JP2022502024A - 抗ヒトｃｄ４５ｒｃ抗体及びその使用 - Google Patents

抗ヒトｃｄ４５ｒｃ抗体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、単離された抗ヒトＣＤ４５ＲＣ抗体又はその結合断片、それをコードする核酸及び発現ベクター、それを含む組成物、並びにＣＤ４５ＲＣ高関連疾患（自己免疫疾患、望ましくない免疫反応、単一遺伝子疾患、リンパ腫又は癌を含む）の予防及び／又は治療のための、特に、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防及び／又は治療における使用を含む、医薬としてのその使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、単離された抗ヒトＣＤ４５ＲＣ抗体又はその結合断片、それをコードする核酸及び発現ベクター、それを含む組成物、並びにＣＤ４５ＲＣ高関連疾患（自己免疫疾患、望ましくない免疫反応、単一遺伝子疾患、及びリンパ腫又は癌を含む）の予防及び／又は治療のための、特に、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防及び／又は治療における使用を含む、医薬としてのその使用に関する。
ＣＤ４５（白血球共通抗原（ＬＣＡ）、ＥＣ３．１．３．４８、Ｔ２００、Ｌｙ５、及びＰＴＰＲＣとしても知られている）は、第１及びプロトタイプの受容体様タンパク質チロシンホスファターゼ（ＲＰＴＰ）を構成する。その発現は、全ての有核造血細胞に限定され、細胞表面のほぼ１０％を構成する最も豊富な細胞表面糖タンパク質の１つであり、血漿膜中に約２５μＭで存在すると推定されている（Ｔｒｏｗｂｒｉｄｇｅ ＆ Ｔｈｏｍａｓ，１９９４．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：８５−１１６；Ｈｅｒｍｉｓｔｏｎら，２００３．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：１０７−３７；Ｈｏｌｍｅｓ，２００６．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１１７（２）：１４５−５５）。
ＣＤ４５は、細胞外ドメイン、単一膜貫通ドメイン及び大きな細胞質ドメインを含む。膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインは、種間で高度に保存されている。特に、ＣＤ４５の細胞質ドメインは、２つの直列に複製されるホスファターゼドメインを含み、そのうちの膜近位ドメインのみが酵素活性を有する（Ｄｅｓａｉら，１９９４．ＥＭＢＯ Ｊ．１３（１７）：４００２−１０）。ＣＤ４５におけるよりＣ末端の第２のホスファターゼドメインの機能は、第１のドメインを安定化することによって間接的にＣＤ４５活性に寄与し得ることが示唆されているが、不確定である。この細胞質ドメインを介して、ＣＤ４５は、チロシンタンパク質キナーゼのＳｒｃファミリー（Ｔ細胞ではＬｃｋ；又はＢ細胞ではＬｙｎ、Ｆｙｎ及びＬｃｋなど）の活性を調節することによって、造血細胞におけるホスホチロシンレベルの中心的な調節因子として機能する（Ｐａｌａｃｉｏｓ＆Ｗｅｉｓｓ，２００４．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３（４８）：７９９０−８０００；Ｌｏｗｅｌｌ，２００４．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１（６−７）：６３１−４３）。
膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインとは対照的に、ＣＤ４５の細胞外ドメインは、異なる白血球系統間でより高い多型を示す。実際、この細胞外ドメインは、高度にグリコシル化され、Ｏ結合グリコシル化とシアリル化の両方がなされる３つのオルタナティブスプライシングされたエキソン（４、５及び６−これは、それぞれＡ、Ｂ及びＣ決定基をコードする）を含む（Ｈｅｒｍｉｓｔｏｎら，２００３．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：１０７−３７；Ｈｏｌｍｅｓ，２００６．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１１７（２）：１４５−５５）。したがって、サイズ、形状及び電荷が異なるＣＤ４５アイソフォームは、白血球の分化及び細胞活性化の両方において動的に制御されたオルタナティブスプライシングによって生成され、分子の細胞外ドメインを変化させ得る（Ｈａｌｌら，１９８８．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１（８）：２７８１−７；Ｌｙｎｃｈ，２００４．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４（１２）：９３１−４０）。
全３つのオルタナティブスプライシングされたエキソンを含む最大のＣＤ４５アイソフォームであるＣＤ４５ＲＡＢＣは約２３５ｋＤａであり、一方、全３つのエキソンを欠く最小のアイソフォームであるＣＤ４５ＲＯは約１８０ｋＤａである。中間に、３つのエキソンのうちの２つのみ（ＣＤ４５ＲＡＢ、ＣＤ４５ＲＡＣ、ＣＤ４５ＲＢＣ）又は１つのみ（ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＣ）を含むアイソフォームが可能である。
異なるＣＤ４５アイソフォームの機能は明確ではないが、これらのアイソフォームの差次的発現は、Ｔ細胞の活性化のレベルと関連付けられており、ナイーブＴ細胞対メモリーＴ細胞の解離を可能にする（Ｂｉｒｋｅｌａｎｄら，１９８９．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．８６（１７）：６７３４−８）。例えば、ＣＤ４５ＲＡは、末梢ナイーブ成熟ＣＤ４＋Ｔ細胞上に存在する一方で、ＣＤ４５ＲＯは活性化されたメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞上で発現する。ＣＤ４５ＲＡＢＣは、Ｂ細胞及びそれらの前駆体上、樹状細胞のサブグループ及び他の抗原提示細胞上で発現する。エフェクターメモリーＲＡ Ｔ細胞（ＴＥＭＲＡ）、最終的に分化したメモリーＴ細胞のサブタイプも、ナイーブＴ細胞マーカーＣＤ４５ＲＡを再発現する（Ｋｏｃｈら，２００８．Ｉｍｍｕｎ Ａｇｅｉｎｇ．５：６）。重要なことに、このアイソフォーム発現パターンは、種間で高度に保存されており、その機能的役割及び重要性が強調される（Ｈｅｒｍｉｓｔｏｎら，２００３．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：１０７−３７）。
ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ４５ＲＣアイソフォームの発現パターンは、増殖及びサイトカイン分泌の点で異なる挙動をする機能的に別個のアロ反応性Ｔ細胞サブセットを区別することを可能にする。例えば、齧歯類では、ＣＤ４＋とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方のＣＤ４５ＲＣ高が、移植拒絶及び臓器炎症を促進することができる強力なＴｈ１エフェクター細胞であることが示されている（Ｓｐｉｃｋｅｔｔら，１９８３．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１５８（３）：７９５−８１０；Ｘｙｓｔｒａｋｉｓら，２００４．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４（２）：４０８−１７）が、検出不可能又は低レベルのＣＤ４５ＲＣｌｏｗ／−を発現するＴ細胞は、Ｔｈ２及び調節性Ｔ細胞であり、同種移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）及び細胞媒介自己免疫疾患を阻害する（Ｘｙｓｔｒａｋｉｓら，２００４．Ｂｌｏｏｄ．１０４（１０）：３２９４−３０；Ｇｕｉｌｌｏｎｎｅａｕら，２００７．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１７（４）：１０９６−１０６；Ｐｏｗｒｉｅ ＆ Ｍａｓｏｎ，１９９０．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１７２（６）：１７０１−８）。ヒトでは、移植前のＣＤ４５ＲＣ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の高い割合は、腎臓移植患者における移植片生存の減少と相関している（Ｏｒｄｏｎｅｚら，２０１３．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．８（７）：ｅ６９７９１）。
したがって、ＣＤ４５ＲＣ高 Ｔ細胞集団の除去は、ヒトにおける免疫寛容を誘導するために、ひいては、移植拒絶（特に、ＧＶＨＤ）及び自己免疫疾患の予防、低減及び／又は治療に有望な手法である。
ＧＶＨＤは、幹細胞移植患者における罹患率及び死亡率の顕著な原因である。それは、ドナー細胞がレシピエント細胞と反応するＴ細胞媒介免疫反応性プロセスである。現在、コルチコステロイドなどの免疫調節薬による免疫抑制は、ＧＶＨＤ防止の柱である。経時的な生存の結果の改善を伴って進行してきたが、コルチコステロイドは、高い割合の患者においてＧＶＨＤを予防せず（初期の疾患の重症度に依存して急性ＧＶＨＤを有する患者の５０％未満、及び慢性ＧＶＨＤを有する患者の４０〜５０％−Ｇａｒｎｅｔｔら，２０１３．Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ．４（６）：３６６−３７８）、有意な毒性に関連付けられ、現在利用可能なサルベージ治療の多くは、免疫抑制及び感染性合併症の増加に関連付けられている。そのため、移植後の長期の予後を改善するために、ＧＶＨＤに対する新しい治療戦略の開発の必要性が満たされていない。
本発明者らは、ＣＤ４５ＲＣ高 Ｔ細胞の枯渇が、攻撃性エフェクターＴ細胞及びＢ細胞を減少させる一方で、寛容原性調節性Ｔ細胞を増加させることによって移植拒絶反応を防止又は低減するための潜在的に新しい治療を代表し得ることを以前に説明した。実際、一過性の抗ＣＤ４５ＲＣ ｍＡｂ治療は、記憶免疫を保存しながら、迅速なＣＤ４５ＲＣ高 Ｔ細胞アポトーシスを誘発する。さらに、本発明者らは、短期の抗ＣＤ４５ＲＣ抗体治療が、慢性拒絶の徴候を有さない永続的同種移植片生存をもたらすことを示した（国際特許ＷＯ２０１６０１６４４２；Ｐｉｃａｒｄａら，２０１７．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２（３）：ｅ９００８８）。
ここで、本発明者らは、ヒトＣＤ４５ＲＣに対する新規モノクローナル抗体を開発した。この抗体は、現在市販されている抗ヒトＣＤ４５ＲＣ抗体（ＭＴ２クローンなど）と競合し、匹敵する反応性のパターンを示すが、最低濃度で、Ｔ細胞に対する細胞傷害活性が顕著に良好であった。実際、本発明に係る抗ｈＣＤ４５ＲＣ抗体は、現在入手可能な他の抗体よりも良好な親和性を示し、それにより、より優れた治療効果を有する。
興味深いことに、本発明に係る抗体はまた、免疫反応が病理に関与している特定の単一遺伝子疾患の予防又は治療に有用であり得る。単一遺伝子疾患は、１つの遺伝子の欠損によって引き起こされる。４０００を超えるヒト疾患は、１つの特定の遺伝子と関連するこれらの欠陥によって引き起こされる。現在まで、ほとんどの治療選択は、患者の生活の質を改善しようとする試みにおいて、障害の症状の治療を中心に展開している。遺伝子治療は、この種の疾患の耐久治療の主たる希望である。しかし、障害の影響を受けた適切な細胞への遺伝子の送達のための技術の開発中に深刻な障害と遭遇し、事実、導入遺伝子産物又はベクターに対する免疫反応が治療効果を制限する。
単一遺伝子疾患のうち、いくつかは、免疫系に関与する遺伝子（Ｔ及び／又はＢ細胞の一次免疫不全並びにポリ内分泌疾患カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー[ＡＰＥＣＥＤ]など）、又は免疫機能に関連付けられないが、その欠損が、炎症及び／又は免疫反応（デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）など）に関連付けられる遺伝子と関連する。
自己免疫多腺症候群Ｉ型（ＡＰＳ １）としても知られているＡＰＥＣＥＤは、骨髄上皮胸腺細胞（ｍＴＥＣ）及び自己反応性Ｔ細胞欠失における組織特異的自己抗原（ＴＲＡ）の発現を可能にする転写調節因子であるＡＩＲＥの遺伝子変異によって引き起こされる稀な多臓器常染色体劣性自己免疫疾患である。ヒトでは、ＡＩＲＥ遺伝子において１００超の変異について記載されており、１〜９：１００００００の有病率でＡＰＥＣＥＤを引き起こす（Ｏｒｐｈａｎｅｔ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｒｐｈａ．ｎｅｔ）。ＡＰＥＣＥＤの臨床的表現型は、通常、副甲状腺機能亢進症、副腎機能不全（アディソン病）及び慢性皮膚粘膜カンジダ症（ＣＭＣ）の３つの主要な症状のうちの２つの存在によって定義される。この疾患はまた、１型糖尿病、エナメル質減形成、白斑、早期卵巣不全、角膜炎、悪性貧血、脱毛症、外分泌膵炎（ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ）、間質性肺疾患、腎炎及び他の障害などの複数の自己免疫及び外肺葉の特徴と関連付けられる。
ＤＭＤは、タンパク質ジストロフィンをコードするＤＭＤ遺伝子の変異が、全ての自発的な筋肉並びに後の段階での心筋及び呼吸筋に影響を及ぼす重篤なＸ連鎖筋ジストロフィーをもたらす単一遺伝子疾患である。免疫反応は、ＤＭＤ患者とｍｄｘマウスの両方における疾患の病態生理学に関与している（総説については、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら，２０１５．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．７（２９９）：２９９ｒｖ４を参照されたい）。ＤＭＤの標準的な治療は、プレドニゾロンなどのコルチコイドである。ｍｄｘマウスでは、静脈内免疫グロブリン、トラニラスト、ヘムオキシゲナーゼ−１誘導剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト及びＩＬ−２などのエフェクター免疫反応又は炎症を減少させる治療も、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を増やすのに使用されている（Ｖｉｌｌａｌｔａら，２０１４．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．６（２５８）：２５８ｒａ１４２；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら，２０１５．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．７（２９９）：２９９ｒｖ４）。しかし、最近の有望な新しい治療にもかかわらず、ＤＭＤ患者の平均寿命は依然として著しく低下している。
驚くべきことに、本発明者らは、ＣＤ４５ＲＣ高細胞を特異的に激減させる抗ＣＤ４５ＲＣ抗体を用いるＤｍｄ−／−ラット（Ｄｍｄｍｄｘ）の治療が筋強度を改善したことを実証した（Ｏｕｉｓｓｅら，２０１９．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、印刷中）。彼らはまた、抗ＣＤ４５ＲＣモノクローナル抗体のＡｉｒｅ−／−ラットへの投与がＣＤ４５ＲＣ高 Ｔ細胞の強力な激減をもたらし、ＡＰＥＣＥＤの症状特性の除去につながることも実証した（準備中の原稿、国際特許出願ＷＯ２０１９１１５７９１）。
したがって、本発明に係る抗体は、ＤＭＤ及びＡＰＥＣＥＤなどの単一遺伝子疾患を予防及び／又は治療するための有望な手法である。
本発明は、単離された抗ヒトＣＤ４５ＲＣ抗体又はその結合断片であって、
（ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号４、５、６、８、１００、１１６、１１７、１１８及び１１９を含む群から選択される配列を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
（ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１５（ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ）及び１８（ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ）（Ｘ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む群から選択される配列を有するＶＬ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３
を含む抗ヒトＣＤ４５ＲＣ抗体又はその結合断片に関する。
一実施形態では、前記抗体又はその結合断片は、
（ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号４及び５を含む群から選択される配列を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
（ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１５のＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は存在しない）；
（ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
一実施形態では、前記抗体又はその結合断片は、
（ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号４のＶＨ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
（ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１５のＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は存在しない）；
（ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
一実施形態では、前記抗体又はその結合断片は、
（ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号４、６、及び１００を含む群から選択される配列を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
（ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１５及び１８を含む群から選択される配列を有するＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は存在しない）；
（ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
一実施形態では、前記抗体又はその結合断片は、
１）配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲ；
２）配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲ；
３）配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲ；
４）配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲ；
５）配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲ；
６）配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲ；
７）配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲ；
８）配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲ；
９）配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲ；
１０）配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲ；
１１）配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
１２）配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲ；
１３）配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
１４）配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲ；
１５）配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
１６）配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲ；
１７）配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
１８）配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
１９）配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
２０）配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
２１）配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
２２）配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
２３）配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲ；又は
２４）１）〜２３）のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲの非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ
を含む。
一実施形態では、前記抗体又はその結合断片は、
（ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号４、５、６、８、１００、１１６、１１７、１１８及び１１９を含む群から選択される配列を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
（ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
（ｉ）配列番号１５及び１８（配列番号１５及び１８中のＸ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む群から選択される配列を有するＶＬ−ＣＤＲ１；
（ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３；
（好ましくは、ＬＣＶＲのカバット位置Ｌ７１のアミノ酸残基がＰｈｅ（Ｆ）である）
を含む。
本発明はさらに、本発明に係る単離抗体又はその結合断片をコードする核酸に関する。
本発明はさらに、請求項７に記載の核酸を含む発現ベクターに関する。
本発明はさらに、本発明に係る核酸又は本発明に係る発現ベクターを含む細胞に関する。
本発明はさらに、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係る発現ベクター又は本発明に係る細胞、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、医薬として使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係る発現ベクター、本発明に係る細胞又は本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、
それを必要とする対象において免疫寛容を誘導すること；及び／又は、
移植拒絶反応を防止及び／又は低減すること、
に使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係る発現ベクター、本発明に係る細胞又は本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、好ましくは、ＣＤ４５ＲＣ高に関連する病態が、自己免疫疾患、望ましくない免疫反応、単一遺伝子疾患、及びリンパ腫又は癌を含む群から選択されるＣＤ４５ＲＣ高に関連する病態を予防、低減及び／又は治療するのに使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係る発現ベクター、本発明に係る細胞又は本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防及び／又は治療に使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、本発明に係る核酸、本発明に係る発現ベクター、本発明に係る細胞又は本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、試料、細胞、組織又は臓器内のｈＣＤ４５ＲＣを検出又は定量するためのインビトロの方法であって、本発明に係る単離抗体又はその結合断片と前記試料、細胞、組織又は臓器とを接触させることを含み、任意選択で、単離抗体又はその結合断片が標識される、方法に関する。
定義
「抗体」又は「免疫グロブリン」
本明細書で使用する用語「免疫グロブリン」は、それが関連する特異的免疫反応性を有するか否かにかかわらず、２つの重鎖と２つの軽鎖の組み合わせを有するタンパク質を指す。「抗体」は、関心のある抗原（例えば、ヒトＣＤ４５ＲＣ）に対して有意な既知の特異的免疫反応活性を有するそのようなアセンブリを指す。用語「抗ｈＣＤ４５ＲＣ抗体」は、本明細書では、ヒトＣＤ４５ＲＣタンパク質に対する免疫学的特異性を示す抗体を指すために使用される。本明細書の他の箇所で説明したように、ヒトＣＤ４５ＲＣに対する「特異性」は、ｈＣＤ４５ＲＣの種の相同体との交差反応を排除しない。
抗体及び免疫グロブリンは、軽鎖及び重鎖を含み、それらの間に鎖間共有結合を有するか又は伴わない。脊椎動物系における塩基性免疫グロブリン構造は、比較的よく理解されている。一般的な用語「免疫グロブリン」は、生物化学的に区別することができる５つの別個のクラスの抗体を含む。以下の議論は一般に免疫グロブリン分子のＩｇＧクラスに向けられるが、全５つのクラスの抗体は本発明の範囲内にある。ＩｇＧに関して、免疫グロブリンは、約２３ｋＤａの分子量の２つの同一の軽ポリペプチド鎖、及び約５３〜７０ｋＤａの分子量の２つの同一の重鎖を含む。４つの鎖は、「Ｙ」立体配置においてジスルフィド結合によって結合され、軽鎖は「Ｙ」の口から出発して、可変領域を通って連続する重鎖を挟む。抗体の軽鎖はカッパ（κ）又はラムダ（λ）のいずれかとして分類される。各重鎖クラスは、κ又はλの軽鎖のいずれかと結合し得る。一般に、軽鎖及び重鎖は互いに共有結合しており、免疫グロブリンがハイブリドーマ、Ｂ細胞又は遺伝的に操作された宿主細胞のいずれかによって生成される場合には、２つの重鎖の「後部」領域は、共有ジスルフィド結合又は非共有結合によって互いに結合される。重鎖では、アミノ酸配列は、Ｙ立体配置の二股末端のＮ末端から、各鎖の底部のＣ末端に続く。当業者は、重鎖が、それらの中のいくつかのサブクラス（例えば、γ１〜γ４）を有するガンマ（γ）、ミュー（μ）、アルファ（α）、デルタ（δ）又はイプシロン（ε）として分類されることを理解するであろう。この鎖の性質は、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ又はＩｇＥとして抗体の「クラス」を決定することである。免疫グロブリンのサブクラス又は「アイソタイプ」（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１など）は、よく特徴付けられており、機能的特性を付与することが知られている。これらのクラス及びアイソタイプのそれぞれの改変されたバージョンは、本開示を考慮して当業者に容易に認識可能であり、したがって、本発明の範囲内にある。上記のように、抗体の可変領域は、抗体が抗原上のエピトープを選択的に認識し、特異的に結合することを可能にする。すなわち、抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬドメイン）及び重鎖可変ドメイン（ＶＨドメイン）は、三次元抗原結合部位を画定する可変領域を形成するように組み合わさる。この四次抗体構造は、「Ｙ」の各アームの端部に存在する抗原結合部位を形成する。より具体的には、抗原結合部位は、ＶＨ鎖及びＶＬ鎖の各々の上の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって定義される。
「異なるアミノ酸配列で置換されている［．．．］アミノ酸を有することを特徴とする」
本明細書で使用する、所与の配列を参照して「異なるアミノ酸で置換されている［．．．］アミノ酸を有することを特徴とする」という語句は、前記配列において、「保存的アミノ酸改変」の存在を指す。
「保存的アミノ酸改変」
「保存的アミノ酸改変」は、アミノ酸配列を含む抗体又はその結合断片の結合特性に顕著に影響を及ぼさないか又は変更しない修飾を指す。このような保存的修飾には、アミノ酸の置換、付加及び欠失が含まれる。修飾は、部位特異的変異誘発及びＰＣＲ媒介変異誘発などの当技術分野で公知の標準的な技術によって、抗体又はその結合断片に導入することができる。
保存的アミノ酸置換は、典型的には、アミノ酸残基が類似の物理化学的性質を有する側鎖を有するアミノ酸残基で置換されているものである。特定の可変領域及びＣＤＲ配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又はそれ以上のアミノ酸の挿入、欠失及び／又は置換を含み得る。置換が行われる場合、好ましい置換は保存的な改変であろう。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、無極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β−分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。そのため、本発明に係る抗体又はその結合断片のＣＤＲ及び／又は可変領域内の1以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基と置換することができ、変更された抗体は、本明細書に記載のアッセイを使用して、保持された機能（すなわち、本明細書に記載の性質、例えば、ｈＣＤ４５ＲＣへの結合など）について試験することができる。別の実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片のＣＤＲ及び／又は可変領域内のアミノ酸のストリングは、側鎖ファミリーメンバーの順序及び／又は組成が異なる構造的に類似のストリングで置換することができる。
「ＣＤ４５」
本明細書で使用する用語「ＣＤ４５」（ＣＤ４５Ｒ又はＰＴＰＲＣとしても知られている）は、異なるアイソフォームに存在する膜貫通糖タンパク質を指す。ＣＤ４５のこれらの別個のアイソフォームは、ＣＤ４５細胞外領域のＡ、Ｂ及びＣ決定基をそれぞれコードする３個の可変エキソン（エキソン４、５及び６）のオルタナティブスプライシングから生じる細胞外ドメイン構造が異なる。制限されたエピトープと反応する抗体は、「ＣＤ４５Ｒ」としてクラスター化される。したがって、抗ＣＤ４５ＲＡ、抗ＣＤ４５ＲＢ及び抗ＣＤ４５ＲＣの抗体は、それぞれＡ、Ｂ及びＣ決定基の発現を含むＣＤ４５アイソフォームを認識する。ＣＤ４５の種々のアイソフォームは、異なる細胞外ドメインを有するが、膜の近位に同一の細胞外配列を有し、膜貫通ドメイン及び約３００残基の２つの並んだ相同性のある高度に保存されたホスファターゼドメインを含む大きな細胞質テールセグメントを有する。ＣＤ４５及びそのアイソフォームは、Ｔ及びＢリンパ球上のリンパ球ホスファターゼ関連リンタンパク質（ＬＰＡＰ）と非共有結合する。ＣＤ４５は、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ３、及びＣＤ４を含むいくつかの他の細胞表面抗原と関連付けられることが報告されている。ＣＤ４５は、シグナル伝達リンパ球活性化に関与する。文字「ｈ」（例えば、ｈＣＤ４５）が先行する場合、ＣＤ４５はヒト起源のものであることを意味する。
「ＣＤ４５ＲＣ」
本明細書で使用する用語「ＣＤ４５ＲＣ」は、当業者から周知の２００〜２２０ｋＤａの単鎖Ｉ型膜糖タンパク質を指す。ＣＤ４５ＲＣは、Ｃ決定基をコードするエキソン６を含むＣＤ４５のオルタナティブスプライシングアイソフォームである（それゆえ、専門用語ＣＤ４５ＲＣ、すなわち、Ｃ決定基に制限されるＣＤ４５）が、それぞれＡ及びＢ決定基をコードするエキソン４及び５を欠いている。ヒトＣＤ４５ＲＣのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８５７５−１０に対応する配列番号１０４に示されている（バージョン１０、２０１８年３月２８日に変更された−Ｃｈｅｃｋｓｕｍ：Ｆ９２Ｃ８７４Ｃ９Ａ１１４８９０）。このＣＤ４５ＲＣアイソフォームは、Ｂ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセット上で発現するが、ＣＤ８＋又はＣＤ４＋Ｔｒｅｇ、ＣＤ１４＋単球又はＰＭＮ上では発現しない（Ｐｉｃａｒｄａら，２０１７．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２（３）：ｅ９００８８）。いくつかのモノクローナル抗体は、全ての異なるアイソフォームに共通するＣＤ４５の部分におけるエピトープを認識することができるが（これらは抗ＣＤ４５抗体と呼ばれる）、他のモノクローナル抗体は、それらが認識する決定因子（Ａ、Ｂ又はＣ）に依存して、所与のアイソフォームに対する制限された特異性を有する。文字「ｈ」が先行する場合（例えば、ｈＣＤ４５ＲＣ）、ＣＤ４５ＲＣがヒト起源のものであることを意味する。
「ＣＤ４５ＲＣ高細胞抗原」又は「ＣＤ４５ＲＣ高細胞表面マーカー」
本明細書で使用する用語「ＣＤ４５ＲＣ高細胞抗原」又は「ＣＤ４５ＲＣ高細胞表面マーカー」は、ＣＤ４５ＲＣ高細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む）の表面で発現又は提示される配列番号２３の抗原（又はエピトープ）を指し、これはそれに結合する抗ＣＤ４５ＲＣ剤（抗体又はアプタマーなど）を標的とすることができる。例示的なＣＤ４５ＲＣ高 Ｔ細胞表面マーカーには、前述のＣＤ４５ＲＣ又はＴ細胞の前記集団を特徴付ける他の抗原が含まれるが、これらに限定されない。特定の関心のＣＤ４５ＲＣ高 Ｔ細胞表面マーカーは、哺乳動物の他の非ＣＤ４５ＲＣ高 Ｔ細胞と比較して、ＣＤ４５ＲＣ高 Ｔ細胞上で優先的に発現する。
次いで、上記のようにＣＤ４５ＲＣ細胞表面マーカーに対する抗体を生成した後、当業者は、ＣＤ４５ＲＣ高細胞に作用する抗体を容易に選択することができ、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、又はＣＤ４５ＲＣ高の誘導を介してＣＤ４５ＲＣ高細胞を激減させるために使用することができるが、抗体の直接結合後に（例えば、アポトーシスを介して）ＣＤ４５ＲＣ低／−細胞死には使用することはできない（Ｐｉｃａｒｄａら，２０１７．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２（３）：ｅ９００８８）。
「ＣＤＲ」又は「相補性決定領域」
本明細書で使用する用語「ＣＤＲ」又は「相補性決定領域」は、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出される非連続抗原組み合わせ部位を意味する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔら、１９９１ 免疫学的に関心のあるタンパク質の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ）（第５版） Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；並びにＣｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ，１９８７．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１９６（４）：９０１−１７から推定されるように、表１の規則に従って同定された。
表１
Figure 2022502024
Figure 2022502024
「エピトープ」
本明細書で使用する用語「エピトープ」は、抗体又はその結合断片が結合する１つのタンパク質又は複数のタンパク質上に位置するアミノ酸の特定の配列を指す。エピトープはしばしば、アミノ酸又は糖側鎖などの化学的に活性のある表面分子グループからなり、特定の三次元構造特性並びに特異的な電荷特性を有する。エピトープは、直鎖（又は連続）又は立体配座であり得、すなわち、必ずしも連続していなくてもよい抗原の様々な領域にある２以上のアミノ酸配列を含む。
「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」又は「非ＣＤＲ領域」
本明細書で使用する用語「フレームワーク領域」、「ＦＲ」又は「非ＣＤＲ領域」は、可変領域の一部であるが、（例えば、ＣＤＲのカバット／コチア定義を使用して）ＣＤＲの一部ではないアミノ酸残基を含む。したがって、可変領域フレームワークは、約１００〜１２０個のアミノ酸の長さであるが、ＣＤＲの外側のアミノ酸のみを含む。
ＨＣＶＲの具体的な例及びカバット／コチアによって定義されるＣＤＲについて：
−ＦＲ１は、コチア／ＡＢＭの定義によると１〜２５、又はカバットの定義によると５残基後のアミノ酸を包含する可変領域のドメインに対応し得る；
−ＦＲ２は、アミノ酸３６〜４９を包含する可変領域のドメインに対応し得る；
−ＦＲ３は、アミノ酸６７〜９８を包含する可変領域のドメインに対応し得る；
−ＦＲ４は、アミノ酸１０４〜１１０の可変領域から該可変領域の末端までのドメインに対応し得る。
軽鎖のフレームワーク領域は、ＬＣＶＲのＣＤＲの各々によって同様に分離される。天然に存在する抗体では、各単量体抗体上に存在する６つのＣＤＲは、水性環境で三次元立体配置と推定される抗体として抗原結合部位を形成するように特異的に配置されたアミノ酸の短い非連続配列である。重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインの残りは、アミノ酸配列における分子間変動が少なく、フレームワーク領域と呼ばれる。フレームワーク領域は、大部分は、βシート構造を取っており、ＣＤＲは、連結するループを形成し、場合によっては、βシート構造の一部を形成する。そのため、これらのフレームワーク領域は、鎖間の非共有相互作用により６つのＣＤＲを正しい向きに位置決めするための足場を形成するように作用する。配置されたＣＤＲによって形成される抗原結合部位は、免疫反応性抗原上のエピトープに相補的な表面を画定する。この相補的表面は、免疫反応性抗原エピトープへの抗体の非共有結合を促進する。ＣＤＲの位置は、当業者によって容易に同定することができる。
「重鎖領域」
本明細書で使用する用語「重鎖領域」は、免疫グロブリン重鎖の定常ドメインに由来するアミノ酸配列を含む。重鎖領域を含むタンパク質は、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ（例えば、上部、中央、及び／又は下部ヒンジ領域）ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、又はその変異体若しくは断片のうちの少なくとも１つを含む。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域（例えば、ヒンジ部分、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメイン）を含み得る。別の実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも定常ドメイン（例えば、ＣＨ２ドメインの全部又は一部）の領域を欠いている。ある実施形態では、定常ドメインの少なくとも１つ、好ましくは全てが、ヒト免疫グロブリン重鎖に由来する。例えば、１つの好ましい実施形態では、重鎖領域は、完全にヒトのヒンジ領域を含む。他の好ましい実施形態では、重鎖領域は、完全ヒトＦｃ領域（例えば、ヒト免疫グロブリンからのヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメイン配列）を含む。ある実施形態では、重鎖領域の構成的定常ドメインは、異なる免疫グロブリン分子に由来する。例えば、タンパク質の重鎖領域は、ＩｇＧ１分子由来のＣＨ２ドメイン及びＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子由来のヒンジ領域を含み得る。他の実施形態では、定常ドメインは、異なる免疫グロブリン分子の領域を含むキメラドメインである。例えば、ヒンジは、ＩｇＧ１分子からの第１の領域及びＩｇＧ３又はＩｇＧ４分子からの第２の領域を含み得る。上記のように、重鎖領域の定常ドメインは、それらが天然に存在する（野生型）免疫グロブリン分子からのアミノ酸配列において変化するように改変され得ることは当業者なら理解する。すなわち、本発明に係る抗体は又はその結合断片は、重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２又はＣＨ３）及び／又は軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）のうちの１以上に対する変更又は改変を含み得る。例示的な改変には、１以上のドメインにおける１以上のアミノ酸の付加、欠失又は置換が含まれる。
「ヒンジ領域」
本明細書で使用する用語「ヒンジ領域」はＣＨ１ドメインをＣＨ２ドメインに結合させる重鎖分子の領域を含む。このヒンジ領域は、約２５残基を含み、可撓性であるので、２つのＮ末端の抗原結合領域が独立して動くことができる。ヒンジ領域は、３つの別個のドメイン：上部、中間、及び下部ヒンジドメインに細分することができる（Ｒｏｕｘら，１９９８．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１（８）：４０８３−９０）。
「超可変ループ」
超可変ループ（ＨＶ）は構造に基づいて定義されるので、用語「超可変ループ」は相補性決定領域（ＣＤＲ）と厳密に同義ではないが、ＣＤＲは配列変動性に基づいて定義され（Ｋａｂａｔら，１９９１．免疫学的に興味のあるタンパク質の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ）（第５版） Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ：米国保健福祉省）、ＨＶ及びＣＤＲの限界は、いくつかのＶＨ及びＶＬドメインにおいて異なっていてもよい。ＶＬドメイン及びＶＨドメインのＣＤＲは、典型的には、すでに上述したカバット／コチア定義によって定義することができる。
「同一性」又は「同一」
本明細書で使用する用語「同一性」又は「同一」は、２以上のアミノ酸配列、又は２以上の核酸配列の配列間の関係において使用される場合、２以上のアミノ酸残基又は核酸残基のストリング間の一致の数によって決定されるように、アミノ酸配列又は核酸配列間の配列関連性の程度を指す。「同一性」は、特定の数学的モデル又はコンピュータプログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって取り組ませた（もしあれば）ギャップアライメントを有する２以上の配列のうちの小さい方のとの同一の一致の割合を測定する。
関連するアミノ酸配列又は核酸配列の同一性は、公知の方法によって容易に計算することができる。このような方法には、Ｌｅｓｋ Ａ．Ｍ．（１９８８）．計算分子生物学：配列分析のための供給源及び方法（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｓｏｕｒｃｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ） Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｗ．（１９９３）．バイオコンピューティング：インフォマティクス及びゲノムプロジェクト（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ ｇｅｎｏｍｅ ｐｒｏｊｅｃｔｓ） Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｒｉｆｆｉｎ Ａ．Ｍ．＆Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｈ．Ｇ．（１９９４） 配列データのコンピュータ解析、パート１（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｄａｔａ，Ｐａｒｔ １） Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ Ｇ．（１９８７） 分子生物学における配列分析（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ）：ｔｒｅａｓｕｒｅ ｔｒｏｖｅ ｏｒ ｔｒｉｖｉａｌ ｐｕｒｓｕｉｔ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ Ｍ．Ｒ．＆Ｄｅｖｅｒｅｕｘ Ｊ．（１９９１） 配列解析プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｉｍｅｒ） Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ｃａｒｉｌｌｏら，１９８８．ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌ Ｍａｔｈ．４８（５）：１０７３−８２に記載されている方法が含まれるが、これらに限定されない。
同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間の最大の一致を与えるように設計される。同一性を決定する方法は、公に入手可能なコンピュータプログラムに記載されている。２つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＡＰ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ；Ｄｅｖｅｒｅｕｘら，１９８４．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２（１ Ｐｔ １）：３８７−９５），ＢＬＡＳＴＰ，ＢＬＡＳＴＮ，及びＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌら，１９９０．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２１５（３）：４０３−１０）を含むＧＣＧプログラムパッケージを含む。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、米国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ （ＮＣＢＩ））及び他の供給元（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌら ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４）から公に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを用いて、同一性を決定してもよい。
「免疫特異的」、「特異的」又は「特異的に結合する」
本明細書で使用されるように、抗体又はその結合断片は、好ましくは、約１０６Ｍ−１以上、好ましくは、１０７Ｍ−１、１０８Ｍ−１、５×１０８Ｍ−１、１０９Ｍ−１、５×１０９Ｍ−１以上の親和性定数（ＫＡ）で、前記抗原（例えば、ｈＣＤ４５ＲＣ）と検出可能なレベルで反応する場合には抗原に「免疫特異的」であるか、「特異的」であるか、又は「特異的に結合する」と言われる。
その同族抗原に対する抗体又はその結合断片の親和性はまた、一般に平衡解離定数（ＫＤ）として表される。抗体又はその結合断片は、好ましくは、約１０−６Ｍ以下、好ましくは１０−７Ｍ、５×１０−８Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−９Ｍ、１０−９Ｍ以下のＫDで、前記抗原（例えば、ｈＣＤ４５ＲＣ）と検出可能なレベルで反応する場合には抗原に「免疫特異的」であるか、「特異的」であるか、又は「特異的に結合する」と言われる。
抗体又はその結合断片の親和性は、従来の技術、例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ，１９４９．Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．５１：６６０−６７２によって記載されているものを用いて容易に決定することができる。抗原、細胞若しくは組織への抗体又はその結合断片の結合特性は、一般に、例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学（ＩＨＣ）及び／又は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などの免疫蛍光に基づくアッセイを含む免疫検出法を用いて、又は表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）を用いること）によって決定及び評価され得る。
「モノクローナル抗体」
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団に含まれる個々の抗体は、少量で存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して作られている。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して作られた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対して作られる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体が混入しないように合成され得るという点で都合がよい。修飾語「モノクローナル」は、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明に係るモノクローナル抗体又はその結合断片は、最初にＫｏｈｌｅｒら，１９７５．Ｎａｔｕｒｅ．２５６（５５１７）：４９５−７に記載されているハイブリドーマ法によって調製され得るか、又は細菌、真核動物又は植物細胞における組換えＤＮＡ法を用いて作製され得る（米国特許第４，８１６，５６７号）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら，１９９１．Ｎａｔｕｒｅ．３５２（６３３６）：６２４−８及びＭａｒｋｓら，１９９１．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２２２（３）：５８１−９７に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
「予防する」又は「予防すること」又は「予防」
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、対象が所与の期間にわたって病理学的状態又は障害を発症する機会を低下させることである、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）及び予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置を指す。このような低下は、例えば、対象における病理学的状態又は障害の少なくとも１つの症状の開始の遅延に反映され得る。
「対象」
本明細書で使用する用語「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。一実施形態では、対象は、医療処置を受ける予定であるか、又は受けているか、又は医療処置の対象であったか/あるか／将来なるか、又は疾患の発症について監視される「患者」、すなわち、温血動物、より好ましくはヒトであり得る。用語「哺乳動物」は、ヒト、家畜及び農場動物、並びに動物園の動物、競技動物、又はペットの動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む任意の哺乳動物を指す。好ましくは、哺乳動物は霊長類、より好ましくはヒトである。
「可変領域」又は「可変ドメイン」
本明細書で使用する用語「可変」は、可変ドメインＶＨ及びＶＬのある領域が、抗体間の配列において広範に異なり、その標的抗原に対する各特定の抗体の結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかし、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均一に分布していない。それは、抗原結合部位の一部を形成するＶＬドメイン及びＶＨドメインのそれぞれにおいて、「超可変ループ」と呼ばれる３つのセグメントに集中している。
Ｖλ軽鎖ドメインの第１、第２及び第３の超可変ループは、本明細書ではＬ１（λ）、Ｌ２（λ）及びＬ３（λ）と呼ばれ、ＶＬドメインに２４〜３３（９、１０又は１１個のアミノ酸残基からなるＬ１（λ））、４９〜５３（３残基からなるＬ２（λ））及び９０〜９６（６残基からなるＬ３（λ））を含むとして定義され得る（Ｍｏｒｅａら，２０００．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０（３）：２６７−７９）。
Ｖκ軽鎖ドメインの第１、第２及び第３の超可変ループは、本明細書ではＬ１（κ）、Ｌ２（κ）及びＬ３（κ）と呼ばれ、ＶＬドメインに２５〜３３（６、７、８、１１、１２又は１３残基からなるＬ１（κ））、４９〜５３（３残基からなるＬ２（κ））及び９０〜９７（６残基からなるＬ３（κ））を含むとして定義され得る（Ｍｏｒｅａら，２０００．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０（３）：２６７−７９）。
ＶＨドメインの第１、第２及び第３の超可変ループは、本明細書ではＨ１、Ｈ２及びＨ３と呼ばれ、ＶＨドメインに２５〜３３（７、８又は９残基からなるＨ１）、５２〜５６（３又は４残基からなるＨ２）及び９１〜１０５（Ｈ３、長さが高度に可変）を含むとして定義され得る（Ｍｏｒｅａら，２０００．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０（３）：２６７−７９）。
