KR20210151788A - 백신 보조제 및 제형 - Google Patents
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Abstract
항원, 탄수화물, 및 대사성 오일을 포함하는 조성물, 이러한 조성물을 대상체에 투여하는 방법, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 및 관련 조성물, 방법 및 용도.
Description
관련 출원
본 출원은 2019년 2월 15일에 출원된 미국 임시 특허 출원 번호 62/806,422에 대한 우선권을 주장하며, 이 임시 출원의 전체 내용은 모든 목적에 대해 참고로서 포함된다.
서열 목록
본 명세서는 서열 목록(2020년 2월 13일에 "CCI_005_Seq_Listing.txt"라는 이름의 .txt 파일로서 전자 제출됨)을 참조한다. 이 .txt 파일은 2020년 2월 13일에 만들었고, 크기는 6kb이다. 서열 목록의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
배경
백신은 일반적으로 적어도 2가지 주요 구성요소를 함유한다: 후천성 면역 반응의 표적 역할을 하는 면역원, 및 후천성 면역 반응을 향상시키는 보조제. 완전 프로인트 보조제(Complete Freund's Adjuvant, CFA)는 비-대사성 오일로부터 제조된 액체 중 사멸된 마이코박테리아의 현탁액이다. CFA는 후천성 면역을 유도하는 데 있어서 70년 넘게 입증된 효과로 인해 다른 모든 보조제와 비교되는 "금본위제(gold standard)"로 널리 간주된다. 그러나, CFA는 백신 접종 부위에 해소되지 않은 육아종 및 농양의 유도와 주로 관련된 독성 효과 때문에 인간 백신접종에서 보조제로 사용될 수 없다.
따라서, 강력한 면역 반응의 유도를 촉진할 수도 있는 인간 백신접종에 적합한 보조제가 필요하다.
유방암은 여성의 암 관련 사망 원인 중 두 번째로 가장 흔한 원인이다. 유방암에는 여러 가지 다른 유전자 아형이 있으며, 치료는 일반적으로 특정 아형에 지향적이다. 예를 들어, 에스트로겐 수용체(ER)를 표적으로 하는 호르몬 요법 및 약물은 ER 양성 암을 치료하도록 설계된다. 삼중-음성 유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)은 가장 공격적이고 가장 치명적인 형태의 유방암이며 치료하기가 매우 어렵기로 악명이 높다. TNBC 암세포는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론(PR), 및 HER2에 대해 음성이므로, 이러한 수용체를 처리하도록 설계된 약물은 TNBC에 비효과적이다.
TNBC를 포함하여 치료하기 어려운 유방암 아형에 대해 효과적인 유방암 치료법이 필요하다.
현재 대부분의 임상 백신 제형은 인터페론-감마(IFNγ)를 생성하는 전염증성(pro-inflammatory) 1형 T 세포로부터 반응을 유도하지만, 인터루킨-17(IL-17)을 생산하는 17형 T 세포로부터의 반응은 존재하더라도 거의 유도하지 않는다. 본 발명은 현재 많은 임상 백신 제형이 1형 및 17형 면역 반응을 모두 유도하지 않기 때문에 효과적이지 않다는 통찰을 포함한다. 본 발명에 따르면, 제한된 독성을 유도하거나 또는 전혀 독성을 유도하지 않으면서 1형 및 17형 T 세포 둘 모두를 포함하는 면역 반응을 유도하는 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 유방암 성장을 억제 및/또는 예방하는데 효과적인 후천성 면역 반응을 유도하는 백신 제형의 개발을 포함한다. 현재 개시된 조성물은 α-락트알부민 폴리펩타이드 항원 및 본원에 추가로 기재되는 보조제 성분을 포함한다. α-락트알부민은 대부분의 TNBC 및 더 낮은 백분율의 다른 유방 종양 형태에서 구성적으로 과발현된다. 따라서, 현재 개시된 백신 제형, 조성물, 및 방법은 가장 공격적인 유방암을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
일 측면에서, 탄수화물, 및 대사성 오일을 포함하는 조성물로서, 여기서 (i) 조성물은 항원을 추가로 포함하거나, 또는 (ii) 탄수화물이 다당류를 포함하고 2가지 이상의 다당류 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 항원은 종양 관련 항원이다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 다당류를 포함하고 조성물은 2가지 이상의 다당류 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 종양-관련 항원을 포함하고, 탄수화물은 다당류를 포함하고, 조성물은 2가지 이상의 다당류 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, (i) 항원을 포함하거나 또는 (ii) 항원을 추가로 포함하는 조성물은 대상체에게 투여되는 경우 1형 및 17형 전염증성 T 세포 반응 모두를 포함하는 항원 특이적 T 세포 면역 반응을 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 패턴 인식 수용체에 결합한다. 예를 들어, 패턴 인식 수용체는 TLR2 또는 덱틴(dectin)-1일 수 있다.
일부 실시양태에서, 다당류의 혼합물은 3가지 이상의 다당류를 포함한다.
일부 실시양태에서, 혼합물 중 다당류 또는 각각의 다당류는 키틴, 덱스트란, 글루칸, 렌타난, 만난, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 다당류 또는 다당류의 혼합물은 글루칸, 예를 들어 β-글루칸(예를 들어, 1-3 β-글루칸)을 포함한다. 예를 들어, 다당류의 혼합물은 키틴, 글루칸 및 만난의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 탄수화물의 적어도 50%는 β-글루칸이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 자이모산(zymosan)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대사성 오일은 정제된 오일을 포함한다. 예를 들어, 정제된 오일은 미네랄 오일, 예를 들어, DRAKEOLTM 6 VR일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대사성 오일은 생분해성 오일을 포함한다. 예를 들어, 생분해성 오일은 이소프로필 미리스테이트, 스쿠알렌 오일, 스쿠알란 오일, 식물성 오일, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생분해성 오일은 식물성 오일, 예를 들어 아몬드 오일, 피마자유, 대풍자유(chaulmoogra oil), 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 행도유(persic oil), 홍화유, 및 대두유로 이루어진 군으로부터 선택되는 식물성 오일이다.
일부 실시양태에서, 대사성 오일은 약제학적 등급 오일이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 계면활성제, 예를 들어 만니드 모노올레에이트, 이소만니드 모노올레에이트, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 만니드 모노올레에이트를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 MONTANIDE™ ISA 51 VG와 같은 MONTANIDE™를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 물과 오일의 에멀젼, 예를 들어, 유중수(water-in-oil) 에멀젼이다.
일부 실시양태에서, 항원은 폴리펩타이드 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드 항원은 퇴역한(retired) 자가-항원이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드 항원은 α-락트알부민 폴리펩타이드를 포함한다. 예를 들어, α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 8개 이상의 연속적인 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원 및 탄수화물(또는 다당류의 혼합물)은 약 10:1 내지 약 1:10(w/w)의 비율로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항원 및 탄수화물(또는 다당류의 혼합물)은 약 1:1(w/w)의 비율로 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약제학적 허용성 담체를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 항생제를 추가로 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에 개시된 조성물, 예를 들어, 항원, 탄수화물 및 대사성 오일을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 비-수유 여성 대상체이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖고 있거나 암의 발병 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암으로 진단되지 않았다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어, 전이성 유방암, 원발성 유방암, 및/또는 삼중-음성 유방암이다.
일부 실시양태에서, 암은 α-락트알부민을 과발현하는 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1회 초과의 용량, 예를 들어 3회 이상의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 3회 이하의 용량을 포함한다.
일부 실시양태에서, 각 용량은 1주 이상의 간격으로, 예를 들어 4주 이상의 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각 용량은 약 4주 간격으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 각 용량은 대략 동일한 양의 항원을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각 용량은 대략 동일한 양의 항원 및 동일한 양의 탄수화물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 각 용량은 약 1μg 내지 약 5mg의 항원, 예를 들어 약 50μg 내지 약 2mg의 항원, 또는 약 100μg 내지 약 1mg의 항원을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 피하(subcutaneous), 피내, 진피하(subdermal) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 항원-특이적 T 세포 면역 반응을 유도한다. 일부 실시양태에서, T 세포 면역 반응은 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 면역 반응은 1형 또는 17형 전염증성 T 세포 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 면역 반응은 1형 및 17형 전염증성 T 세포 반응 둘 모두를 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여는 예를 들어 완전 프로인트 보조제를 포함하는 조성물을 투여받은 대상체에서 관찰되는 육아종 형성 수준인, 참조 수준에 비해 감소된 육아종 형성을 유발한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 추가 항암 요법, 예를 들어, 항암제를 포함하는 항암 요법이 투여되었거나, 투여될 것이거나, 또는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 항암제는 베바시주맙, 블레오마이신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 젬시타빈, 레트로졸, 올라파립, 타목시펜, 토포테칸, 트라벡테딘, CTLA4 항체, PD-1 항체, PD-L1 항체 및 TGFβ 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드, 자이모산, 및 MONTANIDE™를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일 측면에서, α-락트알부민 폴리펩타이드, 자이모산, 및 MONTANIDE™의 유중수 에멀젼을 포함하는 제형으로서, 여기서 α-락트알부민 폴리펩타이드 및 자이모산은 약 1:5(w/w) 및 5:1(w/w) 사이의 비율로 제형에 존재하고, α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일 측면에서, 항원을 포함하는 수용액을 탄수화물 및 대사성 오일을 포함하는 에멀젼과 혼합하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 수용액 대 에멀젼의 비율은 약 1:2 내지 약 2:1(v/v), 예를 들어 약 1:1(v/v)이다.
일 측면에서, 암을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 개시된 바와 같은 조성물 또는 제형의 용도가 제공된다.
도 1은 α-락트알부민/완전 프로인트 보조제(CFA) 에멀젼을 이용한 백신 접종에 의한 전염증성 T 세포 면역의 유도를 나타낸다. IFNγ(1형) 및 IL-17(17형) 생성 전염증성 T 세포의 평균 비장세포 빈도는 6 내지 8주령의 BALB/c 암컷 마우스(n=3)에게 완전 프로인트 보조제(CFA)를 포함하는 마이코박테리아 튜베르큘로시스 균주 H37RA 200μg 및 재조합 마우스 α-락트알부민 100μg을 함유하는 유중수 에멀젼 200μl를 백신접종하고 4주 후에 결정하였다. 오차 막대는 ±SD를 나타낸다.
도 2는 1형/17형 T 세포 면역을 유도하는데 있어서 CFA와 여러 보조제의 비교를 보여준다. 1형 및 17형 전염증성 T 세포의 비장세포 빈도는 6 내지 8주령 BALB/cJ 암컷 마우스를 100μg의 재조합 마우스 α-락트알부민 및 통상적인 용량의 CFA를 포함하는 다양한 보조제를 함유한 에멀젼 200μL로 면역화하고 4주 후에 측정하였다. 데이터는 각 테스트 보조제를 사용하여 수득한 평균 α-락트알부민 특이적 1형 및 17형 반점 형성 단위(SFU)를 "금본위제" 보조제로서 CFA를 사용하여 동일한 날에 수득한 SFU로 나눈 것으로서 표시된다. 수평의 검은 점선은 보조제로서 CFA를 사용하여 수득한 것과 동일한 빈도를 나타낸다(CFA = 1을 사용하여 유도된 SFU). 일부 면역화는 2주 간격으로 2회 수행했으며 x2로 표시된다.
도 3a 내지 도 3h는 상이한 α-락트알부민/보조제 조합을 사용한 4T1 마우스 유방 종양 성장을 나타낸다. 도 3a는 암컷 BALB/cJ 마우스에게 6 내지 8주령에 100μg 재조합 마우스 α-락트알부민 및 200μg CFA를 함유하는 에멀젼 200μL를 피하로 백신접종한 것을 보여준다. 대조군 마우스에게는 200μg CFA 단독으로 백신접종하였다. 백신접종 2주 후, 마우스에게 2x104 4T1 마우스 유방 종양 세포를 피하 접종하고, 버니어 캘리퍼스를 사용하여 격일로 종양 성장을 측정했다. 이와 동일한 프로토콜을 후속적으로 사용하여, GPI-0100 x2(도 3b), Sigma 지질 A(도 3c), AS02B 지질 A(도 3d), CpG DNA x2(도 3e), CpG DNA + α-Gal-Cer x2(도 3f), IFA 중 β-글루칸 펩타이드(도 3g), 및 IFA 중 자이모산(도 3h)을 포함한 도 2에 나타낸 다양한 다른 보조제에 대해 각 제조사가 권장하는 용량을 사용하여 종양 성장을 결정하는 데 사용하였다. 몇몇 백신접종은 2주 간격으로 2회 수행했으며, x2로 표시했다. 별표는 테스트 및 대조군 백신접종된 마우스 간의 상당한 차이(P<0.05)를 나타낸다.
도 4는 자이모산/IFA 대 자이모산/MONTANIDE™를 사용한 1형/17형 전염증성 T 세포의 유도를 보여준다. 6 내지 8주령의 암컷 BALB/cJ 마우스는 100μL의 IFA 또는 100μL의 MONTANIDE™ 중 200μg의 자이모산에 의해 유화된 수성 상의 재조합 마우스 α-락트알부민 100μg을 함유하는 에멀젼으로 백신 접종을 받았다. 백신 접종 4주 후, 전염증성 1형(IFNγ) 및 17형(IL-17) T 세포의 비장세포 빈도를 ELISPOT 분석에 의해 결정하였다. 데이터는 50 μg/mL의 재조합 마우스 α-락트알부민에 대한 회상(recall) 반응의 평균 반점 형성 단위(spot forming unit, SFU)에서 회상 항원을 함유하지 않는 배양물의 평균 배경 반응(검정 당 평균 배경 <5 SPU)을 뺀 것을 나타낸다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 5는 백신 투여량 연구의 결과를 나타낸다. 8주령 암컷 BALB/cJ 마우스에게 각각 100 내지 1000μg 범위로 동일한 양의 α-락트알부민 및 자이모산을 함유하는 200μl의 에멀젼을 복부 옆구리에 피하로 백신을 접종했다. 재조합 마우스 α-락트알부민(FLAG-N-mαlac-C-HIS)은 멸균 USP 등급 물에 용해했고, 자이모산은 MONTANIDE™ ISA 51 VG에 현탁시켰다. 3마리의 마우스 그룹은 각각 4주 간격으로 1회, 2회 또는 3회 백신 접종을 받았다. 최종 백신 접종 4주 후, 비장 세포에 ELISPOT 분석을 마우스 IFNγ, IL-5 및 IL-17에 특이적인 포획/항체 쌍을 사용하여 수행하여 각각 1형, 2형 및 17형 T 세포 계통의 생성된 비장세포 빈도를 평가하였다.
도 6 내지 도 8은 실시예 5에 기술된 독성학 연구에서 단일 백신접종 그룹 A 마우스(도 6), 이중 백신접종 그룹 B 마우스(도 7), 및 삼중 백신접종 그룹 C 마우스(도 8)에 대한 1차 백신접종 시점으로부터의 체중 변화를 나타낸다. 체중 변화는 0일째에 수득한 중량(100%로 설정)에 대해 정규화하고, 초기 출발 시점에 상대적인 증가 또는 감소 백분율로서 플롯에 나타냈다. 중량은 각 마우스마다 동일한 날짜에 기록했다. 화살표는 백신접종 일(들)을 나타낸다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 9 내지 도 11은 실시예 5에 기술된 독성학 연구에서 단일 백신접종 그룹 A 마우스(도 9), 이중 백신접종 그룹 B 마우스(도 10), 및 삼중 백신접종 그룹 C 마우스(도 11)에 대한 1차 백신접종 시점으로부터의 체온 변화를 나타낸다. 체온 변화는 0일째에 수득한 체온(100%로 설정)에 대해 정규화하고, 초기 출발 시점에 상대적인 증가 또는 감소 백분율로서 플롯에 나타냈다. 온도는 각 마우스마다 동일한 날짜에 기록했다. 화살표는 백신접종 일(들)을 나타낸다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 12 내지 도 14는 실시예 5에 기술된 독성학 연구에서 단일 백신접종 그룹 A 마우스(도 12), 이중 백신접종 그룹 B 마우스(도 13), 및 삼중 백신접종 그룹 C 마우스(도 15)에서 부검 시에 기록된 비장, 간, 및 신장의 중량을 나타낸다. 중량은 전체 체중의 백분율로서 나타냈고, 평균 백분율은 마우스의 각 하위그룹에 대해 플롯에 표시했다(실시예 5 내의 표 2에 묘사됨). 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 15는 실시예 5에 추가로 기술된 자이모산/MONTANIDE™/α-락트알부민 에멀젼을 피하로 투여한 마우스에서 면역 부위의 대표적인 외관을 보여준다. 도 15는 2차 주사 후 대략 2주째 및 1차 주사 후 대략 6주째 촬영한 마우스의 사진이다. 파란 화살표는 1차 주사 부위를 나타내고, 빨간 화살표는 2차 주사 부위를 나타낸다. 도 15에 보이는 바와 같이, 1차 주사 부위는 2차 주사 부위에 비해 개선된 외관을 나타내었고, 이는 시간 경과에 따른 육아종의 해소를 나타낸다.
도 16은 실시예 5에 추가로 기술된, 자이모산/MONTANIDE™/α-락트알부민 에멀젼을 피하 주사한 BALB/c 마우스에서 3개의 연속 주사 부위에 대한 평가변수인 육아종의 평균 임상 점수를 도시한 것이다. 주사 부위에서 오일 육아종이 일반적으로 관찰되었으며, 이들은 다음 기준에 따라 등급을 매겼다: 0, 정상; 1, 경미(minimal); 2, 경증(mild); 3, 중등증(moderate); 4, 중증(severe). 모든 처리 그룹(n = 25)의 모든 마우스에 대한 평균은 각 주사 부위마다 계산했다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 17은 실시예 5에 기술된 독성학 연구에서 모든 그룹의 국소 간 염증에 대한 중증도를 요약한 것이다.
도 18은 실시예 8에 기술된 임상 시험에 대한 연구 계획을 보여준다. 계획은 용량 투여, 독성 평가 및 면역학적 모니터링을 위한 채혈에 대한 시간표를 나타낸다.
도 2는 1형/17형 T 세포 면역을 유도하는데 있어서 CFA와 여러 보조제의 비교를 보여준다. 1형 및 17형 전염증성 T 세포의 비장세포 빈도는 6 내지 8주령 BALB/cJ 암컷 마우스를 100μg의 재조합 마우스 α-락트알부민 및 통상적인 용량의 CFA를 포함하는 다양한 보조제를 함유한 에멀젼 200μL로 면역화하고 4주 후에 측정하였다. 데이터는 각 테스트 보조제를 사용하여 수득한 평균 α-락트알부민 특이적 1형 및 17형 반점 형성 단위(SFU)를 "금본위제" 보조제로서 CFA를 사용하여 동일한 날에 수득한 SFU로 나눈 것으로서 표시된다. 수평의 검은 점선은 보조제로서 CFA를 사용하여 수득한 것과 동일한 빈도를 나타낸다(CFA = 1을 사용하여 유도된 SFU). 일부 면역화는 2주 간격으로 2회 수행했으며 x2로 표시된다.
