JP2022523047A - Ｃｄ３１競合剤およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメント、同物質をコードする核酸および発現ベクターに関する。さらに本発明は、それを必要とする対象における、神経変性疾患；神経炎症性疾患；炎症性疾患；自己免疫疾患；代謝性疾患；眼疾患；加齢関連疾患；ならびにがんおよび転移から選択される疾患の予防および／または処置に使用するための、ＣＤ３８結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、疾患の予防および／または処置の分野に関する。
特に、本発明は、ＣＤ３１の競合剤である、疾患の予防および／または処置に有用な化合物に関する。
ＣＤ３１は、血小板内皮細胞接着分子－１（ＰＥＣＡＭ－１）としても知られている、６つの細胞外イムノグロブリン（Ｉｇ）様相同ドメイン、１９残基の膜貫通ドメイン、および１１８残基の細胞質側末端からなる１３０ｋＤａのＩ型膜貫通糖タンパク質である（Ｎｅｗｍａｎ ａｎｄ Ｎｅｗｍａｎ， ２００３． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ． ２３：９５３－９６４）。よって、ＣＤ３１は、細胞接着分子のＩｇスーパーファミリーに属する。ＣＤ３１は、Ｉｇ様ドメイン１に関与する同種親和性相互作用を介して自身に結合でき；および、Ｉｇ様ドメイン１～３に関与するヘテロ親和性相互作用を介して２つの他のリガンド、αＶβ３インテグリンおよびＣＤ３８に結合できる。
ＣＤ３１の発現は主に、構成的マーカーであるとみなされている内皮細胞で観察される（Ｋａｌｉｎｏｗｓｋａ ＆ Ｌｏｓｙ， ２００６． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ． １３（１２）：１２８４－９０）が、血小板、単球、好中球、Ｔ細胞およびＢ細胞のサブセットを含む造血性系列の大部分の非赤血球系細胞でも観察される（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００３． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２８４（３）：Ｈ１００８－１７）。ＣＤ３１同種親和性の相互作用は、内皮細胞の細胞内ジャンクションの主な構成要素であり、またこれは、炎症の最中に組織内への白血球の浸透を可能にする、白血球の内皮の血管外移動（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ：ｄｉａｐｅｄｅｓｉｓ）のプロセスにも関与する（Ｉｌａｎ ＆ Ｍａｄｒｉ， ２００３． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １５（５）：５１５－２４）。
ＣＤ３１は、メタロプロテイナーゼに依存する切断後に、膜形態および可溶性形態の両方で見出される（Ｉｌａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００１． ＦＡＳＥＢ Ｊ． １５（２）：３６２－７２）。可溶性ＣＤ３１（ｓＣＤ３１）の循環レベルの上昇が、アテローム性動脈硬化および敗血症を含むいくつかの炎症性疾患で観察されており（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１６． Ｅｕｒ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ． ２０（１９）：４０８２－４０８８； Ｋｊａｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１６． ＡＰＭＩＳ． １２４（１０）：８４６－５５）、これは、ｓＣＤ３１がネガティブフィードバックのループのパターンにおけるさらなる白血球の血管外移動の低減に関与している事実を反映している可能性がある（Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９３． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． １７８（２）：４４９－６０）。興味深いことに、脳脊髄液（ＣＳＦ）のｓＣＤ３１レベルの増加もまた、多発性硬化症（Ｌｏｓｙ ｅｔ ａｌ．， １９９９． Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． ９９（２）：１６９－７２， Ｋｕｅｎｚ ｅｔ ａｌ．， ２００５． Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． １６７（１－２）：１４３－９）、ＨＩＶ脳炎（Ｅｕｇｅｎｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００６． Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ． ７９（３）：４４４－５２）、腫瘍随伴性脳脊髄多発ニューロパチー（Ｄｚｉｅｗｕｌｓｋａ ｅｔ ａｌ．， ２０００． Ｆｏｌｉａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ． ３８（１）：２９－３３）、および脳虚血（Ｚａｒｅｍｂａ ａｎｄ Ｌｏｓｙ， ２００２． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ． １０６（５）：２９２－８）を含むいくつかの神経変性疾患で観察された。これらの脳でのｓＣＤ３１レベルの増加の一般的な理解は、これが、いずれかの神経炎症性反応で典型的な、血液脳関門（ＢＢＢ）の破壊を表すということである（Ｋａｌｉｎｏｗｓｋａ ａｎｄ Ｌｏｓｙ， ２００６． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ． １３（１２）：１２８４－９０）。
しかしながら、虚血性脳卒中後の脳のｓＣＤ３１のレベルは、（ｉ）神経性脳卒中の重症度および（ｉｉ）機能障害の度合い、と正に相関していることが見出された（Ｚａｒｅｍｂａ ａｎｄ Ｌｏｓｙ， ２００２． Ｃｅｎｔｒａｌ－Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７：９０－９６）。よって、本出願人は、ｓＣＤ３１が神経変性プロセスに能動的に携わっているかどうかを求めた。実際に、ｓＣＤ３１はまた、ニューロンに対しそれ自体が毒性であり得る。予想外に、本出願人は、ｓＣＤ３１が毒性ではなく、全く逆に、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて強力にニューロンを保護したことを見出した。脳におけるＣＤ３１の発現はＢＢＢの内皮細胞に限定されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９９６． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ． ４５（６）：７４７－５７）ため、この結果は、特に驚くべきものである。ｓＣＤ３１の神経保護作用は、中和クローンＭｏｏｎ－１抗ＣＤ３１抗体の存在下で、およびアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＯＫＴ１０またはＡＴ１３／５）によりアンタゴナイズされ、ｓＣＤ３１の神経保護作用が、そのリガンドのＣＤ３８との相互作用を介して媒介されることを表す。さらに、ｓＣＤ３１の神経保護作用は、ｓＣＤ３１とＣＤ３８の間の相互作用を模倣することが以前に示されているアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体により再現された（Ｄｅａｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９９８． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０（１）：３９５－４０２）。注目すべきことに、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）の神経保護作用は、ｓＣＤ３１の神経保護作用のように、アンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＯＫＴ１０またはＡＴ１３／５）の存在下で阻害された。
ＣＤ３８は、長いＣ末端細胞外ドメインおよび短いＮ末端細胞質側ドメインを有する４５ｋＤａのＩＩ型の膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８は、インターナリゼーションを介する受容体が介在する機能、チロシンリン酸化が介在する機能、および酵素が介在する機能を含む、いくつかの生物学的活性を有する。さらにいくつかの特異的な抗ＣＤ３８抗体は、国際特許公開公報第２０１８２２４６８３号に開示されるように、がんの処置において関心がもたれることが報告された。本出願人は、本明細書において、ｓＣＤ３１またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）の神経保護作用が、チロシンリン酸化が阻害される際にアンタゴナイズされることを見出した。
本発明は、ＣＤ３１と、好ましくはヒトＣＤ３１と競合し、ｖａｃｕｏｌｉｎ－１の存在下で阻害される細胞におけるリソソームのエキソサイトーシスを誘導する、単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントに関する。
一実施形態では、上記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナルである。
一実施形態では、上記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化される。
一実施形態では、
ａ）上記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖の可変領域（ＨＣＶＲ）が、以下の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＸ１（配列番号４）、
ＶＨ－ＣＤＲ２：Ｘ２ＧＳＳＲＸ３（配列番号５）、および
ＶＨ－ＣＤＲ３：Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＧＭＤＶ（配列番号６）
を含み、
ｂ）上記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖の可変領域（ＬＣＶＲ）が、以下の３つのＣＤＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＸ１３Ｘ１４Ｘ１５ＶＳ（配列番号２１）、
ＶＬ－ＣＤＲ２：Ｘ１６ＤＳＸ１７ＲＰＳ（配列番号２２）、および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）；
を含み、
Ｘ１が、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ２が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ３が、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ４が、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
Ｘ５が、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
Ｘ６が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ７が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ８が、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｓｐ（Ｄ）、およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ９が、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１０が、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＰｈｅ（Ｆ）から選択され；
Ｘ１１が、Ｇｌｙ（Ｇ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１２が、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１３が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択され；
Ｘ１４が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ１５が、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１６が、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１７が、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択される。
一実施形態では、上記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントが、
配列番号７を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２４を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２９を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
配列番号８を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
配列番号９を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
配列番号７を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１３を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
配列番号９を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２０を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；または
配列番号９を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
一実施形態では、上記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントが、
配列番号３３を有するＨＣＶＲおよび配列番号３９を有するＬＣＶＲ；
配列番号３４を有するＨＣＶＲおよび配列番号４０を有するＬＣＶＲ；
配列番号３５を有するＨＣＶＲおよび配列番号４０を有するＬＣＶＲ；
配列番号３６を有するＨＣＶＲおよび配列番号４１を有するＬＣＶＲ；
配列番号３７を有するＨＣＶＲおよび配列番号４２を有するＬＣＶＲ；または
配列番号３８を有するＨＣＶＲおよび配列番号４２を有するＬＣＶＲ；
を含む。
また本発明は、本発明に係る単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸に関する。
また本発明は、本発明に係る核酸を含む発現ベクターに関する。
また本発明は、それを必要とする対象における、神経変性疾患；神経炎症性疾患；炎症性疾患；自己免疫疾患；代謝性疾患；眼疾患；加齢関連疾患；ならびにがんおよび転移から選択される疾患の予防および／または処置に使用するための、ＣＤ３８結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物に関する。
一実施形態では、上記疾患は、筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病および関連する障害；アルツハイマー病および関連する障害；ハンチントン病；多発性硬化症；関節リウマチ；全身性エリテマトーデス；糖尿病；肥満；非アルコール性脂肪性肝炎；加齢黄斑変性；ならびに緑内障から選択される。
また本発明は、それを必要とする対象、特に上記対象の血液における少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベルを増大させるために使用するための、ＣＤ３８結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物に関する。
一実施形態では、上記抗炎症性サイトカインは、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）である。
一実施形態では、本発明の方法のいずれかで使用するための化合物は、ペプチド、キメラペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、抗原結合抗体ミメティック、オリゴヌクレオチド、および有機小分子から選択され、上記化合物が、
ゲニステインの存在下で阻害される、細胞における別々の細胞質基質のチロシンリン酸化を誘導し、かつ／または
ｖａｃｕｏｌｉｎ－１の存在下で阻害される、細胞におけるリソソームのエキソサイトーシスを誘導する。
一実施形態では、本発明の方法のいずれかで使用するための化合物は、本発明に係る単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントである。
一実施形態では、本発明の方法のいずれかで使用するための化合物は、
ヒトＣＤ３１のＩｇ様ドメイン１～３を含むペプチド、好ましくは配列番号１のアミノ酸２８～３１５を含むペプチド、もしくはそれらのバリアント、または
イムノグロブリンのＦｃドメイン、ヒト血清アルブミン、好ましくはヒト血清アルブミンのドメインＩＩＩ、もしくはトランスフェリンに融合される、ヒトＣＤ３１のＩｇ様ドメイン１～３を含むキメラペプチド、好ましくは配列番号１のアミノ酸２８～３１５を含むペプチド、もしくはそれらのバリアント
である。
定義
他の意味が定義されない限り、本明細書中使用される全ての技術用語および科学用語は、関連する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。簡便性のため、本明細書、実施例、および特許請求の範囲で使用される特定の用語および文言の意味を提供する。
「Ａｆｆｉｔｉｎ」は、本明細書中使用される場合、抗原に選択的に結合する特性を有する人工的なタンパク質を指す。これらは、古細菌の分野に属する微生物のスルホロブス・アシドカルダリウス（Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ）で見出されるＤＮＡ結合タンパク質Ｓａｃ７ｄに構造的に由来する。たとえばＳａｃ７ｄの結合界面の１１残基の無作為な置換に対応するバリアントを作製することによる、Ｓａｃ７ｄの結合表面上のアミノ酸を無作為化することにより、Ａｆｆｉｔｉｎライブラリーが作製され得、結果として得られたタンパク質ライブラリーを数ラウンドのリボソームディスプレイに供して、この親和性を、ペプチド、タンパク質、ウイルス、および細菌などの様々な標的に向け得る。Ａｆｆｉｔｉｎは、抗体ミメティックであり、バイオテクノロジーのツールとして開発されている。またこれらは、様々な酵素の特異的阻害剤として使用されている（Ｋｒｅｈｅｎｂｒｉｎｋ ｅｔ ａｌ．， ２００８． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ３８３（５）：１０５８－６８）。当業者は、当該分野で使用される方法、特に国際特許公開公報第２００８０６８６３７号および上述の刊行物に開示される方法、特にファージディスプレイおよび／またはリボソームディスプレイライブラリーの作製ならびに本明細書中開示される抗原を使用したそれらのスクリーニングを使用して、必要とされる結合特性を有するＡｆｆｉｔｉｎを容易に開発し得る。
「抗体」または「イムノグロブリン」は、本明細書中使用される場合、それが何らかの関連する特異的な免疫反応性を有するかどうかに関わらず、２つの重鎖および２つの軽鎖の組み合わせを有するタンパク質を指す。「抗体」は、目的の抗原に対し重要な既知の特有の免疫反応性の活性を有するそのようなアセンブリを指す。この用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組み換え抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、および修飾された抗体を包有する。
また、用語「抗体」および「イムノグロブリン」は、本明細書中使用される場合、既知の方法を使用して修飾された抗体または抗体結合フラグメントを包有することが理解される。たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏでのクリアランスを遅くし、より望ましい薬物動態プロファイルを得るために、抗体またはその結合フラグメントは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で修飾され得る。抗体またはその結合フラグメントへＰＥＧをカップリングし部位特異的にコンジュゲートするための方法は、たとえばＬｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００１． Ｃｙｔｏｋｉｎｅ． １６（３）：１０６－１９； Ｄｅｌｇａｄｏ ｅｔ ａｌ．， １９９６． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ７３（２）：１７５－８２に記載されている。
抗体およびイムノグロブリンは、それらの間に鎖間の共有結合を有するまたは有しない軽鎖および重鎖を含む。脊椎動物系の基本的なイムノグロブリン構造は、比較的よく理解されている。一般用語「イムノグロブリン」は、は、生化学的に区別され得る５つの明確に異なる抗体のクラスを含む。以下の論述は全般的に、イムノグロブリン分子のＩｇＧクラスを対象としているが、５つ全ての抗体のクラスが、本発明の範囲内にある。ＩｇＧに関して、イムノグロブリンは、約２３ｋＤａの分子量の２つの同一の軽鎖ポリペプチドと、約５３～７０ｋＤａの分子量の２つの同一の重鎖とを含む。これらの４つの鎖は、「Ｙ」の構成でジスルフィド結合により結合され、ここで軽鎖は、「Ｙ」の口で開始し可変領域に渡り続き、重鎖を挟んでいる。抗体の軽鎖は、カッパ（κ）またはラムダ（λ）のいずれかに分類される。各重鎖は、κまたはλのいずれかの軽鎖と結合され得る。一般的に、軽鎖および重鎖は、互いに共有結合され、２つの重鎖の「尾」領域は、共有ジスルフィド結合またはイムノグロブリンがハイブリドーマ、Ｂ細胞、もしくは遺伝子操作された宿主細胞により作製される場合は非共有結合により、互いに結合される。重鎖では、アミノ酸配列は、Ｙの構成のフォークの末端にあるＮ末端から、各鎖の底部のＣ末端に及ぶ。当業者は、重鎖が、それらのいくつかのサブクラス（たとえばγ１～γ４）を伴いガンマ（γ）、ミュー（μ）、アルファ（α）、デルタ（δ）、またはイプシロン（ε）と分類されることを理解している。それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥと抗体の「クラス」を決定するのが、この鎖の性質である。イムノグロブリンのサブクラスまたは「アイソタイプ」（たとえばＩｇＧ１（ｌ）、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１など）は、よく特徴づけられており、機能的な特性を提供することが知られている。これらのクラスおよびアイソタイプのそれぞれの修飾されたバリアントは、本開示の観点から当業者にとって容易に認識可能であり、よって、本発明の範囲内にある。上述のように、抗体の可変領域は、抗体が、抗原上のエピトープを選択的に認識し特異的に結合することを可能にする。すなわち、抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）および重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）が組み合わさって、３次元の抗原結合部位を定義する可変領域を形成する。この四次的な抗体の構造は、「Ｙ」の各アームの末端に存在する抗原結合部位を形成する。より具体的には、抗原結合部位は、ＶＨドメインおよびＶＬドメインのそれぞれにある３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により定義される。
治療用抗体を開発するためのいくつかの研究は、抗体の性質を最適化しそれらの必要とされる薬理活性により良く適する分子の作製を可能にするために、Ｆｃ領域を操作することに至った。抗体のＦｃ領域は、その血清中半減期およびエフェクター機能、たとえば補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞捕食（ＡＤＣＰ）を媒介する。ＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメインの間の界面に位置するいくつかの変異、たとえばＮ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｇ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、およびＨ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆは、ｉｎ ｖｉｖｏでＩｇＧのＦｃＲＮに対する結合親和性および半減期を増大させることが示されている。しかしながら、ＦｃＲｎの結合の増大と半減期の改善の間に直接的な関係が常に存在するわけではない。治療用抗体の効果を向上させるための手法の１つは、その血清中での残留性を増大させ、それにより高い循環レベル、低頻度の投与、および用量の低減を可能にすることである。Ｆｃ領域を操作することが、抗体のエフェクター機能を低減または増大させるために望ましいであろう。特に免疫細胞またはニューロン上にある、細胞表面分子を標的とする抗体では、エフェクター機能を抑止することが必要である。逆に、オンコロジーでの使用を意図した抗体では、エフェクター機能を増大させることは、治療活性を改善し得る。４つのヒトＩｇＧアイソタイプは、活性化したＦｃγ受容体（ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩａ）、阻害性ＦｃγＲＩＩｂ受容体、および異なる親和性を有する補体の第１の構成要素（Ｃ１ｑ）を結合し、著しく異なるエフェクター機能をもたらす。ＦｃγＲまたはＣ１ｑへのＩｇＧの結合は、ヒンジ領域およびＣＨ２ドメインに位置する残基に依存する。ＣＨ２ドメインの２つの領域は、ＦｃγＲおよびＣ１ｑの結合に重要であり、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４において固有の配列を有する。
「抗体依存性細胞介在性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、本明細書中で使用される場合、特定の細胞傷害性細胞（たとえばＮＫ細胞、好中球、単球、およびマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）上に結合した分泌性抗体が、これらの細胞傷害性エフェクター細胞を、抗原を有する標的細胞に特異的に結合しその後標的細胞を殺滅できるようにする、細胞傷害性の形態を指す。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号に記載されるものなどの、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡＤＣＣアッセイが行われ得る。
「抗体依存性ファゴサイトーシス」または「オプソニン化」は、本明細書中で使用される場合、ＦｃγＲを発現する非特異的な細胞傷害性細胞が標的細胞上で結合した抗体を認識しその後標的細胞のファゴサイトーシスをもたらす、細胞が介在する反応を指す。
「Ａｎｔｉｃａｌｉｎ」は、本明細書中で使用される場合、抗原、タンパク質、または小分子に結合できる人工的なタンパク質を指す。これらは、天然では結合タンパク質のファミリーである、ヒトリポカリンに由来する抗体ミメティックである。Ａｎｔｉｃａｌｉｎは、約１／８小さく、約１８０アミノ酸の大きさおよび約２０ｋＤａの質量を有する（Ｋｏｌｍａｒ ＆ Ｓｋｅｒｒａ， ２００８． ＦＥＢＳ Ｊ． ２７５（１１）：２６６７）。特に特異的な結合特性を有するＡｎｔｉｃａｌｉｎのスクリーニングおよび選択を可能にする、Ａｎｔｉｃａｌｉｎのファージディスプレイライブラリーが作製されている。当業者は、特に欧州特許第１２７０７２５号および米国特許第８，５３６，３０７号、およびＳｃｈｌｅｈｕｂｅｒ ＆ Ｓｋｅｒｒａ （２００２． Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ． ９６（２－３）：２１３－２８）、および上述の刊行物に開示されるような当該分野で知られている方法、特にファージディスプレイおよび／またはリボソームディスプレイライブラリーの作製ならびに本明細書中開示される抗原を使用するそれらのスクリーニングを使用して、必要な結合特性を有するａｎｔｉｃａｌｉｎを容易に開発し得る。
「抗原結合抗体ミメティック」は、本明細書中で使用される場合、人工的なタンパク質、ペプチド、核酸、およびより一般的には、抗体の抗原に結合する特性を模倣するいずれかの化学化合物を指す。
このようなミメティックは、オリゴヌクレオチドアプタマー、およびａｆｆｉｔｉｎ、ａｎｔｉｃａｌｉｎ、およびペプチドアプタマーを含む。Ａｆｆｉｔｉｎ、ａｎｔｉｃａｌｉｎ、およびペプチドアプタマーは、細菌発現系を含む多くの発現系において、またはコンビナトリアル化学により、作製され得る。よって、本発明は、本明細書中に記載される抗体の性質、特にＣＤ３１との競合に関する性質を有する、ａｆｆｉｔｉｎ、ａｎｔｉｃａｌｉｎ、ペプチドアプタマー、および他の類似する抗原結合抗体ミメティック（オリゴヌクレオチドアプタマーなど）を提供する。
「抗体の抗原結合フラグメント」は、本明細書中で使用される場合、抗体全体よりも少ないアミノ酸残基を含む、抗体の一部または領域、すなわち、恐らくは天然の形態で、ＣＤ３８に対する抗原結合特性を呈する本発明の抗体の構造の一部に対応する分子を指し；このようなフラグメントは特に、対応する抗体全体の抗原結合特異性と比較して同じまたは実質的に同じ上記抗原に対する抗原結合特異性を呈する。好適には、抗原結合フラグメントは、対応する全抗体と同様の結合親和性を有する。しかしながら、対応する抗体全体に対し低い抗原結合親和性を有する抗原結合フラグメントもまた、本発明の中に包有される。抗原結合特性は、抗体と標的フラグメントの間の親和性を測定することにより決定され得る。これらの抗原結合フラグメントはまた、抗体の「機能的なフラグメント」と表され得る。
抗体の抗原結合フラグメントは、限定するものではないが、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、および一本鎖抗体を含む。Ｆｖフラグメントは、疎水性相互作用によりまとめて結合された抗体のＶＬドメインおよびＶＨドメインからなり；ｄｓＦｖフラグメントでは、ＶＨ：ＶＬヘテロダイマーは、ジスルフィド結合により安定化され；ｓｃＦｖフラグメントでは、ＶＬドメインおよびＶＨドメインは、可動性ペプチドリンカーを介して互いに連結され、これにより一本鎖タンパク質を形成する。Ｆａｂフラグメントは、抗体のパパイン消化により得られる単量体のフラグメントであり；これらは、ジスルフィド結合を介してまとめて結合されるＬ鎖全体およびＨ鎖のＶＨ－ＣＨ１フラグメントを含む。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、ヒンジジスルフィドの下の抗体のペプシン消化により産生され得；これは、２つのＦａｂ’フラグメント、およびさらにはイムノグロブリン分子のヒンジ領域の一部を含む。Ｆａｂ’フラグメントは、ヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによりＦ（ａｂ’）２フラグメントから得られる。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、二価であり、すなわちこれらは、ネイティブなイムノグロブリン分子と同様に２つの抗原結合部位を含み；他方でＦｖ（ＶＨ－ＶＬダイマーは、Ｆａｂの可変部分を構成している）、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、およびＦａｂ’のフラグメントは、一価であり、すなわちこれらは、単一の抗原結合部位を含む。本発明のこれら基本的な抗原結合フラグメントは、ジアボディ、トリアボディ、またはテトラボディなどの多価の抗原結合フラグメントを得るためにまとめて組み合わせることができる。これら多価の抗原結合フラグメントもまた、本発明の一部である。
「二重特異性抗体」は、本明細書中で使用される場合、第１の抗原に特異的な（たとえば第１の抗体の可変領域に由来する）少なくとも１つの領域と、第２の抗原に特異的な（たとえば第２の抗体の可変領域に由来する）少なくとも１つの第２の領域を有する性質により２つの異なる抗原を認識する抗体を指す。二重特異性抗体は、２つの標的抗原に特異的に結合し、よって、多重特異性抗体の一種である。２つ以上の異なる抗原を認識する多重特異性抗体は、組み換えＤＮＡ法により産生することができ、限定するものではないが、いずれかの簡便な方法により化学的に作製される抗体を含む。二重特異性抗体は、２つの異なる抗原を認識できる、全ての抗体または抗体のコンジュゲート、または抗体の多量体の形態を含む。二重特異性抗体は、それらの二価の特徴を保持するために還元および再形成されている抗体、およびこれらが各抗原に対するいくつかの抗原認識部位を有し得るように化学的に結合されている抗体、たとえばＢｉＭＥ（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＢｉＴＥ（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ）、ＤＡＲＴ（Ｄｕａｌ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）；ＤＮＬ（ｄｏｃｋ－ａｎｄ－ｌｏｃｋ）、ＤＶＤ－Ｉｇ（ｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ）、ＨＡＳ（ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ）、ｋｉｈ（ｋｎｏｂｓ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅｓ）を含む。
「ＣＤ３１」は、本明細書中で使用される場合、血小板内皮細胞接着分子－１（ＰＥＣＡＭ－１）、ＰＥＣＡ１、ＧＰＩＩＡ’、ＥｎｄｏＣＡＭ、またはＣＤ３１／ＥｎｄｏＣＡＭａｓとしても知られており、Ｎｅｗｍａｎ ＆ Ｎｅｗｍａｎ（２００３． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ． ２３：９５３－９６４）に記載されている、１３０ｋＤａのＩ型膜貫通糖タンパク質を指す。本発明では、用語「ＣＤ３１」は、より具体的には、哺乳類種由来のＣＤ３１、さらにより具体的には、ヒトＣＤ３１を指す。好ましくは「ヒトＣＤ３１」は、ＮＰ＿０００４３３ ＮＣＢＩの寄託番号により言及される配列番号１のアミノ酸配列のタンパク質を指す。本明細書中で記載されるヒトＣＤ３１のアミノ酸のナンバリングは、配列番号１に記載され、ＮＰ＿０００４３３ ＮＣＢＩの寄託番号により言及されるヒトＣＤ３１の配列のアミノ酸のナンバリングに対応する。
Figure 2022523047000001