特に示さない限り、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３という用語はそれぞれ、ＶＬドメインの第１、第２及び第３の超可変ループを指し、ＶκとＶλアイソタイプの両方から得られる超可変ループを包含する。Ｈ１、Ｈ２及びＨ３という用語はそれぞれ、ＶＨドメインの第１、第２及び第３の超可変ループを指し、ガンマ（γ）、ミュー（μ）、アルファ（α）、デルタ（δ）又はイプシロン（ε）を含む既知の重鎖アイソタイプのいずれかから得られる超可変ループを包含する。超可変ループＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｈ１、Ｈ２及びＨ３は各々、上記で定義したように、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」の一部を含み得る。
「治療すること」又は「治療」又は「緩和」
本明細書で使用する用語「治療すること」又は「治療」又は「緩和」は、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置を排除する治療処置を指し、対象は、標的の病理学的状態又は障害を減速（減少）させることである。治療を必要とするものには、障害が既に存在しているもの、及び障害を有することが疑われるものが含まれる。対象は、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療量を投与された後に、前記患者が以下のもの：ＣＤ４５ＲＣ高細胞の数の低下；ＣＤ４５ＲＣ高である全細胞の割合の低下；特定の疾患又は状態に関連付けられる症状のうちの１以上のある程度までの軽減；罹患率及び死亡率の低下；並びに／又は生活問題の質の改善のうちの１以上の観察可能及び／若しくは測定可能な減少を示すか、又はそのうちの１以上が存在しない場合に、標的の病理学的状態又は障害についての「治療」が成功する。疾患の治療及び改善の成功を評価するための上記のパラメータは、医師に馴染みの日常的な手順によって容易に測定可能である。
詳細な説明
本発明は、ヒトＣＤ４５ＲＣ（ｈＣＤ４５ＲＣ）に結合する単離抗体又はその結合断片に関する。
本明細書で使用する場合、「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことを意図している（例えば、ｈＣＤ４５ＲＣに特異的に結合する単離抗体は、ｈＣＤ４５ＲＣ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ｈＣＤ４５ＲＣに特異的に結合する単離抗体は、他の種からのＣＤ４５ＲＣ分子などの他の抗原に対して交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞性物質及び／又は化学物質、特に、限定されないが、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性成分を含む、抗体の診断又は治療用途に干渉するものを実質的に含み得ない。
一実施形態では、単離抗体又はその結合断片は精製される。
一実施形態では、単離抗体又はその結合断片は、
（１）ローリー法により決定されるように、抗体又はその結合断片の重量で８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％以上、最も好ましくは重量で９６％、９７％、９８％又は９９％以上；
（２）回転カップ式自動配列決定機（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用することにより、Ｎ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度；又は
（３）還元又は非還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥ、クーマシーブルー又は、好ましくは銀染色を使用することによって示されるような均質性
まで精製される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＣの細胞外ドメインに結合する。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＣの細胞外ドメイン上に存在する少なくとも１つのエピトープに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５のエキソン６によってコードされるＣ決定基に結合する。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５のエキソン６によってコードされるＣ決定基上の少なくとも１つのエピトープに結合する。
一実施形態では、ｈＣＤ４５のエキソン６によってコードされるＣ決定基のアミノ酸配列は、配列番号２３を含むか、又はそれからなる。一実施形態では、ｈＣＤ４５のＣ決定基をコードするエキソン６の核酸配列は、配列番号２４を含むか、又は配列番号２４からなる。
配列番号２３
DVPGERSTASTFPTDPVSPLTTTLSLAHHSSAALPARTSNTTITANTS
配列番号２４
GAtgtcccaggagagaggagtacagccagcacctttcctacagacccagtttccccattgacaaccaccctcagccttgcacaccacagctctgctgccttacctgcacgcacctccaacaccaccatcacagcgaacacctcA
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号２３若しくはその断片を含む、又はそれからなる少なくとも１つのエピトープに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号２３若しくはその断片と少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上同一性を共有する配列を含むか、又はそれからなる少なくとも１つのエピトープに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号２４若しくはその断片を含むか、又はそれからなる少なくとも１つのエピトープに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号２４若しくはその断片と少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上同一性を共有する配列を含むか、又はそれからなる核酸配列によってコードされる少なくとも１つのエピトープに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号２３若しくはその断片の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６若しくは４７個のアミノ酸；又は配列番号２３若しくはその断片と少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上を共有する配列を含むか、又はそれからなる少なくとも１つのエピトープに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号２３若しくはその断片の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６若しくは４７個の連続アミノ酸；又は配列番号２３若しくはその断片と少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する配列を含むか、又はそれからなる少なくとも１つのエピトープに結合する。
一実施形態では、配列番号２３を含むか、又はそれからなる少なくとも１つのエピトープの断片は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６又は４７個のアミノ酸残基を含むか、又はそれからなる。
一実施形態では、配列番号２３を含むか、又はそれからなる少なくとも１つのエピトープの断片は、配列番号２３を含むか、又はそれからなる配列の１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００若しくはそれ以上の連続するアミノ酸残基のスパンにわたって広がる１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６又は４７個のアミノ酸残基を含むか、又はそれからなる。
一実施形態では、配列番号２３を含む配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８５７５−３（２０１８年３月２８日に修正されたバージョン３−Ｃｈｅｃｋｓｕｍ：６Ｅ９４２Ｅ２ＢＦ６Ｂ１７ＡＣ５）に相当する配列番号９９に記載のｈＣＤ４５の配列である。
配列番号９９（配列番号２３に下線が引かれている）
MTMYLWLKLLAFGFAFLDTEVFVTGQSPTPSPTGLTTAKMPSVPLSSDPLPTHTTAFSPASTFERENDFSETTTSLSPDNTSTQVSPDSLDNASAFNTTGVSSVQTPHLPTHADSQTPSAGTDTQTFSGSAANAKLNPTPGSNAISDVPGERSTASTFPTDPVSPLTTTLSLAHHSSAALPARTSNTTITANTSDAYLNASETTTLSPSGSAVISTTTIATTPSKPTCDEKYANITVDYLYNKETKLFTAKLNVNENVECGNNTCTNNEVHNLTECKNASVSISHNSCTAPDKTLILDVPPGVEKFQLHDCTQVEKADTTICLKWKNIETFTCDTQNITYRFQCGNMIFDNKEIKLENLEPEHEYKCDSEILYNNHKFTNASKIIKTDFGSPGEPQIIFCRSEAAHQGVITWNPPQRSFHNFTLCYIKETEKDCLNLDKNLIKYDLQNLKPYTKYVLSLHAYIIAKVQRNGSAAMCHFTTKSAPPSQVWNMTVSMTSDNSMHVKCRPPRDRNGPHERYHLEVEAGNTLVRNESHKNCDFRVKDLQYSTDYTFKAYFHNGDYPGEPFILHHSTSYNSKALIAFLAFLIIVTSIALLVVLYKIYDLHKKRSCNLDEQQELVERDDEKQLMNVEPIHADILLETYKRKIADEGRLFLAEFQSIPRVFSKFPIKEARKPFNQNKNRYVDILPYDYNRVELSEINGDAGSNYINASYIDGFKEPRKYIAAQGPRDETVDDFWRMIWEQKATVIVMVTRCEEGNRNKCAEYWPSMEEGTRAFGDVVVKINQHKRCPDYIIQKLNIVNKKEKATGREVTHIQFTSWPDHGVPEDPHLLLKLRRRVNAFSNFFSGPIVVHCSAGVGRTGTYIGIDAMLEGLEAENKVDVYGYVVKLRRQRCLMVQVEAQYILIHQALVEYNQFGETEVNLSELHPYLHNMKKRDPPSEPSPLEAEFQRLPSYRSWRTQHIGNQEENKSKNRNSNVIPYDYNRVPLKHELEMSKESEHDSDESSDDDSDSEEPSKYINASFIMSYWKPEVMIAAQGPLKETIGDFWQMIFQRKVKVIVMLTELKHGDQEICAQYWGEGKQTYGDIEVDLKDTDKSSTYTLRVFELRHSKRKDSRTVYQYQYTNWSVEQLPAEPKELISMIQVVKQKLPQKNSSEGNKHHKSTPLLIHCRDGSQQTGIFCALLNLLESAETEEVVDIFQVVKALRKARPGMVSTFEQYQFLYDVIASTYPAQNGQVKKNNHQEDKIEFDNEVDKVKQDANCVNPLGAPEKLPEAKEQAEGSEPTSGTEGPEHSVNGPASPALNQGS
一実施形態では、配列番号２３を含む配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８５７５−１０（２０１８年３月２８日に修正されたバージョン１０−Ｃｈｅｃｋｓｕｍ：Ｆ９２Ｃ８７４Ｃ９Ａ１１４８９０）に相当する配列番号１０４に記載のｈＣＤ４５の配列である。
配列番号１０４（配列番号２３に下線が引かれている）
MTMYLWLKLLAFGFAFLDTEVFVTGQSPTPSPTDVPGERSTASTFPTDPVSPLTTTLSLAHHSSAALPARTSNTTITANTSDAYLNASETTTLSPSGSAVISTTTIATTPSKPTCDEKYANITVDYLYNKETKLFTAKLNVNENVECGNNTCTNNEVHNLTECKNASVSISHNSCTAPDKTLILDVPPGVEKFQLHDCTQVEKADTTICLKWKNIETFTCDTQNITYRFQCGNMIFDNKEIKLENLEPEHEYKCDSEILYNNHKFTNASKIIKTDFGSPGEPQIIFCRSEAAHQGVITWNPPQRSFHNFTLCYIKETEKDCLNLDKNLIKYDLQNLKPYTKYVLSLHAYIIAKVQRNGSAAMCHFTTKSAPPSQVWNMTVSMTSDNSMHVKCRPPRDRNGPHERYHLEVEAGNTLVRNESHKNCDFRVKDLQYSTDYTFKAYFHNGDYPGEPFILHHSTSYNSKALIAFLAFLIIVTSIALLVVLYKIYDLHKKRSCNLDEQQELVERDDEKQLMNVEPIHADILLETYKRKIADEGRLFLAEFQSIPRVFSKFPIKEARKPFNQNKNRYVDILPYDYNRVELSEINGDAGSNYINASYIDGFKEPRKYIAAQGPRDETVDDFWRMIWEQKATVIVMVTRCEEGNRNKCAEYWPSMEEGTRAFGDVVVKINQHKRCPDYIIQKLNIVNKKEKATGREVTHIQFTSWPDHGVPEDPHLLLKLRRRVNAFSNFFSGPIVVHCSAGVGRTGTYIGIDAMLEGLEAENKVDVYGYVVKLRRQRCLMVQVEAQYILIHQALVEYNQFGETEVNLSELHPYLHNMKKRDPPSEPSPLEAEFQRLPSYRSWRTQHIGNQEENKSKNRNSNVIPYDYNRVPLKHELEMSKESEHDSDESSDDDSDSEEPSKYINASFIMSYWKPEVMIAAQGPLKETIGDFWQMIFQRKVKVIVMLTELKHGDQEICAQYWGEGKQTYGDIEVDLKDTDKSSTYTLRVFELRHSKRKDSRTVYQYQYTNWSVEQLPAEPKELISMIQVVKQKLPQKNSSEGNKHHKSTPLLIHCRDGSQQTGIFCALLNLLESAETEEVVDIFQVVKALRKARPGMVSTFEQYQFLYDVIASTYPAQNGQVKKNNHQEDKIEFDNEVDKVKQDANCVNPLGAPEKLPEAKEQAEGSEPTSGTEGPEHSVNGPASPALNQGS
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５のエキソン４によってコードされるＡ決定基に結合しない。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５のエキソン４によってコードされるＡ決定基上の少なくとも１つのエピトープに結合しない。
一実施形態では、ｈＣＤ４５のエキソン４によってコードされるＡ決定基のアミノ酸配列は、配列番号１０５を含むか、又はそれからなる。
配列番号１０５
GLTTAKMPSVPLSSDPLPTHTTAFSPASTFERENDFSETTTSLSPDNTSTQVSPDSLDNASAFNTT
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５のエキソン５によってコードされるＢ決定基に結合しない。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５のエキソン５によってコードされるＢ決定基上の少なくとも１つのエピトープに結合しない。
一実施形態では、ｈＣＤ４５のエキソン５によってコードされるＢ決定基のアミノ酸配列は、配列番号１０６を含むか、又はそれからなる。
配列番号１０６
GVSSVQTPHLPTHADSQTPSAGTDTQTFSGSAANAKLNPTPGSNAIS
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＡに結合しない。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＡの少なくとも１つのエピトープに結合しない。
一実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＡのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８５７５−８に対応する配列番号１０７（２０１８年３月２８日に修正されたバージョン８−Ｃｈｅｃｋｓｕｍ：Ｆ４２Ｃ１ＦＥＣ９ＥＤＥ４ＢＣ０）を含むか、又はそれからなる。
配列番号１０７
MTMYLWLKLLAFGFAFLDTEVFVTGQSPTPSPTGLTTAKMPSVPLSSDPLPTHTTAFSPASTFERENDFSETTTSLSPDNTSTQVSPDSLDNASAFNTTDAYLNASETTTLSPSGSAVISTTTIATTPSKPTCDEKYANITVDYLYNKETKLFTAKLNVNENVECGNNTCTNNEVHNLTECKNASVSISHNSCTAPDKTLILDVPPGVEKFQLHDCTQVEKADTTICLKWKNIETFTCDTQNITYRFQCGNMIFDNKEIKLENLEPEHEYKCDSEILYNNHKFTNASKIIKTDFGSPGEPQIIFCRSEAAHQGVITWNPPQRSFHNFTLCYIKETEKDCLNLDKNLIKYDLQNLKPYTKYVLSLHAYIIAKVQRNGSAAMCHFTTKSAPPSQVWNMTVSMTSDNSMHVKCRPPRDRNGPHERYHLEVEAGNTLVRNESHKNCDFRVKDLQYSTDYTFKAYFHNGDYPGEPFILHHSTSYNSKALIAFLAFLIIVTSIALLVVLYKIYDLHKKRSCNLDEQQELVERDDEKQLMNVEPIHADILLETYKRKIADEGRLFLAEFQSIPRVFSKFPIKEARKPFNQNKNRYVDILPYDYNRVELSEINGDAGSNYINASYIDGFKEPRKYIAAQGPRDETVDDFWRMIWEQKATVIVMVTRCEEGNRNKCAEYWPSMEEGTRAFGDVVVKINQHKRCPDYIIQKLNIVNKKEKATGREVTHIQFTSWPDHGVPEDPHLLLKLRRRVNAFSNFFSGPIVVHCSAGVGRTGTYIGIDAMLEGLEAENKVDVYGYVVKLRRQRCLMVQVEAQYILIHQALVEYNQFGETEVNLSELHPYLHNMKKRDPPSEPSPLEAEFQRLPSYRSWRTQHIGNQEENKSKNRNSNVIPYDYNRVPLKHELEMSKESEHDSDESSDDDSDSEEPSKYINASFIMSYWKPEVMIAAQGPLKETIGDFWQMIFQRKVKVIVMLTELKHGDQEICAQYWGEGKQTYGDIEVDLKDTDKSSTYTLRVFELRHSKRKDSRTVYQYQYTNWSVEQLPAEPKELISMIQVVKQKLPQKNSSEGNKHHKSTPLLIHCRDGSQQTGIFCALLNLLESAETEEVVDIFQVVKALRKARPGMVSTFEQYQFLYDVIASTYPAQNGQVKKNNHQEDKIEFDNEVDKVKQDANCVNPLGAPEKLPEAKEQAEGSEPTSGTEGPEHSVNGPASPALNQGS
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＢに結合しない。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＢの少なくとも１つのエピトープに結合しない。
一実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＢのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８５７５−９（２０１８年３月２８日に修正されたバージョン９−Ｃｈｅｃｋｓｕｍ：７４５８７００３７９１０Ｃ５７５）に対応する配列番号１０８を含むか、又はそれからなる。
配列番号１０８
MTMYLWLKLLAFGFAFLDTEVFVTGQSPTPSPTGVSSVQTPHLPTHADSQTPSAGTDTQTFSGSAANAKLNPTPGSNAISDAYLNASETTTLSPSGSAVISTTTIATTPSKPTCDEKYANITVDYLYNKETKLFTAKLNVNENVECGNNTCTNNEVHNLTECKNASVSISHNSCTAPDKTLILDVPPGVEKFQLHDCTQVEKADTTICLKWKNIETFTCDTQNITYRFQCGNMIFDNKEIKLENLEPEHEYKCDSEILYNNHKFTNASKIIKTDFGSPGEPQIIFCRSEAAHQGVITWNPPQRSFHNFTLCYIKETEKDCLNLDKNLIKYDLQNLKPYTKYVLSLHAYIIAKVQRNGSAAMCHFTTKSAPPSQVWNMTVSMTSDNSMHVKCRPPRDRNGPHERYHLEVEAGNTLVRNESHKNCDFRVKDLQYSTDYTFKAYFHNGDYPGEPFILHHSTSYNSKALIAFLAFLIIVTSIALLVVLYKIYDLHKKRSCNLDEQQELVERDDEKQLMNVEPIHADILLETYKRKIADEGRLFLAEFQSIPRVFSKFPIKEARKPFNQNKNRYVDILPYDYNRVELSEINGDAGSNYINASYIDGFKEPRKYIAAQGPRDETVDDFWRMIWEQKATVIVMVTRCEEGNRNKCAEYWPSMEEGTRAFGDVVVKINQHKRCPDYIIQKLNIVNKKEKATGREVTHIQFTSWPDHGVPEDPHLLLKLRRRVNAFSNFFSGPIVVHCSAGVGRTGTYIGIDAMLEGLEAENKVDVYGYVVKLRRQRCLMVQVEAQYILIHQALVEYNQFGETEVNLSELHPYLHNMKKRDPPSEPSPLEAEFQRLPSYRSWRTQHIGNQEENKSKNRNSNVIPYDYNRVPLKHELEMSKESEHDSDESSDDDSDSEEPSKYINASFIMSYWKPEVMIAAQGPLKETIGDFWQMIFQRKVKVIVMLTELKHGDQEICAQYWGEGKQTYGDIEVDLKDTDKSSTYTLRVFELRHSKRKDSRTVYQYQYTNWSVEQLPAEPKELISMIQVVKQKLPQKNSSEGNKHHKSTPLLIHCRDGSQQTGIFCALLNLLESAETEEVVDIFQVVKALRKARPGMVSTFEQYQFLYDVIASTYPAQNGQVKKNNHQEDKIEFDNEVDKVKQDANCVNPLGAPEKLPEAKEQAEGSEPTSGTEGPEHSVNGPASPALNQGS
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＡＢに結合しない。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＡＢの少なくとも１つのエピトープに結合しない。
一実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＡＢのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８５７５−５に対応する配列番号１０９（２０１８年３月２８日に修正されたバージョン５−Ｃｈｅｃｋｓｕｍ：ＥＡ４０ＢＥ９９５ＣＤ９８Ｆ７Ｃ）を含むか、又はそれからなる。
配列番号１０９
MTMYLWLKLLAFGFAFLDTEVFVTGQSPTPSPTGLTTAKMPSVPLSSDPLPTHTTAFSPASTFERENDFSETTTSLSPDNTSTQVSPDSLDNASAFNTTGVSSVQTPHLPTHADSQTPSAGTDTQTFSGSAANAKLNPTPGSNAISDAYLNASETTTLSPSGSAVISTTTIATTPSKPTCDEKYANITVDYLYNKETKLFTAKLNVNENVECGNNTCTNNEVHNLTECKNASVSISHNSCTAPDKTLILDVPPGVEKFQLHDCTQVEKADTTICLKWKNIETFTCDTQNITYRFQCGNMIFDNKEIKLENLEPEHEYKCDSEILYNNHKFTNASKIIKTDFGSPGEPQIIFCRSEAAHQGVITWNPPQRSFHNFTLCYIKETEKDCLNLDKNLIKYDLQNLKPYTKYVLSLHAYIIAKVQRNGSAAMCHFTTKSAPPSQVWNMTVSMTSDNSMHVKCRPPRDRNGPHERYHLEVEAGNTLVRNESHKNCDFRVKDLQYSTDYTFKAYFHNGDYPGEPFILHHSTSYNSKALIAFLAFLIIVTSIALLVVLYKIYDLHKKRSCNLDEQQELVERDDEKQLMNVEPIHADILLETYKRKIADEGRLFLAEFQSIPRVFSKFPIKEARKPFNQNKNRYVDILPYDYNRVELSEINGDAGSNYINASYIDGFKEPRKYIAAQGPRDETVDDFWRMIWEQKATVIVMVTRCEEGNRNKCAEYWPSMEEGTRAFGDVVVKINQHKRCPDYIIQKLNIVNKKEKATGREVTHIQFTSWPDHGVPEDPHLLLKLRRRVNAFSNFFSGPIVVHCSAGVGRTGTYIGIDAMLEGLEAENKVDVYGYVVKLRRQRCLMVQVEAQYILIHQALVEYNQFGETEVNLSELHPYLHNMKKRDPPSEPSPLEAEFQRLPSYRSWRTQHIGNQEENKSKNRNSNVIPYDYNRVPLKHELEMSKESEHDSDESSDDDSDSEEPSKYINASFIMSYWKPEVMIAAQGPLKETIGDFWQMIFQRKVKVIVMLTELKHGDQEICAQYWGEGKQTYGDIEVDLKDTDKSSTYTLRVFELRHSKRKDSRTVYQYQYTNWSVEQLPAEPKELISMIQVVKQKLPQKNSSEGNKHHKSTPLLIHCRDGSQQTGIFCALLNLLESAETEEVVDIFQVVKALRKARPGMVSTFEQYQFLYDVIASTYPAQNGQVKKNNHQEDKIEFDNEVDKVKQDANCVNPLGAPEKLPEAKEQAEGSEPTSGTEGPEHSVNGPASPALNQGS
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５Ｒ０に結合しない。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５Ｒ０の少なくとも１つのエピトープに結合しない。
一実施形態では、ｈＣＤ４５Ｒ０のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８５７５−４に対応する配列番号１１０（２０１８年３月２８日に修正されたバージョン４−Ｃｈｅｃｋｓｕｍ：Ｄ３ＣＢ３６４ＥＦ４２４３３８４）を含むか、又はそれからなる。
配列番号１１０
MTMYLWLKLLAFGFAFLDTEVFVTGQSPTPSPTDAYLNASETTTLSPSGSAVISTTTIATTPSKPTCDEKYANITVDYLYNKETKLFTAKLNVNENVECGNNTCTNNEVHNLTECKNASVSISHNSCTAPDKTLILDVPPGVEKFQLHDCTQVEKADTTICLKWKNIETFTCDTQNITYRFQCGNMIFDNKEIKLENLEPEHEYKCDSEILYNNHKFTNASKIIKTDFGSPGEPQIIFCRSEAAHQGVITWNPPQRSFHNFTLCYIKETEKDCLNLDKNLIKYDLQNLKPYTKYVLSLHAYIIAKVQRNGSAAMCHFTTKSAPPSQVWNMTVSMTSDNSMHVKCRPPRDRNGPHERYHLEVEAGNTLVRNESHKNCDFRVKDLQYSTDYTFKAYFHNGDYPGEPFILHHSTSYNSKALIAFLAFLIIVTSIALLVVLYKIYDLHKKRSCNLDEQQELVERDDEKQLMNVEPIHADILLETYKRKIADEGRLFLAEFQSIPRVFSKFPIKEARKPFNQNKNRYVDILPYDYNRVELSEINGDAGSNYINASYIDGFKEPRKYIAAQGPRDETVDDFWRMIWEQKATVIVMVTRCEEGNRNKCAEYWPSMEEGTRAFGDVVVKINQHKRCPDYIIQKLNIVNKKEKATGREVTHIQFTSWPDHGVPEDPHLLLKLRRRVNAFSNFFSGPIVVHCSAGVGRTGTYIGIDAMLEGLEAENKVDVYGYVVKLRRQRCLMVQVEAQYILIHQALVEYNQFGETEVNLSELHPYLHNMKKRDPPSEPSPLEAEFQRLPSYRSWRTQHIGNQEENKSKNRNSNVIPYDYNRVPLKHELEMSKESEHDSDESSDDDSDSEEPSKYINASFIMSYWKPEVMIAAQGPLKETIGDFWQMIFQRKVKVIVMLTELKHGDQEICAQYWGEGKQTYGDIEVDLKDTDKSSTYTLRVFELRHSKRKDSRTVYQYQYTNWSVEQLPAEPKELISMIQVVKQKLPQKNSSEGNKHHKSTPLLIHCRDGSQQTGIFCALLNLLESAETEEVVDIFQVVKALRKARPGMVSTFEQYQFLYDVIASTYPAQNGQVKKNNHQEDKIEFDNEVDKVKQDANCVNPLGAPEKLPEAKEQAEGSEPTSGTEGPEHSVNGPASPALNQGS
一実施形態では、少なくとも１つのエピトープは、立体配座エピトープである。別の実施形態では、少なくとも１つのエピトープは、連続エピトープである。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、約５×１０−７Ｍ以下、好ましくは約２．５×１０−７Ｍ以下、約１×１０−７Ｍ以下、約７．５×１０−８Ｍ以下、約５×１０−８Ｍ以下、約１×１０−８Ｍ以下の平衡解離定数（Ｋｄ）でｈＣＤ４５ＲＣに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、約１×１０４Ｍ−１秒−１以上、好ましくは約５×１０４Ｍ−１秒−１以上、約１×１０５Ｍ−１秒−１以上、約２．５×１０５Ｍ−１秒−１以上、約５×１０５Ｍ−１秒−１以上の会合速度（Ｋｏｎ）でｈＣＤ４５ＲＣに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、約５×１０−２秒−１以下、好ましくは約４×１０−２秒−１以下、約３×１０−２秒−１以下、約２×１０−２秒−１以下、約１．５×１０−２秒−１以下の解離速度（Ｋｏｆｆ）でｈＣＤ４５ＲＣに結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−約５×１０−７Ｍ以下、好ましくは約２．５×１０−７Ｍ以下、約１×１０−７Ｍ以下、約７．５×１０−８Ｍ以下、約５×１０−８Ｍ以下、約１×１０−８Ｍ以下の平衡解離定数（Ｋｄ）；
−約１×１０４Ｍ−１秒−１以上、好ましくは約５×１０４Ｍ−１秒−１以上、約１×１０５Ｍ−１秒−１以上、約２．５×１０５Ｍ−１秒−１以上、約５×１０５Ｍ−１秒−１以上の会合速度（Ｋｏｎ）；
−約５×１０−２秒−１以下、好ましくは約４×１０−２秒−１以下、約３×１０−２秒−１以下、約２×１０−２秒−１以下、約１．５×１０−２秒−１以下の解離速度（Ｋｏｆｆ）
のうちの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つでｈＣＤ４５ＲＣに結合する。
抗体又はその結合断片のそのリガンドに対する親和性を決定する方法（例えば、Ｋｄ、Ｋｏｆｆ及びＫｏｎを決定することを含む）は、当技術分野で周知であり、限定されないが、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ及びＫｉｎＥｘＡを含む。
好ましい方法は、固定されたＣＤ４５ＲＣを用いるＳＰＲに依存して抗体又はその結合断片の親和性を決定するＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）である。この方法を実施する方法は、実施例の節でさらに説明される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ポリクローナル抗体又はその結合断片である。
好ましい態様では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、モノクローナル抗体又はその結合断片である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、全抗体、一本鎖抗体、二量体一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ）’２、Ｆｄ、脱フコシル化抗体、二特異的抗体、ダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディを含むか、又はそれらからなる群から選択される分子である。
本明細書で使用する用語「結合断片」は、本発明に係る抗体の一部又は領域を指し、これは抗体全体よりも少ないアミノ酸残基を含む。「結合断片」は、抗原に結合し、かつ／又は抗原結合のために誘導された抗体全体と競合する（例えば、ヒトＣＤ４５ＲＣへの特異的結合）。抗体結合断片は、限定されないが、一本鎖抗体、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ）’２、Ｆｄ、脱フコシル化抗体、ダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディを包含する。
本明細委で使用する「一本鎖抗体」は、限定されないが、（１）一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）；（２）１つの軽鎖可変ドメインのみを含む単鎖タンパク質、又は関連する重鎖部分を含まない、軽鎖可変ドメインの３つのＣＤＲを含むその断片；及び（３）１つの重鎖可変領域のみを含む単鎖タンパク質、又は関連する軽鎖部分を含まない、重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含むその断片、を含む連続するアミノ酸残基の１つの中断されていない配列を含むか、又はそれからなる一次構造を有するたんぱく質である任意の抗体又はその結合断片を指す。
「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のアミノ酸鎖に連結されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片を指す。好ましくは、ｓｃＦｖアミノ酸配列は、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にペプチドリンカーをさらに含む（Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，１９９４．大腸菌由来の抗体（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ） Ｉｎ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ＆ Ｍｏｏｒｅ（編），モノクローナル抗体の薬理学（Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１３：２６９−３１５．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）。
本明細書で使用される「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含む最小の抗体断片を指す。この断片は、緊密に非共有結合している１つのＨＣＶＲと１つのＬＣＶＲの２量体からなる。これら２つのドメインの折り畳みから、抗原結合に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する６個の超可変ループ（重鎖及び軽鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかし、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、抗原を認識し、結合する能力を有するが、結合部位全体よりも低い親和性である。
本明細書で使用する「ダイアボディ」は、可変ドメインの鎖間ではなく、鎖内ペアリングが達成され、その結果、２価の断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が生じるように、ＨＣＶＲとＬＣＶＲとの間に短いリンカー（約５〜１０残基）を有するｓｃＦｖ断片を構築することによって調製された小さい抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲが異なるポリペプチド鎖上に存在する２つの「クロスオーバー」ｓｃＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、米国特許ＥＰ０４０４０９７、特許出願ＷＯ１９９３０１１１６１、及びＨｏｌｌｉｇｅｒら，１９９３．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９０（１４）：６４４４−８により完全に記載されている。
抗体結合断片は、標準的な方法を用いて得ることができる。例えば、Ｆａｂ又はＦ（ａｂ’）２断片は、従来の技術に従って、単離抗体のプロテアーゼ消化によって生成され得る。
本発明に係る抗体又はその結合断片は、公知の方法を用いて改変することができることも理解されよう。例えば、インビボでのクリアランスを遅くし、より望ましい薬物動態プロフィールを得るために、抗体又はその結合断片をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で修飾してもよい。ＰＥＧを抗体又はその結合断片にカップリング及び部位特異的に結合するための方法は、例えば、Ｌｅｏｎｇら，２００１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．１６（３）：１０６−１９；Ｄｅｌｇａｄｏら，１９９６．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．７３（２）：１７５−８２に記載されている。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ユニボディ、ドメイン抗体、及びナノボディを含むか、又はそれからなる群から選択される分子である。
「ユニボディ」は、当技術分野で周知であり、ＩｇＧ４抗体のヒンジ領域を欠く抗体断片を指す。ヒンジ領域の欠失は、伝統的なＩｇＧ４抗体のサイズの本質的に半分であり、ＩｇＧ４抗体の２価の結合領域ではなく１価の結合領域を有する分子を生じる。
「ドメイン抗体」は、当技術分野で周知であり、抗体の重鎖又は軽鎖のいずれかの可変領域に対応する抗体の最小の機能的結合単位を指す。
「単一ドメイン抗体」は、当技術分野で周知であり、天然に存在する重鎖抗体の独特の構造的性質及び機能的性質を含む抗体由来のタンパク質を指す（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，２０１３．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ．８２：７７５−９７）。これらの重鎖抗体は、単一の可変ドメイン（ＶＨＨ）−１つのそのような例はナノボディ（登録商標）である−、又は１つの可変ドメイン（ＶＨＨ）及び２つの定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）−ラクダ抗体など−、又は１つの可変ドメイン（ＶＨＨ）及び５つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ４及びＣＨ５）−サメ抗体などを含み得る。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、アフィボディ、アフィリン、アフィチン、アドネクチン、アトリマー、エバシン、ＤＡＲＰｉｎ、アンチカリン、アビマー、フィノマー、バーサボディ（ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）及びデュオカリンを含むか、又はそれらからなる群から選択される模倣物である。
「アフィボディ」は、当技術分野において周知であり、ブドウ球菌タンパク質ＡのＩｇＧ結合ドメインの１つに由来する５８個のアミノ酸残基のタンパク質ドメインに基づくアフィニティタンパク質を指す（Ｆｒｅｊｄ ＆ Ｋｉｍ，２０１７．Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．４９（３）：ｅ３０６；米国特許第５，８３１，０１２号）。
「ＤＡＲＰｉｎ」（設計されたアンキリン反復タンパク質）は、当技術分野において周知であり、非抗体タンパク質の結合能力を利用するために開発された抗体模倣体ＤＲＰ（設計された反復タンパク質）技術を指す（Ｂｉｎｚら，２００３．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．３３２（２）：４８９−５０３；Ｐｌｕｃｈｔｈｕｎ，２０１５．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．５５：４８９−５１１）。
「アンチカリン」は、当技術分野で周知であり、結合特異性がリポカリンから誘導される別の抗体模倣技術を指す（Ｓｋｅｒｒａ，２００８．ＦＥＢＳ Ｊ．２７５（１１）：２６７７−８３）。アンチカリンは、「デュオカリン」と呼ばれる二重標的化タンパク質としてフォーマットされてもよい（Ｓｃｈｌｅｈｕｂｅｒ ＆ Ｓｋｅｒｒａ，２００１．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．３８２（９）：１３３５−４２）。
「アビマー」は、当技術分野で周知であり、別の抗体模倣技術を指す（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら，２００５．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３（１２）：１５５６−６１）。
「バーサボディ」は、当技術分野で周知であり、別の抗体模倣技術を指す（米国特許出願第２００７０１９１２７２号）。それらは、高いジスルフィド密度の足場を形成する１５％超のシステインを有する３〜５ｋＤａの小さなタンパク質であり、典型的なタンパク質が有する疎水性コアを置換する。疎水性コアを含む多数の疎水性アミノ酸の少数のジスルフィドとの置換は、より小さく、より親水性で（凝集及び非特異的結合が少なく）、プロテアーゼ及び熱に対してより耐性があり、ＭＨＣ提示に最も寄与する残基が疎水性であるため、Ｔ細胞エピトープの密度がより低いタンパク質をもたらす。これらの特性の４つの全ては、免疫原性に影響を及ぼすことがよく知られており、それらは、免疫原性の大きな減少を引き起こすと予想される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片はまた、多特異性抗体又はその結合断片を包含し、すなわち、少なくとも２つなどの２以上の異なる抗原、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣであるもののうちの１つに対して免疫特異的である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片はまた、抗体又はその結合断片のポリマー、すなわち、同一であろうと又は異なっていようと、互いに直接又は間接的に共有結合されている、少なくとも２つなどの２以上の抗体又はそれらの結合断片を包含する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、前記抗体又はその結合断片を含む免疫複合体であり、さらに治療剤とコンジュゲートされる。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、さらに造影剤とコンジュゲートされた前記抗体又はその結合断片を含むコンジュゲートである。前記コンジュゲートは、例えば、画像処理用途のために使用することができる。
以下に、特に明示的に言及しない限り、ＣＤＲの番号付け及び定義は、カバット／コチア定義に従う。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨと略す）を含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：Ｘ1−ＩＦ−Ｘ２−ＧＧ−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−Ｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｇ（配列番号２）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）、
Ｘ1は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｉｌｅ（Ｉ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ２は、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ３は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ４は、Ａｌａ（Ａ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；
Ｘ５は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ６は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ａｌａ（Ａ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ７は、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ８は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ９は、Ｐｈｅ（Ｆ）及びＶａｌ（Ｖ）から選択され；かつ
Ｘ１０は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：Ｘ1−ＩＦ−Ｘ２−ＧＧ−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−Ｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｇ（配列番号２）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）、
ＤＩＦＰＧＧＤＹＡＮＳＮＥＫＦＫＧを含み、
Ｘ1は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｉｌｅ（Ｉ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ２は、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ３は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ４は、Ａｌａ（Ａ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；
Ｘ５は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ６は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ａｌａ（Ａ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ７は、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ８は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ９は、Ｐｈｅ（Ｆ）及びＶａｌ（Ｖ）から選択され；かつ
Ｘ１０は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＤＹＡＮＳＮＥＫＦＫＧ（配列番号４）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＤＹＡＮＳＮＥＫＦＫＧ（配列番号４）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＤＹＡＮＳＮＥＫＶＫＧ（配列番号５）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＤＹＡＮＳＮＥＫＶＫＧ（配列番号５）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＴＮＹＡＥＫＦＱＧ（配列番号６）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＴＮＹＡＥＫＦＱＧ（配列番号６）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＳＹＴＮＹＳＥＳＦＱＧ（配列番号７）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＳＹＴＮＹＳＥＳＦＱＧ（配列番号７）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＳＹＴＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号８）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＳＹＴＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号８）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＲＩＦＰＧＧＧＹＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＲＩＦＰＧＧＧＹＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＩＩＦＰＧＧＳＹＴＮＹＳＰＳＦＱＧ（配列番号１０）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＩＩＦＰＧＧＳＹＴＮＹＳＰＳＦＱＧ（配列番号１０）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＳＧＧＳＹＴＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＳＧＧＳＹＴＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＤＹＴＮＹＡＥＫＦＱＧ（配列番号１００）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＤＹＴＮＹＡＥＫＦＱＧ（配列番号１００）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＡＮＹＡＥＫＦＱＧ（配列番号１１６）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＡＮＹＡＥＫＦＱＧ（配列番号１１６）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＴＮＹＡＥＫＦＫＧ（配列番号１１７）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＴＮＹＡＥＫＦＫＧ（配列番号１１７）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＴＮＹＮＥＫＦＱＧ（配列番号１１８）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＴＮＹＮＥＫＦＱＧ（配列番号１１８）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＴＮＳＡＥＫＦＱＧ（配列番号１１９）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：ＤＩＦＰＧＧＧＹＴＮＳＡＥＫＦＱＧ（配列番号１１９）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬと略す）を含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：Ｘ１１−ＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１２）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号１３）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：Ｘ１７−ＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１４）、
Ｘ１１は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１３は、Ａｓｎ（Ｎ）及びＡｌａ（Ａ）から選択されるか；又はＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ａｌａ（Ａ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；かつ
Ｘ１７は、Ｇｌｎ（Ｑ）及びＨｉｓ（Ｈ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：Ｘ１１−ＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１２）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号１３）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：Ｘ１７−ＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１４）、
Ｘ１１は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１３は、Ａｓｎ（Ｎ）及びＡｌａ（Ａ）から選択されるか；又はＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ａｌａ（Ａ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；かつ
Ｘ１７は、Ｇｌｎ（Ｑ）及びＨｉｓ（Ｈ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：Ｘ１１−ＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１２）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号１３）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：Ｘ１７−ＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１４）、
Ｘ１１は、Ｓｅｒ（Ｓ）であり；
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１３は、Ａｓｎ（Ｎ）であるか；又はＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕ（Ｌ）であり；
Ｘ１５は、Ｐｒｏ（Ｐ）であり；
Ｘ１６は、Ｓｅｒ（Ｓ）であり；かつ
