JP2022519900A - ワクチンアジュバント及び製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願
本出願は、2019年2月15日に出願された米国仮特許出願第62/806,422号に基づく優先権を主張するものであり、その全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
本明細書は、配列表(2020年2月13日に「CCI_005_Seq_Listing.txt」という名称の.txtファイルとして電子的に提出する)を参照する。本.txtファイルは、2020年2月13日に生成され、サイズは6kbである。配列表の全内容は、参照により本明細書に援用される。
ワクチンは、一般的に、少なくとも2つの主要な成分を含んでいる。適応免疫応答の標的として機能する免疫原と、適応免疫応答を強化するアジュバントである。完全フロイントアジュバント(CFA)は、代謝不可能な油から調製された液体中のマイコバクテリアの死菌体の懸濁液である。CFAは、適応免疫の誘導において70年以上にわたってその有効性が証明されているため、他のすべてのアジュバントと比較される「ゴールドスタンダード」と広くみなされている。しかしながら、CFAは、主にワクチン接種部位での未解消の肉芽腫及び膿瘍の誘発に関連する毒性作用があるため、ヒトのワクチン接種のアジュバントとして使用することはできない。
現在のほとんどの臨床ワクチン製剤は、インターフェロンγ(IFNγ)を産生する炎症誘発性1型T細胞の応答を誘導するが、インターロイキン-17(IL-17)を産生する17型T細胞の応答を誘導する製剤はほとんど存在していない。本発明は、多くの現在の臨床ワクチン製剤が1型及び17型の両方の免疫応答を誘導することがないため、効果的ではないという洞察を包含する。本発明によれば、毒性の誘発が限定的であるか、またはまったく誘発することなく、1型及び17型のT細胞の両方を含む免疫応答を誘導する組成物を提供する。
〔図1〕α-ラクトアルブミン/完全フロイントアジュバント(CFA)エマルジョンを用いたワクチン接種による炎症性T細胞免疫の誘導を示す。100μgの組換えマウスα-ラクトアルブミンと200μgのMycobacteria tuberculosis H37RA株を含む完全フロイントアジュバント(CFA)を含有する200μlの油中水型エマルジョンによる、6~8週齢のBALB/c雌マウス(n=3)へのワクチン接種の4週間後に、IFNγ(1型)及びIL-17(17型)を産生する炎症性T細胞の平均脾細胞頻度を測定した。エラーバーは、±SDを示す。
適応免疫応答を媒介するT細胞を、サイトカイン特性に従ってサブセットに分ける。1型前炎症性T細胞は、IFNγを産生し、ウイルス及び細菌感染に対する免疫を媒介し、一方、2型制御性T細胞は、インターロイキン(IL)-4、IL-5、及びIL-13を産生し、寄生虫感染に対する体液性免疫を媒介する。最近の試験において、IL-17を産生する17型炎症性T細胞が、炎症においても顕著な役割を果たす別個のサブタイプとして確立された。自己タンパク質に対して最適化された組織損傷を誘発するには、1型と17型の両方のT細胞系統が必要である(Steinman et al.,(2007)Nat Med 13:139-145;Luger et al.,(2008)J Exp Med 205:799-810)。
本明細書において、α-ラクトアルブミンに対する免疫応答の誘導による乳癌の治療及び/または予防のための方法及び組成物を提供する。本明細書に記載するように、本開示は、乳癌の成長を阻害するための適応免疫応答(例えば、1型及び17型T細胞)を誘導する免疫原/アジュバントの組み合わせを含む。いくつかの態様では、組成物は、α-ラクトアルブミンポリペプチド及びザイモサンを含む。いくつかの態様では、組成物は、α-ラクトアルブミンポリペプチド及びMONTANIDE(商標)を含む。いくつかの態様では、組成物は、α-ラクトアルブミンポリペプチド、ザイモサン、及びMONTANIDE(商標)を含む。本開示のα-ラクトアルブミンと、ザイモサン及び/またはMONTANIDE(商標)との併用は、「ゴールドスタンダード」アジュバントであるCFAのワクチン接種に関連する未解消の肉芽腫誘発を伴わずに、効果的な腫瘍免疫に関連する高い頻度の1型/17型T細胞を誘導する。したがって、α-ラクトアルブミンと、ザイモサン及び/またはMONTANIDE(商標)の併用によるワクチン接種は、ヒト乳癌の成長に対して安全で効果的な免疫を提供するユニークな方法を提供する。
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いる特定の用語を、本節にまとめる。
一態様では、炭水化物、及び代謝可能な油を含む組成物を提供し、(i)組成物がさらに抗原を含むか、または(ii)炭水化物が多糖を含み、組成物は少なくとも2つの多糖の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、炭水化物には、多糖、例えば、キチン、デキストラン、グルカン、レンタナン、マンナン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される多糖が含まれる。
本明細書中で使用する場合、語句「代謝可能な油」とは、生物への導入時に、(1)生物によって分解可能であるか、または生物からより多く排出され得;(2)生物によって分解可能であるか、または生物からより迅速に排出され得;及び/または(3)不完全フロイントアジュバントに比べて、肉芽腫形成を減少させる油を意味する。したがって、「代謝可能な油」は、この語句を本明細書中で使用する場合、完全に代謝可能である必要はない。「肉芽腫形成の減少」は、例えば、形成される肉芽腫の減少、重症度の低下した肉芽腫、及びより迅速に解消する肉芽腫のうちの1つ以上によって特徴付けられ得る。
いくつかの実施形態では、提供する組成物は、1つ以上の界面活性剤を含む。適切な界面活性剤の非限定的な例として、モノオレイン酸マンニド、モノオレイン酸イソマンニド、及びそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、モノオレイン酸マンニドを含む。