「ＣＤ３８」は、本明細書中で使用される場合、Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ． （２００８． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ． ８８：８４１－８８６）に記載されており、Ｔ１０、サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ１、ＡＤＰＲＣ１としても知られている、４５ｋＤａのＩＩ型膜貫通糖タンパク質を指す。本発明では、用語「ＣＤ３８」は、より具体的には特に哺乳種由来のＣＤ３８、より具体的には、ヒトＣＤ３８を指す。好ましくは、用語「ヒトＣＤ３８」は、ＮＰ＿００１７６６ ＮＣＢＩの寄託番号により言及される配列番号２のアミノ酸配列のタンパク質を指す。本明細書中記載されるヒトＣＤ３８のアミノ酸のナンバリングは、配列番号２に記載されており、ＮＰ＿００１７６６ ＮＣＢＩの寄託番号により言及されるヒトＣＤ３８配列のアミノ酸のナンバリングに対応する。
Figure 2022523047000002
「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」は、本明細書中で使用される場合、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域の中で見出される非連続的な抗原結合部位を意味する。ＣＤＲは、表１の原則により（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， １９９１． Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ （５ｔｈ ｅｄ．）． Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ： Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐ． ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；およびＣｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ， １９８７． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １９６（４）：９０１－１７から推定）、またはＩＭＧＴ“ｃｏｌｌｉｅｒ ｄｅ ｐｅｒｌｅ”アルゴリズムの適用により、同定された。これに関して、本発明の配列の定義では、残基／ドメインの境界は、１つの参照系から別の参照系で変わり得ることに留意されたい。よって、本発明で定義される領域／ドメインは、約±１０％の、抗体の可変ドメインの完全長の配列の中の関心のある配列の長さまたは位置のバリエーションを示す配列を包有する。
Figure 2022523047000003
「キメラ抗体」は、本明細書中で使用される場合、マウスなどの哺乳類種の生殖系列に由来する可変ドメインの配列が、ヒトなどの別の哺乳類種の生殖系列に由来する定常ドメインの配列上にグラフトされている、抗体を表す。好適には、本発明に係るモノクローナル抗体がキメラモノクローナル抗体である場合、後者は、ヒト定常領域を含む。非ヒト抗体から開始して、キメラ抗体は、当業者によく知られている遺伝子組み換え技術を使用することにより調製され得る。たとえば、キメラ抗体は、プロモーターおよび非ヒト抗体の可変領域をコードする配列、ならびにヒト抗体の定常抗体をコードする配列を含む組み換えＤＮＡを重鎖および軽鎖についてクローニングすることにより作製され得る。キメラ抗体を調製するための方法に関して、たとえばＶｅｒｈｏｅｙｎ ｅｔ ａｌ． （１９８８． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２３９（４８４７）：１５３４－６）が参照され得る。
「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」は、本明細書中で使用される場合、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。従来の補体経路の活性化は、それらのコグネイト抗原に結合される抗体への補体の第１の構成要素の結合により開始される。補体の活性化を評価するために、たとえばＧａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．， １９９７． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ． ２０２（２）：１６３－７１に記載されるアッセイなどのＣＤＣアッセイが行われ得る。
「ＣＤ３１と特異的に競合する化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＣＤ３８に特異的に結合し、それによりＣＤ３８とのＣＤ３１の内因的な相互作用をシャントする、薬学的な使用に適したいずれかの分子に関する。このような化合物は、抗体、その抗原結合フラグメント、抗原に結合する抗体ミメティック、有機小分子、オリゴヌクレオチド、および組み換えタンパク質を包有する。
組成物、医薬組成物、または薬物に関する「～から本質的になる」は、本発明に係る化合物が、上記組成物、医薬組成物、または薬物の中で唯一の生物学的活性を有する作用物質であることを意図するために本明細書中で使用される。
「エピトープ」は、本明細書中で使用される場合、それに抗体またはその結合フラグメントが結合する、１つまたは複数のタンパク質上に位置するアミノ酸の特異的な配置を指す。エピトープは多くの場合、アミノ酸または糖の側鎖などの分子の化学的に活性な表面のグループからなり、特有の３次元構造の特徴および特有の電荷の特徴を有する。エピトープは、直鎖状（もしくは連続的）または立体的であり得、すなわち、必ずしも連続的でなくてよい抗原の様々な領域のアミノ酸の２つ以上の配列を含み得る。
「Ｆｃ結晶化可能領域」または「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」は、本明細書中で使用される場合、第１の定常領域イムノグロブリンドメインを除く、抗体の定常領域を含むポリペプチドを包有する。よって、Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域のイムノグロブリンドメインと、ＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域のイムノグロブリンドメインと、これらのドメインに対する可動性ヒンジＮ末端を指す。
ＩｇＡおよびＩｇＭでは、Ｆｃは、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧでは、Ｆｃは、イムノグロブリンドメインＣγ２およびＣγ３、ならびにＣγ１およびＣγ２の間のヒンジを含む。
Ｆｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、そのカルボキシ末端に残基Ｃ２２６またはＰ２３０を含むように定義される（ここでのナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， １９９１ （Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ （５ｔｈ ｅｄ．） Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ： Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐ． ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）に記載のＥＵ指標による）。Ｋａｂａｔに記載のＥＵ指標は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， １９９１ （上記）に記載されるヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体の残基のナンバリングを指す。Ｆｃは、別個にこの領域を指し得るか、または抗体、抗体フラグメント、もしくはＦｃ融合タンパク質の文脈においてこの領域を指し得る。
Ｆｃフラグメントは天然に、ドメインＣＨ１を除く重鎖の定常領域、すなわち下位の境界領域と定常ドメインＣＨ２およびＣＨ３またはＣＨ２～ＣＨ４（アイソタイプによる）とからなる。
本発明の意味では、抗体のＦｃフラグメントは、天然であり得るかまたは様々な方法で修飾されていてよく、ただしＦｃフラグメントは、ＦｃＲ受容体（ＩｇＧではＦｃγＲ受容体）への結合のための機能的なドメイン、好ましくは受容体ＦｃＲｎに対する結合のための機能的なドメインを含む。この修飾は、Ｆｃフラグメントの特定の部分の欠失を含み得、ただし後者は、受容体ＦｃＲ（ＩｇＧでは受容体ＦｃγＲ）への結合のための機能的なドメイン、好ましくは受容体ＦｃＲｎに対する結合のための機能的なドメインを含む。抗体または抗体のＦｃフラグメントの修飾はまた、抗体の生物学的特性に影響を与えることができる様々なアミノ酸の置換を含み得、ただし後者は、受容体ＦｃＲに対する結合のための機能的なドメイン、好ましくは受容体ＦｃＲｎに対する結合のための機能的なドメインを含む。
特に、抗体がＩｇＧである場合、これは、国際特許公開公報第２００００４２０７２号、同第２００４０２９２０７号、同第２００４０６３３５１号、または同第２００４０７４４５５号に記載されるように、受容体ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）に対する結合を亢進するように意図された変異を含み得る。受容体ＦｃＲＮへの結合を、よって抗体のｉｎ ｖｉｖｏでの半減期を増強することを可能にする変異もまた、たとえば国際特許公開公報第２００００４２０７２号、同第２００２０６０９１９号、同第２０１００４５１９３号、同第２０１０１０６１８０号に記載されるように、存在し得る。他の変異、たとえば補体のタンパク質に対する結合、よって補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）応答を低減または増大することを可能にする変異、たとえば国際特許公開公報第１９９９０５１６４２号、同第２００４０７４４５５号に記載される変異などは、存在してもよく存在しなくてもよい。
「Ｆｃ融合タンパク質」は、本明細書中で使用される場合、別のペプチドに直接連結されるか、またはリンカーを使用して別のペプチドに連結されるイムノグロブリンＦｃドメインを含むポリペプチドを包有する。
「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、本明細書中で使用される場合、可変領域の一部であるが、ＣＤＲ（たとえばＣＤＲのＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａの定義を使用して）の一部ではないアミノ酸残基を含む。よって、可変領域のフレームワークは、約１００～１２０アミノ酸長であるが、ＣＤＲの外側のアミノ酸のみを含む。ＨＣＶＲの具体的な例およびＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａにより定義されるＣＤＲでは、
ＦＲ１は、Ｃｈｏｔｈｉａ／ＡｂＭの定義によるアミノ酸１～２５またはＫａｂａｔの定義による５残基後を含む可変領域のドメインに対応し得；
ＦＲ２は、アミノ酸３６～４９を包有する可変領域のドメインに対応し得；
ＦＲ３は、アミノ酸６７～９８を包有する可変領域のドメインに対応し得；
ＦＲ４は、可変領域のアミノ酸１０４～１１０から末端までの可変領域のドメインに対応し得る。
軽鎖のフレームワーク領域は同様に、ＬＣＶＲのＣＤＲのそれぞれにより分離される。天然に存在する抗体では、各単量体抗体に存在する６つのＣＤＲは、抗体が水性環境でその３次元の立体配置を想定するため抗原結合部位を形成すると特に位置づけられている、短く非連続的なアミノ酸の配列である。重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの残りは、アミノ酸配列においてより少ない分子間の可変性を示し、フレームワーク領域と呼ばれる。フレームワーク領域は主に、βシート立体構造を採用し、ＣＤＲは、βシート構造に結合し、場合によりβシート構造の一部を形成する、ループを形成する。よって、これらのフレームワーク領域は、鎖間の非共有相互作用により６つのＣＤＲを正確な配置に位置付けることを提供するスキャフォールドを形成するように作用する。位置づけられたＣＤＲにより形成される抗原結合部位は、免疫反応性抗原上のエピトープに相補的な表面を定義する。この相補的な表面は、免疫反応性抗原エピトープに対する抗体の非共有結合を促進する。ＣＤＲの位置は、当業者により容易に同定され得る。
「重鎖領域」は、本明細書中で使用される場合、イムノグロブリン重鎖の定常ドメインに由来するアミノ酸配列を含む。重鎖領域を含むタンパク質は、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ（たとえば上部、中央、および／または下部のヒンジ領域）ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそれらのバリアントもしくはフラグメントの少なくとも１つを含む。一実施形態では、本発明に係る抗体またはその結合フラグメントは、イムノグロブリン重鎖のＦｃ領域（たとえばヒンジ部分、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメイン）を含み得る。別の実施形態では、本発明に係る抗体またはその結合フラグメントは、定常ドメインの少なくとも１つの領域（たとえばＣＨ２ドメインの全てまたは一部）を欠いている。特定の実施形態では、定常ドメインの少なくとも１つ、好ましくは全てが、ヒトイムノグロブリン重鎖に由来する。たとえば、１つの好ましい実施形態では、重鎖領域は、完全にヒトのヒンジドメインを含む。他の好ましい実施形態では、重鎖領域は、完全にヒトのＦｃ領域（たとえばヒトイムノグロブリンに由来するヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３ドメイン配列）を含む。特定の実施形態では、重鎖領域の構成的な定常ドメインは、異なるイムノグロブリン分子に由来する。たとえば、タンパク質の重鎖領域は、ＩｇＧ１分子由来のＣＨ２ドメインと、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４分子由来のヒンジ領域とを含み得る。他の実施形態では、定常ドメインは、異なるイムノグロブリン分子の領域を含むキメラドメインである。たとえば、ヒンジは、ＩｇＧ１分子由来の第１の領域と、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４分子由来の第２の領域とを含み得る。上述のように、重鎖領域の定常ドメインが、これらが天然に存在する（野生型の）イムノグロブリン分子由来のアミノ酸配列で変わるように修飾され得ることは、当業者により理解される。すなわち、本発明に係る抗体または結合フラグメントは、重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、もしくはＣＨ３）、および／または軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）の１つ以上に対する変更または修飾を含み得る。例示的な修飾としては、１つ以上のドメインにおける１つ以上のアミノ酸の付加、欠失、または置換が挙げられる。
「ヒンジ領域」は、本明細書中で使用される場合、ＣＨ１ドメインをＣＨ２ドメインにつなぐ重鎖分子の領域を含む。このヒンジ領域は、約２５残基を含み、可動性であり、よって２つのＮ末端抗原結合領域が独立して動くことを可能にする。ヒンジ領域は、２つの異なるドメイン：上部、中央、および下部のヒンジドメインに細分され得る（Ｒｏｕｘ ｅｔ ａｌ．， １９９８． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６１（８）：４０８３－９０）。
「ヒト血清アルブミン融合タンパク質」は、本明細書中で使用される場合、リンカーを使用するかまたは使用せずに、ヒト血清アルブミンの少なくとも１つのドメインに融合されたペプチドから構成される組み換えタンパク質を指す。
「ヒト化抗体」は、本明細書中で使用される場合、非ヒトイムノグロブリンに由来する最小限の配列を含むキメラ抗体またはその結合フラグメントを指す。これは、ヒト細胞により作製される抗体に、たとえば非ヒト抗体のアミノ酸配列をヒト生殖系列イムノグロブリン配列で見出されるアミノ酸配列を組み込むように変更することにより、より密接に類似するように変更されている可変領域および定常領域を有する非ヒト細胞により作製される抗体を含む。本発明に係るヒト化抗体またはその結合フラグメントは、たとえばＣＤＲにおいて、ヒト生殖系列イムノグロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る（たとえばｉｎ ｖｉｔｒｏでの無作為な変異生成もしくは部位特異的変異生成によるか、またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異により導入される変異）。また、用語「ヒト化抗体」は、マウスなどの別の哺乳類種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされている、抗体およびその結合フラグメントを含む。言い換えると、用語「ヒト化抗体」は、レシピエントヒト抗体のＣＤＲがドナーの非ヒト抗体、たとえばマウス抗体由来のＣＤＲで置き換えられる抗体またはその結合フラグメントを指す。ヒト化抗体またはその結合フラグメントはまた、フレームワーク配列にドナー起源の残基を含み得る。ヒト化抗体またはその結合フラグメントはまた、ヒトイムノグロブリン定常領域の少なくとも一部を含み得る。ヒト化抗体およびその結合フラグメントはまた、レシピエント抗体でも移入されたＣＤＲまたはＤＲ配列でも見出されない残基を含み得る。ヒト化は、「ｓｕｐｅｒｈｕｍａｎｉｚｉｎｇ」抗体（たとえばＴａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００２． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６９（２）：１１１９－２５）および「ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ」（たとえばＳｔａｅｌｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， ２００６． Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４３（８）：１２４３－５７； Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．， １９９４． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． ９１（３）：９６９－７３）などの技術を含む当該分野で知られている方法（たとえばＪｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９８６． Ｎａｔｕｒｅ． ３２１（６０６９）：５２２－５； Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， １９８８． Ｎａｔｕｒｅ． ３３２（６１６２）：３２３－７； Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９８８． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２３９（４８４７）：１５３４－６； Ｐｒｅｓｔａ， １９９２． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ３（４）：３９４－８；米国特許第４，８１６，５６７号）を使用して行われ得る。
本発明に係る抗体または結合フラグメントをヒト化するための方法は、当該分野でよく知られている。ヒト化抗体またはその結合フラグメントを作製する際に使用される軽鎖および重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低減するために非常に重要である。いわゆる「ｂｅｓｔ－ｆｉｔ」法により、本発明に係る抗体またはその結合フラグメントの可変ドメインの配列は、既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリーに対してスクリーニングされる。マウス配列に最も近いヒト配列が次に、ヒト化抗体のためのヒトフレームワーク（ＦＲ）として容認される（Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９９３．
Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５１（４）：２２９６－３０８； Ｃｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ， １９８７． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １９６（４）：９０１－１７）。
本発明に係る抗体または結合フラグメントをヒト化するための別の方法は、軽鎖または重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサスな配列に由来する特定のＦＲを使用する。同じフレームワークが、いくつかの異なるヒト化抗体で使用され得る（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． ８９（１０）：４２８５－９； Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， １９９３． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５１（５）：２６２３－３２）。抗体が、ＣＤ３８に対する高い親和性および他の好ましい生物学的な特性を保持しつつヒト化されることが、さらに重要である。この目的を達成するために、好ましい方法では、ヒト化抗体およびその結合フラグメントは、親配列およびヒト化配列の３次元のモデルを使用する親配列および様々な概念的なヒト化産物の分析のプロセスにより調製される。３次元のイムノグロブリンモデルが、一般に入手可能であり、それは、当業者によく知られている。選択された候補のイムノグロブリン配列の起こり得る３次元構造を示し表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示の検査は、候補のイムノグロブリン配列の機能における残基の可能性のある役割の分析、すなわち、候補のイムノグロブリンのそのエピトープに結合する特性に影響する残基の分析を可能にする。このようにして、ＣＤＲ残基は、望ましい抗体の特徴、たとえばＣＤ３８に対する親和性の増大などが達成されるようにコンセンサスおよび移入された（ｉｍｐｏｒｔ）配列から選択されおよび組み合わせられ得る。一般的に、ＣＤＲ残基は、抗原結合への影響に直接かつ最も実質的に関与している。
本発明に係る抗体または結合フラグメントをヒト化するための別の方法は、免疫処置のためのヒト免疫系の一部を担持するトランスジェニック動物またはＴＣ（トランスクロモソミック：ｔｒａｎｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍｉｃ）動物を使用することである。宿主として、これらの動物は、それらのイムノグロブリン遺伝子を、機能的なヒトイムノグロブリン遺伝子に置き換えられている。よって、これらの動物によるかまたはこれら動物のＢ細胞から作製されたハイブリドーマで産生された抗体は、すでにヒト化されている。このようなトランスジェニック動物またはＴＣ動物の例は、限定するものではないが、
米国特許第５，９３９，５９８号、同第６，０７５，１８１号、同第６，１１４，５９８号、同第６，１５０，５８４号、および同第６，１６２，９６３号に記載のＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ， Ｆｒｅｍｏｎｔ， ＣＡ）；
Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， １９９４． Ｎａｔｕｒｅ． ３６８（６４７４）：８５６－８５９； Ｌｏｎｂｅｒｇ ＆ Ｈｕｓｚａｒ， １９９５． Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３（１）：６５－９３； Ｈａｒｄｉｎｇ ＆ Ｌｏｎｂｅｒｇ， １９９５． Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ７６４：５３６－４６； Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， １９９２． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２０（２３）：６２８７－９５； Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９３． Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ５（６）：６４７－５６； Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９３． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． ９０（８）：３７２０－４； Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．， １９９３． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． ４（２）：１１７－２３； Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９３． ＥＭＢＯ Ｊ． １２（３）：８２１－３０； Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９４． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５２（６）：２９１２－２０； Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， １９９４． Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６（４）：５７９－９１； Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．， １９９６． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １４（７）：８４５－５１に記載のＨｕＭＡｂ Ｍｏｕｓｅ（登録商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ， Ｉｎｃ．）；
国際特許公開公報第２００２０４３４７８号に記載のＫＭ Ｍｏｕｓｅ（登録商標）；
Ｔｏｍｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．， ２０００． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． ９７（２）：７２２－７に記載のＴＣマウス；ならびに
国際特許公開公報第２００８１５１０８１号；Ｇｅｕｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， ２００９． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ３２５（５９３９）：４３３； Ｍｅｎｏｒｅｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１０． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４０（１０）：２９３２－４１； Ｏｓｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１３． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９０（４）：１４８１－９０に記載のＯｍｎｉＲａｔ（商標）（ＯＭＴ， Ｉｎｃ．）を含む。
ヒト化抗体およびその結合フラグメントはまた、様々な他の技術、たとえば免疫化のために、ヒト抗体レパートリーを発現するように操作されている他のトランスジェニック動物（Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， １９９３． Ｎａｔｕｒｅ． ３６２（６４１７）：２５５－８）を使用することによるか、またはファージディスプレイ法を使用する抗体レパートリーの選択により、作製され得る。このような技術は、当業者に知られており、本出願に開示されるように、モノクローナル抗体またはその結合フラグメントから開始して行われ得る。
一部の実施形態では、ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ（またはそのＣＤＲ）を含む本発明に係る抗体またはその結合フラグメントは、完全にまたは実質的にヒトであるアミノ酸配列である、第１の定常ドメイン（ＣＨ１および／またはＣＬ）を含み得る。
一部の実施形態では、特に本発明に係る抗体またはその結合フラグメントが、ヒトの治療用途に意図される場合、全定常領域またはその少なくとも一部が完全にまたは実質的にヒトアミノ酸配列を有することは、通例である。よって、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、およびＣＬドメイン（および存在する場合はＣＨ４ドメイン）の１つ以上またはいずれかの組み合わせは、そのアミノ酸配列に関して完全にまたは実質的にヒトであり得る。好適には、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、およびＣＬドメイン（および存在する場合はＣＨ４ドメイン）は、全てが、完全にまたは実質的にヒトアミノ酸配列を有し得る。
ヒト化抗体またはキメラ抗体またはそれらの結合フラグメントの定常領域の文脈での用語「実質的にヒト」は、ヒト定常領域と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の、またはそれより大きいアミノ酸配列の同一性を指す。
この文脈において、用語「ヒトアミノ酸配列」は、生殖系列、再配列された遺伝子および体細胞変異された遺伝子を含むヒトイムノグロブリン遺伝子によりコードされるアミノ酸配列を指す。また本発明は、「完全にヒトのヒンジ領域」の存在が明らかに必要とされる実施形態を除き、ヒト配列に対し１つ以上のアミノ酸の付加、欠失、または置換により変更されている「ヒト」配列の定常ドメインを含むタンパク質を企図する。
本発明に係る抗体または結合フラグメント中の「完全にヒトのヒンジ領域」の存在は、免疫原性を最小限にするために、かつ抗体の安定性を最適化するために有用であり得る。１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、または欠失が、重鎖および／または軽鎖の定常領域の中、特にＦｃ領域の中でなされ得ることが企図される。アミノ酸の置換は、異なる天然に存在するアミノ酸でまたは非天然のもしくは修飾されたアミノ酸で置換されたアミノ酸の置き換えをもたらし得る。たとえばグリコシル化パターンの変化（たとえばＮまたはＯ－結合したグリコシル化部位の付加または欠失による）などの、他の構造的な修飾も許容される。抗体またはその結合フラグメントの意図される使用に応じて、本発明に係る抗体またはその結合フラグメントを、たとえばエフェクター機能を調節するために、Ｆｃ受容体に対するその結合特性に関して修飾することが望ましいかもしれない。たとえば、システイン残基が、Ｆｃ領域に導入され、それによりこの領域での鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にし得る。よって、作製されたホモ二量体抗体は、エフェクター機能を改善し得る（Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９２． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． １７６（４）：１１９１－５； Ｓｈｏｐｅｓ， １９９２． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（９）：２９１８－２２）。
「超可変ループ」は、本明細書中で使用される場合、相補性決定領域（ＣＤＲ）と厳密に同義ではなく、なぜなら超可変ループ（ＨＶ）は、構造に基づき定義され、これに対してＣＤＲは、配列の可変性に基づき定義され（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， １９９１． Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ （５ｔｈ ｅｄ．）．Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ： Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐ． ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）かつＨＶおよびＣＤＲの境界は、いくつかのＶＨドメインおよびＶＬドメインで異なり得るからである。ＶＬドメインおよびＶＨドメインのＣＤＲは通常、本明細書中すでに説明されたようにＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａの定義により、定義され得る。
「同一性」または「同一な」は、２つ以上のアミノ酸配列、または２つ以上の核酸配列の間の関係で使用される場合、２つ以上のアミノ酸残基または核酸残基の鎖間の一致数により決定される、アミノ酸配列間または核酸配列間の配列の関連性の度合いを指す。「同一性」は、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム（すなわち「アルゴリズム」）により提示されるギャップアライメント（存在する場合）を伴う２つ以上の配列のより小さい配列間の同一の一致のパーセントを測定する。
関連するアミノ酸配列または核酸配列の同一性は、既知の方法により容易に計算され得る。このような方法としては、限定するものではないが、Ｌｅｓｋ Ａ． Ｍ． （１９８８）． Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ： Ｓｏｕｒｃｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ； Ｓｍｉｔｈ Ｄ． Ｗ． （１９９３）． Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ： Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ ｇｅｎｏｍｅ ｐｒｏｊｅｃｔｓ． Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ： Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ； Ｇｒｉｆｆｉｎ Ａ． Ｍ． ＆ Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｈ． Ｇ． （１９９４）． Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｄａｔａ， Ｐａｒｔ １． Ｔｏｔｏｗａ， ＮＪ： Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ； ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ Ｇ． （１９８７）． Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ： ｔｒｅａｓｕｒｅ ｔｒｏｖｅ ｏｒ ｔｒｉｖｉａｌ ｐｕｒｓｕｉｔ． Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ： Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ Ｍ． Ｒ． ＆ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ Ｊ． （１９９１）． Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｉｍｅｒ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ； Ｃａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， １９８８． ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌ Ｍａｔｈ． ４８（５）：１０７３－８２に記載される方法が挙げられる。
