JP2022514214A - 修飾されたアミン脂質 - Google Patents

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Abstract

本開示は、生物活性物質の送達、例えば、操作された細胞を調製するための細胞への生物活性物質の送達に有用なイオン化可能なアミン脂質及びその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）を提供する。本明細書に開示されるイオン化可能なアミン脂質は、脂質ナノ粒子ベースの組成物の製剤化におけるイオン化可能な脂質として有用である。【選択図】なし

Description

技術分野
本発明は、修飾されたアミン脂質に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月５日に出願された米国特許仮出願第６２／７７５，７８３号の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
イオン化可能なアミン含有脂質によって製剤化された脂質ナノ粒子は、生物活性物質、特にＲＮＡ、ｍＲＮＡ、及びガイドＲＮＡなどのポリヌクレオチドを細胞に送達するためのカーゴビヒクルとして役立ち得る。イオン化可能な脂質を含むＬＮＰ組成物は、細胞膜を通過するオリゴヌクレオチド剤の送達を促進することができ、生細胞に遺伝子編集用のコンポーネント及び組成物を導入するために使用することができる。細胞への送達が特に困難な生物活性物質には、タンパク質、核酸ベースの薬物、及びそれらの誘導体、特に、ｍＲＮＡなどの比較的大きなオリゴヌクレオチドを含む薬物が含まれる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムコンポーネントの送達など、有望な遺伝子編集技術を細胞に送達するための組成物は、特に注目される対象である（例えば、ヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ及び関連するガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ））。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓのタンパク質及び核酸コンポーネントを患者の細胞などの細胞に送達するための組成物が必要である。特に、ＣＲＩＳＰＲタンパク質コンポーネントをコードするｍＲＮＡを送達するための、及びＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡを送達するための組成物は、特に注目される関心対象である。ＲＮＡコンポーネントを安定化し送達することができるインビトロ及びインビボ送達に有用な特性を有する組成物もまた特に注目される対象である。
本開示は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）組成物の製剤化に有用なアミン含有脂質を提供する。このようなＬＮＰ組成物は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集コンポーネントなどの核酸カーゴを細胞に送達するのに有利な特性を有し得る。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＡ）
Figure 2022514214000001
 の構造を有し、
式中、各出現について独立して、
Ｘ１が、Ｃ１－３アルキレンまたは
Figure 2022514214000002
 であり、
Ｘ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、及び結合から選択され、
Ｘ３が、Ｃ２－４アルキレンであり、
Ｘ４が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
Ｘ５が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
Ｒ１が、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
Ｒ２が、窒素原子、及びＲ１もしくはＸ３の炭素原子のいずれかと一緒になって、４員、５員、もしくは６員の環を形成し、
Ｙ１が、結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｙ２が、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－及びＣ３－Ｃ４アルキレンから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ５－７シクロアルキル、Ｃ８－Ｃ１０アルケニル、及びＣ３－１８アルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ４－８アルキルである、
化合物、
またはその塩であって、
但し、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、直鎖Ｃ１２アルキルであり、Ｘ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、Ｃ３アルキレンであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、Ｃ１アルキレンであり、Ｙ１が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－であり、－Ｙ２－Ｒ４が、ｃｉｓ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－（Ｃ５－アルキル）である場合には、Ｒ１が、Ｃ２－３アルキルであることを条件とする、
当該化合物またはその塩に関する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2022514214000003
 の構造を有し、式中、各出現について独立して、
Ｘ１が、Ｃ２－３アルキレンであり、
Ｘ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、及び結合から選択され、
Ｘ３が、Ｃ２－４アルキレンであり、
Ｘ４が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
Ｘ５が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
Ｒ１が、Ｃ１－２アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－２アルキルであるか、または
Ｒ２が、窒素原子、及びＲ１もしくはＸ３の炭素原子のいずれかと一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し、
Ｙ１が、－ＣＨ＝ＣＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ５－７シクロアルキル、及びＣ３－１８アルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ４－７アルキルである、
化合物
またはその塩であって、
但し、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、直鎖Ｃ１２アルキルであり、Ｘ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、Ｃ３アルキレンであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、Ｃ１アルキレンであり、Ｙ１が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｒ４が、Ｃ５アルキルである場合には、Ｒ１が、Ｃ２アルキルであることを条件とする、当該化合物、またはその塩、例えば、その薬学的に許容される塩に関する。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、但し、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、直鎖Ｃ１２アルキルであり、Ｘ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、Ｃ３アルキレンであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、Ｃ１アルキレンであり、Ｙ１が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－である場合には、Ｒ１が、Ｃ２アルキルであることを条件とする。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖Ｃ２アルキレンである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、直鎖Ｃ３アルキレンまたは分岐鎖Ｃ３アルキレンである。
いくつかの他の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨまたはＯである。ある特定の好ましい実施形態では、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＣ３－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ２－３アルキレンである。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、ＮＭｅまたは結合である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、４員環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、５員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、６員環を形成する。あるいは、Ｒ２は、Ｃ２アルキルであってもよい。ある場合には、Ｒ２は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシ基で置換され、Ｒ２の例には、ヒドロキシ置換Ｃ２アルキルが含まれる。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１アルキルである。あるいは、Ｒ１は、Ｃ２アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、ヒドロキシ基で置換され、Ｒ１の例には、ヒドロキシ置換Ｃ２アルキルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、４員環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、５員環を形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、６員環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、直鎖Ｃ８－１６アルキル、例えば、直鎖Ｃ７－９アルキルなどの直鎖Ｃ７－１２アルキルである。あるいは、Ｒ３は、直鎖Ｃ３－６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、分岐鎖Ｃ６－１０アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５－７シクロアルキル、例えば、Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ８－１０アルケニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、直鎖Ｃ５－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、結合である。
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃ１アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙ２－Ｒ４は、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ４である。
他の実施形態では、Ｙ２は、直鎖Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択される。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式ＩＩ
Figure 2022514214000004
 の化合物であり、可変要素は、式（ＩＡ）のとおりに定義される。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2022514214000005
 の化合物であり、可変要素は、式（ＩＡ）のとおりに定義される。
式（ＩＡ）または（Ｉ）の代表的な化合物には、以下が含まれる：
Figure 2022514214000006
Figure 2022514214000007
Figure 2022514214000008
Figure 2022514214000009
Figure 2022514214000010
Figure 2022514214000011
Figure 2022514214000012
Figure 2022514214000013
Figure 2022514214000014
Figure 2022514214000015
Figure 2022514214000016
Figure 2022514214000017
Figure 2022514214000018
Figure 2022514214000019
Figure 2022514214000020
Figure 2022514214000021
Figure 2022514214000022
Figure 2022514214000023
Figure 2022514214000024
Figure 2022514214000025
Figure 2022514214000026
Figure 2022514214000027
Figure 2022514214000028
Figure 2022514214000029
Figure 2022514214000030
Figure 2022514214000031
Figure 2022514214000032
Figure 2022514214000033
、またはそれらの塩、好ましくは薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下から選択される：
Figure 2022514214000034
Figure 2022514214000035
Figure 2022514214000036
、またはそれらの塩。
他の実施形態では、本化合物は、以下から選択される：
Figure 2022514214000037
Figure 2022514214000038
Figure 2022514214000039
、またはそれらの塩。
さらに他の実施形態では、本化合物は、以下から選択される：
Figure 2022514214000040
Figure 2022514214000041
Figure 2022514214000042
