JP2008540483A - ワクチン接種のための天然ペプチド及びそれらの最適化された誘導体の使用 - Google Patents
ワクチン接種のための天然ペプチド及びそれらの最適化された誘導体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
これらの知見は、同族の最適化されたペプチドにより高められた(raised) CTL免疫応答を改善するための、天然の潜在性又は非最適化ペプチドの使用を提案することを可能にする。
所定の天然ペプチドについての「最適化されたペプチド」は、該天然ペプチド中の1つ又はいくつかのアミノ酸置換により得られるペプチドであり、該改変はMHC分子のより大きい親和性及び/又はMHC/ペプチド複合体のより大きい安定性をもたらす。例えば、HLA-A2.1-関連ペプチドは、チロシンを最初の位置に導入することによって(P1Y置換)それらの配列を改変することにより最適化できる(Tourdot, Scardinoら 2000)。潜在性ペプチドを同定し、同族の最適化ペプチドを作製する方法は、例えば、その内容が本明細書に参照により組み込まれるPCT WO 02/08716に開示されている。HLA A2ペプチドを最適化するためのその他の改変、例えば、メチオニン又はロイシンによる位置2のアミノ酸の置換(Parkhurst, Salgallerら 1996; Bakker, van der Burgら 1997; Valmori, Fonteneauら 1998)、又はバリン又はロイシンによるC-末端アミノ酸の置換(Parkhurst, Salgallerら 1996)も記載されている。これらのペプチド改変を行って、本発明を行うための最適化されたペプチドを得ることができる。
よって、本発明は、腫瘍又はウイルスの抗原に対して患者をワクチン接種する方法を含み、該方法は、該抗原の天然ペプチドに対して同族の最適化ペプチド、特に潜在性ペプチドをワクチン接種する第1工程と、その後に、該天然ペプチドをワクチン接種する第2工程とを含む。
本発明は、以下の図面及び実施例によりさらに説明される。
図1:患者#1、#3、#8、#11及び#13においてエクスビボで検出されたTERT572Y-特異的CD8細胞。ワクチン接種前並びに2回目(#1、#8、#11)及び6回目(#13)のワクチン注射のあとに回収された患者#1、#8、#11及び#13からの融解したPBMCを、PE標識TERT572Yテトラマー、APC標識抗-CD8及びFITC標識抗-CD3で染色した。CD3+作動型(gated)細胞を分析した。
図2:患者#6及び#18からのPBMCのインビトロでの刺激の後に検出されたTERT572Y特異的CD8細胞。患者#6及び#18からの融解したPBMCを、10μM TERT572Yの非存在下(刺激なし)又は存在下(刺激あり)で9日間培養した。次いで、図1の凡例に記載されるようにして細胞を染色し、分析した。
図4:ワクチン接種により誘発されるTERT572Y特異的CD8細胞の機能的分析。
A) 2回目のワクチン注射の3週間後に回収した患者#4からのPBMCを、TERT572Yペプチドでインビトロにて9日間刺激した。TERT572Y特異的細胞を精製し、PHAを用いて増幅させた。増幅させた細胞を、TERT572Yテトラマー及びCD8 mAbで染色した。
B) TERT572Yテトラマー陽性細胞を、TERT572Y及び無関係のFluM58ペプチドを用いて6時間刺激し、次いで、PE標識抗-CD107aで染色し、サポニンで透過性にし、FITC標識抗-IFNγで染色して、細胞内IFNγを評価した。
C) TERT572Yテトラマー陽性細胞を、51Cr標識N418及びTERTでトランスフェクションしたN418細胞と4時間、通常の51Cr放出アッセイにおいてインキュベーションした。E/T比を示す。
D) TERT572Yテトラマー陽性細胞を、51Cr標識NA8及びME290腫瘍細胞と4時間、通常の51Cr放出アッセイにおいてインキュベーションした。E/T比を示す。
実施例1:進行悪性腫瘍患者における最適化された潜在性ペプチドTERT572Yの安全性及び免疫原性:I相臨床研究
1.1. 患者及び方法
患者
