形阵列，或可以具有像8C或E的那些那样排列成矩形图案的阵列，或像在8D中那样，两者兼而有之。压电材料可以是平的或凸出或凹进地弯曲。

本发明的超声设备可以将弯曲、凹进、凸出、或平坦相控阵列的任何组合用在在一个或多个大脑区域或结构中产生聚焦或未聚焦超声场所需的任何所希望几何形状或排列中。相控阵列可以静止地安装在本发明的超声设备的主体上或中，或可以具有压电致动器或其它运动控制设备来改变一个或多个换能器或一个或多个阵列的形状和/或位置。这样的运动控制使得可以调整或改变聚焦超声场。这样的调整或改变可以响应从对象佩戴者接收的反馈信息作出，或由像遥控站那样的其它控制器作出。图8F例示了包含多个相控阵列的本发明的超声设备，其中两个阵列是圆形排列的，而另外两个阵列是矩形排列的。

在本发明设备或方法的其它方面中，可以使用声学超透镜或超材料来实现衍射极限以下的超声波的聚焦和空间分辨率。参见示出包含声学超透镜的本发明的超声设备的例示图的图10。本发明提供超声的系统、方法和设备可以包含使光或声音弯曲和可以聚焦波的材料。这样的材料已被用于制造也称为超级透镜或超材料的超透镜。这样的材料、超级透镜和其它类似部件可以用在本发明的方法和设备中聚焦超声波。例如，任何类型的换能器与像超透镜或超材料那样的聚焦元件结合，用于聚焦用于调节大脑活动的超声波。这样的材料可以使光向后折射，或具有负折射率。声学超材料可以以许多方式操纵声波，包括但不限于准直，聚焦，掩盖，声筛选和非常传输。超透镜的例子包含如全文并入这里的如下文献所讲述的非谐振径向对称层状结构：Li等人，Nature Materials,DOI:10:1038,NMAT2561,p.1-4,25 October2009。

如这里所使用的，能够将超声输送给人或动物对象的本发明的设备可以称为超声设备或大脑调节接口（BRI），这样的术语可互换使用。一般说来，超声设备可以戴在对象的头上，该设备包含用于将超声波提供给对象的大脑的一部分的至少一个超声换能器。这里提供超声的方法可以用在暴露的脑组织上，同时考虑头盖骨移除之后对提供的超声量的影响。

本发明的设备包含与诸如头部之类的对象身体声连接、可以可移除地附接在身体部分上或与身体部分相邻的结构。在一些实施例中，可以使用空气或水匹配的换能器将换能器与诸如手部或脚部之类的附肢的皮肤耦接，以刺激包括大脑的神经系统处理的各种体感经历。该结构可以包含用于提供超声的元件，即，超声换能器，包括但不限于超声发射器、换能器或压电换能器、压电复合物换能器、压电聚合物换能器、和CMUT。

本发明的设备至少包含主体和生成超声波的一个或多个部件。设备的主体可以是可插入其它头部设备中的底架，或主体可以是像帽子、头巾、头盔、防护头盖、头罩、可伸缩材料、可以绑在头上的类似于围巾的柔性材料、或可以被适配为保持住用于生成声波的部件和/或其它部件的其它头部设备那样的头部设备。为了简单起见，这里将设备的主体称为底架或头盔，但该指代并不意味着限制本发明。底架一般指的是可以与其它头部设备物理结合的设备主体。本发明的方法可以包含使用像栓在头盖骨上和头皮的皮肤下面那样，固定在对象的头部上的超声换能器或其它部件，以将超声波形提供给大脑。设备的一个或多个，或所有部件可以保持在设备的主体内，固定在对象的头盖骨或头皮上，或配备在分立元件中。分立元件可以配备在主体与对象的头部之间，或可以在设备的主体外部。

本发明的设备包含对象可戴和用于至少将超声波提供给对象的大脑的设备，其包含当被对象佩戴时，覆盖对象的头部和/或头皮的至少一部分的主体、和多个部件，其中至少一个部件是超声部件。这里所使用的头部包含从肩胛骨的顶部开始，包括颈部区域和脊柱顶部的至少最后两块椎骨、头盖骨和颌骨、耳朵、和尤其位于大脑上和内的组织的区域。头皮包括在这个区域内，指的是长毛发或可在非秃顶人士中找到的不包括脸部毛发的毛发的头部区域。当提到头皮时，指的是从前额开始，耳朵后面，到脸部背面的发际线的头部区域。

图1A是例示按照本发明用于调节大脑活动的示范性系统的图形，其中该设备包含要戴在对象的头上的头盔或头盖。可以设想，通过像下巴带或用于使头盔或帽子保持在头上的其它部件那样的附接部件使头盔部分附接在头部上。可以设想，该设备不是通过线与外部源连接，但如果必要的话，可以应用这样的实施例，例如，为了下载信息，对移动能源充电，或将能量提供给设备。

为了例示本发明的系统和设备的操作，将头部描绘成戴着本发明的超声设备。但是，本发明的系统或设备不包括头部或它的外表面。本发明的系统或设备包含其中示出几个、像超声换能器那样生成超声波的部件、和未示出的控制器。该控制器可以在头盔部分内，或处在对象身体上的分立部位上，或像外科手术植入控制器那样，可以处在对象身体上或内的分立部位上，或放在包或衣袋中携带，或可以远离和不附在对象身体上。控制器可以内置在换能器中。控制器可以将驱动电压和脉冲模式提供给一个或多个换能器，或可以接收来自远程或本地部件的信息，以及使用该信息驱动一个或多个换能器。在一些方面中，换能器可以是发射换能器、接收和发送换能器、或接收换能器。将超声换能器与控制器连接以便接收波形和电力，并且由控制器驱动换能器。将换能器与大脑声耦合，以便将声能引入大脑中。例如，可以使用空气、水、凝胶或其它声传输基质实现声耦合。这样的基质可以并入超声换能器，或可以配备在换能器与对象的头皮之间提供的分立容器中，或像把凝胶直接应用于对象的头皮那样，可以直接应用于对象的头皮。可以将换能器与除了头部之外的其它身体部分耦合，以便提供由包括大脑的神经系统处理的体感经历的刺激。尽管在外围施加，但与提供像疼痛、机械感觉、和热感觉那样的体感经历的身体耦接的超声换能器将修改某些回路中的大脑的活动。因此，尽管换能器的耦接可能发生在外围组织上，但将这样的实施例和设备统称为大脑调节接口。换能器使用接收的波形和电力发射像在图中显示成进入对象头部中的波浪线的那些那样的超声频率声束或声波。控制器可以包含确定换能器发射到大脑中的波形的波形形成过程。例如，控制器可以包含用于将驱动电压提供给压电换能器，以便换能器可以将超声波形输送到大脑的电路。在一些方面中，换能器是电池供电的，只接收来自控制器的波形信息。

尽管在图1中为了例示的目的描绘了特定数量的换能器和控制器，但在其它方面中，包括更多或更少或相同数量的换能器，以及控制器可以被每一个执行包括波形形成过程的控制器的不同或冗余功能的一个或多个设备取代。控制器和换能器可以相互独立地工作，或像在相控阵列设计中那样相互结合工作。在换能器与控制器之间将电力和波形发送给换能器的连接可以是有线的，或在其它实施例中，一种或多种连接可以是无线的，或为多个换能器传送电力或波形。

每个换能器可以将声束发送到大脑中，一些声束可能相交。在一些方面中，在声束中发送的波形在声束与神经组织相交的任何地方都对调节大脑活动有效。在一些方面中，在声束中发送的波形只在与另一支声束相交的区域中有效或更有效。在一些方面中，取决于相交声束中的波形之间的相长和相消干涉的干涉图样，发送的波形只在相交区域的一部分中有效。在一些方面中，两支或更多支超声束可以彼此相交，或与大脑外面的像超材料那样的其它材料相交以形成结构化的超声模式，然后将结构化的超声模式发送到大脑中以激活或抑制大脑的一个或多个区域。

声束的强度通过单位时间投射在与该声束垂直的平面上的能量除以该平面上声束的面积给出，并以单位时间单位面积的能量，即，单位面积的功率密度，例如每平方厘米瓦数（W/cm²）为单位给出。这是空间峰值时间平均强度（Ispta），在这里中例行地用于强度。在一些方面中，大脑组织部位上的Ispta小于500W/cm²。在本发明的一些方面中，大脑组织部位上的Ispta小于100W/cm²。广泛用在现有技术中的强度的另一种定义是空间峰值脉冲平均强度（Isppa）；对于多个循环脉冲，Isppa可以是小于10W/cm²。

在现有技术中已知的任何超声换能器可以并入设备的头盔部件中，或栓在对象的头盖骨上，用于将声束发送到大脑中。例如，OlympusNDT/Panametrics 0.5MHz中心频率换能器，以及Ultran 0.5和0.35MHz中心频率换能器可以用在本发明的设备中。超声换能器可以由包括压电聚合物、压电陶瓷、压电复合物、或对电压作出响应的任何其它压电材料、本领域的普通技术人员已知的压电材料的任何单个或组合组成。在一些方面中，可以使用电容式微加工超声换能器（CMUT）技术。例如，可以以舒适地允许形成和聚焦自适应波束的灵活阵列设计来安排CMUT。例如，可以将CMUT安装在头盔区域的内表面上以将超声发送到大脑。可以将CMUT安装在头盔材料内或安装在头盔的外部，以便将超声发送到各个大脑区域。在一个方面中，可以通过皮肤表面或在皮肤表面的下面将CMUT直接安装在对象的头盖骨上，以便将超声波形发送给大脑。在一个方面中，可以以类似的方式使用其它压电材料来取代CMUT。例如，可以通过皮肤或在皮肤表面的下面将PVDF、压电复合物或其它压电聚合物直接安装在对象的头盖骨上，以便将超声波形发送给大脑。在一些方面中，可以以舒适地允许形成和聚焦自适应波束的灵活阵列设计来安排PVDF、压电复合物或压电聚合物。本发明的一个方面包含将超声换能器或其它部件用在与物理地附在对象上的超声换能器或其它部分结合使用的本发明设备中，其中设备部件和物理随着部件二者用于提供调节大脑活动的方法。

在现有技术中已知的任何设备都可以用作控制器或微控制器。例如，可以使用Agilent 33220A函数发生器（Agilent Technologies,Inc.,Santa Clara,California,USA）生成以及使用ENI 240L RF放大器放大波形。可以使用第二Agilent 33220A函数发生器触发一些波形中的脉冲。控制上述设备的数据可以使用含有软件指令的通用计算机通过波形形成过程生成。尽管将系统或设备描绘成带有几个换能器和相应波束，但可以让更多或更少的换能器或波束包括在系统或设备中以产生所希望效果。

图1B-E例示了本发明的示范性实施例中的换能器的排列。图1B示出了将换能器放置在整个头盔部件中的本发明的超声设备的剖面图。图1C示出了可以可移动地安装在像防护头盔那样的头部设备内的底架型实施例。头盔部件的例子包括军用防弹头盔、消防员头盔、宇航员头盔、自行车头盔、体育防护头盔、和战斗机飞行员头盔。底架包含附在底架主体上的换能器，并且可以进一步包含像安装带、和悬挂系统那样，将底架附在头盔上的部件。然后可以将底架插入头盔中，由对象戴着，以便可以将超声施加于对象的头部。然后可以从头盔中移走底架，放置在相同或不同头盔中。图1D和E分别示出了插入头盔中的底架和对象上带有底架的头盔。

本发明的系统和设备可以包含除了提供超声的那些部件之外的其它部件，这里可以将它们统称为其它部件。例如，可以使用本发明的设备将光波或电磁能提供给大脑。图2示出了包含像向大脑提供电磁能的部件那样的其它部件的本发明超声设备的示范性实施例。这样的设备可以用于使用电磁辐射刺激或抑制大脑的活动，或通过在超声波之前，在超声波之后，或在输送超声波期间同时输送电磁能，使超声波或多或少对改变大脑活动有效。

图4例示了设备可以包含的各种其它部件。可以向或从本发明的超声设备发送信息，可以将处理器或微处理器和微控制器、计算机接口设备、计算机和软件用在这样的信息的传送中。本发明的设备可以包含用于通过包括但不限于EEG、MEG、IR激光器和PAT、或fNIRS的检测方法，测量或检测像心率、血压、像血红蛋白的含氧量那样的血氧水平、激素水平、或大脑活动那样的生理状态指标的部件。本发明的设备可以包含用于像GPS那样的地理或全球定位，或设备和它的佩戴者的位置的其它导航检测的部件。可以向和从像集中计算集群那样的远程命令中心发送信息和命令，其中远程命令中心可以控制设备包含的一个或多个其它部件。可以向和从像PDA或蜂窝式电话那样，包含屏幕或其它信息设备、对象可以访问，因此控制设备的部件的便携式远程命令中心发送信息和命令。可以使用包括但不限于RF、WIFI、WiMAX、蓝牙、UHF/VHF、GSM、CDMA、LAN、WAN、或TCP/IP、在现有技术中已知的方法与板载或位于远程的设备和控制器通信。图5例示了包含包括超声换能器、微处理器/微控制器、向和从远程命令中心发送信息和控制的COM设备的部件的设备，这些部件都包含在设备的头盔部分，主体中。

图6例示了包含局部或全球定位部件的示范性超声设备。例如，微处理器接收来自GPS单元的信息。GPS数据可以由集成在超声设备中的微处理器处理。这个信息可以用于激活超声换能器以生成超声，以便刺激大脑结构，例如，前庭系统的一个或多个部分和/或修改前庭眼反射。这有助于用户的导航，例如，通过使对象佩戴者的身体取向和位置发生改变。超声设备的GPS部件可以用于定位、跟踪、或向戴着设备的对象或远程命令中心提供导航支持。GPS部件可以用于定位和跟踪戴着设备的对象。