、またはそれらの塩。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意の化合物に関し、本化合物のプロトン化形態のｐＫａが約５．１～約８．０、例えば、約５．６～約７．２、約５．７～約６．５、または約５．８～約６．２である。いくつかの実施形態では、本化合物のプロトン化形態のｐＫａは、約５．５～約６．０である。ある特定の実施形態では、本化合物のプロトン化形態のｐＫａは、約６．１～約６．３である。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の任意の化合物を含む組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の任意の化合物及び脂質コンポーネントを含む、例えば、約５０重量％の本明細書に記載の化合物及び脂質コンポーネント、例えば、アミン脂質、好ましくは、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む、組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意の組成物に関し、当該組成物はＬＮＰ組成物である。例えば、本開示は、本明細書に記載の任意の化合物及び脂質コンポーネントを含むＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関し、脂質コンポーネントがヘルパー脂質及びＰＥＧ脂質を含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関し、脂質コンポーネントがヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、及び中性脂質を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、凍結保護剤をさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、緩衝液をさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本開示は、核酸コンポーネントをさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＲＮＡまたはＤＮＡコンポーネントをさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関し、当該ＬＮＰ組成物が、約３～１０のＮ／Ｐ比を有し、例えば、Ｎ／Ｐ比が、約６±１であり、またはＮ／Ｐ比は、約６±０．５である。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関し、ＬＮＰ組成物が約６のＮ／Ｐ比を有する。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載される任意のＬＮＰ組成物に関し、ＲＮＡ成分がｍＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関し、ＲＮＡコンポーネントが、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合作用物質、例えば、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡまたはＣａｓ９ヌクレアーゼｍＲＮＡなどのＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡを含む、。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関し、ｍＲＮＡが修飾されたｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関し、ＲＮＡコンポーネントがｇＲＮＡ核酸を含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関し、ｇＲＮＡ核酸がｇＲＮＡである。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載のＬＮＰ組成物に関し、ＲＮＡコンポーネントがクラス２ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載のＬＮＰ組成物に関し、ｇＲＮＡ核酸がデュアルガイドＲＮＡ（ｄｇＲＮＡ）であるかまたはそれをコードする。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載のＬＮＰ組成物に関し、ｇＲＮＡ核酸がシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）であるかまたはそれをコードする。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載のＬＮＰ組成物に関し、ｇＲＮＡが修飾されたｇＲＮＡである。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載のＬＮＰ組成物に関し、修飾されたｇＲＮＡが、５’末端の最初の５つのヌクレオチドのうちの１つ以上に修飾を含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載のＬＮＰ組成物に関し、修飾されたｇＲＮＡが、３’末端の最後の５つのヌクレオチドのうちの１つ以上に修飾を含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１つのテンプレート核酸をさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本開示は、細胞をＬＮＰと接触させることを含む、遺伝子編集の方法に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＤＮＡを開裂することを含む、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本開示は、細胞をＬＮＰ組成物と接触させることを含む、ＤＮＡを開裂する方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関し、開裂するステップが、一本鎖ＤＮＡニックを導入することを含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関し、開裂するステップが、二本鎖ＤＮＡ切断を導入することを含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関し、ＬＮＰ組成物が、クラス２ Ｃａｓ ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡ核酸を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１つのテンプレート核酸を細胞に導入することをさらに含む、本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、細胞をテンプレート核酸を含むＬＮＰ組成物と接触させることを含む、本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関し、当該方法は、ＬＮＰ組成物を動物、例えばヒトに投与することを含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関し、当該方法は、真核細胞などの細胞にＬＮＰ組成物を投与することを含む。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関し、当該方法は、第１のＬＮＰ組成物中に製剤化されたｍＲＮＡ、ならびにｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、ｇＲＮＡ核酸、及びテンプレート核酸のうちの１つ以上を含む第２のＬＮＰ組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関し、第１及び第２のＬＮＰ組成物が同時に投与される。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関し、第１及び第２のＬＮＰ組成物が逐次的に投与される。ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関し、当該方法は、単一のＬＮＰ組成物中に製剤化されたｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡ核酸を投与することを含む。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関し、遺伝子編集が遺伝子ノックアウトをもたらす。
ある特定の実施形態では、本開示は本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関し、遺伝子編集により遺伝子補正が生じる。
ＴＴＲ遺伝子座でのインビボ編集及びアッセイで試験した化合物を示す。試験した化合物の化学構造を解説する。 ＴＴＲ遺伝子座でのインビボ編集及びアッセイで試験した化合物を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 ＴＴＲ遺伝子座でのインビボ編集及びアッセイで試験した化合物を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物または対照化合物を含むＬＮＰを使用した送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。用量応答データも示される。 式（ＩＡ）の化合物を含むＬＮＰを使用した送達後の結果を示す。Ａは、送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。Ｂは、送達後の血清ＴＴＲ（μｇ／ｍＬ）を示すグラフである。 ＴＴＲ遺伝子座でのインビボ編集及びアッセイで試験した化合物を示す。試験化合物の化学構造を解説する。 ＴＴＲ遺伝子座でのインビボ編集及びアッセイで試験した化合物を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 ＴＴＲ遺伝子座でのインビボ編集及びアッセイで試験した化合物を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。試験化合物の化学構造を解説する。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。試験化合物の化学構造を解説する。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。試験化合物の化学構造を解説する。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。試験化合物の化学構造を解説し、式中、ｎ＝１、２、または３である。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。試験化合物の化学構造を解説する。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。試験化合物の化学構造を解説する。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。試験化合物の化学構造を解説する。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。試験化合物の化学構造を解説する。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後のマウス肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後のラット肝細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。送達後の血清ＴＴＲレベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 式（ＩＡ）の化合物、及び化合物を使用した送達の結果を示す。Ａは、試験化合物の化学構造を解説する。Ｂは、送達後のＨＵＨ７細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示す。
本開示は、ＣＲＩＳＰＲ／ＣａｓコンポーネントＲＮＡなどの核酸を含む生物活性作用物質（「カーゴ」）を細胞に送達するのに有用な脂質、特にイオン化可能な脂質、ならびにそのような組成物を調製及び使用するための方法を提供する。脂質及びその薬学的に許容される塩は、任意選択で、ＬＮＰ組成物を含む、脂質を含む組成物として提供される。ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、生物活性作用物質、例えば、ＲＮＡコンポーネント、及び本明細書で定義される式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む脂質コンポーネントを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＲＮＡコンポーネントは核酸を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、生物活性物質、例えば、ｍＲＮＡなどの核酸を肝細胞などの細胞に送達するために使用される。ある特定の実施形態では、ＲＮＡコンポーネントは、ｇＲＮＡ、及び任意選択でクラス２ ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ、及び任意選択でｇＲＮＡまたはｇＲＮＡをコードする核酸を含む。これらの組成物を使用する、遺伝子編集の方法及び操作された細胞を作製する方法も提供される。
脂質ナノ粒子組成物
核酸、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓカーゴを含む、ｍＲＮＡ及びｇＲＮＡなどの生物活性物質を送達するための様々なＬＮＰ組成物が、本明細書に開示される。このようなＬＮＰ組成物は、中性脂質、ＰＥＧ脂質、及びヘルパー脂質とともに、「イオン化可能なアミン脂質」を含む。「脂質ナノ粒子」または「ＬＮＰ」は、意味を限定することなく、分子間力によって互いに物理的に結合する複数の（すなわち、２つ以上の）ＬＮＰコンポーネントを含む粒子を指す。
脂質
本開示は、ＬＮＰ組成物で使用することができる脂質を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＡ）
Figure 2022514214000043
 の構造を有し、
式中、各出現について独立して、
Ｘ１が、Ｃ１－３アルキレンまたは
Figure 2022514214000044
 であり、
Ｘ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、及び結合から選択され、
Ｘ３が、Ｃ２－４アルキレンであり、
Ｘ４が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
Ｘ５が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
Ｒ１が、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
Ｒ２が、窒素原子、及びＲ１もしくはＸ３の炭素原子のいずれかと一緒になって、４員、５員、もしくは６員の環を形成し、
各Ｙ１が、独立して、結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
各Ｙ２が、独立して、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－及びＣ３－Ｃ４アルキレンから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ５－７シクロアルキル、Ｃ８－Ｃ１０アルケニル、及びＣ３－１８アルキルから選択され、
各Ｒ４が、独力して、Ｃ４－８アルキルである、
化合物、
またはその塩であって、
但し、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、直鎖Ｃ１２アルキルであり、Ｘ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、Ｃ３アルキレンであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、Ｃ１アルキレンであり、Ｙ１が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－であり、－Ｙ２－Ｒ４が、ｃｉｓ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－（Ｃ５－アルキル）である場合には、Ｒ１が、Ｃ２－３アルキルであることを条件とする、
当該化合物またはその塩に関する。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２がＭｅである場合、Ｒ１がＣ２－３アルキルであることを条件とする、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２がＭｅではない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ１がＭｅではない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ３が直鎖Ｃ１２アルキルではない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ１がＣ２アルキレンはない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ２がＯではない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ３がＣ３アルキレンはない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ４が結合ではない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ５がＣ１アルキレンはない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｙ１がｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－ではない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、－Ｙ２－Ｒ４がｃｉｓ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－（Ｃ５－アルキル）ではない、式（ＩＡ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022514214000045
 の化合物であって、式中、各出現について独立して、
Ｘ１が、Ｃ２－３アルキレンであり、
Ｘ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、及び結合から選択され、
Ｘ３が、Ｃ２－４アルキレンであり、
Ｘ４が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
Ｘ５が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
Ｒ１が、Ｃ１－２アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－２アルキルであるか、または
Ｒ２が、窒素原子、及びＲ１もしくはＸ３の炭素原子のいずれかと一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し、
Ｙ１が、－ＣＨ＝ＣＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ５－７シクロアルキル、及びＣ３－１８アルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｃ４－７アルキルである、
当該化合物、
またはその塩であって、
