JP2022516483A - 抗ヒトインターロイキン-4受容体αのモノクローナル抗体およびその使用 - Google Patents
抗ヒトインターロイキン-4受容体αのモノクローナル抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1.ヒトIL-4Rα(hIL-4Rα)に結合することができる抗体またはそのフラグメントであって、ヒトIL-4Rα(hIL-4Rα)のループ2に有意に結合することができ、特にhIL-4Rαのループ2におけるL42、L43、S44、及びE45に有意に結合することができる、抗体またはそのフラグメント。
2.前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトIL-4Rα(hIL-4Rα)のループ3に有意に結合せず、特にhIL-4Rαのループ3におけるM65、D66、D67、V68、V69、S70、A71、D72、およびN73に有意に結合しない、項1に記載の抗体またはそのフラグメント。
3.前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトIL-4Rαに結合するレベルの90%以上でマーモセットIL-4Rαに結合する、項1または2に記載の抗体またはそのフラグメント。
4.a)3つの重鎖相補性決定領域(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)と3つの軽鎖相補性決定領域(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)を含む抗ヒトIL-R4α受容体の組換え抗体またはそのフラグメント;または
b)3つの重鎖相補性決定領域(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)と3つの軽鎖相補性決定領域(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)を含む抗ヒトIL-R4α受容体の単離されたモノクローナル抗体
である抗体またはそのフラグメントであって、a)とb)において、CDR-H1のアミノ酸配列は配列番号1に示され、CDR-H2のアミノ酸配列は配列番号2に示され、CDR-H3のアミノ酸配列は配列番号3に示され、CDR-L1のアミノ酸配列は配列番号4に示され、CDR-L2のアミノ酸配列は配列番号5に示され、CDR-L3のアミノ酸配列は配列番号6に示される、抗体またはそのフラグメント。
5.前記抗体またはそのフラグメントは、前記単離されたモノクローナル抗体である、
項4に記載の抗体またはそのフラグメント。
6.前記単離されたモノクローナル抗体が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号7に示され、前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号8に示される、項5に記載の抗体またはそのフラグメント。
7.前記抗体またはそのフラグメントは、前記組換え抗体またはそのフラグメントである、項4に記載の抗体またはそのフラグメント。
8.前記組換え抗体またはそのフラグメントはヒト化されている、項7に記載の抗体またはそのフラグメント。
9.前記組換え抗体またはそのフラグメントは、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、項8に記載の抗体またはそのフラグメント。
10.前記組換え抗体またはそのフラグメントはIgG4抗体である、項9に記載の抗体またはそのフラグメント。
11.前記組換え抗体またはそのフラグメントは、配列番号10に示される重鎖アミノ酸配列と配列番号11に示される軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体である、項9に記載の抗体またはそのフラグメント。
12.前記抗体がモノクローナル抗体である、項11に記載の抗体またはそのフラグメント。
13.a)3つの重鎖相補性決定領域(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)と3つの軽鎖相補性決定領域(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)を含む抗ヒトIL-R4α受容体の組換え抗体またはそのフラグメント;または
b)3つの重鎖相補性決定領域(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)と3つの軽鎖相補性決定領域(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)を含む抗ヒトIL-R4α受容体の単離されたモノクローナル抗体
である抗体またはそのフラグメントであって、a)とb)において、CDR-H1のアミノ酸配列は配列番号14に示され、CDR-H2のアミノ酸配列は配列番号15に示され、CDR-H3のアミノ酸配列は配列番号16に示され、CDR-L1のアミノ酸配列は配列番号17に示され、CDR-L2のアミノ酸配列は配列番号18に示され、CDR-L3のアミノ酸配列は配列番号19に示される、抗体またはそのフラグメント。
14.前記抗体またはそのフラグメントは、前記単離されたモノクローナル抗体である、項13に記載の抗体またはそのフラグメント。
15.前記単離されたモノクローナル抗体が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号12に示され、前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号13に示される、項14に記載の抗体またはそのフラグメント。
16.前記抗体またはそのフラグメントは、前記組換え抗体またはそのフラグメントである、項13に記載の抗体またはそのフラグメント。
17.前記組換え抗体またはそのフラグメントはヒト化されている、項16に記載の抗体またはそのフラグメント。
18.前記組換え抗体またはそのフラグメントは、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、項17に記載の抗体またはそのフラグメント。
19.前記組換え抗体またはそのフラグメントはIgG4抗体である、項18に記載の抗体またはそのフラグメント。
20.前記組換え抗体またはそのフラグメントは、配列番号20に示される重鎖アミノ酸配列と配列番号21に示される軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体である、項17に記載の抗体またはそのフラグメント。
21.前記抗体がモノクローナル抗体である、項20に記載の抗体またはそのフラグメント。
22.項1~11及び13~20のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントをコードする、単離された核酸。
23.項22に記載の単離された核酸を含む、宿主細胞。
前記核酸はベクター上に存在することができる。ベクターは、任意のタイプ、例えば、発現ベクターなどの組換えベクターであってもよい。複数の宿主細胞のいずれかを使用できる。一実施形態では、宿主細胞は、原核細胞、例えば、大腸菌である。別の実施形態では、宿主細胞は真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞などの哺乳動物細胞である。