도 3a 내지 도 3h는 상이한 α-락트알부민/보조제 조합을 사용한 4T1 마우스 유방 종양 성장을 나타낸다. 도 3a는 암컷 BALB/cJ 마우스에게 6 내지 8주령에 100μg 재조합 마우스 α-락트알부민 및 200μg CFA를 함유하는 에멀젼 200μL를 피하로 백신접종한 것을 보여준다. 대조군 마우스에게는 200μg CFA 단독으로 백신접종하였다. 백신접종 2주 후, 마우스에게 2x104 4T1 마우스 유방 종양 세포를 피하 접종하고, 버니어 캘리퍼스를 사용하여 격일로 종양 성장을 측정했다. 이와 동일한 프로토콜을 후속적으로 사용하여, GPI-0100 x2(도 3b), Sigma 지질 A(도 3c), AS02B 지질 A(도 3d), CpG DNA x2(도 3e), CpG DNA + α-Gal-Cer x2(도 3f), IFA 중 β-글루칸 펩타이드(도 3g), 및 IFA 중 자이모산(도 3h)을 포함한 도 2에 나타낸 다양한 다른 보조제에 대해 각 제조사가 권장하는 용량을 사용하여 종양 성장을 결정하는 데 사용하였다. 몇몇 백신접종은 2주 간격으로 2회 수행했으며, x2로 표시했다. 별표는 테스트 및 대조군 백신접종된 마우스 간의 상당한 차이(P<0.05)를 나타낸다.
도 4는 자이모산/IFA 대 자이모산/MONTANIDE™를 사용한 1형/17형 전염증성 T 세포의 유도를 보여준다. 6 내지 8주령의 암컷 BALB/cJ 마우스는 100μL의 IFA 또는 100μL의 MONTANIDE™ 중 200μg의 자이모산에 의해 유화된 수성 상의 재조합 마우스 α-락트알부민 100μg을 함유하는 에멀젼으로 백신 접종을 받았다. 백신 접종 4주 후, 전염증성 1형(IFNγ) 및 17형(IL-17) T 세포의 비장세포 빈도를 ELISPOT 분석에 의해 결정하였다. 데이터는 50 μg/mL의 재조합 마우스 α-락트알부민에 대한 회상(recall) 반응의 평균 반점 형성 단위(spot forming unit, SFU)에서 회상 항원을 함유하지 않는 배양물의 평균 배경 반응(검정 당 평균 배경 <5 SPU)을 뺀 것을 나타낸다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 5는 백신 투여량 연구의 결과를 나타낸다. 8주령 암컷 BALB/cJ 마우스에게 각각 100 내지 1000μg 범위로 동일한 양의 α-락트알부민 및 자이모산을 함유하는 200μl의 에멀젼을 복부 옆구리에 피하로 백신을 접종했다. 재조합 마우스 α-락트알부민(FLAG-N-mαlac-C-HIS)은 멸균 USP 등급 물에 용해했고, 자이모산은 MONTANIDE™ ISA 51 VG에 현탁시켰다. 3마리의 마우스 그룹은 각각 4주 간격으로 1회, 2회 또는 3회 백신 접종을 받았다. 최종 백신 접종 4주 후, 비장 세포에 ELISPOT 분석을 마우스 IFNγ, IL-5 및 IL-17에 특이적인 포획/항체 쌍을 사용하여 수행하여 각각 1형, 2형 및 17형 T 세포 계통의 생성된 비장세포 빈도를 평가하였다.
도 6 내지 도 8은 실시예 5에 기술된 독성학 연구에서 단일 백신접종 그룹 A 마우스(도 6), 이중 백신접종 그룹 B 마우스(도 7), 및 삼중 백신접종 그룹 C 마우스(도 8)에 대한 1차 백신접종 시점으로부터의 체중 변화를 나타낸다. 체중 변화는 0일째에 수득한 중량(100%로 설정)에 대해 정규화하고, 초기 출발 시점에 상대적인 증가 또는 감소 백분율로서 플롯에 나타냈다. 중량은 각 마우스마다 동일한 날짜에 기록했다. 화살표는 백신접종 일(들)을 나타낸다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 9 내지 도 11은 실시예 5에 기술된 독성학 연구에서 단일 백신접종 그룹 A 마우스(도 9), 이중 백신접종 그룹 B 마우스(도 10), 및 삼중 백신접종 그룹 C 마우스(도 11)에 대한 1차 백신접종 시점으로부터의 체온 변화를 나타낸다. 체온 변화는 0일째에 수득한 체온(100%로 설정)에 대해 정규화하고, 초기 출발 시점에 상대적인 증가 또는 감소 백분율로서 플롯에 나타냈다. 온도는 각 마우스마다 동일한 날짜에 기록했다. 화살표는 백신접종 일(들)을 나타낸다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 12 내지 도 14는 실시예 5에 기술된 독성학 연구에서 단일 백신접종 그룹 A 마우스(도 12), 이중 백신접종 그룹 B 마우스(도 13), 및 삼중 백신접종 그룹 C 마우스(도 15)에서 부검 시에 기록된 비장, 간, 및 신장의 중량을 나타낸다. 중량은 전체 체중의 백분율로서 나타냈고, 평균 백분율은 마우스의 각 하위그룹에 대해 플롯에 표시했다(실시예 5 내의 표 2에 묘사됨). 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 15는 실시예 5에 추가로 기술된 자이모산/MONTANIDE™/α-락트알부민 에멀젼을 피하로 투여한 마우스에서 면역 부위의 대표적인 외관을 보여준다. 도 15는 2차 주사 후 대략 2주째 및 1차 주사 후 대략 6주째 촬영한 마우스의 사진이다. 파란 화살표는 1차 주사 부위를 나타내고, 빨간 화살표는 2차 주사 부위를 나타낸다. 도 15에 보이는 바와 같이, 1차 주사 부위는 2차 주사 부위에 비해 개선된 외관을 나타내었고, 이는 시간 경과에 따른 육아종의 해소를 나타낸다.
도 16은 실시예 5에 추가로 기술된, 자이모산/MONTANIDE™/α-락트알부민 에멀젼을 피하 주사한 BALB/c 마우스에서 3개의 연속 주사 부위에 대한 평가변수인 육아종의 평균 임상 점수를 도시한 것이다. 주사 부위에서 오일 육아종이 일반적으로 관찰되었으며, 이들은 다음 기준에 따라 등급을 매겼다: 0, 정상; 1, 경미(minimal); 2, 경증(mild); 3, 중등증(moderate); 4, 중증(severe). 모든 처리 그룹(n = 25)의 모든 마우스에 대한 평균은 각 주사 부위마다 계산했다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다.
도 17은 실시예 5에 기술된 독성학 연구에서 모든 그룹의 국소 간 염증에 대한 중증도를 요약한 것이다.
도 18은 실시예 8에 기술된 임상 시험에 대한 연구 계획을 보여준다. 계획은 용량 투여, 독성 평가 및 면역학적 모니터링을 위한 채혈에 대한 시간표를 나타낸다.
후천성 면역 반응을 매개하는 T 세포는 이들의 사이토카인 프로필에 따라 하위세트로 나뉜다. 1형 전염증성 T 세포는 IFNγ를 생성하고 바이러스 및 박테리아 감염에 대한 면역을 매개하는 반면, 2형 조절성 T 세포는 인터루킨(IL)-4, IL-5 및 IL-13을 생성하고 기생충 감염에 대한 체액 면역을 매개한다. 최근 연구에서는 IL-17을 생성하는 17형 전염증성 T 세포를 염증에서 역시 중요한 역할을 하는 별개의 아형으로 확립시켰다. 자가 단백질에 대한 최적화된 조직 손상을 유도하기 위해서는 1형 및 17형 T 세포 계통이 모두 필요로 된다(Steinman et al., (2007) Nat Med 13:139-145; Luger et al., (2008) J Exp Med 205:799-810).
항암 백신은 면역계를 자극하여 암세포를 공격하도록 설계된다. 이러한 백신은 전형적으로 암세포에 의해 우선적으로 발현되는 항원("종양 관련 항원")을 포함한다. 대부분 현재의 임상 백신 제형은 전염증성 1형 면역을 유도하지만, 17형 면역은 존재하더라도 거의 유도하지 않는다. 본 발명은 현재 많은 임상 백신 제형이 1형 및 17형 면역 반응 둘 모두를 유도하는 것은 아니기 때문에 효과적이지 않다는 통찰을 포함한다. 본 발명에 따르면, 제공된 조성물은 1형 및 17형 전염증성 T 세포 둘 모두를 포함하는 면역 반응을 유도한다. 더욱이, 현재 개시된 조성물은 동물 모델에 주사했을 때 제한된 독성을 유도하거나 전혀 독성을 유발하지 않으며, 이는 인간 임상 용도에 대한 적합성을 시사한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 α-락트알부민 폴리펩타이드 및 보조제 성분을 포함하는 백신 제형이 유방암을 예방 및/또는 개선할 수 있다는 통찰을 포함한다. α-락트알부민은 가장 공격적이고 가장 치명적인 유방암 형태인 인간 TNBC의 대부분에서 구성적으로 과발현된다. 따라서, 현재 개시된 백신 제형, 조성물 및 방법은 가장 치명적인 형태의 유방암을 치료 및 예방하는데 유용할 수 있다.
개요
본원에는 α-락트알부민에 대한 면역 반응의 유도를 통해 유방암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 유방암 성장을 억제하기 위한 후천성 면역 반응(예를 들어, 1형 및 17형 T 세포)을 유도하는 면역원/보조제 조합을 수반한다. 일부 측면에서, 조성물은 α-락트알부민 폴리펩타이드 및 자이모산을 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 α-락트알부민 폴리펩타이드 및 MONTANIDE™를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 α-락트알부민 폴리펩타이드, 자이모산, 및 MONTANIDE™를 포함한다. 본 개시내용의 자이모산 및/또는 MONTANIDE™과 조합된 α-락트알부민은 "금본위제" 보조제인 CFA를 이용한 백신접종과 관련된 해소되지 않은 육아종을 유도하지 않으면서 효과적인 종양 면역과 관련된 1형/17형 T 세포의 높은 빈도를 유도한다. 따라서, 자이모산 및/또는 MONTANIDE™과 조합된 α-락트알부민에 의한 백신접종은 인간 유방암의 성장에 대해 안전하고 효과적인 면역을 제공하는 고유의 방법을 제공한다.
I. 정의
편의를 위해 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에 수집된다.
단수적 표현은 본원에서 그 표현의 문법적 대상체 중 하나 또는 하나 초과(즉, 하나 이상)를 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에 사용된 "보조제"는 항원의 투여 전, 투여와 함께 또는 투여 후에 투여될 때 항원 단독 투여에 의해 유발되는 반응과 비교하여 항원에 대한 면역 반응의 품질 및/또는 강도를 가속화, 연장 및/또는 향상시키는 물질을 의미한다.
본원에 사용된 "항암 요법"은 암 또는 암성 상태의 위험 또는 진행을 치료, 개선 및/또는 감소시키는 것에 관한 요법을 의미한다. 일부 실시양태에서, 항암 요법은 항암제, 암 또는 암성 상태의 위험 또는 진행을 치료, 개선 및/또는 감소시키는 데 사용되는 작용제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항원"은 본 기술분야에서의 통상적인 의미를 가지며, 그 자체가 또는 보조제 및/또는 약제학적 허용성 담체와 함께 면역 반응을 생성할 수 있는 임의의 분자 또는 분자의 일부, 예를 들어, 항체 및/또는 T 세포 반응을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "투여하는"은 약제학적 제제 또는 조성물을 대상체에게 제공하는 것을 의미하고, 의료 전문가에 의한 투여 및 자가 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "생분해성"은 물질과 관련하여 사용되는 경우 세포 내로 도입되었을 때 세포의 기구(예를 들어, 효소 분해) 또는 가수분해에 의해 세포가 재사용할 수 있거나 세포에 심각한 독성 영향 없이 폐기할 수 있는 성분으로 분해되는 물질을 의미한다. 일부 실시양태에서, 생분해성 물질의 분해에 의해 생성된 성분은 염증 및/또는 기타 부작용을 생체내에서 유도하지 않는다. 일부 실시양태에서, 생분해성 물질은 효소적으로 분해된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 생분해성 물질은 가수분해에 의해 분해된다.
용어 "면역 반응"은 본원에서 면역계에 의한 항원 또는 항원 결정인자(determinant)에 대한 임의의 반응을 지칭한다. 예시적인 면역 반응은 체액성 면역 반응[예를 들어, 항원 특이적 항체(중화성 또는 기타)의 생산] 및 세포 매개 면역 반응(예를 들어, 림프구 증식)을 포함한다. 1형 전염증성 면역 반응은 IFNγ의 생산을 특징으로 한다. 2형 조절 면역 반응은 IL-4 또는 IL-5의 발현을 특징으로 한다. 17형 전염증성 면역 반응은 IL-17의 발현을 특징으로 한다. 일부 경우에는 혼합 면역 반응이 생성될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 IFNγ 및 IL-17 둘 모두의 발현을 특징으로 하는 혼합 1형/17형 염증성 면역 반응이 생성된다.
본원에 사용된 바와 같이, "대사성 오일"이라는 어구는 유기체에 도입된 경우, (1) 유기체에 의해 더 큰 정도로 분해되거나 제거될 수 있고; (2) 유기체에 의해 더 빠르게 분해되거나 유기체로부터 제거될 수 있고; 및/또는 (3) 완전 프로인트 보조제가 투여된 대상체에서의 육아종 형성 수준 또는 불완전 프로인트 보조제가 투여된 대상체에서의 수준과 같은 참조 수준과 비교하여 감소된 육아종 형성을 초래하는 오일을 의미한다. 즉, "대사성 오일"은 이 어구가 본원에 사용된 경우, 완전히 대사성일 필요는 없다. "감소된 육아종 형성"은 예를 들어, 더 적은 수의 육아종 형성, 감소된 중증도의 육아종, 중증도가 더 빠르게 감소하는 육아종, 및 더욱 빠르게 해소(부분적으로 또는 완전히)되는 육아종 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용되고, 일반적으로 3개 이상의 아미노산의 중합체로서 본 기술분야에 인식된 의미를 갖는다. 용어 "폴리펩타이드"는 중성(비하전) 형태 또는 염으로서, 미변형 또는 예를 들어 글리코실화, 측쇄 산화 또는 인산화에 의해 변형된 폴리펩타이드를 의미할 수 있다. 용어 "폴리펩타이드"는 또한 폴리펩타이드의 특정 기능적 부류를 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 폴리펩타이드의 기능적 부류를 지칭하기 위해 사용되는 경우, 이 용어는 참조 폴리펩타이드의 기능적 단편, 변이체(예를 들어, 대립형질 변이체) 및 유도체, 뿐만 아니라 참조 폴리펩타이드의 전체 길이의 야생형 버전을 포함하도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 특정 기능적 부류의 폴리펩타이드는 참조 폴리펩타이드의 전체 길이의 버전과 아미노산 수준에서 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 97.5% 서열 동일성을 공유한다. 예를 들어, 본원에 사용된 "α-락트알부민 폴리펩타이드"는 α-락트알부민, 뿐만 아니라 α-락트알부민 특이적 면역 반응을 유발하기 위해 α-락트알부민의 아미노산 서열(또는 이의 일부)과 충분한 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가진 폴리펩타이드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 아미노산 서열 간의 "동일성 퍼센트"는 "상동성 퍼센트"와 동의어이며, 이는 Karlin 및 Altschul(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 5873-5877, 1993)에 의해 변형된 Karlin 및 Altschul의 알고리즘(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 2264-2268, 1990)을 사용하여 결정할 수 있다. 언급된 알고리즘은 Altschul 등의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(J. Mol. Biol. 215, 403-410, 1990)에 포함된다. BLAST 뉴클레오타이드 검색은 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어 길이 = 12로 수행되어, 본원에 기재된 폴리뉴클레오타이드와 상동성인 뉴클레오타이드 서열을 수득한다. BLAST 단백질 검색은 기준 폴리펩타이드와 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어 길이 = 3으로 수행한다. 비교 목적으로 갭을 둔 정렬을 얻기 위해 Altschul et al.(Nucleic Acids Res 25, 3389-3402, 1997)에 기재된 바와 같이 Gapped BLAST를 활용한다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 활용할 때 각 프로그램의 디폴트 매개변수(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)가 사용된다.
본 명세서에 사용된 "약제학적 허용성 담체"라는 어구는 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 일부로 대상 화합물을 운반 또는 수송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적 허용성 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 용어 "담체"는 이것이 수송하는 화합물 또는 조성물에 공유 부착되지 않은 담체 및 공유 부착된 담체를 모두 포함한다.
본원에 사용된 용어 "정제된"은 천연 환경에서 분자, 화합물 또는 조성물과 정상적으로 회합되어 있는 다른 성분에 비해 분자, 화합물 또는 조성물의 농축을 의미한다. "정제된"이라는 용어는 분자, 화합물 또는 조성물의 완전한 순도가 달성되었음을 반드시 나타내는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, "정제된" 분자, 화합물, 또는 조성물은 다른 성분이 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 97.5% 없는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "종양-관련 항원"은 본 기술분야에 인식된 의미를 갖는 것으로서, 그의 발현이 종양 세포와 고도로 상관성이 있는 항원을 지칭한다. 종양 관련 항원은 정상 세포에서 발현될 수도, 또는 발현되지 않을 수도 있다. 일부 실시양태에서, 종양 관련 항원은 종양 세포에서 과발현된다. 일부 실시양태에서, 종양 관련 항원의 발현은 종양 세포의 특정 아형 또는 특정 아형들과 상관관계가 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하고 치료 또는 백신을 받는(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 조성물 또는 제형을 투여함으로써) 유기체를 지칭한다. 대상체 및 환자의 예는 인간 또는 비인간 동물과 같은 포유동물을 포함한다.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 및 "유효량"이라는 어구는 대상체의 세포의 적어도 하위집단에서 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 유익/유해 비율로 원하는 치료 효과를 생성하기에 효과적인 작용제의 양을 의미한다.
대상체의 질병을 "치료하는" 또는 질병이 있는 대상체를 "치료하는"은 질병의 적어도 하나의 증상이 감소되거나 악화되는 것을 방지하도록 대상체를 약제학적 치료, 예를 들어 약물의 투여로 처리하는 것을 지칭한다.
"참조"라는 용어는 비교 목적으로 사용되는 임의의 샘플, 기준 또는 수준을 지칭한다. "참조 기준" 및 "참조 수준"이라는 어구는 상호교환적으로 사용될 수 있고 참조 샘플 또는 대상체에서 유래된 값 또는 수를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 참조 수준이 유래된 샘플 또는 대상체는 연령, 체중, 질병 단계, 및 전반적인 건강 중 적어도 하나의 기준이 대상체의 샘플과 부합한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 참조 수준은 임상 등급 또는 점수, 또는 평균 임상 등급 또는 점수이다.
"퇴역한 자가 단백질"이라는 용어는 정상 노화 조직에서 자가면역원성 수준으로 더 이상 발현되지 않는 자가 단백질을 지칭한다. "퇴역한 자가항원"이라는 용어는 퇴역한 자가단백질 유래의 항원을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 퇴역한 자가-항원은 퇴역한 자가-단백질의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 퇴역한 자가-항원은 퇴역한 자가 단백질의 전체 길이 버전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "계면활성제"는 본 기술분야에서 인식된 의미를 가지며 두 액체 사이, 기체와 액체 사이, 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력을 감소시키는 경향이 있는 물질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 에멀젼을 안정시키는 물질인 유화제이다.
Ⅱ. 조성물
일 측면에서, 탄수화물, 및 대사성 오일을 포함하는 조성물로서, 여기서 (i) 조성물은 항원을 추가로 포함하거나, 또는 (ii) 탄수화물이 다당류를 포함하고 조성물이 2개 이상의 다당류의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 항원은 종양 관련 항원이다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 다당류를 포함하고 조성물은 2개 이상의 다당류의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 종양-관련 항원을 포함하고, 탄수화물은 다당류를 포함하고, 조성물은 2개 이상의 다당류의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물이 대상체에 투여되는 경우, 조성물은 (i) 1형 전염증성 반응 및 (ii) 17형 전염증성 T 세포 반응 중 적어도 하나를 포함하는 항원-특이적 T 세포 면역 반응을 유도한다.