化学療法耐性の悪性腫瘍の患者が、この研究に適格である。その他の適格基準は次のとおりである:利点が証明されたその他の治療のオプションがない進行性の疾患;少なくとも6ヶ月生存が予測される;患者はHLA-A*0201陽性でなければならない;年齢18〜75歳、一般状態(performance status) (WHO)<2、適切な骨髄(絶対好中球計数≧1500/mm3;絶対リンパ球計数≧1300/mm3;血小板>100000/mm3;Hgb>10g/dl)、腎臓(クレアチニン<1.5mg/dl)及び肝臓(ビリルビン<通常の上限値の1.5倍)の機能。患者は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法又はコルチコステロイドを、研究に登録する前の1ヶ月以内に受けたか、又は既知の免疫不全又は自己免疫疾患を有していた場合は、除外した。プロトコルは、ヘラクリオン大学病院の倫理科学委員会及びギリシャの国家薬剤局により承認された。全ての患者は、研究に参加するために、告知に基づく同意の書面を提出した。
ワクチンは、モンタニドISA51 (Seppic Inc, France)中で乳化した最適化されたTERT572Y (YLFFYRKSV)及び天然TERT572 (RLFFYRKSV)ペプチドからなった。ワクチンペプチドは、固相Fmoc/Bu化学により、パトラス大学(ギリシャ)の薬学部で合成した。品質保証の研究は、アイデンティティ、滅菌性及び純度の確認(両方のペプチドについて>95%)を含んでいた。純度又は濃度の減少は、-80℃での貯蔵で2年を超えた後でも観察されなかった。各ペプチドは、滅菌水中での再構築及び希釈のための凍結乾燥粉末として調製した。
患者は、3週間ごとに投与された合計で6回の皮下ワクチン接種を受けた。0.5ml水溶液中のペプチドを、注射の直前に0.5mlのモンタニドISA51で乳化した。最適化されたTERT572Yペプチドを最初の2回のワクチン接種に用い、天然TERT572ペプチドを残りの4回のワクチン接種に用いた。ペプチドの5つの用量レベルを研究し、用量レベルは、両方のペプチドについて2、3、4、5及び6 mgを含んだ。各用量レベルには3人の患者を入れた。用量制限事象が観察された用量レベルでは、さらに3人の患者を含める計画であった。各患者は、6回全てのワクチン接種について同じペプチド用量を受けた。抗腫瘍活性を有し得るその他の治療、すなわち化学療法、放射線療法、ホルモン療法又はコルチコステロイドの投与は、ワクチン接種の期間中、許可されなかった。
研究に入る前に、全ての患者を、完全な医療履歴、身体検査並びに弁別血清化学及び関連する腫瘍マーカーのベースライン測定を用いる完全な血液細胞計数により評価した。さらに、測定可能な疾患は、標準的なイメージング手順(胸部x線、超音波、胸部及び腹部のコンピュータ断層撮影スキャン、指示されていれば磁気共鳴イメージング(MRI)、並びに全身の骨スキャン)により決定した。ワクチン接種プロトコルの間の毒性は、完全血液細胞計数を毎週反復し、ワクチン接種期間の間の各後続の注射の3週間前ごと及びフォローアップの間の注射後毎月、医療履歴、身体検査及び血清化学を行うことにより評価した。毒性は、国立癌研究所(NCI)共通毒性基準を用いて評価して評点した(Ajani, Welchら 1990)。用量制限毒性(DLT)を、ワクチン接種プロトコル全体の間に評価し、以下のいずれかが発生することとして評価した:グレード4の血液学的毒性;>38.2℃の発熱を伴うグレード3〜4の好中球減少;グレード3〜4の非血液学的毒性;及び毒性によるいずれの治療の遅延。そのレベルで処置された患者の少なくとも50%がDLTを発生すれば、用量の漸増を停止し、DLT用量レベルに達した。MTD用量レベルは、DLT用量レベル未満の最初のレベルであると定義した。
T2は、TAP分子を欠くがHLA-A*0201を発現する変異ヒトT/Bハイブリッドである。HLA-A*0201陽性N418繊維芽細胞、TERTでトランスフェクションされたN418細胞、並びに黒色腫細胞系統Na8及びMe290は、P. Romero (Ludwig Institute for Cancer Research, Lausanne, Switzerland)により提供された。
実験室での研究に用いたクラスI拘束ペプチドは、TERT572 (RLFFYRKSV、配列番号1)、TERT572Y (YLFFYRKSV、配列番号2)及びFluM58 (GILGFVFTL, 配列番号11)を含み、全てEpytop (Nimes, France)により製造された。