同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致数を提供するように設計される。同一性を決定する方法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムに記載されている。２つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータプログラム法としては、ＧＡＰ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ； Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．， １９８４． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １２（１ Ｐｔ １）：３８７－９５）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， １９９０． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２１５（３）：４０３－１０）を含む、ＧＣＧプログラムパッケージが挙げられる。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、アメリカ国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）および他のソース（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ， Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ． ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ． ２０８９４）から公的に入手可能である。よく知られているＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムもまた、同一性を決定するために使用され得る。
「薬物」は、本明細書中で使用される場合、哺乳類、特にヒトなどの、対象または患者への投与に適した組成物を包有することを意味する。一般に、「薬物」は、無菌であり、対象の中で望ましくない応答を誘発できる混入物質を通常含まない（たとえば薬物の化合物は、医薬品のグレードである）。薬物は、経口投与、バッカル投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、真皮内投与、皮下投与、鼻腔内投与、髄腔内投与、脊髄周囲（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌ）投与などを含む多くの異なる投与経路を介したそれを必要とする対象への投与のために設計され得る。好ましい形態は、意図される投与経路および治療上の適用に応じて変化する。典型的な好ましい形態は、経口液剤、注射可能な液剤、または注入可能な液剤である。
「修飾された抗体」は、本明細書中で使用される場合、機能的に異なる分子に結合されている抗体またはその抗原結合フラグメントを含む分子に対応する。本発明の修飾された抗体は、化学的もしくは生物学的な基との、またはＰＥＧポリマーなどの分子、または抗体もしくは機能的なフラグメントのｉｎ ｖｉｖｏでのプロテアーゼ切断に対する保護に、安定性および／もしくは半減期の改善に適した別の保護基もしくは分子との共有結合、グラフト、化学的結合を含む任意の適切な結合の形態からもたらされる融合キメラタンパク質またはコンジュゲートのいずれかであり得る。同様の技術により、特に化学的カップリングまたはグラフトにより、修飾された抗体は、生物学的に活性な分子で調製され得、上記活性分子は、たとえば、特に毒素、特にシュードモナス外毒素Ａ、植物毒素リシンまたはサポリン毒素のＡ鎖、特に治療上有効な成分、ヒトの身体の特定の細胞または組織に対して抗体または機能的なフラグメントを標的化するために適したベクター（特にタンパク質ベクターを含む）から選択されるか、またはこれは、特に抗体のフラグメントが使用される場合、標識またはリンカーと結合され得る。抗体またはその機能的なフラグメントのＰＥＧ化は、特に治療での適用のために、宿主に対する有効な物質の送達状態を改善するため、特に興味深い実施形態である。ＰＥＧ化は、抗体または機能的なフラグメントの認識部位での障害を阻止するための特異的な部位であり得、高分子量のＰＥＧで行われ得る。ＰＥＧ化は、抗体もしくは機能的なフラグメントの配列に存在する遊離システイン残基を介して、または抗体もしくは機能的なフラグメントのアミノ酸配列に付加された遊離システイン残基を介して、達成され得る。
「モノクローナル抗体」は、本明細書中で使用される場合、異なるアミノ酸配列の抗体の混合物を含む「ポリクローナル抗体」調製物とは対照的に、共通する重鎖および共通する軽鎖のアミノ酸配列を共有する、抗体分子の調製物を指すように意図される。翻訳後修飾（たとえば重鎖のＣ末端のリシンの切断、アスパラギン残基の脱アミド、および／またはアスパラギン酸残基の異性化など）に関連する、タンパク質配列の何らかの差異は、それにもかかわらず、モノクローナル抗体組成物に存在する個々の抗体間で存在し得る。修飾語「モノクローナル」は、何らかの特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈されるべきではない。モノクローナル抗体は、ファージ、細菌、酵母、リボソームのディスプレイのようないくつかの既知の技術により、およびＫｏｈｌｅｒらにより最初に記載された（１９７５． Ｎａｔｕｒｅ． ２５６（５５１７）：４９５－７）ハイブリドーマ由来の抗体により例証された従来の方法により、作製され得る。よって、用語「モノクローナル」は、１つの核酸のクローンに由来するすべての抗体を指すために使用される。
「オリゴヌクレオチド」は、本明細書中で使用される場合、ＤＮＡ、ＲＮＡだけでなく、修飾されたヌクレオチド（少なくとも１つの化学的な修飾を含むヌクレオチドなど）を含むヌクレオチドの短い分子に関する。特に、上記オリゴヌクレオチドは、２００未満のヌクレオチド、より具体的には５０未満のヌクレオチドからなる。
「オリゴヌクレオチドアプタマー」は、本明細書中で使用される場合、それらの固有の３次元構造にフォールディングされる場合に、高い親和性および特異性で小分子のリガンドまたはタンパク質標的に選択的に結合し得る、短いオリゴヌクレオチドを指す。
「ペプチド」は、本明細書中で使用される場合、少なくともアミノ酸から構成される分子を指すと意図される。またペプチドは、多糖鎖のような他の分子基または他の翻訳後修飾をも有し得る。「組み換えペプチド」は具体的には、組み換え手段により産生される、発現される、作製される、または単離されるペプチド、たとえば宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現されるペプチドを指す。組み換えペプチドとしては、たとえばキメラペプチドが挙げられる。「キメラペプチド」は、別々のタンパク質もしくはタンパク質を本来コードする２つ以上の遺伝子の結合を介して；または２つ以上のタンパク質もしくはタンパク質フラグメントの融合を介して作製されるペプチドを指すと意図される。キメラペプチドとしては、たとえば、ＩｇＧのＦｃ領域に融合されたペプチド、ヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）もしくはＨＡＳの特定のドメイン（たとえばドメインＩＩＩなど）に融合されたペプチド、またはトランスフェリンに融合されたペプチド（たとえばＳｔｒｏｈｌ， ２０１５． ＢｉｏＤｒｕｇｓ． ２９（４）： ２１５－２３９など）が挙げられる。
「ペプチドアプタマー」は、本明細書中で使用される場合、それらの標的抗原上の特異的な部位に結合するように選択される小さなコンビナトリアルタンパク質を指す。
「組み換え抗体」は、本明細書中で使用される場合、組み換え手段により産生される、発現される、作製される、または単離される抗体、たとえば宿主細胞にトランスフェクトされる組み換え発現ベクターを使用して発現される抗体；組み換えコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離された抗体；ヒトイムノグロブリン遺伝子によりトランスジェニックである動物（たとえばマウス）から単離された抗体；または特定のイムノグロブリン遺伝子配列（ヒトイムノグロブリン遺伝子配列など）が他のＤＮＡ配列とアセンブリされる他のいずれかの方法で産生、発現、作製、または単離された抗体などを指す。組み換え抗体は、たとえばキメラ抗体およびヒト化抗体を含む。
「有機小分子」は、本明細書中で使用される場合、低分子量の有機化合物（最大５０００Ｄａ、より具体的には最大２０００Ｄａ、最も具体的には最大約１０００Ｄａ）を指す。
「対象」は、本明細書中で使用される場合、哺乳類、好ましくはヒトを指す。一実施形態では、対象は、「患者」、すなわち、医療の受診を待機しているか、または医療を受診しているか、または過去／現在／将来医療の対象であった／ある／あり得るか、または疾患の発症についてモニタリングされている温血動物、より好ましくはヒトであり得る。用語「哺乳類」はここでは、ヒト、家畜および農場の動物、および動物園、スポーツ、またはペット用の動物、たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを指す。好ましくは、哺乳類は、霊長類、より好ましくはヒトである。
「治療上の有効量」は、本明細書中で使用される場合、対象に対し有意な負または有害な副作用をもたらすことなく、（１）標的の疾患の発症を遅延するもしくは予防すること；（２）標的の疾患の１つ以上の症状の進行、憎悪、もしくは悪化を遅延するもしくは停止させること；（３）標的の疾患の症状の寛解をもたらすこと；（４）標的の疾患の重症度もしくは頻度を低減すること；または（５）標的の疾患を治癒すること、を目的とする作用物質（たとえばＣＤ３８の結合に関してＣＤ３１と競合する化合物）のレベル、量、または濃度を意味する。治療上の有効量は、防止的または予防的作用のために、標的の疾患の発症より前に投与され得る。あるいはまたはさらに、治療上の有効量は、治療作用のために、標的の疾患の発症の後に投与され得る。
「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「軽減（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）」は、本明細書中で使用される場合、治療手段および防止（または予防）手段（ここでの目的は、標的の疾患を遅延する（または弱める）ことである）の両方を指す。処置を必要とするものは、標的の疾患をすでに有するものおよび標的の疾患を有する疑いのある者を含む。
「可変領域」または「可変ドメイン」は、本明細書中で使用される場合、可変ドメインＶＨおよびＶＬの特定の領域が、抗体の中の配列で広範囲に異なり、その標的抗原に特有の各抗体の結合および特異性に使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメインにわたり等しく分布していない。これは、抗原結合部位の一部を形成する、ＶＬドメインおよびＶＨドメインのそれぞれにおける「超可変ループ」と呼ばれる３つのセグメントに集中している。Ｖλ軽鎖ドメインの第１、第２、および第３の超可変ループは、本明細書において、Ｌ１（λ）、Ｌ２（λ）、およびＬ３（λ）と呼ばれ、ＶＬドメインにおいて２４～３３残基（９、１０または１１アミノ酸残基からなるＬ１（λ））、４９～５３残基（３残基からなるＬ２（λ））、９０～９６残基（６残基からなるＬ３（λ））を含むと定義され得る（Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．， ２０００． Ｍｅｔｈｏｄｓ． ２０（３）：２６７－７９）。
Ｖκ軽鎖ドメインの第１、第２、および第３の超可変ループは、本明細書中でＬ１（κ）、Ｌ２（κ）、およびＬ３（κ）と呼ばれ、ＶＬドメインにおいて２５～３３残基（６、７、８、１１、１２、または１３残基からなるＬ１（κ））、４９～５３残基（３残基からなるＬ２（κ））、および９０～９７残基（６残基からなるＬ３（κ））を含むと定義され得る（Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．， ２０００． Ｍｅｔｈｏｄｓ． ２０（３）：２６７－７９）。
ＶＨドメインの第１、第２、および第３の超可変ループは、本明細書中で、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３と呼ばれ、ＶＨドメインにおいて、２５～３３残基（７、８、または９残基からなるＨ１）、５２～５６残基（３または４残基からなるＨ２）、および９１～１０５残基（Ｈ３、長さにおいて著しく可変）を含むと定義され得る（Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．， ２０００． Ｍｅｔｈｏｄｓ． ２０（３）：２６７－７９）。
特段他の意味が記載されない限り、用語Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、ＶＬドメインの第１、第２、および第３の超可変ループを指し、ＶκおよびＶλのアイソタイプから得た超可変ループを包有する。用語Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３はそれぞれ、ＶＨドメインの第１、第２、および第３の超可変ループを指し、ガンマ（γ）、ミュー（μ）、アルファ（α）、デルタ（δ）、またはイプシロン（ε）を含む既知の重鎖のアイソタイプのいずれかから得た超可変ループを包有する。超可変ループＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３はそれぞれ、本明細書中で上に定義される「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」の一部を含み得る。
詳細な説明
本発明は、ＣＤ３８の結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物に関する。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ＣＤ３１の細胞外ドメインと競合する。一実施形態では、本発明に係る化合物は、ＣＤ３１の細胞外ドメインのＩｇ様ドメイン１～３と競合する。
配列番号１に記載のヒトＣＤ３１のアミノ酸配列は、以下の特徴：アミノ酸１～２７のシグナルペプチド；アミノ酸３４～１２１のＩｇ様ドメイン；アミノ酸１４５～２３３のＩｇ様ドメイン２；アミノ酸２３６～３１５のＩｇ様ドメイン３；アミノ酸３２８～４０１のＩｇ様ドメイン４；アミノ酸４２４～４９３のＩｇ様ドメイン５；アミノ酸４９９～５９１のＩｇ様ドメイン６；アミノ酸５９２～６０１の膜近傍ドメイン；アミノ酸６０２～６２０の膜貫通ドメイン；およびアミノ酸６２１～７３８の細胞質側ドメイン、を含む。
よって、一実施形態では、本発明に係る化合物は、ヒトＣＤ３１の細胞外ドメインと、好ましくは配列番号１のアミノ酸１～６０１または２８～６０１と競合する。一実施形態では、本発明に係る化合物は、ヒトＣＤ３１のＩｇ様ドメイン１～３と、好ましくは配列番号１のアミノ酸１～３１５または２８～３１５、または１～３２７、または２８～３２７と競合する。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ペプチド（組み換えペプチドまたはキメラペプチドを含む）、抗体、その抗原結合フラグメント、抗原結合抗体ミメティック、オリゴヌクレオチド、および有機小分子を含むかまたはそれからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ＣＤ３８に、好ましくはヒトＣＤ３８に特異的に結合する。
本発明に係る化合物とＣＤ３８の間の特異的な結合は、上記化合物がＣＤ３８に対して明らかな親和性を呈することを暗示している。
本発明に係る化合物のＣＤ３８に対する親和性は、当業者によく知られている様々な方法により決定され得る。これらの方法としては、限定するものではないが、バイオセンサー分析（たとえばＢｉａｃｏｒｅ分析を含む）、Ｂｌｉｔｚ分析、およびスキャッチャードプロットが挙げられる。
あるいはまたはさらに、本発明に係る化合物がＣＤ３８に結合するかどうかは、特に上記化合物のＣＤ３８またはそのフラグメント（特にＣＤ３８のエピトープを含むかまたはからなるフラグメント）との反応を、上記化合物のＣＤ３８またはそのフラグメント以外のタンパク質または抗原との反応と比較することにより、容易に試験され得る。
本発明に係る化合物が抗体、その抗原結合フラグメントまたは抗原結合抗体ミメティックである一実施形態では、「明らかな親和性」は、約１０－７Ｍ、好ましくは約１０－８Ｍの、またはそれより強いＫＤ親和性定数により定義され得る。特に、本発明に係る抗体、その抗原結合フラグメントまたは抗原結合抗体ミメティックとＣＤ３８の間の結合は、ＫＤ親和性定数が、約１０－７Ｍ～約１０－１２Ｍ、好ましくは約１０－８～約１０－１２、より好ましくは約１０－９Ｍ～約１０－１１Ｍの範囲にあり、特にＫＤ親和性定数が約１０－１０Ｍである場合に、特異的であるとみなされる。
本発明に係る化合物が抗体、その抗原結合フラグメントまたは抗原結合抗体ミメティックである一実施形態では、上記化合物は、ＣＤ３８に関して約１０－７Ｍ以下、好ましくは約１０－８以下、より好ましくは約１０－９Ｍ以下、さらにより好ましくは約１０－１０Ｍ以下のＫＤ親和性定数を有し；好ましくはバイオセンサー分析、特にＢｉａｃｏｒｅ分析により決定され得る。
本発明に係る化合物が有機小分子である一実施形態では、「明らかな親和性」は、約１０－６ＭのＫＤ親和性定数により定義され得る。特に、本発明に係る有機小分子とＣＤ３８の間の結合は、ＫＤ親和性定数が、約１０－６Ｍ～約１０－１０Ｍ、好ましくは約１０－７Ｍ～約１０－９Ｍの範囲にあり、特にＫＤ親和性定数が約１０－８Ｍである場合に特異的であるとみなされ、好ましくは、これは、バイオセンサー分析、特にＢｉａｃｏｒｅ分析により決定され得る。
本発明に係る化合物がオリゴヌクレオチドである一実施形態では、「明らかな親和性」は、約２００ｎＭのまたはそれより強いＫＤ親和性定数により定義され得る。特に、本発明に係るオリゴヌクレオチドとＣＤ３８の間の結合は、ＫＤ親和性定数が、約２０ｎＭ～約２００ｎＭ、好ましくは約５０ｎＭ～約１５０ｎＭの範囲にあり、特にＫＤ親和性定数が約１００ｎＭである場合に、特異的であるとみなされ、好ましくは、これは、バイオセンサー分析、特にＢｉａｃｏｒｅ分析により決定され得る。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ＣＤ３８の中の少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ヒトＣＤ３８の中の少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する。
一実施形態では、上記エピトープは、直鎖状である。一実施形態では、上記エピトープは、立体構造的である。
一実施形態では、上記エピトープは、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２つの連続または非連続のアミノ酸残基を含む。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基１～アミノ酸残基３００にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基１～アミノ酸残基２９６にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基１～アミノ酸残基２９４にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基１～アミノ酸残基２８５にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基７０～アミノ酸残基３００にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基７０～アミノ酸残基２９６にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基７０～アミノ酸残基２９４にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基７０～アミノ酸残基２８５にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基１８９～アミノ酸残基３００にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残１８９～アミノ酸残基２９６にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基１８９～アミノ酸残基２９４にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基１８９～アミノ酸残基２９４にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基１８９～アミノ酸残基２８５にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２１９～アミノ酸残基３００にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２１９～アミノ酸残基２９６にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２１９～アミノ酸残基２９４にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２１９～アミノ酸残基２８５にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２２０～アミノ酸残基３００にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２２０～アミノ酸残基２９６にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２２０～アミノ酸残基２９４にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２２０～アミノ酸残基２８５にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２３３～アミノ酸残基３００にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２３３～アミノ酸残基２９６にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２３３～アミノ酸残基２９４にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２３３～アミノ酸残基２８５にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２２０～アミノ酸残基２４１およびアミノ酸残基２７３～アミノ酸残基２８５にわたり、または他の種由来の相同的なＣＤ３８の対応するアミノ酸残基にわたり伸長する。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２５４または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含む。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２７５または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含む。
一実施形態では、上記エピトープは、少なくとも配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２５４およびシステイン２７５または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含む。
一実施形態では、上記エピトープは、配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２５４およびシステイン２７５または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含む５番目（最後から２番目）のＣ末端のジスルフィドループを含む。特に、ヒトＣＤ３８の５番目（最後から２番目）のＣ末端のジスルフィドループは、配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２２０～アミノ酸残基２８５、または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含む。
一実施形態では、上記エピトープは、配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２８７または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含まない。
一実施形態では、上記エピトープは、配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２９０または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含まない。
一実施形態では、上記エピトープは、配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２８７およびシステイン２９０または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含まない。
一実施形態では、上記エピトープは、配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２８７および２９６または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含む６番目のＣ末端のジスルフィドループを含まない。特に、ヒトＣＤ３８の６番目のＣ末端のジスルフィドループは、配列番号２を有するヒトＣＤ３８のアミノ酸残基２８５～アミノ酸残基３００、または他の種由来の相同的なＣＤ３８における対応するシステインを含む。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、神経毒ＭＰＰ＋により誘導されるミトコンドリアの阻害からドーパミン作動性ニューロンを直接保護する。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、以下の特性の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを有する：
これは、ミトコンドリア複合体Ｉの阻害によるエネルギー欠損に対し、特にミトコンドリアの神経毒ＭＰＰ＋に対しドーパミン作動性ニューロンを保護する；
これは、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで抗炎症性サイトカインのインターロイキン１０（ＩＬ－１０）の放出を増大させる；および／または
これは、マウスに注射されると、ｉｎ ｖｉｖｏでＩＬ－１０のレベルを上げる。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ＣＤ３１と、好ましくはヒトＣＤ３１と競合し、チロシンリン酸化を誘導する。特に、本発明に係る化合物は、ゲニステインの存在下で阻害される別々の細胞質基質のチロシンリン酸化を誘導する。
リン酸化される別々の細胞質基質の例としては、限定するものではないが、ｃ－ｃｂｌプロトオンコジーン、タンパク質キナーゼｓｙｋ、ホスファチジルイノシトール３キナーゼのｐ８５サブユニット、ホスホリパーゼＣ－γ（ＰＬＣ－γ）、Ｒａｆ－１／ＭＡＰキナーゼ、ＣＤ３－ζ／ＺＡＰ－７０シグナリング経路が挙げられる。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ＣＤ３１と、好ましくはヒトＣＤ３１と競合し、ＣＤ３８のインターナリゼーションをもたらす。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ＣＤ３１と、好ましくはヒトＣＤ３１と競合し、リソソームのエキソサイトーシスを誘導する。特に、本発明に係る化合物は、ｖａｃｕｏｌｉｎ－１の存在下で阻害されるリソソームのエキソサイトーシスを誘導する。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞捕食（ＡＤＣＰ）、および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を媒介、誘発、または亢進しない。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ＣＤ３１ペプチド、好ましくはヒトＣＤ３１ペプチドである。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、ヒトＣＤ３１の細胞外ドメインを含むかまたはそれからなるペプチドである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、ヒトＣＤ３１の細胞外ドメインのフラグメントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、ヒトＣＤ３１のＩｇ様ドメイン１～３を含むかまたはそれらからなるペプチドである。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸１～６０１を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、アミノ酸２８～６０１を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸１～５９１を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸２８～５９１を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸１～４９３を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸２８～４９３を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸１～４０１を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸２８～４０１を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸１～３１５を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸２８～３１５を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸１～２３３を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸２８～２３３を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸１～１２１を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。一実施形態では、本発明に係る化合物は、配列番号１のアミノ酸２８～１２１を含むかもしくはそれらからなるペプチドまたはそのバリアントである。
一実施形態では、本明細書中上述されるペプチドのバリアントは、上記ペプチドと、少なくとも７０％、好ましくは７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の、またはそれを超える局所的な同一性を共有する。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、キメラＣＤ３１ペプチド、好ましくはキメラヒトＣＤ３１ペプチドである。
一実施形態では、キメラＣＤ３１ペプチドは、Ｆｃ融合タンパク質を形成するためにイムノグロブリンのＦｃドメインに融合される、本明細書中で上に定義されたＣＤ３１ペプチドを含むかまたはそれからなる。
一実施形態では、キメラＣＤ３１ペプチドは、ヒト血清アルブミン融合タンパク質を形成するためにヒト血清アルブミンに融合される、本明細書中で上に定義されたＣＤ３１ペプチドを含むかまたはそれからなる。
一実施形態では、キメラＣＤ３１ペプチドは、ヒト血清アルブミンドメイン融合タンパク質を形成するためにヒト血清アルブミンの１つ以上のドメインに融合される、本明細書中で上に定義されたＣＤ３１ペプチドを含むかまたはそれからなる。特に、キメラＣＤ３１ペプチドは、ヒト血清アルブミンのドメインＩＩＩに融合される、本明細書中で上に定義されたＣＤ３１ペプチドを含むかまたはそれからなる。
本明細書中使用される場合、「ヒト血清アルブミンのドメインＩＩＩ」は、ＡＬＢ遺伝子によりコードされたヒト血清アルブミンに対応する、配列番号４３に記載の配列のアミノ酸残基４０４～６０１を含むかまたはそれらからなる（Ｕｎｉｐｒｏｔ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｖｅｒｓｉｏｎ： Ｐ０２７６８－１， ｌａｓｔ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｏｎ Ａｐｒｉｌ １， １９９０； Ｃｈｅｃｋｓｕｍ： Ｆ８８ＦＦ６１ＤＤ２４２Ｅ８１８）。
一実施形態では、キメラＣＤ３１ペプチドは、トランスフェリン融合タンパク質を形成するためにトランスフェリンに融合される、本明細書中で上に定義されたＣＤ３１ペプチドを含むかまたはそれからなる。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントである。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、抗ＣＤ３８ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウス抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体クローンＨＢ７；ラット抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体クローン９０；マウス抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体クローンＡＴ１；マウス抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体クローンＴ１６；マウス抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体クローンＩＢ４；ならびに、ＣＤ３１と特異的に競合できるそれらの変異された抗体、組み換え抗体（キメラ抗体およびヒト化抗体を含む）、二重特異性抗体、および修飾された抗体を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウス抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体ＨＢ７；ラット抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体クローン９０；ならびに、ＣＤ３１と特異的に競合できるそれらの変異された抗体、組み換え抗体（キメラ抗体およびヒト化抗体を含む）、二重特異性抗体、および修飾された抗体を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウス抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体ＨＢ７；ならびに、ＣＤ３１と特異的に競合できるそれらの変異された抗体、組み換え抗体（キメラ抗体およびヒト化抗体を含む）、二重特異性抗体、および修飾された抗体を含むかまたはそれらからなる群から選択される。