24.項5、6、14または15のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体をコードする核酸を宿主細胞において発現するステップを含む、モノクローナル抗体を産生する方法。
25.前記宿主細胞がCHOまたはHEK293である、項24に記載の方法。
26.前記抗体またはそのフラグメントをコードする核酸を発現するステップを含む、項1~4、7~13、及び16~21のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントを産生する方法。
27.前記宿主細胞がCHOまたはHEK293である、項26に記載の方法。
上記の方法は、モノクローナル抗体を産生するための、適切な宿主細胞において抗ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)のモノクローナル抗体またはそのフラグメントをコードする組換え発現ベクターを含む。特定の実施形態において、この方法は、抗ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)のモノクローナル抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養してその核酸を発現させることを含む。この方法は、宿主細胞培養物または宿主細胞培地から抗ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)のモノクローナル抗体を回収することをさらに含むことができる。
28.項24または25に記載の方法によって産生される抗体またはそのフラグメント。
29.項26または27に記載の方法によって産生される抗体またはそのフラグメント。
30.項1~21、28及び29のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
この医薬組成物は、別の治療剤(例えば、ヒトインターロイキン4受容体αに対する別の抗体(hIL-4Rα)をさらに含むことができる。
31.有効量の項1~21、28及び29のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントを、それを必要とするヒト患者に投与するステップを含む、IL-4またはIL-4/IL-13によって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患を治療する方法。
32.前記疾患が、アトピー性皮膚炎、遺伝性アレルギー性皮膚炎、関節炎(敗血症性関節炎を含む)、ヘルペス、慢性原発性蕁麻疹、強皮症、肥厚性瘢痕、ホイップル病、良性前立腺過形成、肺疾患(例えば軽度、中等度、および重度の喘息)、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、干し草熱、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、好酸球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性疾患(例えば潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患)、アレルギー反応、川崎病、鎌状赤血球症、チャーグ-ストラウス(Churg-Strauss)症候群、グレイブス病、発疹前紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核、線維症、および腎臓病からなる群より選ばれる、項31に記載の方法。
33.前記疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、鼻ポリープ、硬化症、好酸球性食道炎、アレルギー性食道炎、食道炎、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患、および肺気腫からなる群より選ばれる、項31に記載の方法。
34.前記疾患がアトピー性皮膚炎である、項32に記載の方法。
35.前記疾患が喘息である、項32に記載の方法。
36.IL-4またはIL-4/IL-13によって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患を治療するための、項30に記載の医薬組成物。
37.前記疾患が、アトピー性皮膚炎、遺伝性アレルギー性皮膚炎、関節炎(敗血症性関節炎を含む)、ヘルペス、慢性原発性蕁麻疹、強皮症、肥厚性瘢痕 、ホイップル病、良性前立腺過形成、肺疾患(例えば軽度、中等度、および重度の喘息)、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、干し草熱、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、好酸球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性疾患(例えば潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患)、アレルギー反応、川崎病、鎌状赤血球症、チャーグ-ストラウス(Churg-Strauss)症候群、グレイブス病、発疹前紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核、線維症、および腎臓病からなる群より選ばれる、項36に記載の医薬組成物。
38.前記疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、鼻ポリープ、硬化症、好酸球性食道炎、アレルギー性食道炎、食道炎、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患、および肺気腫からなる群より選ばれる、項36に記載の医薬組成物。
39.IL-4および/またはIL-13によって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患を治療するための医薬の調製における、項1~21、28及び29のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントの使用。
40.前記疾患が、アトピー性皮膚炎、遺伝性アレルギー性皮膚炎、関節炎(敗血症性関節炎を含む)、ヘルペス、慢性原発性蕁麻疹、強皮症、肥厚性瘢痕 、ホイップル病、良性前立腺過形成、肺疾患(例えば軽度、中等度、および重度の喘息)、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、干し草熱、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、好酸球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性疾患(例えば潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患)、アレルギー反応、川崎病、鎌状赤血球症、チャーグ-ストラウス(Churg-Strauss)症候群、グレイブス病、発疹前紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核、線維症、および腎臓病からなる群より選ばれる、項39に記載の使用。
41.前記疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、鼻ポリープ、硬化症、好酸球性食道炎、アレルギー性食道炎、食道炎、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患、および肺気腫からなる群より選ばれる、項39に記載の使用。