일부 실시양태에서, 항원을 포함하거나 항원을 추가로 포함하는 조성물은 대상체에 투여될 때 1형 및 17형 전염증성 T 세포 반응 둘 모두를 포함하는 항원-특이적 T 세포 면역 반응을 유도한다.
조성물은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
A. 탄수화물
일부 실시양태에서, 탄수화물은 다당류, 예를 들어 키틴, 덱스트란, 글루칸, 렌타난, 만난, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다당류를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 다당류의 혼합물, 예를 들어 3개 이상의 다당류를 포함하는 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다당류 또는 혼합물 중 각 다당류는 키틴, 덱스트란, 글루칸, 렌타난, 만난, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 다당류 또는 다당류의 혼합물은 글루칸, 예를 들어 β-글루칸, 예컨대, 비제한적인 1-3 β-글루칸을 포함한다. 12. 일부 실시양태에서, 조성물 중 탄수화물의 50% 이상은 β-글루칸이다.
일부 실시양태에서, 다당류의 혼합물은 키틴, 글루칸 및 만난의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 패턴 인식 수용체, 예를 들어, TLR2 및/또는 덱틴-1에 결합한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 자이모산을 포함한다. 자이모산은 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)로부터의 빵 효모 추출물의 미정제 세포벽 성분 혼합물로서, 주로 β-글루칸(50 내지 57%), 만난 및 키틴으로 구성된다. 미국 식품의약국(FDA)은 효모 추출물에서 유래된 이러한 β-글루칸에 GRAS("일반적으로 안전하다고 인정되는") 등급을 부여했다. 효모 자이모산은 β(1,3) 글루칸의 풍부한 공급원 역할을 한다. 효모 유래 β(1,3) 글루칸은 부분적으로 진균 감염에 대한 신체의 기본 방어의 일부로서 선천성 면역계를 활성화시킴으로써 면역계를 자극하는 것으로 나타난다[Huang et al., (2013) Clin Vaccine Immunol 20: 1585-1591]. 효모 β(1,3) 글루칸은 β(1-6) 결합을 통해 연결된 주기적인 β(1-3) 분지를 가진 β(1-3) 결합된 글루코스 분자로 주로 구성된 다당류이며, 더 공식적으로는 폴리-(1-6)-β-글루코피라노실-(1-3)-β-D-글루코피라노스로 알려져 있다.
B. 대사성 오일
본 명세서에 사용된 바와 같이, "대사성 오일"이라는 어구는 유기체에 도입되었을 때 (1) 유기체에 의해 더 큰 정도로 분해되거나 제거될 수 있고; (2) 유기체에 의해 더 빠르게 분해되거나 유기체로부터 제거될 수 있고; 및/또는 (3) 불완전 프로인트 보조제에 비해 감소된 육아종 형성을 초래하는 오일을 의미한다. 따라서, "대사성 오일"은 이 어구가 본 명세서에 사용되는 경우, 완전히 대사성일 필요는 없다. "감소된 육아종 형성"은 예를 들어, 더 적은 수의 육아종 형성, 감소된 중증도의 육아종, 및 더욱 빠르게 해소되는 육아종 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 대사성 오일은 미네랄 오일을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대사성 오일은 정제된 오일, 예를 들어 정제된 미네랄 오일(예컨대, DRAKEOL™ 6 VR, 이에 제한되지는 않음)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대사성 오일은 생분해성 오일을 포함한다. 생분해성 오일의 비제한적 예는 이소프로필 미리스테이트, 스쿠알렌 오일(예를 들어, MF59), 스쿠알란 오일, 식물성 오일, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생분해성 오일은 예를 들어 아몬드 오일, 피마자유, 대풍자유, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 행도유, 홍화유, 대두유, 또는 이들의 조합과 같은 식물성 오일이다.
일부 실시양태에서, 대사성 오일은 어유를 포함한다.
특정 실시양태에서, 대사성 오일은 약제학적 등급 오일이다.
C. 계면활성제/에멀젼
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 계면활성제의 비제한적인 예는 만니드 모노올레에이트, 이소만니드 모노올레에이트, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 만니드 모노올레에이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 대사성 오일을 포함하는 MONTANIDE™, 예를 들어 MONTANIDE™ ISA 시리즈 보조제를 포함한다.
MONTANIDE™ ISA(ISA = Incomplete Seppic Adjuvant) 보조제(Seppic SA, 프랑스 파리)는 여러 계면활성제가 비대사성 미네랄 오일, 대사성 오일 또는 이 둘의 혼합물과 조합되는 오일/계면활성제 기반의 보조제 그룹이다. 이들은 전형적으로 수성 항원 용액과 함께 에멀젼으로서 사용하기 위해 제조된다. 다양한 MONTANIDE™ ISA 그룹의 보조제는 유중수 에멀젼, 수중유 에멀젼 또는 수중유중수 에멀젼으로 사용된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 MONTANIDE™ ISA 51, MONTANIDE™ ISA 51 VG, 또는 이들로부터 유래된 임의의 생물학적등가 보조제(예를 들어, 올리브로부터 분리된 올레산을 다른 공급원에서 분리된 것 또는 합성인 것으로 대체함으로써)를 포함한다. MONTANIDE™ ISA 51은 고도로 정제된 미네랄 오일(DRAKEOL™ 6VR)과 계면활성제(만니드 모노올레에이트)의 혼합물이다. MONTANIDE™ ISA 51 VG는 올레산이 동물 공급원이 아닌 올리브에서 수득되는 유사 조성물이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 물과 오일의 에멀젼, 예를 들어 유중수 에멀젼이다. 유중수(w/o) 에멀젼을 생성하는 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 유중수 에멀젼은 고전단 혼합기, 볼텍스 혼합기, 및 커넥터(예를 들어, T- 또는 I-커넥터)가 있거나 없는 주사기와 같은 임의의 다양한 장치를 사용하는 프로토콜과 같은 임의의 다양한 프로토콜에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 데포(depot) 효과를 생성하는 보조제(예컨대, MONTANIDE™ 보조제), 즉 동일한 조성물에서 항원이 체내에 천천히 방출되도록 하여 항원에 대한 면역 세포의 노출을 연장시키는 보조제를 포함한다.
D. 항원
일반적으로, 면역 반응이 요구되는 분자 또는 분자의 일부는 항원으로서 사용될 수 있다. 항원은 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 세포(또는 이의 성분), 약독화 생균(또는 이의 성분), 및 가열 사멸된 병원체(또는 이의 성분) 중 어느 하나를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 항원은 비-자기 항원이고, 즉 항원을 포함하는 조성물을 투여하려고 한 유기체에 대해 외인성 항원이다.
일부 실시양태에서, 항원은 항원을 포함하는 조성물을 투여하려고 한 유기체에 대해 유기체의 적어도 일부 세포에서 발현되거나 발현되었다는 점에서 자가-항원이다. 일부 실시양태에서, 항원은 유기체에서 일단 발현되었지만 비-악성 성숙 세포에서 자가면역원성 수준으로 더 이상 발현되지 않는다는 점에서 퇴역한 자가-단백질이다.
일부 실시양태에서, 항원은 종양-관련 항원이다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물 또는 제형은 여러 항원의 혼합물을 포함한다.
항원은 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항원 또는 이의 단편의 프로세싱, 세포 흡수, 면역원성 및/또는 안정성(예를 들어, 펩타이드/MHC 복합체 내)에 영향을 미치는 하나 이상의 변형이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원은 폴리펩타이드 항원을 포함한다. 폴리펩타이드 항원은 임의의 다양한 길이일 수 있으며, 이들의 서열은 자연 발생 단백질의 서열에 상응하거나 상응하지 않을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 전체 길이 또는 거의 전체 길이의 단백질이 폴리펩타이드 항원으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 또는 항원 혼합물은 단백질의 하나 이상의 단편 또는 변이체를 포함한다.
α-락트알부민 폴리펩타이드
일부 실시양태에서, 항원은 α-락트알부민 폴리펩타이드 또는 이의 면역원성 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 다수(예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 상이한 α-락트알부민 폴리펩타이드 또는 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 α-락트알부민 폴리펩타이드 대신에 또는 추가적으로 α-락트알부민 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함한다.
LALBA 유전자는 우유의 주요 단백질인 α-락트알부민을 암호화한다. α-락트알부민은 락토스 신타제(LS) 이종이량체의 조절 서브유닛을 형성하고, β 1,4-갈락토실트란스퍼라제(β4Gal-T1)는 촉매 성분을 형성한다. 이들 단백질은 함께 갈락토스 모이어티를 글루코스로 이동시켜 락토스를 생성할 수 있도록 한다. α-락트알부민은 단량체로서 칼슘 및 아연 이온에 강하게 결합하고 살균 또는 항종양 활성을 가질 수 있다. 인간 LALBA 유전자는 5개의 엑손을 함유한다.
인간 α-락트알부민 전구체 단백질은 142개의 아미노산과 14,178 Da의 분자량을 가지며, 인간 α-락트알부민은 123개의 아미노산을 갖는다. 일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 123개의 아미노산을 갖는다. 용어 "α-락트알부민 폴리펩타이드"는 이의 단편, 변이체(예를 들어, 대립유전자 변이체) 및 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 대표적인 인간 α-락트알부민 cDNA 및 인간 α-락트알부민 단백질 서열은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며 국립 생명공학 정보 센터(NCBI)로부터 공개적으로 입수가능하다. 예를 들어, 적어도 하나의 인간 UBE2D3 이소폼(isoform)이 알려져 있다. 인간 UBE2D3 이소폼(NP_002280.1)은 전사체 변이체(NM_002289.2)에 의해 암호화될 수 있다. 인간 이외의 다른 유기체에서 α-락트알부민 오솔로그(ortholog)의 핵산 및 폴리펩타이드 서열은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 침팬지 α-락트알부민(XM_016924811.2 및 XP_016780300.1), 원숭이 α-락트알부민(XM 001102116.2 및 XP_001102116.1), 개 α-락트알부민(NM_001003129.1 및 NP_001003129.1), 소 α-락트알부민(NM_174378.2 및 NP_776803.1), 마우스 α-락트알부민(NM_010679.1 및 NP_034809.1), 및 랫트 α-락트알부민(NM_012594.1 및 NP_036726.1)을 포함한다. 상기 mRNA 및 단백질 서열 각각은 본원에 참고로 포함된다. α-락트알부민 오솔로그의 대표적인 서열은 아래 표 1에 제시된다.
[표 1]
* 표 1에는 RNA 핵산 분자(예를 들어, 티민이 우리딘으로 대체됨), LALBA 오솔로그를 암호화하는 핵산 분자, 뿐만 아니라 표 1에 나열된 임의의 서열번호의 핵산 서열과 전 길이를 따라 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 그 이상의 동일성을 갖는 핵산 서열, 또는 이의 일부를 포함하는 DNA 또는 RNA 핵산 서열이 포함된다. 이러한 핵산 분자는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 전체 길이의 핵산의 기능을 가질 수 있다.
* 표 1에는 LALBA의 오솔로그, 뿐만 아니라 표 1에 나열된 임의의 서열번호의 아미노산 서열과 전 길이를 따라 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 그 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 이의 일부를 포함하는 폴리펩타이드 분자가 포함된다. 이러한 폴리펩타이드 분자는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 전체 길이의 폴리펩타이드의 기능을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 α-락트알부민 폴리펩타이드 및/또는 α-락트알부민 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산이 제공된다. α-락트알부민 폴리펩타이드는 α-락트알부민의 아미노산 서열과 충분한 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 또는 이의 일부를 포함하여 α-락트알부민 특이적 면역 반응을 유발하는 폴리펩타이드이다.
일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드 및 이종 폴리펩타이드를 포함하는 융합 폴리펩타이드가 제공된다.
특정 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열(예를 들어, 서열번호 1, 3, 또는 5)의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 또는 140개의 연속적인 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 연속적인 아미노산은 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열과 동일하다.
특정 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 또는 140개의 연속적인 아미노산으로 본질적으로 이루어진 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 연속적인 아미노산은 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열의 아미노산 서열과 동일하다.
특정 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 α-락트알부민 아미노산 서열의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 또는 140개의 연속적인 아미노산으로 이루어지는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 연속적인 아미노산은 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열과 동일하다.
일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 또는 140개의 연속적인 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 연속적인 아미노산은 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열과 동일하다.
일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 적어도 8개의 연속적인 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 또는 140개의 연속적인 아미노산으로 본질적으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 연속적인 아미노산은 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열과 동일하다.
일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 또는 140개의 연속적인 아미노산으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 연속적인 아미노산은 표 1에 제시된 α-락트알부민 아미노산 서열과 동일하다.
본 기술분야의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이, 실질적인 서열 유사성을 갖는 폴리펩타이드는 숙주 유기체에서 동일하거나 매우 유사한 면역 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, α-락트알부민의 유도체, 등가물, 변이체, 단편 또는 돌연변이체인 α-락트알부민 폴리펩타이드는 또한 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기에 적합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 α-락트알부민 폴리펩타이드는 α-락트알부민 폴리펩타이드의 서열에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖지만(예를 들어, 보존적 치환에 의해), 여전히 면역 반응을 유발한다는 점에서 기능적 등가물이다. 본원에 사용된 용어 "보존적 치환"은 아미노산 잔기를 생물학적으로 유사한 또 다른 잔기로 대체하는 것을 의미한다. 동일한 보존적 그룹 내의 아미노산은 전형적으로 단백질의 기능 또는 면역원성에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 서로 치환될 수 있다는 것은 본 기술분야에 잘 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원에 기재된 α-락트알부민 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산, 예컨대 DNA 분자가 제공된다. 일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드를 암호화하는 개방 판독 프레임(open reading frame)을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, α-락트알부민 핵산은 개방 판독 프레임의 발현을 촉진하는 조절 요소를 포함한다. 이러한 요소는, 예를 들어, 프로모터, 개시 코돈, 정지 코돈 및 폴리아데닐화 신호 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 인핸서가 포함될 수 있다. 이들 요소는 α-락트알부민 폴리펩타이드를 암호화하는 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다.
프로모터의 예는 시미안 바이러스 40(SV40), 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 예컨대 HIV 장말단 반복체(LTR) 프로모터, 몰로니 바이러스, CMV 즉시 초기 프로모터와 같은 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인 바 바이러스(EBV), 라우스 육종 바이러스(RSV) 유래의 프로모터, 뿐만 아니라 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 및 인간 메탈로티오네인과 같은 인간 유전자의 프로모터를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 폴리아데닐화 신호의 예는 SV40 폴리아데닐화 신호 및 LTR 폴리아데닐화 신호를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
인핸서 또는 인핸서/프로모터의 비제한적 예는, 예를 들어, 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 유래의 인핸서, 및 바이러스 인핸서, 예를 들어 CMV, RSV 및 EBV 유래의 인핸서를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 핵산은 담체 또는 전달 벡터에 혼입된다. 유용한 전달 벡터로는 생분해성 마이크로캡슐, 면역 자극 복합체(ISCOM), 리포솜 및 바이러스 또는 박테리아와 같은 유전자 조작된 약독화된 생 담체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이며, 이의 비제한적인 예는 렌티바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 계두 바이러스, AV-수두 바이러스, 변형된 백시니아 앙카라(MVA) 바이러스, 및 기타 재조합 바이러스를 포함한다. 예를 들어, 백시니아 바이러스 벡터는 수지상 세포를 감염시키는데 사용될 수 있다.
F. 제형 및 약제학적 조성물
일부 실시양태에서, 항원 및 탄수화물은 약 10:1 내지 약 1:10(w/w), 예를 들어, 약 5:1 내지 약 1:5(w/w), 약 4:1 내지 1:4(w/w), 약 3:1 내지 약 1:3(w/w), 또는 약 1:2 내지 약 2:1(w/w)의 비율로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항원 및 탄수화물은 약 1:1(w/w)의 비율로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 항원, 자이모산, 및 MONTANIDE™를 포함한다. 이러한 일부 실시양태에서, 항원은 폴리펩타이드 항원이다.
예를 들어, 유방암의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있는 조성물은 α-락트알부민 폴리펩타이드, 자이모산, 및 MONTANIDE™을 포함할 수 있으며, 여기서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 물과 오일의 에멀젼, 예를 들어 유중수 에멀젼으로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 항원, 자이모산, 및 MONTANIDE™의 유중수 에멀젼을 포함하는 제형이 제공된다. 일부 이러한 실시양태에서, 항원은 폴리펩타이드 항원이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 제형은 α-락트알부민 폴리펩타이드, 자이모산, 및 MONTANIDE™의 유중수 에멀젼을 포함하고, 여기서 α-락트알부민 폴리펩타이드 및 자이모산은 약 1:5(w/w) 내지 5:1(w/w) 사이의 비율로 제형 내에 존재하고, 여기서 α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 본원에는 약제학적 조성물(예를 들어, 백신 조성물)이 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 약제학적 허용성 담체를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 항생제를 추가로 포함한다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 하기에 적합한 것을 포함하는 고체 또는 액체 형태의 투여를 위해 특별히 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제(예를 들어, 협측, 설하 또는 전신 흡수를 목표로 하는 것), 볼루스, 분말, 과립 또는 페이스트(예를 들어, 혀에 적용하기 위한 것); 또는 (2) 비경구 투여, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 것. 비경구 투여에 적합한 제형의 비제한적 예는 멸균 용액, 멸균 현탁액 및 지속 방출 제형을 포함한다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 항원을 탄수화물, 대사성 오일, 약제학적 허용성 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 제형은 본원에 기재된 하나 이상의 조성물 성분을 액체 약제학적 허용성 담체, 미분된 고체 약제학적 허용성 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 약제학적 허용성 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 멸균 분말로서 제공될 수 있으며, 이는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있다. 이러한 주사가능한 용액은 제형을 의도된 수혜자의 혈액과 등장성으로 만드는 하나 이상의 작용제, 하나 이상의 현탁제, 및/또는 하나 이상의 증점제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 용액은 당, 알코올, 항산화제, 완충액, 정균제 및 용질 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
적합한 수성 및 비수성 약제학적 허용성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물; 올리브 오일과 같은 식물성 오일; 및 에틸 올레에이트와 같은 주사성 유기 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질(예컨대, 레시틴)의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 알루미늄 기반 백신에 대한 대안을 제공하는 에멀젼으로 제형화된 백신 조성물이 제공된다. 에멀젼 제형은 수성 완충액에 용해된 항원을 오일, 예컨대, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 임의의 대사성 오일로 유화시켜 제조할 수 있다. 에멀젼 제형은 면역 반응을 초래하는 선천성 면역 세포에 의한 백신 식균 작용을 촉진하기 위해 단기 데포(depot)를 형성할 수 있다(Leenaars, Koedam et al. 1998). 이러한 에멀젼에 사용된 오일은 고유한 면역 자극을 부여할 수 있으며 명반 보조제를 포함하는 백신보다 더 강한 면역 반응을 일으킬 수 있다(De Gregorio, Caproni et al. 2013).
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 항원 및 대사성 오일을 포함하는 에멀젼, 예를 들어 유중수 에멀젼을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 α-락트알부민 폴리펩타이드, 자이모산, 및 대사성 오일을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 약 40 내지 60% v/v의 대사성 오일(선택적으로, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 탄수화물이 혼합됨)에 의해 유화된 약 40 내지 60% v/v의 수성 상 항원을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 약 50% v/v의 대사성 오일/탄수화물 조성물에 약 0.1 내지 25 mg/mL(예를 들어, 0.5 내지 5 mg/mL) 항원을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물의 에멀젼은 수성 상 항원을 대사성 오일과 약 1.5:1 내지 약 1:1.5, 예컨대 약 1.5:1, 약 1.4:1, 약 1.3:1, 약 1.2:1, 약 1.1:1, 약 1:1, 약 1:1.1, 약 1:1.2, 약 1:1.3, 약 1:1.4, 또는 약 1:1.5의 비율, 또는 이들 사이의 임의의 값으로 혼합함으로써 형성된다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 에멀젼을 형성하기 전에 대사성 오일에 현탁된다. 일부 실시양태에서, 자이모산은 에멀젼을 형성하기 전에 대사성 오일에 현탁된다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약제학적 허용성 투여 형태로 제형화될 수 있다.