以下では、他の意味が明らかに言及されない限り、ＣＤＲのナンバリングおよび定義は、Ｃｈｏｔｈｉａの定義による。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含む重鎖可変領域（本明細書中ＨＣＶＲまたはＶＨと略される）を含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＸ１（配列番号４）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：Ｘ２ＧＳＳＲＸ３（配列番号５）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＧＭＤＶ（配列番号６）またはそのバリアント
（ここで、
Ｘ１は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ２は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ３は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ４は、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
Ｘ５は、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
Ｘ６は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ７は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ８は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｓｐ（Ｄ）、およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ９は、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１０は、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＰｈｅ（Ｆ）から選択され；
Ｘ１１は、Ｇｌｙ（Ｇ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択される）。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＸ１（配列番号４）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：Ｘ２ＧＳＳＲＸ３（配列番号５）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＧＭＤＶ（配列番号６）またはそのバリアント
（ここで、
Ｘ１は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ２は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ３は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ４は、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
Ｘ５は、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
Ｘ６は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ７は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ８は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｓｐ（Ｄ）、およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ９は、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１０は、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＰｈｅ（Ｆ）から選択され；
Ｘ１１は、Ｇｌｙ（Ｇ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択される）。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＢ０８」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号７）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＳ（配列番号１０）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＤＤＹＹＹＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＢ０８は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号７）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＳ（配列番号１０）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＤＤＹＹＹＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０５」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＮ（配列番号８）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＹ（配列番号１１）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１６）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＣ０５は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＮ（配列番号８）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＹ（配列番号１１）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１６）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０６」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＮ（配列番号１２）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＹＳＳＹＧＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１７）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＣ０６は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＮ（配列番号１２）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＹＳＳＹＧＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１７）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０６」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号７）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＧＳＳＲＤ（配列番号１３）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＧＹＹＦＧＹＧＭＤＶ（配列番号１９）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＤ０６は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号７）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＧＳＳＲＤ（配列番号１３）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＧＹＹＦＧＹＧＭＤＶ（配列番号１９）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０７」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＤ（配列番号１４）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＳＧＭＤＶ（配列番号２０）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＤ０７は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＤ（配列番号１４）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＳＧＭＤＶ（配列番号２０）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ１０」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＤ（配列番号１４）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１６）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＤ１０は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント；
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＤ（配列番号１４）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１６）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬと略されている）を含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＸ１３Ｘ１４Ｘ１５ＶＳ（配列番号２１）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：Ｘ１６ＤＳＸ１７ＲＰＳ（配列番号２２）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
（ここで、
Ｘ１３は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択され；
Ｘ１４は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１７は、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択される）。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＸ１３Ｘ１４Ｘ１５ＶＳ（配列番号２１）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：Ｘ１６ＤＳＸ１７ＲＰＳ（配列番号２２）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
（ここで、
Ｘ１３は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択され；
Ｘ１４は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１７は、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択される）。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＢ０８」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＹＳＶＳ（配列番号２４）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＤＤＳＮＲＰＳ（配列番号２９）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＢ０８は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＹＳＶＳ（配列番号２４）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＤＤＳＮＲＰＳ（配列番号２９）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０５」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＳＹＶＳ（配列番号２５）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＣ０５は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＳＹＶＳ（配列番号２５）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０６」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＳＹＶＳ（配列番号２５）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＣ０６は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＳＹＶＳ（配列番号２５）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０６」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＹＹＶＳ（配列番号２７）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＤＳＹＲＰＳ（配列番号３２）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＤ０６は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＹＹＶＳ（配列番号２７）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＤＳＹＲＰＳ（配列番号３２）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０７」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＮＳＹＶＳ（配列番号２８）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＤ０７は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＮＳＹＶＳ（配列番号２８）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ１０」と命名され、以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＮＳＹＶＳ（配列番号２８）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、クローンＤ１０は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＮＳＹＶＳ（配列番号２８）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＸ１（配列番号４）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：Ｘ２ＧＳＳＲＸ３（配列番号５）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＧＭＤＶ（配列番号６）またはそのバリアント
と、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＸ１３Ｘ１４Ｘ１５ＶＳ（配列番号２１）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：Ｘ１６ＤＳＸ１７ＲＰＳ（配列番号２２）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含み、
ここで、
Ｘ１は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され;
Ｘ２は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され;
Ｘ３は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され;
Ｘ４は、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され;
Ｘ５は、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され;
Ｘ６は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され;
Ｘ７は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ８は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｓｐ（Ｄ）、およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ９は、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１０は、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＰｈｅ（Ｆ）から選択され；
Ｘ１１は、Ｇｌｙ（Ｇ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１３は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択され；
Ｘ１４は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１７は、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、
以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＸ１（配列番号４）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：Ｘ２ＧＳＳＲＸ３（配列番号５）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＧＭＤＶ（配列番号６）またはそのバリアント
と、
以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＸ１３Ｘ１４Ｘ１５ＶＳ（配列番号２１）またはそのバリアント；
ＶＬ－ＣＤＲ２：Ｘ１６ＤＳＸ１７ＲＰＳ（配列番号２２）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含み、
ここで、
Ｘ１は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ２は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ３は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ａｓｎ（Ｎ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ４は、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
Ｘ５は、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
Ｘ６は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ７は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ８は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｓｐ（Ｄ）、およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ９は、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１０は、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＰｈｅ（Ｆ）から選択され；
Ｘ１１は、Ｇｌｙ（Ｇ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１３は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択され；
Ｘ１４は、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
Ｘ１７は、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＢ０８」と命名され、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号７）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＳ（配列番号１０）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＤＤＹＹＹＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）またはそのバリアント；
と、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＹＳＶＳ（配列番号２４）またはそのバリアント，
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＤＤＳＮＲＰＳ（配列番号２９）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
と
を含む。
一実施形態では、クローンＢ０８は、
以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号７）またはそのバリアント，
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＳ（配列番号１０）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＤＤＹＹＹＤＹＧＭＤＶ（配列番号１５）またはそのバリアント
と、
以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＹＳＶＳ（配列番号２４）またはそのバリアント、
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＤＤＳＮＲＰＳ（配列番号２９）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
と
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０５」と命名され、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＮ（配列番号８）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＹ（配列番号１１）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１６）またはそのバリアント；
と、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＳＹＶＳ（配列番号２５）またはそのバリアント，
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、クローンＣ０５は、
以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＮ（配列番号８）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＹ（配列番号１１）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１６）またはそのバリアント
と、
以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＳＹＶＳ（配列番号２５）またはそのバリアント，
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０６」と命名され、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＮ（配列番号１２）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＹＳＳＹＧＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１７）またはそのバリアント；
と、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＳＹＶＳ（配列番号２５）またはそのバリアント、
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、クローンＣ０６は、
以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＮ（配列番号１２）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＹＳＳＹＧＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１７）またはそのバリアント；
と、
以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＳＹＶＳ（配列番号２５）またはそのバリアント、
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０６」と命名され、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号７）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＧＳＳＲＤ（配列番号１３）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＧＹＹＦＧＹＧＭＤＶ（配列番号１９）またはそのバリアント
と、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＹＹＶＳ（配列番号２７）またはそのバリアント、
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＤＳＹＲＰＳ（配列番号３２）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、クローンＤ０６は、
以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号７）またはそのバリアント，
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＧＳＳＲＤ（配列番号１３）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＧＹＹＦＧＹＧＭＤＶ（配列番号１９）またはそのバリアント；
と、
以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＳＹＹＶＳ（配列番号２７）またはそのバリアント，
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＤＳＹＲＰＳ（配列番号３２）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０７」と命名され、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＤ（配列番号１４）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＳＧＭＤＶ（配列番号２０）またはそのバリアント；
と、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＮＳＹＶＳ（配列番号２８）またはそのバリアント、
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、クローンＤ０７は、
以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＤ（配列番号１４）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＳＧＭＤＶ（配列番号２０）またはそのバリアント；
と、
以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＮＳＹＶＳ（配列番号２８）またはそのバリアント、
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ１０」と命名され、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント，
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＤ（配列番号１４）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１６）またはそのバリアント；
と、
以下のＣＤＲの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＮＳＹＶＳ（配列番号２８）またはそのバリアント、
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
一実施形態では、クローンＤ１０は、
以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＳ（配列番号９）またはそのバリアント、
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＧＳＳＲＤ（配列番号１４）またはそのバリアント；および
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＳＳＳＹＹＹＳＧＮＧＭＤＶ（配列番号１６）またはそのバリアント
と、
以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＮＳＹＶＳ（配列番号２８）またはそのバリアント、
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＤＳＹＲＰＳ（配列番号３０）またはそのバリアント；および
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）またはそのバリアント
とを含む。
ＣＤＲのバリアントは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、または３つのアミノ酸を有することを特徴とする、本明細書中上で定義されたＣＤＲのいずれかを指す。
ＣＤＲのバリアントは、特定のＣＤＲと少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の、またはそれを超える同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とする、本明細書中上で定義されたＣＤＲのいずれかを指す。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＢ０８」と命名され、配列番号３３に記載の配列を有するＨＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000004
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０５」と命名され、配列番号３４に記載の配列を有するＨＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000005
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０６」と命名され、配列番号３５に記載の配列を有するＨＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000006
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０６」と命名され、配列番号３６に記載の配列を有するＨＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000007
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０７」と命名され、配列番号３７に記載の配列を有するＨＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000008
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ１０」と命名され、配列番号３８に記載の配列を有するＨＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000009
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＢ０８」と命名され、配列番号３９に記載の配列を有するＬＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000010
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０５」と命名され、配列番号４０に記載の配列を有するＬＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０６」と命名され、配列番号４０に記載の配列を有するＬＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000011
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０６」と命名され、配列番号４１に記載の配列を有するＬＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000012