SEQ ID NO:9:
MGWLCSGLLFPVSCLVLLQVASSGNMKVLQEPTCVSDYMSISTCEWKMNGPTNCSTELRLLYQLVFLLSEAHTCIPENNGGAGCVCHLLMDDVVSADNYTLDLWAGQQLLWKGSFKPSEHVKPRAPGNLTVHTNVSDTLLLTWSNPYPPDNYLYNHLTYAVNIWSENDPADFRIYNVTYLEPSLRIAASTLKSGISYRARVRAWAQCYNTTWSEWSPSTKWHNSYREPFEQH
hIL-4Rαに結合する抗体(モノクローナル抗体を含む)及び抗体フラグメント(ここで、IL-4Rα結合剤とも呼ばれる)は、hIL-4Rαに結合できる抗体重鎖可変領域を含む。好ましくは、IL-4Rα結合剤は、hIL-4Rαへの結合特異性を提供するようにさらに重鎖に結合する可変軽鎖領域を含む。
IL-4Rα結合剤は、組換え細胞技術を使用して容易に産生することができる。組換え発現の潜在的な宿主には、原核生物および真核生物の宿主が含まれる。特定の発現産物を考慮して、好ましい宿主を選択することができる。原核生物の宿主は、より小さな抗体フラグメントのために、そしてグリコシル化が必要とされない場合に使用され得る。真核生物の宿主細胞、特に哺乳動物は、完全長の抗体の発現に好ましい。哺乳類細胞株は、ヒトと同じフォールディングおよび翻訳後修飾を有する抗体を産生するために使用することができる。哺乳類細胞株の別の利点は、分泌のレベルである(Frenzel et al., Frontiers in Immunology 4: Article 217,2013;およびKunert and Reinhart, Appl. Microbiol. Biotechnol. 100:3451-3461,2016)。異なる実施形態では、前記宿主細胞は、CHO,NS0、Sp2/0、HEK293、またはPER.C6である。別の実施形態では、前記宿主細胞はCHOである。
IL-4Rαのループ2アミノ酸L42、L43、S44、およびE45に有意に結合する(好ましくはIL-4Rαのループ3に有意に結合しない)抗体またはそのフラグメントは、PD2-31に基づいて容易に得ることができる。PD2-31に基づく技術には、以下の例で説明するように、PD2-31 CDRの親和性成熟と、それに続く変異したIL-4Rαに対するスクリーニングが含まれる。IL-4Rαを標的とする他の抗体を取得し、PD2-31との競合アッセイを実施し、以下の実施例に記載のアッセイを使用して結合を確認する。IL-4Rαを標的とする抗体は、IL-4Rαを動物(マウス、ウサギ、ラット、ラクダなど)の免疫原として、またはファージディスプレイの抗原として使用するさまざまな手法を使用して取得できる。
IL-4R結合剤は、IL-4受容体複合体によって媒介される疾患を治療するために使用することができる。IL-4Rαは、共通のδ鎖(I型)およびIL-13受容体(II型)と受容体複合体を形成する。I型受容体活性は、シグナル伝達を引き起こすIL-4結合によって開始され、IL-4Rαを標的とする薬剤によって阻害されることができる。II型受容体活性は、シグナル伝達を引き起こすIL-4またはIL-13の結合によって開始され、IL-4RαまたはIL-13Rを標的とする薬剤によって阻害されることができる。
PD2-31がマーモセットIL-4Rαに高い親和性で結合する能力は、以下を含むいくつかの利点を提供する。すなわち、IL-4/IL-13によって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患に対するPD2-31の前臨床効果を評価する研究でマーモセットの使用を可能にする;他の医薬と組み合わせてhIL-4Rαを標的とする抗体の有効性を評価するための前臨床モデルとしてマーモセットの使用を可能にする;さらに、毒物学と安全性の研究を促進する。呼吸系モデルおよびヒトアレルギー性喘息のモデルとしてのマーモセットの使用は、Curths et al., Vet. Sci. 1:63-76,2014、およびCurths et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 193:2016:A4919(Curths A4919)に例示的に説明されている。
ニュージーランドのウサギの免疫のためにヒトインターロイキン-4受容体α(IL-4Rα)を上海近岸タンパク質科技有限公司(Shanghai Novoprotein Technology Co., Ltd.)から購入し、B細胞クローニング技術を使用して抗原結合特異的抗体クローンを獲得し、さらにIL-4Rαに結合し、IL-4及び/またはIL-13阻害活性を有するモノクローナル抗体をスクリーニングした。まず、binding ELISAを利用して細胞上清を検出し、IL-4Rαに結合するクローンを選択した後、HEK BlueTM IL-4/IL-13レポーター遺伝子細胞システム(InvivoGen)で検出し、IL-4/IL-13阻害活性を有するクローンを選択した。上記の免疫およびスクリーニングプロセスは、商業会社に依頼されて完成された。
組換え発現のために16個のクローンを選択してシーケンシングした。#2および#82クローンに対して親和性成熟とヒト化を実行した。NCBI IgBlastを使用してヒトIgG生殖系列(germline)配列の相同性比較を行い、IGHV3-66*01を選択して重鎖CDR移植テンプレートとし、#2クローンの重鎖のCDR領域(すなわち、CDR-H1(配列番号1)、CDR-H2(配列番号2)、およびCDR-H3(配列番号3))をIGHV3-66*01のフレームワーク領域に移植した。IGKV1-39*01を選択して軽鎖CDR移植テンプレートとし、#2クローンの軽鎖のCDR領域(すなわち、CDR-L1(配列番号4)、CDR-L2(配列番号5)、およびCDR-L3(配列番号6))をIGKV1-39*01のフレームワーク領域に移植した。フレームワーク領域の特定の部位に対して逆突然変異を行って本発明のモノクローナル抗体PD2-31の可変領域を得た。最後に、ヒト化された重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号7に示され、ヒト化された軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号8に示される。
或いは、NCBI IgBlastを使用してヒトIgG生殖系列配列の相同性比較を行い、IGHV3-66*01を選択して重鎖CDR移植テンプレートとし、#82クローンの重鎖のCDR領域(すなわち、CDR-H1(配列番号14)、CDR-H2(配列番号15)、およびCDR-H3(配列番号16))をIGHV3-66*01のフレームワーク領域に移植した。IGKV1-39*01を選択して軽鎖CDR移植テンプレートとし、#82クローンの軽鎖のCDR領域(すなわち、CDR-L1(配列番号17)、CDR-L2(配列番号18)、およびCDR-L3(配列番号19))をIGKV1-39*01のフレームワーク領域に移植した。フレームワーク領域の特定の部位に対して逆突然変異を行って本発明のモノクローナル抗体HZD82-12の可変領域を得た。最後に、ヒト化された重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号12に示され、ヒト化された軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号13に示される。