融解したPBMC (200μl中に3×105細胞/ウェル)を、96ウェル丸底プレート中の完全培地(8%ヒトAB血清を補ったRPMI 1640)中で、10μM TERT572Yペプチドの存在下でインキュベートした。IL2を、48時間及び96時間後に10 U/mlの最終濃度で加えた。細胞を5% CO2-空気中で37℃にてインキュベートした。培養第9日目に、6つのウェルからの細胞をプールして、TERT572Y特異的CD8細胞の存在を、TERT572Yテトラマー染色により分析した。
細胞を、PE結合TERT572Yテトラマー(Proimmune Ltd, Oxford, UK)と室温にて30分間インキュベートし、次いでAPC結合抗-CD8 (BD Pharmingen, Mississauga, Canada)及びFITC結合抗-CD3 (BD Pharmingen, Mississauga, Canada) mAbと4℃にて30分間インキュベートした。染色された細胞を、フローサイトメトリにより分析した(FACSCalibur, BD Biosciences, Mountain View, CA)。
PBMCを、9日間、10 U/ml IL2の存在下で10μM TERT572Yを用いて刺激した。細胞を抗-CD8 mAb及びTERT572Yテトラマーを用いて標識した後に、セルソーターを用いて単離した。選別された細胞は、PHA (Difco)を用いて14日間刺激した。
T細胞を、20μg/ml ブレフェルジン(Brefeldin) A (Sigma, Oakville, Canada)の存在下で、ペプチドを載せたT2細胞(10μM)を用いて刺激した。6時間後に、これらを洗浄し、PBS中のPE結合抗-CD107 mAb (BD Pharmingen, Mississauga, Canada)を用いて4℃にて25分間染色し、再び洗浄し、4%パラホルムアルデヒドで固定した。細胞をPBS/0.2%サポニン/0.5% BSA (Sigma)で透過にし、APC結合抗-IFNγ mAb (BD Pharmingen, Mississauga, Canada)で染色した後に、フローサイトメトリ分析を行った(FACSCalibur, BD Biosciences, Mountain View, CA)。
標的細胞を、100μCiの51Crを用いて90分間標識し、2回洗浄し、96ウェル丸底プレートに入れた(100μlのRPMI 1640+5%胎児ウシ血清中に3×103細胞/ウェル)。エフェクター細胞(100μl)を各ウェルに加えた。4時間後に、100μlの上清を回収し、放射活性をガンマカウンタで測定した。特異的溶解のパーセンテージは、次のようにして決定した:溶解 = (実験的放出−自発的放出)/(最大放出−自発的放出)×100。
患者の特徴づけ、ワクチン接種及び臨床応答
試験に登録した19人の患者の特徴を、表2に示す。1人の患者(患者#11)以外の全ては、主に骨、肝臓及び肺での多発性転移を示す第IV段階であった。彼らは全て活性で進行性の疾患であり、ワクチン接種プロトコルに入る前にいくつかの治療、主に化学療法を受けていた。3人の患者は、用量レベル2、3、4及び5 mgのペプチドで登録したが、7人の患者は6 mgの用量を受けた。5人の患者は、疾患の進行が迅速であったので、4回目(#1、#5、#14及び#19)又は5回目(#18)のワクチン注射の後にプロトコルから離脱した。5人の患者は、その後、疾患進行の6か月以内に全て死亡した。残りの14人の患者はワクチン接種プロトコルを完了した。疾患は4人(29%)の患者(#9、#11、#12及び#13)で安定し、10人の患者で進行を続けた。後者の10人の患者は、続いて化学療法を受け、6人はいまだに生存している。疾患が9ヶ月間安定した4人の患者のうちの1人(患者#11)は、その後、進行したが、他の3人は、ワクチン接種の終了の後に別の治療を受けずにいまだに安定疾患を有する(患者#9及び#12については12ヵ月後、及び患者#13については9ヵ月後)。