一般的に、それに対する免疫応答が望まれる任意の分子または分子の一部を抗原として使用し得る。抗原は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、細胞(またはその成分)、弱毒化した生きた病原体(またはその成分)、及び熱消毒した病原体(またはその成分)のいずれか1つを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗原は、α-ラクトアルブミンポリペプチドまたはその免疫原性断片を含む。いくつかの実施形態では、抗原は、複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の)異なるα-ラクトアルブミンポリペプチドまたは断片を含む。いくつかの実施形態では、提供する組成物は、α-ラクトアルブミンポリペプチドの代わりにまたはそれに加えて、α-ラクトアルブミンポリペプチドをコードする核酸を含む。
いくつかの実施形態では、抗原と炭水化物を、約10:1~約1:10(w/w)、例えば、約5:1~約1:5(w/w)、約4:1~1:4(w/w)、約3:1~約1:3(w/w)、または約1:2~約2:1(w/w)の比率で存在させる。いくつかの実施形態では、抗原と炭水化物を、約1:1(w/w)の比率で存在させる。
本明細書に開示する医薬組成物を、以下に適合するものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化してもよい:(1)経口投与、例えば、水薬(水溶液または非水溶液または懸濁液)、錠剤(例えば、頬側、舌下を標的とするか、または全身吸収用の)、ボーラス、散剤、顆粒、またはペースト(例えば、舌への塗布用);または(2)例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与。非経口投与に適した製剤の非限定的な例として、無菌溶液、無菌懸濁液、及び徐放性製剤が挙げられる。
非経口投与に適した医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンとして提供してもよい。あるいは、またはさらに、非経口投与用の医薬組成物を、無菌の散剤として提供してもよく、これを、使用直前に無菌の注射溶液または分散液に再構成してもよい。そのような注射溶液は、製剤を、意図するレシピエントの血液と等張にする1つ以上の薬剤、1つ以上の懸濁剤及び/または1つ以上の増粘剤を含み得る。例えば、注射溶液は、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び溶質のうちの1つ以上を含み得る。
本明細書に開示する医薬組成物は、エマルジョンとして製剤化してもよい。例えば、エマルジョンとして製剤化したワクチン組成物を提供し、これは、アルミニウム系ワクチンの代替物を提供する。エマルジョン製剤は、本明細書でさらに記載するように、任意の代謝可能な油などの油で水性緩衝液に溶解した抗原を乳化することによって調製してもよい。エマルジョン製剤は、自然免疫細胞によるワクチンの食作用を促進するために短命のデポーを形成する場合があり、その結果、免疫応答が生じる(Leenaars,Koedam et al.1998)。そのようなエマルジョンに使用する油は、ユニークな免疫刺激を与え、ミョウバンアジュバントを含むワクチンよりも強力な免疫応答をもたらし得る(De Gregorio,Caproni et al.2013)。
特定の実施形態では、本明細書中で提供する組成物はまた、抗がん剤(例えば、化学療法剤)、免疫療法剤、免疫調節剤及び/または抗血管新生剤などであるがこれらに限定されない1つ以上の追加の薬剤を含む。
E.核酸
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載のポリペプチド抗原、例えば、α-ラクトアルブミンポリペプチドをコードする核酸(例えば、DNAまたはRNA分子)を含む。そのような実施形態では、組成物は、抗原の代わりに、または抗原に加えて、核酸を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ポリペプチド、例えば、α-ラクトアルブミンポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを含む発現ベクターを含む。
一態様では、本明細書に開示する治療有効量の組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
本明細書に記載の方法は、それを必要とする任意の対象を治療するために使用することができる。
本明細書に開示する組成物(医薬組成物を含む)を、経口、非経口、及び「組成物」の節の「製剤及び医薬組成物」の小節に記載する他の投与経路を含む、任意の適切な投与経路によって投与し得る。いくつかの実施形態では、治療有効量の組成物を、全身投与経路によって(例えば、経口または非経口投与を介して)投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の組成物を、局所的に投与する。いくつかの実施形態では、治療有効量の組成物を、皮下、皮内、真皮下、または筋肉内注射によって投与する。
特定の実施形態では、治療有効量は、2回以上の用量、例えば、少なくとも2回の用量または少なくとも3回の用量を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量は、3回以下の用量、例えば正確に3回の用量を含む。いくつかの実施形態では、各用量を、1週間以上の間隔で、例えば、少なくとも2週間以上の間隔で、少なくとも3週間以上の間隔で、または少なくとも4週間の間隔で投与する。いくつかの実施形態では、各用量を、約4週間の間隔で投与する。
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、免疫応答を誘導する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物とin vitro で接触させた対象細胞(例えば、抗原提示細胞もしくはその前駆細胞)、またはそのような細胞から生成した細胞、例えば、抗原をプライミングした抗原提示細胞または抗原特異的リンパ球に投与することを含む方法を提供する。