但し、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、直鎖Ｃ１２アルキルであり、Ｘ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、Ｃ３アルキレンであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、Ｃ１アルキレンであり、Ｙ１が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｒ４が、Ｃ５アルキルである場合には、Ｒ１が、Ｃ２アルキルであることを条件とする、当該化合物、またはその塩、例えば、その薬学的に許容される塩を対象とする。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、但し、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、直鎖Ｃ１２アルキルであり、Ｘ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、Ｃ３アルキレンであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、Ｃ１アルキレンであり、Ｙ１が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－である場合には、Ｒ１が、Ｃ２アルキルであることを条件とする。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２がＭｅである場合、Ｒ１がＣ２アルキルであることを条件とする、式（Ｉ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ２がＭｅではない、式（Ｉ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ１がＭｅではない、式（Ｉ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｒ３が直鎖Ｃ１２アルキルではない、式（Ｉ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ１がＣ２アルキレンではない、式（Ｉ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ２がＯではない、式（Ｉ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ３がＣ３アルキレンではない、式（Ｉ）の化合物である。
ある実施形態では、化合物は、Ｘ４が結合ではない、式（Ｉ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｘ５がＣ１アルキレンではない、式（Ｉ）の化合物である。
ある特定の実施形態では、本化合物は、Ｙ１がｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－ではない、式（Ｉ）の化合物である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、エナンチオマー濃縮またはジアステレオマー濃縮され、例えば、本化合物はエナンチオマー濃縮される。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖Ｃ２アルキレンである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、直鎖Ｃ３アルキレンまたは分岐鎖Ｃ３アルキレンである。
いくつかの他の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨまたはＯである。ある特定の好ましい実施形態では、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＣ３－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ２－３アルキレンである。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、ＮＭｅまたは結合である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、４員環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、５員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、６員環を形成する。あるいは、Ｒ２は、Ｃ２アルキルであってもよい。ある場合には、Ｒ２は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシ基で置換され、Ｒ２の例には、ヒドロキシ置換Ｃ２アルキルが含まれる。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１アルキルである。あるいは、Ｒ１は、Ｃ２アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、ヒドロキシ基で置換され、Ｒ１の例には、ヒドロキシ置換Ｃ２アルキルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換である。好ましい実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、両方とも非置換である。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、４員環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、５員環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、６員環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、直鎖Ｃ８－１６アルキル、例えば、直鎖Ｃ７－９アルキルなどの直鎖Ｃ７－１２アルキルである。あるいは、Ｒ３は、直鎖Ｃ３－６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、分岐鎖Ｃ６－１０アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５－７シクロアルキル、例えば、Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ８－１０アルケニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、直鎖Ｃ５－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、結合である。
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃ１アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙ２－Ｒ４は、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ４である。
他の実施形態では、Ｙ２は、直鎖Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択される。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式ＩＩ
Figure 2022514214000046
 の化合物であり、可変要素は、式（ＩＡ）のとおりに定義される。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖Ｃ２アルキレンである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、直鎖Ｃ３アルキレンまたは分岐鎖Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、直鎖Ｃ８－１６アルキル、例えば、直鎖Ｃ７－９アルキルなどの直鎖Ｃ７－１２アルキルである。あるいは、Ｒ３は、直鎖Ｃ３－６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、分岐鎖Ｃ６－１０アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５－７シクロアルキル、例えば、Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ８－１０アルケニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、直鎖Ｃ５－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、結合である。
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃ１アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙ２－Ｒ４は、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ４である。
他の実施形態では、Ｙ２は、直鎖Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択される。
ある特定の実施形態では、本化合物は、以下から選択される：
Figure 2022514214000047
Figure 2022514214000048
Figure 2022514214000049
、またはそれらの塩。
ある特定の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2022514214000050
 の化合物であり、可変要素は、式（ＩＡ）のとおりに定義される。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、直鎖Ｃ２アルキレンである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、直鎖Ｃ３アルキレンまたは分岐鎖Ｃ３アルキレンである。
いくつかの他の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨまたはＯである。ある特定の好ましい実施形態では、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＣ３－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｃ２－３アルキレンである。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、ＮＭｅまたは結合である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、４員環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、５員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸ３の炭素原子とは、一緒になって、６員環を形成する。あるいは、Ｒ２は、Ｃ２アルキルであってもよい。ある場合には、Ｒ２は、Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシ基で置換され、Ｒ２の例には、ヒドロキシ置換Ｃ２アルキルが含まれる。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１アルキルである。あるいは、Ｒ１は、Ｃ２アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、ヒドロキシ基で置換され、Ｒ１の例には、ヒドロキシ置換Ｃ２アルキルが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換である。好ましい実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、両方とも非置換である。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、４員環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、５員環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２とは、一緒になって、６員環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、直鎖Ｃ８－１６アルキル、例えば、直鎖Ｃ７－９アルキルなどの直鎖Ｃ７－１２アルキルである。あるいは、Ｒ３は、直鎖Ｃ３－６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、分岐鎖Ｃ６－１０アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５－７シクロアルキル、例えば、Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ８－１０アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、結合である。
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃ１アルキレンである。
式（ＩＡ）または（Ｉ）の代表的な化合物には、以下が含まれる：
Figure 2022514214000051
Figure 2022514214000052
Figure 2022514214000053
Figure 2022514214000054
Figure 2022514214000055
Figure 2022514214000056
Figure 2022514214000057
Figure 2022514214000058
Figure 2022514214000059
Figure 2022514214000060
Figure 2022514214000061
Figure 2022514214000062
Figure 2022514214000063
Figure 2022514214000064
Figure 2022514214000065
Figure 2022514214000066
Figure 2022514214000067
Figure 2022514214000068
Figure 2022514214000069
Figure 2022514214000070
Figure 2022514214000071
Figure 2022514214000072
Figure 2022514214000073
Figure 2022514214000074
Figure 2022514214000075
Figure 2022514214000076
Figure 2022514214000077
Figure 2022514214000078
、またはそれらの塩、例えば、その薬学的に許容される塩。
式（ＩＡ）または（Ｉ）の代表的な化合物には、以下が含まれる：
Figure 2022514214000079
Figure 2022514214000080
Figure 2022514214000081
Figure 2022514214000082
Figure 2022514214000083
Figure 2022514214000084
Figure 2022514214000085
Figure 2022514214000086
Figure 2022514214000087
Figure 2022514214000088
Figure 2022514214000089
Figure 2022514214000090
いくつかの実施形態では、本化合物は、
Figure 2022514214000091
Figure 2022514214000092
Figure 2022514214000093
、またはそれらの塩。
他の実施形態では、本化合物は、以下から選択される：
Figure 2022514214000094
Figure 2022514214000095
Figure 2022514214000096
、またはそれらの塩。
さらに他の実施形態では、本化合物は、以下から選択される：
Figure 2022514214000097
Figure 2022514214000098
Figure 2022514214000099
、またはそれらの塩。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるように製剤化された脂質組成物の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも７５％は、投与後８、１０、１２、２４、もしくは４８時間、または３、４、５、６、７、もしくは１０日以内に対象の血漿から除去される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む脂質組成物の少なくとも５０％は、投与後８、１０、１２、２４、もしくは４８時間、または３、４、５、６、７、もしくは１０日以内に対象の血漿から除去される。これは、例えば、血漿中の脂質（例えば、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）、または他のコンポーネントを測定することによって決定することができる。ある特定の実施形態では、脂質組成物の脂質カプセル化対遊離脂質、ＲＮＡ、または核酸コンポーネントが測定される。