Ｘ１７は、Ｇｌｎ（Ｑ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：Ｘ１１−ＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１２）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号１３）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：Ｘ１７−ＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１４）、
Ｘ１１は、Ｓｅｒ（Ｓ）であり；
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１３は、Ａｓｎ（Ｎ）であるか；又はＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕ（Ｌ）であり；
Ｘ１５は、Ｐｒｏ（Ｐ）であり；
Ｘ１６は、Ｓｅｒ（Ｓ）であり；かつ
Ｘ１７は、Ｇｌｎ（Ｑ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＬＰＳ（配列番号１６）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＱＳ（配列番号２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＱＳ（配列番号２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＱＳ（配列番号２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＱＳ（配列番号２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＱＳ（配列番号２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＱＳ（配列番号２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＨＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号２１）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＨＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号２１）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＨＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号２１）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＨＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号２１）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＨＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号２１）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＳＰＳ（配列番号１９）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＨＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号２１）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＲＡＴ（配列番号２２）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＲＡＴ（配列番号２２）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＲＡＴ（配列番号２２）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＲＡＴ（配列番号２２）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＲＡＴ（配列番号２２）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＳＮＲＡＴ（配列番号２２）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＰＳ（配列番号１１１）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＰＳ（配列番号１１１）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＰＳ（配列番号１１１）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＰＳ（配列番号１１１）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＰＳ（配列番号１１１）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＰＳ（配列番号１１１）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＡＮＬＰＳ（配列番号１２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＡＮＬＰＳ（配列番号１２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＡＮＬＰＳ（配列番号１２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＡＮＬＰＳ（配列番号１２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＡＮＬＰＳ（配列番号１２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１５）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：ＮＴＡＮＬＰＳ（配列番号１２０）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮＬＰＳ（配列番号１２７）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、かつ
Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮＬＰＳ（配列番号１２７）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、かつ
Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮＬＰＳ（配列番号１２７）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮＬＰＳ（配列番号１２７）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮＬＰＳ（配列番号１２７）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、かつ
Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１８）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮＬＰＳ（配列番号１２７）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１７）、
Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、かつ
Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は：
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：Ｘ1−ＩＦ−Ｘ２−ＧＧ−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−Ｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｇ（配列番号２）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ−ＣＤＲ１：Ｘ１１−ＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１２）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号１３）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：Ｘ１７−ＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１４）、
（Ｘ1は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｉｌｅ（Ｉ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ２は、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ３は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ４は、Ａｌａ（Ａ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；
Ｘ５は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ６は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ａｌａ（Ａ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ７は、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ８は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ９は、Ｐｈｅ（Ｆ）及びＶａｌ（Ｖ）から選択され；
Ｘ１０は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ１１は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１３は、Ａｓｎ（Ｎ）及びＡｌａ（Ａ）から選択されるか；又はＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ａｌａ（Ａ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；かつ
Ｘ１７は、Ｇｌｎ（Ｑ）及びＨｉｓ（Ｈ）から選択される）
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は：
−以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
ＶＨ−ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＧ（配列番号１）；
ＶＨ−ＣＤＲ２：Ｘ1−ＩＦ−Ｘ２−ＧＧ−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−Ｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｇ（配列番号２）；及び
ＶＨ−ＣＤＲ３：ＲＮＦＤＹ（配列番号３）；並びに
−以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
ＶＬ−ＣＤＲ１：Ｘ１１−ＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１２）；
ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号１３）；及び
ＶＬ−ＣＤＲ３：Ｘ１７−ＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１４）、
（Ｘ1は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｉｌｅ（Ｉ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ２は、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ３は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ４は、Ａｌａ（Ａ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；
Ｘ５は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｙｒ（Ｙ）から選択され；
Ｘ６は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ａｌａ（Ａ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ７は、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ８は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ９は、Ｐｈｅ（Ｆ）及びＶａｌ（Ｖ）から選択され；
Ｘ１０は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ１１は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ１３は、Ａｓｎ（Ｎ）及びＡｌａ（Ａ）から選択されるか；又はＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ａｌａ（Ａ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；かつ
Ｘ１７は、Ｇｌｎ（Ｑ）及びＨｉｓ（Ｈ）から選択される）
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、及び（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは表２で定義されている通りである。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは表２で定義されているとおりである。
表２．ＨＣＶＲのＣＤＲとＬＣＶＲのＣＤＲの好ましい組み合わせ。ＣＤＲは、それらの配列番号によって定義される（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である）。
Figure 2022502024
Figure 2022502024
Figure 2022502024
一実施形態では、上記で定義したＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、ＶＨ−ＣＤＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２及び／又はＶＬ−ＣＤＲ３のいずれかは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、上記で定義したＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、ＶＨ−ＣＤＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２及び／又はＶＬ−ＣＤＲ３のいずれかは、上記で定義した特定のＣＤＲ若しくはＣＤＲのセットと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、及び（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃１、＃２、＃７、＃１４、＃２０、＃２６、＃４９、＃５０、＃６３、＃６５、＃７２、＃７９、＃８６及び＃９２から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃１、＃２、＃７、＃１４、＃２０、＃２６、＃４９、＃５０、＃６３、＃６５、＃７２、＃７９、＃８６及び＃９２から選択される。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は：
−以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４、５、６、７、８、１００、１１６、１１７、１１８及び１１９を含むか、又はそれらからなる群から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５及び１８を含むか、又はそれらからなる群から選択されるＶＬ−ＣＤＲ１（式中、Ｘ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない）；
配列番号１６、１１１及び１２０を含むか、又はそれらからなる群から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３、
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４及び５を含むか、又はそれらからなる群から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５のＶＬ−ＣＤＲ１（式中、Ｘ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない）；
配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３、
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は：
−以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４、５、６及び１００を含むか、又はそれらからなる群から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５及び１８を含むか、又はそれらからなる群から選択されるＶＬ−ＣＤＲ１（式中、Ｘ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない）；
配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３、
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は：
−以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４、６及び１００を含むか、又はそれらからなる群から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５及び１８を含むか、又はそれらからなる群から選択されるＶＬ−ＣＤＲ１（式中、Ｘ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない）；
配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３、
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、及び（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃１である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃１である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、４及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１５、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１５のＸ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は、存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃２である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲとの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃２である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、４及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み；式中、配列番号１８のＸ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、及び（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃７である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃７である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、５及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１５、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１５のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義されたとおりの組み合わせ＃１４である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃１４である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、６及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃２０である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃２０である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、７及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義されたとおりの組み合わせ＃２６である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃２６である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、８及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃４９である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃４９である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、１００及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１５、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１５のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃５０である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃５０である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、１００及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃６３である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃６３である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、１００及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１１１及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃６５である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃６５である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、１１６及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃７２である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃７２である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、１１７及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃７９である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃７９である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、１１８及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃８６である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃８６である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、１１９及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１８、１６及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１８のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組合せを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃９２である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２で定義される組み合わせ＃９２である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）配列番号１、４及び３として記載される３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）配列番号１５、１２０及び１７として記載される３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、配列番号１５のＸ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、好ましくは、Ｘ１２は存在しない。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のフレームワーク領域（ＦＲ）を含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＴＳＶＫＭＳＣＫＡＡＧＹＴＦＴ（配列番号２５）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧ（配列番号２６）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＫＡＴＬＴＡＤＴＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＶＲ（配列番号２７）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号２８）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＴＳＶＫＭＳＣＫＡＡＧＹＴＦＴ（配列番号２５）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＫＱＲＰＧＨＧＬＥＷＩＧ（配列番号２６）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＫＡＴＬＴＡＤＴＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＹＣＶＲ（配列番号２７）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号２８）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２９）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧ（配列番号３０）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＲＶＴＬＴＡＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＶＶＹＹＣＶＲ（配列番号３１）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２９）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧ（配列番号３０）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＲＶＴＬＴＡＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＶＶＹＹＣＶＲ（配列番号３１）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号３３）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３４）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＱＶＴＬＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＬＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲ（配列番号３５）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号３３）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３４）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＱＶＴＬＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＬＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲ（配列番号３５）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号３６）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３７）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＲＦＴＬＳＡＤＴＡＫＮＳＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ（配列番号３８）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号３６）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３７）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＲＦＴＬＳＡＤＴＡＫＮＳＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ（配列番号３８）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴ（配列番号３９）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３４）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＱＶＴＬＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＬＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲ（配列番号３５）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴ（配列番号３９）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３４）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＱＶＴＬＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＬＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲ（配列番号３５）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号４０）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３７）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＲＦＴＬＳＡＤＴＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ（配列番号４１）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号４０）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３７）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＲＦＴＬＳＡＤＴＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ（配列番号４１）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴ（配列番号４２）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３４）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＱＶＴＬＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＬＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲ（配列番号３５）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴ（配列番号４２）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３４）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＱＶＴＬＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＬＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲ（配列番号３５）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号４０）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧ（配列番号４３）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＲＦＴＬＳＡＤＴＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ（配列番号４１）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲを含む：
ＶＨ−ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号４０）；
ＶＨ−ＦＲ２：ＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧ（配列番号４３）；
ＶＨ−ＦＲ３：ＲＦＴＬＳＡＤＴＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ（配列番号４１）；
ＶＨ−ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＱＩＶＬＴＱＳＰＴＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＩＴＣ（配列番号４４）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＴＧＴＳＰＲＬＷＩＹ（配列番号４５）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳ−Ｘ１８−ＳＬＴＩＳＲＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号４６）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号４７）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＱＩＶＬＴＱＳＰＴＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＩＴＣ（配列番号４４）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＴＧＴＳＰＲＬＷＩＹ（配列番号４５）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳ−Ｘ１８−ＳＬＴＩＳＲＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号４６）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号４７）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号４８）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹ（配列番号４９）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５０）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、以下の４つのＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号４８）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹ（配列番号４９）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５０）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣ（配列番号５２）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＷＩＹ（配列番号５３）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号５４）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣ（配列番号５２）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＷＩＹ（配列番号５３）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号５４）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号５５）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＷＩＹ（配列番号５６）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号５７）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号５５）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＷＩＹ（配列番号５６）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号５７）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号４８）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹ（配列番号５８）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５０）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号４８）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹ（配列番号５８）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５０）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号４８）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹ（配列番号５８）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５０）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号４８）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹ（配列番号５８）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５０）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣ（配列番号５２）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＷＩＹ（配列番号５９）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号５４）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣ（配列番号５２）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＷＩＹ（配列番号５９）；
ＶＬ−ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号５４）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号５５）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＷＩＹ（配列番号６０）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号５７）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号５５）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＷＩＹ（配列番号６０）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号５７）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号４８）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹ（配列番号４９）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５０）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲを含む：
ＶＬ−ＦＲ１：ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号４８）；
ＶＬ−ＦＲ２：ＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹ（配列番号４９）；
ＶＬ−ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ−Ｘ１８−ＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号５０）；
ＶＬ−ＦＲ４：ＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５１）、
Ｘ１８は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択され、好ましくは、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは表３で定義されるとおりである。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、（ｉ）４つのＨＣＶＲのＦＲと（ｉｉ）４つのＬＣＶＲのＦＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表３で定義される通りである。
表３．ＨＣＶＲのＦＲ及びＬＣＶＲのＦＲの好ましい組み合わせ。ＦＲは、それらの配列番号によって定義される（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択される）。
Figure 2022502024
Figure 2022502024
一実施形態では、上記で定義したＶＨ−ＦＲ１、ＶＨ−ＦＲ２、ＶＨ−ＦＲ３、ＶＨ−ＦＲ４、ＶＬ−ＦＲ１、ＶＬ−ＦＲ２、ＶＬ−ＦＲ３及び／又はＶＬ−ＦＲ４のいずれかは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、上記で定義したＶＨ−ＦＲ１、ＶＨ−ＦＲ２、ＶＨ−ＦＲ３、ＶＨ−ＦＲ４、ＶＬ−ＦＲ１、ＶＬ−ＦＲ２、ＶＬ−ＦＲ３及び／又はＶＬ−ＦＲ４のいずれかは、上記で定義した特定のＦＲ若しくはＦＲのセットと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
上記のＶＨ−ＦＲ１、
上記のＶＨ−ＣＤＲ１、
上記のＶＨ−ＦＲ２、
上記のＶＨ−ＣＤＲ２、
上記のＶＨ−ＦＲ３、
上記のＶＨ−ＣＤＲ３、及び
上記のＶＨ−ＦＲ４
を含むか、又はそれらからなるＨＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
配列番号２５、２９、３３、３６、３９、４０及び４２から選択されるＶＨ−ＦＲ１；
配列番号１から選択されるＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号２６、３０、３４、３７及び４３から選択されるＶＨ−ＦＲ２；
配列番号２から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；
配列番号２７、３１、３５、３８及び４１から選択されるＶＨ−ＦＲ３；
配列番号３から選択されるＶＨ−ＣＤＲ３；及び
配列番号２８及び３２から選択されるＶＨ−ＦＲ４
を含むか、又はそれらからなるＨＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
配列番号２５、２９、３３、３６、３９、４０及び４２から選択されるＶＨ−ＦＲ１；
配列番号１から選択されるＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号２６、３０、３４、３７及び４３から選択されるＶＨ−ＦＲ２；
配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１００、１１６、１１７、１１８及び１１９から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；
配列番号２７、３１、３５、３８及び４１から選択されるＶＨ−ＦＲ３；
配列番号３から選択されるＶＨ−ＣＤＲ３；
配列番号２８及び３２から選択されるＶＨ−ＦＲ４
を含むか、又はそれらからなるＨＣＶＲを含む。
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ＶＨ−ＦＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＦＲ２、ＶＨ−ＣＤＲ２、ＶＨ−ＦＲ３、ＶＨ−ＣＤＲ３及びＶＨ−ＦＲ４の組み合わせを含むか、又はそれらからなるＨＣＶＲを含み、前記組み合わせは表４で定義されるとおりである。
表４．好ましいＨＣＶＲ。ＣＤＲ及びＦＲは、それらの配列番号によって定義される。その最後から２番目のカラムは、ＨＣＶＲ全体の配列番号を指す。
Figure 2022502024
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６１の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６１
QVQLQQSGAELVRPGTSVKMSCKAAGYTFTNYYIGWVKQRPGHGLEWIGDIFPGGDYANSNEKFKGKATLTADTSSSTAYMQLSSLTSEDSAIYYCVRRNFDYWGQGTTLTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６２の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６２
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIGWVRQAPGQGLEWIGDIFPGGDYANSNEKFKGRVTLTADTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６３の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６３
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKASGYTFTNYYIGWVRQMPGKGLEWIGDIFPGGDYANSNEKFKGQVTLSADKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６４の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６４
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFTNYYIGWIRQAPGKGLEWIGDIFPGGDYANSNEKVKGRFTLSADTAKNSAYLQMNSLRAEDTAVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６５の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６５
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIGWVRQAPGQGLEWIGDIFPGGGYTNYAEKFQGRVTLTADTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６６の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６６
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYTFTNYYIGWVRQMPGKGLEWIGDIFPGGSYTNYSESFQGQVTLSADKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６７の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６７
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYYIGWIRQAPGKGLEWIGDIFPGGSYTNYADSVKGRFTLSADTAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６８の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６８
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIGWVRQAPGQGLEWIGRIFPGGGYTNYAQKFQGRVTLTADTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号６９の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号６９
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTNYYIGWVRQMPGKGLEWIGIIFPGGSYTNYSPSFQGQVTLSADKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号７０の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号７０
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYYIGWIRQAPGKGLEWVGDIFSGGSYTNYADSVKGRFTLSADTAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号１０１の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号１０１
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIGWVRQAPGQGLEWIGDIFPGGDYTNYAEKFQGRVTLTADTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号１２１の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号１２１
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIGWVRQAPGQGLEWIGDIFPGGGYANYAEKFQGRVTLTADTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号１２２の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号１２２