一態様では、本明細書に開示する組成物または製剤の作製方法を提供する。一般的に、そのような方法は、抗原を含む水溶液を、炭水化物及び代謝可能な油を含むエマルジョンと混合するステップを含む。適切な抗原、炭水化物、及び代謝可能な油、ならびに2つ以上の成分間の適切な比には、本明細書、例えば「組成物」の節に記載するものが含まれる。
一態様では、疾患または病態、例えば、がんを予防、治療、または改善するための薬剤を製造するための、本明細書に開示する組成物または製剤の使用方法を提供する。
実施例1:完全フロイントアジュバント(CFA)でのα-ラクトアルブミンの単回ワクチン接種は、1型と17型の両方の炎症性T細胞免疫応答を誘導した
以前に発表した研究は、組換えマウスα-ラクトアルブミンによるマウスのワクチン接種を、予防的または治療的プロトコルのいずれかで使用した場合、自発性及び移植可能な乳房腫瘍の両方の増殖を阻害することを示した。腫瘍成長阻害が観察された実験では、CFAをアジュバントとして使用した。
実施例1が示すように、抗原/CFA組成物は1型と17型の両方のT細胞応答を誘発し、CFAが効果的な免疫刺激アジュバントであることを示唆している。
CFAによって誘発される毒性作用のかなりの部分は、Mycobacteria tuberculosisの死菌を懸濁するために使用するIFAに起因する可能性が非常に高い。IFAは、2型制御性T細胞を誘導して抗体を産生するためのスタンドアロンアジュバントとしてよく使用される。IFAは、パラフィンオイルを含む代謝不可能な油から調製される。これらの代謝不可能な油は、長期間にわたって残留し、抗原提示を促進する。しかしながら、この長期残留は、CFAで観察されるワクチン接種部位の未解消の肉芽腫及び膿瘍に実質的に寄与し得る。したがって、抗原とともに、高頻度の抗原特異的1型及び17型炎症性T細胞を誘発する、ヒトワクチン接種での使用に許容可能な非毒性の代替アジュバントを開発するために、IFAの代替物を探索した。次いで、この代替物をワクチンアジュバントとしてザイモサンと一緒に使用することができる。
ザイモサン/MONTANIDE(商標)アジュバントの組み合わせを使用した高頻度のα-ラクトアルブミン特異的1型/17型T細胞を提供するために必要な有効用量を決定するために、雌BALB/cマウスに、等量(重量)のα-ラクトアルブミンとザイモサンを含有する200μLのエマルジョンを1回以上投与した。各用量には、α-ラクトアルブミンとザイモサンがそれぞれ100~1000μg含まれていた。
MONTANIDE(商標)中にザイモサンを含むアジュバントが毒性作用に関連しているかどうかを評価するために、組換えα-ラクトアルブミン/ザイモサン/MONTANIDE(商標)でワクチン接種したマウスの組織病理学及びバイオメトリクスを調べた。
それぞれ25匹のマウスの3群(群A、B、及びC)に、それぞれ1、2、または3回投与した。各群は、それぞれ5匹のマウスの5つのサブグループに細分し、各サブグループに以下を投与した:1)対照ワクチン;2)100μgの組換えマウスα-ラクトアルブミン(FLAG-N-mαlac-C-HISバリアント)を含むワクチン;3)1000μgの組換えマウスα-ラクトアルブミン(FLAG-N-mαlac-C-HISバリアント)を含むワクチン;4)100μgの組換えヒトα-ラクトアルブミン(HISTEV-N-hαlac-COOHバリアント)を含むワクチン;及び5)1000μgの組換えヒトα-ラクトアルブミン(HISTEV-N-hαlac-COOHバリアント)を含むワクチン。すべてのワクチンは、MONTANIDE(商標)ISA51VG中に、標的抗原として等量の水相組換えα-ラクトアルブミンとアジュバントとして油相ザイモサンを含む油中水型エマルジョンであった。
組換えα-ラクトアルブミン
マウスα-ラクトアルブミンのオープンリーディングフレームcDNAヌクレオチド配列(NCBI参照配列:NM_010679.1)及びヒトα-ラクトアルブミン(NCBI参照配列:NM_002289.2)を改変して、哺乳類のコドンを同じアミノ酸(Dapcel、Cleveland、OH)をコードするより効率的な原核生物の配列で置き換えることにより、原核生物の発現系における最適化されたタンパク質のフォールディング及び産生が確実になるようにした。最適化されたDNA配列は、de novo合成した(GeneArt、Regensburg、ドイツ)。マウスα-ラクトアルブミンDNAをpET3a発現ベクター(GeneArt)に挿入し、N末端FLAGタグとC末端6×Hisタグ(FLAG-N-mαlac-C-HIS)を含む組換えマウスα-ラクトアルブミンを提供した。ヒトα-ラクトアルブミンDNAもpET3a発現ベクター(GeneArt)に挿入し、組換えヒトα-ラクトアルブミンタンパク質(HISTEV-N-hαlac-COOH)から6×Hisタグを除去するための切断部位として機能する、タバコエッチウイルスの核内封入体であるエンドペプチダーゼ(TEVプロテアーゼ)と共に、N末端に連結した6×Hisタグを含む組換えヒトα-ラクトアルブミンを提供する。これらのインサートを含むプラスミドを、E.coli株BL21Star(Invitrogen、Carlsbad、CA)に形質転換した。イソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG;Amresco、Solon、OH)で誘導した後、高レベルの発現コロニーを選択し、配列を決定して適切な配向とアラインメントを確認した。6×Hisタグ付きタンパク質を、ニッケル-ニトリロ三酢酸(Ni-NTA)アフィニティークロマトグラフィー(Qiagen Sciences、Germantown、MD)を使用して、変性及び還元条件下で精製した。in vitroで使用する前に、タンパク質を逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製して、エンドトキシンフリーのタンパク質を得た。
無菌USPグレードの水を購入し(Corning)、エマルジョンの水相に組換えα-ラクトアルブミンタンパク質を可溶化するために使用した。