上記の重鎖可変領域(配列番号7)の遺伝子は人工的に合成され、pUC57ベクターに挿入された。軽鎖可変領域(配列番号8)の遺伝子はPCR増幅によって得られた。HindIIIとNheIを使用して重鎖可変領域遺伝子と重鎖発現プラスミドpHZDCHを二重消化させ、HindIIIとBsiWIを使用して軽鎖可変領域遺伝子と軽鎖発現プラスミドpHZDCHを二重消化させ、T4DNAリガーゼを使用して消化により得られたフラグメントをそれぞれ対応する発現プラスミドに挿入して、重鎖発現プラスミドpHZDCH-2VH-Hu1と軽鎖発現プラスミドpHZDCK-2VK-pd18を構築した。
上記の重鎖可変領域(配列番号12)の遺伝子はPCR増幅によって得られ、軽鎖可変領域(配列番号13)の遺伝子は人工的に合成され、pUC57ベクターに挿入された。HindIIIとNheIを使用して重鎖可変領域遺伝子と重鎖発現プラスミドpHZDCHを二重消化させ、HindIIIとBsiWIを使用して軽鎖可変領域遺伝子と軽鎖発現プラスミドpHZDCHを二重消化させ、T4DNAリガーゼを使用して消化により得られたフラグメントをそれぞれ対応する発現プラスミドに挿入して、重鎖発現プラスミドpHZDCH-82VH-Hu3と軽鎖発現プラスミドpHZDCK-82VK-Hu1を構築した。
プラスミドの二重消化の結果を核酸電気泳動で検出した。図1(A)の結果から分かるように、二重消化抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域、および重鎖と軽鎖の発現プラスミドを二重消化させた結果、重鎖と軽鎖のプラスミドは約10000bpであり、軽鎖可変領域は約408bpであり、重鎖可変領域は約429bpである。図1(B)の結果から分かるように、二重消化抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域、および重鎖と軽鎖の発現プラスミドを二重消化させた結果、重鎖と軽鎖のプラスミドは約10000bpであり、軽鎖可変領域は約408bpであり、重鎖可変領域は約426bpである。
配列が正しい重鎖発現プラスミドと軽鎖発現プラスミドをExpiCHO-S細胞にコトランスフェクションした。トランスフェクションの前日、トランスフェクション前の継代のために、ExpiCHO-S細胞を3×106細胞/mlに希釈した。トランスフェクションの当日、細胞密度を6×106細胞/mlに希釈し、トランスフェクションのために25mlの細胞を125mlの振とうフラスコに入れた。トランスフェクションと発現のプロセスを図2に示す。
トランスフェクション後4~8日目に、培養上清を採取し、Protei Aでワンステップで精製した。精製された抗体をSDS-PAGE電気泳動で検出し、QX005Nと名付けた。具体的に言えば、それぞれQX005N(PD2-31)とQX005N(HZD82-12)である。当該抗体をタンパク質電気泳動で検出した結果を図3(A)と(B)に示す。タンパク質電気泳動は変性還元ゲルで検出され、図3(A)に示される結果から分かるように、2つのバンドがあり、2つのバンドのサイズはそれぞれ約50kDaと25kDaであり、重鎖(48.5kDa)と軽鎖(23.7kDa)の理論上の分子量と一致している。図3(B)に示される結果から分かるように、2つのバンドがあり、2つのバンドのサイズはそれぞれ約50kDaと25kDaであり、重鎖(48.3kDa)と軽鎖(23.6kDa)の理論上の分子量と一致している。
モノクローナル抗体PD2-31、HZD82-12、及びデュピルマブのヒトIL-4Rα(上海近岸タンパク質科技有限公司)に対する親和性をQX002NとhIL-17Aの親和性をBiacoreT200を使用して検出し、すべてのプロセスを25℃で行った。Protein Aタンパク質をCM5チップ上に化学的にカップリングし、Rmaxが50RU未満、捕捉流量が10μl/minになるように、捕捉法によって適切な量の抗体を固定した。抗原を段階的に希釈し、機器の流量を30μl/minに切り替え、濃度が低いものから高いものへの順番で参照チャネルと抗体固定チャネルを流し、ネガティブ対照として電気泳動緩衝液(running buffer)を流した。各結合と解離が完了した後、pH1.5グリシンでチップを再生した。機器に付属されているソフトウェアを使用して、1:1結合モデルに従って適合させ、抗体の結合速度定数ka、解離速度定数kd、および平衡解離定数KDの値を計算した。デュピルマブは、市販の薬剤を購入することによって得られた。
結果を下記表1に示す。
モノクローナル抗体PD2-3およびデュピルマブのマーモセットIL-4Rαへの結合は、実施例2の方法に従って、Biacore T200によって研究された。マーモセットIL-4Rαは、標準的な技術によって調製された。簡単に説明すると、マーモセットIL-4Rαの細胞外領域を含む発現プラスミドを構築し(登録番号Q0PIT7)、HEK293F細胞にトランスフェクトした。発現後、C末端にhis-タグが付いたマーモセットIL-4Rαの細胞外領域(Gly 24-His 232)をニッケルクロマトグラフィーで精製した。
マーモセットIL-4Rαに結合するPD2-31のKD値は約100pMである。結果は、PD2-31がヒトIL-4Rαに結合するのと同じ程度にマーモセットIL-4Rαに結合することを示している。デュピルマブはマーモセットIL-4Rαに結合しないため、PD2-31とは異なるエピトープを認識する。
PD2-31が結合する主要なアミノ酸をさらに絞り込むために、hIL-4Rαの複数の変異体をループ2(V40FLLSEA46)およびループ3(M65DDVVSADN73)(表2)で設計した。野生型hIL-4Rα(hIL-4Rα-ECD)およびhIL-4Rα変異体は、標準的な技術を使用して調製された。簡単に説明すると、野生型hIL-4Rαおよび異なる変異型hIL-4Rαの細胞外領域を含む発現プラスミドを構築し、HEK 293F細胞にトランスフェクトした。発現後、C末端his-タグを持つ野生型hIL-4RαとhIL-4Rα変異体の細胞外領域をニッケルクロマトグラフィーで精製した。野生型hIL-4RαおよびhIL-4Rα変異体の精製タンパク質を、PD2-31およびデュピルマブとの相互作用のために分析した。相互作用を、実施例2の方法に従って、Biacore T200によって研究した。結果を表2に示す。
hIL-4Rα-Mu219およびhIL-4Rα-Mu220に結合するデュピルマブのKD値は低すぎて正確に測定できず、hIL-4Rα-Mu241、hIL-4Rα-Mu242、hIL-4Rα-Mu244、およびhIL-4Rα-Mu245に結合するデュピルマブのKD値は10nMを超えている。上記の結果は、デュピルマブがループ2とループ3にあるアミノ酸に結合することを示している。
ヒトとマーモセットのIL-4Rαとループ領域の間のアラインメントの結果を図10(A)と図10(B)に示す。
本明細書では、変異型hIL-4Rαに結合する抗体のKDが野生型hIL-4Rαに結合するもののKDの10倍未満しか増加していない場合、これらの部位の変異によって抗体の結合活性が低下しないことを意味し、これらの変異部位は抗体のエピトープではなく、抗体がこれらのアミノ酸に有意に結合しないことを意味する。変異型hIL-4Rαに結合する抗体のKDが野生型hIL-4Rαに結合するものの10倍以上に増加した場合、これらの部位の変異により抗体の結合活性が大きく変化したことを意味し、抗体の結合活性が有意に変化したことを示し、抗体がこれらのアミノ酸に有意に結合していることを意味する。