研究全体にわたってDLTは観察されず、よってMTD用量レベルに到達していない(表3)。13人の患者が、グレードIの毒性を発生した。これは、局所皮膚反応(11人の患者)、貧血(6人の患者)、血小板減少(2人の患者)、疲労(1人の患者)及び食欲低下(1人の患者)で構成されていた。局所皮膚反応を除いて、その他の毒性は、ワクチン接種よりはむしろ疾患に関連しているようであった。グレードIの毒性は、ワクチン接種の経過の早期に現れた。3人の患者がグレードIIの毒性を発生し、疲労(3人の患者)、悪心(2人の患者)及び食欲低下(2人の患者)から構成されていた。患者#5 (NSCLC)において、疲労及び悪心が3回目のワクチン接種の後に表れ、いずれの特定の治療を行うことなく2週間後に消滅した。患者#10 (直腸結腸癌)において、3回目のワクチン接種の後に観察された疲労、悪心及び食欲低下は、ワクチン接種よりもむしろ疾患によると思われた。この患者は、致命的な腸閉塞を発生した。患者#18は、非常に迅速な疾患の進行を示し、よって4回目のワクチン接種の後にプロトコルから除外された。彼女は2ヵ月後に死亡した。特に、TERTはこれらの正常細胞及び組織で発現するが、著しい血液学的、腎臓、胃腸、又は肝臓の毒性は観察されなかった。患者を、毒性について10.7ヶ月の中間値で(4.4〜27.6の範囲)監視した。ワクチン接種プログラムの完了又は停止の後でさえも、患者を、いずれの遅延毒性の発生について毎月追跡した。しかし、遅延毒性の徴候又は所見は観察されなかった。
ペプチド特異的CD8+細胞を、エクスビボ及びTERT572Yペプチドでの9日間のインビトロ刺激の後の両方で、TERT572Yテトラマー、抗-CD8及び抗-CD3 mAbを用いるPBMCの三重の染色により末梢血中で検出した。予備的研究において、TERT572Yテトラマーは、7人のHLA-A*0201の健康なドナーのCD8細胞の0.11%未満を標識した(平均0.035±0.035、範囲0.0〜0.11%) (データ示さず)。特異的免疫についての確実性のカットオフを、よって、0.14%(平均+3SD)に設定した。免疫応答を、14人のワクチン接種された患者において研究した(表4)。1人の患者(#2)だけがワクチンに応答しなかった。TERT572Y特異的細胞は、4人(29%)の患者においてエクスビボで検出された(図1)。特異的免疫は、患者#1、#8及び#11において2回目の注射の後に、そして患者#13において6回目のワクチン接種の後に現れた。ワクチン接種の前に、TERT572Yテトラマーは0.29%、0.33%及び1.00%のCD8+細胞を患者#1、#8及び#11においてインビトロPBMC刺激の後に標識したことに注目する価値がある(表4)。TERT572Y特異的細胞は、インビトロ刺激の後、2回目(#3、#4、#5、#6、#12、#15及び#19)又は4回目(#7及び#18)の注射の3週間後に9人の患者においても検出された(64%)。代表的な結果(患者#6及び#18)を図2に示す。免疫応答は、ワクチン接種プロトコルの終了の3及び14ヶ月後にも患者#13及び#11においてそれぞれ測定した。2人の患者の両方において、1.5%より多いテトラマー陽性CD8細胞が、それらのPBMCのインビトロ刺激の後に検出された(図3)。
今回の臨床試験の目的は、毒性プロフィールを評価し、普遍的腫瘍抗原に由来する潜在性ペプチドが癌患者において免疫を誘発でき、よって腫瘍免疫療法として考慮できることを証明するためであった。本発明者らは潜在性ペプチドTERT572を用いたが、これはHLA-A*0201により提示され、85%の腫瘍により過剰発現される普遍的腫瘍抗原であるTERTに由来する。免疫原性は、最初のアミノ酸をチロシンに置換することにより増進された(Tourdot, Scardinoら 2000)。結果は、進行癌患者のTERT572Yワクチン接種が、完全に機能的である特異的CTLを刺激し、インビトロでTERTを過剰発現する腫瘍細胞を殺すことができることを示した。ワクチン接種は、良好に許容され、TERTを発現する正常組織に対する自己免疫を誘発しないようであった。これらの結果は、最適化された潜在性ペプチドが腫瘍免疫療法の良好な候補であることの最初のヒトインビボでの証拠を提供する。
2.1. 材料及び方法
ペプチド
ペプチドTERT988Y (YLQVNSLQTV, 配列番号4)、TERT988 (DLQVNSLQTV, 配列番号3)、MAGE-A248V9 (YLEYRQVPV, 配列番号6)及びMAGE-A248D9 (YLEYRQVPD, 配列番号5)は、Epytop (Nimes, France)により製造された。
HLA-A*0201トランスジェニックHHDマウス及びマウスRMAS/HHD腫瘍細胞は、以前に記載されたものであった(Pascolo, Bervasら 1997)。