图7例示了含有像可移动或可旋转超声换能器那样的可移动或可旋转部件的示范性设备。超声场可以通过使用安装在1-，2-，3-空间轴运动控制器上的换能器人工或自动调整，或本地或远程控制。透入大脑中的超声的方向可以被修改、聚焦或向大脑提供超声波的扫描动作。信号可以发送给运动控制器以便一次或多次地改变所安装的换能器的位置，或可以为换能器提供匀速运动（扫描）。图7还例示了像大脑活动传感器那样的其它部件。

本发明包含用于调节大脑结构中的活动的系统。例如，调节大脑结构中的活动的系统可以包含至少一个超声换能器的支承件；至少一个超声换能器；以及至少一个超声部件的指令。例如，该支承件可以是包含像超声换能器那样的部件的主体或元件。该指令可以包含驱动超声换能器以所希望频率、强度或波形提供超声波的来自微处理器或微控制器的命令。

本发明用于提供超声的系统和设备可以包含具有使光或声弯曲和可以聚焦波的材料的头盔。包括但不限于超级透镜、超透镜或超材料、和其它类似部件的这样材料可以用在本发明的方法和设备中聚焦超声波。例如，任何类型的换能器与像声学超透镜、超级透镜或超材料那样的聚焦元件结合，用于聚焦衍射极限以下的超声波，并提供给大脑中的一个或多个部位，以便调节大脑活动。这样的材料可以使光或声向后折射，或具有负折射率，称为“超材料”。像超材料那样的聚焦元件可以与一个或多个换能器结合，和/或与换能器的相控阵列结合在一起使用，以便将超声波聚焦或引导到一个或多个大脑区域。

本发明的超声设备可以根据预期的应用由不同材料构成。例如，在超声设备包含个人防护头盔的一些方面中，用在这样头盔的构造中的材料可以包括模制聚碳酸酯塑料（即，GE Lexan）、碳纤维复合物、和/或ABS材料。在其它方面中，超声设备可以包含用于战斗、战术、军事、和/或国家安全人员的防弹头盔。用在这样头盔的构造中的材料可以包括利用碳纤维强化的热复合材料（混合热塑性材料）、杜邦芳纶、杜邦马克I11、霍尼韦尔光谱纤维、帝斯曼迪尼玛、芳纶/聚乙烯醇缩丁醛酚醛组合物、热塑性聚氨酯、聚苯硫醚、聚丙烯、和/或聚乙烯。在超声设备用于医疗干预或治疗的方面中，头部设备部分可以由任何塑料或复合材料构成，以及可以由如下材料制成或包括如下材料：像铝、钛、钢铁那样的金属、和陶瓷金属复合物。超声设备，例如，用在包含视频游戏/娱乐、飞机/太空头盔、和/或通信应用的方法中的那种超声设备的方面可以使用任何合适材料构成。这些设备可以包含像天然和/或合成原料料那样的其它材料，譬如，尼龙、乙烯基、皮革、铂、铜、银、金、锌、镍、和像聚甲醛那样的基于聚合物的塑料，但不限于这些。根据超声设备的实施例和预定使用，本发明的超声设备还可以包含发光二极管（LED）、有机发光发光二极管（OLED）、激光二极管、电磁线圈、和/或环氧树脂。构成像头盔那样的头部设备的材料和方法是本领域的普通技术人员所熟知的。

本发明包含用于治疗或减轻这里可以称为脑创伤的创伤性脑损伤（TBI）的设备和方法。TBI可能由像战斗受伤、体育对大脑的创伤或由像车祸或坠落那样的事故造成的创伤那样，可能引起TBI的一次或多次活动造成。虽然一些脑损伤有直接和明显的物理效应，但与源于战斗或爆炸受伤或体育相关受伤的轻度脑震荡相联系的一些TBI事件最初可能是轻度的，但随着时间的推移越来越严重。在初始脑损伤之后，继发性伤害可能扩散到整个大脑，并且可能导致由细胞死亡、兴奋毒性、和继发性损伤引发的其它事件引起的严重精神、认知、感觉、情绪和身体伤害。继发性损伤可能在原发性损伤之后持续几小时，几天到几个月。

本发明的方法和设备减轻了TBI之后继发性损伤的有害后果，提供了更好的康复，并且使缓发损伤期间引起的伤害最小。本发明的方法和设备减轻，最大程度地减小和/或消除了源于TBI的原发性和继发性损伤，或由军事或作战人员的子弹或爆炸受伤或有关平民意外事故引起的其它脑损伤。提供超声波的本发明的设备可以用于治疗、改善、减轻、最大程度地减小和/或消除源于TBI的原发性和继发性损伤，或由像汽车、自行车或滑板事故那样的意外头部创伤、或像在美式足球、曲棍球、足球、橄榄球或冰球中常见的那些那样的体育相关脑震荡损伤引起的其它大脑损伤。这些设备可以包含像军事人员或体育参与者常戴的头盔那样的个人防护头部设备，或可以配备成由像医生和/或EMT那样的急救人员管理的医疗设备。本发明的方法包含通过将有效数量的超声提供给受到创伤的大脑区域或该创伤引起继发性损伤的周围或远程大脑区域来治疗或改善创伤对大脑的影响，所述超声可以由本发明的超声设备提供。

可用在治疗TBI中的本发明的设备可以提供可以调节大脑功能、具有范围从25kHz到50MHz的频率和范围从0.025到250W/cm²的强度的聚焦和/或未聚焦超声，并且通过调节脑血管动力学（血管扩张/血管收缩）、神经元回路（生物电）活动的直接修改（抑制）、神经元回路活动的直接激发、调节细胞内钙离子浓度的缓冲、和/或增加像脑源性神经营养因子（BDNF）那样的神经营养因子的合成和/或释放，来提供神经保护。一种设备可以在从事风险相关活动期间提供给像人或动物那样的对象的头部，或只要有需要，例如，从初始损伤之后的500毫秒到几年提供给对象。本发明的一个方面包含在像对车祸作出响应的迅速响应状况下，或在头部受力事件之后对对象进行评估期间使用本发明的超声设备，以便减轻对大脑的继发性损伤。使用时，可以响应像压力/力传感器检测的震荡打击那样的外部事件自动激活设备，或可以由戴着设备的对象或由其它适当人员与对象直接接触或通过远程激活来激活设备。一种设备可以包含压力/或力换能器或传感器，以便检测冲击设备佩戴者头部的力事件。压力/或力换能器或传感器可以与包含在设备中或处在远处的控制器或微处理器通信，以启动激活至少一个换能器，将超声提供给设备佩戴者，最大程度地减轻随后对头部的继发性损伤所需的步骤序列。一种设备可以包含帮助医疗人员定位受伤对象、像用于与附着的设备传送受伤对象的全球位置的GPS收发器那样的全球定位能力。

本发明包含用于使用经颅脉冲超声刺激深处或浅表脑回路中的正常脑电波活动模式的方法。本发明包含使用经颅脉冲超声，例如，通过刺激尖波纹波振荡，或包括γ、β、θ、或α的任何其它频带中的活动，来修改像学习和记忆那样的认知过程。尽管不希望受任何特定理论约束，但可以相信尖波纹波振荡构成巩固记忆的基础。脉冲经颅超声方法可以用于调节BDNF信令，以及，例如，作为突触可塑性和学习的基础的其它细胞级联介导过程。这样的方法可以包含一次或多次地将超声施加于一个或多个大脑区域。这些方法包含连续地，或如有必要，每隔一定时段地将超声波施于大脑，以便影响大脑区域和达到所希望结果。这里公开了这样的方法。

本发明包含使用经颅脉冲US刺激一个或多个完好大脑回路的方法，其中这样的方法不需要外生因素或手术。由于响应US刺激波形使温度升高<0.01°C（图5D），所以本发明的一个方面包含占主导非热（机械）作用机制。尽管不希望受任何特定理论约束，但可以认为US的非热作用可以从成洞—例如，辐射力、声流化、冲击波、和应变神经调节方面来理解，其中US对神经元的细胞环境产生流体力学效应，以便调节它们的静息膜电位。US引起的离子通道的直接激活也可以代表作用机制，因为影响神经元兴奋性的许多电压门控钠、钾、钙离子通道支配着机械敏感门控动力学（Morris和Juranka,2007）。脉冲US也可以产生神经元间接触作用，或生成构成US刺激完好大脑回路的能力的基础、建议成为同步活动方面的基础（Anastassiou等人，2010；Jefferys和Haas，1982）的空间非均匀电场。

本发明的方法、系统和设备包含使用脉冲US来探索大脑回路的内在特性。例如，运动皮质的US刺激产生活动的短脉冲串（<100毫秒）和周边肌肉收缩，而利用类似波形对海马的刺激触发持续2-3秒的特有节奏突发（复发活动）。利用US对给定大脑区域的刺激可以根据功能连通性介导更宽广的回路激活。已经针对像TMS那样的其它经颅脑刺激手段（Huerta和Volpe,2009）显示和讨论了这样的能力。例如，本发明设想US对皮质丘脑、皮质皮层、丘脑皮层通路中的活动的影响。利用经颅脉冲US的大脑激活可以取决于麻木平面。例如，当老鼠处在中度到浅度麻木平面（对尾巴夹痛的轻度反应）中时，US唤起的活动在多次重复试验中都高度一致。

当使用利用声准直管（d=2mm（毫米））的经颅US大脑刺激方法时，如c-fos活动所指（图15），皮层激活体积的估计值可以是≈3mm³。这种激活的脑体积可以受沿着实现的背腹US传输路径的解剖特征限制（例如，胼胝体限制皮质的激活深度）。观察到的1.5-2.0mm横向激活区域代表更可靠的测量值，并且比通过经颅磁刺激（TMS）（Barker，1999）提供的≈1cm横向空间分辨率好大约五倍。由于US赋予的毫米级空间分辨率，构成的US场可以用于驱动稀疏分布的大脑回路中的模式化激活。类似地，利用声学超材料（具有负折射率）的聚焦使得对于US可以达到亚衍射空间分辨率（Zhange等人，2009）。对于神经刺激，可以使用0.5MHz US精确对准<1.0mm的大脑区域。这样的空间尺度使用于大脑刺激的经颅US可适用于多种多样的研究和临床应用。

聚焦通过包括人的那些在内的头盖骨的US可以使用排列在相控阵列中的换能器来实现。最近的临床研究报告了使用经颅MRI引导高强度聚焦超声（0.65MHz，>1000W/cm²）进行非侵入丘脑切开手术（d=4.0mm），以便使用相控阵列将通过完好人头盖骨的US聚焦到深处丘脑核来治疗慢性神经性疼痛（Martin等人，2009）。本发明设想了非侵入性刺激人脑回路的脉冲US。

本发明包含同时或依次使用两种疗法的方法。由于US可容易地与磁共振成像（MRI）兼容，所以在完好、正常或患病大脑的功能性的脑映射中，在MRI成像期间同时将脉冲US用于脑回路刺激是可行的。本发明方法的一些方面包含如结合TMS（Pascual-Lenone等人，1994）所示，将脉冲US用于诱发内源性脑可塑性的形成。在这样的实施例中，脉冲US驱动显示为像记忆痕迹形成那样的某些认知过程的基础的特定大脑活动模式（Girardeau等人，2009；Nakashiba等人，2009）。例如，在老鼠中，经颅US可以促进尖波纹波振荡（图16C）和刺激内源性BDNF的活动（图16D）、大脑可塑性的重要调节、和海马相关的记忆巩固（Tyler等人，2002）。

本发明的方法包含阻止记忆形成和记忆巩固，以防止短期和/或长期记忆的形成。这样的方法包括用于治疗、改善、或减轻像由作战压力引起的那种那样的创伤后应激障碍（PTSD）的方法。其它方法包括将本发明的设备用在改变或防止形成对象的记忆是有益的或有必要的应用中。一种设备可以包含防弹头盔和/或由戴着设备的对象或由其它人员管理超声治疗的其它可头戴设备。一种设备可以在治疗方法中提供频率范围从25kHz到50kHz和强度范围从0.025到250W/cm²的聚焦和/或未聚焦超声，以改变神经元可塑性的方式调节大脑功能，以便阻止与特定事件有关的记忆的形成。这样的方法可以包含利用化学、电、磁或基因方法进行前期、同期或后期治疗，以便增强记忆控制。

本发明的方法包含通过向大脑的记忆中心提供超声改变突触可塑性。如果想忘掉记忆，则将超声方法用于降低突触可塑性或促进像长期抑郁那样某些类型的突触可塑性，而如果想保留记忆，则提高像长期增强那样的突触可塑性。记忆中心中可塑性的促进可用在治疗痴呆症、阿尔茨海默氏症、或像由中风那样的其它事件引起的记忆丧失中。大脑的记忆中心包含边缘系统、前额叶皮质、海马、杏仁核、小脑、和包括布罗德曼区34和28的内嗅区皮质。

本发明的方法包含通过将有效数量的超声提供给大脑区域，阻止或抑制对象中的记忆形成，其中大脑区域包括海马结构、海马本体、边缘系统、杏仁核、丘脑、小脑、纹状体、内嗅区皮质、鼻周皮质、大脑皮质（包括前额叶皮质、听觉皮质、视觉皮质、体感皮质和/或运动皮质）、所述区域的传入神经或传出神经、或它们的组合。本发明的方法包含比事件早，例如，大约1分钟，10分钟，20分钟，30分钟，40分钟，1小时，1.5小时，1.75小时，2小时，2.5小时，2.75小时，3小时，3.5小时，4小时，或在想阻止对象的记忆的事件之前的大约4.5小时内，可选地使用这里所述的超声设备将超声提供给对象，以及可选地，在事件期间，和可选地在事件发生之后，例如，在至少1分钟，10分钟，20分钟，30分钟，1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3小时，3.5小时，4小时，4.5小时，5小时，5.5小时，6小时，6.5小时，7小时，7.5小时，8小时，8.5小时，9小时，9.5小时，10小时，10.5小时，11小时，11.5小时，12小时，12.5小时，13小时，13.5小时，14小时内，或如果有必要，在事件之后的更长一段时间内，将超声提供给对象，从而抑制记忆形成和存储。一些方法还包含在提供超声之前，期间或之后提供化学、药物、电、磁或光治疗。本发明的方法包含使用这里所述的设备提供超声。