제공된 약제학적 조성물에서 대사성 오일 및/또는 탄수화물은 일부 실시양태에서 약제학적 조성물의 면역원성을 증가시키는 보조제로서 작용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가 생리학적으로 허용되는 보조제가 사용된다. 이러한 추가 보조제는 (i) 전술한 바와 같은 대사성 오일에 의한 항원(예를 들어, 폴리펩타이드 항원)의 재구성 및 선택적인 유화 후 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물의 다른 성분에 혼합하는 것, (ii) 본원에 제공된 재구성된 항원-함유 조성물의 일부, (iii) 재구성될 항원(들)에 물리적으로 연결한 것; 및 (iv) 대상체에 별도로 투여하는 것을 포함하되, 이에 제한되지 않는 임의의 다양한 방식으로 사용되거나 포함될 수 있다. 추가 보조제는, 예를 들어, 항원을 저속 방출시킬 수 있고(예를 들어, 추가 보조제는 리포솜일 수 있음) 및/또는 그 자체가 면역원성이어서 항원(즉, 제공된 조성물에 존재하는 항원)과 상승작용적으로 기능할 수 있는 보조제일 수 있다.
예를 들어, 추가 보조제는 항원 흡수를 촉진하고, 면역계 세포를 투여 부위로 모집하고, 및/또는 반응성 림프구 세포의 면역 활성화를 촉진하는 공지된 보조제 또는 기타 물질일 수 있다. 적합한 추가 보조제의 예는 면역조절 분자(예를 들어, 사이토카인), 오일 및 물 에멀젼, 수산화알루미늄, 글루칸, 덱스트란 설페이트, 산화철, 알긴산나트륨, 박토-보조제(Bacto-Adjuvant), 폴리아미노산 및 아미노산의 공중합체와 같은 합성 중합체, 사포닌, 파라핀 오일, 및 뮤라밀 디펩타이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 추가 보조제는 Adjuvant 65, α-GalCer, 인산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산칼슘, β-글루칸 펩타이드, CpG DNA, GM-CSF, GPI-0100, IFA, IFN-γ, IL-17, 지질 A, 지질다당류, 리포반트(Lipovant), MONTANIDE™, N-아세틸-뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, Pam3CSK4, quil A, 트레할로스 디마이콜레이트 또는 자이모산이다. 일부 실시양태에서, 추가 보조제는 혼합된 1형/17형 면역 반응을 유도한다.
일부 실시양태에서, 추가 보조제는 면역 반응을 향상시키는 면역조절 분자이다. 예를 들어, 면역조절 분자는 사이토카인, 케모카인, 또는 면역자극제, 임의의 전술한 것의 재조합 버전, 또는 임의의 전술한 것을 암호화하는 핵산일 수 있다.
면역조절 사이토카인의 예는 인터페론(예를 들어, IFNα, IFNβ 및 IFNγ), 인터루킨(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-17 및 IL-20), 종양 괴사 인자(예를 들어, TNFα 및 TNFβ), 에리트로포이에틴(EPO), FLT-3 리간드, gIp10, TCA-3, MCP-1, MIF, MIP-1α, MIP-1β, Rantes, 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 뿐만 아니라 임의의 전술한 것의 기능성 단편을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제공된 조성물은 케모카인 수용체, 예를 들어, CXC, CC, C, 또는 CX3C 케모카인 수용체에 결합하는 면역조절 케모카인을 포함한다. 케모카인의 예는 Mip1α, Mip-1β, Mip-3α(Larc), Mip-3β, Rantes, Hcc-1, Mpif-1, Mpif-2, Mcp-1, Mcp-2, Mcp-3, Mcp-4, Mcp-5, 에오탁신(Eotaxin), Tarc, Elc, I309, IL-8, Gcp-2 Gro-α, Gro-β, Gro-γ, Nap-2, Ena-78, Gcp-2, Ip-10, Mig, I-Tac, Sdf-1 및 Bca-1(Blc), 뿐만 아니라 임의의 전술한 것의 기능성 단편을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
G. 추가 작용제
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 비제한적으로 항암제(예를 들어, 화학요법제), 면역치료제, 면역조절제 및/또는 항혈관신생제와 같은 하나 이상의 추가 작용제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 추가 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 베바시주맙, 블레오마이신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 젬시타빈, 레트로졸, 올라파립, 타목시펜, 토포테칸, 트라벡테딘, CTLA4 항체, PD-1 항체, PD-L1 항체 및 TGFβ 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가 작용제는 천연 발생 또는 합성 항암제, 예를 들어 "Cancer Chemotherapeutic Agents," American Chemical Society, 1995, W. O. Foye Ed에 기재된 바와 같은 항암제이다.
일부 실시양태에서, 항암제는 소분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 수용체 길항제 또는 차단제이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 VEGF 수용체 길항제(예를 들어, 바탈라닙(PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 또는 GW-786034), VEGFtrap, EGFR 및/또는 HER2 길항제[예컨대, 예를 들어, 게피티닙, 에를로티닙, CI-1033, GW-2016, 헤르셉틴, 이레사(ZD-1839), 타르세바(OSI-774), PKI-166, EKB-569, 또는 HKI-272], 인테그린 수용체 길항제, 및 단백질 키나제 수용체 길항제(예를 들어, 아트라센탄)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 HER2의 발현을 억제한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 단백질 키나제의 길항제, 예를 들어 미토겐-활성화 단백질 키나제의 길항제(예를 들어, BAY-43-9006 또는 BAY-57-9006) 또는 이마티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 튜불린-결합제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 항체를 포함한다. 예를 들어, 화학요법 항체는 사이토카인(예: TGFβ)에 대해 지향성인 항체, 암 세포의 표면 분자를 표적으로 하는 항체, 및 성장 인자 또는 이의 수용체를 표적으로 하는 항체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 항체 화학요법제의 비제한적인 예는 알렘투주맙, 아폴리주맙, 베바시주맙, 다클리주맙, 세툭시맙, 이브리투모맙, 미투모맙, 마투주맙, 오레고보맙, 리툭시맙, 비탁신(비트로넥틴 수용체 항체), DC101(VEGFR2 항체), ID09C3(MHC 클래스 II 단클론 항체), 및 IMC-1C11(키나제 삽입 도메인 수용체 항체)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 세포 주기 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 사이토카인 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 저산소증-선택적 세포독소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 TNFα 억제제, 예를 들어 에타너셉트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 인터페론, 예를 들어 인터페론 β를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 인터루킨, 예를 들어 IL-10 또는 IL-12를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 면역조절제, 예를 들어 레날리도마이드 또는 탈리도마이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 면역 관문(checkpoint) 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 관문 억제제는 CTLA4의 억제제, 예컨대 CTLA4 항체[예를 들어, 이필리무맙(BMS), 트레멜리무맙(AstraZeneca) 및/또는 KAHR-102(Kahr Medical)]이다. 일부 실시양태에서, 면역 관문 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어 PD-1 항체[예를 들어, 니볼루맙(BMS), 펨브롤리주맙/람브롤리주맙(Merck), 피딜리주맙(Curetech), AMP-224(GSK), AMP-514(AstraZeneca), STI-A1110(Sorrento) 및/또는 TSR-042(Tesaro)]이다. 일부 실시양태에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1 및/또는 PD-L2의 억제제, 예컨대 PD-L1 및/또는 PD-L2 항체[예를 들어, RG-7446(Roche), BMS-936559(BMS), MEDI-4736(AstraZeneca), MSB-0020718C(Merck), AUR-012(Pierre Fabre Med), STI-A1010(Sorrento)]이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 류코트리엔 길항제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 알킬화제, 예컨대, 예를 들어, 질소 머스타드 또는 이의 유도체[예를 들어, 벤다무스틴, 클로람부실, 클로르메틴(메클로레타민), 옥사자포스포린(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 및 트로포스파미드), 멜팔란, 니트로민, 우라무스틴], 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 또는 스트렙토조신), 알킬설포네이트(예를 들어, 부설판), 에틸렌이민(아지리딘)(예를 들어, 티오테파 또는 헥사메틸멜라민), 금속 염(예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴), 또는 하이드라진(예를 들어, 알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 또는 테모졸로마이드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는, 예컨대, 예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사트라플라틴, 테트라플라틴 또는 이프로플라틴과 같은 백금 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 삽입제, 예를 들어 안트라사이클린, 예컨대, 예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 리포솜 독소루비신(독실), 에피루비신, 또는 이다루비신을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 마이너-그루브(minor-groove) 결합 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 가교제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 항대사산물, 예컨대, 예를 들어 피리미딘 또는 퓨린 유사체 또는 길항제, 또는 뉴클레오사이드 디포스페이트 환원효소 억제제를 포함한다. 항대사산물의 비제한적 예는 시타라빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 페메트렉시드, 테가푸르/우라실, 우라실 머스타드, 플록스우리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 카페시타빈, 머캅토퓨린, 클라드리빈, 티오구아닌, 메토트렉세이트, 펜토스타틴, 또는 하이드록시우레아를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 전사, RNA 해독 또는 단백질 발현의 억제제를 포함한다. DNA 전사 억제제의 비제한적인 예는 토포이소머라제 I 또는 II 억제제(예를 들어, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드 또는 삼환성 카르복스미드계 제제) 및 전사 인자 복합체의 억제제(예컨대, 예를 들어, ESX/DRIP130/Sur-2 복합체의 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 프로테아좀 억제제, 예컨대, 예를 들어 보르테조밉을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 효소, 예를 들어, 아스파라기나제 또는 peg화된 아스파라기나제(peg아스파르가제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암 c제는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 예컨대, 예를 들어 SAHA, MD-275, 트리초스타틴 A, CBHA, LAQ824 또는 발프로산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학요법제는 화학 방사선 증감제 또는 보호제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 종양유전자의 억제제, 예를 들어, P53 또는 Rb 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 식물 유래 작용제, 예컨대, 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(예를 들어, 나벨빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈), 또는 열대 알칼로이드(예를 들어, 콜히친 또는 이의 유도체)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 퀴나졸린 또는 이의 유도체, 예컨대, 예를 들어, 아파타닙, 에를로티닙, 게피티닙, 또는 라파티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 유사분열 억제제, 예를 들어, 유사분열억제 펩타이드(예를 들어, 포몹신 및 돌라스타틴), 유사분열억제 카바메이트 유도체[예를 들어, 콤브레타스타틴(A4) 또는 암페티닐]를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 스테가나신을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 호르몬 차단제, 예를 들어 항안드로겐, 항에스트로겐, 성선자극호르몬 방출 호르몬(GNrH) 길항제(예를 들어, 아바렐릭스), GNrH 유사체, 및 아로마타제 억제제를 포함한다. 이러한 항안드로겐의 비제한적인 예는 아난드론, 비칼루타미드, 카소덱스, 사이프로테론 아세테이트, 플루타미드, 미토탄 및 닐루타미드를 포함한다. 항에스트로겐의 비제한적인 예는 드롤록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 트리옥시펜 및 진독시펜을 포함한다. GNrH 유사체의 비제한적인 예는 류프로렐린(류프롤라이드), 부세렐린, 고세렐린 및 트립토렐린을 포함한다. 아로마타제 억제제의 비제한적인 예는 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 파드로졸, 포르메스탄 또는 레트로졸, 및 테스타락톤을 포함한다. 호르몬 차단제의 추가 예에는 피나스테리드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 호르몬 또는 이의 유도체, 예를 들어, 에스트로겐[예를 들어, 에스트라무스틴(T-66), 17-β-에스트라-디올(유도체 ICI 164,384 또는 ICI 182,780 포함)], 제스타겐, 또는 프로게스틴(예를 들어, 메제스트롤)이다.
일부 실시양태에서, 항암제는 피페라진 유도체, 예를 들어, 피프로브로만을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 글루타치온 유사체, 예를 들어, TLK-286을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 생물학적 반응 조절제, 예를 들어 알데스류킨 또는 데닐류킨 디프티톡스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 기질 메탈로프로테아제 억제제, 예를 들어 마리마스타트, TIMP-1 또는 TIMP-2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 희토류 원소의 착물, 예를 들어 란탄족 착물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 항암 효과를 갖는 금속, 예를 들어 아연을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 광화학적으로 활성화된 약물, 예를 들어, 포르피머, 포토프린, 벤조포피린 유도체, 페오포바이드 유도체, 메로시아닌 540(MC-540) 또는 주석 에티오포푸린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 자외선 요법과 함께 사용되는 광화학치료 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어, 소랄렌(psoralen)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 니트로방향족 화합물, 예를 들어, RSU-1069, RB-6145 또는 CB-1954를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 니트록실 또는 N-옥사이드, 예컨대, SR-4233을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 안티센스 RNA 또는 DNA, 예를 들어 오블리머센(oblimersen)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 할로겐화 피리미딘 유사체, 예를 들어 브로모데옥시우리딘 또는 요오도데옥시우리딘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 작용제는, 예를 들어 DC-101, 네오바스타트(neovastat), 테트라티오몰리브데이트, 티미딘-포스포릴라제 억제제 또는 TNP-470과 같은 혈관신생 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 작용제는 항암 효과를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있는 항생제(마크롤라이드 포함), 항진균제, 또는 항기생충제를 포함한다. 추가 작용제로 사용될 수 있는 항생제의 비제한적인 예는 아크리딘, 악티노마이신, 암사크린, 안사미토신, 안트라마이신, 블레오마이신, 클로로마이신, 닥티노마이신, 디스타마이신, 듀오카르마이신, 겔다나마이신, 케토코나졸, 리블로마이신, 메이탄신, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산톤, 네트롭신, 니트로이미다졸(예를 들어, 벤즈니다졸, 메트로니다졸, 미소니다졸, 니모라졸, NLA-1, NLP-1), 니트로아크리딘, 니트로퀴놀린, 니트로피라졸로아크리딘, 올리보마이신, 플레오마이신, 프탈아닐리드(예를 들어, 프로파미딘 또는 스틸바미딘), 피벤지몰, 플리카마이신, 리파마이신, 리족신, 스쿠알라민, 타네스피마이신(17-알릴아미노겔다나마이신), 또는 이들 중 임의의 것의 유도체 또는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 작용제는 아지리도퀴논(예를 들어, 미토마이신 C, BMY-42355, AZQ 또는 EO-9)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 작용제는 2-니트로이미다졸, 예컨대, 미소니다졸, NLP-1 또는 NLA-1, 니트로아크리딘, 니트로퀴놀린, 니트로피라졸로아크리딘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 작용제는 예를 들어 스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증 약물과 같은 항염증제를 포함한다. 스테로이드의 비제한적인 예는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 부데노사이드, 플루오코르톨론 또는 트리암시놀론을 포함한다. 추가적인 항염증제의 비제한적 예는 아세틸살리시클릭산, 메살라진, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 나부메톤, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 브롬페낙, 이부페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 에토돌락, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루민산, 톨페남산, 디플루니살, 플루페니살, 피록시캄, 테녹시캄, 로목시캄, 니메술리드, 멜록시캄, 셀레콕십 및 로페콕십을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 작용제는 비포스포네이트 또는 이의 유도체, 예를 들어, 미노드론산 또는 이의 유도체(YM-529, Ono-5920, YH-529), 졸레드론산 일수화물, 이반드로네이트 나트륨 수화물 또는 클로드로네이트 이나트륨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 작용제는 약제학적 허용성 염, 수화물 및/또는 용매화물의 형태이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 개별 광학 이성질체, 개별 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 라세미체의 형태이다.
E. 핵산
일부 실시양태에서, 조성물은 α-락트알부민 폴리펩타이드와 같은 본원에 기재된 폴리펩타이드 항원을 암호화하는 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA 분자)을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 조성물은 항원 대신에 또는 항원에 추가적으로 핵산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리펩타이드, 예를 들어, α-락트알부민 폴리펩타이드를 암호화하는 개방 판독 프레임을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
세포[예를 들어, 근육 세포, 항원 제시 세포(APC), 예컨대, 수지상 세포, 대식세포 등]에 의해 흡수될 때, DNA 분자는 염색체외 분자로서 세포에 존재할 수 있고/있거나 염색체에 통합될 수 있다. DNA는 별도의 유전 물질로 남아 있을 수 있는 플라스미드 형태로 세포에 도입될 수 있다. 대안적으로, 염색체에 통합될 수 있는 선형 DNA는 세포에 도입될 수 있다. 선택적으로, DNA를 세포에 도입시킬 때, 염색체 내로 DNA 통합을 촉진하는 시약을 첨가할 수 있다.
Ⅱ. 치료 방법
일 측면에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 암을 치료 또는 예방하는 방법, 및/또는 암, 예를 들어, 유방암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다.
대상체
본원에 기재된 방법은 필요로 하는 임의의 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
일반적으로, 현재 개시된 조성물 또는 제형이 투여되는 대상체는 후천성 면역계를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 대상체의 예는 인간, 가축, 개, 고양이, 마우스, 랫트 및 이들의 트랜스제닉 종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖고 있거나 암이 발병할 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 암 진단을 받았을 수 있다. 암은 원발성 암 또는 전이성 암일 수 있다. 대상체는 임의의 암 단계, 예를 들어 림프절 침범이 있거나 없는, 그리고 전이가 있거나 없는 I기, II기, III기 또는 IV기를 가질 수 있다. 제공된 조성물은 암의 추가 성장을 예방하거나 감소시킬 수 있고/있거나 그렇지 않으면 암을 개선시킬 수 있다(예를 들어, 전이를 예방하거나 감소시킬 수 있다).
일부 실시양태에서, 대상체는 암이 없지만, 예를 들어 환경 노출, 하나 이상의 유전자 돌연변이 또는 변이체의 존재, 가족력 등과 같은 하나 이상의 위험 인자의 존재로 인해, 암이 발병할 위험이 있는 것으로 결정된 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암으로 진단되지 않았다. 예를 들어, 제공된 조성물 및 제형은, 예를 들어, 위험에 있는 것으로 확인된 개체, 예방이 특히 효과적일 수 있는 하나 이상의 하위집단 등에서 예방 백신으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 유방암에 대한 백신의 상황에서, 대상체는 예를 들어 비수유 여성일 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 원발성 유방암, 전이성 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중-음성 유방암[에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 및 HER2에 대해 음성)이거나, 삼중-음성인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유방암은 ER, PR, 및 HER2 중 적어도 하나에 대해 양성이거나 양성인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 유방 종양의 적어도 일부를 제거하기 위한 수술을 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방암 발병의 위험과 관련된 돌연변이, 예를 들어 BRCA1 또는 BRCA2 유전자의 돌연변이를 가짐으로 인해 유전적으로 유방암이 발병할 소인이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방암의 가족력이 있다.
일부 실시양태에서, 암은 제공된 조성물 또는 제형에서 항원으로 사용되는 폴리펩타이드, 또는 단편(들) 및/또는 변이체(들)가 항원으로 사용되는 폴리펩타이드를 발현하거나 과발현한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 암(예를 들어, 유방암)은 α-락트알부민을 발현하거나 과발현한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 추가 요법이 투여되었거나, 투여될 것이거나, 동시에 투여된다. 추가 요법은, 예를 들어, 외과적 절제, 방사선 요법, 화학요법 및/또는 면역요법의 다른 방식을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가 요법은 본원에 기재된 바와 같은 추가 작용제를 포함한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항암제를 포함하는 항암 요법이 투여되었거나, 투여될 것이거나, 또는 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 면역원성을 방해하지 않도록 하는 방식으로 추가 요법에 상대적으로 시간이 정해진다.