HEK BlueTM IL-4/IL-13レポーター遺伝子細胞株を使用して、モノクローナル抗体PD2-31およびHZD82-12がIL-4Rαを介してIL-4/IL-13によって媒介される細胞内シグナル伝達分子STAT6リン酸化活性に拮抗する能力を測定した。培養液中の細胞を96ウェルに4×104細胞/ウェルで添加し、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。抗体濃度が0~10ug/mlの範囲の段階希釈液を細胞に添加し、0.2ng/mlのIL-4または20ng/mlのIL-13を添加した。その後、37℃、5%CO2の条件下で24時間培養した。細胞培養上清を回収し、10%QUANTI-BlueTM検出試薬を添加して37℃、5%CO2の条件下で1時間反応させた。次に、OD630nm値を検出し、用量反応曲線を作成して(図4(A)-4(D))、抗体の拮抗活性を分析した。その結果、2つのモノクローナル抗体がいずれも、HEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-4およびIL-13によって誘発されたSTAT6リン酸化を阻害できることは示されている。図4(A)は、PD2-31がHEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-4によって誘発されたSTAT6リン酸化活性を阻害する結果を示している。図4(A)の結果から、PD2-31とデュピルマブはHEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-4によって誘発されたSTAT6リン酸化活性を阻害し、IC50がそれぞれ3.19ng/mlと4.39ng/mlであることが分かる。図4(B)は、HZD82-12がHEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-4によって誘発されたSTAT6リン酸化活性を阻害する結果を示している。図4(B)の結果から、HZD82-12とデュピルマブはHEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-4によって誘発されたSTAT6リン酸化活性を阻害し、IC50がそれぞれ6.5ng/mlと4.54ng/mlであることが分かる。図4(C)は、PD2-31がHEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-13によって誘発されたSTAT6リン酸化活性を阻害する結果を示している。図4(C)の結果から、PD2-31とデュピルマブはHEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-13によって誘発されたSTAT6リン酸化活性を阻害し、IC50がそれぞれ8.78ng/mlと12.8ng/mlであることが分かる。図4(D)は、HZD82-12がHEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-13によって誘発されたSTAT6リン酸化活性を阻害する結果を示している。図4(D)の結果から、HZD82-12とデュピルマブはHEK BlueTMIL-4/IL-13細胞における、IL-13によって誘発されたSTAT6リン酸化活性を阻害し、IC50がそれぞれ21.3ng/mlと12.7ng/mlであることが分かる。
A549ヒト肺がん上皮細胞株を使用して、モノクローナル抗体PD2-31およびHZD82-12がIL-4Rαを介してIL-4/IL-13によって媒介されるCCL-17放出活性に拮抗する能力を測定した。培養液中の細胞を96ウェルに3×104細胞/ウェルで添加し、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。抗体濃度が0~20ug/mlの範囲の段階希釈液を細胞に添加し、20ng/mlのTNF-αおよび1ng/mlのIL-4または20ng/mlのIL-13を添加した。その後、37℃、5%CO2の条件下で細胞を24時間培養した。細胞培養上清を収集した。抗体の拮抗活性を分析するために、上清中のCCL-17の発現をサンドイッチELISA法で検出し、用量反応曲線を作成した(図5(A)~(D))。その結果、前記抗体がいずれも、A549細胞における、IL-4およびIL-13によって誘発されたCCL-17放出を阻害できることは示されている。図5(A)は、PD2-31がA549細胞における、IL-4によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害する結果を示している。図5(A)の結果から、PD2-31とデュピルマブはA549細胞における、IL-4によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ32.6ng/mlと44.9ng/mlであることが分かる。図5(B)は、HZD82-12がA549細胞における、IL-4によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害する結果を示している。図5(B)の結果から、HZD82-12とデュピルマブはA549細胞における、IL-4によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ46.1ng/mlと44.9ng/mlであることが分かる。図5(C)は、PD2-31がA549細胞における、IL-13によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害する結果を示している。図5(C)の結果から、PD2-31とデュピルマブはA549細胞における、IL-13によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ28.9ng/mlと37.3ng/mlであることが分かる。図5(D)は、HZD82-12がA549細胞における、IL-13によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害する結果を示している。図5(D)の結果から、HZD82-12とデュピルマブはA549細胞における、IL-13によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ49.5ng/mlと46.5ng/mlであることが分かる。