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０７」と命名され、配列番号４２に記載の配列を有するＬＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ１０」と命名され、配列番号４２に記載の配列を有するＬＣＶＲまたはそのバリアントを含む。
Figure 2022523047000013
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、
本明細書中で上に定義されるＨＣＶＲと、
本明細書中で上に定義されるＬＣＶＲと
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号３３、３４、３５、３６、３７、および３８から選択されるＨＣＶＲと、
配列番号３９、４０、４１、および４２から選択されるＬＣＶＲと
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＢ０８」と命名され、
配列番号３３に記載の配列を有するＨＣＶＲと、
配列番号３９に記載の配列を有するＬＣＶＲと
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０５」と命名され、
配列番号３４に記載の配列を有するＨＣＶＲと、
配列番号４０に記載の配列を有するＬＣＶＲと
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＣ０６」と命名され、
配列番号３５に記載の配列を有するＨＣＶＲと、
配列番号４０に記載の配列を有するＬＣＶＲと
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０６」と命名され、
配列番号３６に記載の配列を有するＨＣＶＲと、
配列番号４１に記載の配列を有するＬＣＶＲと
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ０７」と命名され、
配列番号３７に記載の配列を有するＨＣＶＲと、
配列番号４２に記載の配列を有するＬＣＶＲと
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の実施例で「クローンＤ１０」と命名され、
配列番号３８に記載の配列を有するＨＣＶＲと、
配列番号４２に記載の配列を有するＬＣＶＲと
を含む。
ＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲのバリアントは、特定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲと少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の、またはそれを超える同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とする、本明細書中上に定義されるＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲのいずれかを指す。
ＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲのバリアントは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のアミノ酸を有することを特徴とする、本明細書中上に定義されるＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲのいずれかを指す。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、有意な親和性を有さず、よってＣＤ３に結合するために重要な特性を有しない。一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗ＣＤ３／抗ＣＤ３８二重特異性抗体ではない。例示的に、抗ＣＤ３／抗ＣＤ３８二重特異性抗体は、国際特許公開公報第２０１６０７１３５５号に記載されている。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、キメラである。
一実施形態では、キメラの本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト定常領域と、たとえばマウス可変領域などの別の種由来の可変領域とを含む、重鎖および／または軽鎖を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化されている。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化されており、好ましくは、ヒト化されたモノクローナル抗体または抗原結合フラグメントであり、より好ましくは、
ヒトκＬＣＣＲに由来する軽鎖定常領域（ＬＣＣＲ）と、
ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の（野生型または変異型）ＨＣＣＲに由来する重鎖定常領域（ＨＣＣＲ）と
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化されており、好ましくは、ヒト化されたモノクローナル抗体または抗原結合フラグメントであり、より好ましくは、
ヒトκＬＣＣＲに由来する軽鎖定常領域（ＬＣＣＲ）と、
Ｄ２９７ＡもしくはＤ２９７Ｇの変異を含むヒトＩｇＧ１に由来するかまたはＳ２２８Ｐ変異を含むヒトＩｇＧ４に由来する重鎖定常領域（ＨＣＣＲ）と
を含む。
ヒト化された本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト対象に投与される場合、マウスバージョンよりも免疫原性が少ない（または完全に非免疫原性である）という利点を有する。
当業者によりよく知られているように、ＨＣＣＲのＩｇＧアイソタイプの選択は、特定の機能が必要とされるかどうかおよび適切なｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の必要性に重点を置く。たとえば、がん細胞の選択的な根絶のために設計された抗体は通常、補体の活性化および抗体依存性細胞が介在する細胞傷害性によるエフェクターが介在する細胞の殺滅を可能にする有効なアイソタイプを必要とする。ヒトＩｇＧ１およびＩｇＧ３（短い半減期）のアイソタイプは両方とも、これらの基準を満たしており、特にヒトＩｇＧ１アイソタイプ（野生型およびバリアント）がこれに当てはまる。特に、ＨＣＣＲのＩｇＧのアイソタイプ（特にヒト野生型およびバリアントのＩｇＧ１アイソタイプ）に基づき、抗体は、ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、および／またはＡＤＣＰの機構を介し細胞に対し細胞傷害性であり得る（Ｓａｌｆｅｌｄ， ２００７． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２５（１２）：１３６９－７２； Ｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１５． Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６７（２ Ｐｔ Ａ）：１７１－８２）。実際に、フラグメント結晶化可能（Ｆｃ）領域は、様々なアクセサリー分子と相互作用して、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞捕食（ＡＤＣＰ）、および抗体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）などの間接的なエフェクター機能を媒介する。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、および／またはＣＤＣを高めるように修飾され得る。このような修飾は、当該分野でよく知られている。
たとえば、低いフコース含有量を含む抗体は、ＦｃγＲＩＩＩ受容体を介してＡＤＣＣ応答を高めることが知られている（たとえば国際特許公開公報第２０１４１４０３２２号参照）。よって、本発明に係る抗体は、低いフコース含有量を含み得る。
用語「フコース含有量」は、本明細書中で使用される場合、各抗体の各重鎖のＦｃフラグメントのＮ２９７残基に結合したＮ－グリカンの中のフコシル化形態のパーセンテージを指す。
用語「低いフコース含有量」は、本明細書中で使用される場合、６５％以下のフコース含有量を指す。好適には、フコース含有量は、６５％以下、好ましくは６０％、５５％、または５０％以下、またはさらには４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、または２０％以下である。しかしながら、フコース含有量はゼロである必要はなく、たとえば５％、３５ １０％、１５％、または２０％以上であり得る。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、異なる種のグリコシル化（オリゴマンノースまたは２分岐の複合体型のＮ－グリカン、ここでは、分岐するＮ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）残基または二分岐の複合体型のＮグリカンの場合はガラクトース残基の可変部分を伴う）をさらに含み得、ただしこれらは低いフコース含有量を有する（たとえば国際特許公開公報第２００７０４８０７７号参照）。たとえば、わずかにフコシル化したＮ－グリカンを有する抗体は、欧州特許公開公報第１１７６１９５号および国際特許公開公報第２００１０７７１８１号または同第２０１２０４１７６８号に記載されるように入手され得る。
オリゴマンノース型のＮ－グリカンは、二分岐複合型のＮ－グリカンと比較してｉｎ ｖｉｔｒｏにて低減された半減期を有する。従って、好適には、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、上で定義されるように、低いフコース含有量を伴う二分岐複合型のグリカン構造を、そのＦｃフラグメントのＮ－グリコシル化部位上に有する。
一実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通した送達を容易にするように修飾される。たとえば非経口的（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）に投与される場合、ＢＢＢを介したこれらの通過を容易にするように抗体を修飾するための手段および方法は、当該分野でよく知られており、たとえばＹｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１１． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ３（８４）：８４ｒａ４４； Ａｔｗａｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１１． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ３（８４）：８４ｒａ４３；および国際特許公開公報第２０１５０３１６７３号および同第２０１６２０８６９５号に記載されている。
一部の実施形態では、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントは、治療用部分、すなわち薬物にコンジュゲートされる。一実施形態では、治療用部分は、細胞毒、化学療法剤、サイトカイン、免疫抑制剤、免疫促進剤、細胞溶解性ペプチド、および放射性同位元素から選択される。このようなコンジュゲートを、本明細書中で、「抗体薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」と呼ぶ。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、本明細書中上述の抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸である。
一実施形態では、単離された核酸は、精製される。
一実施形態では、単離された核酸は、
（１）吸着法または蛍光法（たとえば２６０および２８０ｎｍの比率（Ａ２６０／２８０）を測定することによるなどの方法）により決定される８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５％超、またはそれを超える重量％、最も好ましくは９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、または９９重量％超に；または
（２）アガロースゲル電気泳動により、および臭化エチジウム、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ、ＧｅｌＧｒｅｅｎなどの挿入剤を使用することにより示される均一性に、
精製される。
当業者が本明細書中で開示されるＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲのいずれかをコードする核酸を設計できることは、容易に理解されるであろう。
さらに、当業者が、コドン最適化などにより、たとえば組み換え産生率を向上させるために核酸配列を修正することを目的とする分子生物学に精通していることは理解されるであろう。最終的に、本出願は、本明細書中で開示されるいずれかのＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲをコードする全ての核酸を包有する。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、本明細書中上述の抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸を含む発現ベクターである。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、制御エレメントに操作可能に連結される、本発明に係る抗体または結合フラグメントのＨＣＶＲをコードする配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、制御エレメントに操作可能に連結される、本発明に係る抗体または結合フラグメントのＬＣＶＲをコードする配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、
制御エレメントに操作可能に連結される、本発明に係る抗体または結合フラグメントのＨＣＶＲをコードする配列と、
制御エレメントに操作可能に連結される、本発明に係る抗体または結合フラグメントのＬＣＶＲをコードする配列と
を含む。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、抗原結合抗体ミメティックである。
抗体またはその抗原結合フラグメントに関する本明細書中で開示される全ての実施形態は、必要な部分を変えて、本発明に係る抗原結合抗体ミメティックに置き換えられる。
一実施形態では、本発明に係る化合物は、小さな有機分子である。
また本発明は、本発明に係るＣＤ３８の結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物を含むかまたはそれからなるかまたはそれから本質的になる組成物に関する。
また本発明は、本発明に係るＣＤ３８の結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。上記賦形剤は、動物、好ましくはヒトに投与される際に、有害反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応をもたらさない。たとえば、ヒト投与では、調製物は、たとえばＦＤＡ局またはＥＭＡなどの規制局が要求する無菌性、発熱性、一般的な安全性、および純度の基準に一致していなければならない。
これらの医薬組成物で使用され得る薬学的に許容される賦形剤としては、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、バッファー物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質（たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
一実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、対象に注射され得る製剤にとって薬学的に許容される、ビヒクルを含む。これらは、特に、等張であり、無菌性である生理食塩水（リン酸一ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、もしくは塩化マグネシウムなど、もしくは当該塩の混合物）、または場合に応じて、無菌水または生理食塩水の添加後に注射可能な液剤の構成を可能にする乾燥した、特には凍結乾燥された組成物であり得る。
また本発明は、本発明に係るＣＤ３８の結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物を含むかまたはそれからなるかまたはそれから本質的になる薬剤に関する。本発明は、薬剤の調製または製造のための本明細書中開示されるＣＤ３８の結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物の使用にさらに関する。
また本発明は、それを必要とする対象の疾患を予防および／または処置する方法であって、本発明に係るＣＤ３８の結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤を、上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
また本発明は、薬物として使用するための、本発明に係るＣＤ３８の結合に関しＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤に関する。また本発明は、それを必要とする対象の疾患の予防および／または処置に使用するための、本発明に係るＣＤ３８の結合に関しＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤に関する。
一実施形態では、疾患は、対象の可溶性ＣＤ３８のレベルの増加に関連しているか、対象の可溶性ＣＤ３８のレベルの増加によるものであるか、または対象の可溶性ＣＤ３８のレベルの増加により引き起こされる。特に、可溶性ＣＤ３８レベルの増加は、血液サンプル（全血、血漿、および血清を含む、好ましくは血漿サンプル）、脳脊髄液サンプル、ならびに／または筋肉サンプルで検出され得る。
一実施形態では、疾患は、神経変性疾患；神経炎症性疾患；炎症性疾患；自己免疫疾患；代謝性疾患；眼疾患；加齢関連疾患および加齢；ならびにがんおよび転移を含むかまたはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、疾患は、神経変性疾患、神経炎症性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、およびそれらの組み合わせを含むかまたはそれらからなる群から選択される。
また本開示は、記載される疾患の症状を包有する。
神経変性疾患の例としては、限定するものではないが、パーキンソン病、パーキンソン－認知症、常染色体劣性ＰＡＲＫ２およびＰＡＲＫ６－関連パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症症候群、レビー小体認知症、多系統萎縮症、ＧｕａｄｅｌｏｕｐｅａｎパーキンソニズムおよびＬｙｔｉｇｏ－ｂｏｄｉｇ病を含む非定型パーキンソン症候群を含むパーキンソン病および関連する障害；筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、およびポリオ後症候群を含む運動ニューロン疾患；神経炎症性疾患；早期のアルツハイマー障害、軽度のアルツハイマー障害、中度のアルツハイマー障害，軽度から中度のアルツハイマー障害、進行期のアルツハイマー障害、軽度認知障害、血管性認知症、混合型認知症、ピック病、嗜銀性顆粒病、後部皮質萎縮症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群を含むアルツハイマー病および関連する障害；プリオン病；リソソーム蓄積症；白質ジストロフィー；ハンチントン病；多発性硬化症；ダウン症候群；球脊髄性筋萎縮症；ＨＩＶ関連神経認知障害；トゥレット症候群；常染色体優性脊髄小脳失調症；フリードライヒ運動失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ Ａｔａｘｉａ）；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症；筋緊張性ジストロフィー；統合失調症；加齢関連記憶障害；自閉症および自閉症スペクトラム障害；注意欠陥多動障害；慢性疼痛；アルコール誘導性認知症；進行性非流暢性失語症；意味性認知症；痙性対麻痺；線維筋痛症；ライム病治療後症候群；神経障害；離脱症状；アルパース病；脳・眼・顔・骨格症候群；ウィルソン病；コケイン症候群；Ｌｅｉｇｈ病；脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｒａｉｎ ｉｒｏｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）；眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調；αメチルアシルＣｏＡラセマーゼ欠損症；アンジェルマン症候群；Ａｒｔｓ症候群；マリネスコ・シェーグレン症候群；ミトコンドリア膜タンパク質関連神経変性；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；那須・ハコラ病（ＰＬＯＳＬ：ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｌｉｐｏｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｏｓｔｅｏｄｙｓｐｌａｓｉａ ｗｉｔｈ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）；リボフラビントランスポーター欠損症ニューロパチー；、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の神経変性疾患の予防および／または処置に使用するための本発明に係る「クローンＢ０８」または「クローンＤ０６」と命名された抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントに関する。
用語「神経炎症性疾患」および「炎症性脱髄性疾患」は、脳または脊髄の１つ以上の領域に炎症が存在する疾患を指すために、互換可能に使用され得る。これらの用語は、完全に同等ではないが、当業者は、脱髄が多くの場合炎症の後に発症するが、神経炎症性疾患が必ずしも脱髄を必要としないことを理解している。
神経炎症性疾患の例としては、限定するものではないが、多発性硬化症；急性散在性脳脊髄炎；視神経炎；横断性脊髄炎；視神経脊髄炎などが挙げられる。場合により、続発性神経炎症を伴う原発性の病態（たとえば続発性神経炎症を伴う外傷性脳損傷）は、それが主題の開示に関連しているため、神経炎症性疾患とみなされ得る。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の神経炎症性疾患の予防および／または処置に使用するための本発明に係る「クローンＢ０８」と命名された抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントに関する。
炎症性疾患の例としては、限定するものではないが、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ、脊椎関節症、および乾癬性関節炎を含む）；喘息（アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、薬物誘発喘息、職業性喘息、および後期喘息を含む）；炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸炎を含む）；炎症性皮膚障害（乾癬、アトピー性皮膚炎、および接触過敏症を含む）；多発性硬化症；骨粗鬆症；腱炎；アレルギー性疾患（鼻炎、結膜炎、および蕁麻疹を含む）；宿主への侵襲（損傷または感染症を含む）に応答した炎症；移植拒絶反応；移植片対宿主病；敗血症；ならびに全身性エリテマトーデスが挙げられる。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の炎症性疾患の予防および／または処置に使用するための本発明に係る「クローンＢ０８」、「クローンＣ０５」、「クローンＤ０６」、または「クローンＤ０７」と命名された抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントに関する。
自己免疫疾患の例としては、限定するものではないが、円形脱毛症；強直性脊椎炎；関節炎；抗リン脂質抗体症候群；自己免疫アジソン病；自己免疫溶血性貧血；自己免疫内耳疾患（メニエール病として知られている）；自己免疫性リンパ増殖性症候群；自己免疫血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；ベーチェット病；クローン病；１型真性糖尿病；糸球体腎炎；グレーブス病；ギラン・バレー症候群；炎症性腸疾患；ループス腎炎；多発性硬化症；重症筋無力症（ｍｙａｓｔｈｅｎｉｓ ｇｒａｖｉｓ）；天疱瘡；貧血（ｐｅｒｎｉｃｏｕｓ ａｎｅｍｉａ）；結節性多発動脈炎；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；乾癬；レイノー現象；リウマチ熱；関節リウマチ；強皮症；シェーグレン症候群；全身性エリテマトーデス；潰瘍性大腸炎；白斑；およびウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ‘ｓ ｇｒａｎｕｌａｍａｔｏｓｉｓ）が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の自己免疫疾患の予防および／または処置に使用するための本発明に係る「クローンＢ０８」、「クローンＣ０５」、「クローンＤ０６」、または「クローンＤ０７」と命名された抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントに関する。
代謝性疾患の例としては、限定するものではないが、糖尿病（たとえば１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）；高血糖；インスリン抵抗性；耐糖能障害；高インスリン症；糖尿病合併症；脂質異常症；高コレステロール血症；高トリグリセリド血症；ＨＤＬ低コレステロール血症；ＬＤＬ高コレステロール血症および／またはＨＬＤ非コレステロール血症；ＶＬＤＬ高タンパク血症；異常リポ蛋白血症；アポリポプロテインＡ－１低タンパク血症；メタボリックシンドローム；シンドロームＸ；肥満；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎；ならびに副腎白質萎縮症が挙げられる。
用語「がん」は、本明細書中で使用される場合、原発性および続発性のがん、および再発性、転移性、および／または多剤耐性のがんを包有することを意味する。
がんの例としては、限定するものではないが、乳がん；前立腺がん；肺がん；卵巣がん；結腸直腸がん；脳がんが挙げられる。がんの他の非限定的な例として、胆道がん；膀胱がん；グリオブラストーマおよび髄芽腫を含む脳がん；乳がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸がん；子宮内膜がん；食道がん；胃がん；急性リンパ性白血病および骨髄性白血病を含む血液腫瘍；多発性骨髄腫；ＡＩＤＳ－関連白血病および成年Ｔ細胞白血病リンパ腫；ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内新生物；肝がん；肺がん；ホジキン病およびリンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽細胞腫；扁平上皮癌を含む口腔がん；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉系細胞から生じるものを含む卵巣がん；膵がん；前立腺がん；直腸がん；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含む肉腫；メラノーマ、カポジ肉腫、基底細胞がん、および扁平上皮がんを含む皮膚がん；胚細胞腫瘍、たとえばセミノーマ、非セミノーマ、奇形腫、絨毛がんを含む精巣がん；間質系腫瘍および胚細胞性腫瘍；甲状腺腺癌および髄質癌（ｍｅｄｕｌｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含む甲状腺がん；ならびに腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎臓がんが挙げられる。さらなるがんの他の例として、リンパ腫、肉腫、および細胞腫、たとえば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、Ｅｗｉｎｇ腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛がん、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫；白血病、たとえば急性リンパ性白血病、および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、および慢性リンパ性白血病）；、ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、および重鎖が挙げられる。
眼疾患の例としては、限定するものではないが、加齢黄斑変性、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、強膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、瘢痕性結膜炎、眼瞼炎、眼内炎（ｅｎｏｐｈｔｈａｌｍｉｔｉｓ）、網膜炎、網膜症、脈絡膜炎、シェーグレン症候群、および網膜壊死が挙げられる。
「加齢（ａｇｉｎｇ）」は、「生命体の加齢」とも呼ばれ、その発生が加齢に伴い増大する、加齢関連疾患により提示される。加齢からの死亡は、加齢関連疾患からの死亡を意味する。加齢の抑制または軽減は、１つ、いくつかのまたは大部分の加齢関連疾患を遅延させる。ゆっくりとした加齢は、加齢関連疾患の遅延により提示される。ゆっくりとした加齢は、一種の健常な加齢とみなされる。
加齢関連疾患の例としては、限定するものではないが、良性腫瘍；心血管疾患、たとえば脳卒中、アテローム性動脈硬化、および高血圧；血管腫；骨粗鬆症；糖尿病性網膜症および神経障害を含むインスリン抵抗性およびＩＩ型糖尿病；アルツハイマー病；パーキンソン病；加齢黄斑変性；関節炎；脂漏性角化症；日光角化症；光老化した皮膚；皮膚斑点；皮膚がん；全身性エリテマトーデス；乾癬；血管損傷後の平滑筋細胞増殖および内膜肥厚；炎症；関節炎；化学療法の副作用；良性前立腺肥大症、ならびに発生頻度が若年よりも高齢者で高いあまり一般的ではない疾患が挙げられる。
一実施形態では、疾患は、筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病および関連する障害；アルツハイマー病および関連する障害；ハンチントン病；多発性硬化症；関節リウマチ；全身性エリテマトーデス；糖尿病；肥満；非アルコール性脂肪性肝炎；加齢黄斑変性；ならびに緑内障を含むかまたはそれらからなる群から選択される。一実施形態では、疾患は、筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病および関連する障害；アルツハイマー病および関連する障害；ならびに多発性硬化症を含むかまたはそれらからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患は、パーキンソン病および関連する障害である。いくつかの実施形態では、疾患は、アルツハイマー病および関連する障害である。
一実施形態では、本発明に係る方法は、生命体の加齢を遅延するための方法である。
一実施形態では、本発明に係るＣＤ３８結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、生命体の加齢の遅延において使用するためのものである。
また本発明は、それを必要とする対象、特に上記対象の血液における少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベルを増大させる方法であって、本発明に係るＣＤ３８結合に関しＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
また本発明は、それを必要とする対象、特に上記対象の血液における少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベルを増大させることにおいて使用するための、本発明に係るＣＤ３８結合に関しＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤に関する。
炎症性サイトカインの例としては、限定するものではないが、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）、インターロイキン－１ｒａ（ＩＬ－１ｒａ）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、およびインターロイキン－２２（ＩＬ－２２）が挙げられる。
対象の血液中のサイトカインレベルを測定するための方法は、当該分野でよく知られている。このような方法としては、たとえば、以下の実施例のセクションに記載されるものなどの、ＥＬＩＳＡ試験の使用が挙げられる。
特に、本発明は、それを必要とする対象、特に上記対象の血液におけるＩＬ－１０のレベルを増大させる方法であって、本発明に係るＣＤ３８結合に関しＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
特に、本発明は、それを必要とする対象、特に上記対象の血液におけるＩＬ－１０のレベルを増大させることにおいて使用するための、本発明に係るＣＤ３８結合に関しＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤に関する。
対象由来の血液サンプルにおけるＩＬ－１０のレベルを測定するための方法は、当該分野で知られており、たとえばＥＬＩＳＡ試験の使用を含む。
一実施形態では、本発明に係るＣＤ３８結合に関してＣＤ３１と特異的に競合する化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、陰性対照分子の投与と比較して、少なくとも１００％、２００％、３００％、特に少なくとも４００％、より具体的には少なくとも５００％、対象の血液におけるＩＬ－１０のレベルの増大をもたらす。
一実施形態では、対象は、動物である。一実施形態では、対象は、哺乳類である。
哺乳類の例としては、限定するものではないが、霊長類（ヒトおよび非ヒトを含む）、ウシ（雌ウシ）、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、およびネコが挙げられる。
好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
一実施形態では、対象は、成年（たとえばヒトの年齢で１８歳超の対象または生殖能力を獲得した後の対象）である。別の実施形態では、対象は、小児（たとえばヒトの年齢で１８歳未満の対象または生殖能力を獲得する前の対象）である。
一実施形態では、対象は、雄性である。一実施形態では、対象は、雌性である。
一実施形態では、対象は、現在／過去に、神経変性疾患；神経炎症性疾患；炎症性疾患；自己免疫疾患；代謝性疾患；眼疾患；加齢関連疾患；ならびにがんおよび転移を含むかまたはそれらからなる群から選択される疾患と診断されている／された。