脂質クリアランスは、文献に記載されているように測定されてもよい。Ｍａｉｅｒ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｌｉｐｉｄｓ Ｅｎａｂｌｉｎｇ Ｒａｐｉｄｌｙ Ｅｌｉｍｉｎａｔｅｄ Ｌｉｐｉｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＲＮＡｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１３，２１（８），１５７０－７８（「Ｍａｉｅｒ」）を参照されたい。例えば、Ｍａｉｅｒでは、ルシフェラーゼを標的とするｓｉＲＮＡを含むＬＮＰ－ｓｉＲＮＡシステムが、６～８週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに０．３ｍｇ／ｋｇで、外側尾静脈からの静脈内ボーラス注射によって投与された。血液、肝臓、及び脾臓の試料は、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８、９６、及び１６８時間に収集された。組織採取の前にマウスを生理食塩水で灌流し、血液試料を処理して血漿を得た。全ての試料はＬＣ－ＭＳによって処理及び分析された。さらに、Ｍａｉｅｒは、ＬＮＰ－ｓｉＲＮＡ組成物の投与後の毒性を評価するための手順を記載している。例えば、ルシフェラーゼを標的とするｓｉＲＮＡが、雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに５ｍＬ／ｋｇの用量の単回静脈内ボーラス注射により、０、１、３、５、及び１０ｍｇ／ｋｇ（５匹の動物／群）で投与された。２４時間後、意識のある動物の頸静脈から約１ｍＬの血液が得られ、血清が単離された。投与後７２時間で、全ての動物を剖検のために安楽死させた。臨床徴候、体重、血清化学、臓器重量、及び組織病理学の評価が行われた。ＭａｉｅｒはｓｉＲＮＡ－ＬＮＰ組成物を評価する方法を記載しているが、これらの方法は、本開示の脂質組成物、例えばＬＮＰ組成物の投与のクリアランス、薬物動態、及び毒性の評価に適用できる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を使用する脂質組成物は、代替のイオン化可能なアミン脂質と比較して増加したクリアランス速度を示す。いくつかのそのような実施形態では、クリアランス速度は、脂質クリアランス速度、例えば、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物が血液、血清、または血漿から除去される速度である。いくつかの実施形態では、クリアランス速度は、カーゴ（例えば、生物活性物質）のクリアランス速度、例えば、カーゴコンポーネントが血液、血清、または血漿から除去される速度である。いくつかの実施形態では、クリアランス速度は、ＲＮＡクリアランス速度、例えば、ｍＲＮＡまたはｇＲＮＡが血液、血清、または血漿から除去される速度である。いくつかの実施形態では、クリアランス速度は、ＬＮＰが血液、血清、または血漿から除去される速度である。いくつかの実施形態では、クリアランス速度は、ＬＮＰが肝臓組織または脾臓組織などの組織から除去される速度である。望ましくは、高いクリアランス速度は、実質的な有害作用のない安全性プロファイル、及び／または循環及び／または組織におけるＬＮＰ蓄積の減少をもたらし得る。
本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、それらが含まれる媒体のｐＨに応じて塩を形成してもよい。例えば、わずかに酸性の媒体において、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物はプロトン化され、したがって正電荷を帯びてもよい。逆に、例えば、ｐＨが約７．３５である血液などのわずかに塩基性の媒体では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物はプロトン化されず、したがって電荷を帯びない場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約９のｐＨで大部分がプロトン化されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも約１０のｐＨで大部分がプロトン化されてもよい。
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の大部分がプロトン化されるｐＨは、その固有のｐＫａに関連する。好ましい実施形態では、本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、約５．１～約８．０、さらにより好ましくは約５．５～約７．５、例えば約６．１～約６．３の範囲のｐＫａを有する。他の好ましい実施形態では、本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、約５．３～約８．０、例えば、約５．６～約７．２、約５．７～約６．５の範囲のｐＫａを有する。他の実施形態では、本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、約５．７～約６．４、例えば、約５．８～約６．２の範囲のｐＫａを有する。他の好ましい実施形態では、本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、約５．７～約６．５、例えば、約５．８～約６．４の範囲のｐＫａを有する。あるいは、本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、約５．８～約６．５の範囲のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のプロトン化形態のｐＫａは、約５．５～約６．０である。本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、約６．０～約８．０、好ましくは、約６．０～約７．５の範囲のｐＫａを有してもよい。約５．５～約７．０の範囲のｐＫａを有するある特定の脂質で製剤化されたＬＮＰが、例えば肝臓へのインビボでのカーゴの送達に有効であることが見出されているので、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩のｐＫａは、ＬＮＰを製剤化する際の重要な考慮事項となり得る。さらに、約５．３～約６．４の範囲のｐＫａを有するある特定の脂質で製剤化されたＬＮＰは、例えば腫瘍へのインビボでの送達に有効であることが見出されている。例えば、ＷＯ２０１４／１３６０８６を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本開示は、エナンチオマー濃縮された式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物に関する。化合物のエナンチオマー濃縮のレベルは、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）として表されてもよい。化合物のｅｅは、エナンチオマーの分率の差をエナンチオマーの分率の合計で割ることによって測定され得る。例えば、化合物が９８％（Ｓ）－エナンチオマー、及び２％（Ｒ）エナンチオマーを含むことが見出される場合、化合物のｅｅは、（９８－２）／（９８＋２）、または９６％である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ｅｅ％が０％のｅｅ（ラセミ）などの出発物質のｅｅ％よりも大きい場合であっても、約３０％以上のｅｅ、４０％以上のｅｅ、５０％以上のｅｅ、６０％以上のｅｅ、７０％以上のｅｅ、約８０％のｅｅ、約８５％のｅｅ、約８８％のｅｅ、約９０％のｅｅ、約９１％のｅｅ、約９２％のｅｅ、約９３％のｅｅ、約９４％のｅｅ、約９５％のｅｅ、約９６％のｅｅ、約９７％のｅｅ、約９８％のｅｅ、約９９％のｅｅ、または約９９％超のｅｅを有する。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、エナンチオ濃縮される。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、エナンチオピュアである。化合物が１つ超の立体中心を有する実施形態では、その立体中心は、分子の任意の他の立体中心の立体化学的配置／濃縮と実質的に独立して濃縮されてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、特定の立体中心で、３０％以上のｄｅ、４０％以上のｄｅ、５０％以上のｄｅ、６０％以上のｄｅ、７０％以上のｄｅ、８０％以上のｄｅ、９０％以上のｄｅ、９５％以上のｄｅ、またはさらには９８％以上のｄｅを有してもよい。
追加の脂質
本開示の脂質組成物における使用に好適な「中性脂質」は、例えば、様々な中性、非荷電、または双性イオン性の脂質を含む。本開示における使用に好適な中性リン脂質の例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ホスファチジルコリン（ＰＬＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＡＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジラウリロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１－ミリストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、１－パルミトイル－２－ミリストイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、１－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＢＰＣ）、１－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、リソホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジリノレオイルホスファチジルコリンジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、リソホスファチジルエタノールアミン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、中性リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）及びジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、好ましくはジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から選択されてもよい。
「ヘルパー脂質」としては、ステロイド、ステロール、及びアルキルレゾルシノールが挙げられる。本開示での使用に好適なヘルパー脂質としては、コレステロール、５－ヘプタデシルレゾルシノール、及びコレステロールヘミスクシナートが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質は、コレステロールまたはその誘導体、例えば、ヘミコハク酸コレステロールであってもよい。
ＰＥＧ脂質は、ナノ粒子がインビボ（例えば、血液中）で存在し得る時間の長さに影響を及ぼし得る。ＰＥＧ脂質は、例えば、粒子凝集を低減し、粒径を制御することによって製剤化プロセスにおいて有用であり得る。本明細書で使用されるＰＥＧ脂質は、ＬＮＰの薬物動態特性を調節し得る。典型的には、ＰＥＧ脂質は、脂質部分及びＰＥＧに基づくポリマー部分（ポリ（エチレンオキシド）と呼ばれることもある）（ＰＥＧ部分）を含む。本開示の式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む脂質組成物での使用に適したＰＥＧ脂質、及びそのような脂質の生化学に関する情報は、Ｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５（１），２００８，ｐｐ．５５－７１及びＨｏｅｋｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １６６０（２００４）４１－５２に見出すことができる。追加の適切なＰＥＧ脂質は、例えば、ＷＯ２０１５／０９５３４０（３１ページ１４行目～３７ページ６行目）、ＷＯ２００６／００７７１２、及びＷＯ２０１１／０７６８０７（「ステルス脂質」）に開示されている。
いくつかの実施形態では、脂質部分は、独立して約Ｃ４～約Ｃ４０の飽和または不飽和の炭素原子を含むアルキル鎖長を有するジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基を含むものを含むジアシルグリセロールまたはジアシルグリカミドから由来してもよく、ここで、鎖は、例えばアミドまたはエステルなどの官能基を１つ以上含んでもよい。いくつかの実施形態では、アルキル鎖長は、約Ｃ１０～Ｃ２０を含む。ジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基は、１つ以上の置換アルキル基をさらに含み得る。鎖長は対称でも非対称でもよい。
特に明記しない限り、本明細書で使用されるとき、「ＰＥＧ」という用語は、任意のポリエチレングリコールまたは他のポリアルキレンエーテルポリマー、例えば、任意選択で置換された直鎖または分岐鎖の、エチレングリコールまたはエチレンオキシドのポリマーを意味する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ部分は非置換である。あるいは、ＰＥＧ部分は、例えば、１つ以上のアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシ、またはアリール基によって置換されてもよい。例えば、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ－ポリウレタンまたはＰＥＧ－ポリプロピレンなどのＰＥＧコポリマーを含んでもよい（例えば、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ，Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９２）を参照されたい）。あるいは、ＰＥＧ部分はＰＥＧホモポリマーであってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ部分は、約１３０～約５０，０００、例えば、約１５０～約３０，０００、さらには約１５０～約２０，０００の分子量を有する。同様に、ＰＥＧ部分は、約１５０～約１５，０００、約１５０～約１０，０００、約１５０～約６，０００、またはさらには約１５０～約５，０００の分子量を有してもよい。ある特定の好ましい実施形態では、ＰＥＧ部分は、約１５０～約４，０００、約１５０～約３，０００、約３００～約３，０００、約１，０００～約３，０００、または約１，５００～約２，５００の分子量を有する。
ある特定の好ましい実施形態では、ＰＥＧ部分は、「ＰＥＧ２０００」とも呼ばれる「ＰＥＧ－２Ｋ」であり、これは、約２，０００ダルトンの平均分子量を有する。ＰＥＧ－２Ｋは、本明細書では、以下の式（ＩＩ）によって表され、式中、ｎは４５であり、これは、数平均重合度が約４５のサブユニットを含むことを意味する
Figure 2022514214000100
 。しかしながら、例えば、数平均重合度が約２３サブユニット（ｎ＝２３）、及び／または６８サブユニット（ｎ＝６８）を含む、当該技術分野において公知の他のＰＥＧの実施形態を使用してもよい。いくつかの実施形態では、ｎは約３０～約６０の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは約３５～約５５の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは約４０～約５０の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは約４２～約４８の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは４５であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈ、置換アルキル、及び非置換アルキルから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルなどの非置換アルキルであってもよい。