提供超声以防止记忆形成的人脑目标包括但不限于海马结构、海马本体、杏仁核、丘脑、小脑、纹状体、内嗅区皮质、鼻周皮质、和大脑皮质（包括前额叶皮质、听觉皮质、视觉皮质、体感皮质和/或运动皮质）。本发明的实施例包含使用本发明的设备提供超声，以便通过调节导致短期和/或长期记忆的形成的大脑活动的时空模式，以对扰乱包括，例如，长期增强（LIP）、长期抑郁（LTD）、尖峰定时相关可塑性（STDP）、和/或内衡可塑性的正常神经元可塑性有效的方式修改上述解剖区域的至少一个或组合中的大脑活动。超声诱发的大脑活动的变化可以对钙相关生化过程起作用，包括激酶和磷酸酶活动之一或两者的增加和/或减少，以便通过调节基因转录或蛋白质翻译来调节蛋白质的活动。相反，可以以促进神经元可塑性（LTP/STDP）的方式将不同超声波形投射到上述大脑区域上，以便作为痴呆症、阿尔茨海默氏症或其它年龄相关、受伤相关、和/或记忆发育障碍的治疗方法强化对事件的学习和/或记忆。

本发明的方法包含像通过经颅路线那样，将超声施于包括人类的动物的大脑，以便修改认知过程。本发明的一个方面包含提供经颅脉冲超声来修改人类或动物的认知过程。例如，可以使用本发明的方法修改空间学习和记忆（图17和18）。本发明的方法包含把脉冲经颅超声输送到完好海马和/或相关大脑区域来修改认知过程，包括但不限于修改正常认知或强化认知过程。增加突触强度的方法包含将经颅超声提供给一个或多个大脑区域。

Morris水迷宫法是用于分析啮齿类动物的认知的一种经典测试。使用这里公开的超声方法刺激完好老鼠海马。如果US刺激就比根据MWM任务训练老鼠早5分钟发生，则老鼠也不学习，另外，与假治疗对照组相比，老鼠对逃跑位置的记忆更差。目前认为，对学习和记忆巩固的扰乱是由于以无前后关系的模式刺激海马活动引起的，这种行为扰乱了环境线索之间的联系的形成，以及改变了发生正常学习和记忆所需的神经元放电代码。因此，通过利用脉冲超声提供扰乱海马刺激，可以使学习减弱并且可以阻止记忆。本发明的方法包含提供超声以便通过无前后关系地刺激一个或多个大脑区域来扰乱学习和/或干扰记忆巩固（针对刺激的动物）。

例如，如果在根据MWM任务训练老鼠之前（没有刺激的那天之前或就在根据某个训练日的训练之前）的7天内每天刺激老鼠5分钟，则以这种慢性范式接受完好海马刺激的老鼠表现得比假治疗对照组好。它们记得更好，学习得更快。可以相信，可塑性的传统模型解释了在受控环境下几天重复刺激增加了海马突触的突触强度的发现。超声刺激使脑源性神经营养因子（BDNF）释放出来，以及BDNF诱发可塑性和介导学习，因此BDNF信令的重复持久增加提高了认知功能。本发明的方法包含通过经颅超声重复刺激海马来改进学习和记忆。本发明的方法包含通过经颅超声重复刺激一个或多个大脑区域来改进学习和记忆。本发明的方法包含通过经颅超声重复刺激海马来治疗动物中存在混乱认知的疾病或生理状况。例如，这样的疾病或生理状况包括但不限于智力迟钝、唐氏综合症、脆性X综合症、阿尔茨海默氏症、与年龄有关的认知衰退、以及认知延迟、故障或受损的其它状况。包含将超声提供给动物的大脑以上调神经营养因子的方法可以用于治疗针对不同大脑回路的疾病。例如，在包括但不限于癫痫、焦虑、抑郁症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、和中风和脑损伤后遗症的疾病或生理状况下会发生失调BDNF信令。本发明的方法包含通过经颅超声上调包括但不限于BDNF、神经生长因子、神经营养因子-3、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子的神经营养因子，以便治疗发生神经营养因子失调或受损神经营养因子信令的疾病或生理状况。例如，通过利用超声进行慢性重复脑刺激来增强BDNF信令可以助长可以对病变、故障或受损大脑回路产生深远影响的可塑性。同样，利用超声的慢性重复脑刺激可以助长改进正常大脑回路中的学习和记忆的可塑性。本发明的超声方法包含加速对象的学习或记忆形成，该方法包含将有效数量的超声提供给大脑区域，其中该大脑区域包含海马结构、海马本体、杏仁核、丘脑、小脑、纹状体、内嗅区皮质、鼻周皮质、大脑皮质、前额叶皮质、听觉皮质、视觉皮质、体感皮质、运动皮质、所述区域的传入神经或传出神经、或它们的组合体。

本发明的一些方面包含提供经颅超声来修改人类和动物中的功能障碍、受损或病变大脑回路的方法和设备。具有各种类型的脑损伤的病人已证明可以从使用诸如使用电极、激光器、电磁线圈、和其它能量发射设备换能的电磁能的大脑刺激中获益。用于大脑刺激的超声可以比基于电磁能大脑刺激策略赋予许多优点。例如，本文公开的超声方法的一些方面不需要外科手术，可以赋予比利用像经颅电磁刺激那样的其它非侵入性技术达到的空间分辨率至少好3-5倍的空间分辨率。并且，可以为大脑刺激迅速部署超声，这可以有助于提供一线干预来治疗创伤性脑损伤或像难治性癫痫发作那样的神经重症护理状况。

这里公开的方法使用脉冲超声减弱癫痫发作活动。

这里公开的大脑调节设备可以用在神经重症护理状况中，以便使用脉冲超声迅速提供非侵入性脑刺激干预。例如，传统抗癫痫药物难治疗的持续性癫痫（SE）通常预后较差，但如果可以终止癫痫发作，则病人可以康复良好。使用经颅脉冲超声（TPU）刺激完好大脑活动的方法公开在本文，并且可以用于治疗癫痫发作。TPU可以不造成损害地与高频和γ频带中的完好海马振荡同步。本文公开的数据表明TPU可以通过提供全脑刺激干扰源来扰乱红藻氨酸诱发的SE。研究表明，经颅超声对健康和红藻氨酸（KA）诱发的SE老鼠有急性和慢性影响。

本发明的方法包含通过将超声提供给大脑的皮层区和皮层下区调节皮层和皮层下大脑回路来治疗大脑功能障碍。本发明可用于治疗高发病率的像SE那样的神经重急症。在啮齿类动物中诱发的SE用作存在海马硬化的颞叶癫痫，即，人类最常发生的癫痫的模型。本发明的一些方面包含通过将超声提供给一个或多个大脑区域来治疗可选地具有海马硬化的颞叶癫痫。这样的超声可以是脉冲经颅超声。

本发明方法的一些方面包含使用脉冲经颅超声、连续波超声或两者。本文公开的超声设备可以用在大脑疾病或损伤的紧急治疗的方法中。如本文所公开提供超声的设备可以用于通过提供慢性刺激来治疗大脑疾病或大脑损伤。例如，利用提供超声的大脑调节设备的慢性刺激可以用于增强可塑性和改进动物中的认知过程，以便治疗像阿尔茨海默氏病那样的退化性疾病。这样的设备和方法可以用于治疗像智力迟钝、脆性X综合征、唐氏综合症等那样，儿童或其它年龄段人类或动物中的神经发育疾病。病变或受损脑组织和正常脑组织两者都可以使用本文公开的超声设备来调节。

如图19所示，与脉冲超声相反，可以将连续波超声用于诱发正常大脑回路中的癫痫发作活动。在像存在癫痫发作活动时那样的病变或受损大脑回路中，可以将连续波超声或脉冲超声用于扰乱像癫痫发作那样的异常活动。结果高度取决于大脑的初始状态。如果存在异常活动，则提供超声的方法可以干扰异常活动。如果像在正常大脑组织中那样，不存在异常活动，则癫痫发作的诱发可以用于从功能上识别癫痫回路。本文所述的超声设备和方法可用在对大脑组织做外科手术之前，期间，或之后，例如，以便映射功能和/或功能障碍大脑回路。例如，一些方法包含使用超声识别像可能需要外科手术切除的癫痫大脑回路那样的病变大脑回路。

本发明的一些方面包含提供超声来调节或修改某些大脑回路的活动，以便降低由环境线索或其它状况，例如，战斗状况或像航天飞机或其它大气层内/外飞行器那样的复杂或灵敏机器的操作诱发的焦虑和应激反应的方法和设备。尽管不希望受任何特定理论约束，但可以相信在大脑和/或神经系统中通过几种神经调质、神经激素、和神经递质来介导应激反应，神经递质包括但不限于甲肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素（NE）、乙酰胆碱（Ach）、皮质醇、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、和糖皮质激素。介导对应激源的反应所牵涉到的大脑回路包括但不仅限于蓝斑核、下丘脑室旁核（PVN）、植物神经系统、交感神经系统（“斗争还是逃跑”反应）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、肾上腺髓质和脑桥。本发明的方法包含通过将有效数量的超声提供给大脑区域来改变对象的应激反应，其中大脑区域包含蓝斑核、下丘脑室旁核（PVN）、植物神经系统、交感神经系统（“斗争还是逃跑”反应）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、肾上腺髓质和脑桥。

存在几种不同类型的应激反应。“斗争还是逃跑”应激反应是蓝斑核中的神经元的活动增加激活大脑中的一般报警系统时作出的急性应激反应。这种活动的增加导致去甲肾上腺素活动增加，从而使意识和注意力增强。其它急性应激反应包括Ach的行动触发肾上腺素和NE从髓质和肾上腺的释放，以及PHA的激活介导适当行为。急性应激在对象受到挑战的状况下对对象来说是正面的。持久面临急性应激导致认知和生理机能下降。这是由像皮质醇、CRH、ACTH那样的循环应激激素的异常高水平，以及像蓝斑核、PVN、海马、前额叶皮质、和杏仁核那样的局部大脑回路中的不适应可塑性引起的。

与像从军事或作战人员身上看到的那种那样的持久慢性应激有关的问题成为主要问题，并且名为战斗应激反应，以前一直叫做炮弹休克或战争疲劳。战斗应激反应可以表现为导致疲劳、缓慢响应时间、缺乏作出决定的能力、缺乏执行任务的能力、不连贯、和其它不佳的认知能力。战斗应激反应可以导致像创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、抑郁症、和急性应激障碍那样的其它应激障碍。除了军事或作战人员之外的其他对象也可以发生战斗应激反应或其它应激障碍，可以使用本文公开的方法治疗。

本发明的一个方面包含使用本发明的用于提供超声的设备通过提供超声来激发和/或抑制上述大脑应激系统降低持久应激对对象的生理和认知表现的有害影响。在本发明的一个方面中，使急性应激反应保持原状，以便在敌我交战期间使作战/战斗人员达到最高效率，但在环境受到应激源影响之后，通过提供超声减少大脑应激中心的活动。例如，在像战斗或在危险地区巡逻那样的紧张事件之后，战斗、军事或作战人员一旦返回到相对安装环境就激活超声设备。在一个实施例中，检测循环应激激素水平的传感器与对象所戴的超声设备通信传送有关对象的应激激素的生理状态的信息，以便超声设备被激活和提供有效数量的超声来降低持久和/或慢性应激。应激反应的降低扰乱了在许多个体中导致战斗应激反应和成为随后PTSD、抑郁症、广泛性焦虑症、和急性应激障碍的基础的应激的慢性状态。

本发明的一些方法包含将超声设备用于提供超声来激活强化觉醒、注意力、和意识的大脑区域。谋求觉醒、注意力、和意识的任何对象都可以应用激活大脑区域的方法。例如，希望增大的注意力、觉醒、提高的警惕性和长期警觉性的重型机械或装备的操作人员、宇航员、飞行员、作战或战斗人员都可以戴着超声设备，以便提高执行力和最大程度地降低用户和他人受伤和/或事故的风险。轮班工人或长途卡车司机也可以从这样的方法中受益。

在大脑中存在许多负责调节注意力、觉醒、和警惕性的中心。增加这些大脑区域中的活动可以延长反应时间、增强认知执行力，和促进合适的行为或生理反应。在调节觉醒和警惕性时牵涉到的一些神经递质和神经调质系统是乙酰胆碱、多巴胺、组胺、下视丘分泌素、血清素和去甲肾上腺素。介导觉醒和注意力的大脑回路包括但不限于前额叶皮质、基底前脑、下丘脑、乳头结节核、基底外侧杏仁核、腹侧被盖区、内侧前脑束、蓝斑核、丘脑、和中缝背核。已知在警觉或警惕期间会发生特定丘脑皮质振荡（~40Hz），并且可以使用EEG和/或MEG来检测。存在指示强化的觉醒、警惕、和注意力的其它大脑活动模式，这些也可以使用EEG和/或MEG来检测。