一実施形態では、対象は、現在／過去に、筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病および関連する障害；アルツハイマー病および関連する障害；ハンチントン病；多発性硬化症；関節リウマチ； 全身性エリテマトーデス；糖尿病；肥満；非アルコール性脂肪性肝炎；加齢黄斑変性；ならびに緑内障を含むかまたはそれらからなる群から選択される疾患と診断されている／された。
一実施形態では、対象は、神経変性疾患；神経炎症性疾患；炎症性疾患；自己免疫疾患；代謝性疾患；眼疾患；加齢関連疾患；ならびにがんおよび転移を含むかまたはそれらからなる群から選択される疾患を発症するリスクがある。
一実施形態では、対象は、筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病および関連する障害；アルツハイマー病および関連する障害；ハンチントン病；多発性硬化症；関節リウマチ； 全身性エリテマトーデス；糖尿病；肥満；非アルコール性脂肪性肝炎；加齢黄斑変性；ならびに緑内障を含むかまたはそれらからなる群から選択される疾患を発症するリスクがある。
一実施形態では、対象は、現在／過去に、血漿中可溶性ＣＤ３８のレベルが増大していると診断されている／された。
一実施形態では、対象は、現在／過去に、脳脊髄液中可溶性ＣＤ３８のレベルが増大していると診断されている／された。
一実施形態では、対象は、現在／過去に、筋肉生検において可溶性ＣＤ３８のレベルが増大していると診断されている／された。
可溶性ＣＤ３８のレベルを検出および測定するための方法は、当業者によく知られている。特に、可溶性ＣＤ３８のレベルを検出および測定するための手段およびキットは、市販されている。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、対象に投与するために製剤化される。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、全身または局所的に投与される。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、注射による投与、経口投与、局所投与、経鼻投与、バッカル投与、直腸投与、経膣（ｖａｇｉｎａｌｙ）投与、気管内投与、内視鏡検査による投与、経粘膜投与、または経皮投与により、投与される。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、注射され、好ましくは全身に注射される。
注射に適した製剤の例としては、限定するものではないが、液剤、たとえば無菌性水系液剤、ゲル、分散剤、エマルジョン、懸濁剤、使用前に液体を添加することにより液剤または懸濁剤を調製するための使用に適した固体の形態、たとえば散剤、リポソーム製剤などが挙げられる。
全身注射の例としては、限定するものではないが、静脈内（ｉｖ）、皮下、筋肉内（ｉｍ）、真皮内（ｉｄ）、腹腔内（ｉｐ）、脊髄周囲（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌ）注射または灌流が挙げられる。
一実施形態では、注射される場合、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、無菌性である。無菌性組成物を得るための方法としては、限定するものではないが、ＧＭＰ合成（ＧＭＰは、「適正製造基準（Ｇｏｏｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒａｃｔｉｃｅ）」を意味する）が挙げられる。
組成物の無菌性の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当該分野で知られている技術により製剤化され得る。また、無菌性の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における無菌性の注射可能な液剤または懸濁剤であり得る。特に使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌性の固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むすべてのブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンでの、たとえばオリーブ油またはヒマシ油など、であるため、注射可能物質の調製において有用である。これらの油の液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化で一般に使用される同様の分散剤を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤、たとえばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造で一般に使用される他の乳化剤またはバイオアビリティ亢進剤もまた、製剤化の目的のために使用され得る。
他の適切な投与経路も同様に本発明で企図されることが理解され、投与形式は、健全な医療の範囲内で担当医により最終的に決定される。注射（ｉｖ、ｉｐ、ｉｍなど）による投与とは別に、吸入投与（Ｒｅｓｐａｕｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１４． ＭＡｂｓ． ６（５）：１３４７－５５； Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１４．
Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ． １９６：３４４－５４； Ｒｅｓｐａｕｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１５． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． １２（６）：１０２７－３９）または皮下投与（Ｊａｃｋｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１４． Ｇｅｂｕｒｔｓｈｉｌｆｅ Ｆｒａｕｅｎｈｅｉｌｋｄ． ７４（４）：３４３－３４９； Ｓｏｌａｌ－Ｃｅｌｉｇｎｙ， ２０１５． Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｈｅｍａｔｏｌ． ８（２）：１４７－５３）などの他の経路も利用可能である。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、好ましくは静脈内または皮下の投与経路を使用する場合、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できる。
ＢＢＢを通して静脈内注射される場合に化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤を送達するための方法は、特に上記化合物が抗体である場合、当該分野でよく知られている。実際に、いくつかの刊行物は、モノクローナル抗体の静脈内注射が血液脳関門（ＢＢＢ）を効率的に通過したことを示した。静脈内注射したモノクローナル抗体の脳中濃度の薬物動態のモデリングは、血漿中ｍＡｂ濃度の約０．４％が脳で見出されることを示した（Ｓｈａｈ ＆ Ｂｅｔｓ， ２０１３． ＭＡｂｓ． ５（２）：２９７－３０５）。アデュカヌマブおよびＡＢＢＶ－８Ｅ１２の脳／血漿の比率は、ヒトにおいてそれぞれ１．３％および０．３８５％に達することが見出された（Ｓｅｖｉｇｎｙ ｅｔ ａｌ． ２０１６． Ｎａｔｕｒｅ． ５３７（７６１８）：５０－６； Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１７． Ｊ Ｐｒｅｖ Ａｌｚ Ｄｉｓ． ４（４）：２３６－２４１）。さらに、インスリン受容体またはトランスフェリン受容体を標的とする二重特異性抗体の使用（レビューとして、Ｎｅｖｅｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１６． Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ３４（１）：３６－４８）を参照）、またはＫｏｎｏｆａｇｏｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１２． Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １３（７）：１３３２－４５に記載される超音波により誘導されるＢＢＢの開口を使用することを含む、ＢＢＢの通過を向上させるためのいくつかの戦略が開発されている。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、治療上有効量でそれを必要とする対象に投与される。
このような治療上の量は、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の投与により予防および／または処置されると考えられる疾患に及ぼす当該化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の投与の作用の評価を含む、規定の試験により当業者によって決定され得る。
たとえば、このような試験は、特に対象の生体サンプル由来の、マーカーのセットの（生物学的および／または化学的な）特徴に及ぼす異なる量の上述の本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の投与の定量的および定性的な作用の両方を分析することにより実施され得る。
しかしながら、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の一日総使用量は、健全な医療の範囲内で担当医が決定することを理解されたい。いずれかの特定の患者に特有の治療上有効な用量レベルは、処置される疾患および疾患の重症度；使用される化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の活性；対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食事；使用される化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；使用される化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤と併用または同時に使用される薬物；ならびに医学の分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に応じて変化する。たとえば、望ましい治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい治療効果が達成されるまで用量を徐々に増大させることは、十分に当業者の範囲内にある。各処置に必要な総用量は、複数回投与によりまたは単回投与で投与され得る。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、約１０μｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ（ヒト等価用量（ＨＥＤ））、約４０μｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ）、約８０μｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ）、約２００μｇ／ｋｇ～約２．８ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ）、約４００μｇ／ｋｇ～約２．４ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ）、約８００μｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ）の範囲にある。一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、約１．２ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ）である。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、またはそれより多く、投与される。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとに投与される。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、毎週、２週間ごと、３週間ごとに投与される。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、毎月、２カ月ごと、３カ月ごと、４カ月ごと、５カ月ごと、６カ月ごとに投与される。
好ましい実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、１２時間ごと、２４時間ごと、３６時間ごと、４８時間ごと、６０時間ごと、７２時間ごと、９６時間ごとに投与される。
好ましい実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、６０時間ごとに投与される。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、急性投与のためのものである。一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、慢性投与のためのものである。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤の治療上有効量は、約５日間、７日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、６カ月間、１年間、またはそれより長い間、投与される。
一実施形態では、本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤は、治療用薬物の前、治療用薬物と同時、または治療用薬物の後に、投与される。
本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤との共投与に適した治療用薬物の例の一部としては、限定するものではないが、免疫抑制剤、細胞毒、化学療法剤、サイトカイン、免疫促進剤、細胞溶解性ペプチド、および放射性同位元素が挙げられる。
本明細書中記載されるものの中から選択され得るが、これに限定されてはいない特定の治療用薬物と本発明に係る化合物、組成物、医薬組成物、または薬剤との共投与は、予防および／または処置される疾患または病態に応じて変化することは、当業者により理解されるものである。
免疫抑制剤の例としては、限定するものではないが、ｍＴＯＲ阻害剤、たとえばシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、およびゾタロリムスなど；ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、たとえばアナキンラなど；代謝拮抗薬、たとえばアザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、およびテリフルノミドなど；ＩＭｉＤ、たとえばアプレミラスト、レナリドミド、ポマリドミド、およびサリドマイドなど；ならびに抗体、たとえばエクリズマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ネレリモマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、ファラリモマブ（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、レブリキズマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビジリズマブ、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、ザノリムマブ、エファリズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、パスコリズマブ、ゴミリキシマブ（ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ルミリキシマブ、テネリキシマブ、トラリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、ガリキシマブ、ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ルプリズマブ、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ナタリズマブ、トシリズマブ、オデュリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、セデリズマブ、フォントリズマブ、マスリモマブ（ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、モロリムマブ（ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、パキセリズマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ、ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、アバタセプト、ベラタセプト、エタネルセプト、ペグスネルセプト、アフリベルセプ、アレファセプト、およびリロナセプトなどが挙げられる。
細胞毒の例としては、放射性核種（たとえば３５Ｓ、１４Ｃ、３２Ｐ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、２０１Ｔｌ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、５７Ｃｕ、２１３Ｂｉ、および２１１Ａｔ）、コンジュゲートした放射性核種、および化学療法剤が挙げられる。細胞毒のさらなる例として、限定するものではないが、代謝拮抗薬（たとえば５－フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌ）（５－ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、フルダラビンなど）、抗微小管剤（たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、タキサン（たとえばパクリタキセルおよびドセタキセル）など）、アルキル化剤（たとえばシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈａｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソウレア（ｂｉｓｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（ＢＣＮＵ）など）、白金剤（たとえばシスプラチン（ｃＤＤＰとも呼ばれる）、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ－２１６、ＣＩ－９７３など）、アントラサイクリン（たとえばドキソルビシン、ダウノルビシンなど）、抗生剤（たとえばマイトマイシン－Ｃ）、トポイソメラーゼ阻害剤、（たとえばエトポシド、ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ、およびカンプトテシン）、または他の細胞傷害性作用物質、たとえばリシン、ジフテリア毒素（ｄｉｐｔｈｅｒｉａ ｔｏｘｉｎ）（ＤＴ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、サポリン、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質（ｐｏｋｅｗｅｅｄ ｖｉｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ）、臭化エチジウム、グルココルチコイド、炭疽毒素およびその他が挙げられる。
化学療法剤の例としては、限定するものではないが、白金配位化合物（たとえばシスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン（ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）など）；タキサン化合物（たとえばパクリタキセルまたはドセタキセルなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（たとえばイリノテカンまたはトポテカンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（たとえばエトポシドまたはテニポシドなど）；ビンカアルカロイド（たとえばビンブラスチン、ビンクリスチン、またはビノレルビンなど）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（たとえば５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、またはカペシタビンなど）；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、ロムスチンなど；抗腫瘍アントラサイクリン誘導体（たとえばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、またはミトキサントロンなど）；抗ＨＥＲ２抗体（たとえばトラスツズマブなど）；エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的なエストロゲン受容体修飾薬（たとえばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、またはラロキシフェンなど）；アロマターゼ阻害剤（たとえばエキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、またはボロゾールなど）；分化誘導薬（たとえばレチノイド、ビタミンＤ、およびレチノイン酸代謝阻害剤［ＲＡＭＢＡ］、たとえばアキュテイン）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（たとえばアザシチジンなど）；キナーゼ阻害剤（たとえばｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ、イマチニブメシル酸塩、またはゲフィチニブなど）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ならびにＨＤＡＣ阻害剤が挙げられる。
サイトカインの例としては、限定するものではないが、ケモカイン（たとえばＣＣＬ１、ＣＣＬ２／ＭＣＰ１、ＣＣＬ３／ＭＩＰ１α、ＣＣＬ４／ＭＩＰ１β、ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８／ＰＡＲＣ／ＤＣＣＫ１／ＡＭＡＣ１／ＭＩＰ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１／ＫＣ、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８／ＩＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＣＸ３ＣＬ１、ＸＣＬ１およびＸＣＬ２）、腫瘍壊死因子（たとえばＴＮＦＡ、リンホトキシン、ＴＮＦＳＦ４、ＴＮＦＳＦ５／ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＳＦ６、ＴＮＦＳＦ７、ＴＮＦＳＦ８、ＴＮＦＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、およびＥＤＡなど）、ならびにインターロイキン（たとえばＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２４、ＩＬ－２５、ＩＬ－２６、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８、ＩＬ－２９、ＩＬ－３０、ＩＬ－３１、ＩＬ－３２、ＩＬ－３３、ＩＬ－３４、ＩＬ－３５、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、ＩＬ－３６γ、ＩＬ－３６Ｒａ、ＩＬ－３７、ＩＬ－３８、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮκ、ＩＦＮω、およびＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられる。
免疫促進剤の例としては、限定するものではないが、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、サルグラモスチム、アンセスチム、アルブインターフェロン、インターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ、インターフェロンβ、ペグインターフェロンベータ、インターフェロンγ、アルデスロイキン、オプレルベキン、成長ホルモン、イムノシアニン、ペガデマーゼ、プロラクチン、タソネルミン、ヒスタミン二塩酸塩、ポリＩＣＬＣ、ビタミンＤ、レンチナン、プレリキサホル、ロキニメックス、ミファムルチド、グラチラマー酢酸塩、チモペンチン、サイモシンα１、チムリン（ｔｈｙｍｕｌｉｎ）、ポリイノシン・ポリシチジン酸、ピドチモド、ＢＣＧワクチン、メラノーマワクチン、およびシプロイセルＴワクチンが挙げられる。
細胞溶解性ペプチドの例としては、限定するものではないが、毒素（たとえばジフテリア毒素（ｄｉｐｔｈｅｒｉａ ｔｏｘｉｎ）またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素など）が挙げられる。
放射性同位元素の例としては、限定するものではないが、テクネチウムの放射性核種（たとえばＴｃ－９９およびＴｃ－９７）、カリウムの放射性核種（たとえばＫ－４０）、ルビジウムの放射性核種（たとえばＲｂ－８２）、ヨウ素の放射性核種（たとえばＩ－１２３、Ｉ－１２４、Ｉ－１２５、Ｉ－１２９、Ｉ－１３１）、セシウムの放射性核種（たとえばＣｓ－１３５、Ｃｓ－１３７）、コバルトの放射性核種（たとえばＣｏ－６０）、パラジウムの放射性核種（たとえばＰｄ－１０３、Ｐｄ－１０７）、カドミウムの放射性核種（たとえばＣｄ－１１３）、ストロンチウムの放射性核種（たとえばＳｒ－８９、Ｓｒ－９０）、ユーロピウムの放射性核種（たとえばＥｕ－５５）、スズの放射性核種（たとえばＳｎ－１２１、Ｓｎ－１２６）、リンの放射性核種（たとえばＰ－３２、Ｐ－３３）、タリウムの放射性核種（たとえばＴｌ－２０１）、インジウムの放射性核種（たとえばＩｎ－１１１）、ガリウムの放射性核種（たとえばＧａ－６７、Ｇａ－６８）、イットリウムの放射性核種（たとえばＹ－９０）、イリジウムの放射性核種（たとえばＩｒ－１９２）、ビスマスの放射性核種（たとえばＢｉ－２１３）、ラジウムの放射性核種（たとえばＲａ－２２３、Ｒａ－２２５）、およびルテニウムの放射性核種（たとえばＲｕ－１０６）が挙げられる。
また本発明は、本発明に係る化合物を製造する方法であって、本明細書中で上述されるＣＤ３１と特異的に競合する化合物を選択するステップを含む、方法に関する。
本化合物が抗体、その抗原結合フラグメント、または抗原結合抗体ミメティックである一実施形態では、本方法は、ＣＤ３８に対し１０－７Ｍ以下、好ましくは１０－８Ｍ以下、より好ましくは１０－９Ｍ以下のＫＤ値を有する抗体、その抗原結合フラグメント、または抗原結合抗体ミメティックを選択するステップを含むかまたはそれからなり、これは、ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ分析、特にＢｉａｃｏｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓにより決定され得る。
本化合物が小さな有機分子である一実施形態では、本方法は、ＣＤ３８に対し１０－７Ｍ以下、より好ましくは１０－８Ｍ以下のＫＤ値を有するＣＤ３１を置き換える小さな有機分子を選択するステップを含むかまたはそれからなり、これは、ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ分析、特にＢｉａｃｏｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓにより決定され得る。
本化合物がオリゴヌクレオチドである一実施形態では、本方法は、ＣＤ３８に対し２００ｎＭ以下、好ましくは１５０ｎＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下のＫＤ値を有するＣＤ３１結合を置き換えるオリゴヌクレオチドを選択するステップを含むかまたはそれからなり、これは、ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ分析、特にＢｉａｃｏｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓにより決定され得る。
上述されるように、ＣＤ３１と競合する化合物の特性は、ＦＡＣＳまたはＢｉａｃｏｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓにより試験され得る。
本化合物が抗体、その抗原結合フラグメント、または抗原結合抗体ミメティックである一実施形態では、本発明に係る化合物を製造する方法は、本明細書中で上に定義されるように、ＣＤ３８の中の少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、または抗原結合抗体ミメティックを選択するステップをさらに含み得る。
好ましくは、ＣＤ３８の中の少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、または抗原結合抗体ミメティックを選択するステップは、
配列番号２を有するヒトＣＤ３８の少なくともアミノ酸残基２２０からアミノ酸残基２８５まで伸長する少なくとも１つのエピトープ、ならびに／または
配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２５４および／もしくは２７５；ならびに／または
配列番号２を有するヒトＣＤ３８のシステイン２５４およびシステイン２７５を含む５番目のＣ末端のジスルフィドループ
に特異的に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、または抗原結合抗体ミメティックを選択するステップを含む。
本化合物が抗体、その抗原結合フラグメント、または抗原結合抗体ミメティックである一実施形態では、本発明に係る化合物を製造する方法は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、および／またはＣＤＣを媒介、誘発、または亢進しない抗体、その抗原結合フラグメント、または抗原結合抗体ミメティックを選択するステップをさらに含み得る。
一実施形態では、本方法は、以下の性質の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つを有する化合物を選択するステップを含むかまたはそれからなる：
これは、ミトコンドリア複合体Ｉの阻害によるエネルギー欠損に対し、特にミトコンドリアの神経毒ＭＰＰ＋に対しドーパミン作動性ニューロンを保護する。
これは、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで抗炎症性サイトカインインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の放出を増大させる；および／または
これは、マウスに注射された場合ｉｎ ｖｉｖｏでＩＬ－１０のレベルを増大させる。
一実施形態では、本方法は、ＣＤ３１と、好ましくはヒトＣＤ３１と競合し、チロシンリン酸化を誘導する化合物を選択するステップを含むかまたはそれからなる。特に、本方法は、ゲニステインの存在下で阻害される別個の細胞質基質のチロシンリン酸化を誘導する化合物を選択するステップを含むかまたはそれからなる。
一実施形態では、本方法は、ＣＤ３１と、好ましくはヒトＣＤ３１と競合し、ＣＤ３８のインターナリゼーションをもたらす化合物を選択するステップを含むかまたはそれからなる。
一実施形態では、本方法は、ＣＤ３１と、好ましくはヒトＣＤ３１と競合し、リソソームのエキソサイトーシスを誘導する化合物を選択するステップを含むかまたはそれからなる。特に、本方法は、ｖａｃｕｏｌｉｎ－１の存在下で阻害されるリソソームのエキソサイトーシスを誘導する化合物を選択するステップを含むかまたはそれからなる。
一態様では、本発明はまた、本発明に係る化合物、特に本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量（ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｍｏｕｎｔ）に応答しやすい、神経変性疾患、神経炎症性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、眼疾患、加齢関連疾患および加齢、ならびにがんおよび転移を含むかまたはそれらからなる群で選択される疾患に対する処置を必要とする個体を同定するための方法であって、ＣＤ３８のレベルを測定するステップを含む、方法に関する。
さらに本発明は、特に、個体が本発明に係る化合物の有効量、特に本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量に応答しやすいかどうかを決定するために、バイオマーカーとして、神経変性疾患、神経炎症性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、眼疾患、加齢関連疾患および加齢、ならびにがんおよび転移を含むかまたはそれらからなる群で選択される疾患に対する処置を必要とする上記個体のＣＤ３８のレベルの測定の使用に関する。
一実施形態では、ＣＤ３８のレベルは、血漿中ＣＤ３８のレベルである。一実施形態では、ＣＤ３８のレベルは、脳脊髄液中のＣＤ３８のレベルである。ＣＤ３８のレベルを測定するための方法は、最先端技術でよく知られており、適合された抗ＣＤ３８抗体を用いるＥＬＩＳＡアッセイを含み得る。ＥＬＩＳＡに適した抗体は、たとえばＲ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ（登録商標）から購入され得る。
一部の実施形態では、本方法は、上記個体で測定されたＣＤ３８のレベルを参照値と比較するステップをさらに含む。一実施形態では、参照値は、健常な個体または健常な個体のグループのＣＤ３８のレベルを表し得る。本明細書中で使用される場合、「健常な個体」は、上述の疾患のいずれをも有さない個体を指す。一実施形態では、参照値と比較して統計的に有意な上記個体で測定したＣＤ３８レベルの増加は、個体が、疾患の処置において本発明に係る抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントに応答しやすいことを示し得る。