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIGWVRQAPGQGLEWIGDIFPGGGYTNYAEKFKGRVTLTADTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号１２３の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号１２３
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIGWVRQAPGQGLEWIGDIFPGGGYTNYNEKFQGRVTLTADTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；又は配列番号１２４の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲを含む。
配列番号１２４
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIGWVRQAPGQGLEWIGDIFPGGGYTNSAEKFQGRVTLTADTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCVRRNFDYWGQGTLVTVSS
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
上記のＶL−ＦＲ１、
上記のＶL−ＣＤＲ１、
上記のＶL−ＦＲ２、
上記のＶL−ＣＤＲ２、
上記のＶL−ＦＲ３、
上記のＶL−ＣＤＲ３、及び
上記のＶL−ＦＲ４、
を含むか、又はそれらからなるＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
配列番号４４、４８、５２及び５５から選択されるＶＬ−ＦＲ１；
配列番号１２から選択されるＶＬ−ＣＤＲ１；
配列番号４５、４９、５３、５６、５８、５９及び６０から選択されるＶＬ−ＦＲ２；
配列番号１３から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；
配列番号４６、５０、５４及び５７から選択されるＶＬ−ＦＲ３；
配列番号１４から選択されるＶＬ−ＣＤＲ３；
配列番号４７及び５１から選択されるＶＬ−ＦＲ４
を含むか、又はそれらからなるＨＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
配列番号４４、４８、５２及び５５から選択されるＶＬ−ＦＲ１；
配列番号１５及び１８から選択されるＶＬ−ＣＤＲ１；
配列番号４５、４９、５３、５６、５８、５９及び６０から選択されるＶＬ−ＦＲ２；
配列番号１６、１９、２０、２２、１１１及び１２０から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；
配列番号４６、５０、５４及び５７から選択されるＶＬ−ＦＲ３；
配列番号１７及び２１から選択されるＶＬ−ＣＤＲ３；
配列番号４７及び５１から選択されるＶＬ−ＦＲ４
を含むか、又はそれらからなるＨＣＶＲを含む。
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ＶＬ−ＦＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ、ＶＬ−ＦＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＦＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ３及びＶＬ−ＦＲ４の組み合わせを含むか、又はそれらからなるＬＣＶＲを含み、前記組み合わせは表５で定義されるとおりである。
表５．好ましいＬＣＶＲ。ＣＤＲ及びＦＲは、それらの配列番号によって定義される。最後から２番目のカラムは、ＬＣＶＲ全体の配列番号を指す（Ｘ１２は存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；かつＸ１８はＴｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択される第１の配列番号；並びに好ましいＸ１２及びＸ１８が定義される第２の配列番号を有する）。
Figure 2022502024
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、上記で定義したＶＬ−ＦＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ、ＶＬ−ＦＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＦＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ３及びＶＬ−ＦＲ４の組み合わせを含むか、又はそれらからなるＬＣＶＲを含み、Ｘ１２が存在しない場合、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である（すなわち、Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）のいずれかである）。一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、上記で定義したＶＬ−ＦＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ、ＶＬ−ＦＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＦＲ３、ＶＬ−ＣＤＲ３及びＶＬ−ＦＲ４の組み合わせを含むか、又はそれらからなるＬＣＶＲを含み、Ｘ１２が存在しない場合、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）及びＰｈｅ（Ｆ）から選択される。
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７１を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７１の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７１
QIVLTQSPTIMSASPGEKVTITCSASSSVS-X12-YMHWFQQKTGTSPRLWIYNTSNLPSGVPARFSGSGSGTSFSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGAGTKLELK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７２を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７２の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７２
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCSASSSVS-X12-YMHWFQQKPGKAPKLWIYNTSNLPSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７３を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７３の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７３
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCSASSSVS-X12-YMHWFQQKPDQSPKLWIYNTSNLPSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７４を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７４の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７４
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVS-X12-YMHWFQQKPGQAPRLWIYNTSNLPSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７５を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７５の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７５
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVS-X12-YMHWYQQKPGKAPKLWIYNTSNLPSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７６を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７６の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７６
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASSSVS-X12-YMHWYQQKPDQSPKLWIYNTSNSPSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７７を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７７の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７７
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVS-X12-YMHWFQQKPGQAPRLWIYNTSNLPSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７８を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７８の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７８
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVS-X12-YMHWYQQKPGKAPKLWIYATSNLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７９を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号７９の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号７９
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASSSVS-X12-YMHWYQQKPDQSPKLWIYNTSNSPSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCHQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８０を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号８０の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８０
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVS-X12-YMHWYQQKPGQAPRLWIYNTSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０２を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号１０２の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号１０２
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVS-X12-YMHWFQQKPGKAPKLWIYNTSNLPSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１１２を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号１１２の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号１１２
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVS-X12-YMHWYQQKPGKAPKLWIYATSNLPSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２５を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；又は配列番号１２５の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号１２５
QIVLTQSPTIMSASPGEKVTITCSASSSVS-X12-YMHWFQQKTGTSPRLWIYNTANLPSGVPARFSGSGSGTSFSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGAGTKLELK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２８を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；かつＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である）；又は配列番号１２８の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号１２８
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVS-X12-YMHWYQQKPGKAPKLWIY-X13-TSNLPSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７１〜８０、１０２、１１２、１２５又は１２８（式中、Ｘ１２は存在しない）を含むか、又はそれらからなるＬＣＶＲを含む。
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８１を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８１の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８１
QIVLTQSPTIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKTGTSPRLWIYNTSNLPSGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGAGTKLELK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８２を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８２の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８２
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYNTSNLPSGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８３を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８３の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８３
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPDQSPKLWIYNTSNLPSGVPSRFSGSGSGTDYTLTINSLEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８４を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８４の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８４
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLWIYNTSNLPSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８５を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８５の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８５
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKLWIYNTSNLPSGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８６を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８６の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８６
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASSSVSYMHWYQQKPDQSPKLWIYNTSNSPSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８７を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８７の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８７
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLWIYNTSNLPSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEI
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８８を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８８の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８８
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKLWIYATSNLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号８９を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号８９の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号８９
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASSSVSYMHWYQQKPDQSPKLWIYNTSNSPSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCHQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号９０を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号９０の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号９０
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYMHWYQQKPGQAPRLWIYNTSNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０３を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号１０３の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号１０３
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVSSYMHWFQQKPGKAPKLWIYNTSNLPSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１１３を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号１１３の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号１１３
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKLWIYATSNLPSGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２６を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ；又は配列番号１２６の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号１２６
QIVLTQSPTIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKTGTSPRLWIYNTANLPSGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGAGTKLEL
好ましい実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２９を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ（Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である）；又は配列番号１２９の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲを含む。
配列番号１２９
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKLWIY-X13-TSNLPSGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPEDFATYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
上記で定義したＨＣＶＲ；及び
上記で定義したＬＣＶＲ
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、１０１、１２１、１２２、１２３及び１２４から選択されるＨＣＶＲ；又は配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、１０１、１２１、１２２、１２３又は１２４の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；及び
−配列番号７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、１０２、１１２、１２５及び１２８から選択されるＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、かつＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である）；又は配列番号７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、１０２、１１２、１２５及び１２８の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ、
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、１０１、１２１、１２２、１２３及び１２４から選択されるＨＣＶＲ；又は配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、１０１、１２１、１２２、１２３又は１２４の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＨＣＶＲ；及び
−配列番号８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、１０３、１１３、１２６及び１２９から選択されるＬＣＶＲ（Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である）；又は配列番号８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、１０３、１１３、１２６及び１２９の非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むか、又はそれからなるＬＣＶＲ、
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７１のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７３のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７４のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７６のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７７のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７８のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号７９のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８０のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号１０２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号１１２のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号１２５のＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６６のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６８のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号６９のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号７０のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８７のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８８のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８９のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号９０のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号１１３のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号１２６のＬＣＶＲを含む。
一実施形態では、上記のＨＣＶＲ及び／又はＬＣＶＲのいずれかは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、上記で定義したＨＣＶＲ及び／又はＬＣＶＲのいずれかの非ＣＤＲ領域の配列は、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、上記で定義したＨＣＶＲ及び／又はＬＣＶＲのいずれかは、上記で定義した特定のＨＣＶＲ及び／若しくはＬＣＶＲと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、上記で定義したＨＣＶＲ及び／又はＬＣＶＲのいずれかの非ＣＤＲ領域の配列は、上記で定義した特定のＨＣＶＲ及び／又はＬＣＶＲのいずれかの非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、完全又は実質的に完全なヒト重鎖定常領域（本明細書ではＨＣＣＲ又はＣＨと略記する）及び／又は軽鎖定常領域（本明細書ではＬＣＣＲ又はＣＬと略記する）を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号９１を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲを含む。
配列番号９１
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１１４を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲを含む。
配列番号１１４
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号１１５を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲを含む。
配列番号１１５
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCVAAAHHHHHH
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号９２を含むか、又はそれからなるＬＣＣＲを含む。
配列番号９２
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−配列番号９１、１１４又は１１５を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲ；及び
−配列番号９２を含むか、又はそれからなるＬＣＣＲ
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−配列番号９１を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲ；及び
−配列番号９２を含むか、又はそれからなるＬＣＣＲ
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−配列番号１１４を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲ；及び
−配列番号９２を含むか、又はそれからなるＬＣＣＲ
を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−配列番号１１５を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲ；及び
−配列番号９２を含むか、又はそれからなるＬＣＣＲ
を含む。
一実施形態では、配列番号９１、１１４又は１１５を有するＨＣＣＲは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９２を有するＬＣＣＲは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９１、１１４若しくは１１５を有するＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９２を有するＬＣＣＲは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９１、１１４又は１１５を有するＨＣＣＲは、それぞれ配列番号９１、１１４若しくは１１５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９２を有するＬＣＣＲは、配列番号９２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９１、１１４若しくは１１５のＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９２を有するＬＣＣＲは、それぞれ、配列番号９１、１１４若しくは１１５、及び／又は配列番号９２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、それぞれ、配列番号９１、１１４又は１１５、及び配列番号９２のアミノ酸配列と相同なアミノ酸配列を含むＨＣＣＲ及びＬＣＣＲを含み、前記抗体又はその結合断片は、所望の機能特性を保持する。
一実施形態では、本発明の体又はその結合断片は、完全又は実質的に完全なマウスＨＣＣＲ及び／又はＬＣＣＲを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号９３を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲを含む。
配列番号９３
AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、配列番号９４を含むか、又はそれからなるＬＣＣＲを含む
配列番号９４
RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、
−配列番号９３を含むか、又はそれからなるＨＣＣＲ；及び
−配列番号９４を含むか、又はそれからなるＬＣＣＲ
を含む。
一実施形態では、配列番号９３を有するＨＣＣＲは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９４を有するＬＣＣＲは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９３及び／又は配列番号９４を有するＬＣＣＲは、異なるアミノ酸で置換されている１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７又はそれ以上のアミノ酸を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９３を有するＨＣＣＲは、配列番号９３と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９４を有するＬＣＣＲは、配列番号９４と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、配列番号９３を有するＨＣＣＲ及び／又は配列番号９４を有するＬＣＣＲは、それぞれ、配列番号９３及び／若しくは配列番号９４と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有するアミノ酸配列を有することを特徴とすることができる。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、それぞれ、配列番号９３及び配列番号９４のアミノ酸配列と相同なアミノ酸配列を含むＨＣＣＲ及びＬＣＣＲを含み、前記抗体又はその結合断片は、所望の機能特性を保持する。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、マウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの断片である。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、マウス抗体又はその断片である。
本明細書で使用する「マウス抗体又はその結合断片」は、可変領域（ＣＤＲ及びＦＲを含む）並びに定常領域がマウスから誘導される抗体及びその結合断片を含む。
一実施形態では、本発明に係るマウス抗体又はその結合断片は、配列番号１、２及び３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ；及び／又は配列番号１２、１３及び１４に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲ（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１２は存在しない）を含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るマウス抗体又はその結合断片は、配列番号１、４及び３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ；及び／又は配列番号１５、１６及び１７に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲ（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１２は存在しない）を含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るマウス抗体又はその結合断片は、配列番号２５、２６、２７及び２８に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲを；及び／又は配列番号４４、４５、４６及び４７に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲ（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１８はＴｙｒ（Ｙ）である）をさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るマウス抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６１に記載のＨＣＶＲ及び／又は配列番号７１若しくは８１に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るマウス抗体又はその結合断片は、配列番号９３に記載のＨＣＣＲ及び／又は配列番号９４に記載のＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るマウス抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９３に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るマウス抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号７１若しくは８１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９４に記載の定常領域を含む軽鎖を含み得る。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、キメラ抗体又はその結合断片である。
本明細書で使用する「キメラ抗体又はその結合断片」は、天然には存在しない第２のアミノ酸配列に結合した第１のアミノ酸配列を含む抗体又はその結合断片を指す。該アミノ酸配列は、通常、融合タンパク質にまとめられる別々のタンパク質中に存在し得るか、又は通常は同じタンパク質中に存在し得るが、融合タンパク質内では新しい配列に置かれる。キメラタンパク質は、例えば、化学合成によって、又はペプチド領域が所望の関係でコードされるポリヌクレオチドを作製及び翻訳することによって作製され得る。用語「キメラ抗体又はその結合断片」は、本明細書では、
（ａ）可変領域が、異なる又は変更されたクラスの定常領域、エフェクター機能及び／若しくは種、又はキメラ抗体に新たな特性を付与する全く異なる分子、例えば、酵素、毒素、ホルモン、成長因子、薬物などに連結されるように、定常領域若しくはその一部が変更、置換若しくは交換されるか；又は
（ｂ）可変領域又はその一部が、異なる又は変更された抗原特異性を有する可変領域若しくはその一部；又は別の種若しくは別の抗体クラス若しくはサブクラスからの対応する配列と変更、置換又は交換される、
抗体及びその結合断片を包含する。
一実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、ヒト定常領域及びマウス可変領域（マウスＣＤＲ及びマウスＦＲを含む）を含む重鎖並びに／又は軽鎖を含む。
一実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、ヒト重鎖及びマウス軽鎖、又はマウス重鎖及びヒト軽鎖を含む。
一実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号１、２及び３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、並びに／又は配列番号１２、１３及び１４に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲを含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号１、４及び３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、並びに／又は配列番号１５、１６及び１７に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲを含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号１、４及び３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、並びに／又は配列番号１８、１１１又は１２０、及び１７それぞれに記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲを含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号２５、２６、２７及び２８に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲ、並びに／又は配列番号４４、４５、４６及び４７に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号２５、２６、２７及び２８に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲ、並びに／又は配列番号４８、５８、５０及び５１に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６１に記載のＨＣＶＲ及び／又は配列番号７１若しくは８１に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６１に記載のＨＣＶＲ、及び／又は配列番号１１２、１１３、１２５、１２６、１２８若しくは１２９に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号９１、１１４若しくは１１５に記載のヒトＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９２に記載のヒトＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号９１に記載のヒトＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９２に記載のヒトＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号１１４に記載のヒトＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９２に記載のヒトＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号１１５に記載のヒトＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９２に記載のヒトＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号９１、１１４若しくは１１５に記載のヒトＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９４に記載のマウスＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号９１に記載のヒトＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９４に記載のマウスＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号１１４に記載のヒトＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９４に記載のマウスＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号１１５に記載のヒトＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９４に記載のマウスＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、配列番号９３に記載のマウスＨＣＣＲ、及び／又は配列番号９２に記載のヒトＬＣＣＲをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１、１１４若しくは１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６１に記載の可変領域、及び／又は配列番号１１４に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６１に記載の可変領域、及び／又は配列番号１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るキメラ抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号７１若しくは８１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９２に記載の定常領域を含む軽鎖を含み得る。
一実施形態では、本発明に係る抗体又はその結合断片は、ヒト化抗体又はその結合断片である。
本明細書で使用する「ヒト化抗体又はその結合断片」は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体又はその結合断片を指す。それは、例えば、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に見出されるアミノ酸を組み込むために、非ヒト抗体アミノ酸配列を変更することによって、ヒト細胞によって作製される抗体により密接に類似するように改変された可変領域及び定常領域を有する非ヒト細胞によって作製される抗体を含む。本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、例えば、ＣＤＲ中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム変異誘発若しくは部位特異的変異誘発又はインビボでの体細胞変異によって導入される変異）を含み得る。用語「ヒト化抗体又はその結合断片」はまた、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされている抗体及びその結合断片を含む。言い換えれば、用語「ヒト化抗体又はその結合断片」は、レシピエントヒト抗体のＣＤＲがドナー非ヒト抗体、例えばマウス抗体からのＣＤＲによって置換された抗体又はその結合断片を指す。ヒト化抗体又はその結合断片はまた、フレームワーク配列中のドナー起源の残基を含んでいてもよい。ヒト化抗体又はその結合断片はまた、ヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部を含むことができる。ヒト化抗体及びその結合断片はまた、レシピエント抗体にも、インポートされたＣＤＲ又はＦＲ配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。ヒト化は、当技術分野で公知の方法を用いて行うことができる（例えば、「超ヒト化（ｓｕｐｅｒｈｕｍａｎｉｚｉｎｇ）」抗体（例えば、Ｔａｎら，２００２．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９（２）：１１１９−２５）及び「リサーフェシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」（例えば、Ｓｔａｅｌｅｎｓら，２００６．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３（８）：１２４３−５７；Ｒｏｇｕｓｋａら，１９９４．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９１（３）：９６９−７３）などの技術を含む、Ｊｏｎｅｓら，１９８６．Ｎａｔｕｒｅ．３２１（６０６９）：５２２−５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，１９８８．Ｎａｔｕｒｅ．３３２（６１６２）：３２３−７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら，１９８８．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２３９（４８４７）：１５３４−６；Ｐｒｅｓｔａ，１９９２．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３（４）：３９４−８；米国特許第４，８１６，５６７号）。
本発明に係る抗体又はその結合断片をヒト化するための方法は、当技術分野で周知であり、以下の実施例の節でさらに詳細に説明する。ヒト化抗体又はその結合断片の作製に使用される軽鎖と重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低減するために非常に重要である。いわゆる、「最良適合」法によれば、本発明に係る抗体又はその結合断片の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする。次いで、マウス配列に最も近いヒト配列がヒト化抗体のためのヒトフレームワーク（ＦＲ）として受容される（Ｓｉｍｓら，１９９３．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１（４）：２２９６−３０８；Ｃｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ，１９８７．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１９６（４）：９０１−１７）。
本発明に係る抗体又はその結合断片をヒト化するための別の方法は、特定のサブグループの軽鎖又は重鎖の全てのヒト抗体のコンセンサス配列からの特定のＦＲを使用する。同じフレームワークは、いくつかの異なるヒト化抗体のために使用することができる（Ｃａｒｔｅｒら，１９９２．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．８９（１０）：４２８５−９；Ｐｒｅｓｔａら，１９９３．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１（５）：２６２３−３２）。抗体は、ｈＣＤ４５ＲＣ及び他の好ましい生物学的特性に対して高い親和性を保持することによりヒト化されることがさらに重要である。この目的を達成するために、好ましい方法によれば、ヒト化抗体及びその結合断片は、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを使用して、親配列及び種々の概念的なヒト化産物の分析のプロセスによって調製される。３次元免疫グロブリンモデルは一般に入手可能であり、当業者には周知である。選択された候補免疫グロブリン配列の可能性のある３次元構造を図示し、示すコンピュータプログラムが利用可能である。これらのディスプレイの検査は、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の可能性のある役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンのそのエピトープに結合する能力に影響する残基の分析を可能にする。このようにして、ＣＤＲ残基は、ｈＣＤ４５ＲＣに対する親和性の増加などの所望の抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列から選択され、組み合わせることができる。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に影響を及ぼすことに直接的かつ最も実質的に関与している。
本発明に係る抗体又はその結合断片をヒト化するための別の方法は、免疫化のためにヒト免疫系の一部を担うトランスジェニック動物又はトランス染色体動物を使用することである。宿主として、これらの動物は、機能的なヒト免疫グロブリン遺伝子によって置換されたそれらの免疫グロブリン遺伝子を有していた。そのため、これらの動物によって産生される抗体、又はこれらの動物のＢ細胞から作製されたハイブリドーマ中で生成された抗体は、既にヒト化されている。このようなトランスジェニック動物又はトランス染色体動物の例には、限定されないが、
−米国特許第５，９３９，５９８号、同第６，０７５，１８１号、同第６，１１４，５９８号、同第６，１５０，５８４号及び同第６，１６２，９６３号に記載されるゼノマウス（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ,ＣＡ）；
−Ｌｏｎｂｅｒｇら，１９９４．Ｎａｔｕｒｅ．３６８（６４７４）：８５６−８５９；Ｌｏｎｂｅｒｇ＆Ｈｕｓｚａｒ，１９９５．Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３（１）：６５−９３に記載されるＨｕＭＡｂ Ｍｏｕｓｅ（登録商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ, Ｉｎｃ.）；Ｈａｒｄｉｎｇ ＆ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．７６４：５３６−４６；Ｔａｙｌｏｒら、１９９２．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０（２３）：６２８７−９５；Ｃｈｅｎら、１９９３．Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５（６）：６４７−５６；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９０（８）：３７２０−４；Ｃｈｏｉら、１９９３．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４（２）：１１７−２３；Ｃｈｅｎら、１９９３．ＥＭＢＯ Ｊ．１２（３）：８２１−３０；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９４．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２（６）：２９１２−２０；Ｔａｙｌｏｒら、１９９４．Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）：５７９−９１；Ｆｉｓｈｗｉｌｄら、１９９６．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４（７）：８４５−５１；