本发明的方法包含通过向大脑区域提供有效数量的超声激活觉醒大脑区域，以便强化对象的觉醒、意识、注意力或长期警觉性，其中大脑区域包含前额叶皮质、基底前脑、下丘脑、乳头结节核、基底外侧杏仁核、腹侧被盖区、内侧前脑束、蓝斑核、丘脑、和中缝背核。超声可以由本发明的设备提供。一种设备可以在治疗方法中提供频率范围从25kHz到50kHz和强度范围从0.025到250W/cm2的聚焦和/或未聚焦超声，以便以改变警惕性、警觉性和/或注意力的方式调节大脑功能。本发明的一些方法包含提供超声来实现乙酰胆碱、多巴胺、组胺、下视丘分泌素、血清素和去甲肾上腺素的释放。例如，本发明的超声设备可以将超声提供给对象，激活对象的觉醒大脑区，以便增强警惕性、意识、注意力、和长期警觉性，以增强宇航员或飞行员在灵敏操作期间，如在战斗环境期间，在操作重型机械的时候的注意力和警惕性。

提供超声来激活觉醒大脑区域的方法可以用于通过使用超声来刺激多个觉醒大脑区域、系统、回路之一和/或将超声用于神经递质释放来促进长期警觉性。从事长期活动的对象激活本发明的超声设备来降低进入睡眠循环的可能性或防止微睡。一些方法包含与EEG和/或MEG传感器结合地使用本发明的超声设备来监视脑电波活动。传感器可以将有关脑电波模式的信息转发给板载微处理器或远程处理器，以便当脑电波显示用户进入减弱的意识/警惕性或睡眠循环中时，像通过微控制器那样，激活超声设备，开始将超声发送给增强警觉性的一个或多个觉醒相关的大脑区域，以便使对象返回到清醒状态。为觉醒提供超声以激活对象的觉醒大脑区域或神经递质的方法包括治疗处在意识减弱状态下的对象，如处在丘脑皮质活动和振荡受到损害或扰乱的昏迷或意识最小状态下的那些。

本发明的设备可以包含激活大脑结构的多个部件。例如，除了超声换能器和可选磁换能器之外，一种设备可以包含激光二极管和MEG/EEG传感器。在设备主体的内表面上提供来自激光二极管的散射光子，以便使光子处在设备的内表面与头部的外表面之间。散射光子被存在于设备主体内表面上的超声换能器检测。与光子的相互作用经由光声体层拍摄提供了有关血流和血氧相关的大脑活动的信息。在一个可替代方面中，提供有关散射光子的信息的传感器可以用在功能性近红外光谱仪（fNIRS）中。MEG（脑磁图描记术）或EEG传感器可以用在本发明的设备中检测大脑电活动或检测大脑电活动的变化。可以将从这些传感器获取的有关大脑活动的数据转发给远程或本地微处理器。本地微处理器可以是直接集成在设备主体中或上的那种。转发数据可以由微处理器用于向设备中像超声换能器那样的部件回送像调节超声波形、调整频率、强度或波形特征以便细调输送给对象的超声那样的指令。

本发明的方法包含通过将有效数量的超声提供给大脑区域来激活对象中的奖赏通路，其中该大脑区域包含中脑边缘和中脑皮层通路，包括内侧前脑束（MFB）之间的连接及其与多巴胺（DA）起神经调质作用的伏隔核（NA）、前额叶皮质、前扣带皮质（ACC）、基底外侧杏仁核（BLA）、或腹侧被盖区（VTA），以及多巴胺、谷氨酸能、血清素和胆碱能系统的连接。超声可以由本发明的超声设备提供。奖赏通路的激活可以用于限制和/或强化某些所希望属性和/或激励特定行为动作。神经系统中负责“奖赏”的大部分解剖学通路是中脑边缘和中脑皮层通路，包括内侧前脑束（MFB）之间的连接及其与多巴胺DA起神经调质作用的伏隔核（NA）的连接。对奖赏通路至关重要的其它区域牵涉到前额叶皮质、前扣带皮质（ACC）、基底外侧杏仁核（BLA）、和腹侧被盖区（VTA）。大脑的这些奖赏（愉悦）中心在强化某些行为方面具有强大的功能。这些通路介导滥用药物成瘾和/或其它欲求行为。例如，在强制按棒以接受VTA的颅内自刺激（ICSS）的老鼠中，MEB和/或NA将导致强化行为，使老鼠忽略所有其它环境线索并将从事重复按棒行为，以便得到包括那些脑核的ICSS的强化/愉悦。

本发明的一些方法包含使用将超声波形输送给大脑奖赏区域的任何一个或组合以便强化所希望的行为动作的超声设备。一种设备可以在治疗方法中提供频率范围从25kHz到50kHz和强度范围从0.025到250W/cm2的聚焦和/或未聚焦超声，以便以奖赏一些行为和/或增强从事某些行为的动机的方式调节大脑功能。由于激活奖赏通路以促进一些行为需要强化（大脑刺激）与行为动作的时间接近性，所以将超声波形输送给大脑奖赏区域的定时可能影响行为反应。当强化超声刺激波形的输送发生在与要强化的行为非常接近的时间时，发现行为反应较好。超声刺激波形可以比发生要强化的行为早大约一个小时到比要强化的行动晚大约一个小时提供。提供超声的更长或更短时间范围可能适用于一些行为，或适用于治疗的后阶段，这样的范围可以由本领域的普通技术人员确定。提供超声的更具体和有限的时间窗可以导致更强劲的行为限制。本发明的超声设备的激活可以由对象控制，或可以经由各种通信端口远程控制。

激活奖赏通路的方法可以用于训练所希望的行为或反应。例如，本发明的超声设备可以用于将超声提供给奖赏通路，以便强化对军事/战斗/作战人员、机器操作人员、系统工程师、或其它技术人员有益的行为，以将对象训练成对特定行为惯例和/或敏感过程作出反应。这将缩短特定于工作的学习曲线以及增大工作执行力。这样的训练也可以用于训练运动员或限制反应有益的任何其它对象。这样的训练也可以用于通过提供替代有害行为的奖赏刺激改变有害行为。例如，当被引诱从事像成瘾行为那样的有害行为时，激活奖赏通路，使对象“避开”有害行为。

本发明的一些方法包含将超声提供给前额叶皮质，以及本发明的设备可以用于提供超声。单独地或与像经颅磁刺激那样的其它治疗组合地将超声提供给前额叶皮质可以用于激活大脑区域，以及可用于治疗耐药性抑郁症或临床抑郁症。这样的超声可以是聚焦的或未聚焦的。

本发明的一些方法包含通过将超声提供给大脑区域来调节脑血管动力学。超声通过激活一氧化氮/一氧化氮合成酶诱发周围组织中的血管扩张或血管收缩。本发明人的数据表明了空气耦合超声换能器诱发啮齿类动物的大脑中的血管扩张。脉冲超声通过诱发完好大脑中的脑血管扩张来远程调节大脑血流动力学。本发明的超声设备可以通过改变脑血管血流量和间接增加或减少神经元活动，改变能量利用和代谢，或增加大脑区域的氧气来改变大脑活动。通过治疗设备的超声应用可以用于调节大脑的脑血管动力学，以便修改血脑屏障，从而使特定大脑区域更好吸收像药品或药物那样的一种或多种活性剂，例如，以便使活性剂在不影响周围其它大脑区域的同时在局部大脑区域中有效。将超声波应用于大脑区域可以提高或降低线性血细胞密度以及脑血管通量。可以将血液量的调节与大脑活动耦合，但也可以与对大脑活动的影响解耦。本发明的一些方法包括调节人类或动物的大脑中的血管直径，其包含以脉冲或连续形式将有效数量的超声提供给大脑区域，其中有效数量的超声引起超声波入射的大脑区域中的血管的血管扩张或血管收缩。

本发明的方法包含通过将有效数量的超声提供给大脑区域激活对象中的大脑感觉或运动区域，其中该大脑区域包含前庭系统、听觉区、视觉区、嗅觉区、本体知觉区、一个或多个区域的传入或传出神经、或它们的组合体的所有或一部分。超声可以由本发明的超声设备提供。本发明的一个方面包含使与对象通信的人机界面可操作地附在本发明的超声设备上的方法和设备，以便激活对象的大脑感觉或运动区域，产生运动或创建合成脑图像。例如，这样的方法和设备可以用于将虚拟声投射到大脑的听觉区，能够对大脑视觉区生成虚拟图/图像，以及能够控制个体的身体运动模式。这样的大脑刺激可以直接或间接实施。例如，操作人员或对象可以刺激前庭系统，使对象作出转动动作，以便经由GPS或来自导航技术的其它反馈引导该对象，或刺激对象大脑的运动区，使对象做出运动动作。这样的方法和设备可以用于任何应用，包括但不限于休闲、娱乐、和/或视频游戏应用。

本发明的一些方法包含收集能量，例如，以便对本发明的设备供电。例如，使用压电聚合物或压电纤维复合物将像行走、慢跑、跑步、沿街叫卖等那样的身体活动生成的机械能转换成电能。产生的电能对可以向超声换能器微控制器或设备的其它部分供电的电容或电池元件充电或再充电。例如，对象的鞋类，即，靴子、鞋子等包含PVDF压电聚合物或压电纤维复合物（例如，来自Airmar科技股份有限公司的Piezoflex材料）。对象的鞋类可以包含收集在身体活动期间生成的能量的一个或多个微控制器。然后经由至少一个微控制器和至少一个电池将电能供电给设备。电压迹线确认了能量收集或使用压电聚合物将机械能转换成电能。图9A和B是示出使用压电聚合物将机械能转换成电能时生成的能量的曲线图。

本发明的一些方法包含促进戴着本发明的超声设备的对象与遥控单元或处理器之间的单向和双向通信的方法。遥控单元或处理器包括但不限于中央命令场所或单元或它的等效物、生命功能的监测站或它的等效物、或某种类型的控制台（例如，游戏控制台）。本发明的设备可以使用通信网络将信息或数据发送给遥控单元或处理器以便作进一步分析和评估，通信网络包括但不限于射频（RF）、Wi-Fi、Wi-Max、蓝牙、超声、和红外线辐射。这样的数据包括但不限于与对象的大脑活动、像EEG和MEG那样的生命功能、和对象的全球定位有关的信息。其它数据包括光声体层拍摄、有关事件的时间的信息、和力/爆炸信息。软件和算法可以用于分析从对象发送的数据。根据数据的计算分析，设备可以改变提供给对象的像超声那样的一种或多种刺激，例如，提供修改的超声波形模式。修改可以包括声频率和强度的改变以及超声聚焦的改变。超声波形模式的改变修改大脑功能以达到所希望的结果。

所公开的方法和设备实现了水匹配超声换能器与对象头部的表面之间的声阻抗匹配。例如，将一个或多个水匹配超声换能器与超声耦合片匹配，并安装到超声设备中。水匹配超声换能器接收来自超声设备的至少一个微控制器的电压脉冲。例如，超声换能器在换能器的一个位置上与微控制器电连通，并且在换能器的不同位置上与超声耦合片接触。超声耦合片在一个位置上与换能器接触，并且在垫片的另一个位置上与设备的佩戴者的头部表面接触。例如，换能器从设备主体的外部过渡到设备的内表面。在设备主体的外表面上，远程地或通过像电线那样的电气手段，将换能器可操作地与微控制器连接。在设备主体的内表面上，将换能器与超声耦合片接触。超声耦合片的使用有助于在超声传输期间提供最佳功率传送。超声耦合片包括但不限于聚合物囊中的脱气水。安装在超声设备中的一个或多个超声耦合片用于将水匹配超声换能器直接与对象的头部表面耦接。

将超声波提供给神经组织或大脑以便调节大脑活动的方法可以进一步包含提供其它元件或治疗，如与超声波一起提供药物或化学化合物、和/或电或光波。这样的其它元件或治疗可以在将超声提供给对象之前，与其同时，或在其之后提供给对象。本发明还设想了包含，例如，像超声和药物治疗那样的一种或多种类型治疗或元件的组合的方法。

定义

如在说明书和权利要求书所使用，单数形式“一个”、“一种”、“该”等也包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提到“一种药物载体”其实包括两种或更多种这样载体的混合物，依此类推。

在本文中可能将范围表达成从一个“大约”特定值和/或到另一个“大约”特定值。当表达这样的范围时，另一个实施例包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当使用先行词“大约”近似表达数值时，应该明白该特定形成另一个实施例。应该进一步明白，每个范围的端点在与另一个端点有关和与另一个端点无关两方面都是有意义的。还应该明白，本文公开了许多数值，每个数值在本文中除了数值本身之外，还被公开成“大约”那个特定数值。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“大约10”。还应该明白，当一个数值被公开成“小于等于”该数值时，如本领域的普通技术人员适当理解的那样，也公开了“大于等于该数值”和数值之间的可能范围。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“小于等于10”以及“大于等于10”。还应该明白，在整个说明书中，数据是以许多不同格式提供的，这个数据代表终点和始点，和数据点的任何组合的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”，则应该明白，认为公开了大于，大于等于，小于，小于等于，或等于10和15，以及在10与15之间。还应该明白，也公开了两个特定单元之间的每个单元，例如，如果公开了10和15，则也公开了11，12，13和14。

在本说明书中以及在如下的权利要求书中，将提及应该定义成具有如下含义的许多术语：

“可选”或“可选地”意味着随后描述的事件或环境可能出现也可能不出现，和该描述包括所述事件或环境出现的情况和未出现的情况。

术语“治疗”指的是阻止，预防，医治，逆转，减弱，减轻，最大程度减轻，抑制，或中止疾病的有害影响和/或使疾病减轻，缓解，或好转。本领域的普通技术人员应该明白，多种方法和化验可用于评估疾病的发展，类似地，多种方法和化验可用于评估疾病的减轻，缓解，或好转。

全文将“增大”定义成与基本水平或控制相比较，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、400、或500倍的增大。