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ジラウロイルグリセロール、ＰＥＧ－ジミリストイルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）（カタログ番号ＧＭ－０２０、ＮＯＦ（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）製）、ＰＥＧ－ジパルミトイルグリセロール、ＰＥＧ－ジステアロイルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＳＰＥ）（カタログ番号ＤＳＰＥ－０２０ＣＮ，ＮＯＦ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、ＰＥＧ－ジラウリルグリカミド、ＰＥＧ－ジミリスチルグリカミド、ＰＥＧ－ジパルミトイルグリカミド、及びＰＥＧ－ジステアロイルグリカミド、ＰＥＧ－コレステロール（１－［８’－（コレスト－５－エン－３［ベータ］－オキシ）カルボキシアミド－３’，６’－ジオキサオクタニル］カルバモイル－［オメガ］－メチル－ポリ（エチレングリコール）、ＰＥＧ－ＤＭＢ（３，４－ジテトラデコキシルベンジル－［オメガ］－メチル－ポリ（エチレングリコール）エーテル）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ）（カタログ番号８８０１５０Ｐ、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａｂａｍａ，ＵＳＡ）製、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＰＥ）（カタログ番号８８０１２０Ｃ Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａｂａｍａ，ＵＳＡ）製）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＧ；ＧＳ－０２０，ＮＯＦ Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、ポリ（エチレングリコール）－２０００－ジメタクリレート（ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＡ））、及び１，２－ジステアリルオキシプロピル－３－アミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＡ）から選択され得る。ある特定のそのような実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧであってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＧであってもよい。他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＰＥであってもよい。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＡであってもよい。さらに他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－Ｃ－ＤＭＡであってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＷＯ２０１６／０１０８４０（段落［００２４０］～［００２４４］）に開示されている化合物Ｓ０２７であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＳＡであってもよい。他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－Ｃ１１であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－Ｃ１４であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－Ｃ１６であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－Ｃ１８であってもよい。
本開示の脂質組成物に好適なカチオン性脂質としては、Ｎ，Ｎ－ジオレイル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジステアリル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、１，２－ジオレオイル－３－ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２－ジオレオイルカルバミル－３－ジメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＣＤＡＰ）、１，２－ジリネオイル－３－ジメチルアンモニウム－プロパン（ＤＬＩＮＤＡＰ）、ジラウリル（Ｃ１２：０）トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＬＴＡＰ）、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）、ＤＣ－Ｃｈｏｉ、ジオレイルオキシ－Ｎ－［２－（スペルミンカルボキサミド）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパナミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、３－ジメチルアミノ－２－（コレスト－５－エン－３－ベータ－オキシブタン－４－オキシ）－１－（シス，シス－９，１２－オクタデカジエノキシ）プロパン（ＣＬｉｎＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジオレイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、２－［５’－（コレスト－５－エン－３［ベータ］－オキシ）－３’－オキサペントキシ）－３－ジメチル－１－（シス，シス－９’，１－２’－オクタデカジエノキシ）プロパン（ＣｐＬｉｎＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，４－ジオレイルオキシベンジルアミン（ＤＭＯＢＡ）、及び１，２－Ｎ，Ｎ’－ジオレイルカルバミル－３－ジメチルアミノプロパン（ＤＯｃａｒｂＤＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、カチオン性脂質はＤＯＴＡＰまたはＤＬＴＡＰである。
本開示における使用に好適なアニオン性脂質としては、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ－ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－グルタリルホスファチジルエタノールアミンコレステロールヘミコハク酸（ＣＨＥＭＳ）、及びリシルホスファチジルグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。
脂質組成物
本開示は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）と、少なくとも１つの他の脂質コンポーネントと、を含む脂質組成物を提供する。そのような組成物はまた、生物活性物質を、任意選択で１つ以上の他の脂質コンポーネントと組み合わせて含むことができる。いくつかの実施形態では、脂質組成物は、脂質コンポーネントと、生物活性物質を含む水性コンポーネントと、を含む。
一実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの他の脂質コンポーネントと、を含む。別の実施形態では、脂質組成物は、生物活性物質を、任意選択で１つ以上の他の脂質コンポーネントと組み合わせてさらに含む。別の実施形態では、脂質組成物は、リポソームの形態である。別の実施形態では、脂質組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の形態である。別の実施形態では、脂質組成物は、肝臓への送達に好適である。
一実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、別の脂質コンポーネントと、を含む。そのような他の脂質コンポーネントとしては、中性脂質、ヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、カチオン性脂質、及びアニオン性脂質が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、中性脂質、例えばＤＳＰＣとを、任意選択で１つ以上の追加の脂質コンポーネントとともに含む。別の実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、任意選択で１つ以上の追加の脂質コンポーネントとともに含む。さらなる実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＰＥＧ脂質とを、任意選択で１つ以上の追加の脂質コンポーネントとともに含む。さらなる実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、カチオン性脂質とを、任意選択で１つ以上の追加の脂質コンポーネントとともに含む。さらなる実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アニオン性脂質とを、任意選択で１つ以上の追加の脂質コンポーネントとともに含む。従属実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヘルパー脂質と、ＰＥＧ脂質とを、任意選択で中性脂質とともに含む。さらなる従属実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヘルパー脂質と、ＰＥＧ脂質と、中性脂質とを含む。
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の脂質、またはその薬学的に許容される塩、またはその脂質組成物、を含む組成物は、様々な形態であってもよく、これらの形態としては、様々な分子を細胞に送達するのに有用な、微粒子、ナノ粒子、及びトランスフェクション剤を含む粒子形成送達剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の組成物は、生物活性物質をトランスフェクトまたは送達するのに効果的である。好ましい生物活性物質は、ＲＮＡ及びＤＮＡである。さらなる実施形態では、生物活性物質は、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、及びＤＮＡから選択される。ｇＲＮＡは、ｄｇＲＮＡであってもｓｇＲＮＡであってもよい。ある特定の実施形態では、カーゴには、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質（例えば、Ｃａｓヌクレアーゼ、クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼ、またはＣａｓ９）をコードするｍＲＮＡ、ｇＲＮＡもしくはｇＲＮＡをコードする核酸、またはｍＲＮＡとｇＲＮＡとの組み合わせが含まれる。
上記の脂質組成物で使用するための式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、実施例２～４８、５０～９７、９９～１０３、及び１０５～１１３に示されている。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物２９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物３９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物４８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物５９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物６９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物７９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物８９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９４である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物９９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１００である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０３である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０５である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０６である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０７である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０８である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１０９である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１１０である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１１１である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１１２である。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は化合物１１３である。
ある特定の実施形態では、本化合物は化合物１ではない。ある特定の実施形態では、本化合物は化合物４９ではない。ある特定の実施形態では、本化合物は化合物１１４ではない。
ＬＮＰ組成物
脂質組成物は、ＬＮＰ組成物として提供されてもよい。脂質ナノ粒子は、例えば、ミクロスフェア（単層及び多層の小胞、例えば、いくつかの実施形態では、実質的に球形であり、より具体的な実施形態では、水性コアを含み得る「リポソーム」ラメラ相脂質二重層を含み、例えば、ＲＮＡ分子の実質的な部分を含む）、エマルション中の分散相、ミセル、または懸濁液中の内相であってもよい。
ＬＮＰは、サイズが、約１～約１，０００ｎｍ、約１０～約５００ｎｍ、約２０～約５００ｎｍ、従属実施形態では約５０～約４００ｎｍ、従属実施形態では約５０～約３００ｎｍ、従属実施形態では約５０～約２００ｎｍ、及び従属実施形態では約５０～約１５０ｎｍ、及び別の従属実施形態では約６０～約１２０ｎｍである。好ましくは、ＬＮＰは、サイズが約６０ｎｍ～約１００ｎｍである。完全に形成されたＬＮＰの平均サイズ（直径）は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒでの動的光散乱によって測定され得る。ＬＮＰ試料は、計数率が約２００～４００ｋｃｐｓとなるようにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈される。データは、強度測定値の加重平均として提示される。
本開示の実施形態は、組成物中のコンポーネントの脂質のそれぞれのモル比に従って記載される脂質組成物を提供する。全てのモル％数は、脂質組成物、またはより具体的にはＬＮＰ組成物の脂質コンポーネントの分率として示される。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のモル％は、約３０モル％～約７０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のモル％は、少なくとも３０モル％、少なくとも４０モル％、少なくとも５０モル％、または少なくとも６０モル％であってもよい。
ある特定の実施形態では、中性脂質のモル％は、約０モル％～約３０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、中性脂質のモル％は、約０モル％～約２０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、中性脂質のモル％は、約１０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、中性脂質のモル％は、約９モル％であってもよい。
ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、約０モル％～約８０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、約２０モル％～約６０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、約３０モル％～約５０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、３０モル％～約４０モル％、または約３５％モル％～約４５モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、脂質コンポーネントを１００モル％にするように、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、中性脂質、及び／またはＰＥＧ脂質濃度に基づいて調整される。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質のモル％は、約１モル％～約１０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質のモル％は、約１モル％～約４モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質のモル％は、約１モル％～約２モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質のモル％は、約１．５モル％であってもよい。