−米国特許出願第ＷＯ２００２０４３４７８号に記載されるＫＭマウス（登録商標）；
−Ｔｏｍｉｚｕｋａら、２０００．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９７（２）：７２２−７に記載されるＴＣマウス；及び
−米国特許出願第ＷＯ２００８１５１０８１号；Ｇｅｕｒｔｓら、２００９．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３２５（５９３９）：４３３；Ｍｅｎｏｒｅｔら、２０１０．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０（１０）：２９３２−４１；Ｏｓｂｏｒｎら、２０１３．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９０（４）：１４８１−９０に記載されるＯｍｎｉＲａｔ（商標）（ＯＭＴ,Ｉｎｃ.）
が含まれる。
ヒト化抗体及びその結合断片はまた、ヒト抗体レパートリーを発現するように操作された他のトランスジェニック動物の免疫化のための使用によって（Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｚら，１９９３．Ｎａｔｕｒｅ．３６２（６４１７）：２５５−８）、又はファージディスプレイ法を用いた抗体レパートリーの選択によって、などの様々な他の技術に従って産生され得る。このような技術は、当業者に知られており、本出願に開示されているようなモノクローナル抗体又はその結合断片からの開始を実行することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ（又はそのＣＤＲ）を含む本発明に係る抗体又はその結合断片は、第１の定常ドメイン（ＣＨ１及び／又はＣＬ）を含み得、そのアミノ酸配列は、完全に又は実質的にヒトである。
いくつかの実施形態では、特に、本発明に係る抗体又はその結合断片がヒトの治療用途を意図している場合、それは、完全に又は実質的にヒトのアミノ酸配列を有するように、定常領域全体、又はその少なくとも一部に典型的である。したがって、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及びＣＬドメイン（及び存在する場合にはＣＨ４ドメイン）のうちの１以上、又はそれらの任意の組み合わせが、そのアミノ酸配列に関して完全に又は実質的にヒトであり得る。都合のよいことに、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及びＣＬドメイン（及び存在する場合にはＣＨ４ドメイン）は全て、完全に又は実質的にヒトのアミノ酸配列を有し得る。
用語「実質的にヒト」は、ヒト化又はキメラ抗体又はその結合断片の定常領域の文脈において、ヒト定常領域と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上のアミノ酸配列同一性を指す。
この文脈において、用語「ヒトアミノ酸配列」は、ヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列を指し、これは生殖系列遺伝子、再配列遺伝子及び体細胞変異遺伝子を含む。本発明はまた、「完全なヒトヒンジ領域」の存在が明確に必要とされる実施形態を除いて、ヒト配列に対して１以上のアミノ酸付加、欠失又は置換によって改変された「ヒト」配列の定常ドメインを含むタンパク質を企図する。
本発明に係る抗体又はその結合断片における「完全なヒトヒンジ領域」の存在は、免疫原性を最小にすることと、抗体の安定性を最適化することの両方に有益であり得る。１以上のアミノ酸置換、挿入又は欠失は、重質及び／又は軽鎖の定常領域内、特にＦｃ領域内で行われ得ると考えられる。アミノ酸置換は、置換されるアミノ酸を、異なる天然に存在するアミノ酸、又は非天然の若しくは改変されたアミノ酸で置き換えると生じ得る。例えば、グリコシル化パターンの変化（例えば、Ｎ−結合若しくはＯ−結合グリコシル化部位の付加又は欠失による）などの他の構造的改変も許容される。抗体又はその結合断片の意図される用途に応じて、例えば、エフェクター機能を調節するために、Ｆｃ受容体に対するその結合特性に関して、本発明に係る抗体又はその結合断片を改変することが望ましい場合がある。例えば、システイン残基（複数化）をＦｃ領域に導入することによって、この領域で鎖間ジスルフィド結合形成を可能にし得る。このようにして生成されたホモ二量体抗体は、改善されたエフェクター機能を有し得る（Ｃａｒｏｎら，１９９２．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１７６（４）：１１９１−５；Ｓｈｏｐｅｓ，１９９２．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（９）：２９１８−２２）。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、配列番号１、２及び３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、及び／又は配列番号１２、１３及び１４に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲ（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１２は、存在しないか、又はＳｅｒ（Ｓ）である）を含む。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、表２に記載の組み合わせで、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ及び／又は少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲ（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１２は、存在しないか、又はＳｅｒ（Ｓ）である）を含む。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１００、１１６、１１７、１１８、及び１１９から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５及び１８から選択されるＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は存在しないか、又はＳｅｒ（Ｓ）である）；
配列番号１６、１９、２０、２２、１１１及び１２０から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；並びに
配列番号１７及び２１から選択されるＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４及び５から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５を有するＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は存在しない）；
配列番号１６を有するＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７を有するＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号６、７及び８から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；並びに
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１８を有するＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は存在しない）；
配列番号１６及び１９から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；並びに
配列番号１７を有するＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号９、１０及び１１から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１８を有するＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は存在しない）；
配列番号１９、２０及び２２から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７及び２１を有するＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号１００を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１８を有するＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２はＳｅｒ（Ｓ）である）；
配列番号１６を有するＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７を有するＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号６、７、８及び１００から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１８を有するＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は存在しないか、又はＳｅｒ（Ｓ）である）；
配列番号１６及び１９から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７を有するＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２に記載の組み合わせ＃１、＃７、＃１４、＃２６及び＃５０から選択される（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１２は存在しないか、又はＳｅｒ（Ｓ）である）。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、表３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらに好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲ及び／又は少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲを含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは以下の４つのＦＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号２９、３３、３６、３９、４０及び４２から選択されるＶＨ−ＦＲ１；
配列番号３０、３４、３７及び４３から選択されるＶＨ−ＦＲ２；
配列番号３１、３５、３８及び４１から選択されるＶＨ−ＦＲ３；及び
配列番号３２を有するＶＨ−ＦＲ４；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号４８、５２及び５５から選択されるＶＬ−ＦＲ１；
配列番号４９、５３、５６、５８、５９及び６０から選択されるＶＬ−ＦＲ２；
配列番号５０、５４及び５７から選択されるＶＬ−ＦＲ３；及び
配列番号５１を有するＶＬ−ＦＲ４
を含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、さらに、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲの組み合わせを含み得、前記組み合わせは、表３に記載の組み合わせ＃９、＃１０、＃１１、＃１２、＃１３、＃１４、＃１６、＃１７、＃１８、＃１９、＃２０、＃２１、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６、＃２７、＃２８、＃３０、＃３１、＃３２、＃３３、＃３４、＃３５、＃３７、＃３８、＃３９、＃４０、＃４１、＃４２、＃４４、＃４５、＃４６、＃４７、＃４８、＃４９、＃５１、＃５２、＃５３、＃５４、＃５５及び＃５６から選択される。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号２９、３３及び３６から選択されるＶＨ−ＦＲ１；
配列番号３０、３４及び３７から選択されるＶＨ−ＦＲ２；
配列番号３１、３５及び３８から選択されるＶＨ−ＦＲ３；及び
配列番号３２を有するＶＨ−ＦＲ４；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号４８、５２及び５５から選択されるＶＬ−ＦＲ１；
配列番号４９、５３及び５６から選択されるＶＬ−ＦＲ２；
配列番号５０、５４及び５７から選択されるＶＬ−ＦＲ３；及び
配列番号５１を有するＶＬ−ＦＲ４
を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、さらに、ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲの組み合わせを含み得、前記組み合わせは、表３に記載の組み合わせ＃９、＃１０、＃１１、＃１６、＃１７、＃１８、＃２３、＃２４及び＃２５から選択される。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
配列番号６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、１０１、１２１、１２２、１２３及び１２４から選択されるＨＣＶＲ；及び／又は
配列番号８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、１０３、１１３、１２６及び１２９から選択されるＬＣＶＲ
を含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、上で詳述した配列番号６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、１０１、１２１、１２２、１２３及び１２４、並びに配列番号８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、１０３、１１３、１２６及び１２９から選択されるＬＣＶＲの任意の組み合わせを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−配列番号６２、６３及び６４から選択されるＨＣＶＲ；並びに／又は
−配列番号８２、８３及び８４から選択されるＬＣＶＲ
を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、上で詳述した配列番号６２、６３及び６４から選択されるＨＣＶＲと、配列番号８２、８３及び８４から選択されるＬＣＶＲの任意の組み合わせを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、
−配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１から選択されるＨＣＶＲ；並びに／又は
−配列番号８２、８３、８４、８５及び１０３から選択されるＬＣＶＲ
を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、上で詳述した配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１から選択されるＨＣＶＲと、配列番号８２、８３、８４、８５及び１０３から選択されるＬＣＶＲの任意の組み合わせを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８２に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８３に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８４に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６３に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８２に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６３に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８３に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６３に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８４に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６４に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８２に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６４に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８３に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６４に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８４に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１０１に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１０１に記載のＨＣＶＲ及び配列番号１０３に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６５に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６５に記載のＨＣＶＲ及び配列番号１０３に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１０１に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８２に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１２１に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１２２に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１２３に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１２４に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６３に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６７に記載のＨＣＶＲ及び配列番号８５に記載のＬＣＶＲを含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６７に記載のＨＣＶＲ及び配列番号１０３に記載のＬＣＶＲを含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、配列番号９１、１１４又は１１５に記載のＨＣＣＲ及び／又は配列番号９２に記載のＬＣＣＲをさらに含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、配列番号９１に記載のＨＣＣＲ及び／又は配列番号９２に記載のＬＣＣＲをさらに含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、配列番号１１４に記載のＨＣＣＲ及び／又は配列番号９２に記載のＬＣＣＲをさらに含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、配列番号１１５に記載のＨＣＣＲ及び／又は配列番号９２に記載のＬＣＣＲをさらに含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０若しくは１０１、及び／又は配列番号９１、１１４又は１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０若しくは１０１、及び／又は配列番号９１に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０若しくは１０１、及び／又は配列番号１１４に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０若しくは１０１、及び／又は配列番号１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３若しくは６４に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１、１１４若しくは１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３若しくは６４に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３若しくは６４に記載の可変領域、及び／又は配列番号１１４に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３若しくは６４に記載の可変領域、及び／又は配列番号１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１に記載の可変領域、並びに／又は配列番号９１、１１４若しくは１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１に記載の可変領域、並びに／又は配列番号９１に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１に記載の可変領域、並びに／又は配列番号１１４に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１に記載の可変領域、並びに／又は配列番号１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１０１に記載の可変領域及び／又は配列番号１１４に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号１０１に記載の可変領域及び／又は配列番号１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
一実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０若しくは１０３、及び／又は配列番号９２に記載の定常領域を含む軽鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号８２、８３若しくは８４に記載の可変領域、及び／又は配列番号９２に記載の定常領域を含む軽鎖を含み得る。
好ましい実施形態では、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、したがって、配列番号８２、８３、８４、８５若しくは１０３に記載の可変領域、及び／又は配列番号９２に記載の定常領域を含む軽鎖を含み得る。
特定の実施形態によれば、本明細書上記で先に定義したマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの断片は、配列番号１２に記載のＬＣＶＲのＣＤＲ１（好ましくは、配列番号１５又は１８に記載の、より好ましくは、配列番号１５に記載の）（Ｘ１２はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。この実施形態では、Ｘ１２が存在しない場合、ＬＣＶＲのカバット位置Ｌ７１におけるアミノ酸残基は、好ましくはＰｈｅ（Ｆ）であり；換言すれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの断片は、好ましくは、配列番号４６、５０、５４又は５７に記載のＬＣＶＲのＦＲ３（Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である）を含む。これらの特徴が満足されると（すなわち、Ｘ１２は存在しないことはなく、好ましくは、カバット位置Ｌ７１（すなわち、Ｘ１８）はさらにＰｈｅ（Ｆ）である）、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片に関する上記実施形態のいずれかが適用される。
したがって、この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、配列番号１、２及び３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つのＨＣＶＲのＣＤＲ、並びに／又は配列番号１２、１３及び１４に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲ（適用可能である場合はいつでも、Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、表２に記載の組み合わせで、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲ及び／又は少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲ（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）を含む。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１００から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５及び１８から選択されるＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；
配列番号１６、１９、２０、２２、１１１及び１２０から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７及び２１から選択されるＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４、５、６、８、１００、１１６、１１７、１１８及び１１９から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５及び１８から選択されるＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；
配列番号１６、１１１及び１２０から選択されるＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７を有するＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号１を有するＶＨ−ＣＤＲ１；
配列番号４及び５から選択されるＶＨ−ＣＤＲ２；及び
配列番号３を有するＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは以下の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号１５を有するＶＬ−ＣＤＲ１（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）；
配列番号１６を有するＶＬ−ＣＤＲ２；及び
配列番号１７を有するＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは３つのＬＣＶＲのＣＤＲの組み合わせを含み、前記組み合わせは、表２に記載の組み合わせ＃１、＃７、＃１４、＃２６及び＃５０から選択され、適用可能な場合はいつでも、Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片は、表３に記載の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲ、及び／又は少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲ（適用可能な場合はいつでも、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ））をさらに含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号２５、２９、３３、３６、３９、４０及び４２から選択されるＶＨ−ＦＲ１；
配列番号２６、３０、３４、３７及び４３から選択されるＶＨ−ＦＲ２；
配列番号２７、３１、３５、３８及び４１から選択されるＶＨ−ＦＲ３；及び
及び配列番号２８及び３２から選択されるＶＨ−ＦＲ４；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号４４、４８、５２及び５５から選択されるＶＬ−ＦＲ１；
配列番号４５、４９、５３、５６、５８、５９及び６０から選択されるＶＬ−ＦＲ２；
配列番号４６、５０、５４及び５７からＶＬ−ＦＲ３（Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ））；及び
配列番号４７及び５１から選択されるＶＬ−ＦＲ４
をさらに含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲの組み合わせをさらに含み得、前記組み合わせは、表３に記載の組み合わせのいずれかから選択され、適用可能な場合はいつでも、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号２９、３３、３６、３９、４０及び４２から選択されるＶＨ−ＦＲ１；
配列番号３０、３４、３７及び４３から選択されるＶＨ−ＦＲ２；
配列番号３１、３５、３８及び４１から選択されるＶＨ−ＦＲ３；
配列番号３２を有するＶＨ−ＦＲ４；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号４８、５２及び５５から選択されるＶＬ−ＦＲ１；
配列番号４９、５３、５６、５８、５９及び６０から選択されるＶＬ−ＦＲ２；
配列番号５０、５４及び５７から選択されるＶＬ−ＦＲ３（Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である）；及び
配列番号５１を有するＶＬ−ＦＲ４
をさらに含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲの組み合わせをさらに含み得、前記組み合わせは、表３に記載の組み合わせ＃９、＃１０、＃１１、＃１２、＃１３、＃１４、＃１６、＃１７、＃１８、＃１９、＃２０、＃２１、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６、＃２７、＃２８、＃３０、＃３１、＃３２、＃３３、＃３４、＃３５、＃３７、＃３８、＃３９、＃４０、＃４１、＃４２、＃４４、＃４５、＃４６、＃４７、＃４８、＃４９、＃５１、＃５２、＃５３、＃５４、＃５５及び＃５６から選択され、適用可能な場合はいつでも、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＨＣＶＲ：
配列番号２９、３３及び３６から選択されるＶＨ−ＦＲ１；
配列番号３０、３４及び３７から選択されるＶＨ−ＦＲ２；
配列番号３１、３５及び３８から選択されるＶＨ−ＦＲ３；及び
配列番号３２を有するＶＨ−ＦＲ４；並びに
−少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つの以下のＦＲを含むＬＣＶＲ：
配列番号４８、５２及び５５から選択されるＶＬ−ＦＲ１；
配列番号４９、５３及び５６から選択されるＶＬ−ＦＲ２；
配列番号５０、５４及び５７から選択されるＶＬ−ＦＲ３（Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である）；及び
配列番号５１を有するＶＬ−ＦＲ４
をさらに含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、（ｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＨＣＶＲのＦＲと、（ｉｉ）少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらにより好ましくは４つのＬＣＶＲのＦＲの組み合わせをさらに含み得、前記組み合わせは、表３に記載の組み合わせ＃９、＃１０、＃１１、＃１６、＃１７、＃１８、＃２３、＃２４及び＃２５から選択され、適用可能な場合はいつでも、Ｘ１８はＰｈｅ（Ｆ）である。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、
−配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、１０１、１２１、１２２、１２３及び１２４から選択されるＨＣＶＲ；並びに／又は
−配列番号７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、１０２、１１２、１２５及び１２８から選択されるＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され、Ｘ１３はＡｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸である）
を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、上で詳述した配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、１０１、１２１、１２２、１２３及び１２４から選択されるＨＣＶＲと、配列番号７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、１０２、１１２、１２５及び１２８から選択されるＬＣＶＲの任意の組み合わせを含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、
−配列番号６１から選択されるＨＣＶＲ；及び／又は
−配列番号７１から選択されるＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）
を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号６１から選択されるＨＣＶＲと配列番号７１から選択されるＬＣＶＲの任意の組み合わせを含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、
−配列番号６２、６３及び６４から選択されるＨＣＶＲ；並びに／又は
−配列番号７２、７３及び７４から選択されるＬＣＶＲ（Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）
を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、上で詳述した配列番号６２、６３及び６４から選択されるＨＣＶＲと配列番号７２、７３及び７４から選択されるＬＣＶＲの任意の組み合わせを含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、
−配列番号６２、６３、６４、６５、６７、１０１、１２１、１２２、１２３及び１２４から選択されるＨＣＶＲ；及び／又は
−配列番号７２、７３、７４、７５及び１０２から選択されるＬＣＶＲ
を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、上で詳述した配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１から選択されるＨＣＶＲと、配列番号７２、７３、７４、７５及び１０２から選択されるＬＣＶＲの任意の組み合わせを含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、配列番号９１、９３、１１４若しくは１１５に記載のＨＣＣＲ及び／又は配列番号９２若しくは９４に記載のＬＣＣＲをさらに含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、配列番号９１若しくは９３に記載のＨＣＣＲ及び／又は配列番号９２若しくは９４に記載のＬＣＣＲをさらに含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０若しくは１０１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１、９３、１１４若しくは１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０若しくは１０１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１若しくは９３に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号６２、６３若しくは６４に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１、９３、１１４若しくは１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号６２、６３若しくは６４に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１若しくは９３に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１、９３、１１４若しくは１１５に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号６２、６３、６４、６５、６７及び１０１に記載の可変領域、及び／又は配列番号９１若しくは９３に記載の定常領域を含む重鎖を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、１０３若しくは１１３に記載の可変領域、及び／又は配列番号９２若しくは９４に記載の定常領域を含む軽鎖を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号８２、８３若しくは８４に記載の可変領域及び／又は配列番号９２に記載の定常領域を含む軽鎖を含み得る。
この具体的な実施形態によれば、本発明に係るマウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体又はそれらの結合断片は、したがって、配列番号８２、８３、８４、８５若しくは１０３に記載の可変領域、及び／又は配列番号９２に記載の定常領域を含む軽鎖を含み得る。
本発明の別の目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする単離された核酸である。
本明細書で使用する場合、「単離された核酸」は、他のゲノムＤＮＡ配列並びに天然配列に自然に付随するリボソーム及びポリメラーゼなどのタンパク質又は複合体から実質的に分離された核酸を指すことを意図する。この用語は、天然に存在する環境から除去された核酸配列を包含し、組換え体又はクローン化ＤＮＡ単離体及び化学的に合成された類似体又は異種系によって生物学的に合成された類似体を含む。実質的に純粋な核酸は、核酸の単離された形態を含む。もちろん、これは、最初に単離された核酸を指し、ヒトの手によって単離された核酸に後に加えられた遺伝子又は配列を除外しない。
一実施形態では、単離された核酸は精製される。
一実施形態では、単離された核酸は、
（１）吸光度法又は蛍光法によって（例えば、２６０及び２８０ｎｍにおける吸光度の比（Ａ２６０／２８０）の測定などによって）決定された場合に、核酸の重量で８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％超若しくはそれ以上、最も好ましくは重量で９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上；又は
（２）アガロースゲル電気泳動によって、及び臭化エチジウム、ＳＹＢＲグリーン、若しくはＧｅｌＧｒｅｅｎなどの挿入剤の使用によって示されるような均質性
まで精製される。
一実施形態では、本発明に係る核酸は、本発明に係る抗体又はその結合断片のＨＣＶＲをコードする配列を含むか、又はそれからなる。
一実施形態では、本発明に係る核酸は、配列番号６１を有するマウス若しくはキメラ抗体又はその結合断片のＨＣＶＲをコードする配列番号９５、又は配列番号９５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列を含むか、又はそれからなる。
配列番号９５
CAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGCGCTGAGCTGGTTAGGCCTGGGACTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCCGCTGGATACACCTTCACTAACTACTACATAGGTTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATCGGAGATATTTTCCCTGGAGGTGACTATGCCAACAGCAATGAGAAGTTCAAGGGCAAAGCCACACTGACTGCAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCATCTATTACTGTGTGAGAAGGAACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTGTCCTCA
一実施形態では、本発明に係る核酸は、本発明に係る抗体又はその結合断片のＬＣＶＲをコードする配列を含むか、又はそれからなる。
一実施形態では、本発明に係る核酸は、配列番号８１を有するマウス又はキメラ抗体若しくはその結合断片のＬＣＶＲをコードする配列番号９６、又は配列番号９６と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列を含むか、又はそれからなる。
配列番号９６
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAACAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTGACCATAACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGCACTGGTTCCAGCAGAAGACAGGCACTTCTCCCAGACTCTGGATTTATAACACATCCAACCTGCCTTCTGGAGTCCCCGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAAAGGAGTAGTTACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
一実施形態では、本発明に係る核酸は、
−本発明に係る抗体又はその結合断片のＨＣＶＲをコードする配列、及び
−本発明に係る抗体又はその結合断片のＬＣＶＲをコードする配列
を含むか、又はそれからなる。
一実施形態では、本発明に係る核酸は、
配列番号９５又は配列番号９９５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列、及び
配列番号９６又は配列番号９６と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列
を含むか、又はそれからなる。
当業者は、特に本発明に係るヒト化抗体又はその結合断片のために、本明細書に開示されている全ての他のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲをコードする核酸配列を設計することができることが容易に理解される。
さらに、当業者は、例えば、コドン最適化などによる組換え生成速度を改善するために、核酸配列を改変することを目的とする分子生物学的方法に精通していることを理解されたい。最終的には、本出願は、本明細書に開示される任意のＨＣＶＲ及び／又はＬＣＶＲをコードする任意の核酸を包含する。
一実施形態では、本発明に係る核酸は、本発明に係る抗体若しくはその結合断片の完全又は実質的に完全なヒトＨＣＣＲをコードする配列を含むか、又はそれからなる。
一実施形態では、本発明に係る核酸は、配列番号９１を有するキメラ抗体又はヒト化抗体又はその結合断片のＨＣＣＲをコードする配列番号９７又は配列番号９７と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列を含むか、又はそれからなる。
配列番号９７
gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtccccgggtaaA
一実施形態では、本発明に係る核酸は、本発明に係る抗体若しくはその結合断片の完全又は実質的に完全なヒトＬＣＣＲをコードする配列を含むか、又はそれからなる。
一実施形態では、本発明に係る核酸は、配列番号９２を有するキメラ抗体又はヒト化抗体又はその結合断片のＨＣＣＲをコードする配列番号９８又は配列番号９８と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列を含むか、又はそれからなる。
配列番号９８
cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgT
一実施形態では、本発明に係る核酸は、
−本発明に係る抗体若しくはその結合断片の完全又は実質的に完全なヒトＨＣＣＲをコードする配列、及び
−本発明に係る抗体若しくはその結合断片の完全又は実質的に完全なヒトＬＣＣＲをコードする配列
を含むか、又はそれからなる。
一実施形態では、本発明に係る核酸は、
−配列番号９７又は配列番号９７と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列、及び
−配列番号９８又は配列番号９８と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列
を含むか、又はそれからなる。
本発明の別の目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする核酸を含む発現ベクターである。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片のＨＣＶＲをコードする配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された配列番号９５又は配列番号９５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片のＬＣＶＲをコードする配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された配列番号９６又は配列番号９６と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片のＨＣＶＲをコードする配列、及び
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片のＬＣＶＲをコードする配列
を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された配列番号９５又は配列番号９５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有する任意の配列、及び
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された配列番号９６又は配列番号９６と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の同一性を共有する任意の配列
を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片のＨＣＣＲをコードする配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された配列番号９７又は配列番号９７と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片のＬＣＣＲをコードする配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された配列番号９８又は配列番号９８と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片のＨＣＣＲをコードする配列、及び
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片のＬＣＣＲをコードする配列
を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された配列番号９７又は配列番号９７と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列、及び
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された配列番号９８又は配列番号９８と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくはそれ以上の同一性を共有する任意の配列
を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片の重鎖をコードする配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片の軽鎖をコードする配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターは、
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片の重鎖をコードする配列、及び
−好ましくは調節エレメントに作動可能に連結された本発明に係る抗体又はその結合断片の軽鎖をコードする配列
を含む。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターはモノシストロン性である。
「モノシストロン性」とは、単一の発現ベクター中の、単一のタンパク質をコードする単一の核酸が発現することを意味する。
一実施形態では、本発明に係る発現ベクターはポリシストロン性である。
「ポリシストロン性」とは、単一の発現ベクター中の、各々単一のタンパク質をコードする少なくとも２種以上の核酸が発現することを意味する。
本発明の別の目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする核酸を含む細胞、又は本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする核酸を含む発現ベクターである。
本発明の別の目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する単離抗体又はその結合断片を生成及び精製する方法である。
一実施形態では、本方法は、
−抗体又はその結合断片の発現に適する条件下で、本発明に係る核酸又は発現ベクターで形質転換した宿主細胞を培養すること、及び
−発現した抗体又はその結合断片を回収すること
を含む。
この組換え法は、インビトロ、エクソビボ及び／又はインビボでの治療用途並びに／又は診断用途を目的とするモノクローナル抗体を含む、抗体又はその結合断片の大量生産に使用することができる。
これらのプロセスは、当技術分野で周知である（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（編），２００４．抗体（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（第１版、１巻：生成及び精製（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ））．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ＵＳ）。
一実施形態では、発現した抗体又はその結合断片はさらに精製される。
本発明に係る抗体又はその結合断片を精製する方法は、当技術分野で周知であり（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（編），２００４．抗体（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（第１版、１巻：生成及び精製（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ））．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ＵＳ）、限定されないが、クロマトグラフィー、好ましくは親和性クロマトグラフィー、より好ましくは、プロテインＬアガロースでの親和性クロマトグラフィーを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）及び／又は抗体依存性食作用を増強するように改変することができる。このような改変は、当技術分野において周知である。
例えば、フコース含量が低い抗体は、ＦｃγＲＩＩＩ受容体を介するＡＤＣＣ応答を増強することが知られている（国際特許公開ＷＯ２０１４１４０３２２）。そのため、本発明に係る抗体は、フコース含量が低くてよい。
本明細書で使用する用語「フコース含量」は、各抗体の各重鎖のＦｃ断片のＮ２９７残基（配列番号９１又は配列番号１１４のＮ１８０；又は配列番号９３のＮ１７４に対応する）に結合したＮ−グリカン内のフコシル化形態の割合を指す。
本明細書で使用する用語「低フコース含量」は、６５％以下のフコース含量を指す。有利なことに、フコース含量は、６５％以下、好ましくは、６０％、５５％又は５０％以下、又はさらには４５％、４０％、３５％、３０％、２５％又は２０％以下である。しかし、必ずしも、フコース含量が０である必要はなく、例えば、５％、１０％、１５％又は２０％以上であってもよい。
一実施形態では、本発明に係る抗体は、異なる種類のグリコシル化（オリゴマンノース又は二分岐の複合型のＮ−グリカン、二分岐の複合体型のＮ−グリカンの場合には、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）残基又はガラクトース残基の比率は様々である）をさらに含み得るが、ただし、それらはフコース含量が低い（国際特許公開ＷＯ２００７０４８０７７）。例えば、わずかにフコシル化されたＮ−グリカンを有する抗体は、欧州特許公開ＥＰ１１７６１９５又国際特許公開ＷＯ２００１０７７１８１又はＷＯ２０１２０４１７６８に記載されるように取得することができる。