図１は、ＭＰＰ＋誘導性ドーパミン作動性（ＤＡ）細胞死に対するｓＣＤ３１の神経保護作用を示すプロットである。ｓＣＤ３１（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１μｇ／ｍｌ）に曝露されたまたは曝露されない５～７ＤＩＶのＭＰＰ＋（３μＭ）で処置した中脳培養物中のＤＡ（ＴＨ＋）細胞生存。結果を、対応する対照培養物の％で表す。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照処置；＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＭＰＰ＋処置。 図２は、ＭＰＰ＋誘導性ＤＡ細胞死に対するｓＣＤ３１の神経保護作用を示す棒グラフである。抗ＣＤ３１抗体クローンＭｏｏｎ－１（１μｇ／ｍｌ）、アンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体クローンＯＫＴ１０（ＯＫＴ、１μｇ／ｍｌ）、またはアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体クローンＡＴ１３／５（１μｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下でｓＣＤ３１（１μｇ／ｍｌ）に曝露されたまたは曝露されない５～７ＤＩＶのＭＰＰ＋（３μＭ）で処置した中脳培養物中のＤＡ（ＴＨ＋）細胞生存。結果を、対応する対照培養物の％で表す。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照処置；＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＭＰＰ＋処置。 図３は、ＭＰＰ＋誘導性ＤＡ細胞死に対する抗ＣＤ３８抗体クローンＨＢ７の神経保護作用を示す棒グラフである。アンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体クローンＯＫＴ１０（ＯＫＴ、１μｇ／ｍｌ）またはアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体クローンＡＴ１３／５（１μｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下でアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７、１μｇ／ｍｌ）に曝露されたまたは曝露されない５～７ＤＩＶのＭＰＰ＋（３μＭ）で処置した中脳培養物中のＤＡ（ＴＨ＋）細胞生存。結果を、対応する対照培養物の％で表す。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照処置；＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＭＰＰ＋処置。 図４は、チロシンキナーゼ阻害剤のゲニステインの存在下または非存在下でのＭＰＰ＋誘導性ＤＡ細胞死に対するｓＣＤ３１またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体クローンＨＢ７の神経保護作用を示す棒グラフである。チロシンキナーゼの阻害剤である、ゲニステイン（ＧＥＮＩ、１０ｎＭ）の存在下または非存在下でｓＣＤ３１（１μｇ／ｍｌ）またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７、１μｇ／ｍｌ）に曝露されたまたは曝露されない５～７ＤＩＶのＭＰＰ＋（３μＭ）で処置した中脳培養物中のＤＡ（ＴＨ＋）細胞生存。結果を、対応する対照培養物の％で表す。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照処置；＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＭＰＰ＋処置。 図５は、リソソームのエキソサイトーシス阻害剤のｖａｃｕｏｌｉｎ－１またはｅｎｄｏｓｉｄｉｎ２の存在下または非存在下でのＭＰＰ＋誘導性ＤＡ細胞死に対するｓＣＤ３１またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体クローンＨＢ７の神経保護作用を示す棒グラフである。リソソームの成熟およびエキソサイトーシスの阻害剤である、ｖａｃｕｏｌｉｎ－１（ＶＡＣ、１０μＭ）またはｅｎｄｏｓｉｄｉｎ２（４０μＭ）の存在下または非存在下でのｓＣＤ３１（１μｇ／ｍｌ）またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７、１μｇ／ｍｌ）に曝露されたまたは曝露されない５～７ＤＩＶのＭＰＰ＋（３μＭ）で処置した中脳培養物中のＤＡ（ＴＨ＋）細胞生存。結果を、対応する対照培養物の％で表す。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照処置；＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＭＰＰ＋処置。 図６は、黒質緻密部でのＤＡ（ＴＨ＋）ニューロンの数に及ぼすｉｎ ｖｉｖｏでのＭＰＴＭマウスに静脈内注射したアゴニスティックな抗ＣＤ３８ ＨＢ７抗体（１５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、ＭＰＴＰ注射の２日前）の作用を示す棒グラフである。結果を、対照（ＰＢＳを注射した）マウスの％で表す。ＰＢＳグループ：ｎ＝５；ＭＰＴＰグループ：ｎ＝６；ＭＰＴＰ＋ＨＢ７ １５ｍｇ／ｋｇ ｉｖグループ：ｎ＝８ ＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照（ＰＢＳを注射した）グループ。＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＭＰＴＰグループ。 図７は、マウスにおけるＩＬ－１０のレベルに及ぼすアゴニスティックな抗ＣＤ３８クローンＨＢ７の静脈内注射の作用を示す棒グラフである。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照（ＰＢＳを注射した）グループ。 図８は、ＣＤ３１と競合する抗ＣＤ３８抗体を同定するために使用したプロセスを表す図表である。 図９は、ＭＰＰ＋誘導性ＤＡ細胞死に対する、ファージディスプレイにより同定された新規のヒト化抗ＣＤ３８抗体（クローンＡ０２、Ｂ０６、Ｂ０８、Ｂ０９、Ｃ０５、Ｃ０６、Ｃ０８、Ｄ０３、Ｄ０４、Ｄ０６、Ｄ０７、Ｄ１０、Ｅ０３、Ｅ０５、Ｅ０８、Ｆ０７）または抗ＣＤ３８抗体クローンＨＢ７の神経保護作用を示す棒グラフである。抗ＣＤ３８抗体（クローンＡ０２、Ｂ０６、Ｂ０８、Ｂ０９、Ｃ０５、Ｃ０６、Ｃ０８、Ｄ０３、Ｄ０４、Ｄ０６、Ｄ０７、Ｄ１０、Ｅ０３、Ｅ０５、Ｅ０８、Ｆ０７；０．５μｇ／ｍｌ）または抗ＣＤ３８抗体クローンＨＢ７（０．５μｇ／ｍｌ）に曝露されたまたは曝露されない５～７ＤＩＶのＭＰＰ＋（３μＭ）で処置した中脳培養物中のＤＡ（ＴＨ＋）細胞生存。結果を、対応する対照培養物の％で表す。＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＭＰＰ＋処置。 図１０は、リソソームのエキソサイトーシス阻害剤のｖａｃｕｏｌｉｎ－１の存在下または非存在下でのＭＰＰ＋誘導性ＤＡ細胞死に対するファージディスプレイにより同定された新規のヒト化抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８、Ｃ０５、Ｃ０６、Ｄ０６、およびＤ０７）の神経保護作用を示す棒グラフである。リソソームのエキソサイトーシスの阻害剤である、ｖａｃｕｏｌｉｎ－１（ＶＡＣ、１０μＭ）の存在下または非存在下での抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８、Ｃ０５、Ｃ０６、Ｃ０８、Ｄ０６、およびＤ０７；１μｇ／ｍｌ）に曝露されたまたは曝露されない５～７ＤＩＶのＭＰＰ＋（３μＭ）で処置した中脳培養物のＤＡ（ＴＨ＋）細胞生存。結果を、対応する対照培養物の％で表す。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照処置；＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＭＰＰ＋処置。 図１１は、黒質緻密部のＤＡ（ＴＨ＋）ニューロンの数に及ぼすｉｎ ｖｉｖｏでの６－ＯＨＤＡマウスモデルに脳内注射した（０．１ｍｇ／ｋｇ ｉｃｖ、６－ＯＨＤＡのｉｃｖ注射と同時）抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７、Ｂ０８、またはＤ０６）の作用を示す棒グラフである。結果を、対側（非病変側）の％で表す。ＰＢＳグループ：ｎ＝８（ＰＢＳ）；６－ＯＨＤＡ＋ＰＢＳグループ：ｎ＝８（ＰＢＳ）；６－ＯＨＤＡ＋ＨＢ７ ０．１ｍｇ／ｋｇ ｉｃｖグループ：ｎ＝１０（ＨＢ７ ｉｃｖ ０．１ｍｇ／ｋｇ）；６－ＯＨＤＡ＋Ｂ０８ ０．１ｍｇ／ｋｇ ｉｃｖグループ：ｎ＝７（Ｂ８ ｉｃｖ ０．１ｍｇ／ｋｇ）；６－ＯＨＤＡ＋Ｄ０６ ０．１ｍｇ／ｋｇ ｉｃｖグループ：ｎ＝７（Ｄ６ ｉｃｖ ０．１ｍｇ／ｋｇ）。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照（ＰＢＳを注射した）グループ。＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ６－ＯＨＤＡグループ。 図１２は、黒質緻密部のＤＡ（ＴＨ＋）ニューロンの数に及ぼすｉｎ ｖｉｖｏでの６－ＯＨＤＡマウスモデルに静脈内注射した（１５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、６－ＯＨＤＡのｉｃｖ注射の１日前）抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８またはダラツムマブ、ＤＡＲＡ）の作用を示す棒グラフである。結果を、対側（非病変側）の％で表す。ＰＢＳグループ：ｎ＝８（ＰＢＳ）；６－ＯＨＤＡグループ：ｎ＝８（ＰＢＳ）；６－ＯＨＤＡ＋Ｂ０８ １５ｍｇ／ｋｇ ｉｖグループ：ｎ＝１０（Ｂ８ ｉｖ １５ｍｇ／ｋｇ）；６－ＯＨＤＡ＋ダラツムマブ １５ｍｇ／ｋｇ ｉｖグループ：ｎ＝１０（ＤＡＲＡ ｉｖ １５ｍｇ／ｋｇ）。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照（ＰＢＳを注射した）グループ。＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ６－ＯＨＤＡグループ。 図１３は、黒質緻密部のＤＡ（ＴＨ＋）ニューロンの数に及ぼすｉｎ ｖｉｖｏでの６－ＯＨＤＡマウスモデルに静脈内注射した（１５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、６－ＯＨＤＡのｉｃｖ注射の２日前）Ｂ０８抗ＣＤ３８抗体の作用を示す棒グラフである。結果を、対側（非病変側）の％で表す。ＰＢＳグループ：ｎ＝１２（ＰＢＳ）；６－ＯＨＤＡ＋ＰＢＳグループ：ｎ＝１２（ＰＢＳ）；６－ＯＨＤＡ＋Ｂ０８ １５ｍｇ／ｋｇ ｉｖグループ：ｎ＝１２（Ｂ８ ｉｖ １５ｍｇ／ｋｇ）。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照（ＰＢＳを注射した）グループ。＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ６－ＯＨＤＡグループ。 図１４は、３名の健常なドナー由来のヒト末梢血単核球（集められた結果）を使用した抗炎症性サイトカインＩＬ－１０の放出に及ぼす抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７、Ｂ０８、Ｃ０５、Ｄ０６、またはＤ０７）の作用を示す棒グラフである。＄ Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓ対照（ＰＢＳで処置した）グループ。 図１５Ａ～Ｂは、スキームおよびグラフのセットである。（Ａ）は、プロトコルを表すスキームである。（Ｂ）は、臨床スコアに及ぼすｉｎ ｖｉｖｏのＥＡＥマウスモデルに静脈内注射した（１５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、ＭＯＧ注射の１０および２０日後）抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８）の作用を示す棒グラフである。ＰＢＳグループ：ｎ＝１０（ＰＢＳ）；Ｂ０８ １５ｍｇ／ｋｇ ｉｖグループ：ｎ＝１０（Ｂ８ １５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ）。＊Ｐ＜０．０５ ２元ＡＮＯＶＡｖｓＰＢＳグループ。＊＊Ｐ＜０．０１。２元ＡＮＯＶＡｖｓＰＢＳグループ。臨床スコアは、実施例９のセクション２．４ｂに記載されるように計算される。 図１６Ａ～Ｂは、スキームおよびグラフのセットである。（Ａ）は、プロトコルを表すスキームである。（Ｂ）は、結腸の長さに及ぼすｉｎ ｖｉｖｏのＤＳＳマウスに静脈内注射した（１５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ、Ｄ０に注射）抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８またはダラツムマブ、ＤＡＲＡ）の作用を示す棒グラフである。Ｎｏ－ＤＳＳグループ：ｎ＝５（ＰＢＳ；白色のバー）；ＤＳＳ＋ＰＢＳグループ：ｎ＝６（ＰＢＳ；黒色のバー）；ＤＳＳ＋ＤＡＲＡ １５ｍｇ／ｋｇ ｉｖグループ：ｎ＝７（ＤＡＲＡ ｉｖ １５ｍｇ／ｋｇ；黒色のバー）；ＤＳＳ＋Ｂ０８ １５ｍｇ／ｋｇ ｉｖグループ：ｎ＝６（Ｂ８ ｉｖ １５ｍｇ／ｋｇ；黒色のバー）。＄Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＮｏ－ＤＳＳグループ。＃Ｐ＜０．０５ １元ＡＮＯＶＡｖｓＤＳＳグループ． 図１７は、ヒトの健常な対照（ＨＣ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する患者における血漿中ＣＤ３８のレベルを示す棒グラフである。ＨＣグループ：ｎ＝４６；ＡＬＳグループ：ｎ＝４０。＊＊＊Ｐ＜０．００１， ｔ検定ｖｓＨＣグループ。
本発明を、以下の実施例にてさらに記載するが、本発明の技術範囲は、これらの実施形態に限定されない。
実施例１：ｓＣＤ３１による中脳のドーパミン作動性ニューロンのｉｎ ｖｉｔｒｏでの神経保護は、ＣＤ３８との相互作用を介して媒介される。
ミトコンドリアの神経毒ＭＰＰ＋に対する保護
ここで本発明者らは、ｓＣＤ３１が、ＤＡ神経毒の１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の活性代謝物である、１－メチル－４－フェニルピリジニウム（ＭＰＰ＋）でのミトコンドリアの中毒によりＤＡ細胞死が引き起こされる状況において神経保護性であることを報告する。
この目的のため、自然に起こるＤＡ細胞死を、脱分極濃度（ｄｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）のＫ＋（３０ｍＭ）および望ましくない興奮毒性の侵襲を阻止するために使用されるグルタミン酸受容体アンタゴニストのＭＫ８０１（５μＭ）の処置の組み合わせにより阻止した。この培養物を次に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで５～７日間３μＭのＭＰＰ＋に曝露して（ＤＩＶ）、ＤＡのニューロンの約５０％の喪失を達成した。培養物を中毒期間の間マウスｓＣＤ３１（配列番号３を有する）に曝露した場合、ＭＰＰ＋誘導性ＤＡ細胞死の喪失が、３６ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０でこの化合物により阻止された（図１）。
注目すべきことに、これらの作用は、このｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞の状況では末梢免疫細胞が存在しないため、真の、直接的な神経保護作用であり、免疫細胞上に局在化されたＣＤ３８の潜在的な妨害によるものではない（Ｈａｒａ－Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， ２００８． Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８（１）：５９－７０に例示）。
ｓＣＤ３１の神経保護作用は、抗ＣＤ３１抗体クローンＭｏｏｎ－１またはアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＯＫＴ－１０またはＡＴ１３／５）の存在下でアンタゴナイズされる。
ＣＤ３１は、３つのリガンド：ＣＤ３１自体、ＣＤ３８、およびαＶβ３インテグリンと相互作用することが知られている（Ｋａｌｉｎｏｗｓｋａ ＆ Ｌｏｓｙ， ２００６． Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ． １３（１２）：１２８４－９０）。しかしながら、ＣＤ３１は、神経細胞で発現されない（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， １９９６． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ． ４５（６）：７４７－５７）。ＣＤ３８とＣＤ３１の相互作用は以前に、抗ＣＤ３１抗体クローンＭｏｏｎ－１の存在下でまたはアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体によりアンタゴナイズされることが示された（Ｄｅａｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９９６． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５６（２）：７２７－３４； Ｄｅａｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９９８． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０（１）：３９５－４０２）。
ｓＣＤ３１の神経保護作用がＣＤ３８を介して媒介するかどうかを試験するために、本発明者らは、以前に記載されたＭＰＰ＋のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、抗ＣＤ３１抗体クローンＭｏｏｎ－１（１μｇ／ｍＬ）またはアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＯＫＴ１０またはＡＴ１３／５、１μｇ／ｍＬ）の存在下または非存在下でのｓＣＤ３１（１μｇ／ｍＬ）の神経保護作用を試験した。
本発明者らは、ｓＣＤ３１の神経保護作用が、抗ＣＤ３１抗体クローンＭｏｏｎ－１またはアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の存在下でアンタゴナイズされたことを観察し、よって、これはｓＣＤ３１の神経保護作用がＣＤ３８との相互作用を介して媒介されることを意味する（図２）。
ｓＣＤ３１の神経保護作用は、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）により再生成される。
アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８へのＣＤ３１結合の生物学的な作用を再生成する化合物である（Ｄｅａｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．， １９９８． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０（１）：３９５－４０２）。よって、ｓＣＤ３１と同じく、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体もまた、神経保護的であるべきである。
本発明者らは、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７、１μｇ／ｍＬ）が、ＭＰＰ＋ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいてＤＡニューロンを保護できること、およびこの神経保護作用が、アンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＯＫＴ１０またはＡＴ１３／５、１μｇ／ｍＬ）の存在下でアンタゴナイズされたことを観察した。
ｓＣＤ３１またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の神経保護作用は、チロシンリン酸化／チロシンキナーゼの活性化を必要とする。
本明細書中で上述されるように、ＣＤ３８は、インターナリゼーションを介する受容体が介在する機能、チロシンリン酸化が介在する機能、および酵素が介在する機能を含む多機能的な分子である。以前の研究は、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）またはアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＯＫＴ１０またはＡＴ１３／５）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤ３８の酵素的な活性を調節できなかったことを示した（Ｄｅｃｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１４． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０（１７）：４５７４－８３）。結果として、本発明者らは、ｓＣＤ３１またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体が、チロシンキナーゼの阻害剤であるゲニステインを使用することにより、その神経保護作用を媒介するためにチロシンリン酸化を必要とするかどうかを決定することを望んだ。
本発明者らは、ＭＰＰ＋ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、ｓＣＤ３１（１μｇ／ｍＬ）またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７、１μｇ／ｍＬ）の神経保護作用が、チロシンキナーゼ阻害剤のゲニステイン（ＧＥＮＩ、１０ｎＭ）の存在下でアンタゴナイズされたことを観察し、これは、チロシンリン酸化がＤＡニューロンを保護するために必要であることを示唆している（図４）。
ｓＣＤ３１またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の神経保護作用は、リソソームのエキソサイトーシスを介して媒介される。
ｓＣＤ３１およびアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体はいずれも、ＣＤ３８のレベルで作用することによるが異なる作用機構を介してドーパミン作動性ニューロンを保護し得ることが、想定され得る。この可能性を排除するために、本発明者らは、ＭＰＰ＋ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、ｓＣＤ３１（１μｇ／ｍＬ）またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７、１μｇ／ｍＬ）の神経保護作用が両方とも、リソソームの成熟およびＣａ２＋依存性のリソソームのエキソサイトーシスの阻害剤、ｖａｃｕｏｌｉｎ－１およびｅｎｄｏｓｉｄｉｎ２の存在下でアンタゴナイズされることを観察した（図５）。
アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）は、ｉｎ ｖｉｖｏで神経保護的である。
アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）もまたｉｎ ｖｉｖｏで神経保護的であるかを決定するために、本発明者らは、１５ｍｇ／ｋｇのこの抗体を、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンがＭＰＴＰの腹腔内注射の後に変性するマウスモデルに静脈内注射した。ＭＰＴＰは、血液脳関門を通る性質を有し、アストロサイトによりＭＰＰ＋に変換される。ＭＰＰ＋は、ミトコンドリア複合体Ｉの阻害剤であり、ドーパミントランスポーターを介してドーパミン作動性ニューロンに優先的に輸送され、ドーパミン作動性集団の特異的な細胞死をもたらす。このモデルは、神経保護および神経修復の戦略の評価のための試験システムとして広範囲で使用されている（Ｄａｕｅｒ ＆ Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ， ２００３． Ｎｅｕｒｏｎ． ３９（６）：８８９－９０９）。
本発明者らは、１５ｍｇ／ｋｇの用量でのアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）の静脈内注射が、ＭＰＴＰ誘導性神経変性から黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンを強力に保護したことを観察した（図６）。
結論
まとめると、この実施例で提示したデータは、ｓＣＤ３１が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで神経保護的であること、この作用はＣＤ３８との相互作用を介して媒介されることを示す。この作用は、抗ＣＤ３１抗体またはアンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の存在下でアンタゴナイズされる。
さらに、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８に対するｓＣＤ３１の結合を模倣し、かつ神経保護作用を誘導することもできることが示されており、この作用は、アンタゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の存在下でアンタゴナイズされる。
神経保護作用がｓＣＤ３１によりまたはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体により誘導されるかどうかに関わらず、チロシンリン酸化／チロシンキナーゼの活性化は、上記の神経保護作用を誘導するために必要であることが示されている。さらに、結果として得られる神経保護作用は、リソソームの成熟およびＣａ２＋依存性のリソソームのエキソサイトーシスによるものであることが示されている。
最後に、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体は、静脈内投与経路を使用する幅広く使用されているＭＰＴＰマウスモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで神経保護的であることが示されており、よって、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体がＢＢＢを通過でき、これらの標的と結合できることを示している。
よってこれらのデータは、神経変性疾患および神経炎症性疾患の処置に関するｓＣＤ３１およびアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の治療上の役割を示唆する。
実施例２：ＩＬ－１０のレベルに及ぼすｓＣＤ３１またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）のｉｎ ｖｉｖｏでの作用
アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＨＢ７）は、ｉｎ ｖｉｖｏでＩＬ－１０を増加させる。
アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の抗炎症性の性質もまたｉｎ ｖｉｖｏで観察されるかどうかを試験するために、本発明者らは、抗ＣＤ３８抗体クローンＨＢ７（１５ｍｇ／ｋｇ）をマウスに静脈内注射した。
注射の８日後に、本発明者らは、ＩＬ－１０のレベルの６倍の増加を観察した（図７）。
結論
まとめると、この実施例で提示されたデータは、ｓＣＤ３１およびアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体が両方ともｉｎ ｖｉｖｏでＩＬ－１０の強力な放出を誘導することを示し、免疫調節および炎症に対する役割を示唆する。実際に、ＩＬ―１０は、Ｔｈ１サイトカイン、ＭＨＣクラスＩＩ、およびマクロファージ上の共刺激分子の発現をダウンレギュレートし；Ｂ細胞の生存、増殖、および抗体産生を亢進し；ＮＦ－κＢの活性を遮断し；ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナリング経路を制御することが広く知られている。
さらに、ＩＬ－１０はまた、特に腫瘍の転移を阻害することにより、がんの処置に有効であることが示されている（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．， ２０００． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２３（２）：２０８－１４）。ＩＬ－１０トランスジェニックマウス（Ｇｒｏｕｘ ｅｔ ａｌ．， １９９９． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２（３）：１７２３－９）にトランスフェクトした腫瘍細胞株由来のＩＬ－１０の発現またはＩＬ－１０での投与は、原発性腫瘍の増殖の制御および転移の負担の減少をもたらす（Ｆｕｊｉｉ ｅｔ ａｌ．， ２００１． Ｂｌｏｏｄ． ９８（７）：２１４３－５１； Ｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９６． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５７（１）：２３１－８）。
よってこれらのデータは、炎症性疾患およびがんの処置に関するｓＣＤ３１およびアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の治療上の役割を示唆する。
実施例３：ファージディスプレイによるＣＤ３１と競合するアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の同定
ＣＤ３８に及ぼすＣＤ３１の生物学的な作用を再生成する新規のヒト化抗体を作製するために、本発明者らは、１５億の配列を含むｓｃＦｖのファージディスプレイライブラリーを使用した（Ｐｈｉｌｉｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， ２００７． ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ７：８１）。
第１のラウンドの選択を、ヒトＣＤ３８細胞外ドメインを結合するｓｃＦｖを同定するために行った（図８）。９５個の選択したｓｃＦｖのうち、ＦＡＣＳによりＣＤ３８＋Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞に結合する５２個を確認した。これらの５２個の検証されたバインダーをシーケンスし、ＣＤ３８を結合する１６個の非重複のｓｃＦｖの同定をもたらした。これらのバインダーをクローニングし、対応するＩｇＧをＣＨＯ細胞で産生した。
１６個の非重複のＩｇＧを次に、第１にＭＰＰ＋ｉｎ ｖｉｔｒｏモデル（各クローンに０．５μｇ／ｍｌ）において、次に選択した抗体のパネル上でのＢｉａｃｏｒｅによるＣＤ３１のヒト細胞外ドメインを用いた競合アッセイにより、試験した（クローンＡ０２、Ｂ０６、Ｂ０８、Ｂ０９、Ｃ０５、Ｃ０６、Ｃ０８、Ｄ０３、Ｄ０４、Ｄ０６、Ｄ０７、Ｄ１０、Ｅ０３、Ｅ０５、Ｅ０８、Ｆ０７）。
ＭＰＰ＋ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおいて、いくつかのヒト化抗ＣＤ３８抗体クローンが、神経保護的であると見出された（図９）。特に、４つのクローン（Ｂ０８、Ｃ０５、Ｄ０６、およびＤ１０）は、参照のアゴニスティック抗ＣＨ３８抗体クローンＨＢ７（０．５μｇ／ｍＬ）よりも強力な神経保護作用を示す。
クローンＢ０８、Ｃ０５、Ｃ０６、Ｄ０６、およびＤ０７の神経保護作用は、リソソームのエキソサイトーシスの阻害剤ｖａｃｕｏｌｉｎ－１（ＶＡＣ、１０μＭ）の存在下でアンタゴナイズされ、これらの抗体がｓＣＤ３１の生物学的な作用を再生成することを示唆する（図１０）。
実施例４：ｉｎ ｖｉｖｏでの神経変性モデルにおけるＢ０８およびＣ０６抗ＣＤ３８抗体の神経保護的な性質
本発明者らは、Ｂ０８またはＤ０６の抗ＣＤ３８抗体が酸化ストレスにより誘導される神経変性に対しｉｎ ｖｉｖｏで神経保護的であるかどうかを決定することを目的とした。マウスの右線条体に、６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）を投与した。６－ＯＨＤＡはドーパミンの類縁体であるため、それはドーパミントランスポーターを介してドーパミン作動性ニューロンに輸送され、右黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの特異的な変性および喪失をもたらす。これは、新規の症候性作用物質のためのならびに神経保護および神経修復の戦略の評価のための試験システムとして幅広く使用されている（Ｇａｌｉｎｄｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１４． Ｉｎ Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ （Ｅｄ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ （１ｓｔ Ｅｄ．， ｐｐ． ６３９－６５１）． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ）。６－ＯＨＤＡは右線条体において片側に注射されるため、左線条体は、影響を受けておらず、各マウスは、それ自身の対照である。
マウスに、０．１ｍｇ／ｋｇのＨＢ７、Ｂ０８、およびＤ０６の抗ＣＤ３８抗体を脳内に注射した。本発明者らは、６－ＯＨＤＡと同時に脳内（ｉｃｖ）に注射された０．１ｍｇ／ｋｇの濃度で、Ｂ０８およびＤ０６の抗ＣＤ３８抗体が、右黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンを統計上有意に保護したことを観察した（図１１）。また本発明者らは、ＨＢ７抗ＣＤ３８抗体が、ドーパミン作動性ニューロンを統計上有意に保護できなかったことを観察した。
興味深いことに、Ｂ０８抗ＣＤ３８抗体に関しては、この神経保護作用はまた、６－ＯＨＤＡのｉｃｖ注射の１日前に静脈内注射した場合（ｉｖ、１５ｍｇ／ｋｇ）に観察された（図１２）。著しく、抗ＣＤ３８抗体のダラツムマブ（ＤＡＲＡ、１５ｍｇ／ｋｇ ｉｖ）は、神経保護活性を示せなかった。
Ｂ０８抗ＣＤ３８抗体がまた、神経変性プロセスが進行中である場合にニューロンを保護し得るかどうかを理解するために、本発明者らは、６－ＯＨＤＡ ｉｃｖ注射の２日後にＢ０８抗ＣＤ３８抗体（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）を注射した。本発明者らは、変性が開始した後であっても、Ｂ０８抗ＣＤ３８抗体の強力な神経保護活性をなお観察した（図１３）。これは、Ｂ０８抗ＣＤ３８抗体の強力な神経保護作用を示す。
結論として、Ｂ０８およびＤ０６の抗ＣＤ３８抗体の神経保護作用は、ＨＢ７抗ＣＤ３８抗体で得られた効力と比較して優れた効力があることが示された。注目すべきことに、この神経保護作用は、神経変性プロセスが進行中である場合に本化合物を静脈内注射する場合なお観察される。
実施例５：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＢ０８、Ｃ０５、Ｄ０６、およびＤ０７の抗ＣＤ３８抗体の抗炎症性の性質
アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８、Ｃ０５、Ｄ０６、およびＤ０７）が抗炎症性の性質を有するかどうかを決定するために、本発明者らは３名の健常なドナー由来のヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで抗炎症性サイトカインＩＬ－１０の放出に及ぼすこれらの作用を評価した。本発明者らは、抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８、Ｃ０５、Ｄ０６、およびＤ０７）が全て、ＩＬ－１０の放出を統計上有意に増大させ、よって抗炎症性の性質を示すことを観察した（図１４）。重要なことに、ＨＢ７は、このアッセイの培養物のヒトＰＢＭＣにおいてＩＬ－１０を統計上有意に増加させることができず、ＨＢ７抗ＣＤ３８抗体に対しより高いＢ０８、Ｃ０５、Ｄ０６、およびＤ０７の抗ＣＤ３８抗体の抗炎症性作用を示す。