ザイモサンAを購入し(Sigma-Aldrich)、ワクチンアジュバントとして使用した。
組換えα-ラクトアルブミンタンパク質溶液を無菌USPグレード水中で10mg/mlの濃度に調整し、ストック溶液を作成した。ザイモサンを10mg/mlの濃度でMONTANIDE(商標)ISA51VGに懸濁して、ストック溶液を作成した。1000μgの組換えα-ラクトアルブミン+1000μgのザイモサンの高用量でワクチン接種するために、1つの3.0mlシリンジに水性組換えα-ラクトアルブミン水溶液をロードして二重雌ルアーロックコネクターにロックし、別のシリンジに等量の油相ザイモサン懸濁液をロードしてコネクターの他方の端にロックした。
6~7週齢の雌BALB/cJマウスを購入し(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)、8~10週齢でワクチン接種した。
ベースライン体重と体温を、各投与の直前とその後3日ごとに取得した。実験中の体重と体温の変化を、0日目の体重を100%としてベースラインからの偏差の割合としてプロットした。体温は、Optris LS IR温度計(Micro-Epsilon、Raleigh、NC)を使用して取得し、各測定について、温度プローブを剣状突起から同じ距離に配置した。肝臓、脾臓、及び腎臓の重量を、剖検時に測定し、各マウスの総体重に対する割合として計算した。
各群のマウスを1つのケージに収容し、各マウスを異なる恒久的な耳のパンチで個別に区別し、次いで一時的な尾のマーカーで区別した。最終ワクチン接種の14~16日後にマウスを安楽死させた。
これらの組織を、組織病理学のために回収した:腎臓、脳、大腸、肝臓、肺、卵巣、脾臓、心臓、子宮、皮膚(注射部位)、胃、膀胱、乳房、及び小腸。群B及びCから開始し、各注射部位から皮膚試料を回収し、注射部位の治癒過程を経時的に評価できるようにした。群Cについては、胸腺、腸間膜リンパ節、下顎唾液腺などの追加の組織を回収し、分析した。群Cについては、1)回収プロセスの一部としてホルマリンによる膀胱と肺の膨張;及び2)24時間固定の代わりに、合計5日間の、頭蓋冠を除去した頭蓋骨内の脳のホルマリン固定を含むように組織処理も変更した。すべての組織を10%リン酸緩衝ホルマリンで一晩固定し、PBSで洗浄し、処理するまで70%エタノール中で保存した。組織をパラフィン包埋し、切断し、スライドにマウントし、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。獣医病理学者により、組織切片を分析した。
図6~8は、観察期間中の体重変化を示している。図9~11は、各群及びサブグループにおける体温の変化を示し、図12~14は、剖検時に記録し、全体重に対する割合として表した脾臓、肝臓、及び腎臓の重量を示している。
BI = 胆道の炎症
FI = 病巣の炎症
OG = 油性肉芽腫(注射部位)
Ab = 膿瘍
At = 萎縮
GCH = 胚中心過形成
LPH = 粘膜固有層過形成
MH = 骨髄過形成
em = 心外膜の石灰化
NP = 腎症
FC = 脂肪変性
FN = 巣状壊死
u = 潰瘍
n/s = 切片なし
ns = 認められず
np = 存在せず
グレード:
1 = 最小度
2 = 軽度
3 = 中等度
4 = 重度
群A(単回投与)(表3A及び3B)では、ヒトまたはマウスのα-ラクトアルブミン(M及びHサブグループ)のいずれかをワクチン接種したマウスでは、器官への有害作用は認められなかった。病変は注射部位で発見され;これらは、注射した物質、マクロファージ、及びいくつかの好中球を含む油性肉芽腫であった。一部のマウスでは、注射部位に膿瘍が認められた。膿瘍は、注射した物質の細菌汚染が注射手順中に発生したことを示唆している。発見された他のほとんどの病変は、それらが最小度~軽度であり、対照でも発見されたことから、偶発的であるとみなされた。炎症細胞の肝病巣は多くのマウスで観察され、注射部位の病変に関連している可能性がある。
MMTV-neuマウスは、自発性乳癌のマウスモデルとして使用することができる。MMTV-neuマウスは、マウス乳癌ウイルス(MMTV)の末端反復配列の制御下でneuがん原遺伝子を発現し、205日齢までに50%の発症率で自発性乳癌を発症する。(例えば、Guy CT,et al. Expression of the neu protooncogene in the mammary epithelium of transgenic mice induces metastatic disease.Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:10578-10582を参照のこと)。
α-ラクトアルブミン/ザイモサン/MONTANIDE(商標)ワクチンが、すでに確立された乳癌のさらなる成長を阻害する能力を試験するために、1つ以上の適切ながんモデル由来のマウスに、例えば、各1000μgのザイモサン及びMONTANIDE(商標)の用量で、ザイモサン及びMONTANIDE(商標)中にα-ラクトアルブミンを含む3回以上の用量を投与する。実験及びマウスのグループ化は、投与を、がんモデルに応じて異なるタイミングで行う場合があることを除いて、実施例4に記載したものと同様である。例えば、マウスモデルの既知の特徴によれば、そのがんモデルのかなりの割合のマウスがすでにがんを確立している特定の年齢のマウスに、少なくとも1回、2回、または3回の用量を投与する。あるいは、マウスが少なくとも1つの腫瘍を発生させたという少なくとも1つの徴候を示した後、例えば、マウスが少なくとも1つの触知可能な腫瘍を有する場合、少なくとも1、2または3回の用量を投与する。
三種陰性乳癌の治療は不十分であり、実行可能な治療標的がないために妨げられている。実施例2~4に記載の結果及び他の前臨床試験の結果は、α-ラクトアルブミン(抗原)及びザイモサン(MONTANIDE(商標)ビヒクル中の)を含むワクチンが、乳房腫瘍の効果的な予防及び治療と一致する免疫応答を誘導できることを示唆している。さらに、このワクチンは、ヒトの三種陰性乳癌を治療する大きな可能性を秘めている。