TF-1ヒト赤芽球性白血病細胞株を使用して、PD2-31およびHZD82-12がIL-4Rαを介してIL-4/IL-13によって媒介される細胞増殖活性に拮抗する能力を測定した。培養液中の細胞を96ウェルに2×104細胞/ウェルで添加し、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。抗体濃度が0~20ug/mlの範囲の段階希釈液を細胞に添加し、1ng/mlのIL-4または20ng/mlのIL-13を添加した。その後、37℃、5%CO2の条件下で細胞を72時間培養した。細胞培養物を収集した。抗体の拮抗活性を分析するために、CellTiter-Gloアッセイにより細胞増殖状態を検出し、用量反応曲線作成した(図6(A)~(D))。その結果、前記抗体がいずれも、IL-4およびIL-13によって誘発されたTF-1細胞増殖を阻害できることは示されている。図6(A)は、PD2-31が、IL-4によって誘発されたTF-1細胞増殖活性を阻害する結果を示している。図6(A)の結果から、PD2-31とデュピルマブは、IL-4によって誘発されたTF-1細胞増殖活性を阻害し、IC50がそれぞれ13.9ng/mlと21.9ng/mlであることが分かる。図6(B)は、HZD82-12が、IL-4によって誘発されたTF-1細胞増殖活性を阻害する結果を示している。図6(B)の結果から、HZD82-12とデュピルマブは、IL-4によって誘発されたTF-1細胞増殖活性を阻害し、IC50がそれぞれ19.3ng/mlと18.8ng/mlであることが分かる。図6(C)は、PD2-31が、IL-13によって誘発されたTF-1細胞増殖活性を阻害する結果を示している。図6(C)の結果から、PD2-31とデュピルマブは、IL-13によって誘発されたTF-1細胞増殖活性を阻害し、IC50がそれぞれ15.5ng/mlと20.5ng/mlであることが分かる。図6(D)は、HZD82-12が、IL-13によって誘発されたTF-1細胞増殖活性を阻害する結果を示している。図6(D)の結果から、HZD82-12とデュピルマブは、IL-13によって誘発されたTF-1細胞増殖活性を阻害し、IC50がそれぞれ16.1ng/mlと14.9ng/mlであることが分かる。
HFL-1ヒト肺線維芽細胞株を使用して、PD2-31およびHZD82-12がIL-4Rαを介してIL-4/IL-13によって媒介されるCCL-11放出活性に拮抗する能力を測定した。培養液中の細胞を96ウェルに4×104細胞/ウェルで添加し、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。抗体濃度が0~20ug/mlの範囲の段階希釈液を細胞に添加し、20ng/mlのTNF-αおよび1ng/mlのIL-4または20ng/mlのIL-13を添加した。その後、37℃、5%CO2の条件下で細胞を24時間培養した。細胞培養上清を収集した。抗体の拮抗活性を分析するために、上清中のCCL-11の発現をサンドイッチELISA法で検出し、用量反応曲線を作成した(図7(A)~(D))。その結果、QX005N、HFL-1細胞における、IL-4/IL-13によって誘発されたCCL-11放出を阻害できることは示されている。図7(A)は、PD2-31がHFL-1細胞における、IL-4によって誘発されたCCL-11放出活性を阻害する結果を示している。図7(A)の結果から、PD2-31とデュピルマブはHFL-1細胞における、IL-4によって誘発されたCCL-11放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ43.1ng/mlと96.8ng/mlであることが分かる。図7(B)は、HZD82-12がHFL-1細胞における、IL-4によって誘発されたCCL-11放出活性を阻害する結果を示している。図7(B)の結果から、HZD82-12とデュピルマブはHFL-1細胞における、IL-4によって誘発されたCCL-11放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ64.3ng/mlと33.4ng/mlであることが分かる。図7(C)は、PD2-31がHFL-1細胞における、IL-13によって誘発されたCCL-11放出活性を阻害する結果を示している。図7(C)の結果から、PD2-31とデュピルマブはHFL-1細胞における、IL-13によって誘発されたCCL-11放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ38.5ng/mlと47.8ng/mlであることが分かる。図7(D)は、HZD82-12がHFL-1細胞における、IL-13によって誘発されたCCL-11放出活性を阻害する結果を示している。図7(D)の結果から、HZD82-12とデュピルマブはHFL-1細胞における、IL-13によって誘発されたCCL-11放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ89.5ng/mlと86.9ng/mlであることが分かる。
ヒト末梢血単核球(PBMC)から単離された単核球を使用して、PD2-31およびHZD82-12がIL-4Rαを介してIL-4/IL-13によって媒介されるCD23発現活性に拮抗する能力を測定した。培養液中の細胞を24ウェルに1.5×106細胞/ウェルで添加した。抗体濃度が0、30ng/ml、150ng/ml(IL-4の場合)、または0、200ng/ml、1000ng/ml(IL-3の場合)の範囲の段階希釈液を細胞に添加し、1ng/mlのIL-4または100ng/mlのIL-13を添加した。その後、37℃、5%CO2の条件下で細胞を48時間培養した。細胞を収集し、抗体の拮抗活性を分析するために、細胞内のCD23の発現をFACSフローサイトメトリーで検出した。その結果、図8(A)と(B)に示すように、前期抗体がPBMC細胞における、IL-4およびIL-13によって誘発されるCD23発現を阻害することができる。PD2-31およびHZD82-12は、さまざまな濃度(30ng/mlおよび150ng/ml、または200ng/mlおよび1000ng/ml)で良好な阻害効果を達成できる。
ヒト末梢血単核球(PBMC)から単離された単核球を使用して、PD2-31およびHZD82-12がIL-4Rαを介してIL-4/IL-13によって媒介されるCCL-17放出活性に拮抗する能力を測定した。培養液中の細胞を96ウェルに3×105細胞/ウェルで添加し、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養した。抗体濃度が0~20ug/mlの範囲の段階希釈液を細胞に添加し、1ng/mlのIL-4または20ng/mlのIL-13を添加した。その後、37℃、5%CO2の条件下で細胞を48時間培養した。細胞培養上清を収集した。抗体の拮抗活性を分析するために、上清中のCCL-17の発現をサンドイッチELISA法で検出し、用量反応曲線を作成した(図9(A)~(D))。その結果、前記抗体がいずれも、PBMC細胞における、IL-4/IL-13によって誘発されたCCL-17放出を阻害できることは示されている。図9(A)は、PD2-31がPBMCにおける、IL-4によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害する結果を示している。図9(A)の結果から、PD2-31とデュピルマブはPBMCにおける、IL-4によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ24.8ng/mlと29ng/mlであることが分かる。図9(B)は、HZD82-12がPBMCにおける、IL-4によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害する結果を示している。図9(B)の結果から、HZD82-12とデュピルマブはPBMCにおける、IL-4によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ67.8ng/mlと43.6ng/mlであることが分かる。図9(C)は、PD2-31がPBMCにおける、IL-13によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害する結果を示している。図9(C)の結果から、PD2-31とデュピルマブはPBMCにおける、IL-13によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ68.6ng/mlと98.4ng/mlであることが分かる。図9(D)は、HZD82-12がPBMCにおける、IL-13によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害する結果を示している。図9(D)の結果から、HZD82-12とデュピルマブはPBMCにおける、IL-13によって誘発されたCCL-17放出活性を阻害し、IC50がそれぞれ117ng/mlと82ng/mlであることが分かる。