様々な実施形態では、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩（例えば、本明細書に開示される））と、中性脂質（例えば、ＤＳＰＣ）と、ヘルパー脂質（例えば、コレステロール）と、ＰＥＧ脂質（例えば、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ）と、を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、本明細書に開示される）と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ脂質と、を含む。いくつかのそのような実施形態では、ＬＮＰ組成物は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧなどのＤＭＧを含むＰＥＧ脂質を含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、コレステロールと、ＤＳＰＣと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、脂質コンポーネント、及び核酸コンポーネント、例えば、ＲＮＡコンポーネントを含み、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の核酸に対するモル比を測定することができる。本開示の実施形態はまた、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩の正に帯電したアミン基（Ｎ）と、カプセル化される核酸の負に帯電したリン酸基（Ｐ）との間の定義されたモル比を有する脂質組成物を提供する。これは、式Ｎ／Ｐによって数学的に表されてもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む脂質コンポーネントと、核酸コンポーネントとを含んでもよく、Ｎ／Ｐ比は約３～１０である。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む脂質コンポーネントと、ＲＮＡコンポーネントとを含んでもよく、Ｎ／Ｐ比は約３～１０である。例えば、Ｎ／Ｐ比は、約４～７であってもよい。あるいは、Ｎ／Ｐ比は、約６、例えば、６±１、または６±０．５であってもよい。
いくつかの実施形態では、水性コンポーネントは、生物活性物質を含む。いくつかの実施形態では、水性コンポーネントは、ポリペプチドを、任意選択で核酸と組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、水性コンポーネントは、ＲＮＡなどの核酸を含む。いくつかの実施形態では、水性コンポーネントは、核酸コンポーネントである。いくつかの実施形態では、核酸コンポーネントはＤＮＡを含み、これはＤＮＡコンポーネントと呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、核酸コンポーネントはＲＮＡを含み、これはＲＮＡコンポーネントと呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡコンポーネントなどの水性コンポーネントは、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質をコードするｍＲＮＡなどのｍＲＮＡを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質は、Ｃａｓヌクレアーゼである。ある特定の実施形態では、水性コンポーネントは、Ｃａｓ９をコードするｍＲＮＡを含んでもよい。ある特定の実施形態では、水性コンポーネントは、ｇＲＮＡを含んでもよい。ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質をコードするｍＲＮＡを含むいくつかの組成物において、本組成物は、ｇＲＮＡなどのｇＲＮＡ核酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、水性コンポーネントは、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質及びｇＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、水性コンポーネントは、ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、水性コンポーネントは、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む。
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡと、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヘルパー脂質と、任意選択で中性脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含んでもよい。クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含むある特定の組成物において、ヘルパー脂質はコレステロールである。クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含む他の組成物において、中性脂質はＤＳＰＣである。クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼ、例えばＣａｓ９などのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含む追加の実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。特定の組成物において、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡと、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む。ある特定の組成物において、本組成物は、ｄｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡなどのｇＲＮＡをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、ｇＲＮＡを含んでもよい。ある特定の実施形態では、組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ｇＲＮＡと、ヘルパー脂質と、任意選択で中性脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含んでもよい。ｇＲＮＡを含むある特定のＬＮＰ組成物において、ヘルパー脂質はコレステロールである。ｇＲＮＡを含むいくつかの組成物において、中性脂質はＤＳＰＣである。ｇＲＮＡを含む追加の実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。ある特定の組成物において、ｇＲＮＡは、ｄｇＲＮＡ及びｓｇＲＮＡから選択される。
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、水性コンポーネント中にＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質をコードするｍＲＮＡ及びｇＲＮＡ（ｓｇＲＮＡであり得る）を、脂質コンポーネント中に式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む。例えば、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡと、ｇＲＮＡと、ヘルパー脂質と、中性脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含んでもよい。ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含むある特定の組成物において、ヘルパー脂質はコレステロールである。ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含むいくつかの組成物において、中性脂質はＤＳＰＣである。ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む追加の実施形態では、ＰＥＧ脂質はＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、クラス２ Ｃａｓ ｍＲＮＡなどのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質と、少なくとも１つのｇＲＮＡと、を含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、ｇＲＮＡとクラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡなどのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質ｍＲＮＡとの比が、約１：１または約１：２である。いくつかの実施形態では、この比は、約２５：１～約１：２５、約１０：１～約１：１０、約８：１～約１：８、約４：１～約１：４、または約２：１～約１：２である。
ＬＮＰ組成物などの本明細書に開示される脂質組成物は、テンプレート核酸、例えば、ＤＮＡテンプレートを含んでもよい。テンプレート核酸は、ＬＮＰ組成物としてを含めて、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む脂質組成物とともに、またはそれとは別に送達されてもよい。いくつかの実施形態では、テンプレート核酸は、所望の修復機序に応じて、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。テンプレートは、例えば標的ＤＮＡ配列内の標的ＤＮＡ、及び／または標的ＤＮＡに隣接する配列と相同性のある領域を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、水性ＲＮＡ溶液を有機溶媒ベースの脂質溶液と混合することによって形成される。好適な溶液または溶媒は、水、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ緩衝液、ＮａＣｌ、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、エタノール、クロロホルム、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノールを含むか、またはそれらを含有してもよい。例えば、有機溶媒は１００％エタノールであってもよい。例えば、ＬＮＰのインビボ投与のための薬学的に許容される緩衝液を使用してもよい。ある特定の実施形態では、緩衝液は、ＬＮＰを含む組成物のｐＨをｐＨ６．５以上に維持するために使用される。ある特定の実施形態では、緩衝液は、ＬＮＰを含む組成物のｐＨをｐＨ７．０以上に維持するために使用される。ある特定の実施形態では、本組成物は、約７．２～約７．７の範囲のｐＨを有する。追加の実施形態では、本組成物は、約７．３～約７．７の範囲または約７．４～約７．６の範囲のｐＨを有する。さらなる実施形態では、本組成物は、約７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、または７．７のｐＨを有する。組成物のｐＨは、マイクロｐＨプローブで測定されてもよい。ある特定の実施形態では、凍結保護剤が組成物に含まれる。凍結保護剤の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、グリセロール、ＤＭＳＯ、及びエチレングリコールが挙げられる。例示的な組成物は、例えばスクロースなどの凍結保護剤を最大１０％含んでもよい。ある特定の実施形態では、本組成物は、ｔｒｉｓ生理食塩水スクロース（ＴＳＳ）を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％の凍結保護剤を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％のスクロースを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物は、緩衝液を含んでもよい。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、Ｔｒｉｓ緩衝液、クエン酸緩衝液、及びそれらの混合物を含んでもよい。ある特定の例示的な実施形態では、緩衝液はＮａＣｌを含む。ある特定の実施形態では、緩衝液はＮａＣｌを欠いている。ＮａＣｌの例示的な量は、約２０ｍＭ～約４５ｍＭの範囲であってもよい。ＮａＣｌの例示的な量は、約４０ｍＭ～約５０ｍＭの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＮａＣｌの量は約４５ｍＭである。いくつかの実施形態では、緩衝液はＴｒｉｓ緩衝液である。Ｔｒｉｓの例示的な量は、約２０ｍＭ～約６０ｍＭの範囲であってもよい。Ｔｒｉｓの例示的な量は、約４０ｍＭ～約６０ｍＭの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｔｒｉｓの量は約５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、緩衝液は、ＮａＣｌ及びＴｒｉｓを含む。ＬＮＰ組成物のある特定の例示的な実施形態は、Ｔｒｉｓ緩衝液中に５％のスクロース及び４５ｍＭのＮａＣｌを含有する。他の例示的な実施形態では、本組成物は、約５％ｗ／ｖの量のスクロース、約４５ｍＭのＮａＣｌ、及び約５０ｍＭのＴｒｉｓをｐＨ７．５で含有する。塩、緩衝液、及び凍結保護剤の量は、組成物全体の浸透圧が維持されるように変化させてもよい。例えば、最終浸透圧は４５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満に維持されてもよい。さらなる実施形態では、浸透圧は、３５０～２５０ｍＯｓｍ／Ｌである。ある特定の実施形態は、３００±２０ｍＯｓｍ／Ｌまたは３１０±４０ｍＯｓｍ／Ｌの最終浸透圧を有する。
いくつかの実施形態では、有機溶媒中のＲＮＡ水溶液と脂質溶液とのマイクロ流体混合、Ｔ混合、または交差混合が使用される。ある特定の態様では、流速、接合部のサイズ、接合部の形状、接合部の形態、管の直径、溶液、及び／またはＲＮＡ及び脂質の濃度を変化させてもよい。ＬＮＰまたはＬＮＰ組成物は、例えば、透析、遠心濾過、タンジェンシャルフロー濾過、またはクロマトグラフィーを介して濃縮または精製してもよい。ＬＮＰは、例えば、懸濁液、エマルション、または凍結乾燥粉末として保存してもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物は２～８℃で保存され、ある特定の態様では、ＬＮＰ組成物は室温で保存される。追加の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、例えば－２０℃または－８０℃で冷凍保存される。他の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、約０℃～約－８０℃の範囲の温度で保存される。凍結ＬＮＰ組成物は、使用前に、例えば氷上で、室温で、または２５℃で解凍してもよい。
ＬＮＰは、例えば、ミクロスフェア（単層及び多層の小胞、例えば、いくつかの実施形態では、実質的に球形であり、より具体的な実施形態では、例えばＲＮＡ分子の大部分を含む水性コアを含み得る、「リポソーム」ラメラ相脂質二重層）、エマルション中の分散相、ミセル、または懸濁液中の内相であってもよい。
ＬＮＰ組成物などの好ましい脂質組成物は、治療上有効な用量でインビボにおいて細胞毒性レベルまで蓄積しないという点で生分解性である。いくつかの実施形態では、本組成物は、治療用量レベルで実質的な有害作用をもたらす自然免疫応答を引き起こさない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、治療用量レベルで毒性を引き起こさない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＬＮＰは、約０．００５～約０．７５の範囲であってもよい多分散指数（ＰＤＩ）を有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＰＤＩが、約０．０１～約０．５の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＰＤＩが、約０～約０．４の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＰＤＩが、約０～約０．３５の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＰＤＩが、約０～約０．３５の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰのＰＤＩは、約０～約０．３の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＰＤＩが、約０～約０．２５の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰのＰＤＩは、約０～約０．２の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＰＤＩが、約０．０８、０．１、０．１５、０．２、または０．４未満であってもよい。
本明細書に開示のＬＮＰは、サイズ（例えば、Ｚ平均直径）が約１～約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約１０～約２００ｎｍである。さらなる実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約２０～約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約５０～約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約５０～約１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約５０～約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約６０～約１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約７５～約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約７５～約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、サイズが約７５～約１００ｎｍである。特に明記しない限り、本明細書で言及される全てのサイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒでの動的光散乱によって測定した、完全に形成されたナノ粒子の平均サイズ（直径）である。ナノ粒子試料は、計数率が約２００～４００ｋｃｐｓとなるようにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈される。データは、強度測定値の加重平均（Ｚ平均直径）として提示される。