主要な目的:非転移性TNBC患者におけるα-ラクトアルブミン/ザイモサン/MONTANIDE(商標)の最大耐量(MTD)を決定する。
・ α-ラクトアルブミン刺激に応答したIFNγ及びIL-17産生のELISPOTアッセイを用いた、手術可能なTNBC患者集団におけるα-ラクトアルブミン/ザイモサン/MONTANIDE(商標)ワクチン接種に対する細胞応答を調べる。
・ ELISAアッセイを使用した、手術可能なTNBC患者集団におけるα-ラクトアルブミン/ザイモサン/MONTANIDE(商標)ワクチン接種に対する体液性応答を調べる。
以下の選択基準を満たしているが、以下の除外基準のいずれによっても除外されない40~60人の対象が登録されている。これらの対象は、手術可能なTNBCを有する高リスク集団を表す。対象は、化学療法、外科手術、または放射線療法を含む可能性のあるすべての標準治療の完了後に登録される。化学療法は、術前または術後のいずれに行ってもよい。
・ 組織学的に証明された浸潤性乳癌
・ 原発腫瘍は、エストロゲン受容体(ER)陰性(ER<1%の細胞)、プロゲステロン受容体(PR)陰性(PR<1%の細胞)、及びHER2陰性(IHCで0-1+またはFISH比で<2.0、シグナル数<6/細胞)である(「三種陰性乳癌」)。
・ 高リスク、いずれかとして定義される
o AJCC6による病理学的病期IIA、IIB、IIIA、IIIB、もしくはIIIC、または
o 術前化学療法後の乳癌または所属リンパ節の残存浸潤癌
・ 最後の積極的治療(化学療法、放射線療法、または手術)から6か月以内及び現在のがんの治療開始から<12か月。
・ 登録前の治療は、“https://”の直後に続くアドレス“www.nccn.org/”にあるウェブサイト上の最新のNCCNガイドラインと一致していなければならない。
・ 年齢>18歳
・ ECOG(Eastern Performance Oncology Group)パフォーマンスステータス0~1。(例えば、Oken M,Creech R,Tormey D,et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group.Am J Clin Oncol. 1982;5:649-655;または“https://”の直後に続くアドレス“ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status”にあるウェブサイトを参照のこと)。
・ WBC>3,000/mclとして定義される適切な主要器官の機能;ヘモグロビン>10.0gm/dL、血小板>100,000/mcL、正常範囲内の総ビリルビン、ALT/AST<通常の2.5倍の上限(ULN)、及び血清クレアチニン<1.5×ULN
・ 血清プロラクチンレベルは、<通常の上限(ULN)でなければならない。
・ 理解する能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名して提供する意欲
・ アーカイブ組織は、潜在的な相関研究(例えば、α-ラクトアルブミン発現または腫瘍浸潤リンパ球のアッセイ)に利用可能だが、登録のために腫瘍がα-ラクトアルブミンの過剰発現を示す必要はない。
・ 対象は、インフォームドコンセントの時から最後のワクチン注射後30日まで代替療法を使用しないことに同意する。
・ 試験開始から4週間以内に細胞毒性化学療法を受ける
・ 試験開始から4週間以内の放射線療法
・ 脱毛症及びグレード2の神経障害を除く、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準(CTCAE)グレード0~1に対する以前の療法の毒性からの回復の失敗。
・ 全身性コルチコステロイド使用の必要性(プレドニゾン10mg/日または同等のものとして定義される生理学的代替物質を除く)。
・ 免疫抑制の必要性(例えば、臓器移植の病歴のため)
・ 既知のHIV感染
・ 活発なまたは計画された授乳または妊娠
・ 経口避妊薬の服用または服用の計画
・ 効果的な非ホルモン避妊薬の使用の拒否。許容される避妊法には、バリア避妊薬(ダイヤフラムまたはコンドーム)、非ホルモン性子宮内避妊器具、及び男性パートナーの精管切除が含まれるが、これらに限定されない。
・ 過去4週間以内の他の治験薬の受け取り。
・ 既知の再発または転移
・ 試験開始から5年以内の別の活動性浸潤性悪性腫瘍の病歴
・ α-ラクトアルブミン、ヒト母乳(乳糖不耐症を除く)、ザイモサン、またはこの試験で使用する他の薬剤に対するアレルギー反応の病歴
・ 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または試験要件への準拠を制限する精神医学的疾患/社会情勢を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
・ 既知の高プロラクチン血症
・ 高プロラクチン血症を引き起こすことが知られている薬による現在の治療
・ ペニシリンに対する既知のアレルギー
対象スクリーニング
対象を、医療記録、病歴、及び身体検査のレビューによってスクリーニングする。試験の適格性を判定する病理学資料もレビューする。スクリーニングを、第1のワクチン接種の投与前の4週間以内に実行する。
cGMPグレードのザイモサンA(Sigma-Aldrich Fine Chemicals、Buchs、スイス)を、GMPグレードのMONTANIDE(商標)ISA51VG(Seppic、Fairfield、NJ)に懸濁して、ザイモサン/MONTANIDE(商標)懸濁液を作成する。MONTANIDE(商標)ISA51VGは、油中水型エマルジョンの作成を促進する軽油/界面活性剤溶媒であり、CFAの製剤化に使用する不完全フロイントアジュバント(IFA)油よりもはるかに高い代謝性を有する。USPグレードのH2O中のGMPグレードの組換えヒトα-ラクトアルブミン(rhαlac)(List Biologicals、Campbell、CA)をザイモサン/MONTANIDE(商標)懸濁液と混合して、油中水型エマルジョンを生成する。各エマルジョン製剤を、その使用日に臨床薬剤師によって作成し、出荷から2時間以内に各患者に投与する。