オリゴマンノースのＮ−グリカンは、二分岐複合型のＮ−グリカンと比較してインビボ半減期が低下している。その結果、有利なことに、本発明に係る抗体は、上記で定義したように、Ｆｃ断片のそれらのＮ−グリコシル化部位上にフコース含量が低い二分岐複合型のグリカン構造を有する。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、治療部分（すなわち、薬物）にコンジュゲートされる。一実施形態では、治療部位は、サイトトキシン、化学療法剤、サイトカイン、免疫抑制剤、免疫賦活剤、溶解ペプチド及び放射性同位元素から選択される。このようなコンジュゲートは、本明細書では「抗体薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」と呼ばれる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は細胞傷害部分にコンジュゲートされる。一実施形態では、細胞傷害部分は、タキソール；サイトカラシンＢ；グラミシジンＤ；臭化エチジウム；エメチン;マイトマイシン;エトポシド;テニポシド;ビンクリスチン；ビンブラスチン;コルヒチン;ドキソルビシン;ダウノルビシン;ジヒドロキシアントラシンジオン；チューブリン阻害剤（例えば、メイタンシン又はその類似体若しくは誘導体など）；有糸分裂阻害剤（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ若しくはＦ又はその類似体又は誘導体など）；ドラスタチン又はその類似体；イリノテカン又はその類似体；ミトキサントロン;ミトラマイシン;アクチノマイシンＤ;１−デヒドロテストステロン；糖質コルチコイド;プロカイン;テトラカイン;リドカイン;プロプラノロール;ピューロマイシン；カリケアマイシン又はその類似体若しくは誘導体；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、フルダラビン；５−フルオロウラシル、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、又はクラドリビンなど）；アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、プロカルバジン又はマイトマイシンＣなど）；白金誘導体（例えば、シスプラチン又はカルボプラチンなど）；デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ、ラチェルマイシン、又はその類似体若しくは誘導体；抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン又はアントラマイシンなど）；ピロール［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン類（例えば、アントラマイシンなど）;ジフテリア毒素及び関連分子（例えば、ジフテリアＡ鎖及びその活性断片及びハイブリッド分子、リシンＡなどのリシン毒素又は脱グリコシル化リシンＡ鎖毒素、コレラ毒素、ＳＬＴ Ｉ、ＳＬＴ ＩＩ、ＳＬＴ ＩＩＶ、ＬＴ毒素、Ｃ３毒素などの志賀様毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、大豆ボーマンバークプロテアーゼ阻害剤、シュードモナス外毒素、アロリン、サポリン、モデシン、ゲラニン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファサルシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓなどのレクチン・ヨウシュヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質、ニガウリ（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ジェロニン、ミトゲリン、リストリクトシン、フェノマイシン、及びエノマイシン毒素など）；リボヌクレアーゼ；ＤＮａｓｅ Ｉ；ブドウ球菌エンテロトキシンＡ;ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質;ジフテリン毒素；及びシュードモナスエンドトキシンから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、オーリスタチン又はそのペプチド類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。オーリスタチンは、微小管動態、ＧＴＰ加水分解並びに核及び細胞の分裂（Ｗｏｙｋｅら，２００１．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６（１２）：３８０２−８）に干渉し、抗ガン活性（米国特許第５，６６３，１４９号）及び抗真菌活性（Ｐｅｔｔｉｔら，１９９８．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２（１１）：２９６１−５）を有することが示されている。例えば、オーリスタチンＥは、パラアセチル安息香酸又はベンゾイル吉草酸と反応し、それぞれＡＥＢ及びＡＥＶＢを生成することができる。他の典型的なオーリスタチン誘導体には、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦ）、及びＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）が含まれる。適切なオーリスタチン及びオーリスタチン類似体、誘導体及びプロドラッグ、並びに抗体へのオーリスタチンのコンジュゲーションに適切なリンカーは、米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号及び同第６，２１４，３４５号並びに国際特許公開ＷＯ２００２０８８１７２、ＷＯ２００４０１０９５７、ＷＯ２００５０８１７１１、ＷＯ２００５０８４３９０、ＷＯ２００６１３２６７０、ＷＯ２００３０２６５７７、ＷＯ２００７００８６０、ＷＯ２００７０１１９６８及びＷＯ２００５０８２０２３に記載されている。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、ピロール［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）（例えば、アントラマイシンなど）又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。適切なＰＤＢ及びＰＤＢ誘導体、並びに関連技術は、当技術分野で説明されている。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、アントラサイクリン、メイタンシン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラチェルマイシン（ＣＣ−１０６５）、ドラスタチン１０、ドラスタチン１５、イリノテカン、モノメチルオーリスタチンＥ、モノメチルオーリスタチンＦ、ＰＤＢから選択される細胞毒性部分、又は任意のその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、アントラサイクリン又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、メイタンシン又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、カリケアマイシン又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、デュオカルマイシン又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、ラチェルマイシン（ＣＣ−１０６５）又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、ドラスタチン又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、モノメチルオーリスタチンＥ又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、モノメチルオーリスタチンＦ又はその類似体、誘導体若しくはプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は、イリノテカン又はそのアナログ、誘導体又はプロドラッグにコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る抗体は標識される。
「標識化」とは、単離抗体又はその結合断片が、それにコンジュゲートされるか、又は結合し、例えば、前記単離抗体又はその結合断片の検出を可能にする少なくとも１つの元素、同位体又は化学化合物を有することを意味する。
標識の例には、発光色素（蛍光団又は光検出可能な標識とも呼ばれる）、同位体標識（放射性標識、放射標識又は重同位体とも呼ばれる）、造影剤、磁気標識、電気標識、熱ラベル、及び着色ラベルが含まれるが、これらに限定されない。
発光色素の例には、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）色素、フルオレセイン、５−カルボキシフルオレセイン、５−（４，６−ジクロロトリアジン−２−イル）アミノフルオレセイン、２’７’−ジメトキシ−４’５’−ジクロロ−６−カルボキシフルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ＱＦＩＴＣ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ（登録商標）４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ（登録商標）５１４、ローダミン及びその誘導体（例えば、ローダミングリーン、ローダミングリーン−Ｘ、ローダミンレッド−Ｘ、Ｘ−ローダミン、６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、６−カルボキシローダミン（Ｒ６Ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−６−カルボキシローダミン(ＴＡＭＲＡ)、リサミンローダミンＢ、ローダミン、１２３、ローダミンＸイソチオシアネート、スルホローダミンＢ、スルホローダミン１０１（テキサスレッド）、テトラメチルローダミン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ)）、エオシン、エオシンイソチオシアネート、エリスロシン、エリスロシンＢ、エリスロシンイソチオシアネート、テキサスレッド（登録商標）、テキサスレッド（登録商標）−Ｘ、ナフトフルオレセイン、マラカイトグリーン、マラカイトグリーンイソチオシアネート、クマリン誘導体、パシフィックオレンジ、カスケードブルー、カスケードイエロー、ダンシルクロリド、ダポキシル染料、１−ジメチルアミン−Ｎ（２−アジドエチル）ナフタレン−５−スルホンアミド、６−（６−アミノ−２−（２−アジドエチル）−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ（ｄｅ）−２（３Ｈ）イソキノリン、６−（６−アミノ−２−（２−プロピニル）−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ（ｄｅ）−２（３Ｈ）イソキノリン、８−（４−アジドエチルオキシフェニル）−２,６−ジエチル−１,３,５,７−テトラメチル４，４−ジフルオロ−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン、８−（４−プロピニルオキシフェニル）−２，６−ジエチル−１，３，５，７−テトラメチル−４，４−ジフルオロ−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン、１−（３−アジドプロポキシ）−７−メチルアミノ−フェノキサジン−３−オン、１−（２−プロピニル）−７−メチルアミノ−フェノキサジン−３−オン、Ｎ−（５−（３−アジドプロピルアミノ）−９Ｈ−ベンゾ（ａ）−フェノキサ−２−イン−９−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド、Ｎ−（５−（３−プロピニルアミノ）−９Ｈ−ベンゾ（ａ）−フェノキサジン−９−イルエン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド、（９−（３−アジド−プロポキシ）−７−ピペリジン−１−イル−フェノキサジン−３−イリデン）−ジメチル過塩素酸アンモニウム、４−アセトアミド−４’−イソチオシアナトスチルベン−２，２’−ジスルホン酸、アクリジン、アクリジンイソチオシアン酸塩、５−（２’−アミノエチル）アミノナフタレン−１−スルホン酸、４−アミノ−Ｎ−［３−ビニルスルホニル］フェニル）ナフタルイミド−３，５ジスルホン酸塩、Ｎ−（４−アニリノ−１−ナフチル）マレイミド、アントラニルアミド、ブリリアントイエロー、クマリン、クマリン誘導体、７−アミノ−４−メチルクマリン、７−アミノ−トリフルオロメチルクマリン（ｃｏｕｌｕａｒｉｎ）、シアノシン、４’，６−ジアミニジノ−２−フェニルインドール、５’，５”−ジブロモピロガロールスルホンフタレイン、７−ジエチルアミノ−３−（４’−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルクマリン−４，４’−ジイソチオシアナトジヒドロスチルベン−２，２’−ジスルホン酸、４，４’−ジイソチオシアナトスチルベン−２，２’−ジスルホン酸、エチジウム、ＩＲ１４４、ＩＲ１４４６、４−メチルウンベリフェロン、ｏ−クレゾールフタレイン、ニトロチロシン、パラロザニリン、フェノールレッド、Ｂ−フィコエリスリン、ｏ−フタルジアルデヒド、ピレン、酪酸ピレン、スクシンイミジル１−ピレンブチレート、リアクティブレッド４、リボフラビン、ロソル酸、ランタニドキレート、量子ドット、シアニン、ピレリウム染料、及びスクアラインが含まれるが、これらに限定されない。
同位体標識の例には、９９ｍＴｃ化合物（例えば、エキサメタジム、メドロン酸、マクロ凝集アルブミン、セスタミビ、テトロホスミン、エキサメタジム、スレソマブ、チルマノセプト、アルシツモマブ、ボツムマブ、及びｈｙｎｉｃ−オクトレオチドなど）、１２３Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉの化合物（例えば、イオフルパン、イオフェタミン、イオマゼニル、ヨード馬尿酸ナトリウム、イオベングアン、ヨードコレステロール、ミンレツモマブ、及びトシツモマブなど）、１８Ｆ化合物（例えば、フロルベタピル、フルテメタモル、フルシクロビン、フルデオキシグルコース、フルオロエチルチロシン、及びフッ化ナトリウムなど）、６４Ｃｕ化合物（例えば、Ｃｕ−ＥＴＳ２など）、７５Ｓｅ化合物（例えば、ＳｅＨＣＡＴなど）、１１１Ｉｎ化合物（例えば、イムシロマブ、カプロマブペンデチド、サツモマブペンデチドなど）、８２Ｒｂ化合物（例えば、塩化ルビジウムなど）、１５３Ｓｍ化合物（例えば、レキシドロナムなど）、８９Ｓｒ化合物（例えば、塩化ストロンチウム８９など）、９０Ｙ化合物（例えば、イブリツモマブチウキセタンなど）、２２３Ｒａ化合物（例えば、塩化ラジウム２２３など）、１７７Ｌｕ化合物（例えば、オキソドトレオチドなど）、並びに、少なくとも１つの２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｎ、１４Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、２２Ｎａ、２４Ｎａ、３２Ｐ、４７Ｃａ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７５Ｓｅ、８１ｍＫｒ、８２Ｒｂ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌ及び／又は２２３Ｒａ原子を含む任意の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
造影剤の例には、ジアトリゾ酸、メトリゾ酸、ヨーダミド、イオタラミン酸、イオキシタラミン酸、イオグリシン酸、アセトリゾ酸、イオカルミン酸、メチオダール、ジオドン、メトリザミド、イオヘキソール、イオキサグル酸、イオパミドール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソル、イオペントール、イオジキサノール、イオメプロール、イオビトリドール、イオキシラン、ヨードキサミン酸、イオトロクス酸、イオグリカミン酸、アジピオドン、イオベンザミン酸、イオパン酸、イオセタミン酸、イオポダートナトリウム、チロパン酸、イオポダートカルシウム、イオピドール、プロピルイオドン、イオフェンジレート、リピオドール、硫酸バリウム、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドフォスベセット、ガドリニウム、ガドペンテチン酸、ガドテリン酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガドキセチン酸、クエン酸鉄アンモニウム、マンガホジピール、フェルモキシル、フェリステン、パーフルブロン、ヒトアルブミンのミクロスフェア、ガラクトースの微小粒子、ペルフレナペント、リン脂質のミクロスフェア、及び六フッ化硫黄などが含まれるが、これらに限定されない。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片を含む組成物である。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする少なくとも１つの核酸を含む組成物である。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする少なくとも１つの核酸を含む少なくとも１つの発現ベクターを含む組成物である。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする少なくとも１つの核酸、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む組成物である。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする少なくとも１つの核酸を含む少なくとも１つの発現ベクター、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤又はビヒクルを含む組成物である。
用語「医薬として許容される賦形剤」は、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。前記賦形剤は、動物、好ましくはヒトに投与された場合に、有害な反応、アレルギー反応又は他の予期せぬ反応を生じない。ヒト投与の場合には、調製は、例えば、ＦＤＡオフィス又はＥＭＡなどの、規制当局によって要求される無菌性、発熱性、及び一般的な安全性及び純度基準を満たすべきである。
これらの組成物に使用され得る医薬として許容される賦形剤には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状シリカ、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂肪が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、対象に注入可能な製剤用の医薬として許容されるビヒクルを含む。これらは、特に、等張、無菌、生理食塩水（リン酸モノナトリウム又はリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム又は塩化マグネシウムなど、又はそのような塩の混合物）、又は滅菌水又は生理食塩水の場合に応じて、添加時に注入可能な溶液の構成を可能にする乾燥組成物、特に、凍結乾燥組成物であり得る。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片を含む薬剤である。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする少なくとも１つの核酸を含む薬剤である。
本発明のさらなる目的は、本発明に係るｈＣＤ４５ＲＣに結合する抗体又はその結合断片をコードする少なくとも１つの核酸を含む少なくとも１つの発現ベクターを含む薬剤である。
本発明はさらに、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤を投与することによって、それを必要とする対象における免疫寛容を誘導する方法に関する。また、本発明は、それを必要とする対象における免疫寛容を誘導するのに使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤に関する。
本明細書で使用する用語「免疫寛容」は、他の物質又は組織に対する免疫反応を維持しながら免疫反応を誘発する能力を有する特定の物質又は組織に対する免疫系の非応答性の状態に関する。
本明細書で使用する用語「免疫反応」は、Ｔ細胞媒介性及び／又はＢ細胞媒介性免疫反応を含む。例示的な免疫反応には、Ｔ細胞応答（例えば、サイトカイン産生及び細胞傷害）、またＴ細胞活性化（例えば、マクロファージ）によって間接的にもたらされる免疫反応を含むが、これらに限定されない。免疫反応に関与する免疫細胞には、リンパ球（ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｔｈ１及びＴｈ２細胞を含むＢ細胞並びにＴ細胞など）、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞）、ナチュラルキラー細胞、骨髄細胞（マクロファージ、好酸球、肥満細胞、好塩基球、及び顆粒球など）が含まれる。
本発明はさらに、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤を投与することによって、それを必要とする対象におけるＣＤ４５ＲＣ高細胞を枯渇させる方法に関する。また、本発明は、それを必要とする対象におけるＣＤ４５ＲＣ高細胞を枯渇させるのに使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤に関する。
ｈＣＤ４５ＲＣの相対発現レベルは、細胞数測定を用いて測定される。３種類の細胞：高い、中間の又はネガティブのレベルのｈＣＤ４５ＲＣ発現を示す細胞を区別することができる。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、ＣＤ４５ＲＣ高Ｔ細胞を枯渇させる。「ＣＤ４５ＲＣ高Ｔ細胞」は、上記で定義したような、高レベルでＣＤ４５ＲＣマーカーを発現するＴ細胞である。ＣＤ４５ＲＣ高Ｔ細胞を枯渇させる本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、ＣＤ４５ＲＣ高ＮＫ細胞又はＣＤ４５ＲＣ高Ｂ細胞などの他の種類のＣＤ４５ＲＣ高細胞を枯渇させることもできることは、当業者なら容易に理解する。
ＣＤ４５ＲＣを発現する細胞に関して、本明細書で使用する用語「枯渇させる」又は「枯渇」は、対象における細胞数の測定可能な減少を指す。低下は、少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、この用語は、対象又は試料中のＣＤ４５ＲＣ高細胞の数の検出限界以下の量までの減少を指す。本発明によると、単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、特異的に、ＣＤ４５ＲＣを強く発現するエフェクター細胞、特に、ＣＤ４５ＲＣ高Ｔｅｆｆとして命名されるものの枯渇を媒介する。
特に、前記単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、ｈＣＤ４５ＲＣに結合し、アポトーシス促進シグナルを伝達するか、かつ／又は抗体依存性細胞媒介細胞傷害、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）若しくは抗体依存性の食作用を活性化することによってＣＤ４５ＲＣ高Ｔ細胞を枯渇させる。
本明細書で使用する用語「抗体依存性細胞媒介細胞傷害」又は「ＡＤＣＣ」は、ある細胞傷害細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球、単球及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）上で結合される分泌抗体によって、これらの細胞傷害エフェクター細胞が特異的に抗原担持標的細胞に結合し、続いて標的細胞を殺すことを可能にする細胞傷害の形態を指す。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号又は同第５，８２１，３３７号に記載されるものなどのインビトロＡＤＣＣアッセイを行ってよい。
いくつかの実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、補体依存性細胞傷害を媒介する。
用語「補体依存性細胞傷害」又は「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的な補体経路の活性化は、それらの同族抗原に結合する抗体への補体系の第１の成分の結合によって開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら，１９９７．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０２（２）：１６３−７１に記載のものなどのＣＤＣアッセイを行ってよい。
特定の実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片は、細胞傷害剤又は増殖抑制剤とコンジュゲートされてよい。
本発明は、さらに、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤を投与することによって、それを必要とする対象において調節性Ｔ細胞を増大及び／又は増強する方法に関する。本発明は、また、それを必要とする対象において調節性Ｔ細胞を増大及び／又は増強するのに使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤に関する。
本明細書で使用する用語「増大」は、所与の細胞集団（例えば、Ｔｒｅｇなどの免疫細胞）を変換及び／又は増幅するプロセスを指す。細胞集団の増大は、インビボ、インビトロ又はエクソビボで起こり得る。
本明細書で使用する用語「増強」は、細胞の所与の集団の機能を増加させる（例えば、Ｔｒｅｇ細胞の抑制能を増加させる）プロセスを指す。細胞集団の増強は、インビボ、インビトロ又はエクソビボで起こり得る。
「調節性Ｔ細胞」又は「Ｔｒｅｇ」は、異常な又は過剰な免疫反応を抑制し、免疫寛容の一役を担うＴ細胞である。Ｔｒｅｇは、典型的には、「フォークヘッドボックスＰ３（Ｆｏｘｐ３＋）調節性Ｔ細胞」及び／又は「ＣＤ４５ＲＣ低／−細胞」である。
本明細書で使用する用語「フォークヘッドボックスＰ３（Ｆｏｘｐ３＋）調節性Ｔ細胞」及び「ＣＤ４５ＲＣ低／−細胞」は、特徴的なマーカーが転写因子Ｆｏｘｐ３であるヒト及びげっ歯類において０．１〜１０％のＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞を指す。
一実施形態では、方法及び使用は、Ｆｏｘｐ３＋及び／又はＣＤ４５ＲＣ低／−Ｔｒｅｇを増大及び／又は増強するためのものである。
一実施形態では、ＣＤ４５ＲＣ低／−Ｔｒｅｇは刺激によって増大する。一実施形態では、ＣＤ４５ＲＣ低／−Ｔｒｅｇは、ＩＬ−２及びＩＬ−１５の存在下での刺激によって増大する。一実施形態では、ＣＤ４５ＲＣ低／−Ｔｒｅｇは、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体及び／又は同種抗原提示細胞（ＡＰＣ）及び／又は特異的抗原での刺激によって増大する。
さらに又は代替的に、本発明は、インビトロ又はエクソビボでＣＤ４５ＲＣ低／−Ｔｒｅｇを精製するする方法に関する。
一実施形態では、ＣＤ４５ＲＣ低／−ＴｒｅｇはＣＤ８＋／ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一実施形態では、ＣＤ４５ＲＣ低／−ＴｒｅｇはＣＤ８＋／ＣＤ４−Ｔ細胞である。一実施形態では、ＣＤ４５ＲＣ低／−ＴｒｅｇはＣＤ８−／ＣＤ４＋Ｔ細胞である。
一実施形態では、ＣＤ４５ＲＣ低／−Ｔｒｅｇは、それを必要とする対象に投与する前、同時に、又は後でさらに増大及び／又は増強することができる。
本発明はさらに、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤を、それを必要とする対象に投与することによって移植拒絶反応を防止及び／又は低減する方法に関する。本発明はまた、それを必要とする対象における移植拒絶反応の防止及び／又は低減に使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤に関する。
用語「移植拒絶反応の防止」及び「移植拒絶反応の低減」は、免疫移植拒絶反応の防止又は阻害、並びに免疫移植拒絶反応の開始若しくは進行を遅延させることを包含することを意味する。この用語はまた、対象における移植片の生存を延長すること、又は対象における移植片の不全を元に戻すことを包含することを意味する。さらに、この用語は、例えば、間質性線維症、慢性移植動脈硬化症、又は血管炎などの免疫拒絶に関連付けられる免疫学的合併症を改善することを含む、免疫移植拒絶反応の症状を改善することを包含することを意味する。
用語「移植」及びその変形は、移植が同系（ドナー及びレシピエントが遺伝的に同一である場合）、同種（ドナー及びレシピエントが異なる遺伝的起源であるが同じ種のものである場合）、又は異種（ドナー及びレシピエントが異なる種由来である場合）であるか否かにかかわらず、移植片（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）（移植片（ｇｒａｆｔ）とも呼ばれる）のレシピエントへの挿入を指す。そのため、典型的なシナリオでは、宿主はヒトであり、移植片は、同じ又は異なる遺伝的起源のヒト由来の同系移植片である。別のシナリオでは、移植片は、系統的に広範に分離された種からの動物を含む、移植される種とは異なる種から誘導される、例えば、ヒト宿主に移植されているヒヒの心臓である。
本明細書で使用する用語「移植拒絶反応」は、急性と慢性の両方の移植拒絶反応を包含する。
「急性拒絶反応」は、移植組織が免疫学的に外来である場合の、組織移植受容体の免疫系による拒絶反応である。急性拒絶反応は、レシピエントの免疫細胞による移植組織の浸潤によって特徴付けられ、これは、それらのエフェクター機能を実行し、移植組織を破壊する。急性拒絶反応の開始は迅速であり、移植手術後数週間以内にヒトにおいて一般的に起こる。一般的に、急性拒絶反応は、ラパマイシン、シクロスポリン、及び抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体などの免疫抑制薬で阻害又は抑制することができる。
「慢性拒絶反応」は、一般的に、急性拒絶反応の成功した免疫抑制の存在下でさえ、移植後数ヶ月から数年以内にヒトにおいて生じる。線維症は、全てのタイプの臓器移植片の慢性拒絶反応において共通要因である。
一実施形態では、移植拒絶反応は同種移植拒絶反応である。したがって、一実施形態では、移植片のドナーはヒトである。移植片のドナーは、生きたドナー又は故人ドナー、すなわち死体ドナーであり得る。
一実施形態では、移植片は、臓器、組織又は細胞である。
本明細書で使用する用語「臓器」は、生物内の特定の機能又は機能のグループを実行する固体血管付き臓器を指す。臓器という用語には、心臓、肺、腎臓、肝臓、膵臓、皮膚、子宮、骨、軟骨、小腸又は大腸、膀胱、脳、乳房、血管、食道、卵管、胆嚢、卵巣、膵臓、前立腺、胎盤、脊髄、上下を含む肢、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、気管、尿管、尿道、子宮が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「組織」は、ヒト又は動物における任意の種類の組織を指し、血管組織、皮膚組織、肝臓組織、膵臓組織、神経組織、尿生殖器組織、胃腸組織、骨及び軟骨を含む骨格組織、脂肪組織、腱及び靭帯を含む結合組織、羊水組織、絨毛組織、硬膜、心膜、筋肉組織、腺組織、顔面組織、眼組織を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「細胞」は、目的の細胞に富む組成物、好ましくは、前記細胞を少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも６５％を含む組成物を指す。
一実施形態では、「細胞」は、骨髄由来の多能性造血幹細胞、末梢血、若しくは臍帯血、又は心筋細胞、β−膵臓細胞、肝細胞、及びニューロンを含むが、これらに限定されない異なる細胞系統の多能性（すなわち、胚性幹細胞［ＥＳ］又は人工多能性幹細胞［ｉＰＳ］）又は多分化能幹細胞由来の分化細胞を含むか、又はそれらからなる群から選択される。
移植が同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）である一実施形態では、「細胞」は、通常、骨髄、末梢血、又は臍帯血由来の多分化能造血幹細胞を含むか、又はそれからなる群から選択される。
「ＨＳＣＴ」又は「造血幹細胞移植」は、白血病及びリンパ腫（限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び多発性骨髄腫を含む）に罹患した患者を治療できる移植療法である。しかし、同種ＨＳＣＴの重要な制限は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発症であり、この療法を受けたヒトの約３０％〜５０％に重篤型で生じる。
したがって、一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、ＧＶＨＤを予防及び／又は低減するために使用される。
さらなる実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、白血病及び／若しくはリンパ腫（限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び多発性骨髄腫を含む）を予防並びに／又は治療するために、多分化能造血幹細胞と組み合わせて使用され得る。
さらに又は代替的に、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、移植工学に使用され得る。
一実施形態では、移植される移植片は、移植前に、ＣＤ４５ＲＣ高細胞を枯渇させるために、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤で処理される。
好ましい実施形態では、移植片は、骨髄であり、移植前に、ＣＤ４５ＲＣ高細胞を枯渇させるために、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤で処理される。一実施形態では、骨髄は、ＣＤ４５ＲＣ高Ｔ細胞及びＣＤ４５ＲＣ低／−Ｔ細胞を含むＣＤ３４＋細胞を含む。
本発明はさらに、それを必要とする対象に、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤を投与することによって、ｈＣＤ４５ＲＣ高に関連する疾患、障害若しくは状態を予防、低減及び／又は治療する方法に関する。本発明はまた、ｈＣＤ４５ＲＣ高に関連する疾患、障害若しくは状態を予防及び／又は治療するのに使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤に関する。
本明細書で使用する用語「ｈＣＤ４５ＲＣ高に関連する疾患、障害又は状態」は、対象におけるｈＣＤ４５ＲＣ細胞を発現する細胞の割合の増加、及び／又は対象の細胞におけるｈＣＤ４５ＲＣの発現レベルの増加によって引き起こされるか、又はその可能性のある疾患、障害又は状態を指す。
「対象におけるｈＣＤ４５ＲＣ高細胞の割合の増加」とは、例えば、実質的に健常な対象におけるＣＤ４５ＲＣ高細胞の数などの基準と比較して、所与の対象におけるＣＤ４５ＲＣを発現する細胞（すなわち、ＣＤ４５ＲＣ高細胞）の数の約５％、好ましくは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％又はそれ以上の増加を意味する。
「対象の細胞におけるｈＣＤ４５ＲＣの発現レベルの増加」とは、例えば、実質的に健常な対象の細胞内のｈＣＤ４５ＲＣの発現レベルなどの基準と比較して、所与の対象の細胞内でのＣＤ４５ＲＣの発現レベル（ｍＲＮＡレベルであろうと、タンパク質レベルであろうと）の約５％、好ましくは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％又はそれ以上の増加を意味する。
一実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣ高に関連する疾患、障害又は状態は、自己免疫疾患、望ましくない免疫反応、単一遺伝子疾患及びリンパ腫又は癌を含むか、又はそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣ高に関連する疾患、障害又は状態は、自己免疫疾患、望ましくない免疫反応及び単一遺伝子疾患を含むか、又はそれらからなる群から選択される。
本明細書で使用する用語「自己免疫疾患」は、免疫系が正常な宿主の一部である抗原に対する免疫反応（例えば、Ｂ細胞又はＴ細胞応答）をもたらし、その結果、組織への損傷が生じる疾患を指す。自己免疫疾患において、宿主の免疫系は、「自己」として特定の抗原を認識することができず、免疫反応が、抗原を発現する宿主の組織に対して開始される。
本発明で企図される典型的な自己免疫疾患には、関節リウマチ、若年性乏関節炎、コラーゲン誘発性関節炎、アジュバント誘発性関節炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、自己免疫性胃萎縮、尋常性天疱瘡、乾癬、白斑、１型糖尿病、非肥満糖尿病、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、硬化性胆管炎、硬化性唾液腺炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、アジソン病、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、後天性血友病、血栓性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、ＩｇＧ４関連自己免疫疾患（例えば、Ｋｌｅｇｅｒら，２０１５．Ｄｔｓｃｈ Ａｒｚｔｅｂｌ Ｉｎｔ．１１２（８）：１２８−１３５の表１に載っている疾患など、この表は、参照により組み込まれる）が含まれるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態では、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデスである。
好ましい実施形態では、自己免疫疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患である。好ましい実施形態では、自己免疫疾患はクローン病である。好ましい実施形態では、自己免疫疾患は潰瘍性大腸炎である。
本明細書で使用する用語「望ましくない免疫反応」は、任意の望ましくない免疫反応、好ましくは、（ｉ）遺伝子治療の過程で発現するタンパク質、（ｉｉ）遺伝子治療の過程で使用されるベクター（例えば、ウイルスベクターなど）、及び／又は（ｉｉｉ）治療タンパク質に向けられた任意の望ましくない免疫反応を指す。そのようなタンパク質には、例えば、ＶＩＩＩ因子（血友病Ａ）及び他の凝固因子、酵素置換療法、モノクローナル抗体（例えば、ナズマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ）、ポリクローナル抗体、酵素及びサイトカイン（例えば、ＩＦＮβ）が含まれる。用語「望ましくない免疫反応」はまた、アレルギー及びアレルギー反応を指す。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、免疫反応を抑制するために、特に、それらの発現が、対応する遺伝的欠陥を有する対象における遺伝子治療によって回復される場合に、特定のタンパク質に対する免疫反応を防止するために、対象に投与され得る。そのため、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、変異によって対象に通常存在しないタンパク質に対する免疫反応性を防止するために使用され得るが、それらの再構成は遺伝子治療によって達成される。さらに、タンパク質療法は、より広範になりつつある医学的イノベーションの領域であり、酵素、抗体又はサイトカインなどのタンパク質を治療用生成物として直接対象に適用することを含む。このような薬剤の送達における主要な障害の１つには、治療タンパク質自体に向けられた免疫反応が含まれる。タンパク質ベースの治療剤の投与は、しばしば、タンパク質のより長い寿命を促進するために使用される免疫抑制剤の投与を伴っており、したがって、生物の細胞及び組織へのタンパク質の取り込みを増加させる。しかし、一般的な免疫抑制剤は、実施される免疫抑制の非特異的な性質のために不利であり、その結果、患者に望ましくない副作用が生じる可能性がある。したがって、この手法は、患者に投与される治療用の抗体、サイトカイン、酵素、又は任意の他のタンパク質などの治療用タンパク質及びペプチドに対する免疫反応を抑制するために適用することができる。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、免疫反応を抑制するために、特に、遺伝子治療で使用されるベクター、特に、遺伝子治療に使用されるウイルスベクターへの免疫反応を防止するために、対象に投与され得る。このようなウイルスベクターには、例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウィルス（Ａｄ）ベクター、及びレンチウイルスベクターなどが含まれる。概説については、Ｎａｙａｋ ＆ Ｈｅｒｚｏｇ，２０１０．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１７（３）：２９５−３０４を参照されたい。
本明細書で使用する用語「アレルギー」又は「アレルギー性」は、免疫系の不適切な反応を指す。アレルギー反応は、アレルゲンとして知られる通常無害な環境物質に対して起こる。これらの反応は、獲得され、予測可能で迅速である。厳密には、アレルギーは、４つの形態の過敏症のうちの１つであり、Ｉ型（又は即時）過敏症と呼ばれる。これは、ＩｇＥとして知られる抗体の種類によって肥満細胞及び好塩基球と呼ばれる特定の白血球の過剰な活性化を特徴とし、その結果、極端な炎症反応が生じる。一般的なアレルギー反応には、湿疹、じんましん、枯草熱、喘息、食物アレルギー、並びにハチ及びミツバチなどの刺す虫の毒に対する反応が含まれる。
本明細書で使用する用語「単一遺伝子疾患」は、以下の遺伝子：
（ｉ）免疫機能には関連付けられないが、以下の疾患：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、嚢胞性線維症、リソソーム病及びα１−抗トリプシン欠損症における遺伝子欠損などの、その欠損が炎症及び／又は免疫反応に関連付けられる遺伝子；並びに
（ｉｉ）免疫系に関与し、以下の疾患：ＩＰＥＸ（Ｘ連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害腸症候群）などのＴ細胞原発性免疫不全症、ＡＰＥＣＥＤ（自己免疫性多腺性内分泌障害−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー）、Ｂ細胞原発性免疫不全症、マックルウェルズ症候群、自己炎症症候群と自己免疫症候群の混合型、ＮＬＲＰ１２関連遺伝性周期熱症候群、及び腫瘍壊死因子受容体１関連周期症候群における遺伝子欠損などの、その欠損が炎症及び／又は自己免疫反応をもたらす遺伝子
の中から選択された単一遺伝子における変異に起因する疾患を指す。
好ましい実施形態では、自己免疫疾患は、ＡＰＥＣＥＤ（自己免疫性多腺性内分泌障害−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー）である。
好ましい実施形態では、自己免疫疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）である。
本明細書で使用する用語「リンパ腫又は癌」は、ＣＤ４５ＲＣ高細胞に関連付けられるリンパ腫又は癌を包含する。ＣＤ４５ＲＣ高細胞に関連付けられる例示的なリンパ腫又は癌には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）／骨髄増殖性症候群、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫など）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、したがって、それを必要とする対象においてＣＤ４５ＲＣ高細胞を枯渇させ、それによって、調節性Ｔ細胞、好ましくはＦｏｘｐ３＋及び／又はＣＤ４５ＲＣ低Ｔｒｅｇを増大及び／又は増強し、それによって、移植拒絶反応を防止及び／又は低減させるか、又は本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤を投与することによって、ｈＣＤ４５ＲＣ高関連疾患、障害若しくは状態を防止、低減及び／又は治療する方法に関連する。
好ましい実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣ高関連疾患、障害又は状態は、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎を含む）、ＡＰＥＣＥＤ（自己免疫性多腺性内分泌障害−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー）、又はデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）である。
好ましい実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣ高関連疾患、障害又は状態は、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎を含む）、又はＡＰＥＣＥＤ（自己免疫性多腺性内分泌障害−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー）である。
本発明はまた、それを必要とする対象においてＣＤ４５ＲＣ高細胞を枯渇させ、それによって、調節性Ｔ細胞、好ましくはＦｏｘｐ３＋及び／又はＣＤ４５ＲＣ低Ｔｒｅｇを増大及び／又は増強し、それによって、移植拒絶反応を防止及び／又は低減させるか、又はｈＣＤ４５ＲＣ高関連疾患、障害若しくは状態を防止、低減及び／又は治療するのに使用するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤に関連する。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、対象に投与するために製剤化される。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、全身的又は局所的に投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、注入、経口投与、局所投与、経鼻投与、頬側投与、直腸投与、膣内投与、気管内投与、内視鏡投与、経粘膜投与、又は経皮投与によって投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、注入、好ましくは全身注入されるべきである。
注入に適する製剤の例には、例えば、滅菌水溶液、ゲル、分散液、エマルジョン、懸濁液などの溶液、溶液若しくは懸濁液を調製するための使用前の液体の添加時に使用するのに適する固体形態、例えば、粉末、及びリポソーム形態などが含まれるが、これらに限定されない。
全身注入の例には、静脈内（ｉｖ）、皮下、筋肉内（ｉｍ）、皮内（ｉｄ）、腹腔内（ｉｐ）注入及び灌流が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、注入時に、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は無菌である。無菌組成物を得るための方法には、ＧＭＰ合成（「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則」のためのＧＭＰ基準）が含まれるが、これに限定されない。
組成物の滅菌注入可能な形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注入可能な調製物はまた、非毒性の非経口として許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注入可能な溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬として許容される油のように、注入剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む医薬として許容される剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有してよい。医薬として許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用される、ツイーン、スパン及び他の乳化剤又は生物学的利用能の増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤も、製剤の目的のために使用され得る。
投与の他の適切な経路も本発明で企図され、投与様式は、最終的には、健全な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることが理解される。注入（ｉｖ、ｉｐ、及びｉｍなど）による投与とは別に、吸入投与（Ｒｅｓｐａｕｄら，２０１４．ＭＡｂｓ．６（５）：１３４７−５５；Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔら，２０１４．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．１９６：３４４−５４；Ｒｅｓｐａｕｄら，２０１５．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．１２（６）：１０２７−３９）又は皮下投与（Ｊａｃｋｉｓｃｈら，２０１４．Ｇｅｂｕｒｔｓｈｉｌｆｅ Ｆｒａｕｅｎｈｅｉｌｋｄ．７４（４）：３４３−３４９；Ｓｏｌａｌ−Ｃｅｌｉｇｎｙ，２０１５．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｈｅｍａｔｏｌ．８（２）：１４７−５３）などの他の経路が利用可能である。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与されるべきである。
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、所望の予防及び／又は治療結果を達成するために必要な投与量及び必要な期間で有効である量を指す。
しかし、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の毎日の合計使用は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者についての特異的な治療有効用量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度；使用される単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の活性；対象の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事；使用される特定の単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の投与時間、投与経路、及び排出率；治療期間；使用される特定の単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤と組み合わせるか又は同時に使用される薬物；医学分野で周知の類似の要因を含む様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、当業者には周知である。各治療に必要な総用量は、複数の用量又は単一用量で投与されてよい。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ〜約１６０μｇ／ｋｇの範囲である。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、１日１回、１日２回、１日３回又はそれ以上投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、毎日、２日ごとに、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとに投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、毎週、２週間ごと、３週間ごとに投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、１ヶ月ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごと、６ヶ月ごとに投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、１２時間ごと、２４時間ごと、３６時間ごと、４８時間ごと、６０時間ごと、７２時間ごと、９６時間ごとに投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、６０時間ごとに投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、急性投与のためのものである。一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、慢性投与のためのものである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、約５日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年又はそれ以上の間投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、約１週間〜約８週間、約２週間〜約７週間、約２週間〜約６週間、約２週間〜約５週間の範囲の期間投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤の治療有効量は、約１０日〜約４０日、約１５日〜約３５日、約２０日〜約３０日の範囲の期間投与されるべきである。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤は、治療薬の前に、同時に又は後に投与されるべきである。
本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤と同時投与するのに適する治療薬のいくつかの例には、限定されないが、免疫抑制剤、サイトトキシン、化学療法剤、サイトカイン、免疫刺激剤、溶解ペプチド及び放射性同位体が含まれる。
本明細書に列挙したものの中から選択され得るが、それらに限定されない特定の治療薬と、本発明に係る単離抗体又はその結合断片、核酸、発現ベクター、組成物、医薬組成物又は薬剤との同時投与は、予防及び／若しくは治療すべき疾患又は状態に依存することは、当業者なら理解するであろう。