Claims (41)
- ヒトIL-4Rα(hIL-4Rα)に結合することができる抗体またはそのフラグメントであって、ヒトIL-4Rα(hIL-4Rα)のループ2に有意に結合することができ、特にhIL-4Rαのループ2におけるL42、L43、S44、及びE45に有意に結合することができる、抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトIL-4Rα(hIL-4Rα)のループ3に有意に結合せず、特にhIL-4Rαのループ3におけるM65、D66、D67、V68、V69、S70、A71、D72、およびN73に有意に結合しない、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトIL-4Rαに結合するレベルの90%以上でマーモセットIL-4Rαに結合する、請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメント。
- a)3つの重鎖相補性決定領域(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)と3つの軽鎖相補性決定領域(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)を含む抗ヒトIL-R4α受容体の組換え抗体またはそのフラグメント;または
b)3つの重鎖相補性決定領域(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)と3つの軽鎖相補性決定領域(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)を含む抗ヒトIL-R4α受容体の単離されたモノクローナル抗体
である抗体またはそのフラグメントであって、a)とb)において、CDR-H1のアミノ酸配列は配列番号1に示され、CDR-H2のアミノ酸配列は配列番号2に示され、CDR-H3のアミノ酸配列は配列番号3に示され、CDR-L1のアミノ酸配列は配列番号4に示され、CDR-L2のアミノ酸配列は配列番号5に示され、CDR-L3のアミノ酸配列は配列番号6に示される、抗体またはそのフラグメント。 - 前記抗体またはそのフラグメントは、前記単離されたモノクローナル抗体である、
請求項4に記載の抗体またはそのフラグメント。 - 前記単離されたモノクローナル抗体が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号7に示され、前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号8に示される、請求項5に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、前記組換え抗体またはそのフラグメントである、請求項4に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記組換え抗体またはそのフラグメントはヒト化されている、請求項7に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記組換え抗体またはそのフラグメントは、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項8に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記組換え抗体またはそのフラグメントはIgG4抗体である、請求項9に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記組換え抗体またはそのフラグメントは、配列番号10に示される重鎖アミノ酸配列と配列番号11に示される軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体である、請求項9に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項11に記載の抗体またはそのフラグメント。
- a)3つの重鎖相補性決定領域(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)と3つの軽鎖相補性決定領域(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)を含む抗ヒトIL-R4α受容体の組換え抗体またはそのフラグメント;または
b)3つの重鎖相補性決定領域(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)と3つの軽鎖相補性決定領域(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)を含む抗ヒトIL-R4α受容体の単離されたモノクローナル抗体
である抗体またはそのフラグメントであって、a)とb)において、CDR-H1のアミノ酸配列は配列番号14に示され、CDR-H2のアミノ酸配列は配列番号15に示され、CDR-H3のアミノ酸配列は配列番号16に示され、CDR-L1のアミノ酸配列は配列番号17に示され、CDR-L2のアミノ酸配列は配列番号18に示され、CDR-L3のアミノ酸配列は配列番号19に示される、抗体またはそのフラグメント。 - 前記抗体またはそのフラグメントは、前記単離されたモノクローナル抗体である、
請求項13に記載の抗体またはそのフラグメント。 - 前記単離されたモノクローナル抗体が重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号12に示され、前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号13に示される、請求項14に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、前記組換え抗体またはそのフラグメントである、請求項13に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記組換え抗体またはそのフラグメントはヒト化されている、請求項16に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記組換え抗体またはそのフラグメントは、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項17に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記組換え抗体またはそのフラグメントはIgG4抗体である、請求項18に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記組換え抗体またはそのフラグメントは、配列番号20に示される重鎖アミノ酸配列と配列番号21に示される軽鎖アミノ酸配列とを含む抗体である、請求項17に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項20に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 請求項1~11及び13~20のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントをコードする、単離された核酸。