対象に、α-ラクトアルブミン/ザイモサン/MONTANIDE(商標)ワクチンを、回転部位(左大腿、右大腿、及び腹部)への皮下投与により投与する。対象に4週間間隔で3回投与する。最初の用量漸増相では、MTDが同定されるまで、患者を、それぞれ1~6人の患者のコホートからなる6つの異なる用量レベル(表6に示す)の1つに順次登録する。用量レベル1は、以前の前臨床試験でマウスに日常的に与えた用量の1%である。患者内の用量の増加は許可されない。
MONTANIDE(商標)は、すべての用量レベルで溶媒として使用する。
表10に示す試験カレンダーに従って対象を評価する。対象に、スクリーニング時、0日目、4週間ごと、及び84日目の訪問時に、病歴及び身体検査(乳房検査を含む)を受けさせる。
2すべての訪問±3営業日。
3CMP(包括的代謝特性)には、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、AST、グルコース、BUN、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、アニオンギャップ、及びALTが含まれる。
4α-ラクトアルブミン及び卵白アルブミン特異的T細胞のELISPOT頻度;セントラルメモリーT細胞及びエフェクターメモリーT細胞の割合のIFNγ及びIL-17フローサイトメトリー測定の培養上清レベル;ならびにα-ラクトアルブミン抗体価の直接ELISA測定。
5ワクチン調製に>2時間を許可
6ワクチンの投与後、バイタルサインを15分ごとに60分間、そして再度120分目に取得する。患者を120分間観察する。
本明細書に開示するようなアジュバントを含む他のワクチン製剤を、本発明に従って生成し、試験してもよい。例えば、目的の任意の抗原、例えば、ポリペプチド抗原を、MONTANIDE(商標)中に懸濁したザイモサンと混合してもよい。目的の抗原は、例えば、腫瘍細胞及び/またはワクチン製剤が作用するように設計されている病原性生物上に発現していてもよい。
抗原特異的リコール応答を評価するために、マウスにワクチン製剤を1回以上投与する。最後の投与から10日後、マウスからリンパ節細胞を採取する。リンパ節細胞を、抗原(ワクチン製剤で使用する抗原または陰性対照としての無関係の抗原のいずれか)の段階希釈の存在下でインキュベートする。細胞は増殖アッセイの対象である。例えば、細胞培養物を標識チミジンでパルスすることができ、「刺激指数」は、ワクチン製剤で使用する抗原を含む培養物由来の(標識の)カウント数を、無関係の抗原を含む培養物由来のカウント数で割って計算することができる。ワクチンに使用する抗原を含む培養物での増殖の増強は、抗原特異的なリコール応答を示している。
ワクチン製剤を1回以上投与したマウスのリンパ節細胞を、細胞表面マーカーの観点から(例えば、CD4+対CD8+)(例えば、フローサイトメトリーによる)及び/またはサイトカイン放出により(例えば、ELISAまたはELISPOTアッセイによる)分析することができる。サイトカイン放出特性は、免疫応答のタイプ(例えば、1型、2型、または17型)を示している可能性がある。1型及び17型の両方の応答を示すサイトカイン放出特性は、潜在的に効果的なワクチン製剤を示している。
抗腫瘍ワクチン製剤は、腫瘍細胞で発現する目的の抗原を含む。これらの製剤を、適切な動物腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を阻害する能力について試験することができる。対照は、アジュバント(ザイモサン及びMONTANIDE(商標))のみの製剤(陰性対照として)または目的の抗原と一般的に使用される異なるアジュバントを含む製剤のうちの1つを含み得る。
ワクチン製剤の有効量を決定するために、各用量におけるある範囲の量(例えば、目的の抗原及び/またはザイモサンの量の範囲)及び/または投与回数を使用して、投薬試験を実施してもよい。出力測定には、抗原特異的リコール応答、応答特性、または腫瘍成長阻害(抗がんワクチン製剤の場合)の1つ以上を含めることができる。
抗原(例えば、ポリペプチド抗原)及びMONTANIDE(商標)ISA51を含むエマルジョンを得るために、コネクター(IまたはTコネクター)によって接続された2つのシリコーンフリーシリンジを使用して、水滴を周囲の油相に閉じ込めるために、高剪断条件を作成することができる。抗原を、水溶液、例えば、水または生理食塩水(ほとんどの場合、PBSまたはNaCl 0.9%生理食塩水緩衝液)に溶解してもよく、この水性抗原溶液の1容量を、1容量のMONTANIDE(商標)ISA51と混合することができる。次いで、混合物を、例えばIコネクターによって接続された2つのシリコーンフリーシリンジを含む装置にロードすることができ、これを用いて、複数(例えば、約20)の低速サイクル(例えば、およそ4秒持続するサイクル)を含む予備乳化ステップを実施し、続いて複数(例えば、約40)の高速サイクルを含む乳化ステップを実施する。サイクルは、第1のシリンジから他のシリンジへの溶液全体(水相及びアジュバント)の移動と、それに続く元のシリンジへの溶液全体の移動として定義される。
本明細書に記述するすべての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、または特許出願が参照によって援用されることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される。矛盾する場合は、本明細書中の任意の定義を含む本出願が優先される。
当業者であれば、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (79)
- 炭水化物、及び
代謝可能な油を含む組成物であって、
(i)前記組成物が、さらに抗原を含むか、または
(ii)前記炭水化物が、多糖を含み、前記組成物が、少なくとも2つの多糖の混合物を含む、前記組成物。 - 前記抗原が腫瘍関連抗原である、請求項1に記載の組成物。
- 前記炭水化物が、多糖を含み、前記多糖が、少なくとも2つの多糖の混合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、腫瘍関連抗原を含み、前記炭水化物が、少なくとも2つの多糖の混合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、