일부 실시양태에서, 대상체는 추가 요법을 투여받았고, 추가 요법의 결과로서 대상체는 대상체가 치료되는 질환의 임상 증상, 예를 들어 임상적으로 측정가능한 종양을 전혀 나타내지 않는다. 그러나, 일부 실시양태에서, 대상체는 질환의 재발 또는 진행의 위험이 있는 것으로 결정된다. 예를 들어, 질병이 암인 경우, 대상체는, 일부 실시양태에서, 예를 들어, 원래 종양 부위 부근 및/또는 전이 부위에서 암의 재발 또는 진행 위험이 있는 것으로 결정될 수 있다. 이러한 대상체는 고위험 및 저위험 대상체로 추가 범주화될 수 있다. 범주화는, 예를 들어, 추가 요법으로 치료하기 전 및/또는 후에 관찰된 특징에 기초하여 이루어질 수 있다. 이러한 특징은 임상 분야에 알려져 있으며 각 유형의 암에 대해 정의될 수 있다. 고위험 하위그룹의 전형적인 특징은 인접 조직의 침범 및/또는 림프절의 관여를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 대상체에 투여되어 암의 재발 또는 진행을 예방하는 항암 반응을 유발할 수 있다.
투여 경로
본원에 개시된 조성물(약제학적 조성물 포함)은 경구, 비경구, 및 "조성물" 섹션의 "제형 및 약제학적 조성물" 하위섹션에서 논의된 기타 투여 경로를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 치료적 유효량은 전신 투여 경로(예를 들어, 경구 또는 비경구 투여를 통해)로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 치료적 유효량은 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 치료적 유효량은 피하, 피내, 진피하 또는 근육내 주사에 의해 투여된다.
투여량
특정 실시양태에서, 치료적 유효량은 1회 초과 용량, 예를 들어, 2회 이상의 용량 또는 3회 이상의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 3회 이하의 용량, 예를 들어 정확히 3회 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각 용량은 1주 이상 간격으로, 예를 들어, 2주 이상 간격으로, 3주 이상 간격으로, 또는 4주 이상 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각 용량은 약 4주 간격으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 각 용량은 대략 동일한 양의 항원을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각 용량은 대략 동일한 양의 항원 및 동일한 양의 탄수화물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 초기 용량이 투여되고, 대상체는 면역학적 및/또는 임상적 반응에 대해 모니터링된다. 면역학적 모니터링의 적절한 수단은 환자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 반응자로 사용하고 신생물 세포 또는 항원을 기억 또는 회상 반응을 결정하기 위한 자극인자로 사용하는 것을 포함한다. 면역학적 반응은 또한 투여 부위에서 지연된 염증 반응의 존재에 의해 결정될 수 있다. 초기 용량 이후에 하나 이상의 용량은 원하는 효과가 달성될 때까지, 예를 들어, 매월, 보름 또는 매주 기준으로 적절한 경우 제공될 수 있다. 그 후, 필요한 경우, 특히 면역학적 또는 임상적 이점이 감퇴하는 것으로 보이는 경우에, 추가 부스터 또는 유지 용량이 제공될 수 있다.
적절한 투여량은, 예를 들어, 용량이 투여된 대상체에서 생성된 혈장 농도를 참조하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC(0-4)]이 사용될 수 있다. 투여량은 Cmax 및 AUC(0-4)에 대해 원하는 특정 값을 생성하는 것을 포함한다.
투여량은, 예를 들어, 특정 항원 또는 조성물의 활성; 투여 경로; 투여 시간; 사용되는 특정 조성물에서 성분의 배출 또는 대사 속도; 치료 기간; 특정 항원 조성물과 조합으로 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질; 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 본원에 기술된 조성물의 "치료적 유효량"은 원하는 면역학적, 예방적 또는 치료적 효과를 생성하는데 효과적인 가장 낮은 양일 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 치료될 대상체에서 효과적인 체액성 또는 세포성 T 세포 반응, 또는 일부 실시양태에서 효과적인 전신 면역 반응을 유도할 수 있는 양이다. 이러한 유효량은 일반적으로 위에서 설명한 것과 같은 특정 요인에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 각 용량은 약 1μg 내지 약 20mg, 예를 들어, 약 1μg 내지 약 5mg, 약 50μg 내지 약 2mg의 항원, 또는 약 100μg 내지 약 1mg의 항원을 함유한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 각 용량은 약 1μg, 약 2μg, 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 15μg, 약 20μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 50μg, 약 60μg, 약 70μg, 약 80μg, 약 90μg, 약 100μg, 약 150μg, 약 200μg, 약 250μg, 약 300μg, 약 350μg, 약 400μg, 약 450μg, 약 500μg, 약 550μg, 약 600μg, 약 650μg, 약 700μg, 약 750μg, 약 800μg, 약 850μg, 약 900μg, 약 950μg, 약 1mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5mg, 약 5.5mg, 약 6mg, 약 6.5mg, 약 7mg, 약 7.5mg, 약 8mg, 약 8.5mg, 약 9mg, 약 9.5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 또는 이들 사이의 임의의 값의 항원을 함유한다.
일부 실시양태에서, 각 용량은 약 1μg 내지 약 20mg, 예를 들어 약 10μg 내지 약 10mg, 약 50μg 내지 약 5mg, 약 100μg 내지 약 2mg, 또는 약 100μg 내지 약 1mg의 탄수화물을 함유한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 각 용량은 약 1μg, 약 2μg, 약 3μg, 약 4μg, 약 5μg, 약 10μg, 약 15μg, 약 20μg, 약 30μg, 약 40μg, 약 50μg, 약 60μg, 약 70μg, 약 80μg, 약 90μg, 약 100μg, 약 150μg, 약 200μg, 약 250μg, 약 300μg, 약 350μg, 약 400μg, 약 450μg, 약 500μg, 약 550μg, 약 600μg, 약 650μg, 약 700μg, 약 750μg, 약 800μg, 약 850μg, 약 900μg, 약 950μg, 약 1mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5mg, 약 5.5mg, 약 6mg, 약 6.5mg, 약 7mg, 약 7.5mg, 약 8mg, 약 8.5mg, 약 9mg, 약 9.5mg, 약 10mg, 약 15mg 또는 약 20mg, 또는 이 사이의 임의의 값의 탄수화물을 함유한다.
반응
일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 면역 반응을 유도한다.
일반적으로, 면역 반응은 체액성 면역 반응, 세포 매개 면역 반응, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다.
체액성 반응은, 예를 들어, 약제학적 조성물을 투여받은 대상체로부터의 혈청 샘플 내의 항체 수준에 대한 표준 면역검정에 의해 결정될 수 있다.
세포 면역 반응은 전형적으로 T 세포를 수반하고, 시험관내 또는 생체내에서 결정될 수 있는 반응이다. 예를 들어, 일반적인 세포 면역 반응은 약제학적 허용성 조성물의 투여 후 적절한 시점에 대상체로부터 샘플링된 세포[예를 들어, 말초 혈액 백혈구(PBL)]에서의 T 세포 증식 활성으로서 결정될 수 있다. 예를 들어, 적절한 기간 동안 자극인자와 함께 PBMC를 항온처리한 후, [3H] 티미딘 혼입을 결정할 수 있다. 증식성 T 세포의 백분율은 유세포 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 세포 면역을 측정하는 또 다른 방식은 항원에 반응하여 전염증성 1형 및/또는 17형 사이토카인을 분비하는 T 세포의 순환 빈도를 측정하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 면역 반응은, 예를 들어, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 둘 모두를 포함할 수 있는 항원-특이적 T 세포 면역 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 면역 반응은 1형 또는 17형 전염증성 T 세포 반응을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 면역 반응은 1형 및 17형 전염증성 T 세포 반응 둘 모두를 포함한다.
항원이 세포에서 발현될 때, 조성물의 투여는 그 세포에 대한 면역 반응을 유발할 수 있다. 예를 들어, 항원이 종양 관련 항원인 경우, 조성물의 투여는 항원을 발현하는 종양 세포에 대한 면역 반응을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 참조 수준에 비해 대상체에서 감소된 육아종 형성을 야기한다. 예를 들어, 참조 수준은 완전 프로인트 보조제를 포함하는 조성물이 투여된 대상체에서 관찰된 육아종 형성 수준일 수 있다. 일부 실시양태에서, 참조 수준은 불완전 프로인트 보조제를 포함하는 조성물이 투여된 대상체에서 관찰된 육아종 형성의 수준이다. "감소된 육아종 형성"은 예를 들어, 더 적은 수의 육아종 형성, 감소된 중증도의 육아종, 중증도가 더 빠르게 감소하는 육아종, 및 더욱 빠르게 해소되는(부분적으로 또는 완전히) 육아종 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.
세포 요법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물과 시험관내에서 접촉된 세포(예를 들어, 항원 제시 세포 또는 이의 전구체), 또는 이러한 세포로부터 생성된 세포, 예컨대 항원 프라이밍된 항원 제시 세포 또는 항원 특이적 림프구를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
IV. 제조 방법
일 측면에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물 또는 제형의 제조 방법이 제공된다. 일반적으로, 이러한 방법은 항원을 포함하는 수용액을 탄수화물 및 대사성 오일을 포함하는 에멀젼과 혼합하는 단계를 포함한다. 적합한 항원, 탄수화물 및 대사성 오일, 뿐만 아니라 2 이상의 성분 사이의 적합한 비율은 본원에서, 예를 들어 "조성물" 섹션에 기재된 것을 포함한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 수용액 대 에멀젼의 비율은 약 1:2 내지 약 2:1(v/v)이다. 일부 실시양태에서, 수용액 대 에멀젼의 비율은 약 1:1(v/v)이다.
V. 용도
일 측면에서, 질병 또는 상태, 예를 들어, 암을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조를 위해 본원에 개시된 바와 같은 조성물 또는 제형을 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명은 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 출원 전체에 걸쳐 언급된 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용과 도면은 본원에 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1: 완전 프로인트 보조제(CFA) 중 α-락트알부민을 사용한 단일 백신 접종은 1형 및 17형 전염증성 T 세포 면역 반응을 모두 유도함
이전에 발표된 연구에 따르면, 재조합 마우스 α-락트알부민을 이용한 마우스의 백신접종은 예방적 또는 치료적 프로토콜에 사용되는 경우 자기유래 및 이식성 유방 종양 둘 모두의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 종양 성장 억제가 관찰된 실험에서 CFA는 보조제로 사용되었다.
본 실시예에서, CFA 중 α-락트알부민에 의해 유발된 면역 반응의 유형은 α-락트알부민/CFA 조성물이 투여된 마우스에서 1형(IFNγ 생성) 및 17형(IL-17 생성) T 세포의 비장 세포 빈도를 조사하여 특성화했다.
마우스에게 CFA(200μg H37Ra 마이코박테리움 투베르쿨로시스 함유) 중 100μg의 재조합 마우스 α-락트알부민의 단일 피하 주사를 투여하였다. 도 1에 도시된 바와 같이. IFNγ(1형) 및 IL-17(17형) 전염증성 T 세포를 생산하는 α-락트알부민 특이적 T 세포의 평균 비장세포 빈도는 각각 1/6,700 및 1/12,700 수준에 도달했다(도 1).
따라서, α-락트알부민/CFA 조성물의 단일 주사는 1형 및 17형 T 세포 둘 모두를 포함하는 전염증성 면역 반응을 유발하기에 충분했다.
실시예 2: 1형 및 17형 T 세포 반응을 모두 유발하는 대체 보조제의 개발
실시예 1이 입증하는 바와 같이, 항원/CFA 조성물은 1형 및 17형 T 세포 반응을 모두 유발하며, 이는 CFA가 효과적인 면역-자극 보조제임을 시사한다.
불행히도, CFA는 백신 접종 부위에서 미해소된 육아종 및 농양의 유도와 주로 관련된 독성 효과 때문에 인간 백신접종에서 보조제로 사용될 수 없다. α-락트알부민 특이적 1형 및 17형 T 세포의 유사한 고 빈도를 유도하여 CFA를 모방하는 무독성의 대체 보조제를 개발하기 위해, CFA에 의해 유도되는 최적화된 1형/17형 후천적 면역 반응을 "역조작(reverse engineering)"하는 것을 목표로 하여 일련의 보조제를 테스트했다. 테스트된 보조제는 1) 백신접종당 200μg의 CFA, 2) 백신접종당 200μg으로 사용된 트리테르펜 글리코사이드인 GPI-0100, 3) 백신접종당 50μg으로 사용된 Sigma Lipid A(Ribi 보조제), 4) 백신접종당 50μg의 ASO2B Lipid A, 5) 백신접종 당 100μg으로 사용된 비메틸화 CpG DNA, 6) 10μg/백신접종의 α-갈락토실-세라미드(α-Gal-Cer), 7) IFA 중 200μg/백신접종의 β-글루칸 펩타이드, 및 8) IFA 중 200μg/백신접종의 자이모산을 포함했다. 각 백신 용량은, 이용가능한 경우, 제조사의 권장에 따라 제조된 100μL의 보조제에 의해 유화된 100μL 수용액 중 100μg의 재조합 마우스 α-락트알부민 단백질을 함유했다. 이러한 권장이 없는 경우, 보조제는 상당한 면역 반응의 유도를 입증하는 참고 문헌에 제공된 설명에 따라 제조했다. 재조합 마우스 α-락트알부민으로 테스트된 보조제 중에서, 종양 면역과 관련이 있고 보조제로서 CFA를 사용하여 관찰된 것과 유사한 1형 및 17형 T 세포의 빈도를 유도한 유일한 보조제는 β-글루칸 펩타이드/IFA 및 자이모산/IFA였다(도 2).
후속적으로 생체내 유방 종양 성장 억제에 대한 전임상 테스트에서, α-락트알부민/CFA(도 3a; P < 0.02)를 사용하여 관찰한 것과 비슷한 4T1 마우스 유방 종양 성장의 상당한 억제를 제공한 유일한 면역원/보조제 조합은 보조제로서 IFA 중 자이모산을 사용한 α-락트알부민이었다(도 3h; P < 0.02). 테스트된 다른 모든 보조제는 유방 종양 성장의 임의의 생체내 억제를 제공하지 못했다(도 3b 내지 3g).
이러한 결과는 IFA와 조합된 자이모산이 백신 조성물에서 효과적인 보조제임을 시사한다. 또한, 자이모산, IFA 및 암세포에서 발현된 항원을 포함하는 항암 백신은 생체내에서 종양의 성장을 성공적으로 억제하였다.
실시예 3: 1형 및 17형 반응을 모두 유발하는 무독성 보조제의 개발
CFA에 의해 유도된 독성 효과의 상당 부분은 명백히 사멸 마이코박테리아 투베르큘로시스를 현탁시키는데 사용된 IFA 때문일 수 있다. IFA는 2형 조절성 T 세포 유도 및 항체 생산을 위한 독립형 보조제로서 종종 사용된다. IFA는 파라핀 오일을 포함한 비대사성 오일로부터 제조된다. 이러한 비대사성 오일은 오래 잔류하여, 장기간 동안 항원 제시를 촉진한다. 그러나, 이러한 잔류는 CFA로 관찰된 예방접종 부위에 미해소된 육아종 및 농양에 실질적으로 기여할 수 있다. 따라서, 항원과 함께 높은 빈도의 항원 특이적 1형 및 17형 전염증성 T 세포를 유도하는 인간 백신접종에 사용하기에 적합한 무독성의 대체 보조제를 개발하기 위해 IFA의 대체물이 모색되었다. 이 대체물은 백신 보조제로서 자이모산과 함께 사용될 수 있다.
MONTANIDE™ ISA 51 VG(Seppic, 프랑스 파리 소재)는 IFA의 잠재적인 대체물로서 테스트되었다. MONTANIDE™ ISA 51 VG는 고도로 정제된 미네랄 오일(DRAKEOL™ 6VR)과 계면활성제(만니드 모노올레에이트)의 GMP 등급 혼합물이다. 수성 상 면역원과 50/50 비율로 혼합되면 유중수 에멀젼이 된다. IFA와 마찬가지로 이 유중수 에멀젼은 향상된 면역 반응을 생성하는 독립형 백신으로서 작용한다. MONTANIDE™ ISA 51 VG는 MONTANIDE™ ISA 51의 대체물로서 역할을 한다. 두 등급의 차이는 계면활성제(만니드 모노올레에이트) 제조에 사용된 올레산의 기원이다. MONTANIDE™ ISA 51을 제조하는 데 사용된 올레산은 동물 기원이다. 소 해면상 뇌병증(BSE) 및 기타 전염성 해면상 뇌병증에 대한 우려 때문에 MONTANIDE™ ISA 51 VG에 사용되는 올레산은 식물 기원이다. 2006년 이래로 MONTANIDE™ ISA 51 VG(이하 이 실시예에서는 간단히 "MONTANIDE™"라고 함)는 10,000명이 넘는 환자를 수반하는 전 세계적으로 150가지가 넘는 인간 임상 시험에 사용되었다. 자세한 조성, 제조 공정, 분석 대조군 및 안정성 데이터는 여러 국가에 등록된 DMF(Drug Master Files) 또는 CTD(Common Technical Document)에 설명되어 있다(미국의 DMF IV형 N°9756 및 N°10870; 미국의 BBMF N°12130 및 14167).
보조제 성분으로서 MONTANIDE™의 적합성을 테스트하기 위해 6 내지 8주령의 암컷 BALB/cJ 마우스에게 100μL의 IFA 또는 100μL의 MONTANIDE™ 중 재조합 마우스 α-락트알부민 100μg 및 자이모산 200μg을 함유하는 에멀젼의 단일 용량을 투여했다. 백신접종 4주 후, 전염증성 1형(IFNγ) 및 17형(IL-17) T 세포의 비장 세포 빈도를 ELISPOT 분석에 의해 결정했다. 도 4의 데이터는 50 μg/mL의 재조합 마우스 α-락트알부민에 대한 회상 반응의 평균 반점 형성 단위(SFU)에서 회상 항원을 함유하지 않는 배양물의 평균 배경 반응(검정당 평균 배경 <5 SPU)을 뺀 것을 나타낸다.
도 4에 도시된 바와 같이, 자이모산과 MONTANIDE™을 보조제로 사용한 경우 1형 및 17형 전염증성 T 세포의 생성이 모두 유도되었다. 그러나, 유도 수준은 보조제로서 IFA 중 자이모산을 사용하여 달성된 경우보다 훨씬 더 낮았다. 따라서, 종양 성장 억제와 관련된 높은 T 세포 빈도를 달성하기 위해서는 보조제로서 자이모산/MONTANIDE™을 포함하는 백신의 다중 용량이 필요할 수 있다.
이러한 결과는 대사성 오일에 자이모산을 포함하는 보조제가 1형 및 17형 면역 반응을 모두 유발하는 항원을 지원할 수 있음을 나타낸다.
실시예 4: α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신의 유효 용량
자이모산/MONTANIDE™ 보조제 조합을 사용하여 α-락트알부민 특이적 1형/17형 T 세포의 높은 빈도를 제공하는 데 필요한 유효 용량 또는 용량들을 결정하기 위해, 암컷 BALB/c 마우스에게 동일한 양(중량 기준)의 α-락트알부민 및 자이모산을 함유하는 200μL 에멀젼의 1회 이상의 용량을 투여했다. 각 용량은 α-락트알부민 및 자이모산을 각각 100 내지 1000μg으로 함유했다.