举例

例1.治疗TBI

一个人受伤了，受到了由爆炸造成的创伤性脑损伤。因为这个人是军事服务人员，所以该人员戴着包含超声换能器的防弹头盔。超声换能器处在相控阵列中或作为单个换能器元件。头盔中的传感器记录爆炸的压力，并将其无线传送到相对于发生爆炸的爆炸区域一段距离的遥控位置。发送提供有关设备地点的数据的GPS信号。处在头盔的搭接带上的传感器转发设备仍然附在对象上的数据。其中传感器转发有关像心率、大脑活动、血压等那样的对象身体状况的数据。EEG数据示出指示创伤性脑损伤的大脑受损位置。在一些实施例中，可以不通过包含在防弹头盔中的换能器，而是通过可以由像军医那样的紧急响应人员管理的便携式治疗单元提供治疗，这样的便携式治疗单元可以由一个或多个超声换能器组成，并且可以是手持的或非手持的。便携式治疗单元也可以包含EEG电极，以便监视大脑活动。

一旦接收到数据，远程站点就通过将数据和超声波处理数据发送给头盔的相控阵列中的换能器来作出响应。微控制器改变相控阵列中和邻近的一些换能器的取向。超声换能器对创伤性脑损伤部位提供聚焦超声治疗，包含提供0.5MHz和100mW/cm²的超声波。超声换能器还向受伤部位周围的区域提供范围从25kHz到50MHz的聚焦和未聚焦超声波，以便减轻由创伤性脑损伤引起的继发影响。使用GPS定位数据将医务人员送到爆炸现场和对象所在地。在接受超声治疗的同时，将对象送到医院。

例2.改变记忆

将得了像作战压力引起的那种那样的创伤后应激障碍（PTSD）的人送到精神科医生那里请求解除困扰记忆。将本发明的超声设备放在受治人员的头部上，在多次治疗中施加频率范围从25kHz到50MHz的未聚焦超声，以改变神经元可塑性的方式调节大脑功能，以便阻止与特定事件有关的记忆的形成。与超声治疗同时，让对象服用抗焦虑药物、血清素释放抑制剂、和SRI。将超声波对准包含如下的一个或多个大脑区域：海马结构、海马本体、边缘系统、杏仁核、丘脑、小脑、纹状体、内嗅区皮质、鼻周皮质、大脑皮质（包括前额叶皮质、听觉皮质、视觉皮质、体感皮质和/或运动皮质）、所述区域的大脑传入神经或大脑传出神经、或它们的组合体。一种治疗包含在10分钟内休息间隔为500毫秒地以250毫秒的倍数时间将30MHz和300mW/cm²的超声波提供给杏仁核，通过回忆事件唤起记忆，并在唤起记忆时重复治疗。在其它治疗中，可以将范围从25kHz到50MHz的单个或多个频率的超声用于根据需要在单个或多个重复疗程中以小于1mW/cm²的强度以脉冲或连续方式治疗大脑。在几天到几星期治疗之后，对象表现出抑郁症减轻了，惊恐发作减少了，并且能够恢复到从事像与朋友交往那样的许多日常活动。

例3.减轻焦虑

一个人正在被训练成操作宇宙飞船，在进行紧急反应训练时试图减轻应激反应。在进行特定紧急反应活动的训练时，该人员戴着包含宇航员头盔和超声换能器的超声设备。将超声波提供给该人员的大脑，以便调节甲肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素（NE）、乙酰胆碱（Ach）、皮质醇、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、和糖皮质激素之一或多种、和包括蓝斑核、下丘脑室旁核（PVN）、植物神经系统、交感神经系统（“斗争还是逃跑”反应），下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、肾上腺髓质和脑桥的大脑结构。例如，一种治疗包含提供50MHz和40mW/cm²的未聚焦超声波扫描下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），并通过声学超透镜将200kHz和40W/cm²的聚焦超声波提供给脑桥。在提供超声治疗的几个训练疗程之后，在该人员中如通过像呼吸频率、心率和血压那样的生理数据，以及通过肾上腺素的水平度量的应激反应降低了。

例4.为觉醒和注意力激活大脑区域

沿着航线从纽约飞到东京的飞行员戴着本发明的超声设备。设备的主体是这样形成的，将超声换能器的相控阵列放置成将超声波提供给前额叶皮质、基底前脑、下丘脑、乳头结节核、基底外侧杏仁核、腹侧被盖区、内侧前脑束、蓝斑核、丘脑、和中缝背核。设备中的传感器，例如，MEG或EEG传感器可以检测已知在警觉或警惕期间会发生的特定丘脑皮质振荡（~40Hz）。当MEG或EEG传感器检测到较少丘脑皮质振荡或指示警觉性减弱的其它频带振荡时，传感器数据激活内围在设备主体中的控制器，以便激活超声阵列，将在扫描频率安排中从大约100kHz到大约2.5MHz和强度为250mW/cm²的未聚焦超声波提供给下丘脑、基底外侧杏仁核、内侧前脑束、蓝斑核、丘脑、和中缝背核。使飞行员恢复到清醒状态，并且在警惕状态下继续飞行。

例5.奖赏行为

一个人每天开车去上班的时候会作出交通暴躁袭击和遭受交通暴躁袭击。在治疗这种状况时，该人士开始戴上本发明的超声设备。当该人士成功地控制了愤怒反应时，该人士接着激活超声设备将超声波提供给像中脑边缘和中脑皮层通路那样的奖赏通路的大脑区域，包括内侧前脑束（MFB）之间的连接及其与多巴胺（DA）起神经调质作用的伏隔核（NA）、前额叶皮质、前扣带皮质（ACC）、基底外侧杏仁核（BLA）、或腹侧被盖区（VTA），以及多巴胺、谷氨酸能、血清素和胆碱能系统的连接，以便得到包括那些脑核的ICSS的强化/愉悦。在3分钟内以100毫秒脉冲提供200kHz和300mW/cm²的超声波。将冷却单元配备在设备中，冷却单元也起超声耦合片的作用，以帮助传输超声波。偶尔，当禁不住从事有害的交通暴躁行为时，激活奖赏通路，使对象避开交通暴躁。

例6.虚拟应用以及末梢和颅神经

将本发明的设备用于通过提供调节前庭系统、听觉区域、和视觉区域中的大脑活动的超声波来向人们提供虚拟经历。对象在希望有虚拟经历的时候戴着以聚焦方式提供从大约100kHz到10MHz的超声波的本发明的超声设备。对象可以在视觉上跟随计算机的显示单元，该计算机运行着提供体验，例如，训练练习或视频游戏的视觉线索的软件。当超声波入射在大脑区域或周围上时，对象对运动或运动的感觉作出反应，聆听声音和/或观看训练程序的方方面面。在一个实施例中，可以将超声输送给前庭神经或前庭系统，以便改变平衡的感觉。在虚拟体验期间可以将平衡感的调节与视觉显示相联系，以便对象体验运动或运动的感觉。

在一个实施例中，将本发明的设备用于通过将脉冲或连续波超声提供给末梢向对象的手或脚提供体感反馈。在这样的实施例中，可以通过手套或像视频游戏控制器、蜂窝式/移动电话或PDA那样的其它手持设备将超声输送给至少一只手，或通过鞋子、或视频游戏控制器、蜂窝式/移动电话或PDA将超声输送给至少一只脚。可以以范围从25kHz到50kHz的声频率，以范围从30mW/cm²到1W/cm²的强度，从排列成单个元件或相控阵列的空气或水匹配的换能器输送脉冲或连续波超声，以在与大脑分开的周围身体结构中产生疼痛、机械、或热感觉，以便可以调节互动体验。在这样的实施例中，利用脉冲或连续波超声对末梢神经结构的刺激将通过手、脚或其它身体部分中的直接末梢神经刺激调节大脑活动来调节体感体验。参见图20，其中示出了刺激手中的末梢神经的超声设备的实施例。末梢神经的刺激通过改变像体感皮质那样负责处理疼痛、机械或热刺激的大脑区域中的大脑活动来向对象提供体感反馈。用于换能器的材料可以是压电陶瓷、电压聚合物、气体基质压电换能器、或CMUT。这些设备也可以用于通过刺激末梢神经来表征末梢神经功能，以评估损害或功能和/或映射身体感受域，或可以将它们与电和/或磁刺激结合在一起使用，以克服临床状态下的神经复原问题或用于假肢器官。图20A示出了手套状设备，但这可以是蜂窝式电话、PDA、iPad、或视频游戏控制器。末梢神经刺激以与将超声直接施加于大脑不同的方式修改大脑活动。图20B示出了具有用于检测热、冷、疼痛、本体知觉等的头发和神经末梢的解剖例示的人体皮肤图。

同样地，本发明的一些方法包含刺激颅神经，颅神经是主要在大脑结构本身外部的神经，例如，但非限制性地，前庭神经、前庭耳蜗神经、和三叉神经。可以以范围从25kHz到50kHz的声频率，以范围从30mW/cm²到1W/cm²的强度，从排列成单个元件或相控阵列的空气或水匹配的换能器输送脉冲或连续波超声。

例如，使用超声调节人类或动物的末梢或颅神经活动的设备可以包含配置成放置在用户身体的至少一部分上的物品、和与该物品耦合和配置成发射也称为声能的超声的至少一个超声换能器，其中超声接触的用户身体的部分不是大脑。该物品可以包含手套、鞋子、衣服、围巾、游戏控制器、蜂窝式电话、个人数据助理、iPad、计算机、柔性材料、或非柔性材料。该物品可以做成适合施加超声的身体部分的形状。可以存在与该物品耦合的一个或多个超声换能器，至少一个超声换能器是超声发射器、压电换能器、压电复合换能器、压电聚合物换能器、或电容式微加工超声换能器中的至少一种。该设备可以包含至少一个电磁波产生部件。该设备可以包含全球定位部件。该设备可以包含与至少一个超声换能器耦合的控制器，其中该控制器控制至少一个超声换能器发出的波形和功率。该控制器可以附在物品上。该控制器可以远离物品。该设备可以包含处在换能器阵列中的多个超声换能器。一个阵列可以具有任何配置，例如，换能器的阵列可以是换能器的圆形阵列。该设备可以包含将声能聚焦在用户大脑中的一个或多个部位上的部件。这样的聚焦部件是已知的，包括但不限于声学超透镜或声学超材料。声能的强度小于大约500mW/cm²。声能的频率在大约0.02MHz与10.0MHz之间。声能的频率在大约25kHz与50MHz之间。

该设备可以包含与物品耦合的至少一个运动控制部件，和/或与至少一个超声换能器耦合，运动控制部件可以配置成改变至少一个换能器相对于其基座的取向。该设备可以配置成刺激末梢神经。该设备可以配置成刺激颅神经。例如，该设备可以配置成刺激与大脑不同的颅神经，包括但不限于前庭神经、前庭耳蜗神经、或三叉神经。该设备可以提供脉冲超声波形、连续超声波形或两者。

例7.能量产生

当使用位于戴着超声设备的人士的鞋子中的压电聚合物或压电纤维复合物将像行走那样的身体活动生成的机械能转换成电能时，对本发明的设备供电。产生的电能对可以向超声换能器微控制器或设备的其它部分供电的电容或电池元件充电或再充电。对象的鞋类包含用于收集行走期间生成的能量的PVDF压电聚合物和三个微控制器。然后将储存在电容器或电池中的电能供电给设备。两个小时之后，在接受训练时，该人士使用储存的电力运行超声相控阵列或单元件换能器。

例8.脉冲US波形的生成和表征

将中心频率为0.5MHz（V301-SU,Olympus NDT,Waltham,MA）或0.3MHz（GS-300-D19,Ultran,State College,PA）的浸入式US换能器用于产生US波形。US脉冲通过使用Agilent 33220A函数发生器（Agilent Technologies,Inc.,Santa Clara,California,USA）生成方波的短脉冲串（0.2μs；0.5mV峰到峰）生成。使用40W ENI 240L RF放大器进一步放大（50dB增益）方波。取决于所希望的声频，在0.25与0.50MHz之间输送方波。通过利用使用第二Agilent 33220A函数发生器产生的方波触发上述函数发生器，以脉冲重复频率重复US脉冲。

脉冲US刺激波形的强度特征通过使用校准的针状水听器（HNR500,Onda Corporation,Sunnyvale,CA,USA）和与PC连接的AgilentDSO6012A 100MHz数字示波器记录US压力波产生的电压迹线来表征。强度测量是从新鲜体外老鼠头内与对准的大脑区域相对应的对准点进行的。使用由3.0或4.7毫米（1毫升注射器）直径聚乙烯管材或逐渐变细成2.0毫米直径输出孔隙的5.0毫米直径管材组成的定制设计的声准直器将经颅US波形从US换能器发送到完好大脑回路。准直导管是这样构成的，使大脑的刺激区处在US传输路径的远场中，并且充满超声耦合凝胶。

当使用从校准的水听器中记录的测量结果时，根据已公布的和行业公认的标准（NEMA，2004）计算脉冲US刺激波形的几种声强特征。

将脉冲强度积分（P//）定义成

其中p是瞬时峰值压强，z₀是定义成ρc的以Pa s/m为单位的特征声阻抗，其中ρ是介质的密度，和c是介质中的声速。对于大脑组织，我们根据以前的报告（Ludwig，1950）估计ρ为1028kg/m³（千克/厘米³）和c为1515m/s（米/秒）。将空间峰值脉冲平均强度（/_SPPA）定义成