(i)腫瘍関連抗原を含むか、または
(ii)a)少なくとも2つの多糖類の混合物及びb)抗原を有する炭水化物、ならびに
(iii)前記組成物を対象に投与する場合に、前記組成物が、1型及び17型の両方の炎症誘発性T細胞応答を含む抗原特異的T細胞免疫応答を誘導することができる、請求項1に記載の組成物。 - 前記炭水化物が、パターン認識受容体に結合する、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記パターン認識受容体が、TLR2またはデクチン-1である、請求項6に記載の組成物。
- 前記多糖の混合物が、少なくとも3つの多糖を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記多糖、または前記多糖の混合物中の各多糖が、キチン、デキストラン、グルカン、レンタナン、マンナン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記多糖または前記多糖の混合物が、グルカンを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記グルカンがβ-グルカンである、請求項10に記載の組成物。
- 前記β-グルカンが、1-3 β-グルカンである、請求項11に記載の組成物。
- 前記多糖の混合物が、キチン、グルカン、及びマンナンの混合物を含む、請求項9~12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記炭水化物の少なくとも50%がβ-グルカンである、請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ザイモサンを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記代謝可能な油が、精製された油を含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記精製された油が、鉱油である、請求項16に記載の組成物。
- 前記精製された鉱油が、DRAKEOL(商標)6VRである、請求項17に記載の組成物。
- 前記代謝可能な油が、生分解性の油を含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生分解性の油が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアレン油、スクワラン油、植物油、またはそれらの組み合わせである、請求項19に記載の組成物。
- 前記生分解性の油が、植物油である、請求項20に記載の組成物。
- 前記植物油が、アーモンド油、ヒマシ油、ダイフウシ油、ココナッツ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、杏仁油、ベニバナ油、及びダイズ油からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記代謝可能な油が、医薬品グレードの油である、請求項1~22のいずれか一項に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、モノオレイン酸マンニド、モノオレイン酸イソマンニド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、モノオレイン酸マンニドを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記組成物が、MONTANIDE(商標)を含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記MONTANIDE(商標)が、MONTANIDE(商標)ISA51VGである、請求項27に記載の組成物。
- 前記組成物が、水及び油のエマルジョンである、請求項24~28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、油中水型エマルジョンである、請求項29に記載の組成物。
- 前記抗原が、ポリペプチド抗原を含む、請求項1~30のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド抗原が、リタイヤ自己抗原である、請求項31に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド抗原が、α-ラクトアルブミンポリペプチドを含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記α-ラクトアルブミンポリペプチドが、配列番号5の少なくとも8連続アミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、請求項33に記載の組成物。
- 前記抗原及び前記炭水化物が、約10:1~約1:10(w/w)の比率で存在する、請求項1~34のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原及び前記炭水化物が、約1:1(w/w)の比率で存在する、請求項35に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1~36のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗生物質をさらに含む、請求項1~37のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1~38のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記対象が、哺乳類である、請求項39に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項40に記載の方法。
- 前記対象が、授乳していない女性対象である、請求項40または41に記載の方法。