재조합 마우스 α-락트알부민(FLAG-N-mαlac-C-HIS)은 멸균 USP 등급 물에 용해시키고, 자이모산을 MONTANIDE™ ISA 51 VG에 현탁시켰다. 최종 백신 접종 4주 후, 마우스 IFNγ, IL-5 및 IL-17에 특이적인 포획/항체 쌍을 사용한 ELISPOT 분석을 비장세포에 수행하여, 각각 1형, 유형-2 및 17형 T 세포 계통의 생성된 비장세포 빈도를 평가했다.
3마리의 마우스로 구성된 각 그룹에 4주 간격으로 1회, 2회 또는 3회 용량을 투여했다. 최종 용량 4주 후, 마우스 IFNγ, IL-17, 및 IL-15에 각각 특이적인 포획/항체 쌍을 사용하여 ELISPOT 분석에 의해 1형 전염증성 T 세포, 17형 전염증성 T 세포 및 2형 조절성 T 세포의 비장 세포 빈도를 결정했다.
도 5에 도시된 바와 같이, 테스트된 모든 용량(α-락트알부민 및 자이모산 각각 100μg, 250μg, 500μg 및 1000μg)에서 3차 용량 후 1형 및 17형 반응이 모두 유발되었다. 1mg α-락트알부민/1mg 자이모산을 함유하는 에멀젼에 의한 3회 용량 후, 높은 빈도의 1형/17형 T 세포의 일관된 생산이 발생했다(도 5).
또한, 어떤 용량에서도 농양이 관찰되지 않았으며, 백신 접종 부위에서 생성된 모든 육아종은 백신 접종 후 1 내지 2주 이내에 완전히 해소되었다. 장기적인 부작용은 관찰되지 않았다. 따라서, α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™는 백신접종 부위에 미해소 육아종 및 농양을 유도함이 없이 유방 종양 성장을 억제하기에 전형적으로 충분한 빈도로 α-락트알부민 특이적 1형 및 17형 T 세포를 유도하기에 효과적인 면역원/보조제 조합이다.
요약하면, 실시예 2 내지 3에 기재된 결과는 α-락트알부민/자이모산/IFA를 사용한 백신접종이 α-락트알부민/CFA를 사용한 백신접종과 유사한 1형/17형 T 세포 면역 및 유방 종양 성장의 억제를 유도함을 나타낸다. 자이모산이 IFA 대신에 MONTANIDE™에 현탁되는 경우, 결과적으로 수득되는 유중수 에멀젼은 적절한 항원과 함께 사용될 때 IFA에 의해 관찰되는 것보다 빈도는 낮지만 항원 특이적 유형 1/유형 17 전염증성 T 세포를 유도한다. 또한, α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™의 에멀젼을 사용한 다중 고용량 백신접종은 농양 또는 미해소된 육아종을 유도함이 없이 유방 종양 성장의 억제와 관련된 1형/17형 T 세포 빈도를 유도한다. 따라서, α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 에멀젼을 사용한 백신접종은 유방 종양 성장의 효과적인 억제와 관련된 1형/17형 면역을 유도한다.
실시예 5: α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신의 독성 프로파일
MONTANIDE™ 중 자이모산을 포함하는 보조제가 독성 효과와 관련이 있는지를 평가하기 위해, 재조합 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™로 백신접종된 마우스의 조직 병리학 및 생체 인식을 조사했다.
연구 설계
각각 25마리의 마우스로 구성된 3개의 그룹(그룹 A, B 및 C)에게 각각 1, 2 또는 3회 용량을 투여했다. 각 그룹은 각각 5마리의 마우스로 구성된 5개의 하위그룹으로 세분화했으며, 각 하위그룹에 1) 대조군 백신; 2) 100μg의 재조합 마우스 α-락트알부민(FLAG-N-mαlac-C-HIS 변이체)이 있는 백신; 3) 1000μg 재조합 마우스 α-락트알부민(FLAG-N-mαlac-C-HIS 변이체)이 있는 백신; 4) 100μg의 재조합 인간 α-락트알부민(HISTEV-N-hαlac-COOH 변이체)이 있는 백신; 및 5) 1000μg의 재조합 인간 α-락트알부민(HISTEV-N-hαlac-COOH 변이체)이 있는 백신을 투여했다. 모든 백신은 MONTANIDE™ ISA 51 VG에 보조제로서 오일상 자이모산 및 표적 항원으로서 수성상 재조합 α-락트알부민의 동일한 부피를 갖는 유중수 에멀젼이었다.
표 2에 요약된 바와 같이, 그룹 A 마우스에는 단일 용량을 투여했고, 그룹 B 마우스에는 한 달 간격으로 2회 용량을 투여했으며, 그룹 C 마우스 그룹에는 한 달 간격으로 3회 용량을 투여했다.
[표 2]
재료 및 방법
재조합 α-락트알부민
마우스 α-락트알부민(NCBI 참조 서열: NM_010679.1) 및 인간 α-락트알부민(NCBI 참조 서열: NM_002289.2)에 대한 개방 판독 프레임 cDNA 뉴클레오타이드 서열은 포유동물 코돈을 동일 아미노산을 암호화하는 더욱 효율적인 원핵생물 서열(Dapcel, 오하이오 클리브랜드 소재)로 치환시킴으로써 원핵생물 발현 시스템에서 최적화된 단백질 폴딩 및 생산이 확보되도록 변형시켰다. 최적화된 DNA 서열은 새로 합성했다(GeneArt, 독일 레겐스부르크 소재). 뮤린 α-락트알부민 DNA는 pET3a 발현 벡터(GeneArt)에 삽입하여 N-말단 FLAG-태그 및 C-말단 6xHis-태그를 함유하는 재조합 마우스 α-락트알부민(FLAG-N-mαlac-C-HIS)을 제공했다. 인간 α-락트알부민 DNA는 또한 pET3a 발현 벡터(GeneArt)에 삽입하여 재조합 인간 α-락트알부민 단백질(HISTEV-N-hαlac-COOH)로부터 6xHis-태그를 제거하기 위한 절단 부위로서 역할을 하는 담배 식각 바이러스 핵 내포 엔도펩티다아제(tobacco etch virus nuclear-inclusion-a endopeptidase, TEV 프로테아제)를 이용하여 N-말단에 연결된 6xHis-태그를 함유하는 재조합 인간 α-락트알부민을 제공했다. 이러한 삽입체를 함유하는 플라스미드로 E. 콜라이(E. coli) 균주 BL21 Star(Invitrogen, 캘리포니아주 칼스배드 소재)를 형질전환시켰다. 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노사이드(IPTG; Amresco, 오하이오주 솔론 소재)로 유도한 후 고수준의 발현 콜로니를 선택하고, 적절한 배향 및 정렬을 확인하기 위해 시퀀싱했다. 6xHis 태그화된 단백질은 니켈-니트릴로 트리아세트산(Ni-NTA) 친화성 크로마토그래피(Qiagen Sciences, 매릴랜드주 저먼타운 소재)를 사용하여 변성 및 환원 조건에서 정제했다. 시험관내에서 사용하기 전에 단백질을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 내독소가 없는 단백질을 수득했다.
물
멸균 USP 등급의 물은 시중에서 입수했고(Corning), 에멀젼의 수성 상에 재조합 α-락트알부민 단백질을 용해시키는 데 사용했다.
자이모산
Zymosan A는 시중에서 입수했고(Sigma-Aldrich), 백신 보조제로 사용했다.
MONTANIDE™MONTANIDE™ ISA 51 VG는 시중에서 입수했고(Seppic), 자이모산을 현탁시키고 에멀젼 상을 유지 및 안정화시키기 위한 용매로 사용했다.
백신 제조
재조합 α-락트알부민 단백질 용액은 멸균 USP 등급 물에 10 mg/ml의 농도로 조정하여 스톡 용액을 제조했다. 자이모산은 10 mg/ml 농도로 MONTANIDE™ ISA 51 VG에 현탁시켜 스톡 용액을 제조했다. 고 용량의 1000μg 재조합 α-락트알부민 + 1000μg 자이모산으로 백신접종하기 위해, 하나의 3.0ml 주사기에 재조합 α-락트알부민 수용액을 로딩하고 이중 암형 루어 락 커넥터로 닫고 다른 주사기에는 동일한 부피의 오일 상 자이모산 현탁액을 로딩하고 커넥터의 다른 말단으로 닫았다.
유화는 2 단계를 포함했다: 매우 느린 속도의 예비 유화 단계 및 고속의 최종 유화 단계. 수성 재조합 α-락트알부민을 함유하는 주사기 플런저를 완전히 밀어서 두 상이 하나의 주사기에 있도록 하였다. 느린 예비 유화 단계 동안 전체 제형을 하나의 주사기에서 다른 주사기로 커넥터를 통해 총 30 사이클 동안 천천히 반복적으로 통과시켰고, 각 플런지에 대해 4초가 소요되게 했다(각 사이클은 완료하는 데 8초가 소요됨). 이 예비 유화 단계가 끝나면 속도를 급증시켜 80회의 추가 전체 사이클을 가능한 한 빠르게 수행했다. 그 다음, 전체 에멀젼을 하나의 주사기에 플런지하고 멸균 26 게이지 바늘을 연결했다.
안정한 에멀젼의 생성은 백신접종 전에 드롭 테스트(drop test)로 확인했다: 에멀젼 한 방울을 물이 채워진 비이커에 놓았을 때 적어도 5분 동안 구조적 완전성을 유지하면 에멀젼이 안정적인 것으로 간주했다. 200μl의 에멀젼을 등쪽 목 부위에 피하 주사하여 고용량 백신(재조합 α-락트알부민 1000μg + 자이모산 1000μg)을 제공하였다. 저용량 백신(재조합 α-락트알부민 100μg + 자이모산 100μg)을 함유하는 에멀젼을 생성하기 위해, 스톡 시약은 에멀젼 제조 전에 적절한 용매를 사용하여 원래 농도의 10%로 희석했다.
마우스 및 백신 투여
암컷 BALB/cJ 마우스는 6 내지 7주령에 시중에서 입수했고(Jackson Laboratory, 메인주 바하버 소재), 8 내지 10주령에 백신을 접종했다.
마우스에게 각 용량마다 200μl의 에멀젼을 이용하여 등쪽 목 부위로 피하 주사하였다. 모든 백신 접종은 두피 뒤쪽 근처에서 시작하여 등 쪽에서 수행했고, 후속 백신 접종은 각 이전 백신 접종에서 약 1.5cm 떨어진 꼬리 방향으로 계속했다.
정밀 주사를 용이하게 하기 위해, 마우스를 각 용량을 투여하기 전에 이소플루란 마취하에 고정시켰다. 각 용량을 투여받은 후, 마우스를 마이크로아이솔레이터 케이지에 수용하고 유지했으며 살균된 음식과 물은 항상 자유롭게 접근할 수 있게 했다. 사회 활동의 변화, 고립, 외모 또는 몸단장 행동의 변화, 주사 부위에 대한 과도한 주의, 과도한 긁기 등을 포함한 행동의 임의의 변화에 대해 마우스를 매일 관찰했다.
생체 인식
기준 체중과 체온은 각 투여 직전과 그 후 3일마다 수득했다. 실험 과정에서 체중과 체온의 변화는 기준선으로부터 편차 퍼센트로 플로팅했고, 0일째 체중을 100%로 사용했다. 체온은 Optris LS IR 온도계(Micro-Epsilon, 노스캐롤라이나주 롤리 소재)를 사용하여 얻었고 온도 프로브는 각 측정에 대해 검상돌기(xiphoid process)로부터 동일한 거리에 배치했다. 간, 비장 및 신장의 중량은 부검에서 결정했고 각 마우스에 대한 총 체중의 백분율로 계산했다.
부검
각 그룹의 마우스는 상이한 영구 귀 펀치와 이차적으로 임시 꼬리 마커로 각 마우스를 개별적으로 구별하여 단일 케이지에 수용했다. 마우스는 최종 백신접종 후 14일 내지 16일에 안락사시켰다.
부검 당일, 하나의 케이지를 한번에 화학 흄 후드 아래에 놓고 부검을 수행했다. 몸단장 패턴과 주사 부위의 상태에 대해 마우스를 관찰했다.
체온과 체중을 기록하고 97.5% 순도 산소와 2.5% 이소플루란을 공급하는 이소플루란 기화기에 연결된 챔버에 마우스를 넣었다. 심부 마취 후, 마우스를 복부 쪽이 위로 향하게 놓고 1.0 ml 주사기와 22 게이지 바늘로 심장 천자하기 위해 70% 이소프로필 알코올 준비 패드로 흉부 부위를 닦았다. 약 0.5 내지 0.8 ml의 전혈을 채취한 후, 마우스를 경추 탈구시키고 수술 가위로 복벽에 정중 복부 절개를 하복부부터 검상돌기까지 수행하여 복부 내용물을 노출시켰다. 그 다음, 횡격막을 통해 절개하여 흉곽을 절제했다. 대정맥은 관류 출구를 허용하기 위해 절단했고, 냉각 멸균 PBS가 채워진 30 ml 주사기의 26 게이지 바늘을 관류를 위해 좌심실에 삽입했다. 마우스를 총 부피 30ml의 냉각 PBS로 천천히 관류시켰다. 비장, 간 및 신장을 제거하고 중량을 측정한 후 10% 인산염 완충 포르말린에 넣었다. 그 후, 수집할 나머지 조직을 조심스럽게 제거하고 고정액에 넣었다. 24시간 후, 조직을 제거하고, PBS로 세척하고, 조직병리학을 위해 처리될 때까지 70% 에탄올에 넣었다. 그룹 C 마우스의 뇌는 70% 에탄올에 보관하기 전에 장기간 고정시켰다.
조직병리학
조직 병리학을 위해 신장, 뇌, 대장, 간, 폐, 난소, 비장, 심장, 자궁, 피부(주사 부위), 위, 방광, 유방 및 소장 조직을 수집했다. 그룹 B와 C를 시작으로 각 주사 부위의 피부 샘플을 수집하여 시간 경과에 따른 주사 부위의 치유 과정을 평가했다. 그룹 C의 경우 흉선, 장간막 림프절 및 하악 침샘을 포함한 추가 조직을 수집하여 분석했다. 조직 처리는 또한 그룹 C의 경우 1) 수집 과정의 일부로서 포르말린을 사용한 방광 및 폐 팽창; 및 2) 24시간 고정 대신 총 5일 동안 두개관이 제거된 두개골에서 뇌의 포르말린 고정을 포함하도록 변형시켰다. 모든 조직은 10% 인산염 완충 포르말린에 밤새 고정하고 PBS로 세척하고 처리할 때까지 70% 에탄올에 보관하였다. 조직을 파라핀 포매, 절단, 슬라이드에 탑재하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 조직 절편을 수의 병리학자가 분석했다.
결과
도 6 내지 8은 관찰 기간 동안의 체중 변화를 나타낸다. 도 9 내지 도 11은 각 그룹 및 하위그룹에서의 체온 변화를 나타내고, 도 12 내지 도 14는 부검 시에 기록된 비장, 간, 신장의 중량을 나타내며 전체 체중에 대한 백분율로 나타내었다.
전체 연구 기간 동안 사망률이나 심각한 이환율 문제는 총체적으로 나타나지 않았다. 이환율은 주사 부위에 국한된 것으로 보였으며, 이 부위에서 1차 투여 후 14 내지 15일 동안 또는 각각 2 또는 3회 투여를 받은 마우스에서는 45일 또는 75일 관찰 기간 동안 모발 성장이 완전히 치유되거나 회복되지 않았다. 전반적으로, 마우스는 먹고, 마시고, 사교하는 것과 관련하여 정상적인 행동을 보였다. 일반적으로, 마우스는 각 백신접종 직후 일시적인 체중의 약간의 감소를 제외하고는 연구 과정 동안 체중이 증가했으며, 이후 마우스는 빠르게 회복되었다. (도 6 내지 8 참조).
최고 용량의 백신(M1000 및 H1000)을 투여받은 마우스는 주사 후 6일째에 주사 부위에 상당한 관심을 보였다. 주사 부위는 전형적으로 탈모가 시작되었고 9일째에 육아종이 나타났으며 12일째 딱지가 시작되었다. 14 내지 15일째(그룹 A의 경우) 안락사 시, 딱지는 해소되었고 주사 부위는 여전히 털이 없지만, 거의 완전히 치유된 것처럼 보였다. 이러한 자극, 탈모, 딱지 형성 및 치유 해소 패턴은 M1000 및 H1000 하위그룹에서 2차 및 3차 백신접종에서도 관찰되었다. 예를 들어, 그룹 B 마우스는 1차 백신접종부터 2차 백신접종이 투여된 시점까지 상당한 치유를 보였다. 다중 용량을 투여받은 마우스의 초기 주사 부위는 연구 과정 전반에 걸쳐 지속적인 개선을 나타내었지만 2회 용량을 투여받은 마우스의 경우 45일 관찰 기간 동안 또는 3회 용량을 투여받은 마우스의 경우 75일의 관찰 기간 동안 완전한 치유 또는 모발 성장의 완전한 회복을 나타내지 않았다.
그러나, 치유 정도는 일반적으로 주사 부위의 시기와 상관관계가 있었고, 가장 오래된 주사 부위가 가장 건강해 보였다. 반대로, 주사 부위 주변의 탈모 면적은 오래된 주사 부위에서 일반적으로 더 컸다. 이것이 발생한 이유는 분명하지 않지만, 마우스가 초기 주사 부위(머리에 가장 가까운)를 긁는 것이 더 쉽다는 것을 발견했을 수 있다.
마우스 α-락트알부민(M100)이 아닌 인간 α-락트알부민(H100)의 낮은 용량으로 3회 용량을 투여받은 마우스는 최고 용량의 백신이 주사된 마우스와 동일한 패턴의 자극, 탈모, 딱지 형성 및 치유 해소를 나타냈다. 이 공격적인 반응은 인간 α-락트알부민 단백질이 백신접종된 마우스에 국한되었고 3차 백신접종 후에만 나타났다. 임의의 특정 이론으로 제한하려는 것은 아니지만, 이들 마우스의 공격적인 반응은 이종항원의 향상된 면역원성 및 이종항원의 3회 용량에 대해 달성된 높은 수준의 면역성과 관련이 있을 수 있다.
도 15 및 16은 시간 경과에 따른 주사 부위에서 육아종의 해소를 도시한 것이다. 도 15는 2차 주사 후 약 2주 및 1차 주사 후 약 6주 후에 촬영한 마우스의 사진을 도시한다. 파란색 화살표는 1차 주사 부위를 나타내고 빨간색 화살표는 2차 주사 부위를 나타낸다. 도 15에 도시된 바와 같이, 1차 주사 부위는 2차 주사 부위에 비해 개선된 외관을 나타냈고, 이는 시간 경과에 따른 육아종의 해소를 나타낸다.
도 16은 다음 등급 시스템을 사용하여 주사 부위에 생긴 오일 육아종의 평균 등급을 도시한다: 0, 정상; 1, 경미; 2, 경증; 3, 중등증; 4, 중증. 모든 처리 그룹(n = 25)의 모든 마우스에 대한 평균 등급을 각 주사 부위에 대해 계산했다. 오차 막대는 ±SE를 나타낸다. 모든 주사 부위는 초기에는 평균적으로 중등도의 오일 육아종을 나타냈다. 그러나, 시간이 지남에 따라 이러한 육아종은 상당히 해소되었고, 실험 평가변수에서 1차와 3차(P < 0.001) 및 2차와 3차(P < 0.05) 면역화 사이에 상당한 개선이 명백했다.