免疫抑制剤の例には、限定されないが、例えば、シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス及びゾタロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；例えば、アナキンラなどのＩＬ−１受容体拮抗薬；例えば、アザチオプリン、レフルノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸及びテリフルノミドなどの代謝拮抗薬；例えば、アプレミラスト、レナリドマイド、ポマリドマイド及びサリドマイドなどのＩＭｉＤ；並びに、例えば、エクリズマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ネレリモマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、ファラリモマブ、エルシリモマブ、レブリキズマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビシリズマブ、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、ザノリムマブ、エファリズマブ、エリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、パスコリズマブ、ゴミリキシマブ、ルミリキシマブ、テネリキシマブ、トラリズマブ、アセリズマブ、ガリキシマブ、ガビリモマブ、ルプリズマブ、ベリムマブ、ブリシビモド、イピリムマブ、トレメリムマブ、ベルティリムマブ、レルデリムマブ、メテリムマブ、ナタリズマブ、トシリズマブ、オジュリモマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、ゾリモマブアリトックス、アトロリムマブ、セデリズマブ、フォントリズマブ、マスリモマブ、モロリムマブ、ペキセリズマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、バパリキシマブ、ベパリモマブ、アバタセプト、ベラタセプト、エタネルセプト、ペグスネルセプト、アフリベルセプト、アレファセプト及びリロナセプトなどの抗体が含まれる。
細胞毒素の例には、限定されないが、放射性核種（例えば、３５Ｓ、１４Ｃ、３２Ｐ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、２０１Ｔｌ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、５７Ｃｕ、２１３Ｂｉ、及び２１１Ａｔ）、コンジュゲート放射性核種、並びに化学療法剤が含まれる。細胞毒素のさらなる例には、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））、メトトレキサート（ＭＴＸ）、フルダラビンなど）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、タキサン（パクリタキセル及びドセタキセルなど）など）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）など）、白金剤（例えば、シスプラチン（ｃＤＤＰとも呼ばれる）、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３など）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンなど）、抗生物質（例えば、マイトマイシンＣ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン）、又はリシン、ジフテリア毒素（ＤＴ）、 シュードモナス外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、サポリン、ヨウシュヤマゴボウウイルスタンパク質、臭化エチジウム、糖質コルチコイド、炭疽菌毒素、及びその他などの他の細胞毒性薬が含まれるが、これらに限定されない。
化学療法剤の例には、限定されないが、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンなど）；タキサン化合物（例えば、パクリタキセル又はドセテカンなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン又はトポテカンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド又はテニポシド）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビンなど）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン又はカペシタビンなど）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン又はロムスチンなど）；抗腫瘍アントラサイクリン誘導体（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン又はミトキサントロンなど）；抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブなど）；エストロゲン受容体拮抗薬又は選択的エストロゲン受容体調節因子（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス又はラロキシフェンなど）；アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール又はボロゾールなど）；分化剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ及びアキュテインなどのレチノイン酸代謝ブロッキング剤（ＲＡＭＢＡ））；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジンなど）；キナーゼ阻害剤（例えば、フラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、メシル酸イマチニブ又はゲフィチニブ）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；及びＨＤＡＣ阻害剤が含まれる。
サイトカインの例には、限定されないが、ケモカイン（例えば、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２／ＭＣＰ１、ＣＣＬ３／ＭＩＰ１α、ＣＣＬ４／ＭＩＰ１β、ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８／ＰＡＲＣ／ＤＣＣＫ１／ＡＭＡＣ１／ＭＩＰ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１／ＫＣ、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８／ＩＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＣＸ３ＣＬ１、ＸＣＬ１及びＸＣＬ２など）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦＡ、リンホトキシン、ＴＮＦＳＦ４、ＴＮＦＳＦ５／ＣＤ４０ＬＧ、ＴＮＦＳＦ６、ＴＮＦＳＦ７、ＴＮＦＳＦ８、ＴＮＦＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ及びＥＤＡなど）並びにインターロイキン（例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＬ−３４、ＩＬ−３５、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３６Ｒａ、ＩＬ−３７、ＩＬ−３８、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮκ、ＩＦＮω及びＧＭ−ＣＳＦなど）が含まれる。
免疫刺激剤の例には、限定されないが、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスティム、サルグラモスチム、アンセスティム、アルビンテルフェロン、インターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、ペグインターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、アルデスロイキン、オプレルベキン、成長ホルモン、イムノシアニン、ペガデマーゼ、プロラクチン、タソネルミン、ヒスタミン二塩酸塩、ポリＩＣＬＣ、ビタミンＤ、レンチナン、プレリキサフォル、ロキニメックス、ミファムルチド、酢酸グラチラマー、チモペンチン、チモシンα１、チムリン、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸、ピドチモド、ＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）ワクチン、黒色腫ワクチン及びシプリューセル−Ｔワクチンが含まれる。
溶解性ペプチドの例には、限定されないが、毒素（例えば、ジフテリア毒素又はシュードモナス外毒素など）が含まれる。
放射性同位元素の例には、限定されないが、テクネチウム（例えば、Ｔｃ−９９及びＴｃ−９７）、カリウム（例えば、Ｋ−４０）、ルビジウム（例えば、Ｒｂ−８２）、ヨウ素（例えば、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１２９、Ｉ−１３１）、セシウム（例えば、Ｃｓ−１３５、Ｃｓ−１３７）、コバルト（例えば、Ｃｏ−６０）、パラジウム（例えば、Ｐｄ−１０３、Ｐｄ−１０７）、カドミウム（例えば、Ｃｄ−１１３）、ストロンチウム（例えば、Ｓｒ−８９、Ｓｒ−９０）、ユーロピウム（例えば、Ｅｕ−５５）、錫（例えば、Ｓｎ−１２１、Ｓｎ−１２６）、リン（例えば、Ｐ−３２、Ｐ−３３）、タリウム（例えば、Ｔｌ−２０１）、インジウム（例えば、Ｉｎ−１１１）、ガリウム（例えば、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８）、イットリウム（例えば、Ｙ−９０）、イリジウム（例えば、Ｉｒ−１９２）、ビスマス（例えば、Ｂｉ−２１３）、ラジウム（例えば、Ｒａ−２２３、Ｒａ−２２５）、及びルテニウム（例えば、Ｒｕ−１０６）の放射性核種が含まれる。
本発明は、さらに、試料、細胞、組織若しくは臓器中のｈＣＤ４５ＲＣの検出又は定量のための本発明に係る単離抗体又はその結合断片の使用；及び前記試料、細胞、組織若しくは臓器と、本発明に係る単離抗体又はその結合断片とを接触させることを含む、試料、細胞、組織若しくは臓器中のｈＣＤ４５ＲＣの検出又は定量のための方法に関する。
一実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣの検出又は定量のための使用及び方法は、インビトロ又はインビボであり得る。
一実施形態では、本発明に係る単離抗体又はその結合断片は、検出又は診断の目的のために、上記のように標識される。
本発明に係る単離抗体又はその結合断片を使用してｈＣＤ４５ＲＣを検出又は定量するのに適するアッセイは、当技術分野で周知であり、限定されないが、ＥＬＩＳＡ、サンドイッチＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＦＡＣＳ、組織免疫組織化学、ウエスタンブロッティング及び免疫沈澱を含む。
一実施形態では、試料は生体試料である。生体試料の例には、体液（好ましくは、血液、より好ましくは血液血清）、血漿、滑液、気管支肺胞洗浄液、痰、リンパ液、腹水、尿、羊水、腹膜液、脳脊髄液、胸水、心嚢水、及び肺胞マクロファージ、組織溶解物、生検、及び疾患組織から調製された抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、試料は、任意の分析の前に、対象から取得又は回収される。したがって、この実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣを検出又は定量するための使用及び方法は、インビトロでの使用及び方法である。
本発明は、さらに、対象におけるｈＣＤ４５ＲＣの関連疾患を診断するための、本発明に係る単離抗体又はその結合断片の使用；及び前記対象からの試料と、本発明に係る単離抗体又はその結合断片とを接触させることを含むｈＣＤ４５ＲＣの関連疾患を診断するための方法に関する。
本発明に係る単離抗体又はその結合断片を使用してｈＣＤ４５ＲＣを検出又は定量するのに適するアッセイは、当技術分野で周知であり、限定されないが、ＥＬＩＳＡ、サンドイッチＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＦＡＣＳ、組織免疫組織化学、ウエスタンブロッティング及び免疫沈澱を含む。
一実施形態では、試料は生体試料である。生体試料の例には、体液（好ましくは、血液、より好ましくは血液血清）、血漿、滑液、気管支肺胞洗浄液、痰、リンパ液、腹水、尿、羊水、腹膜液、脳脊髄液、胸水、心嚢水、及び肺胞マクロファージ、組織溶解物、生検、及び疾患組織から調製された抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、試料は、任意の分析の前に、対象から取得又は回収される。したがって、この実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣを検出又は定量するための使用及び方法は、インビトロでの使用及び方法である。
一実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣ関連疾患は、上記で定義したｈＣＤ４５ＲＣ高関連疾患である。この実施形態によると、ｈＣＤ４５ＲＣが、前記対象からの試料中で、基準の対象（例えば、実質的に健常な対象、又はｈＣＤ４５ＲＣ関連疾患に罹患していないか、若しくは患っていないことが知られている対象）よりも高いレベル、量又は濃度で検出された場合に、該対象は、ｈＣＤ４５ＲＣ関連疾患に罹患しているか、又は患っていると診断され得る。
一実施形態では、ｈＣＤ４５ＲＣを診断するための使用及び方法は、さらに、前記対象が、ｈＣＤ４５ＲＣ関連疾患に罹患しているか、又は患っていると診断された場合に、対象を治療する工程を含む。
本願は、単離された抗ヒトＣＤ４５ＲＣ抗体又はその結合断片を開示し、前記抗体又はその結合断片は、
（ｉ）５×１０−７Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）；
（ｉｉ）１×１０４Ｍ−１秒−１以上の会合速度（Ｋｏｎ）；
（ｉｉｉ）５×１０−２秒−１以下の解離速度（Ｋｏｆｆ）；
でヒトＣＤ４５ＲＣに結合し、
好ましくは、ＫＤ、Ｋｏｎ及び／又Ｋｏｆｆは、表面プラズモン共鳴によって決定される。
該抗体又はその結合断片は、ｈＣＤ４５ＲＣのＣ決定基中に提示される少なくとも１つのエピトープに結合する。
該抗体又はその結合断片は、配列番号２３若しくはその断片；又は配列番号２３若しくはその断片と少なくとも約７０％の同一性を共有する配列の少なくとも５個のアミノ酸を含む少なくとも１つのエピトープに結合する。
該抗体はモノクローナルである。
該抗体は、マウス抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体である。
ａ）該抗体又はその結合断片の重鎖の可変領域（ＨＣＶＲ）は、次の３つの相補決定領域（ＣＤＲ）を含む：
−ＶＨ−ＣＤＲ１:ＮＹＹＩＧ（配列番号１）;
−ＶＨ−ＣＤＲ２:Ｘ１−ＩＦ−Ｘ２−ＧＧ−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−Ｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｇ（配列番号２）;及び
−ＶＨ−ＣＤＲ３:ＲＮＦＤＹ（配列番号３）、並びに
ｂ）前記抗体又はその結合断片の軽鎖の可変領域（ＬＣＶＲ）は、以下の３つのＣＤＲを含む：
−ＶＬ−ＣＤＲ１:Ｘ１１−ＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ（配列番号１２）;
−ＶＬ−ＣＤＲ２：Ｘ１３−ＴＳＮ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号１３）;及び
−ＶＬ−ＣＤＲ３:Ｘ１７−ＱＲＳＳＹＰＬＴＦ（配列番号１４）;
式中、
Ｘ1は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｉｌｅ（Ｉ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ２は、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ３は、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択され；
Ｘ４は、Ｔｈｒ（Ｔ）及びＡｌａ（Ａ）から選択され；
Ｘ５は、Ｔｙｒ（Ｙ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ６は、Ａｌａ（Ａ）、Ａｓｎ（Ｎ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ７は、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｐｒｏ（Ｐ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ８は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ９は、Ｐｈｅ（Ｆ）及びＶａｌ（Ｖ）から選択され；
Ｘ１０は、Ｌｙｓ（Ｋ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ１１は、Ａｒｇ（Ｒ）及びＳｅｒ（Ｓ）から選択され；
Ｘ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択されるか、又は空の位置であり；
Ｘ１３は、Ａｓｎ（Ｎ）及びＡｌａ（Ａ）から選択されるか；又はＸ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＡｒｇ（Ｒ）から選択され；
Ｘ１５は、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ａｌａ（Ａ）及びＧｌｎ（Ｑ）から選択され；
Ｘ１６は、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｈｒ（Ｔ）から選択され；かつ
Ｘ１７は、Ｇｌｎ（Ｑ）及びＨｉｓ（Ｈ）から選択される。
該抗体又はその結合断片は、表２に記載されているＣＤＲの組合せを含む。
該抗体又はその結合断片は、
配列番号６１〜７０から選択されるＨＣＶＲ;及び
配列番号７１〜９０から選択されるＬＣＶＲ
を含む。
該抗体又はその結合断片は、
配列番号６１と７１；配列番号６１と８１；配列番号６２と７２；
配列番号６２と７３；配列番号６２と７４；配列番号６２と８２；
配列番号６２と８３；配列番号６２と８４；配列番号６３と７２；
配列番号６３と７３；配列番号６３と７４；配列番号６３と８２；
配列番号６３と８３；配列番号６３と８４；配列番号６４と７２；
配列番号６４と７３；配列番号６４と７４；配列番号６４と８２；
配列番号６４と８３；及び配列番号６４と８４
（式中、配列番号７１〜７４中のＸ１２は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される）
から選択されるＨＣＶＲとＬＣＶＲの組み合わせを含む。
本願はまた、上記の単離抗体又はその結合断片をコードする核酸を開示する。
本願はまた、上記の核酸を含む発現ベクターを開示する。
本願はまた、上記の単離抗体又はその結合断片、上記の核酸、又は上記の発現ベクターを含む組成物を開示する。
本願はまた、上記の単離抗体又はその結合断片、上記の核酸、又は上記の発現ベクター、及び少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を開示する。
本願はまた、医薬として用いるための上記の単離抗体又はその結合断片、上記の核酸、上記の発現ベクター、上記の組成物又は上記の医薬組成物を開示する。
上記の単離抗体又はその結合断片、上記の核酸、上記の発現ベクター、上記の組成物又は上記の医薬組成物は、
−それを必要とする対象における免疫寛容の誘導;
−移植拒絶反応の防止及び／又は低減;並びに／又は
−好ましくは自己免疫疾患、望ましくない免疫反応、単一遺伝子疾患及びリンパ腫又は癌から選択されるＣＤ４５ＲＣ高関連の状態の予防、低減及び／又は治療
で使用するためのものである。
上記の単離抗体又はその結合断片は、上記の核酸、上記の発現ベクター、上記の組成物又は上記の医薬組成物は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防及び／又は治療に使用するためのものである。
図１は、ヒト血液中の異なる白血球の種類に対するＣＤ４５ＲＣの発現レベル（ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又は市販のＭＴ２抗体によって検出される）を示す。ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はＭＴ２による染色は、健常なボランティアからの総血中の異なる細胞型で実現された（ＥＤＴＡ）。次いで、細胞計分析（Ｎａｖｉｏｓ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）の前に赤血球を溶解した（Ｖｅｒｓａｌｙｓｅ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）。細胞を、形態、ダブレット細胞及び生細胞について最初にゲーティングした。（Ａ（１）からＡ（３））異なる白血球の種類について分析した健常なボランティアの３人中１人からの、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はＭＴ２によって検出されたＣＤ４５ＲＣ発現の代表的なドットプロット分析。ＡＢＩＳ−４５ＲＣは左パネルに、ＭＴ２は右パネルに示されている。ｘ軸は、示されるように、各白血球の種類について標識する細胞系統マーカーの蛍光強度を示す。ｙ軸は、抗ＣＤ４５ＲＣ抗体標識の蛍光強度を表す。水平線は、左上のドットプロットに示されているように、ＣＤ４５ＲＣの発現が高、中／低、負のレベルの細胞を定義し、数値は各カテゴリの細胞の割合を表す。（Ｂ（１）及びＢ（２））ＡＢＩＳ−４５ＲＣ（Ｂ（１））又はＭＴ２（Ｂ（２））で標識された３人のドナーの異なる白血球の種類におけるＣＤ４５ＲＣ高、ＣＤ４５ＲＣ低及びＣＤ４５ＲＣ−の平均発現±ＳＥＭ。 同上。 同上。 同上。 同上。 図２は、ＡＢＩＳ−４５ＲＣと市販の抗ＣＤ４５ＲＣ ＭＴ２抗体の両方が同じエピトープに対して競合することを示す。ＰＢＭＣを健常なボランティアの血液から単離し、Ｔ細胞をキメラＡＢＩＳ−４５ＲＣ（示された濃度で）及び１.３３ｍｇ／ｍＬで標識される抗ＣＤ４５ＲＣ（マウスクローンＭＴ２）−ＦＩＴＣと共に、抗ＣＤ３標識Ｍａｂで標識した。ＡＢＩＳ−４５ＲＣ反応性を、ビオチンロバ抗ヒトＩｇＧ＋Ｓｔｒｅｐｔａ ＰｅｒｃｐＣｙ ５．５二次抗体を用いて明らかにした。上の列のドットプロットのウィンドウ内の数字は、両方の抗体によって共標識された細胞の割合を表す。 図３は、ＡＢＩＳ−４５ＲＣによって誘導される細胞毒性が、市販の抗ＣＤ４５ＲＣ ＭＴ２と比較して高いことを示す。健常ボランティア（ｎ＝３）のＰＢＭＣを、培地、アイソタイプ陰性対照（２.５又は１０ｍｇ／ｍＬ）、ＡＢＩＳ−ＣＤ４５ＲＣ（２.５又は１０ｍｇ／ｍＬ）又は示された時点の陽性対照としてのデキサメタゾン（１０ｍｇ／ｍＬ）と３７℃でインキュベートし、次いで、細胞を抗ＣＤ３−ＦＩＴＣマウス抗体で標識し、アポトーシス細胞をアネキシン−Ｖ−ＰＥで標識した。（Ａ〜Ｅ）グラフは、示された細胞集団におけるアネキシンＶ＋細胞の％を示す。（Ｆ）アネキシンＶ＋（初期アポトーシス）細胞及びＤＡＰＩ＋（後期アポトーシス）細胞の代表的なドットプロット。数値は、各カテゴリの細胞の割合を示す。 同上。 図４は、免疫ヒト化ＮＳＧ免疫不全マウスにおけるＧＶＨＤを治療するためのＡＢＩＳ−４５ＲＣの使用を示す。（Ａ）亜致量（２Ｇｙ）を前もって（−１日目）照射したＮＳＧ免疫不全マウスに、健常ドナーボランティアからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を静脈内（ｉｖ）注入した（０日目）ことを示す実験手順。ＡＢＩＳ−４５ＲＣを、指示されたプロトコルを用いて０日目から２０日目に腹腔内（ｉｐ）投与した。アイソタイプ対照はヒトＩｇＧ（ＩＶＩｇ調製物）であり、ＡＢＩＳ−４５ＲＣと同じプロトコルを用いて投与した。（Ｂ〜Ｃ）ＮＳＧマウスについての生存曲線及び統計を、カプランマイヤー分析を用いて分析した（＊ｐ＜０.０１、＊＊ｐ＜０.００１）。 同上。 図５は、２つの濃度（左パネルでは２μｇ／ｍＬ、右パネルでは１μｇ／ｍＬ）でのヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ抗体変異体及びマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ抗体のヒトＴ細胞に対する反応性を示すフローサイトメトリードットプロットの組み合わせである。（Ａ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ａ;（Ｂ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ｂ;（Ｃ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ｃ；（Ｄ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ｄ；（Ｅ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ｅ；（Ｆ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ｆ；（Ｇ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ｇ；（Ｈ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ｈ；（Ｉ）ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ｉ；（Ｊ）マウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ。 同上。 同上。 図６は、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ（左パネル）と操作したＡｓｎ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ（右パネル）の両方がヒトＴ細胞に対して同等の反応性パターンを有することを示すフローサイトメトリーの２つのドットプロットを示す。 図７は、３人の健常ボランティアからのヒト血液中のＣＤ３＋白血球上のＣＤ４５ＲＣの発現量を示す。細胞を、最初に、形態、ダブレット細胞及び生細胞についてゲーティンクした。（Ａ）分析される健常なボランティア３人のうちの１人からの、マウスＡＢＩＳ−４５ＲＣによって検出されたＣＤ４５ＲＣ発現の代表的なドットプロット分析。（Ｂ）分析される健常なボランティア３人のうちの１人からの、ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ａ１によって検出されたＣＤ４５ＲＣ発現の代表的なドットプロット分析。（Ｃ）分析される健常なボランティア３人のうちの１人からの、ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ａ３によって検出されたＣＤ４５ＲＣ発現の代表的なドットプロット分析。ｘ軸はＦＳＣを示す。ｙ軸は、抗ＣＤ４５ＲＣ抗体標識の蛍光強度を表す。四角は、示されるようにＣＤ４５ＲＣ発現が高、中／低、負のレベルの細胞を定義し、数値は各カテゴリの細胞の割合を表す。 同上。 同上。 図８は、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化変異体Ａ１及びＡ３によって誘発される細胞毒性が同等であることを示す。健常なボランティアからのＰＢＭＣを、示された時点でアイソタイプ陰性対照（１０μｇ／ｍＬ）、マウスＡＢＩＳ−ＣＤ４５ＲＣ（１０μｇ／ｍＬ）、ヒト化変異体Ａ１（１０μｇ／ｍＬ）又はヒト化変異体Ａ３（１０μｇ／ｍＬ）と３７℃でインキュベートし、次いで、細胞を抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ４５ＲＡ抗体で標識し、アポトーシス細胞をアネキシン−Ｖ−ＰＥで標識した。グラフは、アイソタイプ対照状態と比較したＣＤ３＋ＣＤ４５ＲＡ高細胞（Ａ）及びＣＤ３−細胞（Ｂ）におけるアポトーシスの倍数変化を示す。 図９は、カニクイザルの血中のＣＤ３＋細胞（Ａ）及びＣＤ３−細胞（Ｂ）におけるＣＤ４５ＲＣの発現レベル（ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化変異体Ａ、Ａ１及びＡ３によって検出される）を示す。細胞を、最初に、形態、ダブレット細胞及び生細胞についてゲーティングした。ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はＡＢＩＳ−４５ＲＣヒト化変異体Ａ、Ａ１及びＡ３によって検出されたＣＤ４５ＲＣ発現の代表的なドットプロット分析。ｘ軸はＦＳＣを示す。ｙ軸は、抗ＣＤ４５ＲＣ抗体標識の蛍光強度を表す。正方形は、示される陽性レベルのＣＤ４５ＲＣ発現を有する細胞を定義し、数値は細胞の割合を表す。 同上。 図１０は、抗ヒトＣＤ４５ＲＣ治療を用いて治療したヒト化マウスの皮膚移植片生存率を示す。ヒトの皮膚拒絶反応を誘導するために、全ヒトＰＢＭＣを移送したＮＳＧマウスを、ラパマイシン（Ｒａｐａ）と共にマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化変異体Ａ１で治療した。結果は、皮膚移植片生存スコアで表される。
本発明を以下の実施例によってさらに例示する。
実施例全体を通して、次の名称が適用される：
「ＡＢＩＳ−４５ＲＣ」:本発明のマウス抗ｈＣＤ４５ＲＣ抗体であって、以下を含む抗体：
−配列番号６１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９３を有する重鎖定常領域；
−配列番号８１を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９４を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６２を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８２を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｂ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６２を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８３を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｃ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６２を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８４を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｄ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６３を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８２を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域
「抗４５ＲＣ変異体Ｅ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６３を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８３を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｆ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６３を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８４を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域
「抗４５ＲＣ変異体Ｇ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６４を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８３を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｈ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６４を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８４を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｉ」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６４を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８２を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ１」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号１０１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ２」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号１０１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号１０３を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ３」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６５を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ４」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６５を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号１０３を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ５」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６２を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ６」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号１０１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８２を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ７」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号１２１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ８」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号１２２を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ９」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号１２３を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ａ１０」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号１２４を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｄ１」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６３を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｉ１」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６７を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号８５を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「抗４５ＲＣ変異体Ｉ２」：ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化変異体であって、以下を含む変異体：
−配列番号６７を有する重鎖可変領域；
−配列番号９１を有する重鎖定常領域；
−配列番号１０３を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域。
「ＭＴ２」：Ｒｅｆ．ＡＭ３９０２２ＰＵ−Ｎの下、ＯｒｉＧｅｎｅで市販されているマウス抗ｈＣＤ４５ＲＣ抗体。
「操作されたＡｓｎ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ」：ＣＤＲ１への１つ残基の挿入及びＦＲ３内の１つの残基の置換によりＬＣＶＲを操作することによって（実施例８に記載されているように）キメラ化されたマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ。操作されたＡｓｎ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣは、
−配列番号６１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９３を有する重鎖定常領域；
−配列番号７１を有する軽鎖可変領域（Ｘ１２がＡｓｎ（Ｎ）である）；及び
−配列番号９４を有する軽鎖定常領域
を含む。
「操作されたＳｅｒ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ」：ＣＤＲ１への１つ残基の挿入及びＦＲ３内の１つの残基の置換によりＬＣＶＲを操作することによって（実施例８に記載されているように）キメラ化されたマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ。操作されたＳｅｒ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣは、
−配列番号６１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９３を有する重鎖定常領域；
−配列番号７１を有する軽鎖可変領域（Ｘ１２がＳｅｒ（Ｓ）である）；及び
−配列番号９４を有する軽鎖定常領域
を含む。
「操作されたＧｌｙ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ」：ＣＤＲ１への１つ残基の挿入及びＦＲ３内の１つの残基の置換によりＬＣＶＲを操作することによって（実施例８に記載されているように）キメラ化されたマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ。操作されたＧｌｙ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣは、
−配列番号６１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９３を有する重鎖定常領域；
−配列番号７１を有する軽鎖可変領域（Ｘ１２がＧｌｙ（Ｇ）である）；及び
−配列番号９４を有する軽鎖定常領域
を含む。
「キメラＮ５０Ａ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ」：マウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ軽鎖及びヒト化重鎖を含むマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣのキメラ変異体。キメラＮ５０Ａ ＡＢＩＳ−４５ＲＣは、
−配列番号６１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９３を有する重鎖定常領域；
−配列番号１１３を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域
を含む。
「キメラＳ５２Ａ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ」：マウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ軽鎖及びヒト化重鎖を含むマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣのキメラ変異体。キメラＳ５２Ａ ＡＢＩＳ−４５ＲＣは、
−配列番号６１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９３を有する重鎖定常領域；
−配列番号１２６を有する軽鎖可変領域；及び
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域
を含む。
「キメラＮ５０Ｘ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ」：マウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ軽鎖及びヒト化重鎖を含むマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣのキメラ変異体。キメラＮ５０Ｘ ＡＢＩＳ−４５ＲＣは、
−配列番号６１を有する重鎖可変領域；
−配列番号９３を有する重鎖定常領域；
−配列番号１２９を有する軽鎖可変領域（Ｘ１３は、Ａｌａ（Ａ）又はＡｓｎ（Ｎ）以外の任意のアミノ酸であり）
−配列番号９２を有する軽鎖定常領域
を含む。
実施例１：
ＡＢＩＳ−４５ＲＣの反応性
材料及び方法
ＰＢＭＣ染色とデータ収集
５０μＬ又は１００μＬの新鮮なＥＤＴＡ全血を適切なモノクローナル抗体（Ａｂ）の組み合わせで染色し、続いて赤血球を溶解した（ｖｅｒｓａｌｙｓｅ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）。洗浄後、ナビオス（Ｎａｖｉｏｓ）フローサイトメーターで細胞を分析し、Ｋａｌｕｚａソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）とＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ社）を使用してデータを分析した。
抗体及びフローサイトメトリー
表６．フローサイトメトリー分析に使用される抗体。各抗体については左カラムに、使用したクローンについては右カラムに示す。
Figure 2022502024
結果
最初のスクリーニングとして、ＡＢＩＳ−４５ＲＣは、市販の抗ＣＤ４５ＲＣ ｍＡｂ ＭＴ２クローンを使用して選別されたＣＤ４５ＲＣ細胞に対して反応しなかったことから、ＡＢＩＳ−４５ＲＣはＣＤ４５ＲＣを認識できることが示唆された（データ示さず）。
ＡＢＩＳ−４５ＲＣをさらに特徴付けるために、ヒトＰＢＭＣとの反応性を分析した。図１Ａ及びＢに示される通り、Ｔ ＣＤ４＋及びＴ ＣＤ８＋細胞の画分はＡＢＩＳ−４５ＲＣ高であり、残りはＡＢＩＳ−４５ＲＣ低又はＡＢＩＳ−４５ＲＣ−である。ほとんどのＢ細胞とＮＫ細胞並びにｐＤＣはＡＢＩＳ−４５ＲＣ高であった。ＮＫＴ、ｉＮＫＴ、ＭＡＩＴ、ＩＬＣ２、ＩＬＣ３及びＣＤ１４中ＣＤ１６＋単球の大部分は、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ高又はＡＢＩＳ−４５ＲＣ低であった。ＣＤ１４高ＣＤ１６−単球、ｍＤＣ、好塩基球及び好中球は、主にＡＢＩＳ−４５ＲＣ−であった。ＣＤ４＋ ＴｒｅｇとＣＤ８＋Ｆｏｘｐ３＋ Ｔｒｅｇは、大部分はＡＢＩＳ−４５ＲＣ低／-であった。
主要なＰＢＭＣ集団の分析により、ＡＢＩＳ−４５ＲＣが市販の抗ＣＤ４５ＲＣマウスＭＴ２抗体に匹敵する反応性のパターンを有することが示された（図１及びＰｉｃａｒｄａら，２０１７．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２（３）：ｅ９００８８）。
実施例２：
ＡＢＩＳ−４５ＲＣと市販の抗ＣＤ４５ＲＣ抗体「ＭＴ２」の比較
材料及び方法
ＰＢＭＣの単離
健常ボランティアの血液を採取し、顆粒球、血小板、大量の赤血球混入物質などの血液生成物の不要な画分を除去することを可能にするフィコール勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。
抗体及びフローサイトメトリー
ヒトＰＢＭＣを、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ抗体（示された濃度で）、抗ＣＤ３抗体及び１．３３ｍｇ／ｍＬで標識される抗ＣＤ４５ＲＣ（マウスクローンＭＴ２、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）−ＦＩＴＣで標識した。ＡＢＩＳ−４５ＲＣ反応性を、ビオチンロバ抗ヒトＩｇＧ＋ストレプトアビジンＰｅｒｃｐＣｙ５．５二次抗体を用いて明らかにした。
蛍光強度を測定するために、カントＩＩサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用い、ＦＬＯＷＪＯソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ社）を用いてデータを分析した。細胞を、最初に、その形態によってゲーティングし、ＤＡＰＩ陰性細胞を選択することによって、死んだ細胞を除外した。
細胞毒性分析
ヒトＰＢＭＣを、３７℃の培地、２．５又は１０μｇ／ｍＬでアイソタイプ対照抗体（Ｍｓ ＩｇＧ１、クローン１０７．３、１０μｇ／ｍＬ）、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又は抗ＣＤ４５ＲＣ（マウスクローンＭＴ２）と１０分〜１８時間インキュベートした。次いで、細胞を抗ＣＤ３（クローンＳＫ７、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アネキシンＶ、及びＤＡＰＩで染色した。アポトーシスの割合を、フローサイトメトリーによるＴ又は非Ｔ細胞中のアネキシンＶ＋及びＤＡＰＩ＋細胞に対するゲーティングによって得た。
結果
ＡＢＩＳ−４５ＲＣと市販の抗ＣＤ４５ＲＣ ＭＴ２抗体の両方が同じエピトープに対して競合する
図２に示すように、市販の抗ＣＤ４５ＲＣ ＭＴ２クローンでの共標識により、両方の抗体が競合し、そのため、ヒトＣＤ４５ＲＣの同じ又は近いエピトープを認識することが示された。
ＡＢＩＳ−４５ＲＣによって誘導される細胞毒性は、市販の抗ＣＤ４５ＲＣと比較して高い
図３に示すように、ＡＢＩＳ−４５ＲＣはＴ細胞に対して細胞毒性を示すが、非Ｔ細胞には示さなかった。さらに、Ｔ細胞の細胞毒性は、ＣＤ４５ＲＣ発現のレベルと直接相関しており、重要なことに、ＡＢＩＳ−４５ＲＣは、１０μｇ／ｍＬのＭＴ２クローンと比較して２．５μｇ／ｍＬで良好に機能した。
実施例３：
ＡＢＩＳ−４５ＲＣの親和性
材料及び方法
簡単に説明すると、プラスミドトランスフェクション後にＣＤ４５ＲＣを発現する１×１０７個のＣＤ４５ＲＣ高ＰＢＭＣ又はＣＨＯ細胞を、Ｍｅｍ−ＰＥＲ膜分離キット（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を用いて可溶化した。ＡＢＩＳ−４５ＲＣを、バイオチップＣＭ５上に固定し、細胞膜を２５℃でインキュベートし、ビアコア３０００及びビアコアＴ２００にて１回のサイクルの動態及びキャリブレーションフリー分析（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｆｒｅｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて親和性定数を測定した。
結果
ＣＤ４５ＲＣ抗体の親和性の測定を、抗体抗原相互作用を特徴付けるための技術である表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって評価し、５×１０−８Ｍの親和性（ＫＤ）、２．９１×１０５ Ｍ−１秒−１のＫｏｎ及び１．４４×１０-２秒−１のＫｏｆｆを明らかにした。
実施例４：
ＡＢＩＳ−４５ＲＣによる移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の治療
材料及び方法
ＰＢＭＣの単離
Ｅｔａｂｌｉｓｓｅｍｅｎｔ Ｆｒａｎｓａｉｓ ｄｕ Ｓａｎｇ（Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で、健常な個人から血液を採取した。書面によるインフォームド・コンセントは研究所のガイドラインに従って提供された。ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離（Ｅｕｒｏｂｉｏ，Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ，Ｆｒａｎｃｅ）によって単離した。残りの赤血球と血小板を、低張性溶液及び遠心分離で除去した。
動物
８〜１２週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ２Ｒγ−／−（ＮＳＧ）マウスを、ＳＰＦ条件で本発明者ら自身の動物施設で飼育した（認定番号Ｃ４４−２７８）。
ＧＶＨＤモデル
成体のＮＳＧ免疫不全マウスに、ＧＶＨＤの発達を支持する組織の病変を誘導するために全身に亜致量を照射した（１日前に２Ｇｙの照射線量）。翌日（０日目）、健常なボランティアからの１．５×１０７個のＰＢＭＣ（ＣＤ４５ＲＣ高及びＣＤ４５ＲＣ低／−Ｔ細胞を含む）を、これらのマウスに静脈内注入した。ヒトＰＢＭＣ、特にＴ細胞は、病変を誘発するマウス組織に対して反応し、攻撃する。これらのＴ細胞並びに肝臓、腸、肺及び皮膚において観察された病変は、ドナー及びレシピエントとしてヒト又はげっ歯類を用いる他のＧＶＨＤ実験系において、骨髄移植後に観察されたＧＶＨＤと似ている。特に、これらの組織病変は、典型的には、注入されるＰＢＭＣの数と本発明者らの実験システムに依存して、ＰＢＭＣの注入後約１３日目から始まる体重減少を誘発する。体重減少を毎日監視し、不要な苦痛を避けるために、元の体重の２０％まで落ちた時に動物を屠殺する。
治療
０日目から２０日間、２．５日ごとに、ＭＴ２抗ＣＤ４５ＲＣ抗体又は無関係な対照（臨床的に使用され、ヒト精製ＩｇＧ、及び主にＩｇＧ１抗体を含むＩＶＩｇ製剤）と共に、精製済みＡＢＩＳ−４５ＲＣを０．８ｍｇ／ｋｇでＮＳＧマウスに腹腔内投与した。
ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又は対照抗体を投与されたＮＳＧマウスにも、０．４ｍｇ／日の準最適用量で、０日目から１０日目まで腹腔内にラパマイシンを投与した。
実験手順を図４Ａにまとめる。
結果
ＰＢＭＣのみによる治療は、約１４日目から始まる体重減少を誘発し、図４に示すように、３３日目までに全マウスが死亡した（生存期間の中央値：１１日（図４Ｂ）〜１５日（図４Ｃ））。
対照抗体及びラパマイシンのみによる治療は、統計的有意性に達することなく生存期間を延長した（生存期間の中央値：２１日（図４Ｃ））。
ＭＴ２を用いた治療は、マウスの生存期間を有意に延長したが（生存期間の中央値：１９日（図４Ｂ））、ＡＢＩＳ−４５ＲＣによる治療は、このマウスの生存期間の延長を７２日まで有意に増加させた（生存期間の中央値：３５日（図４Ｂ））。
最後に、ＡＢＩＳ−４５ＲＣとラパマイシンの組み合わせ投与は、ＧＶＨＤの結果として死を完全に防いだ（１００％生存、図４Ｃ）。
実施例５：
ＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化
ヒト生殖系列抗体配列にＣＤＲを移植することによってＡＢＩＳ−４５ＲＣのヒト化のための設計を行った。ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＬＣＶＲにできるだけ相同性のあったヒト生殖系列ＬＣＶＲに、ＬＣＶＲから３つのＣＤＲ（配列番号１５、１６及び１７）を移植することによってＡＢＩＳ−４５ＲＣをヒト化した。同様に、ＨＣＶＲからの３つのＣＤＲ（配列番号１、４及び３）を、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲにできるだけ相同なヒト生殖細胞株ＨＣＶＲに移植した。
加えて、選択したヒト生殖系列可変領域のフレームワーク領域（ＦＲ）内のいくつかのアミノ酸残基を、マウス可変領域に存在していたアミノ酸残基に変更した（いわゆる逆変異）。免疫グロブリン可変領域の構造に関する情報に基づいて、かつＡＢＩＳ−４５ＲＣのＦｖの相同性分子モデルの指針により、ＦＲ内のこれらの少数の残基は、ＣＤＲを正しい立体構造又はＨＣＶＲ／ＬＣＶＲパッキングで維持する上で重要な役割を有していると特定され、そのため、最初のヒト化バージョン（バージョンＡ）では保持されていたか、可能であれば、その後のヒト化バージョン（バージョンＢ及びＣ）ではヒト生殖系列の対応物と置き換えられた。相同性分子モデルの指針の下、バージョンＢ及びＣでは、可能であると判断されると、ＣＤＲ残基もヒト生殖系列の対応物に置き換えた。
ホモロジーモデル構築
ＡＢＩＳ−４５ＲＣのモデルは、確立されたプロトコルに従って構築した（Ｒａｍｏｓ，２０１２．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．９０７：３９−５５）。
軽鎖
本節では、特に指定しない限り、アミノ酸番号付けは配列番号８１に基づく。
ＬＣＶＲのフレームワーク残基を用いて、タンパク質ＢＬＡＳＴにより解明された抗体構造の配列を探索した。トップヒットは、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＬＣＶＲのものと８９個中８３個のＦＲ残基が同一で、８９個中８５個のＦＲ残基が類似しているタンパク質データバンク（ＰＤＢ）ＩＤ：４ＮＣＣ（２．５０Å解像度）と、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＬＣＶＲのものと８７個中８３個のフレームワーク残基が同一で、８７個中８４個が類似しているＰＤＢ ＩＤ：１ＱＯＫ（２．４０Å分解能）であった。
これら２つの構造の配列は両方とも、置換Ｔ９Ａ、Ｔ３９Ｐ、Ｒ４４Ｋ、Ｎ４９Ｓ及びＰ５４Ａを有するＡＢＩＳ−４５ＲＣのＬＣＶＲ（配列番号８１）の配列とは異なった。加えて、ＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣは、置換Ｌ９５Ｆ、Ａ９９Ｇ及びＬ１０５Ｉを有するＡＢＩＳ−４５ＲＣのＬＣＶＲとは順序が異なった。
２つの構造を比較すると、高い相同性が示された。しかし、炭素鎖は、領域Ａ１３−Ｅ１７及びＥ１０４−Ｋ１０６においてわずかに異なる立体構造をとっていた。
その後のＣＤＲ検索の結果、及び２つのＮ末端残基の存在に基づいて、ＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣの構造のＬＣＶＲをＬＣＶＲフレームワークテンプレートとして選択し、Ｌ１０５Ｉの回転異性体の立体構造をＰＤＢ ＩＤ：１ＱＯＫを参照して選択した（ＰｙＭｏｌで）。