HHDマウスに、フロイントの不完全アジュバント(IFA)中で乳化させた100μgのノナマーペプチドを、150μgのI-Ab拘束HBVコア128 Tヘルパーエピトープの存在下で皮下注射した。免疫したHHDマウスからの脾臓細胞(10 ml中に5×107細胞)を、RPMI1640 +10%FCS中でペプチド(10μM)とインビトロで5日間刺激した。CTL系統は、ペプチドと50U/ml IL-2 (Proleukin, Chiron Corp., Emeryville, CA)との存在下で、照射した脾細胞を用いるインビトロでの毎週の再刺激により確立した。
マウスRMAS/HHD細胞を、記載されたようにして細胞毒性についての標的として用いた(Tourdot, Scardinoら 2000)。簡単に、2.5×103の51Cr標識された標的を、漸増用量のペプチド(0.00001〜10μM)で、37℃にて60分間パルスした。次いで、100μl中のエフェクター細胞を加え、37℃にて4時間インキュベートした。インキュベーションの後に、100μlの上清を回収し、ガンマカウンタで放射活性を測定した。特異的溶解は、以下のようにして決定した:
溶解 = (実験的放出−自発的放出)/(最大放出−自発的放出)。
CTL結合活性は、最大溶解の半分を与えるペプチド濃度と定義する。よって、測定された結合活性(nMでの)が低いと、CTLの結合活性がより高い。
HHDマウスに、IFA中で乳化した100μgのペプチドを、150μgのlAb拘束HBVコア128エピトープの存在下で、1回、及び2週間後に再びワクチン接種した。2回目のワクチン接種の1週間後に、マウスを2×104 EL4/HHD細胞で皮下において攻撃した。生存について、2日ごとに記録した。
TERT抗原からの潜在性エピトープを用いて得られた結果
HHDマウスを、最適化された潜在性TERT988Yペプチドで免疫した。11日後に、ワクチン接種したマウスからの脾臓細胞をプールし、50 IU/mlのIL2の存在下に、10μMのTERT988Y又は天然の潜在性TERT988ペプチドのいずれかで、インビトロにて連続的に刺激した。刺激は毎週繰り返した。1、3及び6回目のインビトロ刺激の後に、CTL系統を、天然TERT988ペプチドに対するそれらの結合活性について、通常の51Cr放出細胞毒性アッセイにおいて試験した(表5)。
HHDマウスを、潜在性MAGE-A248D9に相当する最適化されたMAGE-A248V9ペプチドで免疫した(ともにWO03083124に記載される)。11日後に、ワクチン接種したマウスからの脾臓細胞をプールし、50 IU/mlのIL2の存在下に、10μMのMAGE-A248V9又は天然の潜在性MAGE-A248D9ペプチドのいずれかで、インビトロにて連続的に刺激した。刺激は毎週繰り返した。1、3及び6回目のインビトロ刺激の後に、CTL系統を、天然MAGE-A248D9ペプチドに対するそれらの結合活性について、通常の51Cr放出細胞毒性アッセイにおいて試験した(表6)。
最適化された潜在性ペプチドでのワクチン接種は、天然の潜在性ペプチドに対する高い結合活性を有する細胞を含むCTLレパトアを補充する。これらの高結合活性CTLは、インビトロで選択でき、最適化された潜在性ペプチドよりもむしろ天然ペプチドでの刺激により増幅できる。
3.1. 材料及び方法
実施例2と同じ材料及び方法を用いた。
3.2. 結果
HHDマウスに、上記の最適化された潜在性TERT572Yペプチドでワクチン接種した。15日後に、これらに同じ最適化ペプチド又は天然の潜在性TERT572ペプチドのいずれかで追加免疫した。追加免疫の7日後に、これらの脾臓細胞を、10μMのTERT572でインビトロ刺激した。1サイクルのインビトロ刺激の後に発生したCTLを、TERT572へのその結合活性について試験した。表7は、6匹の個別のマウスからの結果を示す。
最適化潜在性ペプチドでのインビボ初回抗原刺激は、天然ペプチドに対する高結合活性を有するCTLを含むレパトアを補充する。これらの高結合活性CTLは、インビボで選択でき、最適化ペプチドよりもむしろ天然ペプチドを用いる追加免疫により増幅できる。
4.1. 材料及び方法
実施例2と同じ材料及び方法を用いた。
gp100154という名称のさらなるペプチドも用いた:KTWGQYWQV (配列番号8)。
4.2. 結果
HHDマウスに、最適化された潜在性TERT572Y及びTERT988Yペプチドをワクチン接種し、15日後に同じ最適化ペプチド又は対応する天然の潜在性ペプチドで追加免疫した。追加免疫の10日後に、マウスをEL4/HHD腫瘍細胞で攻撃し、腫瘍増殖及び生存について監視した。gp100154ペプチドで初回刺激及び追加免疫したマウスを、ネガティブコントロールとして用いた(表8)。コントロールマウスの100%が、攻撃後43日までに死亡した。最適化ペプチドで初回刺激及び追加免疫したマウスの17%、及び最適化ペプチドで初回刺激しかつ天然ペプチドで追加免疫したマウスの50%が、腫瘍に対して最終的に保護された。