- 前記対象が、がんを有するか、またはがんを発症するリスクがある、請求項40~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、がんであると診断されていない、請求項40~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが乳癌である、請求項43または44に記載の方法。
- 乳癌が、転移性乳癌である、請求項43または44に記載の方法。
- 乳癌が、原発性乳癌である、請求項43または44に記載の方法。
- 乳癌が三種陰性乳癌である、請求項43または44に記載の方法。
- 前記がんが、α-ラクトアルブミンを過剰発現する細胞を含む、請求項43または44に記載の方法。
- 前記治療有効量が、2回以上の用量を含む、請求項39~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、3回以上の用量を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記治療有効量が、3回以下の用量を含む、請求項50または51に記載の方法。
- 各用量を、1週間以上の間隔で投与する、請求項50~52のいずれか一項に記載の方法。
- 各用量を、少なくとも4週間の間隔で投与する、請求項53に記載の方法。
- 各用量を、約4週間の間隔で投与する、請求項54に記載の方法。
- 各用量が、およそ同量の抗原を含む、請求項50~55のいずれか一項に記載の方法。
- 各用量が、およそ同量の抗原及び同量の炭水化物を含む、請求項56に記載の方法。
- 各用量が、約1μg~約5mgの抗原を含む、請求項39~57のいずれか一項に記載の方法。
- 各用量が、約50μg~約2mgの抗原を含む、請求項58に記載の方法。
- 各用量が、約100μg~約1mgの抗原を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記組成物を、皮下、皮内、真皮下、または筋肉内注射によって投与する、請求項39~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物の投与が、抗原特異的T細胞免疫応答を誘導する、請求項39~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞免疫応答が、CD4+T細胞を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記T細胞免疫応答が、CD8+T細胞を含む、請求項62または63に記載の方法。
- 前記T細胞免疫応答が、1型または17型の炎症誘発性T細胞応答を含む、請求項62~64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞免疫応答が、1型及び17型の両方の炎症誘発性T細胞応答を含む、請求項65に記載の方法。
- 投与が、参照レベルと比較して肉芽腫形成の減少を引き起こす、請求項39~66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照レベルが、完全フロイントアジュバントを含む組成物を投与する対象において観察される肉芽腫形成のレベルである、請求項67に記載の方法。
- 前記対象に、追加の抗がん治療薬を投与しているか、投与する予定であるか、または同時に投与する、請求項39~68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗がん治療薬が、抗がん剤を含む、請求項69に記載の方法。
- 追加の前記抗がん剤が、ベバシズマブ、ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、レトロゾール、オラパリブ、タモキシフェン、トポテカン、トラベクチン、CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、及びTGFβ抗体からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- α-ラクトアルブミンポリペプチド、ザイモサン、及びMONTANIDE(商標)を含む組成物であって、前記α-ラクトアルブミンポリペプチドが、配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、または95%同一であるアミノ酸配列を含む、前記組成物。
- 前記α-ラクトアルブミンポリペプチドが、配列番号5のアミノ酸配列と100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項72に記載の組成物。
- α-ラクトアルブミンポリペプチド、ザイモサン、及びMONTANIDE(商標)の油中水型エマルジョンを含む製剤であって、前記α-ラクトアルブミンポリペプチド及び前記ザイモサンが、約1:5(w/w)~5:1(w/w)の比で前記製剤中に存在し、前記α-ラクトアルブミンポリペプチドが、配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、または95%同一であるアミノ酸配列を含む、前記製剤。
- 前記α-ラクトアルブミンポリペプチドが、配列番号5のアミノ酸配列と100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項74に記載の製剤。
- 前記抗原を含む水溶液を前記炭水化物及び前記代謝可能な油を含むエマルジョンと混合するステップを含む、請求項1~38、72、もしくは73のいずれか一項に記載の組成物または請求項74もしくは75に記載の製剤の作製方法。
- 前記水溶液と前記エマルジョンとの比が、約1:2~約2:1(v/v)である、請求項76に記載の方法。
- 前記水溶液と前記エマルジョンとの比が、約1:1(v/v)である、請求項77に記載の方法。
- がんを予防、治療、または改善するための薬剤を製造するための、請求項1~38、72、もしくは73のいずれか一項に記載の組成物、または請求項74もしくは75に記載の製剤の使用。
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