其中PD是定义成如AIUM和NEMA建立的技术标准（NEMA，2004）概括的(t)(0.9P//-0.1P//)1.25的脉冲持续时间。

将空间峰值时间平均强度（/_SPTA）定义成/_SPTA=P//(PRF)，其中PRF等于以赫兹为单位的脉冲重复频率。

将机械指数（MI）定义成

体内US刺激

依照设在亚利桑那州立大学的动物护理和使用委员会批准的动物使用协议使用野生型老鼠。为了对完好运动皮质进行经颅US刺激，使用腹腔注射的氯胺酮-甲苯噻嗪鸡尾酒（70mg/kg（毫克/公斤）氯胺酮，7mg/kg甲苯噻嗪）麻醉老鼠。剪掉与目标大脑区域相对应的区域以上的头部的背表面上的毛发。然后将老鼠放在定制设计或Cunningham老鼠立体定位仪上。使用标准立体定位坐标将带有固定准直器的US换能器降低到皮肤上与大脑区域相对应的点。然后将准直器或换能器放置在目标大脑区域上的皮肤表面上并使用超声凝胶与皮肤耦接。使用标准TTL触发协议将经颅脉冲US波形输送到目标运动皮质或海马。数字信号标记指示US刺激波形的起始和长度。在一些实验期间，同时获取电生理数据（见下文）。只有在作出大脑活动或大脑温度的体内细胞外记录的实验中才进行开颅手术。由于在对准特定大脑区域的成角度的US投射线邻近的部位上开颅窗和插入电极，所以在这些情况下，尽管未被上方皮肤覆盖，但US仍然透过头盖骨。除了需要牵开皮肤以标识老鼠头盖骨上的界标的一些映射实验之外，所有其它实验都在完全完好的老鼠中进行。在刺激之后，使动物从麻醉中苏醒过来或如下所述处理它们。

细胞外记录

细胞外活动使用利用钨微电极（500kΩ（千欧）到1MΩ（兆欧），FHC,Inc.,Bowdoin,ME,USA）的标准手段来记录。钨微电极被驱动成根据立体定位坐标记录通过颅窗（d=1.5mm）的部位，并通过电生理征状确认。将钨微电极与Medusa前置变压器（RA16PA;Tucker-Davis Technologies,Aluchua,FL,USA）和多道神经生理工作站（Tucker-Davis Technologies）或16通道Data Wave Experimenter andSciWorks（DataWave Technologies,Berthoud,CO）连接，以获取细胞外活动。在10秒试验时段内以24.414kHz的采样频率获取对脉冲US作出反应的原始细胞外活动。以1.017kHz重新采样并在0.3到6kHz之间带通滤波MUA信号，在1与120Hz之间滤波LFP信号，在0.001与10kHz之间滤波宽带活动，在40与100Hz之间滤波γ带活动，以及在160与200Hz之间滤波SWP纹波带。随后脱机进行数据分析。

EMG记录

细线EMG记录是使用标准手段和带有10-1000Hz带通滤波器和具有100x增益的四通道差分AC放大器（型号1700,A-M Systems,Inc.,Sequim,WA,USA）作出的。电干扰使用60Hz陷波滤波器排除。使用Digidata 1440A和pClamp或16通道Data-Wave Experimenter andSciWorks以2kHz获取EMG信号。简要地说，在涂覆了聚四氟乙烯的钢丝（California Fine Wire,Co.,Grover Beach,CA,USA）的2mm未涂覆端上做一个小倒钩。然后在与放大器连接之前使用30规格皮下注射器将单记录线插入适当肌肉中。类似地构成地线，并且皮下地将其插入颈部的背表面中。

大脑温度记录和估计变化

在一些实验中，在US刺激之前，在老鼠颞骨上进行小开颅手术（d≈2mm）。在移走硬脑膜之后，通过颅窗将0.87mm直径热电偶（TA-29,Warner Instruments,LLC,Hamden,CT,USA）插入运动皮质中。将热电偶与监视设备（TC-324B,Warner Instruments）连接，并与Digidata 1440A连接，以便使用pClamp记录温度（校准电压信号=100mV/°C）。

使用一组对短暴露时间有效的前述方程（O′Brien,2007）估计US刺激波形对大脑温度变化的影响。简而言之，将最大温度变化（ΔTmax）估计成其中Δt是脉冲暴露时间，C_v是脑组织的比热容≈3.6J/g/K（焦耳/克/开尔文度）（Cooper和Trezek,1972），以及Q是由Nyborg（1981）定义的发热速率：

其中p是媒体的密度，c是如上所述的媒体中的声速，α是大脑的吸收系数（对于0.5MHz US，≈0.03Np/cm（奈培/厘米）；Goss等人，1978），以及p0是US刺激波形的压强幅度。

数据分析

使用Matlab(The Mathworks,Natick,MA,USA)或Clampfit（分子设备）中的定制编写的例程处理和分析所有电生理数据（MUA、LEP和EMG）。使用标准阈窗分离单尖峰。使用水听器电压迹线和Matlab和Origin（OriginLab Corp.,Northampton,MA,USA）中的定制编写的例程分析超声波形特征。使用ImageJ（(http://rsb.info.nih.gov/ij/）处理和分析所有组织学共焦和透射光图像。还使用ImageJ量化电子显微镜数据。使用SPSS（SPSS,Inc.,Chicago,IL,USA）进行所有统计分析。除非另有所指，所示的数据是平均值±SEM。

例9.构建脉冲超声刺激波形以及将其发送到完好大脑回路中

构建US刺激波形并将其发送到麻醉的老鼠的完好大脑中（n=192；图11A）。对于US来说，经颅发送与大脑吸收之间的最佳增益出现在<0.65MHz的声频（f）上（Hayner和Hynynen,2001;White等人,2006）。本文的经颅刺激波形利用f＝0.25-0.50MHz的US构建。US刺激波形的强度特征根据美国超声医学研究所、全国电子制造商协会和美国食品和药物管理局制定的行业标准和公布的方程来计算（NEMA，2004；见上面的描述）。

对于持续0.16-0.57ms的脉冲持续时间（PD），单US脉冲包含在80与225每脉冲声循环（c/p）之间。以范围从1.2到3.0kHz的脉冲重复频率（PRF）重复单US脉冲，以在范围在26与333ms之间的总刺激持续时间内产生21-163mW/cm²的空间峰时间平均强度（/_SPTA）。脉冲US波形具有0.070-0.097MPa（兆帕）的峰稀疏压强（pr）、0.017-0.095mJ/cm²（毫焦耳/厘米2）的脉冲强度积分（P//）、和0.075-0.229W/cm²的空间峰脉冲平均强度（/_SPPA）。图11A和11B例示了为利用经颅脉冲US刺激完好大脑回路制定的策略。由US通过老鼠的毛发、皮肤、头盖骨、和硬脑膜引起的衰减<10%（图11C）。报告的所有强度值都是从使用利用微型操纵器放置的校准水听器在新鲜体外鼠头内与对准的大脑回路相对应的位置上获取的US压强测量结果中计算的。

例10.使用脉冲超声对完好大脑回路的功能刺激

对脉冲US对完好运动皮质的影响作了研究，因为这使大脑激活得到电生理和行为度量。在通过声准直器（d=4.7mm）将具有/_SPTA=36.20mW/cm²的脉冲US（0.35MHz，80c/p，1.5kHz PRF，100个脉冲）发送到麻醉的老鼠（n=8；图12A和12B）中的记录位置的同时，在主要运动皮质（M1）中记录局部场电位（LEP）和多单元活动（MUA）。脉冲US以-350.59±43.34μV的平均幅度触发M1中的LFP（图2B，每期25次试验）。LFP与皮层尖峰的频率增加有关（图12C和12D）。脉冲US唤起的尖峰的这种增加从时间上来看在刺激开始的50ms内是确切的和明显的（图12D）。如下面所讨论，发现大范围的脉冲US波形都同样能够刺激完好大脑回路。将TTX（100μM）施加于M1（n=4只老鼠）使US唤起的皮层活动的增加衰减，表示经颅US刺激的神经元活动受到动作电位介导（图12B）。这些数据提供了脉冲US可以用于直接刺激完好大脑回路中的神经元活动和动作电位的证据。

在麻醉的老鼠中获取对皮肤和完好头盖骨中的运动皮质的US刺激作出反应的肌肉收缩的细线肌电图（EMG）和视频。当使用经颅US刺激运动皮质时，在测试的老鼠的92%中都唤起了肌肉收缩和运动。通过运动皮质的US刺激触发的肌肉活动产生了与在自发肌肉抽搐期间所得相似的EMG反应（图13A）。

当使用直接与老鼠皮肤耦合的换能器时，利用经颅US的双侧刺激产生了由尾巴、前脚、和胡须运动所指的多个肌肉群的几乎同时激活。通过使用输出孔径为d=2.0，3.0，或4.7mm的声准直器和通过在对象内的运动皮质上对换能器或准直器的位置作些许（≈2mm）调整，不同地唤起分立的肌肉群的活动。尽管这些观察令人感兴趣，但难以可靠地生成将US用于大脑刺激的老鼠运动皮质的精细图。这种困难的最有可能解释是出现在老鼠皮质上的不同运动区的拓扑/空间隔离小于US的分辨率极限。

例11.US大脑刺激参数对运动回路反应性质的影响

当双侧对准运动皮质时，具有/_SPTA=64.53mW/cm²的脉冲US（0.50MHz，100次每脉冲循环，1.5kHz PRF，80个脉冲）触发尾巴抽搐和平均反应潜伏期为22.65±1.70ms的腰骶尾部背外侧肌肉中的EMG活动（n=26只老鼠）。当使用准直器（d=3mm）向运动皮质的目标区域单侧发送时，具有/_SPTA=42.90mW/cm²的脉冲US（0.35MHz，80c/p，2.5kHz PRF，150个脉冲）触发平均反应潜伏期为20.88±1.46ms的对侧肱三头肌肌肉中的EMG反应（n=17只老鼠）。在这些单侧刺激情况的~70%中也观察到具有几乎相同的反应潜伏期（21.29±1.58ms）的同侧肱三头肌的激活。尽管每次试验都是一致的（图13B），但通过US大脑刺激造成的EMG反应潜伏期比使用光基因方法和经颅电极刺激运动皮质（Ayling等人，2009）获得的EMG反应潜伏期慢≈10ms。一些报告表明，TMS也造成比经颅电极所获得的慢的反应潜伏期（Barker，1999）。在大脑刺激的电方法与US方法之间观察到的反应潜伏期的差异可能是由这些方法入射在大脑回路上的时变能量分布的差别引起的。负责介导每种大脑刺激方法的动作的基础核心机制是有可能影响不同反应时间的附加因素。

当在长达50分钟的时间间隔内每4-10秒一次地重复多次刺激试验时，获得US唤起的运动反应的基线失败率<5%（图13B）。正如在急性实验中对反应潜伏期所作的观察那样，通过经颅脉冲US唤起的EMG反应的峰幅度在所有试验中都是稳定的（图13B）。在较慢性的状况下，在第0、7和14天每天12-15分钟地使用0.1Hz的试验重复频率在各个对象（n=5只老鼠）中进行重复US刺激实验。在这些实验中，在这些天之间US唤起的EMG反应的峰幅度没有差别（第0天，平均EMG峰幅度=40.26±0.99μV；第7天，=43.06±1.52μV；第14天，=42.50±1.42μV；ANOVA F21303=1.47，p=0.23；图54A）。这些数据证明了经颅US在跨越几分钟（图13B）到几星期的多个时间间隔内成功刺激大脑回路活动的能力。

通过检查八只老鼠中的EMG失败率，当相继更迅速地重复刺激试验时，实现运动激活的成功受到影响。随着US刺激输送的速率从0.25增大到5Hz（图13C），平均EMG失败概率显著增大（p<0.001）。这些数据暗示利用US的大脑刺激在刺激频率高于5Hz时可能不成功。

将TTX施加于运动皮质阻止了EMG活动，这表明脉冲US触发皮层动作电位驱动周围肌肉收缩（n=4只老鼠；图13D）。研究的US刺激的强度是<500mW/cm²，其中已经证明了在缺乏热效应的情况下的机械生物效应（Dalecki,2004;Dinno等人,1989;O'Brien,2007;terHaar,2007）。为了确认大脑组织中的这些观察，监测运动皮质对具有不同脉冲持续时间（PD）的US波形作出反应的温度。用于估计生物组织中US的热吸收的方程表明PD时间是发热的关键因素（O'Brien,2007），并且预测在0.57ms的PD内施加0.097MPa的ρr的0.5MHz的US脉冲应该使大脑中温度升高2.8x10-6°C。用在这个研究中的所有US刺激波形具有<0.097MPa的ρ_r值和<0.57ms的PD。在我们的0.01°C分辨率极限内，用于刺激皮质的US波形没有一种致使皮层温度显著变化（图13E）。产生0.02°C的标称温度变化（△T）需要ρ_r值为0.1MPa和PD>50ms的US脉冲（图13E）。

在整个研究范围内的声频率和强度都影响老鼠（n=20）的肱三头肌的US唤起的EMG反应。使用由不同US频率（0.25，0.35，0.425和0.5MHz）组成和具有变化的强度的20种不同的脉冲US波形刺激运动皮质。在各次刺激试验中将使用不同波形的序列随机化，以避免有序影响。动物之间的EMG幅度的相对比较受许多因素影响，包括电极放置、从中记录的纤维的数量、噪音水平的变化、和有差别的纤维复原，可以使用归一化技术来处理它们，以缩小对象间的差异性。为了检查动物之间具有相同动态范围的US唤起的EMG反应，将各个EMG反应的峰幅度归一化到针对动物获得的EMG反应的最大峰幅度，并迫使其EMG反应的最小峰幅度经过零。双向ANOVA揭示了US频率对EMG幅度的有意义的主要影响，其中较低频率产生更强健的EMG反应（F3,1085=3.95，p<0.01；图14A）。双向ANOVA还揭示了强度（/_SPTA）对EMG幅度的有意义的主要影响（F19,1085=9.78，p<0.001；图14B），指示较低的强度触发更强健的EMG反应。双向ANOVA还揭示了有意义的频率x强度相互作用（F3,1085=7.25，p<0.01；图14C），指示随频率和强度而变的US波形对神经元活动的有差别影响。EMG反应潜伏期不受频率或强度影响（未示出数据）。