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０％～約１００％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０％～約９５％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約７０％～約９０％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約９０％～約１００％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約７５％～約９５％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。
カーゴ
ＬＮＰ組成物を介して送達されるカーゴは、生物活性物質であってもよい。ある特定の実施形態では、カーゴは、１つ以上の生物活性物質、例えば、ｍＲＮＡ、ガイドＲＮＡ、核酸、発現ベクター、テンプレート核酸、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質、抗体（例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化、ナノボディ、及びそれらの断片など）、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤及び他のタイプの抗腫瘍薬、低分子量薬物、ビタミン、補因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ組成物、キメラＤＮＡ：ＲＮＡ組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、デコイ及びその類似体、プラスミド及び他の種類のベクター、ならびに小核酸分子、ＲＮＡｉ剤、低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、及び「自己複製ＲＮＡ」（レプリカーゼ酵素活性をコードし、それ自体のインビボでの複製または増幅を誘導することができる）分子、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸リボヌクレオチド（ＬＮＡ）、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ｓｉｓｉＲＮＡ（低分子内部セグメント化干渉ＲＮＡ）、及びｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ）であるか、またはそれらを含む。上述の生物活性物質の列挙は単なる例示であり、限定することを意図するものではない。そのような化合物は、精製されても部分的に精製されてもよく、天然に存在しても合成されてもよく、化学的に修飾されてもよい。
ＬＮＰ組成物を介して送達されるカーゴは、目的のタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子などのＲＮＡであってもよい。例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質、Ｃａｓヌクレアーゼなどのタンパク質を発現するためのｍＲＮＡが含まれる。ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ、例えば、Ｃａｓ９またはＣｐｆ１タンパク質などのクラス２ Ｃａｓヌクレアーゼの細胞での発現を可能にするクラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡを含む、ＬＮＰ組成物が提供される。さらに、カーゴは、１つ以上のガイドＲＮＡまたはガイドＲＮＡをコードする核酸を含んでもよい。例えば、修復または組換えのためのテンプレート核酸も、組成物に含まれてもよく、またはテンプレート核酸が、本明細書に記載の方法で使用されてもよい。従属実施形態では、カーゴは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓのＣａｓ９をコードするｍＲＮＡ、及び任意選択でＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓのｇＲＮＡを含む。さらなる従属実施形態では、カーゴは、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓのＣａｓ９をコードするｍＲＮＡ、及び任意選択でｎｍｅのｇＲＮＡを含む。
「ｍＲＮＡ」は、ポリヌクレオチドを指し、ポリペプチドに翻訳することができる（すなわち、リボソーム及びアミノアシル化ｔＲＮＡによる翻訳のための基質として役立つことができる）オープンリーディングフレームを含む。ｍＲＮＡは、リボース残基またはその類似体、例えば、２’－メトキシリボース残基を含むリン酸－糖主鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡリン酸－糖主鎖の糖は、本質的に、リボース残基、２’－メトキシリボース残基、またはそれらの組み合わせからなる。一般に、ｍＲＮＡは、相当量のチミジン残基を含まない（例えば、０個の残基または３０、２０、１０、５、４、３、または２個未満のチミジン残基、または１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％、または０．１％未満のチミジン含有量）。ｍＲＮＡは、そのウリジン位置の一部または全てに修飾されたウリジンを含み得る。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓカーゴ
ある特定の実施形態では、開示の組成物は、ＣａｓヌクレアーゼなどのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質をコードするｍＲＮＡを含む。特定の実施形態では、開示の組成物は、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓのＣａｓ９などのクラス２ ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含む。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質」は、ＲＮＡ及びＤＮＡ結合活性を有するポリペプチドもしくはポリペプチドの複合体、またはそのような複合体のＤＮＡ結合サブユニットを意味し、このＤＮＡ結合活性は、配列特異的であり、ＲＮＡの配列に依存する。例示的なＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質には、Ｃａｓ開裂酵素／ニッカーゼ及びその不活化形態（「ｄＣａｓ ＤＮＡ結合作用物質」）が含まれる。本明細書で使用されるとき、「Ｃａｓヌクレアーゼ」は、Ｃａｓ開裂酵素、Ｃａｓニッカーゼ、及びｄＣａｓ ＤＮＡ結合作用物質を包含する。Ｃａｓ開裂酵素／ニッカーゼ及びｄＣａｓ ＤＮＡ結合作用物質には、ＩＩＩ型ＣＲＩＳＰＲシステムのＣｓｍまたはＣｍｒ複合体、そのＣａｓ１０、Ｃｓｍ１、またはＣｍｒ２サブユニット、Ｉ型ＣＲＩＳＰＲシステムのカスケード複合体、そのＣａｓ３サブユニット、及びクラス２ Ｃａｓヌクレアーゼが含まれる。本明細書で使用されるとき、「クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼ」は、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合活性を有する一本鎖ポリペプチドである。クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼには、さらにＲＮＡ誘導ＤＮＡ切断酵素またはニッカーゼ活性を有するクラス２ Ｃａｓ開裂酵素／ニッカーゼ（例えば、Ｈ８４０Ａ、Ｄ１０Ａ、またはＮ８６３Ａ変異体）、及び開裂酵素／ニッカーゼ活性が不活性化されている、クラス２ｄ ＣａｓＤＮＡ結合作用物質が含まれる。クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼには、例えば、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、Ｃ２ｃ１、Ｃ２ｃ２、Ｃ２ｃ３、ＨＦ Ｃａｓ９（例えば、Ｎ４９７Ａ、Ｒ６６１Ａ、Ｑ６９５Ａ、Ｑ９２６Ａバリアント）、ＨｙｐａＣａｓ９（例えば、Ｎ６９２Ａ、Ｍ６９４Ａ、Ｑ６９５Ａ、Ｈ６９８Ａバリアント）、ｅＳＰＣａｓ９（１．０）（例えば、Ｋ８１０Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｒ１０６０Ａバリアント）、及びｅＳＰＣａｓ９（１．１）（例えば、Ｋ８４８Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｒ１０６０Ａバリアント）タンパク質、ならびにそれらの修飾物が含まれる。Ｃｐｆ１タンパク質、Ｚｅｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１６３：１－１３（２０１５）は、Ｃａｓ９と相同であり、ＲｕｖＣ様ヌクレアーゼドメインを含む。ＺｅｔｓｃｈｅのＣｐｆ１配列は、参照によりその全体が組み込まれる。例えば、Ｚｅｔｓｃｈｅの表Ｓ １及びＳ ３を参照されたい。例えば、Ｍａｋａｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，１３（１１）：７２２－３６（２０１５）、Ｓｈｍａｋｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，６０：３８５－３９７（２０１５）を参照されたい。
本明細書で使用されるとき、「リボ核タンパク質」（ＲＮＰ）または「ＲＮＰ複合体」は、Ｃａｓヌクレアーゼ、例えば、Ｃａｓ開裂酵素、Ｃａｓニッカーゼ、またはｄＣａｓ ＤＮＡ結合作用物質（例えば、Ｃａｓ９）などのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質と一緒にされるガイドＲＮＡを指す。いくつかの実施形態では、ガイドＲＮＡは、Ｃａｓ９などのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質を標的配列に誘導し、ガイドＲＮＡは、標的配列とハイブリダイズし、そして結合剤が標的配列に結合する。結合剤が開裂酵素またはニッカーゼである場合、結合の後に開裂またはニッキングが生じ得る。
本開示のいくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物のカーゴは、ヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓ９などのＣａｓヌクレアーゼ）であり得るＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質を標的ＤＮＡに誘導するガイド配列を含む少なくとも１つのガイドＲＮＡを含む。ｇＲＮＡは、Ｃａｓヌクレアーゼまたはクラス２ Ｃａｓヌクレアーゼを標的核酸分子上の標的配列に誘導してもよい。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは、クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼと結合し、それによる開裂の特異性を提供する。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ及びＣａｓヌクレアーゼは、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体などのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体を形成してもよい。いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体は、タイプＩＩ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体であってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体は、Ｃｐｆ１／ガイドＲＮＡ複合体などのタイプＶ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体であってもよい。Ｃａｓヌクレアーゼ及び同族のｇＲＮＡは対になってもよい。各クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼと対になるｇＲＮＡ足場構造は、特定のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムによって異なる。
「ガイドＲＮＡ」、「ｇＲＮＡ」、及び単に「ガイド」は、本明細書で互換的に使用され、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質のための同族ガイド核酸を指す。ｇＲＮＡは、ｃｒＲＮＡ（ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡとしても知られる）、またはｃｒＲＮＡとｔｒＲＮＡとの組み合わせ（ｔｒａｃｒＲＮＡとしても知られる）のいずれかであってもよい。ガイドＲＮＡは、本明細書に記載される修飾されたＲＮＡを含み得る。ｃｒＲＮＡ及びｔｒＲＮＡは、単一のＲＮＡ分子（単一のガイドＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ）として、または２つの別々のＲＮＡ分子（デュアルガイドＲＮＡ、ｄｇＲＮＡ）で会合してもよい。「ガイドＲＮＡ」または「ｇＲＮＡ」は、各々のタイプを指す。ｔｒＲＮＡは、天然に存在する配列、または天然に存在する配列と比較して修飾または変化を伴うｔｒＲＮＡ配列であってもよい。
本明細書で使用されるとき、「ガイド配列」は、標的配列に相補的であり、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質による結合または修飾（例えば、開裂）のためにガイドＲＮＡを標的配列に誘導するように機能するガイドＲＮＡ内の配列を指す。「ガイド配列」は、「標的配列」または「スペーサー配列」と称されてもよい。ガイド配列は、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ（すなわち、Ｓｐｙ Ｃａｓ９）及び関連するＣａｓ９ホモログ／オルソログの場合、長さが２０塩基対であり得る。より短いまたはより長い、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチド長の配列もガイドとして使用することができる。いくつかの実施形態では、標的配列は、例えば、遺伝子中または染色体上にあり、ガイド配列に相補的である。いくつかの実施形態では、ガイド配列とそれに対応する標的配列との間の相補性または同一性の程度は、およそまたは少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であってもよい。いくつかの実施形態では、ガイド配列及び標的領域は、少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続するヌクレオチドの領域にわたって１００％相補的または同一であってもよい。他の実施形態では、ガイド配列及び標的領域は、少なくとも１個のミスマッチを含んでもよい。例えば、ガイド配列及び標的配列は、１、２、３、または４個のミスマッチを含んでもよく、ここで、標的配列の全長は、少なくとも１７、１８、１９、２０個、またはそれ以上の塩基対である。いくつかの実施形態では、ガイド配列及び標的領域は、１～４個のミスマッチを含んでもよく、ガイド配列は、少なくとも１７、１８、１９、２０個、またはそれ以上のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ガイド配列及び標的領域は、１、２、３、または４個のミスマッチを含んでもよく、ここで、ガイド配列は、２０個のヌクレオチドを含む。
Ｃａｓタンパク質の核酸基質は二本鎖核酸であるので、Ｃａｓタンパク質などのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合タンパク質の標的配列は、ゲノムＤＮＡのプラス鎖とマイナス鎖と（すなわち、所与の配列と配列の逆相補鎖と）の両方を含む。したがって、ガイド配列が「標的配列に相補的」であると言われる場合、ガイド配列は、ｇＲＮＡを、標的配列の逆相補鎖に結合するように誘導し得ると理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態では、ガイド配列が、標的配列の逆相補鎖に結合する場合、ガイド配列は、ガイド配列におけるＴのＵへの置換を除いて、標的配列のある特定のヌクレオチド（例えば、ＰＡＭを含まない標的配列）と同一である。