結論として、クローンＢ０８、Ｃ０５、Ｄ０６、およびＤ０７により表されるアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＢＭＣからのＩＬ－１０の放出を増大させる。さらに、ＩＬ－１０が一般的な炎症機構に関与し、多くの自己免疫疾患で報告されているため、クローンＢ０８、Ｃ０５、Ｄ０６、およびＤ０７により表されるアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体は、炎症性疾患および／または自己免疫疾患を処置および／または予防するための新規戦略を提供する。
実施例６：多発性硬化症（ＭＳ）、自己免疫疾患、神経炎症性疾患の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルにおけるＢ０８抗ＣＤ３８抗体の神経保護作用
多発性硬化症（ＭＳ）は、この疾患の病理形成における免疫系に対する重要な役割が疑われる、ヒト中枢神経系の進行性炎症性および脱髄性疾患である（Ｌａｓｓｍａｎｎ， ２００８． Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ． ２７４（１－２）：４５－７）。ＥＡＥは、中枢神経系に影響を与えヒトＭＳのモデルを構成する、マウスに誘導された疾患である。オリゴデンドロサイト膜タンパク質様ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）と混合した完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を含むエマルジョンの皮下注射の後、免疫応答が、末梢で開始し、２週間以内にＣＮＣに炎症を引き起こす。同時に、本発明者らは、進行性の上行性麻痺（尾から後肢、前足）を観察し得る。Ｂ０８抗ＣＤ３８抗体がこの疾患において有用な効果を有し得るかどうかを決定するために、本発明者らは、この抗体（症状の発症時（ＭＯＧ注射の１０日後）および２０日目に１５ｍｇ／ｋｇ）を注射した。本発明者らは、Ｂ０８抗ＣＤ３８抗体が、ＰＢＳを注射したマウスと比較して臨床スコアを有意に低減させたことを観察した（図１５）。
結論として、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８）は、症状発症時に静脈内注射された場合、自己免疫、神経炎症性疾患のＭＳのＥＡＥマウスモデルにおいて臨床スコアを回復させる。
実施例７：デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導性大腸炎マウスモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでのＢ０８のアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の抗炎症性の性質
純粋に炎症性のモデルにおけるＢ０８のアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の作用を例証するために、本発明者らは、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導性大腸炎マウスモデルにおいてその作用を試験することを決定した。ＤＳＳの投与は、その結腸上皮細胞に対する毒性によりヒト潰瘍性大腸炎様の病態を引き起こし、それは、損なわれた粘膜障壁機能をもたらす。体重減少、下痢、および便潜血などのヒトの病態と類似する臨床知見が、一般にＤＳＳモデルで観察される。さらに、結腸の長さの減少が、このモデルの特徴である。重要なことに、試験は、ＤＳＳ大腸炎が主に、リンパ球、好中球、およびマクロファージの活性化に関与することを示唆する（Ｅｉｃｈｅｌｅ ａｎｄ Ｋｈａｒｂａｎｄａ， ２０１７． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２３（３３）：６０１６－２９）。
本発明者らは、Ｂ０８抗ＣＤ３８抗体（１５ｍｇ／ｋｇ， ｉｖ）の投与が、結腸の長さの減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｍｉｎｕｔｉｏｎ）を有意に抑制したことを観察した（図１６）。
結論として、アゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体（クローンＢ０８）は、炎症性腸疾患のＤＳＳマウスモデルにおいて結腸の長さを増大させる。
実施例８：ｓＣＤ３１またはアゴニスティックな抗ＣＤ３８抗体の治療上の使用のためのバイオマーカーとしてのＣＤ３８のレベルの使用
本発明者らは、ｓＣＤ３１のＣＤ３８に対する結合を再生するｓＣＤ３１およびいくつかの抗ＣＤ３８抗体が神経保護的であることを観察した。よって本発明者らは、ＣＤ３８レベルを測定することが、当該抗ＣＤ３８の処置から利益を受ける患者の同定に有用であり得るかどうかを評価した。本発明者らは、血漿中ＣＤ３８レベルが、健常な対照（ＨＣ）と比較した場合にＡＬＳ患者由来の血漿サンプルにおいて強力に増加したことを観察した（図１７）。このことは、ＣＤ３８のレベルが、本明細書中記載の抗ＣＤ３８抗体を投与する患者を選択するためのマーカーとして使用され得ることを示唆する。
実施例９：実施例１～７のための材料および方法
１．ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験
１．１－中脳細胞培養物
動物を、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ （Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ， １９９６）， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ ８６／６０９、ならびに地元の機関の動物ケアおよび使用の委員会のガイドラインにしたがい、処置した。培養物を、在胎週数１５．５のＷｉｓｔａｒラットの胚の腹側中脳から調製した（Ｊａｎｖｉｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ Ｓｔ Ｉｓｌｅ， Ｆｒａｎｃｅ）。中脳組織断片の機械的な粉砕により得られた懸濁液中の解離した細胞を、記載されるように（Ｍｉｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．， １９９７． Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ６９（４）：１４９９－５０７）ｐＨ８．３のホウ酸塩バッファーに希釈した１ｍｇ／ｍｌのポリエチレンイミンであらかじめコートした組織培養担体上に、１．２～１．５×１０５個の細胞／ｃｍ２の密度で播種した。培養物を次に、ウシ胎仔血清の濃度が培養物の初期の成熟に有利に作用するために２．５％であった場合、最初の３ＤＩＶを除き、５ｍＭのグルコース、５％のウマ血清、および０．５％のウシ胎仔血清を補充したＮ５培地で維持した（Ｇｕｅｒｒｅｉ ｒｏ ｅｔ ａｌ．， ２００８． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ７４（４）：９８０－９）。これらを、培地の７０％を交換することにより毎日栄養を与えた。定期的に、中脳の培養物を、Ｎｕｎｃ２４ウェル培養プレート（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）上に確立した。これらの培養物は、もっぱらドーパミン作動性であるチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）＋ニューロンを含むことに留意されたい（Ｔｒａｖｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００６． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ７０（１）：３０－４０）。ＴＨ＋ニューロンは、これらの培養物に存在する神経細胞の総数の約１～２％を表した。ＤＡニューロンの生存の評価を、記載されるように（Ｔｏｕｌｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１１． Ｆａｓｅｂ Ｊ． ２５（８）：２５６３－７３）ＴＨに対し免疫陽性である細胞を計測することにより行った。
１．２－ＭＰＰ＋中毒モデル
ＭＰＰ＋での処置を、培養物で行い、ここで自発的な死滅過程を、以前に記載されるように（Ｄｏｕｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１． Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ７８（１）：１６３－７４）望ましくない興奮毒性の侵襲を予防するためのグルタミン酸受容体アンタゴニストＭＫ８０１（５μＭ）の存在下で、脱分極濃度のＫ＋（３０ｍＭ）に長期間曝露することにより阻止した。ＭＰＰ＋および潜在的な神経保護分子での処置を、５～７のＤＩＶで行った。
１－３ニューロンの生存の定量化
培養物を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中４％のホルムアルデヒドを使用して、１２分間固定し、次にＰＢＳで２回洗浄した後、以下の抗体と共に４℃で２４時間インキュベーションステップを行った。１／５０００に希釈したモノクローナル抗ＴＨ抗体（ＩｍｍｕｎｏＳｔａｒ， Ｉｎｃ．， Ｈｕｄｓｏｎ， ＷＩ）を使用して、ＤＡニューロンの生存を評価した。抗体を、０．２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含むＰＢＳで希釈した。初代抗体の検出を、抗マウスＩｇＧ抗体のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ－４８８コンジュゲートで行った。
１．４－ヒトＰＢＭＣ細胞培養
３名の健常な志願者（ドナー１：女性、２３歳；ドナー２：男性、２９歳；ドナー３：女性、２０歳）を、血液ドナーとして遇した。静脈血（５ｍＬ）を、ヘパリン処置したチューブに収集し、即座に処理した。簡潔に述べると、血液を、予め温めたＲＰＭＩ１６４０培地で１／１に希釈した。ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎにおける勾配遠心（Ｓｉｇｍａ；３００×ｇ、３０分）を使用して単離した。単離したＰＢＭＣを、１容量のあらかじめ温めたＲＰＭＩ１６４０培地に再懸濁し、再度遠心分離した（３００×ｇ、３００分）。ＰＢＭＣを、１ｍＬあたり１０７個の細胞の濃度で、１０％のヒト血清（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地に再懸濁した。細胞を、９６ウェルのマイクロプレートに播種した（ウェルあたり１００μＬ）。試験化合物（１０μｇ／ｍｌ）、ＬＰＳ（５００ｎｇ／ｍＬ）、およびインターフェロンγ１Ｂ（１００ｎｇ／ｍＬ）を、プレーティングの直後にＰＢＭＣ培養物に添加した。２４時間後に、細胞培養物の上清を収集し、さらなる処理のため－８０℃で凍結した。
１．５－ＩＬ－１０のＥＬＩＳＡアッセイ
細胞培養物の上清におけるＩＬ－１０のレベルを、製造社が明記した使用の指示に従いＥＬＩＳＡ ｈｕｍａｎ ＩＬ－１０ ｋｉｔ（Ｏｚｙｍｅ（登録商標））を使用してアッセイした。
１．６－統計分析
２つのグループ間の単純な比較を、スチューデントｔ－検定を用いて行った。単一の参照グループに対する複数の比較を、１元配置分散分析、可能である場合は次にダネット検定により行った。すべての対比較が必要とされる場合、Ｓｔｕｄｅｎｔ－Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ検定を使用した。Ｓ．Ｅ．Ｍ値は、少なくとも３つの独立した実験に由来した。
２－ｉｎ ｖｉｖｏ実験
２．１－動物
動物を、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ （Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ， １９９６），ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ ８６／６０９、ならびに地元の機関の動物ケアおよび使用の委員会のガイドラインにしたがい、処置した。全ての試験で、８～１０週齢の雄性のＣ５７Ｂｌ／６マウス（Ｊａｎｖｉｅｒ， Ｆｒａｎｃｅ）を使用した。これらを、午前８時に光を当てる１２：１２時間の明／暗周期で維持した。室温を、２０℃に維持し、標準食および水道水に自由にアクセスさせた。
２．２－６－ＯＨＤＡおよびＭＰＴＰのマウスモデル
ａ）実験設計
２つのｉｎ ｖｉｖｏマウスモデル：６－ＯＨＤＡマウスモデルおよびＭＰＴＰマウスモデルを使用した。６－ＯＨＤＡマウスモデルでは、中毒のプロトコルは、右線条体への６－ＯＨＤＡの片側定位線条内注射に基づいた。処置の脳内または静脈内注射を、外科的な定位的手法の前の日に、外科的な定位的な手法の最中に６－ＯＨＤＡと同時に、または６－ＯＨＤＡ注射の２日後に、行った。動物を、外科的な定位的手法の８日後に屠殺した。
ＭＰＴＰマウスモデルでは、４回のＭＰＴＰ（２０ｍｇ／ｋｇ）の注射を行った。抗ＣＤ３８クローンＨＢ７抗体の静脈内注射を、ＭＰＴＰ注射の２日前に行った。マウスを、ＭＰＴＰ注射の７日後に屠殺した。
ｂ）外科的な定位的手法
片側の６－ＯＨＤＡマウスモデルで、動物に、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）を使用して麻酔をかけ、マウスに適した定位フレームに載置した。注射を、以下の座標：ＡＰ：＋０．８５ｃｍ、ＭＬ：±２ｃｍ、ＤＶ：－３．４ｃｍ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ ａｎｄ Ｐａｘｉｎｏｓ， １９９７のアトラスに対応）で、ハミルトンシリンジを使用して行った。試験処置の存在下または非存在下でＰＢＳに希釈した５μｇの６－ＯＨＤＡを含むかまたは含まない総量２．５μＬを、注射した。針を、注射後１０分間そのままにした後、抜いた。
ｃ）組織の調製
マウスを、頸椎脱臼により屠殺し、頸部を切断して脳および血液のサンプルを収集した。脳を、パラホルムアルデヒド溶液（４％）に１日間固定した後、２日間スクロース（３０％）に浸し、次にさらなる分析のため－８０℃で凍結した。
ｄ）脳の切片作製、免疫蛍光、およびニューロンの列挙
各脳を、－３０℃で凍結ミクロトームを使用して切片を作製した。各切片の厚さは、２０μｍであった。切片作製を、黒質周辺で行った（Ａｌｌｅｎ Ｍｏｕｓｅ Ｂｒａｉｎにしたがい切片５１～６３の８０個の切片）。
切片を次に、ＰＢＳで洗浄し、撹拌しながら４℃で２日間チロシンヒドロキシラーゼとインキュベーションして、ドーパミン作動性ニューロン（Ａｂｃａｍ（登録商標））を染色した。切片を、室温で２時間ＤＡＰＩ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標））の存在下で対応する２次抗体とインキュベーションして細胞の核を染色し、ゼラチンでコーティングされたスライド上に取り付けた
切片を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ ＯＲＣＥ－ＥＲカメラを搭載したＮｉｋｏｎ ＴＥ２０００ Ｕを使用してまたはａｘｉｏｃａｍ ５０３モノカメラを搭載したＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏ Ｖｅｒｔ．Ａ１により撮影した。画像解析を、Ｉｍａｇｅ ＪソフトウェアまたはＺｅｎ（Ｚｅｉｓｓ（登録商標））を使用して行った。
２．３－ＩＬ－１０のＥＬＩＳＡアッセイ
収集チューブ（Ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ（登録商標）５００ ＥＤＴＡ－Ｋ３， ＳＡＲＳＴＥＤＴ）に収集した血液サンプルを、１５分間、１分あたり３０００回転で遠心分離した。上清（血漿）を、収集し、チューブに移し、さらなる分析のため－８０℃で凍結した。血漿サンプル中のＩＬ－１０のレベルを、製造社が明記した使用の指示にしたがいＥＬＩＳＡ ＩＬ－１０ ｋｉｔ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標））を使用して分析した。
２．４－ＥＡＥマウスモデル
ａ）実験設計
動物に、イソフルランを用いた吸入を介して麻酔をかけた（１５分間）。マウスを、０日目に、１００μｇのＭＯＧペプチド３５－５５を含む完全フロイントアジュバントおよび５００μｇのＨＫＭＴ（Ｈｅａｔ－ｋｉｌｌｅｄ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含むエマルジョンの皮下注射により免疫処置した。２時間後、動物は、５００ｎｇの百日咳毒素の腹腔内注射を、０日目および２日目に受けた。試験化合物を、エマルジョンの皮下注射の１０および２０日後に、静脈内注射した。動物を、２８日目に屠殺した。
ｂ）臨床スコアの評価
免疫処置の後、動物を、体重および臨床症状について毎日モニタリングした。臨床スコアを、以下の尺度により尺度付けした：０：臨床兆候なし；０．５：部分的にだらりとした尾；１：麻痺した尾、正常な足取り；１．５：麻痺した尾、非強調運動、後肢不全麻痺；２：片方の後肢の麻痺またはつまみに応答しない；２．５：片方の後肢の麻痺およびその他の脱力；３：両後肢麻痺；３．５：：両後肢麻痺および前肢の脱力；４：瀕死状態。
２．５―ＤＳＳマウスモデル
ａ）実験設計
実験的大腸炎を、５日間３（ｗ／ｖ）％のＤＳＳを含む飲料水を自由に提供することによりマウスに誘導し、一方で対照マウスは水道水のみを受けた。試験化合物を、ＤＳＳ処置が開始した際に、静脈内投与した（１５ｍｇ／ｋｇ）。マウスを、ＤＳＳ処置の開始の９日後に屠殺した。
ｂ）統計分析
統計分析および統計（ｆｉｇｕｒｅ）を、ソフトウェアＳｉｇｍａ Ｐｌｏｔを使用して作製した。データに応じて異なる検定：１元または２元ＡＮＯＶＡおよび適用条件が尊重される場合はｐｏｓｔ ｈｏｃ検定を、行った。

Claims (15)

  1. ＣＤ３１と、好ましくはヒトＣＤ３１と、競合し、ｖａｃｕｏｌｉｎ－１の存在下で阻害される細胞におけるリソソームのエキソサイトーシスを誘導する、単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメント。
  2. 前記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナルである、請求項１に記載の単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメント。
  3. 前記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト化されている、請求項１に記載の単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメント。
  4. ａ）前記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖の可変領域（ＨＣＶＲ）が、以下の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）：
    ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＮＸ１（配列番号４）、
    ＶＨ－ＣＤＲ２：Ｘ２ＧＳＳＲＸ３（配列番号５）、および
    ＶＨ－ＣＤＲ３：Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＧＭＤＶ（配列番号６）
    を含み、
    ｂ）前記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖の可変領域（ＬＣＶＲ）が、以下の３つのＣＤＲ：
    ＶＬ－ＣＤＲ１：ＡＧＴＳＳＤＶＧＧＸ１３Ｘ１４Ｘ１５ＶＳ（配列番号２１）、
    ＶＬ－ＣＤＲ２：Ｘ１６ＤＳＸ１７ＲＰＳ（配列番号２２）、および
    ＶＬ－ＣＤＲ３：ＳＴＲＶＦＧＧＧＴ（配列番号２３）；
    を含み、
    Ｘ１が、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
    Ｘ２が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
    Ｘ３が、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ａｓｎ（Ｎ）およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
    Ｘ４が、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
    Ｘ５が、Ｓｅｒ（Ｓ）および空の位置から選択され；
    Ｘ６が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
    Ｘ７が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
    Ｘ８が、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｓｐ（Ｄ）およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
    Ｘ９が、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
    Ｘ１０が、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＰｈｅ（Ｆ）から選択され；
    Ｘ１１が、Ｇｌｙ（Ｇ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
    Ｘ１２が、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
    Ｘ１３が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択され；
    Ｘ１４が、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
    Ｘ１５が、Ｔｙｒ（Ｙ）、およびＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
    Ｘ１６が、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｓｅｒ（Ｓ）およびＡｓｐ（Ｄ）から選択され；
    Ｘ１７が、Ｔｙｒ（Ｙ）およびＡｓｎ（Ｎ）から選択される、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメント。
  5. 前記抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントが、
    配列番号７を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２４を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２９を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    配列番号８を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    配列番号９を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    配列番号７を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１３を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    配列番号９を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２０を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３；または
    配列番号９を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４を有するＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３０を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号２３を有するＶＬ－ＣＤＲ３
    を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメント。
  6. 前記単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントが、
    配列番号３３を有するＨＣＶＲおよび配列番号３９を有するＬＣＶＲ；
    配列番号３４を有するＨＣＶＲおよび配列番号４０を有するＬＣＶＲ；
    配列番号３５を有するＨＣＶＲおよび配列番号４０を有するＬＣＶＲ；
    配列番号３６を有するＨＣＶＲおよび配列番号４１を有するＬＣＶＲ；
    配列番号３７を有するＨＣＶＲおよび配列番号４２を有するＬＣＶＲ；または
    配列番号３８を有するＨＣＶＲおよび配列番号４２を有するＬＣＶＲ
    を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメント。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、核酸。
  8. 請求項７に記載の核酸を含む、発現ベクター。
  9. それを必要とする対象において、神経変性疾患；神経炎症性疾患；炎症性疾患；自己免疫疾患；代謝性疾患；眼疾患；加齢関連疾患；ならびにがんおよび転移から選択される疾患を予防および／または処置するのに使用するための、ＣＤ３８結合についてＣＤ３１と特異的に競合する化合物。
  10. 前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病および関連する障害；アルツハイマー病および関連する障害；ハンチントン病；多発性硬化症；関節リウマチ；全身性エリテマトーデス；糖尿病；肥満；非アルコール性脂肪性肝炎；加齢黄斑変性；ならびに緑内障から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. それを必要とする対象において、特に前記対象の血液において、少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベルを増大させるのに使用するための、ＣＤ３８結合についてＣＤ３１と特異的に競合する化合物。
  12. 前記抗炎症性サイトカインが、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、ペプチド、キメラペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、抗原結合抗体ミメティック、オリゴヌクレオチド、および有機小分子から選択され、前記化合物が、
    ゲニステインの存在下で阻害される、細胞における別々の細胞質基質のチロシンリン酸化を誘導する、および／または
    ｖａｃｕｏｌｉｎ－１の存在下で阻害される、細胞におけるリソソームのエキソサイトーシスを誘導する、
    請求項９～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、請求項１～６のいずれか１項に記載の単離された抗ヒトＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項９～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、
    ヒトＣＤ３１のＩｇ様ドメイン１～３を含むペプチド、好ましくは配列番号１のアミノ酸２８～３１５を含むペプチドもしくはそれらのバリアント、または
    イムノグロブリンのＦｃドメインに、ヒト血清アルブミンに、好ましくはヒト血清アルブミンのドメインＩＩＩに、もしくはトランスフェリンに融合されている、ヒトＣＤ３１のＩｇ様ドメイン１～３を含むキメラペプチド、好ましくは配列番号１のアミノ酸２８～３１５を含むペプチドもしくはそれらのバリアント
    である、請求項９～１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3943505A1 (en) 2020-07-22 2022-01-26 Encefa Cd38-binding cd31 peptides and uses thereof
CN117567594A (zh) * 2023-11-30 2024-02-20 北京博奥森生物技术有限公司 一种模拟cd31线性分子抗原性的分支多肽制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014509837A (ja) * 2010-12-30 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 抗ｃｄ３８抗体
JP2018501297A (ja) * 2014-11-04 2018-01-18 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｃｄ３／ｃｄ３８ ｔ細胞再標的化ヘテロ二量体免疫グロブリン及びその製造方法
WO2018224683A1 (en) * 2017-06-08 2018-12-13 Tusk Therapeutics Ltd Cd38 modulating antibody

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
DE69133566T2 (de) 1990-01-12 2007-12-06 Amgen Fremont Inc. Bildung von xenogenen Antikörpern
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
DE19742706B4 (de) 1997-09-26 2013-07-25 Pieris Proteolab Ag Lipocalinmuteine
JP2002510481A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗体変異体及びその断片
ES2694002T3 (es) 1999-01-15 2018-12-17 Genentech, Inc. Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante
CA2704600C (en) 1999-04-09 2016-10-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A method for producing antibodies with increased adcc activity
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
US7041870B2 (en) 2000-11-30 2006-05-09 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
DK1355919T3 (da) 2000-12-12 2011-03-14 Medimmune Llc Molekyler med længere halveringstider, sammensætninger og anvendelser deraf
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
WO2004063351A2 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Macrogenics, Inc. IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME
RS56677B1 (sr) * 2005-10-12 2018-03-30 Morphosys Ag Proizvodnja i karakterizacija potpuno humanih terapeutskih antitela dobijenih hucal gold tehnologijom, specifičnih za humani cd38
EP1945666B1 (en) 2005-10-21 2013-03-27 GTC Biotherapeutics, Inc. Antibodies with enhanced antibody-dependent cellular cytoxicity activity, methods of their production and use
ATE542830T1 (de) 2006-12-04 2012-02-15 Pasteur Institut Als gerüst verwendeter ob-fold zur entwicklung neuer spezifischer bindemittel
NZ581396A (en) 2007-06-01 2012-07-27 Omt Inc Compositions and methods for inhibiting endogenous immunoglobulin genes and producing transgenic human idiotype antibodies
CN110317272A (zh) 2008-10-14 2019-10-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 免疫球蛋白变体及其用途
EP2233500A1 (en) 2009-03-20 2010-09-29 LFB Biotechnologies Optimized Fc variants
US20120258496A1 (en) 2010-09-27 2012-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Production of low fucose antibodies in h4-ii-e rat cells
FR3003171B1 (fr) 2013-03-15 2015-04-10 Lab Francais Du Fractionnement Nouveaux medicaments comprenant une composition d'anticorps enrichie en isoforme de charge majoritaire
EP3038657A2 (en) 2013-08-28 2016-07-06 Bioasis Technologies Inc. Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof
MY187033A (en) 2015-06-24 2021-08-27 Japan Chem Res Anti-human transferrin receptor antibody permeating blood-brain barrier

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014509837A (ja) * 2010-12-30 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 抗ｃｄ３８抗体
JP2018501297A (ja) * 2014-11-04 2018-01-18 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｃｄ３／ｃｄ３８ ｔ細胞再標的化ヘテロ二量体免疫グロブリン及びその製造方法
WO2018224683A1 (en) * 2017-06-08 2018-12-13 Tusk Therapeutics Ltd Cd38 modulating antibody

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. FRASCA, ET AL., BLOOD, vol. 107, no. 6, JPN6023052547, 2006, pages 2392 - 2399, ISSN: 0005227588 *

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