その後、両端に２つの残基を加えたＡＢＩＳ−４５ＲＣ ＬＣＶＲのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列を用いて、タンパク質ＢＬＡＳＴにより解明された抗体構造の配列を探索した。
ＣＤＲ１の場合、トップヒットは９個中９個の同一の残基を有する配列群からなっていた。それらは、ＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣ及びＰＤＢ ＩＤ：１ＱＯＫであった。そのため、ＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣ構造を、ＣＤＲ１のテンプレートとして採用した。
ＣＤＲ２の場合、トップヒットは、７個中６個の同一の残基を有する配列群からなっていた。これらは、再びＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣとＰＤＢ ＩＤ：１ＱＯＫであった。したがって、ＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣ構造をＣＤＲ２のテンプレートとしても採用した。
ＣＤＲ３の場合、ギャップを含まないトップヒットはＰＤＢ ＩＤ：１ＱＯＫで、１３個中１３個が同一の残基であった。しかし、ＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣは近い第２のものであり、１３個中１２個の同一の残基を有していた。２つの構造の比較により、Ｌ９５Ｆ置換を除いて、本質的に同一の立体構造が示された。そのため、ＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣ構造をＣＤＲ３のテンプレートとして採用し、Ｌ９５Ｆの回転異性体立体構造をＰＤＢ ＩＤ：１ＱＯＫを参照して選択した（ＰｙＭｏｌで）。
ＰＤＢ ＩＤ：４ＮＣＣを、ＬＣＶＲのＣＤＲの全てのための最初のテンプレートとして選択したため、ＣＤＲテンプレートをＬＣＶＲフレームワークテンプレートに適合させる必要はなかった。
最後に、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ ＬＣＶＲ配列に一致させるために、最適な回転異性体を選択して、ＬＣＶＲ部分モデルの８つの位置に手動で変異誘発を行った（ＰｙＭｏｌで）。
重鎖
本節では、特に指定しない限り、アミノ酸番号付けは配列番号６１に基づく。
次に、ＨＣＶＲのフレームワーク残基を使用して、タンパク質ＢＬＡＳＴにより解明された抗体構造の配列を探索した。トップヒットは、ＰＤＢ ＩＤ：３ＯＰＺ（３．４０Å解像度）で、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲのものと９０個中８４個のフレームワーク残基が同一であり、９０個中８５個が類似していた。
ＰＤＢ ＩＤ：３ＯＰＺはＮ末端残基を欠き、かなり低い分解能で分解されたので、最も高いアイデンティティ／類似性スコアを有する追加のヒットも調査した。これらの中でトップは、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲのものと９１個中７８個のフレームワーク残基が同一で、９１個中８７個が類似しているＰＤＢ ＩＤ：４ＣＡＤ（２．５０Å解像度）；及びＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲのものと９１個中７５個のフレームワーク残基が同一で、９１個中８７個が類似しているＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲ（１．５０Å解像度）であった。
ＰＤＢ ＩＤ：３ＯＰＺとＰＤＢ ＩＤ：４ＣＡＤの構造比較により、高い相同性が示され、代わりの残基の回転異性体が主な違いであった。
ＰＤＢ ＩＤ：３ＯＰＺとＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲの構造比較により、同様に高い相同性が示された。しかし、ＰＤＢ ＩＤ：３ＯＰＺとＰＤＢ ＩＤ：４ＣＡＤの構造に対してＶＨ−ＦＲ２ループＬ４５−Ｇ４９に有意な立体構造変化があった。
さらに、配列に基づいて、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲ及びＰＤＢ ＩＤ：４ＣＡＤは、６位にグルタミンが存在するため、Ｎ末端鎖５〜１２のホネガーＩＩＩ型（Ｈｏｎｅｇｇｅｒ＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，２００１．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．３０９（３）：６８７−９９）立体構造を示すことが予測された。しかし、ＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲは、６位のグルタミン酸の存在により、ホネガーＩ型の立体構造を示すことが予測された。それにもかかわらず、３つの構造は５〜１２鎖の同一の立体構造を示した。また、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲ、ＰＤＢ ＩＤ：４ＣＡＤ及びＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲの配列は、ＨＣＶＲのＣＤＲ３に関する改訂された白井の規則（Ｋｕｒｏｄａら，２００８．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．７３（３）：６０８−２０）によって定義されたＫ型（ねじれベース（ｋｉｎｋｅｄ ｂａｓｅ）の立体構造）をとることが予測された。
その後のＣＤＲ検索、より高い全体的な配列類似性、ＰＤＢ ＩＤ：３ＯＰＺとの構造的一致、より高い実験解像度の結果に基づいて、構造ＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲのＨＣＶＲは、ＨＣＶＲフレームワークテンプレートとして選択した。しかし、ループテンプレート断片をフレームワークテンプレートに固定するために、ＰＤＢ ＩＤ：４ＣＡＤの４５〜４９ループ（ＰＤＢ ＩＤ：３ＯＰＺと同じ立体構造を有する）を、４５〜４９末端上の２つの残基のＮ末端とＣ末端のオーバーハングを使用してＨＣＶＲテンプレート中のＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲのループと置換した。
その後、両端に２つの残基を加えたＨＣＶＲのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列を用いて、タンパク質ＢＬＡＳＴにより解明された抗体構造の配列を探索した。
ＣＤＲ１の場合、１２個中９個の同一残基を有する配列ヒットのクラスターがあった。これらはＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲであった。そのため、ＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲ構造を、ＣＤＲ１のテンプレートとして選択した。
ＣＤＲ２の場合、トップヒットは、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲのものと１２個中８個の残基が同一で、１２個中９個が類似しているＰＤＢ ＩＤ：３ＮＴＣ（１．５５Å解像度）であった。しかし、ＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲは、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲのものと１２個中７個の残基が同一で、１２個中９個が類似している近い第２のものであった。２つの構造の比較により、本質的に同一の立体構造を示し、ＰＤＢ ＩＤ：３ＮＴＣのより高い同一性は、ＢＬＡＳＴ探索の目的のためにＣＤＲ２配列に加えられた２個のＣ末端残基によるものであった。そのため、ＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲ構造は、ＣＤＲ２のテンプレートとして好ましい。
ＣＤＲ３の場合、ギャップを含まない２つのトップヒットは、ＰＤＢ ＩＤ：１ＮＧＹ（２．２０Å解像度）とＰＤＢ ＩＤ：１ＮＧＺ（１．６０Å解像度）であり、両方とも、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲのものと１１個中８個の残基が同一で、１１個中９個が類似していた。２つの構造の比較により、著しく異なる主鎖の立体構造が示された。理論に縛られることなく、本発明者らは、この違いが１０１位の残基によるものかもしれないと仮定した。ＰＤＢ ＩＤ：１ＮＧＹでは、より大きなメチオニンは、タンパク質のコアにその側鎖を導くＰＤＢ ＩＤ：１ＮＧＺのより小さなセリンの配向をとることができない。ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲ配列と一致する望ましい置換はＦ１０１であるため、ＰＤＢ ＩＤ：１ＮＧＹ構造をＣＤＲ３のテンプレートとして採用した。次に、ＨＣＶＲ部分モデルを完成させるために、ＣＤＲテンプレート断片をフレームワークテンプレートに固定するための、その末端上の２つの残基のオーバーハングを使用して、改変したＰＤＢ ＩＤ：１ＲＵＲ ＨＣＶＲテンプレート上にＣＤＲ３テンプレートを移植した（ＰｙＭｏｌで）。
最後に、ＨＣＶＲ部分モデルを、ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲ配列に一致させるために、最適な回転異性体を選択して、２３位に手動で変異誘発を行った（ＰｙＭｏｌで）。
最終モデルアセンブリ
その後、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ部分モデルの最高の三次配置を選択して、最終モデルを組み立てた。ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲテンプレート配列をパッキング角度予測サーバー（Ｐａｃｋｉｎｇ Ａｎｇｌｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｅｒ（ＰＡＰＳ）（Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ＆ Ｍａｒｔｉｎ，２０１０．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ．２３（９）：６８９−９７）に送信し、予測された最適な三次配置を見つけた。ＰＡＰＳサーバーは、−４５．６°の相対パッキング角度を有するＰＤＢ ＩＤ：１ＭＮＵの解明された抗体構造が、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲの最良の三次配置を提供することを予測した。そのため、最終モデルを、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ部分モデルの保存されたアンカーセグメントの骨格コーディネートをＰＤＢ ＩＤ：１ＭＮＵに適合させることによって組み立てた（ＰｙＭｏｌで）。
最後に、この最終モデルのコーディネートを、ＧＲＯＭＯＳ９６力場（Ｓｃｏｔｔら，１９９９．Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ａ．１０３（１９）：３５９６−３６０７）と共にＧＲＯＭＡＣＳ（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｐｏｅｌら，２００５．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ．２６（１６）：１７０１−１８）を用いたエネルギー最小化のラウンドに供した。
ヒト生殖系列
ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲとＬＣＶＲのＣＤＲ移植バージョンの設計のために、３つのヒト生殖系列を２回選択した：
−ＨＣＶＲについてはＩＧＨＶ１−２＊０１，ＩＧＨＶ５−５１＊０１及びＩＧＨＶ３−１１＊０５；及び
−ＬＣＶＲについてはＩＧＫＶ１−９＊０１，ＩＧＫＶ６−２１＊０２及びＩＧＫＶ３−１１＊０１。
ヒト化ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲの設計
ＨＣＶＲとＬＣＶＲの両方のヒト化バージョンＡは、ＣＤＲ残基の変更を明示的に最小化及び／又は回避する保存的バージョンである。そのため、これらのバージョンは、キメラ抗体と同様か、もしくはより良好な結合並びに／又は効力活性を与えることが期待される（ヒト定常領域 [配列番号９１及び９２]に融合されたＡＢＩＳ−４５ＲＣのＨＣＶＲ[配列番号６１]及びＬＣＶＲ[配列番号８１]）。
ＨＣＶＲとＬＣＶＲの両方のヒト化バージョンＢは、最も近いヒト生殖系列と少なくとも８５％の配列同一性の割合に達するように設計されている。これは、ＦＲ及び／又はＣＤＲアミノ酸残基を生殖系列化する（すなわち、対応するヒト生殖系列残基をマウス残基に置き換える）ことによって達成することができる。８５％が、抗体の国際一般名に関する２０１４年の世界保健機構（ＷＨＯ）指針による命名である「ヒト化（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）」にサブステム−ｚｕ−を与えるのに必要なカットオフパーセンテージアイデンティティである。
ＨＣＶＲとＬＣＶＲの両方のヒト化バージョンＣは、人間性の最高度（すなわち、対応するヒト生殖系列との配列同一性の最高度）に達するように設計されている。相同性分子モデルの検査の後、いくつかの残基が生殖系列化の候補として同定された。したがって、合理的に生殖系列化され得る全ての残基が考慮されている。
ＩＧＨＶ１−２＊０１を用いたＨＣＶＲ
ＩＧＨＶ１−２＊０１からヒト化ＨＣＶＲバージョンＡを設計するために、マウスＣＤＲ（配列番号１、４及び３を有する）をＩＧＨＶ１−２＊０１に移植し、抗体の完全な活性を維持するために、ＦＲ２及びＦＲ３内の４残基を親のマウス残基に逆変異させた。これらの残基は、配列番号６１内のＩ４８、Ｌ７０、Ａ７２及びＶ９７である。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号６２に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ１−２＊０１ヒト生殖系列と８１．６％の配列同一性を共有する。
バージョンＡに加えて、ＩＧＨＶ１−２＊０１からヒト化ＨＣＶＲバージョンＢを設計するために、ＣＤＲ２内の５個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した（すなわち、対応するＩＧＨＶ１−２＊０１ヒト生殖系列残基と置換した）。これらの残基は、配列番号６１内のＤ５６Ｇ、Ａ５８Ｔ、Ｓ６０Ｙ、Ｎ６１Ａ及びＫ６５Ｑである。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号６５に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ１−２＊０１ヒト生殖系列と８６．７％の配列同一性を共有する。
バージョンＢに加えて、ＩＧＨＶ１−２＊０１からヒト化ＨＣＶＲバージョンＣを設計するために、ＣＤＲ２内の２個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した。これらの残基は、配列番号６１内のＤ５０Ｒ及びＥ６２Ｑである。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号６８に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ１−２＊０１ヒト生殖系列と８８．８％の配列同一性を共有する。
バージョンＢから始めて、ＩＧＨＶ１−２＊０１からＨＣＶＲのさまざまな他のヒト化バージョンをさらに設計した。実際、良好なヒト化モノクローナル抗体を得るために、８５％が十分であると考えられている（ＩＧＨＶ１−２＊０１のバージョンＢは、ＩＧＨＶ１−２＊０１ヒト生殖系列と８６．７％の配列同一性を共有する）。変異を導入するリスクを減らすために、バージョンＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、８５％以下に達するように設計された。
ＩＧＨＶ１−２＊０１から結果として得られたＨＣＶＲバージョンＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、それぞれ配列番号１０１、１２１、１２２、１２３及び１２４に記載されているとおりであり、全てＩＧＨＶ１−２＊０１ヒト生殖系列と８５．７％の配列同一性を共有する。
ＩＧＨＶ５−５１＊０１を用いたＨＣＶＲ
ＩＧＨＶ５−５１＊０１からヒト化ＨＣＶＲバージョンＡを設計するために、マウスＣＤＲ（配列番号１、４及び３を有する）をＩＧＨＶ５−５１＊０１に移植し、抗体の完全な活性を維持するために、ＦＲ１、ＦＲ２及びＦＲ３内の６残基を親マウス残基に逆変異させた。これらの残基は、配列番号６１のＡ２４、Ｔ２８、Ｉ４８、Ｌ７０、Ｌ８３及びＶ９７である。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号６３に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ５−５１＊０１ヒト生殖系列と７９．６％の配列同一性を共有する。
バージョンＡに加えて、ＩＧＨＶ５−５１＊０１からヒト化ＨＣＶＲバージョンＢを設計するために、ＦＲ１内の１個のアミノ酸残基及びＣＤＲ２内の６個のアミノ酸残基を、さらに生殖系列化した。これらの残基は、配列番号６１のＡ２４Ｇ、Ｄ５６Ｓ、Ａ５８Ｔ、Ｓ６０Ｙ、Ｎ６１Ｓ、Ｋ６３Ｓ及びＫ６５Ｑである。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号６６に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ５−５１＊０１ヒト生殖系列と８６．７％の配列同一性を共有する。
バージョンＢに加えて、ＩＧＨＶ５−５１＊０１からヒト化ＨＣＶＲバージョンＣを設計するために、ＦＲ１内の１個のアミノ酸残基及びＣＤＲ２内の２個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した。これらの残基は、配列番号６１のＴ２８Ｓ、Ｄ５０Ｉ及びＥ６２Ｐである。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号６９に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ５−５１＊０１ヒト生殖系列と８９．８％の配列同一性を共有する。
ＩＧＨＶ３−１１＊０５を用いるＨＣＶＲ
ＩＧＨＶ３−１１＊０５からヒト化ＨＣＶＲバージョンＡを設計するために、マウスＣＤＲ（配列番号１、４及び３を有する）をＩＧＨＶ３−１１＊０５に移植し、抗体の完全な活性を維持するために、ＦＲ１、ＦＲ２及びＦＲ３内の９残基を親マウス残基に逆変異させた。これらの残基は、配列番号６１内のＹ２７、Ｔ３０、Ｉ４８、Ｇ４９、Ｌ７０、Ａ７２、Ｔ７４、Ａ７９及びＶ９７である。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号６４に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ３−１１＊０５ヒト生殖系列と７６．５％の配列同一性を共有する。
バージョンＡに加えて、ＩＧＨＶ３−１１＊０５からヒト化ＨＣＶＲバージョンＢを設計するために、ＦＲ１内の２個のアミノ酸残基、ＣＤＲ２内の６個のアミノ酸残基及びＦＲ３内の１個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した。これらの残基は、配列番号６１内のＹ２７Ｆ、Ｔ３０Ｓ、Ｄ５６Ｓ、Ａ５８Ｔ、Ｓ６０Ｙ、Ｎ６１Ａ、Ｅ６２Ｄ、Ｋ６３Ｓ及びＡ７９Ｌである。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号６７に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ３−１１＊０５ヒト生殖系列と８９．８％の配列同一性を共有する。
バージョンＢに加えて、ＩＧＨＶ３−１１＊０５からヒト化ＨＣＶＲバージョンＣを設計するために、ＦＲ２内の１個のアミノ酸残基及びＣＤＲ２内の１個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化させた。これらの残基は、配列番号６１のＩ４８Ｖ及びＰ５３Ｓである。結果として得られるＨＣＶＲは、配列番号７０に記載されているとおりであり、ＩＧＨＶ３−１１＊０５ヒト生殖系列と８７．８％の配列同一性を共有する。
ＩＧＫＶ１−９＊０１を用いたＬＣＶＲ
ＩＧＫＶ１−９＊０１のヒト化ＬＣＶＲバージョンＡを設計するために、マウスＣＤＲ（Ｘ１２が存在しない配列番号１５、１６及び１７を有する）をＩＧＫＶ１−９＊０１に移植し、抗体の完全な活性を維持するために、ＦＲ２及びＦＲ３内の３残基を親マウス残基に逆変異させた。これらの残基は、配列番号８１内のＦ３５、Ｗ４６及びＹ７０である。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号８２に記載されているとおりであり、ＩＧＫＶ１−９＊０１ヒト生殖系列と８３．２％の配列同一性を共有する。
バージョンＡに加えて、ＩＧＫＶ１−９＊０１からヒト化ＬＣＶＲバージョンＢを設計するために、ＣＤＲ１内の１個のアミノ酸残基及びＦＲ２内の１個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化させた。これらの残基は、配列番号８１内のＳ２４Ｒ及びＦ３５Ｙである。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号８５に記載されているとおりであり、ＩＧＫＶ１−９＊０１ヒト生殖系列と８５．３％の配列同一性を共有する。
バージョンＢに加えて、ＩＧＫＶ１−９＊０１からヒト化ＬＣＶＲバージョンＣを設計するために、ＣＤＲ２内の２個のアミノ酸残基及びＦＲ３内の１個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した。これらの残基は、配列番号８１内のＮ４９Ａ、Ｐ５４Ｑ及びＹ７０Ｆである。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号８８に記載されているとおりであり、ＩＧＫＶ１−９＊０１ヒト生殖系列と８８．４％の配列同一性を共有する。
ヒト生殖系列ＩＧＫＶ１−９＊０１に見られるように、ＣＤＲ１内に余分な残基（Ｓｅｒ；Ｓ）を導入するために、ＩＧＫＶ１−９＊０１のＬＣＶＲバージョンＤをさらに設計した。ＣＤＲ１ループ内の余分な残基の導入は、結合活性が保存されていることを示している（データ示さず）。バージョンＢのＣＤＲ１にセリン残基を導入すると、配列同一性は８６．３％になり、変異を導入するリスクを低減するために、カバット残基Ｌ３６を元のマウス残基のＰｈｅ（Ｆ）に戻したバージョンＤを設計した。結果として得られたＬＣＶＲは、配列番号１０３に記載されているとおりである。
ＩＧＫＶ６−２１＊０２を使用したＬＣＶＲ
ＩＧＫＶ６−２１＊０２からヒト化ＬＣＶＲバージョンＡを設計するために、マウスＣＤＲ（Ｘ１２が存在しない配列番号１５、１６及び１７）をＩＧＫＶ６−２１＊０２に移植し、抗体の完全な活性を維持するために、ＦＲ２及びＦＲ３内の４残基を親マウス残基に逆変異させた。これらの残基は、配列番号８１内のＦ３５、Ｗ４６、Ｙ４８及びＹ７０である。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号８３に記載されているとおりであり、ＩＧＫＶ６−２１＊０２ヒト生殖系列と８１．１％の配列同一性を共有する。
バージョンＡに加えて、ＩＧＫＶ６−２１＊０２からヒト化ＬＣＶＲバージョンＢを設計するために、ＣＤＲ１内の１個のアミノ酸残基、ＦＲ２内の１個のアミノ酸残基、ＣＤＲ２内の１個のアミノ酸残基及びＦＲ３内の１個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した。これらの残基は、配列番号８１のＳ２４Ｒ、Ｆ３５Ｙ、Ｌ５３Ｓ及びＹ７０Ｆである。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号８６に記載されている通りであり、ＩＧＫＶ６−２１＊０２ヒト生殖系列と８５．３％の配列同一性を共有する。
バージョンＢに加えて、ＩＧＫＶ６−２１＊０２からヒト化ＬＣＶＲバージョンＣを設計するために、ＣＤＲ３内の１個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した。この残基は、配列番号８１内のＱ８８Ｈである。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号８９に記載されているとおりであり、ＩＧＫＶ６−２１＊０２ヒト生殖系列と８６．３％の配列同一性を共有する。
ＩＧＫＶ３−１１＊０１を使用したＬＣＶＲ
ＩＧＫＶ３−１１＊０１からヒト化ＬＣＶＲバージョンＡを設計するために、マウスＣＤＲ（Ｘ１２が存在しない配列番号１５、１６及び１７）をＩＧＫＶ３−１１＊０１に移植し、抗体の完全な活性を維持するために、ＦＲ２及びＦＲ３内の３残基を親マウス残基に逆変異させた。これらの残基は、配列番号８１内のＦ３５、Ｗ４６及びＹ７０である。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号８４に記載されているとおりであり、ＩＧＫＶ３−１１＊０１ヒト生殖系列と８４．２％の配列同一性を共有する。
バージョンＡに加えて、ＩＧＫＶ３−１１＊０１からヒト化ＬＣＶＲバージョンＢを設計するために、ＣＤＲ１内の１個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した。この残基は、配列番号８１内のＳ２４Ｒである。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号８７に記載されているとおりであり、ＩＧＫＶ３−１１＊０１ヒト生殖系列と８５．３％の配列同一性を共有する。
バージョンＢに加えて、ＩＧＫＶ３−１１＊０１からヒト化ＬＣＶＲバージョンＣを設計するために、ＦＲ２内の１個のアミノ酸残基、ＣＤＲ２内の３個のアミノ酸残基及びＦＲ３内の１個のアミノ酸残基をさらに生殖系列化した。これらの残基は、配列番号８１内のＦ３５Ｙ、Ｌ５３Ｒ、Ｐ５４Ａ、Ｓ５５及びＹ７０Ｆである。結果として得られるＬＣＶＲは、配列番号９０に記載されているとおりであり、ＩＧＫＶ３−１１＊０１ヒト生殖系列と９０．５％の配列同一性を共有する。
実施例６：
ヒト化抗４５ＲＣ抗体の生成、精製及び特性評価
分析サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて、９個のヒト化抗４５ＲＣバージョンＡ〜Ｉそれぞれのプロファイル及び熱安定性を比較した。これらの変異体は、実施例５に記載のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲの「バージョンＡ」を含む抗体に対応する。分析サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて、４つの他のヒト化抗４５ＲＣ変異体Ａ１、Ａ２、Ｉ１及びＩ２それぞれのプロファイル及び熱安定性も比較した。
材料及び方法
ＳＥＣ−ＨＰＬＣ
Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ５／１５０ＧＬカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と共に、島津プロミネンスＨＰＬＣシステムを使用した。このカラムを、試料分析中に使用したのと同じ緩衝液及び条件で事前に較正した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅの分子量ＳＥＣキャリブレーションキットを使用し、ＰＢＳ １Ｘで、０．２５ｍＬ／分で、カラムオーブンを３０℃に設定した）。
全ての試料を遠心分離し（２０．０００ｇ、５分、４℃）、ＳＥＣ分析前に、ＩｇＧ分析プログラムを用いてナノドロップＮＤ−１０００分光光度計によってタンパク質含有量を定量した。
均一濃度プログラムを設定し、各試料の約１５μｇを、１８分間、０．２５ｍＬ／分で注入した。ＳＥＣ分析後、生データから２８０ｎｍのクロマトグラムを抽出し、ピーク積分により分析した。
ＤＳＣ
示差走査熱量測定実験を行うために、ＭｉｃｒｏｃａｌＴＭ ＶＰ−Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＤＳＣシステムを使用した。
１×ＰＢＳ緩衝液中の試料を、遠心分離し（２０．０００ｇ、５分、４℃）、ＤＳＣ分析前に、ＩｇＧ分析プログラムを用いてナノドロップＮＤ−１０００分光光度計によってタンパク質含有量を定量した。その後、試料をＰＢＳで希釈し、最終濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。
プレキャリブレーション時間は３分であり、その後のサーモグラムを、２０〜１１０℃、走査速度６０℃／時間、フィルタリング時間２５秒、ミディアムフィードバックで取得した。
試料分析の前に、５種類の緩衝液／緩衝液スキャンを測定して機器を安定化させ、各タンパク質／緩衝液スキャンの間に緩衝液／緩衝液スキャンを実行した。
データを非２状態アンフォールディングモデルに適合させ、ベースラインを差し引いて、遷移前後を調製した。熱量エンタルピー（ΔＨ）を、遷移のピーク下面積として決定し、ファントホッフエンタルピー（ΔＨｖ）を使用したモデルから決定する。
結果
ＳＥＣ−ＨＰＬＣ
ＳＥＣパラメータの概要を下の表７に示す。
表７．ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ａ−Ｉ、Ａ１、Ａ２；Ｉ１及びＩ２のＳＥＣパラメータ
Figure 2022502024
上の表７で、抗ＣＤ４５ＲＣ抗体に対応するピーク（Ａ〜Ｈ、Ｉ１及びＩ２の各変異体についてはピーク３；並びにＩ、Ａ１及びＡ２の各変異体についてはピーク２）を太字で示し、ＲＴ及び計算された分子量は単量体の非沈殿及び非分離抗体について予想されるものである。
ＤＳＣ
ＤＳＣパラメータの概要を下の表８に示す。
表８．ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ａ−Ｉ、Ａ１、Ａ２；Ｉ１及びＩ２のＤＳＣパラメータ。抗体の変性は２つのステップで起こるので、各ステップの１つに、２つの融解温度が与えられる。
Figure 2022502024
実施例７：
ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ａ−Ｉの反応性
材料及び方法
ＰＢＭＣの単離
健常ボランティアの血液を採取し、顆粒球、血小板、赤血球混入物質などの不要な画分を除去することを可能にするフィコール勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。
抗体とフローサイトメトリー
ヒトＰＢＭＣを、マウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ抗体又はヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ抗体変異体Ａ−Ｉ（２μｇ／ｍＬ及び１μｇ／ｍＬ）の各々；及び抗ＣＤ３抗体で標識した。マウス及びヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ抗体の反応性を、ビオチンロバ抗ヒトＩｇＧ＋ストレプトアビジンＰｅｒｃｐＣｙ５．５二次抗体を用いて明らかにした。
カントＩＩサイトメータ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて蛍光強度を測定し、ＦＬＯＷＪＯソフトウェア（ＴＲｅｅ Ｓｔａｒ社）を用いてデータを分析した。細胞を、最初に、その形態によってゲーティングし、ＤＡＰＩ陰性細胞を選択することにより死細胞を除外した。
結果
ＡＢＩＳ−４５ＲＣと市販の抗ＣＤ４５ＲＣ ＭＴ２抗体の両方は同じエピトープに対して競合する
ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ抗体のいずれか（変異体Ａ、図５Ａ；変異体Ｂ、図５Ｂ；変異体Ｃ、図５Ｃ；変異体Ｄ、図５Ｄ；変異体Ｅ、図５Ｅ；変異体Ｆ、図５Ｆ；変異体Ｇ、図５Ｇ；変異体Ｈ、図５Ｈ；変異体Ｉ、図５Ｉ）又はマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ（図５Ｊ）による標識により、抗体が同様にヒトＣＤ４５ＲＣを認識したことが示される。
実施例８：
操作した抗体
ＡＢＩＳ−４５ＲＣのＬＣＶＲのＣＤＲ１は、マウス抗体に特有の正規構造を有し、１０個のアミノ酸残基の長さを有する（Ｘ１２が存在しない配列番号１５、すなわち、ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ）。
実施例５に記載のＬＣＶＲのヒト化バージョンＡ、Ｂ及びＣの設計については、ＣＤＲ１のこの１０個のアミノ酸残基をヒト生殖系列に移植し、逆変異及び／又は生殖系列化されるが、いかなる残基の付加又は欠失はない。しかし、ヒト生殖系列において、ＬＣＶＲのＣＤＲ１は、１１個のアミノ酸残基の最小長である。
したがって、ヒト化抗体の人間性を高めるために、本発明者らは、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ ＶＬ−ＣＤＲ１「ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ」を１つの余分な残基によって広げるように操作することを試みた。１つの候補の位置は、配列番号１５の８位（Ｘ１２と命名）、すなわち、配列番号８１中のＳ３０とＹ３１の間である。ヒト化設計の候補の生殖系列の全てにおいて、この位置はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）又はＧｌｙ（Ｇ）で占められているが、マウス生殖系列では、この位置は空である。
このような挿入の構造的関連性と安定性を調査するために、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ ＶＬ−ＣＤＲ１をアスパラギンの挿入によって広げた。すなわち、配列番号１５（Ｘ１２がＡｓｎ（Ｎ）である、すなわち、ＳＡＳＳＳＶＳＮＹＭＨ。次いで、タンパク質ＢＬＡＳＴにより解明された抗体構造の配列の探索を行った。トップヒットは、構造ＰＤＢ ＩＤ：５ＣＭＡのＬＣＶＲ ＣＤＲ１であった。その後、この構造セグメントを、その端部の２残基のオーバーハングを使用して、ＡＢＩＳ−４５ＲＣモデルに移植し、ＣＤＲテンプレート断片をモデルに固定した。追加の残基を収容するために、隣接する残基をずらし、それによって、Ｙ７０とのわずかな立体衝突を示す立体構造変化があったことが観察された。しかし、ヒト生殖系列の全てにおいて、この残基はより収容できるフェニルアラニンである。
操作したマウス抗体
上記に基づいて、本発明者らは、ＶＬ−ＣＤＲ１にアスパラギン残基（Ａｓｎ、Ｎ）を挿入し、さらに配列番号８１のＹ７０をフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）に変異させることによって、ＡＢＩＳ−ＲＣ４５抗体を操作した。結果として得られた「操作されたＡｓｎ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−ＲＣ４５」ＬＣＶＲは、配列番号７１（Ｘ１２がＡｓｎ（Ｎ）である）に記載されている。
ＶＬ−ＣＤＲ１にセリン残基（Ｓｅｒ、Ｓ）又はグリシン残基（Ｇｌｙ、Ｇ）を挿入し、さらに配列番号８１のＹ７０をフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）に変異させることによって、他の２つのマウス抗体も同じ基準で生成した。結果として得られる２つの「操作されたＳｅｒ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−ＲＣ４５」及び「操作されたＧｌｙ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−ＲＣ４５」ＬＣＶＲは、それぞれ配列番号７１（Ｘ１２がＳｅｒ（Ｓ）又はＧｌｙ（Ｇ）である）に記載されている。
操作したヒト化抗体
上記に基づいて、操作したヒト化ＬＣＶＲバージョンＡ、Ｂ及びＣ（実施例５に記載）を、配列番号７２〜８０（Ｘ１２が、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）又はＧｌｙ（Ｇ）であり、７０位の残基がＰｈｅ（Ｆ）である）に記載されているようにさらに設計することができる。
実施例９：
操作したＡｓｎ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣの反応性
材料及び方法
健常なボランティアから血液を採取し、顆粒球、血小板、赤血球混入物質などの不要な血液生成物の画分を除去することを可能にするフィコール勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。
ヒトＰＢＭＣをＡＢＩＳ−４５ＲＣ又は操作したＡｓｎ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ及び抗ＣＤ３抗体で標識した。反応性を、ビオチンロバ抗ヒトＩｇＧ＋ストレプトアビジンＰｅｒｃｐＣｙ５．５二次抗体を用いて明らかにした。
カントＩＩサイトメータ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて蛍光強度を測定し、ＦＬＯＷＪＯソフトウェア（ＴＲｅｅ Ｓｔａｒ社）を用いてデータを分析した。細胞を、最初にそれらの形態によってゲーティングし、ＤＡＰＩ陰性細胞を選択することによって死細胞を除外した。
結果
図６に示すように、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ（左パネル）又は操作したＡｓｎ／Ｐｈｅ ＡＢＩＳ−４５ＲＣ（右パネル）のいずれかで標識することにより、両方の抗体が同様にヒトＣＤ４５ＲＣを認識したことが示される。
実施例１０：
ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣの反応性
材料及び方法
健常なボランティアから血液を採取し、顆粒球、血小板、赤血球混入物質などの不要な血液生成物の画分を除去することを可能にするフィコール勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。
ヒトＰＢＭＣを、２０、５、１．２５又は０．３μｇ／ｍＬのＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ及び抗ＣＤ３抗体で標識した。反応性を、ビオチンロバ抗ヒトＩｇＧ＋ストレプトアビジンＰｅｒｃｐＣｙ５．５二次抗体を用いて明らかにした。
カントＩＩサイトメータ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて蛍光強度を測定し、ＦＬＯＷＪＯソフトウェア（ＴＲｅｅ Ｓｔａｒ社）を用いてデータを分析した。細胞を、最初にそれらの形態によってゲーティングし、ＤＡＰＩ陰性細胞を選択することによって死細胞を除外した。
結果
様々な濃度のマウスＡＢＩＳ−４５ＲＣ（図７Ａ）又はヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体Ａ１（図７Ｂ）又は変異体Ａ３（図７Ｃ）のいずれかでの標識により、両方の抗体が同様にヒトＣＤ４５ＲＣを認識したことが示される。
実施例１１：
ヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ変異体による細胞死誘導
材料及び方法
ヒトＰＢＭＣを、培地、アイソタイプ対照Ａｂ又は抗ＣＤ４５ＲＣ変異体（１０μｇ／ｍＬ）で６時間インキュベートした。次いで、細胞を抗ＣＤ３及び抗ＣＤ４５ＲＡ、アネキシンＶ及びＤＡＰＩで染色した。全アポトーシスの割合を、フローサイトメトリーによるＴ細胞又は非Ｔ細胞中のＤＡＰＩ＋アネキシンＶ＋＋ＤＡＰＩ−アネキシンＶ＋細胞のゲーティングによって取得した。
結果
ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化変異体Ａ１又はＡ３は、ＣＤ３−細胞（図８Ｂ）ではなく、ＣＤ３＋細胞（図８Ａ）の細胞死を効率的に誘導した。
実施例１２：
霊長類とのヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣの交差反応性
材料及び方法
カニクイザルから血液を採取し、フィコール勾配遠心分離によって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。ＰＢＭＣを、１０μｇ／ｍＬのＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化ＡＢＩＳ−４５ＲＣ及び抗ＣＤ３抗体で標識した。反応性を、ビオチンロバ抗ヒトＩｇＧ＋ストレプトアビジンＰｅｒｃｐＣｙ５．５二次抗体を用いて明らかにした。
カントＩＩサイトメータ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて蛍光強度を測定し、ＦＬＯＷＪＯソフトウェア（ＴＲｅｅ Ｓｔａｒ社）を用いてデータを分析した。細胞を、最初に、それらの形態によってゲーティングし、ＤＡＰＩ陰性細胞を選択することによって死細胞を除外した。
結果
ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化変異体Ａ、Ａ１又はＡ３のいずれかでの標識により、全ての抗体がＣＤ３＋細胞（図９Ａ）及びＣＤ３−細胞（図９Ｂ）中で同様にカニクイザＣＤ４５ＲＣを認識したことが示された。
実施例１３：
ＡＢＩＳ−４５ＲＣ及びヒト化変異体Ａ１によるヒト皮膚拒絶反応の治療
材料及び方法
ＰＢＭＣの単離
Ｅｔａｂｌｉｓｓｅｍｅｎｔ Ｆｒａｎｓａｉｓ ｄｕ Ｓａｎｇ（Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で、健常な個人から血液が採取された。書面によるインフォームド・コンセントは、研究所の指針に従って提供された。ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離（Ｅｕｒｏｂｉｏ，Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ，Ｆｒａｎｃｅ）によって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。残りの赤血球と血小板を、低張性溶液及び遠心分離で除去した。
動物
８〜１２週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ２Ｒγ−／−（ＮＳＧ）マウスを、ＳＰＦ条件で本発明者ら自身の動物施設で飼育した（認定番号Ｃ４４−２７８）。
ヒト皮膚移植モデル
ヒトの皮膚を腹部形成術で健常なボランティアから取得し、以前に記載したように移植を行った（Ｂｅｚｉｅら，２０１８．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：２０１４）。１ヶ月後、同種の健常なボランティアからの５×１０６個のＰＢＭＣを、抗体の有無にかかわらず静脈内注入した。
移植片拒絶反応を、顕微鏡観察により乾燥（スコア１）、剛性（スコア２）、かさぶた（スコア３）、部分損失（スコア４）及び皮膚の完全喪失（スコア５）に基づく０〜５にスコア化した。
血液中のヒトＰＢＭＣの生着をフローサイトメトリーによって監視した。
治療
ＮＳＧマウスを、０日から１０日まで、０．４ｍｇ／日の準最適用量でラパマイシンの腹腔内投与と共に、０日目から２０日間、２．５日ごとに０．８ｍｇ／ｋｇの精製済みＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化変異体Ａ１抗体で腹腔内治療した。
結果
ＰＢＭＣのみによる治療は、１４日目頃から始まる体重減少を誘発し、図１０に示すように、３３日目までに全てのマウスの死を引き起こした。
本発明者らは、以前に、ラパマイシンのみによる治療は生存期間を延長しなかったことを示した（生存期間の中央値：２１日（Ｂｅｚｉｅら，２０１８．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：２０１４））。本明細書では、ＡＢＩＳ−４５ＲＣ又はヒト化変異体Ａ１での治療が、皮膚移植片拒絶反応を完全に無効にした。

Claims (15)

  1. 単離された抗ヒトＣＤ４５ＲＣ抗体又はその結合断片であって、
    （ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号４、５、６、８、１００、１１６、１１７、１１８及び１１９を含む群から選択される配列を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
    （ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１５（ＳＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ）及び１８（ＲＡＳＳＳＶＳ−Ｘ１２−ＹＭＨ）を含む群から選択される配列を有するＶＬ−ＣＤＲ１であって、Ｘ１２は、存在しないか、又はＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される、ＶＬ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３；
    を含む、単離された抗ヒトＣＤ４５ＲＣ抗体又はその結合断片。
  2. 前記抗体又はその結合断片が、
    （ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号４及び５を含む群から選択される配列を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
    （ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１５のＶＬ−ＣＤＲ１であって、Ｘ１２が存在しない、ＶＬ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３；
    を含む、請求項１に記載の単離抗体又はその結合断片。
  3. 前記抗体又はその結合断片が、
    （ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号４のＶＨ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
    （ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１５のＶＬ−ＣＤＲ１であって、Ｘ１２が存在しない、ＶＬ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３；
    を含む、請求項１又は２に記載の単離抗体又はその結合断片。
  4. 前記抗体又はその結合断片が、
    （ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号４、６、及び１００を含む群から選択される配列を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
    （ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１５及び１８を含む群から選択される配列を有するＶＬ−ＣＤＲ１であって、Ｘ１２が存在しない、ＶＬ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３
    を含む、請求項１に記載の単離抗体又はその結合断片。
  5. 前記抗体又はその結合断片が、
    １）配列番号６１のＨＣＶＲ及び配列番号８１のＬＣＶＲ；
    ２）配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲ；
    ３）配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲ；
    ４）配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲ；
    ５）配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲ；
    ６）配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲ；
    ７）配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲ；
    ８）配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲ；
    ９）配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８３のＬＣＶＲ；
    １０）配列番号６４のＨＣＶＲ及び配列番号８４のＬＣＶＲ；
    １１）配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    １２）配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲ；
    １３）配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    １４）配列番号６５のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲ；
    １５）配列番号６２のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    １６）配列番号１０１のＨＣＶＲ及び配列番号８２のＬＣＶＲ；
    １７）配列番号１２１のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    １８）配列番号１２２のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    １９）配列番号１２３のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    ２０）配列番号１２４のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    ２１）配列番号６３のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    ２２）配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号８５のＬＣＶＲ；
    ２３）配列番号６７のＨＣＶＲ及び配列番号１０３のＬＣＶＲ；又は
    ２４）１）〜２３）のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲの非ＣＤＲ領域の配列と少なくとも７０％の同一性を共有する非ＣＤＲ領域の配列を含むＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ
    を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離抗体又はその結合断片。
  6. 前記抗体又はその結合断片が、
    （ａ）次の３つのＣＤＲを含むＨＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１のＶＨ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号４、５、６、８、１００、１１６、１１７、１１８及び１１９を含む群から選択される配列を有するＶＨ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号３のＶＨ−ＣＤＲ３；並びに
    （ｂ）次の３つのＣＤＲを含むＬＣＶＲ：
    （ｉ）配列番号１５及び１８を含む群から選択される配列を有するＶＬ−ＣＤＲ１であって、配列番号１５及び１８のＸ１２がＡｓｎ（Ｎ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＧｌｙ（Ｇ）から選択される、ＶＬ−ＣＤＲ１；
    （ｉｉ）配列番号１６のＶＬ−ＣＤＲ２；及び
    （ｉｉｉ）配列番号１７のＶＬ−ＣＤＲ３；
    を含み、好ましくは、ＬＣＶＲのカバット位置Ｌ７１のアミノ酸残基がＰｈｅ（Ｆ）である、請求項１に記載の単離抗体又はその結合断片。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離抗体又はその結合断片をコードする、核酸。
  8. 請求項７に記載の核酸を含む、発現ベクター。
  9. 請求項７に記載の核酸又は請求項８に記載の発現ベクターを含む、細胞。
  10. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離抗体又はその結合断片、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター又は請求項９に記載の細胞と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
  11. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離抗体又はその結合断片、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項９に記載の細胞、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. それを必要とする対象において免疫寛容を誘導すること；及び／又は、
    移植拒絶反応を防止及び／又は低減すること、
    に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離抗体又はその結合断片、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項９に記載の細胞、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. ＣＤ４５ＲＣ高に関連する病態が、自己免疫疾患、望ましくない免疫反応、単一遺伝子疾患、及びリンパ腫又は癌を含む群から選択されるＣＤ４５ＲＣ高に関連する病態を予防、低減及び／又は治療するのに使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離抗体又はその結合断片、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項９に記載の細胞、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離抗体又はその結合断片、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項９に記載の細胞、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 試料、細胞、組織又は臓器内のｈＣＤ４５ＲＣを検出又は定量するためのインビトロの方法であって、前記試料、細胞、組織又は臓器を請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離抗体又はその結合断片と接触させることを含み、前記単離抗体又はその結合断片が標識されていてもよい、方法。
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