例12.利用经颅脉冲超声激活大脑回路的空间分布

为了表征US唤起的活动的空间分布，使用抗c-fos的抗体构建功能活动图（n=4只老鼠）。为了方便数据解释，刺激具有相对平坦表面和占主导的皮层下结构的完好大脑组织。使用立体定位坐标使声准直器（d=2mm）的中心在前囟的-1.2mm到-3.2mm和中线的横向0.5mm到2.5mm的覆盖右半球的头盖骨上（图15A；Franklin和Paxinos,2007）。最小直径准直器用于表征大脑刺激方法的最小分辨率，因为预计较大的准直器将产生较大的大脑激活区。在30分钟内每2秒一次地使具有/_SPTA=36.20mW/cm²的脉冲US（0.35MHz，50c/p，1.5kHzPRF，500个脉冲）沿着与矢状面平行的垂直轴透过底下大脑区域。在45分钟恢复期之后，老鼠死了，收集它们的大脑进行组织学研究。

准备跨越前囟的+0.25mm到-4.20mm的大脑区域的冠状切片（图15A）。然后使用抗c-fos的抗体免疫标记各相隔125μm的各个切片，并使用透射光显微镜成像。为整个冠状切片量化250x250μm²像素中的c-fos+细胞密度，对组织收缩加以校正，并通过使用老鼠大脑图谱板（Franklin和Paxinos,2007）将250x250μm²像素中的c-fos+细胞密度画在它们的相应解剖位置上来显影大脑活动图。在图15B-15D中示出了代表性的原始数据以及为了可视化使用伪彩色查阅表编码c-fos+细胞密度的功能活动图。通过对每个冠状切片分析背侧皮质的区域（深0.25-1.0mm；中线的横向0.75-1.50mm）来估计脉冲US沿着嘴侧-尾侧轴的横向分辨率（图15A-15D）。比较动物之间萎缩了的每个250x250μm²区域的平均c-fos+细胞密度的ANOVA揭示了c-fos+细胞的密度显著增大（ANOVA，F646=73.39；p<0.001；与US刺激=19.82±0.36个细胞/6.25x20-2mm2相比，对侧对照半球平均c-fos+细胞密度=16.29±0.20个细胞/6.25x10-2mm2）。刺激皮质与对侧对照皮质的随后成对比较揭示了，对于在2.0mm直径刺激区的下面沿着嘴侧-尾侧轴的1.5mm区域（前囟的-1.38mm到-2.88mm），c-fos+细胞密度显著增大（图15E）。沿着背侧皮质的内外轴的类似分析揭示了对于刺激区下面的大脑组织的2.0mm宽区，c-fos+细胞密度显著增大（p<0.05）。在刺激区的外侧观察到升高的c-fos+细胞密度的黑斑，这归因于声准直器的非线性、活动的皮质皮层横向扩散、和/或我们准直器位置的些许横向变化。

通过检查刺激区（从内到外0.5到2.5mm；前囟的-1.2到-3.2mm）内脉冲US沿着背腹轴的影响，发现c-fos+细胞的密度与组织的表面1.0mm中的对侧对照区相比高得多（p<0.05）。虽然存在在刺激半球的一些更深核中c-fos+细胞密度更高的趋势，但在深脑区中只观察到一种有意义差别。

这里c-fos的升高可能由驻波或反射波造成，因为在颅底附近一般可以观察到较高的c-fos+细胞密度。由于大脑组织中US的透射/吸收性质，预计沿着刺激区的背腹轴均匀观察到升高的c-fos+水平。对于在这些映射研究中利用US对准的2.0mm直径皮层区的>1.5mm，深于≈1mm的区域是大脑中的腹侧到密集白质束（胼胝体）。有趣的是，已证明无髓鞘C-纤维对US比有髓鞘

纤维更敏感（Young和Henneman，1961）。当有效阻止皮层下区域中的US唤起活动时，可以认为低密度US场在这些映射研究中可能随实现的US传输路径而变地被密集白质束吸收/散射。可以通过应用不同的对准手段利用经颅US刺激皮层下大脑区域。

例13.使用经颅脉冲US对完好老鼠海马的远程刺激

为了解决深处大脑回路的皮质下刺激问题，使用完好老鼠海马，因为已经证明脉冲US波形会在海马切片中引起动作电位和突触传递（Tyler等人，2008）。进行背侧海马的CA1区锥体层（s.p.）细胞体层中的US唤起的活动的细胞外记录（n=7只老鼠）。与密集白质束对US场的潜在扰乱有关的观察提示，当将脉冲US发送到海马时，使用绕过胼胝体的密集白质的对准手段。

US透过大脑的成角线通过将声准直器定位成相对于沿着矢状面的垂直轴成50°角来使用。使准直器（d=2mm）的输出孔径的中心单侧地在前囟的-4.5mm和中线的横向1.5上（图16A）。30°挺进角用于通过中心近似在前囟的-1.0mm上的颅窗（d=1.5mm)将钨微电极驱动到海马的CA1s.p.区中（图16A）。具有/_SPTA=84.32mW/cm²的脉冲US（0.25MHz，40次循环每脉冲，2.0kHz PRF，650个脉冲）可靠地触发平均幅度为-168.94±0.04μV（每次50次试验）和刺激开始之后的平均反应潜伏期为123.24±4.44ms的初始LFP（图16B）。这个初始LFP后面是一个持续<3s的后放（after discharge）活动的时段（图16B）。这些短寿命后放未表现出反映如癫痫发生期间所观察到的异常回路活动（Bragin等人，1997；McNamara，1994；Racine，1972)。事实上，持续超过10s的海马后放指示癫痫发作活动（Racine，1972）。

脉冲US使持续1.73±012s的尖峰的频率显著增大（p<0.01）。海马的CA1区中的天然活动模式呈现γ波（40-100Hz）、锐波（SPW）“纹波”（160-200Hz）、和反应动物的特定行为状态的其它频带振荡（Bragin等人，1995；Buzsaki，1989，1996；Buzsaki等人，1992）。CA1中的锐波纹波（在≈200Hz上的≈20ms振荡）由小群落CA1锥体神经元的同步突发引起（Buzsaki等人，1992；Ylinen等人，1995），并且最近已经证明是构成啮齿类动物行动时的记忆储存的基础（Girardeau等人，2009；Nakashiba等人，2009）。另一方面，海马的CA1区中的γ振荡的后果还没有得到很好理解，但认为源于抑制性中间神经元的固有振荡性质（Bragin等人，1995；Buzsaki，1996）。通过分解脉冲US唤起的宽带（1-10,000Hz）活动模式的频率分量，发现所有后放都包含持续<3s的γ振荡和SWP纹波振荡两者（图16C）。这些数据证明了脉冲US在唤起同步活动模式和网络振荡—内在海马回路的标志性特征的同时刺激了完好老鼠海马。

脑源性神经营养因子（BDNF）是海马可塑性的最有力神经调质之一。已知它的表达/分泌是通过神经元活动调节的（Lessmann等人，2003；Poo，2001）。在利用脉冲US的经颅刺激之后检查海马中的BDNF蛋白质表达水平。在30分钟内每2s一次地将具有/_SPTA=36.20mW/cm²的脉冲US（0.35MHz，每脉冲50次循环，1.5kHz PRF，500个脉冲）对准和刺激老鼠（n=7）的单侧海马。在45分钟恢复期之后，老鼠死了，取出它们的大脑，将其切片，并利用抗BDNF的抗体加以免疫标记。脉冲US使CA1s.p.中的BDNF+斑点的密度显著增加（对侧对照=来自于0.61mm²CA1区域/老鼠的149.64±11.49BDNF+斑点/7.5x10^-2mm²对US刺激=来自于0.61mm²CA1区域/老鼠的221.50±8.75BDNF+斑点/7.5x10^-2mm²；t测试，p<0.001；图16D）。在CA3s.p.区域中也观察到类似的显著增加（对侧对照=来自于0.61mm²CA3区域/老鼠的206.20±19.68BDNF+斑点/7.5x10^-2mm²对US刺激=来自于0.61mm²CA3区域/老鼠的324.82±27.94BDNF+斑点/7.5x10^-2mm²；t测试，p<0.005；图16D）。这些数据证明了脉冲US可以用于远程刺激完好老鼠海马中的神经元活动。脉冲US造成的增加的同步活动和提升的BDNF表达模式表明了经颅US可以用于促进内源性大脑可塑性。

例14.修改认知表现

参照图17，执行修改认知表现的刺激方法。利用使用显示在图17A中的脉冲参数的经颅超声刺激老鼠（n=4）五分钟，或对老鼠（n=3）假治疗。让老鼠休息一分钟，然后将它们放在有隐藏平台的Morris水迷宫（MWM）中，让它们在MWM中游泳，直到它们a）找到逃跑平台或b）经过了三分钟，那时刻将它们移到平台上。然后让老鼠休息30分钟，接着在相继三天内每天总共4次试验地再次经历刺激或假治疗过程。在第四天，不刺激或假治疗老鼠，并且将它们放在平台已经移走的MWM中。记录老鼠在正确象限中游泳所花费的时间。在正确象限中的时间越长表示对逃跑平台所处的位置的记忆越好。如图17B的最右侧的图形所示，受刺激的老鼠在正确象限中花费较短时间表示未掌握或记住平台所在的地方，假治疗老鼠也如此。从左侧（图17B）开始前两个图形表示在几天中受刺激的老鼠花费较长的时间才找到逃跑平台（最左侧图形示出了受损学习）。受刺激的动物的最左侧的较慢任务掌握曲线表明老鼠与具有较快掌握曲线的假治疗对照组相比花费较长的时间来学习任务。根据对几天内的每次试验数据（中图）的仔细检查，发现受刺激的老鼠记不住每次试验或每天平台所在的地方，对照老鼠也如此。最左侧的两个图形表明，受刺激的老鼠由于利用超声刺激大脑引起的学习和记忆削弱而花费较长的时间才能找到逃跑平台。更具体地说，图17B中的数据表明了正好在前后关系相关的空间学习任务之前，在缺乏任务前后关系的情况下接受海马刺激的老鼠不能完成任务，假治疗对照组也如此。该数据表明，在时间上与需要特定脑电波活动模式才能最佳完成任务的任务的接近地输送的海马的脉冲超声刺激被用于通过提供脑电波活动的屏蔽模式来扰乱认知。这样的策略可以使脉冲超声能够用于扰乱像学习和记忆那样的认知过程。本文所述的各种实施例的大脑调节设备可以用于将脉冲超声输送到完好海马和相关大脑区域，以便修改认知过程，包括但不限于扰乱正常认知。这些数据表明，可以通过本文所述的大脑调节设备输送脉冲超声来改善认知过程或改善学习和记忆。本发明的一个方面包含使用慢性重复超声刺激来提高突触的强度，以便改善学习和记忆。本发明的一些方法包含使用大脑调节设备输送对准海马的超声，并根据修改大脑功能和表现的所希望需要，通过削弱或提高学习和记忆修改认知表现。

例15.使用超声改善认知过程

参照图18，将本文公开的方法用于改善认知过程。经颅超声被用于非侵入性地改善像学习和记忆那样的认知过程。脉冲超声可以通过驱动已知成为海马可塑性以及学习和记忆的基础的γ和锐波纹波频带中的同步振荡来刺激完好海马。

经颅超声可以上调海马中的BDNF信令。BDNF是大脑可塑性的最有力调质之一。学习和记忆需要大脑活动的非常特定的时间模式。当大脑调节设备在与训练任务非常接近的时间使用超声刺激大脑时，会发生脉冲超声扰乱这样的模式。为了改善认知，在根据Morris水迷宫任务训练老鼠之前，在7天内每天5分钟地用US刺激老鼠（n=3）的完好海马。有关超声参数请参看图18A。紧接在训练之前不用US刺激老鼠，而只在训练之前的第1-7天刺激老鼠。在第8天，根据MWM任务训练老鼠。如图18B的左侧线图所示，接受刺激的老鼠比假治疗对照组（n=3）更快地掌握MWM任务。并且，当在第4天移走逃跑平台时，如花费在正确象限中的时间所指（右侧直方图），受刺激的老鼠比假治疗对照组更好地记住了平台所在的地方。

例16.持续性癫痫（SE）的非侵入超声神经调节

传统抗癫痫药物难治疗的持续性癫痫（SE）通常预后较差，但如果可以终止癫痫发作，则病人可能康复良好。近40%的得SE病人都难以得到一线治疗。

最近的开创性研究表明了脉冲超声远程调节完好大脑回路活动的能力（Tufail等人，2010），在此将其全文并入本文中。经颅脉冲超声（TPU）也可以在不造成损害或使大脑温度升高的情况下与高频和γ频带中的完好海马振荡同步（Tufail等人，2010）。尽管不希望受任何特定理论约束，但可以认为癫痫发作归因于某些大脑回路的失控激发，并且由于已经证明大脑的电和磁刺激能够终止电描记癫痫发作活动（Andrews，2003；Hamani等人，2009），所以可以将脉冲或连续波US刺激用于干扰或终止与SE有关的异常活动。