마우스의 조직병리학적 분석 결과는 표 3A 및 3B(그룹 A; 단일 용량), 표 4A 및 4B(그룹 B; 2회 용량) 및 표 5A 내지 5C(그룹 C; 3회 용량)에 제시된다. 다음 기호가 표 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B 및 5C에 사용되었다.
n = 정상(병변 없음)
BI = 담도 염증
FI = 병소 염증
OG = 오일 육아종(주사 부위)
Ab = 농양
At = 위축
GCH = 배중심 증식증
LPH = 고유판 증식증
MH = 골수 증식증
em = 심외막 무기질화
NP = 신증
FC = 지방 변화
FN = 국소 괴사
u = 궤양
n/s = 섹션 없음
ns = 보이지 않음
np = 존재하지 않음
등급
1 = 경미
2 = 경증
3 = 중등증
4 = 중증
그룹 A(단일 용량)(표 3A 및 3B)의 경우, 인간 또는 마우스 α-락트알부민(M 및 H 하위그룹)으로 백신접종된 마우스에서는 기관에 대한 부작용이 전혀 발견되지 않았다. 주사 부위에서 병변이 발견되었고; 이들은 주입된 물질, 대식세포 및 일부 호중구를 함유하는 오일 육아종이었다. 일부 마우스에서는 주사 부위에서 농양이 발견되었다. 농양은 주입 절차 동안 발생하거나 또는 주입된 물질의 박테리아 오염을 암시한다. 발견된 대부분의 다른 병변은 경미하거나 경증이고 대조군에서도 발견되었기 때문에 우연한 것으로 간주되었다. 염증 세포의 간 병소는 많은 마우스에서 관찰되었으며 주사 부위 병변과 관련되었을 수 있다.
[표 3A]
[표 3B]
그룹 B(2회 용량)(표 4A 및 4B)의 경우, 염증 세포의 간 병소는 많은 마우스에서 발견되었다. 간 병소는 무작위적이며 담즙성이었고 대부분 림프구로 구성되었으며 때로는 호중구와 대식세포가 있었다. 일부 간 병소는 골수성 병소(간의 골수성 증식증)였다. 간 병변은 경미한 담도 염증을 포함했고, 간세포 및 간 기능에는 악영향을 미칠 것 같지 않았다.
일부 마우스에서 관찰된 골수 증식증의 비장 병변은 주사 부위 병변에 대한 반응을 나타내는 것 같다. 일부 마우스에서 관찰된 배 중심 증식증의 비장 병변은 주사 부위 병변에 대한 반응 및/또는 항원에 대한 반응이었을 수 있다.
유방 조직은 유방 절편이 아닌 피부 절편에 존재했고, 이는 종종 근육만을 함유했다.
농양은 일부 마우스의 주사 부위에서 관찰되었으며 호중구로 구성되어 박테리아가 없거나 있는 멸균 농양을 나타낼 수 있다. 박테리아는 일반적으로 병변에서 관찰되지 않았다.
[표 4A]
[표 4B]
그룹 C(3회 용량)의 경우(표 5A 내지 5C), 조직병리학적 결과는 그룹 A 및 B의 결과와 유사했다. 가장 심각한 피부 병변은 3차(가장 최근) 주사 부위에서였다. 기관 특이적 독성 병변은 관찰되지 않았다. 용량과 관련이 없는 관찰된 병변의 대부분은 우연한 병변이었다.
또한, 간 병변은 고용량 마우스에서 가장 심각했다. 이 병변은 면역결핍 마우스에서 흔한 헬리코박터 헤파티커스(Helicobacter hepaticus)에 의해 유발된 병변과 유사했다. 이러한 간 병변의 원인을 평가하기 위해, 대부분 림프구 및 일부 대식세포를 포함하는 침윤물을 간헐적인 괴사와 함께 함유하는 간 염증 병소가 많은 마우스 3마리의 간을 Steiner stein으로 염색했다. 또한, 박테리아가 존재하는 인간 위의 양성 대조군 섹션도 포함시켰다. 염증성 부위가 있는 마우스 간은 박테리아에 대해 양성으로 염색된 병변이 전혀 없었다. 따라서 해당 마우스에서 관찰된 간 병변은 헬리코박터 헤파티커스 감염으로 인한 것일 가능성이 없다.
[표 5A]
[표 5B]
[표 5C]
도 17은 모든 그룹에서 국소 간 염증의 중증도에 대한 요약을 제시한다.
요약하면, 이러한 결과는 간 병소가 무작위적이고, 국소적이며, 담도성이고, 주로 경증 및 양성이고 고용량 마우스에서 가장 중증 병변이 발생한다는 것을 나타낸다. 간 병소는 간세포 및 간 기능에 대해 악영향을 미칠 가능성이 없다.
실시예 6: α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 면역화에 의한 자기유래 유방암 성장의 예방적 억제
MMTV-neu 마우스는 자기유래 유방암의 마우스 모델로 사용될 수 있다. MMTV-neu 마우스는 MMTV(마우스 유방 종양 바이러스)의 긴 말단 반복체의 조절 하에 neu 원종양유전자를 발현하고 205일령까지 50%의 발병률로 자발적인 유방 종양을 발생시킨다. (예를 들어, Guy CT, et al. Expression of the neu protooncogene in the mammary epithelium of transgenic mice induces metastatic disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89:10578-10582 참조).
유방암 성장을 억제하는 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신의 능력을 테스트하기 위해, MMTV-neu 마우스에게 자이모산 및 Montanide에 α-락트알부민을 함유하는 3회 이상의 용량, 예를 들어 각각 1000μg 용량의 자이모산 및 Montanide를 투여한다. 마우스의 추가 그룹은 대조군으로 또는 비교를 위해 사용될 수 있으며 각각 다음 용량을 투여받는 마우스를 포함할 수 있다: 1) CFA의 α-락트알부민(양성 대조군); 2) 자이모산 및 IFA 중 α-락트알부민; 또는 3) 항원 없이 MONTANIDE™ 중 자이모산(음성 대조군).
α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신이 암이 나타나기 전에 암 성장을 억제하는 능력을 평가하기 위해, 1차, 2차 및 3차 용량이 모두 마우스가 종양을 발생할 것으로 예상되기 훨씬 전에(예를 들어, 6 내지 10주에) 투여될 수 있다. 종양 발생률 및/또는 크기를 조사하고 그룹 간에 비교한다.
실시예 7: α-락트알부민/자이모산/Montanide 면역화에 의한 확립된 유방암 성장의 억제
이미 확립된 유방암의 추가 성장을 억제하는 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신의 능력을 테스트하기 위해, 하나 이상의 적합한 암 모델의 마우스에게 자이모산 및 MONTANIDE™ 중 α-락트알부민을 함유하는 3회 이상의 용량을, 예를 들어, 각각 1000μg 용량의 자이모산 및 MONTANIDE™의 용량으로 투여한다. 실험 및 마우스 그룹화는 암 모델에 따라 용량이 다르게 시간 지정될 수 있다는 점을 제외하고는 실시예 4에 기재된 것과 유사하다. 예를 들어, 마우스 모델의 알려진 특성에 따라 해당 암 모델에서 상당한 비율의 마우스가 이미 암을 갖고 있을 특정 연령의 마우스에게 적어도 1, 2 또는 3회 용량이 투여된다. 대안적으로, 적어도 1회, 2회 또는 3회 용량은 마우스가 적어도 하나의 종양이 발달한 적어도 하나의 징후를 나타낸 후, 예를 들어, 마우스가 적어도 하나의 촉진성 종양을 가진 후에 투여된다.
임의의 다양한 적합한 암 모델은 확립된 유방 종양에 대한 효과를 테스트하는데 사용될 수 있다. 비제한적 예로서, MMTV-PyVT 트랜스제닉 마우스는 유방 조직에서 활성화된 형태의 neu 종양유전자를 구성적으로 발현하고 5주령에 공격적인 촉진성 유방 종양을 발생시킨다. (예를 들어 Guy CT, Cardiff RD, Muller WJ. Induction of mammary tumors by expression of polyomavirus middle T oncogene: a transgenic mouse model for metastatic disease. Mol Cell Biol. 1992; 12:954-961 참조). 따라서, MMTV-PyVT 마우스는 자기유래 종양 성장에 대한 효과를 평가하는 데 사용될 수 있다.
이식성 유방암 모델도 적합할 수 있다. 예를 들어, 마우스에 4T1과 같은 유선 암종 세포주의 종양 세포를 주사하여 접종할 수 있다.
하나 이상의 상이한 시점(예를 들어, 면역화 후 시점, 종양 세포 접종 후 시점 등)에서 종양 크기를 조사하고 그룹 간에 비교한다.
실시예 8: 재발 위험이 높은 비전이성 삼중-음성 유방암 환자에 대한 α-락트알부민 백신의 I상 임상 시험
삼중-음성 유방암의 치료는 작용성 치료 표적의 부재로 인해 부적절하고 지장을 받는다. 실시예 2 내지 4에 기술된 결과 및 기타 전임상 연구 결과는 α-락트알부민(항원) 및 자이모산(MONTANIDE™ 비히클 내)을 포함하는 백신이 유방 종양의 효과적인 예방 및 치료와 일치하는 면역 반응을 유도할 수 있음을 시사한다. 또한, 이 백신은 인간 삼중-음성 유방암을 치료할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있다.
향후 시험에 사용할 백신의 용량과 일정을 결정하기 위해 공개 표지의 1상 임상 시험을 계획한다. 이 시험은 비-전이성 삼중-음성 유방암(TNBC) 환자에서 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신의 최대 허용 용량(MTD)을 결정하기 위한 초기 용량 증량 단계를 포함한다. 그 후, 코호트 확장을 사용하여 II상 시험을 위한 용량을 선택하기 위해 백신 용량과 면역학적 반응 사이의 관계를 탐색한다.
도 18은 용량 투여, 독성 평가 및 면역학적 모니터링을 위한 채혈에 대한 시간표를 나타내는 연구 계획을 나타낸다.
목표 및 평가변수
1차 목표: 비-전이성 TNBC 환자에서 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신의 최대 허용 용량(MTD)을 결정한다.
2차 목표: 종양 예방에 일치하는 전염증성 T 세포 반응을 유도하는 능력에 초점을 맞추어 백신에 대한 면역 반응을 측정한다. 이 평가는 ELISPOT 검정을 사용하여 결정하여, 재조합 인간 α-락트알부민에 대한 반응으로 인터페론-감마(IFNγ; 1형) 및 IL-17(17형)을 생성하는 T 세포의 말초혈액 빈도를 결정한다. 이러한 면역학적 검정을 기반으로 면역학적 효과를 생성하는 가장 낮은 용량인 LID(Lowest Immunologic Dose)를 식별한다.
면역학적 반응은 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신접종에 대한 반응으로 말초혈액 단핵세포로부터 유발된 1/30,000개의 IFNγ-분비(1형) 및/또는 IL-17 분비(17형) T 세포의 처리후 발생으로서 정의한다. LID는 >1/10명의 환자에서 면역학적 반응이 나타나는 가장 낮은 허용 용량으로서 정의된다.
탐색 목표: ELISPOT 검정을 기반으로 수술가능한 TNBC 환자 집단에서 α-락트알부민 백신의 최적 면역학적 용량(OID)을 결정한다. OID는 대부분의 환자가 위에서 정의한 면역 반응을 발생시킨 용량으로서 정의된다. 하나보다 많은 용량 수준이 동일한 수의 면역 반응자를 갖는 경우, 이러한 용량 수준 중 가장 낮은 수준을 OID로 정의한다. OID는 < MTD이어야 한다.
상관관계 목표:
· α-락트알부민 자극에 대한 반응으로 IFNγ 및 IL-17 생산의 ELISPOT 검정을 사용하여 수술가능한 TNBC 환자 집단에서 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신접종에 대한 세포 반응을 조사한다.
· ELISA 검정을 사용하여 수술가능한 TNBC 환자 집단에서 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신 접종에 대한 체액 반응을 조사한다.
안전성 목표: 부작용(약물 관련 및 치료 응급)의 발생률을 결정한다.
대상체
아래의 포함 기준을 충족하지만 아래의 임의의 제외 기준에 의해 제외되지 않는 40 내지 60명의 대상체를 등록한다. 이 대상체는 수술가능한 TNBC를 가진 고위험 집단을 나타낸다. 대상체는 화학요법, 수술 또는 방사선을 포함할 수 있는 모든 표준 요법을 완료한 후 등록한다. 화학요법은 수술 전 또는 후에 제공될 수 있다.
포함 기준: 이 시험은 남성 및 여성 모두, 및 모든 인종과 민족 그룹의 구성원에게 열려 있다. 잠재적인 대상체는 등록 자격이 되려면 다음 포함 기준을 모두 충족해야 한다.
· 조직학적으로 입증된 침습성 유방암
· 원발성 종양은 에스트로겐 수용체(ER)-음성(세포의 <1%에서 ER), 프로게스테론 수용체(PR)-음성(세포의 <1%에서 PR), 및 HER2-음성(IHC에 의해 0-1+ 또는 신호 수가 <6/세포인 FISH 비율 <2.0)("삼중-음성 유방암").
· 다음 중 어느 하나로 정의되는 고위험
o AJCC 6에 의한 병리학적 단계 IIA, IIB, IIIA, IIIB 또는 IIIC, 또는
o 수술 전 화학 요법 후 유방 또는 국소 결절에 잔류 침습성 암
· 마지막 활동적인 요법(화학요법, 방사선 요법 또는 수술) 이후 6개월 이하 및 현재 암에 대한 치료 시작 이후 12개월 이내.
· 등록 전 치료는 웹사이트 주소 "https://"와 이에 바로 이어지는 "www.nccn.org/"에서 확인되는 현재의 NCCN 지침과 일치해야 한다.
· 연령 >18세
· ECOG(Eastern Performance Oncology Group) 성과 현황 0-1. (예: Oken M, Creech R, Tormey D, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5:649-655; 또는 주소 "https://"에 이어지는 "ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status"에서 확인되는 웹사이트).
· WBC >3,000/mcl; 헤모글로빈 >10.0gm/dL, 혈소판 >100,000/mcL, 정상 한계 내 총 빌리루빈, ALT/AST <2.5 x 정상 상한(ULN) 및 혈청 크레아티닌 <1.5x ULN로 정의되는 적절한 주요 기관 기능.
· 혈청 프로락틴 수치는 정상 상한(ULN) 미만이어야 한다.
· 서면 동의 문서를 이해하고 기꺼이 서명하고 제공하는 능력
· 보관 조직은 잠재적인 상관관계 연구(예를 들어, α-락트알부민 발현 또는 종양 침윤 림프구에 대한 검정)을 위해 이용가능하지만, 등록을 위해 종양이 α-락트알부민의 과발현을 나타내지 않아도 된다.
· 대상체는 사전 동의 시점부터 마지막 백신 주사 후 30일까지 대체 요법을 사용하지 않을 것에 동의한다.
제외 기준. 다음 특성 중 하나라도 이 연구의 잠재적인 대상체에서 제외한다.
· 연구 시작 후 4주 이내에 세포독성 화학요법을 받은 자
· 연구 시작 후 4주 이내의 방사선 요법
· 탈모증 및 2등급 신경병증을 제외하고, 이전 요법의 독성으로부터 국립 암 연구소의 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 등급 0-1로 회복 실패.
· 전신 코르티코스테로이드 사용의 필요성(프레드니손 10 mg/일 또는 이에 상응하는 양으로서 정의되는 생리학적 대체물 제외).
· 면역억제 필요성(예를 들어, 기관 이식 병력에 대해)
· 알려진 HIV 감염
· 실제 또는 계획된 수유 또는 임신
· 경구 피임약을 복용하거나 복용할 계획
· 효과적인 비호르몬 피임법 사용 거부. 허용되는 피임 방법에는 차단 피임법(페서리 또는 콘돔), 비호르몬 자궁내 장치 및 남성 파트너의 정관절제술이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
· 지난 4주 이내에 다른 연구 작용제의 수령.
· 알려진 재발 또는 전이
· 연구 시작 후 5년 이내에 다른 활동적인 침습성 악성 종양의 병력
· 본 연구에 사용된 α-락트알부민, 모유(유당 불내증 제외), 자이모산 또는 기타 작용제에 대한 알레르기 반응의 이력
· 진행 중이거나 활동적인 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 제한되지 않는, 통제되지 않는 병발 질병
· 알려진 고프로락틴혈증
· 고프로락틴혈증을 유발하는 것으로 알려진 약물에 의한 현재 치료
· 페니실린에 대한 알려진 알레르기
대상체 선별
대상체는 의료 기록, 병력 및 신체 검사를 검토하여 선별한다. 연구 적격성을 결정하는 병리학 자료도 검토한다. 선별은 1차 백신접종 전에 4주 이내에 수행한다.
동의한 잠재적으로 적격한 대상체들은 감별에 의한 전체 혈구 수(CBC with differential), 프로락틴 수준 및 포괄적인 대사 프로필(총 단백질, 알부민, 칼슘, 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, AST, 글루코오스, BUN, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염 및 ALT), 및 임신 테스트를 포함한 실험실 테스트를 거친다.
대상체는 전이성 질환을 배제하기 위해 스캔을 받을 필요는 없지만, 미국 임상 종양 학회(ASCO) 및 국립 종합 암 네트워크(NCCN) 지침에 따라 관리될 것이다. 전이성 질환의 징후 또는 증상이 있거나 설명되지 않는 비정상적인 알칼리성 포스파타제 또는 간 기능 검사가 있는 잠재적 연구 대상자는 전이의 존재를 배제하기 위해 표준 치유 이미지화를 받을 것이다.
백신 제형
cGMP 등급 자이모산 A(Sigma-Aldrich Fine Chemicals, 스위스 부흐스 소재)는 GMP 등급 MONTANIDE™ ISA 51 VG(Seppic, 뉴저지주 페어필드 소재)에 현탁시켜 자이모산/MONTANIDE™ 현탁액을 제조한다. MONTANIDE™ ISA 51 VG는 유중수 에멀젼 생성을 용이하게 하고 CFA를 제형화하는 데 사용되는 불완전 프로인트 보조제(IFA) 오일보다 훨씬 더 큰 대사성을 갖는 경질 미네랄 오일/계면활성제 용매이다. USP 등급 H2O 중 GMP 등급 재조합 인간 α-락트알부민(rhαlac)(List Biologicals, 캘리포니아주 캠벨 소재)을 자이모산/MONTANIDE™ 현탁액과 혼합하여 유중수 에멀젼을 생성한다. 각 에멀젼 제제는 사용 당일 임상 약사가 제조하여 개봉 후 2시간 이내에 각 환자에게 투여한다.
투약 및 투여
대상체는 회전 부위(왼쪽 허벅지, 오른쪽 허벅지 및 복부)에 피하 투여에 의해 α-락트알부민/자이모산/MONTANIDE™ 백신을 투여받는다. 대상체는 4주 간격으로 3회 용량을 투여받는다. 초기 용량 증량 단계에서, 환자는 MTD가 식별될 때까지 각각 1 내지 6명의 환자 코호트로 구성된 6가지 다른 용량 수준 중 하나에 순차적으로 등록한다(표 6 참조). 용량 수준 1은 이전의 전임상 연구에서 마우스에게 일상적으로 제공된 용량의 1%이다. 환자내 용량 증량은 허용되지 않는다.
[표 6]
용량 증량은 표 7에 요약된 가속 적정 용량 증량 계획에 따라 각 코호트 내에서 진행한다. 용량 제한 독성(DLT)은 일반적으로 CTCAE 버전 5 등급 2 이상의 독성에 해당한다. (CTCAE 버전 5는 주소가 https://에 바로 이어 "ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf"인 웹사이트에서 찾아볼 수 있음). 1등급 독성이 인지되면, 표 8에 제시된 용량 증량 계획이 사용된다.
[표 7]
[표 8]
일단 MTD가 확인되면 용량 수준 확장 단계를 시작한다. MTD를 10명의 대상체로 확장하고, 10명의 대상체 모두에서 면역학적 상관관계 연구를 수행한다. 표 9는 용량 확대 단계에 대한 계획을 요약한다.