腫瘍免疫は、同じ最適化ペプチドで初回抗原刺激及び追加免疫したマウスよりも、最適化ペプチドで初回抗原刺激され、天然ペプチドで追加免疫したマウスにおいてより効果がある。
Claims (15)
- 天然ペプチドの同族の最適化されたペプチドにより開始されたCTL免疫応答を維持するための医薬組成物を製造するための天然ペプチドの使用。
- 天然ペプチドが腫瘍抗原又はウイルス抗原からのものである請求項1に記載の使用。
- 天然ペプチドが潜在性ペプチドである請求項1又は2に記載の使用。
- 天然ペプチド及び最適化されたペプチドがHLA A2により提示され、最適化されたペプチドが天然ペプチドのN-末端アミノ酸のチロシン残基での置換により得られる請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 天然ペプチド及びその同族の最適化されたペプチドが、以下のペプチドの対の中から選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用:[TERT572 (配列番号1), TERT572Y1 (配列番号2)] ; [TERT988 (配列番号3), TERT988Y1 (配列番号4)] ; [MAGE-A248D9 (配列番号5), MAGE-A248V9 (配列番号6)] ; [MAGE-A248G9 (配列番号7), MAGE-A248V9 (配列番号6)] ; [Gp100 154 (配列番号8), Gp100 154Y1 (配列番号9)] ; [Gp100 154 (配列番号8), Gp100 154M155 (配列番号10)] ; [FluM58 (配列番号11), FluM58Y1 (配列番号12)] ; [HIVgag76 (配列番号13), HIVgag76Y1 (配列番号14)] ; [HBVpol575 (配列番号15), HBVpol575Y1 (配列番号16)] ; [HBVpol765 (配列番号17), HBVpol765Y1 (配列番号18)] ; [Mart-127 (配列番号19), Mart-127Y1 (配列番号20)] ; [Mart-126 (配列番号21), Mart-126L27 (配列番号22)] ; [Gp100 177 (配列番号23), Gp100 177Y1 (配列番号24)] ; [Gp100 178 (配列番号25), Gp100 178Y1 (配列番号26)] ; [Gp100 570 (配列番号27), Gp100 570Y1 (配列番号28)] ; [Gp100 209 (配列番号29), Gp100 209Y1 (配列番号30)] ; [Gp100 209 (配列番号29), Gp100 209M210 (配列番号31)] ; [Gp100 476 (配列番号32), Gp100 476Y1 (配列番号33)] ; [Gp100 457 (配列番号34), Gp100 457Y1 (配列番号35)] ; [HER-2/neu799 (配列番号36), HER-2/neu799Y1 (配列番号37)] ; [HER-2/neu369 (配列番号38), HER-2/neu369Y1 (配列番号39)] ; [HER-2/neu789 (配列番号40), HER-2/neu789Y1 (配列番号41)] ; [HER-2/neu48 (配列番号42), HER-2/neu48Y1 (配列番号43)] ; [HER-2/neu773 (配列番号44), HER-2/neu773Y1 (配列番号45)] ; [HER-2/neu5 (配列番号46), HER-2/neu5Y1 (配列番号47)] ; [HER-2/neu851 (配列番号48), HER-2/neu851Y1 (配列番号49)] ; [HER-2/neu661 (配列番号50), HER-2/neu661Y1 (配列番号51)] ; [HER-2/neu650 (配列番号52), HER-2/neu650Y1 (配列番号53)] ; [HER-2/neu466 (配列番号54), HER-2/neu466Y1 (配列番号55)] ; [HER-2/neu402 (配列番号56), HER-2/neu402Y1 (配列番号57)] ; [HER-2/neu391 (配列番号58), HER-2/neu391Y1 (配列番号59)] ; [HER-2/neu971 (配列番号60), HER-2/neu971Y1 (配列番号61)] ; [HBVpol28 (配列番号62), HBVpol28Y1 (配列番号63)] ; [HBVpol594 (配列番号64), HBVpol594Y1 (配列番号65)] ; [HBVpol985 (配列番号66), HBVpol985Y1 (配列番号67)] ; [EphA2 61 (配列番号68), EphA2 61Y1 (配列番号69)] ; [HER2 911 (配列番号70), HER911Y1V10 (配列番号71)] ; [HER4 911 (配列番号72), HER911Y1V10 (配列番号71)] ; [HER1 911 (配列番号73), HER911Y1V10 (配列番号71)] ; [HER2722 (配列番号74), HER722Y1V9 (配列番号75)] ; [HER3 722 (配列番号76), HER722Y1V9 (配列番号75)] ; [HER4 722 (配列番号77), HER722Y1V9 (配列番号75)] ; [HER1722 (配列番号78), HER722Y1V9 (配列番号75)] ; [HER2 845 (配列番号79), HER845Y1 (配列番号80)] ; [HER3 845 (配列番号81), HER845Y1 (配列番号80)] ; [HER2904 (配列番号82), HER904Y1 (配列番号83)] ; [HER4 904 (配列番号84), HER904Y1 (配列番号83)] ; [HER2 933 (配列番号85), HER933Y1 (配列番号86)] ; [HER1933 (配列番号87), HER933Y1 (配列番号86)] ; [HER2 945 (配列番号88), HER945Y1 (配列番号90)] ; [HER3 945 (配列番号89), HER945Y1 (配列番号90)] ; [HER4945 (配列番号91), HER945Y1 (配列番号90)] ;及び[HER1 945 (配列番号92), HER945Y1 (配列番号90)]。
- 天然の潜在性ペプチドがTERT572 (RLFFYRKSV、配列番号1)であり、その同族の最適化されたペプチドがTERT572Y (YLFFYRKSV、配列番号2)である請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 天然の潜在性ペプチドがTERT988 (DLQVNSLQTV、配列番号3)であり、その同族の最適化されたペプチドがTERT988Y (YLQVNSLQTV、配列番号4)である請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 天然の潜在性ペプチドがMAGE-A248D9 (YLEYRQVPD、配列番号5)又はMAGE-A248G9 (YLEYRQVPG、配列番号7)であり、その同族の最適化されたペプチドがMAGE-A248V9 (YLEYRQVPV、配列番号6)である請求項1、2、3及び5のいずれか1項に記載の使用。
- 天然ペプチドに由来する最適化された免疫原性ペプチドで免疫された患者からの生体試料中に存在するCTLを刺激する工程を含み、該刺激が天然ペプチドを用いて行われる、天然ペプチドに対する高い結合活性を有するCTLをインビトロで得るための方法。
- 前記天然ペプチド及び最適化されたペプチドが、請求項2〜8のいずれか1項に記載されたものである請求項9に記載の方法。
- 天然ペプチドの少なくとも1回用量と、該天然ペプチドに由来する最適化された免疫原性ペプチドの少なくとも1回用量とを含むワクチン接種キット。
- 最適化されたペプチドの2又は3回用量と、天然ペプチドの3、4、5、6又は50回までの用量とを含む請求項11に記載のワクチン接種キット。
- 各用量が、1〜5 mgのペプチドを含む請求項11又は12に記載のワクチン接種キット。
- ワクチン接種用量が、皮下注射用に処方されている請求項11〜13のいずれか1項に記載のワクチン接種キット。
- 天然ペプチド及び最適化されたペプチドが請求項2〜8のいずれか1項に記載されたものである請求項11〜14のいずれか1項に記載のワクチン接種キット。
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