- 請求項22に記載の単離された核酸を含む、宿主細胞。
- 請求項5、6、14または15のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体をコードする核酸を宿主細胞において発現するステップを含む、モノクローナル抗体を産生する方法。
- 前記宿主細胞がCHOまたはHEK293である、請求項24に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントをコードする核酸を発現するステップを含む、請求項1~4、7~13、及び16~21のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントを産生する方法。
- 前記宿主細胞がCHOまたはHEK293である、請求項26に記載の方法。
- 請求項24または25に記載の方法によって産生される抗体またはそのフラグメント。
- 請求項26または27に記載の方法によって産生される抗体またはそのフラグメント。
- 請求項1~21、28及び29のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1~21、28及び29のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントを、それを必要とするヒト患者に投与するステップを含む、IL-4またはIL-4/IL-13によって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患を治療する方法。
- 前記疾患が、アトピー性皮膚炎、遺伝性アレルギー性皮膚炎、関節炎(敗血症性関節炎を含む)、ヘルペス、慢性原発性蕁麻疹、強皮症、肥厚性瘢痕 、ホイップル病、良性前立腺過形成、肺疾患(軽度、中等度、および重度の喘息を含む)、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、干し草熱、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、好酸球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性疾患(潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患を含む)、アレルギー反応、川崎病、鎌状赤血球症、チャーグ-ストラウス(Churg-Strauss)症候群、グレイブス病、発疹前紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核、線維症、および腎臓病からなる群より選ばれる、請求項31に記載の方法。
- 前記疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、鼻ポリープ、硬化症、好酸球性食道炎、アレルギー性食道炎、食道炎、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患、および肺気腫からなる群より選ばれる、請求項31に記載の方法。
- 前記疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患が喘息である、請求項32に記載の方法。
- IL-4またはIL-4/IL-13によって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患を治療するための、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、アトピー性皮膚炎、遺伝性アレルギー性皮膚炎、関節炎(敗血症性関節炎を含む)、ヘルペス、慢性原発性蕁麻疹、強皮症、肥厚性瘢痕 、ホイップル病、良性前立腺過形成、肺疾患(軽度、中等度、および重度の喘息を含む)、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、干し草熱、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、好酸球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性疾患(潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患を含む)、アレルギー反応、川崎病、鎌状赤血球症、チャーグ-ストラウス(Churg-Strauss)症候群、グレイブス病、発疹前紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核、線維症、および腎臓病からなる群より選ばれる、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、鼻ポリープ、硬化症、好酸球性食道炎、アレルギー性食道炎、食道炎、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患、および肺気腫からなる群より選ばれる、請求項36に記載の医薬組成物。
- IL-4および/またはIL-13によって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項1~21、28及び29のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントの使用。
- 前記疾患が、アトピー性皮膚炎、遺伝性アレルギー性皮膚炎、関節炎(敗血症性関節炎を含む)、ヘルペス、慢性原発性蕁麻疹、強皮症、肥厚性瘢痕 、ホイップル病、良性前立腺過形成、肺疾患(軽度、中等度、および重度の喘息を含む)、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、干し草熱、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、好酸球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性疾患(潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患を含む)、アレルギー反応、川崎病、鎌状赤血球症、チャーグ-ストラウス(Churg-Strauss)症候群、グレイブス病、発疹前紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核、線維症、および腎臓病からなる群より選ばれる、請求項39に記載の使用。
- 前記疾患が、喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、鼻ポリープ、硬化症、好酸球性食道炎、アレルギー性食道炎、食道炎、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患、および肺気腫からなる群より選ばれる、請求項39に記載の使用。
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