图19例示了可以将经颅脉冲超声用于调节大脑活动以研究或治疗神经系统疾病。（A）示出了对在5秒内以连续波模式输送给正常老鼠的大脑的经颅超声刺激作出反应的EMG记录。通过连续波经颅超声刺激的大脑活动模式表示在癫痫发作活动期间观察到的大脑活动模式。如对利用连续波超声经颅刺激大脑组织作出反应的EMG迹线所示，已知这样的发作活动模式出现在开始大脑刺激之后的10秒钟或更长时间内。唤起这样的发作活动模式可以有助于通过映射病变或有病变倾向的回路，以及通过使用超声调节异常大脑活动模式以便筛选可用于治疗这样的有功能障碍的大脑活动的药品化合物或基因来研究癫痫。利用连续波超声触发的面板上数据（A）表明经颅超声可以根据使用的超声刺激波形和根据所希望结果影响大脑活动。（B）左侧示出了正好在注射了红藻氨酸以后产生癫痫的标准模型的老鼠。还例示了癫痫发作活动开始之前（右上角）和之后（右下角）的EMG活动。右下角的EMG迹线与右上角的发作前迹线相比，表明存在发作活动，如增加的持续EMG活动所指示。（C）示出了利用经颅超声实现的大脑刺激可以用于终止老鼠癫痫模型中的发作活动的EMG迹线。四个不同例子（图19C）例示了经颅超声的输送能够迅速衰减明显的发作活动，如经颅超声刺激波形输送之后EMG幅度很快减小所指示。聚焦和/或未聚焦超声对患病大脑活动的这样的影响可以响应看得见地或通过EEG或EMG活动检测的发作来人工管理。

在本发明的实施例中，可以自动控制本文公开的将超声输送给大脑的方法和设备，以便响应通过EEG、EMG、MEG、MRI或大脑活动的其它读出检测的癫痫发作动作，将US提供给大脑。使用超声来调节像SE那样的异常大脑活动的好处是迅速和非侵入性。正如这里针对治疗癫痫发作活动所讲述的那样，利用聚焦或未聚焦超声治疗病变大脑回路的迅速响应时间和快速能力提供了救命的治疗，或可以产生由于其迅速干预引起的改进的恢复结果，防止了兴奋性中毒或由大脑受伤引起的其它代谢功能障碍。当为治疗癫痫或像轻度或严重创伤性脑损伤所遭受的那些那样的其它病变或损伤状况而提供时，超声可以提供一线治疗，以抑制异常大脑活动，或增加神经保护因子活动。治疗病变或受伤大脑的超声可以由紧急响应人员输送，或在神经重症护理状况下，在急诊室中、在手术室中、在医生办公室中、在战场医疗诊所中、在运输到医疗设施期间、或在事故现场输送。这里，有关癫痫的数据仅仅用作可以将超声迅速施加于头部，以迅速响应方式调节大脑活动以便使病情好转的疾病的一个例子。

Claims

1.一种用于治疗或改善创伤对大脑的影响的超声方法，包括将有效数量的超声提供给受到创伤的大脑区域或具有或可能具有由该创伤引起的继发性损伤的周围或远处大脑区域。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述大脑区域处的超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述大脑区域处的超声强度在大约小于100mW/cm²的范围内。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述大脑区域处的超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

5.如权利要求1所述的方法，进一步包括在提供超声之前、期间或之后提供化学、药物、电、磁或光治疗。

6.如权利要求1所述的方法，其中将超声输送给大脑以便减轻或终止由大脑创伤或其它未知原因引起的发作活动。

7.一种用于调节大脑活动的超声方法，包括将有效数量的超声提供给大脑区域以便改变该区域中的大脑活动。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述大脑区域处的超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

9.如权利要求7所述的方法，其中所述大脑区域处的超声强度在大约小于100mW/cm²的范围内。

10.如权利要求7所述的方法，其中所述大脑区域处的超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

11.如权利要求7所述的方法，进一步包括在提供超声之前、期间或之后提供化学、药物、电、磁或光治疗。

12.如权利要求1所述的方法，其中将超声输送给大脑以便减轻或终止由大脑创伤或其它未知原因引起的发作活动。

13.一种用于调节大脑中的血管直径的超声方法，包括将有效数量的超声提供给大脑区域以便引起血管的血管扩张或血管收缩。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述大脑区域处的超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述大脑区域处的超声强度在大约小于100mW/cm²的范围内。

16.如权利要求13所述的方法，其中所述大脑区域处的超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

17.一种用于阻止或抑制对象的记忆形成的超声方法，包括将有效数量的超声提供给大脑区域，其中该大脑区域包括海马结构、海马本体、杏仁核、丘脑、小脑、纹状体、内嗅区皮质、鼻周皮质、以及大脑皮质、前额叶皮质、听觉皮质、视觉皮质、体感皮质或运动皮质、所述区域的传入神经或传出神经、或它们的组合体。

18.如权利要求17所述的方法，其中超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

19.如权利要求17所述的方法，其中超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

20.一种用于改善对象的学习或记忆形成的超声方法，包括将有效数量的超声提供给大脑区域，其中该大脑区域包括海马结构、海马本体、杏仁核、丘脑、小脑、纹状体、内嗅区皮质、鼻周皮质、以及大脑皮质、前额叶皮质、听觉皮质、视觉皮质、体感皮质或运动皮质、所述区域的传入神经或传出神经、或它们的组合体。

21.如权利要求20所述的方法，其中超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

22.如权利要求20所述的方法，其中超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

23.一种用于改变对象的应激反应的超声方法，包括将有效数量的超声提供给大脑区域，其中该大脑区域包括蓝斑核、下丘脑室旁核（PVN）、植物神经系统、交感神经系统（“斗争还是逃跑”反应）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、肾上腺髓质、或脑桥、所述区域的传入神经或传出神经、或它们的组合体。

24.如权利要求23所述的方法，其中超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

25.如权利要求23所述的方法，其中超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

26.一种用于激活对象中的大脑觉醒区域以增强警惕性、意识、注意力或长期警觉性的超声方法，包括将有效数量的超声提供给大脑区域，其中该大脑区域包括前额叶皮质、基底前脑、下丘脑、乳头结节核、基底外侧杏仁核、腹侧被盖区、内侧前脑束、蓝斑核、丘脑、或中缝背核、所述区域的传入神经或传出神经、或它们的组合体。

27.如权利要求26所述的方法，其中超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

28.如权利要求26所述的方法，其中超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

29.一种用于激活对象中的奖赏通路的方法，包括将有效数量的超声提供给大脑区域，其中该大脑区域包括中脑边缘和中脑皮层通路，包括内侧前脑束（MFB）之间的连接及其与多巴胺（DA）起神经调质作用的伏隔核（NA）、前额叶皮质、前扣带皮质（ACC）、基底外侧杏仁核（BLA）、或腹侧被盖区（VTA）、所述区域的传入神经或传出神经、或它们的组合体的连接。

30.如权利要求29所述的方法，其中超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

31.如权利要求29所述的方法，其中超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

32.一种用于通过将有效数量的超声提供给大脑区域来激活对象中的大脑感觉或运动区域的超声方法，其中该大脑区域包括前庭系统、听觉区、视觉区、嗅觉区、本体知觉区、所述区域的传入或传出神经、或它们的组合体。

33.如权利要求32所述的方法，其中将超声提供为在从大约0.02MHz到大约10.0MHz的频率范围内和在大约小于500mW/cm²的强度范围内的聚焦或未聚焦的超声。

34.一种利用超声激活大脑结构的超声方法，包括：

a）识别要激活的大脑结构；

b）使至少一个超声换能器指向要激活的大脑结构；以及

c）使超声波从超声换能器传播到要激活的大脑结构。

35.如权利要求34所述的方法，其中超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

36.如权利要求34所述的方法，其中超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

37.如权利要求34所述的方法，进一步包括提供脉冲超声波形。

38.如权利要求34所述的方法，进一步包括提供连续超声波形。

39.一种用于调节颅神经或末梢神经的活动的超声方法，包括将有效数量的超声提供给至少一种颅神经或末梢神经。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述神经处的超声强度在大约小于500mW/cm²的范围内。

41.如权利要求39所述的方法，其中所述神经处的超声强度在大约小于100mW/cm²的范围内。

42.如权利要求39所述的方法，其中所述神经处的超声频率在大约0.02MHz到大约10.0MHz的范围内。

43.如权利要求39所述的方法，进一步包括在提供超声之前、期间或之后提供化学、药物、电、磁或光治疗。

44.如权利要求39所述的方法，进一步包括提供脉冲超声波形。

45.如权利要求39所述的方法，进一步包括提供连续超声波形。

46.一种用于使用超声调节用户的大脑活动的设备，包括：

被配置为放置在用户的头部的至少一部分附近或上面、或可选地覆盖用户的头部的至少一部分的结构；以及

与所述结构耦合且被配置为发射声能的至少一个超声换能器。

47.如权利要求46所述的设备，其中所述结构包括头盔、头罩、帽子、头巾、围巾、柔性材料、或非柔性材料。

48.如权利要求46所述的设备，其中所述结构包括能够有选择地附接在头部设备上的底架。

49.如权利要求48所述的设备，其中所述头部设备是头盔。

50.如权利要求46所述的设备，其中至少一个超声换能器是超声发射器、压电换能器、压电复合物换能器、压电聚合物换能器、或电容式微加工超声换能器中的至少一种。

51.如权利要求46所述的设备，进一步包括至少一个电磁波产生部件。

52.如权利要求46所述的设备，进一步包括全球定位部件。

53.如权利要求46所述的设备，进一步包括与至少一个超声换能器耦接的至少一个控制器，其中至少一个控制器控制由至少一个超声换能器发出的波形和功率。

54.如权利要求53所述的设备，其中所述控制器附接到所述结构。

55.如权利要求53所述的设备，其中所述控制器远离所述结构。

56.如权利要求46所述的设备，其中至少一个超声换能器包括放置在换能器阵列中的多个超声换能器。

57.如权利要求56所述的设备，其中所述换能器阵列是圆形换能器阵列。

58.如权利要求46所述的设备，进一步包括用于将声能聚焦到用户的大脑中的一个或多个部位的至少一个部件。

59.如权利要求37所述的设备，其中至少一个用于聚焦的部件包括声学超透镜或声学超材料。

60.如权利要求46所述的设备，进一步包括与所述结构以及与至少一个超声换能器耦接的至少一个运动控制设备，以及其中至少一个运动控制设备被配置为改变至少一个换能器的取向。

61.一种用于利用超声治疗对象的头部中的大脑的设备，包括：

被配置为放置在对象的头部附近或上面的设备结构；以及

附接到所述设备结构的多个部件，其中当该设备被放置在对象上时，所述多个部件中的至少一个部件产生指向该对象的大脑的超声波。

62.一种用于提供用来调节对象的头部内的大脑区域的活动的超声的系统，包括：

能够产生超声波的至少一个超声换能器；

用于将至少一个超声换能器支承在相对于对象的头部所希望的位置中的结构；以及

用于有选择地激活至少一个超声换能器的至少一个控制器。

63.如权利要求62所述的系统，其中所述控制器附接到所述结构。

64.如权利要求62所述的系统，其中所述控制器附接到所述对象。

65.如权利要求62所述的系统，其中所述控制器远离所述对象。

66.一种将如权利要求64所述的设备用于调节大脑功能受损的人类或动物中的大脑活动的方法，包括将有效数量的超声提供给大脑结构或区域，以便调节受损的大脑功能。

67.如权利要求66所述的方法，其中将超声提供为在从大约0.02MHz到大约10.0MHz的频率范围内且在大约小于500mW/cm²的强度范围内的聚焦或未聚焦的超声。

68.如权利要求66所述的方法，其中将超声提供为在从大约0.02MHz到大约10.0MHz的频率范围内且在大约小于100mW/cm²的强度范围内的聚焦或未聚焦的超声。

69.如权利要求66所述的方法，其中将超声提供为在从25kHz到50MHz的频率范围内且在从大约0.025到大约250W/cm²的强度范围内的聚焦或未聚焦的超声。

70.如权利要求66所述的方法，进一步包括在提供超声之前、期间或之后提供化学、药物、电、磁或光治疗。

71.一种用于使用超声调节人类或动物用户的末梢或颅神经活动的设备，包括：

被配置为放置在用户的身体的至少一部分上的物品；以及

与所述物品耦接且配置为发射声能的至少一个超声换能器。

72.如权利要求71所述的设备，其中所述物品包括手套、鞋子、衣服、围巾、游戏控制器、蜂窝式电话、个人数据助理、iPad、计算机、柔性材料、或非柔性材料。

73.如权利要求71所述的设备，其中至少一个超声换能器是超声发射器、压电换能器、压电复合物换能器、压电聚合物换能器、或电容式微加工超声换能器中的至少一种。

74.如权利要求71所述的设备，进一步包括至少一个电磁波产生部件。

75.如权利要求71所述的设备，进一步包括全球定位部件。

76.如权利要求25所述的设备，进一步包括与至少一个超声换能器耦接的控制器，其中所述控制器控制由至少一个超声换能器发出的波形和功率。

77.如权利要求76所述的设备，其中所述控制器附接到所述物品。

78.如权利要求76所述的设备，其中所述控制器远离所述物品。

79.如权利要求71所述的设备，其中至少一个超声换能器包括放置在换能器阵列中的多个超声换能器。

80.如权利要求79所述的设备，其中所述换能器阵列是圆形换能器阵列。

81.如权利要求71所述的设备，进一步包括用于将声能聚焦到用户的大脑中的一个或多个部位的至少一个部件。

82.如权利要求81所述的设备，其中至少一个用于聚焦的部件包括声学超透镜或声学超材料。

83.如权利要求71所述的设备，进一步包括与所述物品以及与至少一个超声换能器耦接的至少一个运动控制设备，以及其中至少一个运动控制设备被配置为改变至少一个换能器的取向。

84.如权利要求71所述的设备，其中所述设备被配置为刺激末梢神经。

85.如权利要求71所述的设备，其中所述设备被配置为刺激颅神经。

86.如权利要求71所述的设备，其中提供脉冲超声波形。

87.如权利要求71所述的设备，其中提供连续超声波形。