[표 9]
MTD를 확대한 후, 면역 반응과 관련된 최저 용량 수준이 확대될 때까지 후속적으로 더 낮은 용량을 10명의 환자에게 확해한다.
평가
대상체는 표 10에 제시된 연구 달력에 따라 평가한다. 대상체는 선별 시, 0일, 4주마다 및 84일 방문 시에 병력 및 신체 검사(유방 검사 포함)를 받는다.
대상체는 마지막 백신 접종 후 4주 동안 또는 모든 독성이 0 내지 1 등급으로 해소될 때 중 더 늦은 시점까지 독성에 대해 평가한다. 모든 환자는 독성, 재발 및 생존에 대한 장기 모니터링을 허용하기 위해 장기 추적 관찰을 하거나 접촉한다.
이 시험의 일부로서 적어도 1회의 백신 접종을 받은 모든 대상체는 독성에 대해 평가할 수 있는 것으로 간주한다. 안전한 용량 증량을 허용하기 위해, 용량 제한 독성(DLT)이 없는 조사 백신의 3회 용량을 투여받기 전에 치료를 중단한 대상체는 대체한다. 임의의 수의 용량 후에 임의의 DLT가 발생한 대상체는 상관관계 면역학 연구가 수행되지 않더라도 충분히 평가할 수 있는 것으로 간주하여 대체하지 않는다.
[표 10]
1 선별 방문은 0일차 방문 후 28일 이내에 일어난다. 전이성 질환을 배제하기 위해 스캔이 필요하지 않다.
2 모든 방문 +/- 3 연구일.
3 CMP(Comprehensive Metabolic Profile)에는 총 단백질, 알부민, 칼슘, 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, AST, 글루코스, BUN, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 음이온 갭 및 ALT가 포함된다.
4 α-락트알부민 및 오브알부민 특이적 T 세포의 ELISPOT 빈도; 중심 대 이펙터 기억 T 세포 백분율의 IFNγ 및 IL-17의 유세포분석 결정의 배양 상청액 수준; 및 α-락트알부민 항체 역가의 직접적인 ELISA 측정.
5 백신 준비를 위해 2시간 이상 허용
6 백신 투여 후 60분 동안 15분 간격으로 활력 징후를 측정하고 120분 간격으로 다시 측정한다. 환자는 120분 동안 관찰한다.
실시예 9: MONTANIDE™에 현탁된 자이모산을 포함하는 백신 제형
본 명세서에 개시된 바와 같은 보조제를 포함하는 다른 백신 제형이 본 발명에 따라 생성 및 테스트될 수 있다. 예를 들어, 임의의 관심 항원, 예를 들어 폴리펩타이드 항원은 MONTANIDE™에 현탁된 자이모산과 혼합될 수 있다. 관심 항원은 예를 들어 백신 제형이 작용하도록 설계된 종양 세포 및/또는 병원성 유기체 상에서 발현될 수 있다.
이어서, 백신 제형은 본 개시내용에 개시되거나 또는 이하에 기재된 바와 같은 임의의 다양한 방법에 의해 테스트된다.
항원 특이적 회상 반응
항원 특이적 회상 반응을 평가하기 위해 마우스에게 백신 제형을 1회 이상의 용량으로 투여한다. 마지막 용량 10일 후, 마우스에서 림프절 세포를 채취한다. 림프절 세포는 항원(백신 제형에 사용된 항원 또는 음성 대조군으로서 관련 없는 항원)의 연속 희석액의 존재 하에 항온처리한다. 세포는 증식 검정으로 처리된다. 예를 들어, 세포 배양물은 표지된 티미딘으로 펄싱될 수 있고, "자극 지수"는 백신 제형에 항원이 사용된 배양물에서의 카운트(표지에 대한)를 관련 없는 항원이 있는 배양물의 카운트로 나누어 계산할 수 있다. 백신에 사용된 항원을 함유하는 배양물에서 향상된 증식은 항원 특이적 회상 반응을 나타낸다.
반응 프로필
1회 이상의 용량의 백신 제형이 투여된 마우스 유래의 림프절 세포는 세포 표면 마커(예를 들어, CD4+ 대 CD8+)(예를 들어, 유세포 분석) 및/또는 사이토카인 방출(예를 들어, ELISA 또는 ELISPOT 검정) 측면에서 분석할 수 있다. 사이토카인 방출 프로필은 면역 반응의 유형(예를 들어, 1형, 2형 또는 17형)을 나타낼 수 있다. 1형 및 17형 반응 모두를 나타내는 사이토카인 방출 프로필은 잠재적으로 효과적인 백신 제형을 나타낸다.
종양 성장 억제
항종양 백신 제형은 종양 세포에서 발현되는 관심 항원을 포함한다. 이들 제형은 적절한 동물 종양 모델에서 종양 성장을 억제하는 능력에 대해 테스트될 수 있다. 대조군은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 보조제(자이모산 및 MONTANIDE™) 단독 제형(음성 대조군으로서) 또는 관심 항원 및 일반적으로 사용되는 다른 보조제를 포함하는 제형.
투약 연구
백신 제형의 유효 용량을 결정하기 위해 각 용량의 일정 범위(예를 들어, 관심 항원 및/또는 자이모산의 양 범위) 및/또는 용량 횟수를 사용하여 투약 연구를 수행할 수 있다. 산출량 측정은 항원 특이적 회상 반응, 반응 프로필 또는 종양 성장 억제(항암 백신 제형의 경우) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
실시예 10: 유화 프로토콜
항원(예를 들어, 폴리펩타이드 항원) 및 MONTANIDE™ ISA 51을 포함하는 에멀젼을 얻기 위해, 커넥터(I 또는 T 커넥터)로 연결된 2개의 실리콘-무함유 주사기를 사용하여 주위 오일 상 내에 물의 소적이 포획되도록 고전단 조건을 생성시킬 수 있다. 항원은 수용액, 예를 들어 물 또는 식염수 용액(대부분 PBS 또는 NaCl 0.9% 식염수 완충액)에 용해될 수 있으며, 이 수성 항원 용액의 1 부피를 MONTANIDE™ ISA 51의 1 부피와 혼합할 수 있다. 그 다음, 혼합물은 예를 들어 I-커넥터에 의해 연결된 2개의 실리콘-무함유 주사기를 포함하는 장치에 로딩할 수 있으며, 이는 다중(예를 들어, 약 20) 저속 사이클(예를 들어, 대략 4초 동안 지속되는 사이클)을 포함하는 예비 유화 단계, 및 이어서 다중(예를 들어, 약 40회) 고속 사이클을 포함하는 유화 단계를 수행하는데 사용된다. 사이클은 첫 번째 주사기에서 다른 주사기로 전체 용액(수성상 및 보조제)을 이동시킨 뒤, 원래 주사기로 전체 용액을 다시 이동시키는 것으로 정의된다.
참조에 의한 통합
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 통합되는 것으로 특별히 및 개별적으로 표시되었지만, 그 전체가 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함한 본 출원이 우선한다.
등가물
본 기술분야의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 설명된 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음 청구범위에 의해 포함되도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Cleveland Clinic Foundation
<120> VACCINE ADJUVANTS AND FORMULATIONS
<130> CCI-005 WO
<150> 62/806,422
<151> 2019-02-15
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 142
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Arg Phe Phe Val Pro Leu Phe Leu Val Gly Ile Leu Phe Pro Ala
1 5 10 15
Ile Leu Ala Lys Gln Phe Thr Lys Cys Glu Leu Ser Gln Leu Leu Lys
20 25 30
Asp Ile Asp Gly Tyr Gly Gly Ile Ala Leu Pro Glu Leu Ile Cys Thr
35 40 45
Met Phe His Thr Ser Gly Tyr Asp Thr Gln Ala Ile Val Glu Asn Asn
50 55 60
Glu Ser Thr Glu Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Ser Asn Lys Leu Trp Cys
65 70 75 80
Lys Ser Ser Gln Val Pro Gln Ser Arg Asn Ile Cys Asp Ile Ser Cys
85 90 95
Asp Lys Phe Leu Asp Asp Asp Ile Thr Asp Asp Ile Met Cys Ala Lys
100 105 110
Lys Ile Leu Asp Ile Lys Gly Ile Asp Tyr Trp Leu Ala His Lys Ala
115 120 125
Leu Cys Thr Glu Lys Leu Glu Gln Trp Leu Cys Glu Lys Leu
130 135 140
<210> 2
<211> 742
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atttcaggtt cttgggggta gccaaaatga ggttctttgt ccctctgttc ctggtgggca 60
tcctgttccc tgccatcctg gccaagcaat tcacaaaatg tgagctgtcc cagctgctga 120
aagacataga tggttatgga ggcatcgctt tgcctgaatt gatctgtacc atgtttcaca 180
ccagtggtta tgacacacaa gccatagttg aaaacaatga aagcacggaa tatggactct 240
tccagatcag taataagctt tggtgcaaga gcagccaggt ccctcagtca aggaacatct 300
gtgacatctc ctgtgacaag ttcctggatg atgacattac tgatgacata atgtgtgcca 360
agaagatcct ggatattaaa ggaattgact actggttggc ccataaagcc ctctgcactg 420
agaagctgga acagtggctt tgtgagaagt tgtgagtgtc tgctgtcctt ggcacccctg 480
cccactccac actcctggaa tacctcttcc ctaatgccac ctcagtttgt ttctttctgt 540
tcccccaaag cttatctgtc tctgagcctt gggccctgta gtgacatcac cgaattcttg 600
aagactattt tccagggatg cctgagtggt gcactgagct ctagaccctt actcagtgcc 660
ttcgatggca ctttcactac agcacagatt tcacctctgt cttgaataaa ggtcccactt 720
tgaagtcaaa aaaaaaaaaa aa 742
<210> 3
<211> 143
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Met Met His Phe Val Pro Leu Phe Leu Val Cys Ile Leu Ser Leu Pro
1 5 10 15
Ala Phe Gln Ala Thr Glu Leu Thr Lys Cys Lys Val Ser His Ala Ile
20 25 30
Lys Asp Ile Asp Gly Tyr Gln Gly Ile Ser Leu Leu Glu Trp Ala Cys
35 40 45
Val Leu Phe His Thr Ser Gly Tyr Asp Thr Gln Ala Val Val Asn Asp
50 55 60
Asn Gly Ser Thr Glu Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Ser Asp Arg Phe Trp
65 70 75 80
Cys Lys Ser Ser Glu Phe Pro Glu Ser Glu Asn Ile Cys Gly Ile Ser
85 90 95
Cys Asp Lys Leu Leu Asp Asp Glu Leu Asp Asp Asp Ile Ala Cys Ala
100 105 110
Lys Lys Ile Leu Ala Ile Lys Gly Ile Asp Tyr Trp Lys Ala Tyr Lys
115 120 125
Pro Met Cys Ser Glu Lys Leu Glu Gln Trp Arg Cys Glu Lys Pro
130 135 140
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<211> 733
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 4
ggagcagtca aaatgatgca tttcgttcct ttgttcctgg tgtgtatttt gtcgttgcct 60
gcctttcaag ccacagagct tacaaaatgc aaggtgtccc atgccattaa agacatagat 120
ggctatcaag gcatctcttt gcttgaatgg gcctgtgttt tatttcatac cagtggctac 180
gacacacaag ctgttgtcaa cgacaacggc agcacagagt acggactctt ccagatcagt 240
gacagatttt ggtgtaaaag tagtgagttc cccgagtcgg agaacatctg tggcatctcc 300
tgtgacaagt tattggatga cgagttggat gatgacatag cgtgtgccaa gaagatcctg 360
gctatcaaag gaatcgacta ctggaaagcc tacaagccca tgtgctctga gaagcttgaa 420
cagtggcgtt gtgagaagcc ctgagccccc cccccccccc cccccgtcct tgctgctcct 480
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gggccagact tga 733
<210> 5
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Lys Gln Phe Thr Lys Cys Glu Leu Ser Gln Leu Leu Lys Asp Ile Asp
1 5 10 15
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Thr Ser Gly Tyr Asp Thr Gln Ala Ile Val Glu Asn Asn Glu Ser Thr
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Gln Val Pro Gln Ser Arg Asn Ile Cys Asp Ile Ser Cys Asp Lys Phe
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Leu Asp Asp Asp Ile Thr Asp Asp Ile Met Cys Ala Lys Lys Ile Leu
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Asp Ile Lys Gly Ile Asp Tyr Trp Leu Ala His Lys Ala Leu Cys Thr
100 105 110
Glu Lys Leu Glu Gln Trp Leu Cys Glu Lys Leu
115 120
Claims (79)
- 탄수화물, 및
대사성 오일(metabolizable oil)을 포함하는 조성물로서,
(i) 상기 조성물이 항원을 추가로 포함하거나, 또는
(ii) 상기 탄수화물이 다당류를 포함하고 상기 조성물이 2개 이상의 다당류의 혼합물을 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 항원이 종양 관련 항원인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 탄수화물이 다당류를 포함하고 상기 다당류가 2개 이상의 다당류의 혼합물을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 종양 관련 항원을 포함하고, 상기 탄수화물이 2개 이상의 다당류의 혼합물을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이
(i) 종양 관련 항원을 포함하거나, 또는
(ii) a) 2개 이상의 다당류의 혼합물 및 b) 항원을 갖는 탄수화물을 포함하고,
(iii) 상기 조성물이 대상체에게 투여된 경우, 상기 조성물은 1형 및 17형 전염증성(proinflammatory) T 세포 반응 둘 모두를 포함하는 항원-특이적 T 세포 면역 반응을 유도할 수 있는, 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물은 패턴 인식 수용체에 결합하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 패턴 인식 수용체가 TLR2 또는 덱틴-1인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류의 혼합물이 3개 이상의 다당류를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류, 또는 상기 다당류 혼합물 중의 각 다당류는 키틴, 덱스트란, 글루칸, 렌타난(lentanan), 만난, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류 또는 상기 다당류의 혼합물이 글루칸을 포함하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 글루칸이 β-글루칸인 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 β-글루칸이 1-3 β-글루칸인 조성물.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류의 혼합물이 키틴, 글루칸 및 만난의 혼합물을 포함하는 조성물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 탄수화물의 50% 이상이 β-글루칸인 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물이 자이모산을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사성 오일이 정제된 오일을 포함하는 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 정제된 오일이 미네랄 오일인 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 정제된 미네랄 오일이 DRAKEOL™ 6 VR인 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사성 오일이 생분해성 오일을 포함하는 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 생분해성 오일이 이소프로필 미리스테이트, 스쿠알렌 오일, 스쿠알란 오일, 식물성 오일, 또는 이들의 조합인 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 생분해성 오일이 식물성 오일인 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 식물성 오일이 아몬드 오일, 피마자유, 대풍자유(chaulmoogra oil), 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 행도유(persic oil), 홍화유, 및 대두유로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사성 오일이 약제학적 등급 오일인 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 계면활성제가 만니드 모노올레에이트, 이소만니드 모노올레에이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 계면활성제가 만니드 모노올레에이트를 포함하는 조성물.
- 제26항에 있어서, MONTANIDE™를 포함하는 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 MONTANIDE™가 MONTANIDE™ ISA 51 VG인 조성물.
- 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 물과 오일의 에멀젼인 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 조성물이 유중수 에멀젼인 조성물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원이 폴리펩타이드 항원을 포함하는 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 항원이 퇴역한(retired) 자가-항원인 조성물.
- 제32항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 항원이 α-락트알부민 폴리펩타이드를 포함하는 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 α-락트알부민 폴리펩타이드가 서열번호 5의 8개 이상의 연속적인 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 및 상기 탄수화물이 약 10:1 내지 약 1:10(w/w)의 비율로 존재하는 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 항원 및 상기 탄수화물이 약 1:1(w/w)의 비율로 존재하는 조성물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 허용성 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 대상체가 비-수유 여성 대상체인 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 암을 갖고 있거나 암이 발병할 위험이 있는 것인 방법.
- 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 암으로 진단된 적이 없는 것인 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 암이 유방암인 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 유방암인 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 유방암이 원발성 유방암인 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 유방암이 삼중-음성 유방암인 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 암이 α-락트알부민을 과발현하는 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제39항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 1회 초과 용량을 포함하는 것인 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 3회 이상의 용량을 포함하는 것인 방법.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 3회 이하의 용량을 포함하는 것인 방법.
- 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각 용량이 1주 이상의 간격으로 투여되는 방법.
- 제53항에 있어서, 각 용량이 4주 이상의 간격으로 투여되는 방법.
- 제54항에 있어서, 각 용량이 약 4주 간격으로 투여되는 방법.
- 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 각 용량이 대략 동일한 양의 항원을 함유하는 방법.
- 제56항에 있어서, 각 용량이 대략 동일한 양의 항원 및 동일한 양의 탄수화물을 함유하는 방법.
- 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 각 용량이 약 1μg 내지 약 5mg 사이의 항원을 함유하는 방법.
- 제58항에 있어서, 각 용량이 약 50μg 내지 약 2mg 사이의 항원을 함유하는 방법.
- 제59항에 있어서, 각 용량이 약 100μg 내지 약 1mg 사이의 항원을 함유하는 방법.
- 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 피하(subcutaneous), 피내, 진피하(subdermal), 또는 근육내 주사에 의해 투여되는 방법.
- 제39항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 투여가 항원-특이적 T 세포 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 T 세포 면역 반응이 CD4+ T 세포를 포함하는 방법.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 T 세포 면역 반응이 CD8+ T 세포를 포함하는 방법.
- 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포 면역 반응이 1형 또는 17형 전염증성 T 세포 반응을 포함하는 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 T 세포 면역 반응이 1형 및 17형 전염증성 T 세포 반응 둘 모두를 포함하는 방법.
- 제39항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 참조 수준에 비해 감소된 육아종 형성을 유발하는 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 참조 수준은 완전 프로인트 보조제(Complete Freund's Adjuvant)를 포함하는 조성물을 투여한 대상체에서 관찰되는 육아종 형성 수준인 방법.
- 제39항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 추가 항암 요법이 투여되었거나, 투여될 것이거나, 또는 동시에 투여되는 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 항암 요법이 항암제를 포함하는 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 추가 항암제가 베바시주맙(bevacizumab), 블레오마이신(bleomycin), 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에토포시드(etoposide), 젬시타빈(gemcitabine), 레트로졸(letrozole), 올라파립(olaparib), 타목시펜(tamoxifen), 토포테칸(topotecan), 트라벡틴(trabectedin), CTLA4 항체, PD-1 항체, PD-L1 항체 및 TGFβ 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- α-락트알부민 폴리펩타이드, 자이모산, 및 MONTANIDE™을 포함하는 조성물로서, 상기 α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 조성물.
- 제72항에 있어서, 상기 α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 조성물.
- α-락트알부민 폴리펩타이드, 자이모산, 및 MONTANIDE™의 유중수 에멀젼을 포함하는 제형으로서, 상기 α-락트알부민 폴리펩타이드 및 자이모산은 상기 제형에 약 1:5(w/w)와 5:1(w/w) 사이의 비율로 존재하고, 상기 α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제형.
- 제74항에 있어서, 상기 α-락트알부민 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제형.
- 항원을 포함하는 수용액을 탄수화물 및 대사성 오일을 포함하는 에멀젼과 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제38항, 제72항 또는 제73항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제74항 또는 제75항의 제형을 제조하는 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 수용액 대 상기 에멀젼의 비율이 약 1:2 내지 약 2:1(v/v) 사이인 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 수용액 대 상기 에멀젼의 비율이 약 1:1(v/v)인 방법.
- 암을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 제38항, 제72항 또는 제73항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제74항 또는 제75항의 제형의 용도.
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