標的化配列の長さは、使用するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム及びコンポーネントに依存する。例えば、様々な細菌種に由来する様々なクラス２ Ｃａｓヌクレアーゼは、最適な標的化配列の長さが異なる。したがって、標的化配列は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、または５０超のヌクレオチド長を含んでもよい。いくつかの実施形態では、標的化配列の長さは、天然に存在するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムのガイド配列よりも０、１、２、３、４、または５ヌクレオチド、長いまたは短い。ある特定の実施形態では、Ｃａｓヌクレアーゼ及びｇＲＮＡ足場は、同じＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムに由来することになる。いくつかの実施形態では、標的化配列は、１８～２４ヌクレオチドを含んでもよく、またはそれからなってもよい。いくつかの実施形態では、標的化配列は、１９～２１ヌクレオチドを含んでもよく、またはそれからなってもよい。いくつかの実施形態では、標的化配列は、２０ヌクレオチドを含んでもよく、またはそれからなってもよい。
いくつかの実施形態では、ｓｇＲＮＡは、Ｃａｓ９タンパク質によるＲＮＡ誘導ＤＮＡ開裂を媒介することができる「Ｃａｓ９ ｓｇＲＮＡ」である。いくつかの実施形態では、ｓｇＲＮＡは、Ｃｐｆ１タンパク質によるＲＮＡ誘導ＤＮＡ開裂を媒介することができる「Ｃｐｆ１ ｓｇＲＮＡ」である。ある特定の実施形態では、ｇＲＮＡは、Ｃａｓ９タンパク質と活性複合体を形成し、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ開裂を媒介するのに十分なｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、ｇＲＮＡは、Ｃｐｆ１タンパク質と活性複合体を形成し、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ開裂を媒介するのに十分なｃｒＲＮＡを含む。Ｚｅｔｓｃｈｅ ２０１５を参照されたい。
本開示のある特定の実施形態はまた、本明細書に記載のｇＲＮＡをコードする核酸、例えば、発現カセットを提供する。「ガイドＲＮＡ核酸」は、本明細書では、ガイドＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡまたはｄｇＲＮＡ）及び１つ以上のガイドＲＮＡをコードする核酸であるガイドＲＮＡ発現カセットを指すように使用される。
修飾されたＲＮＡ
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、修飾されたＲＮＡを含む修飾された核酸を含む。修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドは、ＲＮＡ、例えば、ｇＲＮＡまたはｍＲＮＡに存在することができる。例えば、１つ以上の修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドを含むｇＲＮＡまたはｍＲＮＡは、「修飾された」ＲＮＡと呼ばれ、標準的なＡ、Ｇ、Ｃ、及びＵ残基の代わりにまたはそれらに加えて使用される１つ以上の非天然の及び／または天然に存在するコンポーネントまたは配置の存在を説明する。いくつかの実施形態では、修飾されたＲＮＡは、非標準のヌクレオシドまたはヌクレオチドによって合成され、本明細書では「修飾された」と呼ばれる。
修飾されたヌクレオシド及び修飾されたヌクレオチドは、（ｉ）ホスホジエステル主鎖結合における改変、例えば、非架橋のリン酸酸素の一方もしくは両方、及び／または、架橋リン酸酸素の１つ以上の代置（例示的な主鎖修飾）、（ｉｉ）リボース糖の構成要素、例えばリボース糖上の２’ヒドロキシルの改変、例えば、代置（例示的な糖修飾）、（ｉｉｉ）リン酸部分の「脱リン酸型」リンカーによる大規模な代置（例示的な主鎖修飾）、（ｉｖ）非標準的な核酸塩基によるものを含む天然に存在する核酸塩基の修飾または代置（例示的な塩基修飾）、（ｖ）リボースリン酸主鎖の代置または修飾（例示的な主鎖修飾）、（ｖｉ）オリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端の修飾、例えば、末端リン酸基の除去、修飾、もしくは代置、または部分、キャップ、もしくはリンカーの複合体化（そのような３’または５’のキャップ修飾は、糖及び／または主鎖の修飾を含んでもよい）、ならびに（ｖｉｉ）糖の修飾または代置（例示的な糖修飾）のうちの１つ以上を含み得る。
ある特定の実施形態は、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、または核酸に対する修飾を含む。ある特定の実施形態は、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、または核酸に対する５’末端修飾を含む。ある特定の実施形態は、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、または核酸に対する３’末端修飾を含む。修飾されたＲＮＡは、５’末端及び３’末端修飾を含み得る。修飾されたＲＮＡは、非末端位置に１つ以上の修飾された残基を含み得る。ある特定の実施形態では、ｇＲＮＡは、少なくとも１つの修飾された残基を含む。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡは、少なくとも１つの修飾された残基を含む。
修飾されていない核酸は、例えば、細胞内ヌクレアーゼまたは血清中に見られるヌクレアーゼによって分解されやすい可能性がある。例えば、ヌクレアーゼは核酸のホスホジエステル結合を加水分解し得る。したがって、一態様では、本明細書に記載されるＲＮＡ （例えば、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ）は、例えば、細胞内または血清ベースのヌクレアーゼに対する安定性を導入するために、１つ以上の修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される修飾されたｇＲＮＡ分子は、インビボとエクスビボとの両方において細胞集団に導入されるときに、低減した自然免疫応答を呈し得る。「自然免疫応答」という用語は、サイトカイン発現及び放出の誘発（特にインターフェロン）及び細胞死を伴う、一本鎖核酸を含む外来性核酸に対する細胞応答を含む。
したがって、いくつかの実施形態では、開示のＬＮＰ組成物中のＲＮＡまたは核酸は、例えば、インビボでのヌクレアーゼ消化に対する改善された耐性を含む、核酸に増加または増強された安定性を与える少なくとも１つの修飾を含む。本明細書で使用されるとき、「修飾」及び「修飾された」という用語は、本明細書で提供される核酸に関連する場合、好ましくは安定性を増強し、ＲＮＡまたは核酸を、ＲＮＡまたは核酸の野生型または天然に存在するバージョンよりも安定にする（例えば、ヌクレアーゼ消化に耐性にする）少なくとも１つの改変を含む。本明細書で使用されるとき、「安定」及び「安定性」という用語は、本開示の核酸に関連する場合、特にＲＮＡに関して、例えば、通常、そのようなＲＮＡを分解することができるヌクレアーゼ（すなわち、エンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼ）による分解に対する耐性の増加または増強を指す。安定性の増加には、例えば、内因性酵素（例えば、エンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼ）または標的細胞もしくは組織内の条件による加水分解または他の破壊に対する感受性の低下が含まれ得、それにより、標的細胞、組織、対象、及び／または細胞質におけるそのようなＲＮＡまたは核酸の滞留が増加または増強される。本明細書で提供される安定化されたＲＮＡ分子または核酸は、それらの天然に存在する未修飾の対応物（例えば、野生型バージョンのｍＲＮＡ）と比べてより長い半減期を示す。本明細書に開示されるＬＮＰ組成物のｍＲＮＡに関連するそのような用語として「修飾」及び「修飾された」という用語によっても企図されるのは、例えば、タンパク質翻訳の開始において機能する配列（例えば、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）を含めることを含む、ｍＲＮＡ核酸の翻訳を改善または増強する改変である。（Ｋｏｚａｋ，Ｍ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ １５（２０）：８１２５－４８（１９８７））。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＬＮＰ組成物のＲＮＡまたは核酸は、それをより安定にするために化学的または生物学的修飾を受けている。ｍＲＮＡなどのＲＮＡへの例示的な修飾には、塩基の枯渇（例えば、欠失による、またはあるヌクレオチドの別のヌクレオチドへの置換による）または塩基の修飾、例えば、塩基の化学的修飾が含まれる。本明細書で使用されるとき、「化学的修飾」という句は、天然に存在するＲＮＡまたは核酸に見られるものとは異なる化学的性質を導入する修飾、例えば、修飾されたヌクレオチドの導入などの共有結合修飾（例えば、ヌクレオチド類似体、またはそのようなＲＮＡもしくは核酸分子には天然で見られないペンダント基を含めること）を含む。
主鎖修飾のいくつかの実施形態では、修飾された残基のリン酸基は、１つ以上の酸素を異なる置換基によって代置することによって修飾され得る。さらに、修飾された残基、例えば、修飾された核酸中に存在する修飾された残基は、本明細書に記載されるように、非修飾リン酸部分の修飾リン酸基による大規模な代置を含み得る。いくつかの実施形態では、リン酸主鎖の主鎖修飾は、非荷電のリンカーまたは非対称電荷分布の荷電のリンカーのいずれかをもたらす改変を含み得る。
修飾されたリン酸基の例には、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノホスフェート、ボラノホスフェートエステル、水素ホスホネート、ホスホロアミデート、アルキルまたはアリールホスホネート、及びホスホトリエステルが挙げられる。非修飾リン酸基中のリン酸原子は、アキラルである。しかしながら、非架橋酸素のうちの１つを上述の原子または原子群のうちの１つで代置することで、リン原子をキラルにすることができる。立体リン原子は、「Ｒ」配置（本明細書ではＲｐ）または「Ｓ」配置（本明細書ではＳｐ）のいずれかを保有し得る。主鎖は、架橋化酸素（すなわち、リン酸をヌクレオシドに連結する酸素）を、窒素（架橋されたホスホロアミデート）、硫黄（架橋されたホスホロチオエート）、及び炭素（架橋されたメチレンホスホネート）で代置することによっても修飾され得る。代置は、どちらかの連結酸素または両方の連結酸素において生じ得る。リン酸基は、ある特定の主鎖修飾において、非リン含有連結基によって代置され得る。いくつかの実施形態では、荷電リン酸基は、中性部分によって代置され得る。リン酸基を代置することができる部分の例としては、非限定的に、例えば、メチルホスホン酸、ヒドロキシルアミノ、シロキサン、カーボネート、カルボキシメチル、カルバメート、アミド、チオエーテル、エチレンオキシドリンカー、スルホネート、スルホンアミド、チオホルムアセタール、ホルムアセタール、オキシム、メチレンイミノ、メチレンメチルイミノ、メチレンヒドラゾ、メチレンジメチルヒドラゾ、及びメチレンオキシメチルイミノが挙げられ得る。
ｍＲＮＡ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または製剤は、本明細書に記載のＣａｓヌクレアーゼまたはクラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質をコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、Ｃａｓヌクレアーゼまたはクラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合作用物質をコードするＯＲＦを含むｍＲＮＡが提供され、使用され、または投与される。ｍＲＮＡは、５’キャップ、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、３’ＵＴＲ、及びポリアデニン尾部のうちの１つ以上を含んでもよい。ｍＲＮＡは、例えば、核局在化配列をコードするように、または代替コドンを使用してタンパク質をコードするように、修飾されたオープンリーディングフレームを含んでもよい。
開示されるＬＮＰ組成物中のｍＲＮＡは、例えば、分泌されたホルモン、酵素、受容体、ポリペプチド、ペプチド、または通常分泌される関心の他のタンパク質をコードしてもよい。一実施形態では、ｍＲＮＡは、例えば、そのようなｍＲＮＡの安定性及び／または半減期を改善するか、またはタンパク質産生を改善、さもなければ促進する化学的または生物学的修飾を任意選択で有してもよい。
さらに、好適な修飾には、コドンが同じアミノ酸をコードするが、野生型バージョンのｍＲＮＡに見られるコドンよりも安定であるようにする、コドンの１つ以上のヌクレオチドにおける変化が含まれる。例えば、ＲＮＡの安定性と、より多くのシチジン（Ｃ）及び／またはウリジン（Ｕ）残基との逆相関が実証されており、Ｃ及びＵ残基を欠くＲＮＡは、ほとんどのＲＮａｓｅに対して安定であることが分かっている（Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９，２１３１－８（１９９４））。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ配列中のＣ及び／またはＵ残基の数が低減される。別の実施形態では、Ｃ及び／またはＵ残基の数が、特定のアミノ酸をコードする１つのコドンを、同じまたは関連するアミノ酸をコードする別のコドンで置換することによって低減される。ｍＲＮＡ核酸への企図される修飾には、シュードウリジンの組込みも含まれる。ｍＲＮＡ核酸へのシュードウリジンの組込みは、安定性及び翻訳能力を増強し、かつインビボでの免疫原性を低下させ得る。例えば、Ｋａｒｉｋｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １６（１１）：１８３３－１８４０（２００８）を参照されたい。ｍＲＮＡに対する置換及び修飾は、当業者によく知られている方法によって実施され得る。
配列内のＣ及びＵ残基の数を減少させることに対する制約は、非翻訳領域と比較して、ｍＲＮＡのコード領域内でより大きくなり得る（すなわち、所望のアミノ酸配列をコードするメッセージの機能を保持しながら、メッセージに存在する全てのＣ及びＵ残基を排除することは不可能である可能性が高い）。しかしながら、遺伝暗号の縮重により、同じコード能力を維持しながら、配列に存在するＣ及び／またはＵ残基の数を減少させることを可能にする機会がもたらされる（すなわち、どのアミノ酸がコドンにコードされているかに応じて、ＲＮＡ配列の修飾のためのいくつかの異なる可能性が可能であり得る）。
修飾という用語はまた、例えば、ｍＲＮＡ配列への非ヌクレオチド連結または修飾されたヌクレオチドの組込み（例えば、機能的な分泌されたタンパク質または酵素をコードするｍＲＮＡ分子の３’及び５’末端の一方または両方への修飾）を含む。そのような修飾には、ｍＲＮＡ配列への塩基の付加（例えば、ポリＡ尾部またはより長いポリＡ尾部を含めること）、３’ＵＴＲまたは５’ＵＴＲの改変、ｍＲＮＡと薬剤（例えば、タンパク質または相補的核酸分子）との複合体形成、及びｍＲＮＡ分子の構造を変化させる（例えば、二次構造を形成する）要素を含めることが含まれる。
ポリＡ尾部は天然のメッセンジャーを安定させると考えられている。したがって、一実施形態では、長いポリＡ尾部をｍＲＮＡ分子に付加することで、ｍＲＮＡをより安定にすることができる。ポリＡ尾部は、当該技術分野で認められた様々な技術を使用して付加することができる。例えば、長いポリＡ尾部は、ポリＡポリメラーゼを使用して、合成またはインビトロで転写されたｍＲＮＡに付加することができる（Ｙｏｋｏｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．１９９６；１４：１２５２－１２５６）。転写ベクターは、長いポリＡ尾部をコードすることもできる。加えて、ポリＡ尾部は、ＰＣＲ産物から直接転写することにより付加することができる。一実施形態では、ポリＡ尾部の長さは、少なくとも約９０、２００、３００、４００、少なくとも５００ヌクレオチドである。一実施形態では、ポリＡ尾部の長さは、修飾されたｍＲＮＡ分子の安定性、したがってタンパク質の転写を制御するように調整される。例えば、ポリＡ尾部の長さはｍＲＮＡ分子の半減期に影響を与え得るため、ポリＡ尾部の長さを調整して、ヌクレアーゼに対するｍＲＮＡの耐性レベルを変化させ、それによって細胞内のタンパク質発現の経時変化を制御することができる。一実施形態では、安定化されたｍＲＮＡ分子は、（例えば、ヌクレアーゼによる）インビボ分解に対して十分に耐性があり、その結果、移送ビヒクルなしで標的細胞に送達され得る。
一実施形態では、ｍＲＮＡは、野生型ｍＲＮＡに天然には見られない３’及び／または５’非翻訳（ＵＴＲ）配列を組み込むことによって修飾することができる。一実施形態では、ｍＲＮＡに天然に隣接し、第２の無関係なタンパク質をコードする３’及び／または５’隣接配列を、それを修飾するために、治療的または機能的なタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列に組み込むことができる。例えば、安定しているｍＲＮＡ分子（例えば、グロビン、アクチン、ＧＡＰＤＨ、チューブリン、ヒストン、またはクエン酸回路酵素）からの３’または５’配列を、センスｍＲＮＡ核酸分子の３’及び／または５’領域に組み込み、センスｍＲＮＡ分子の安定性を増加させることができる。例えば、ＵＳ２００３／００８３２７２を参照されたい。
ｍＲＮＡ修飾のより詳細な説明は、ＵＳ２０１７／０２１０６９８Ａ１の５７～６８ページに記載されており、その内容は本明細書に組み込まれる。
テンプレート核酸
本明細書に開示される組成物及び方法は、テンプレート核酸を含んでもよい。テンプレートを使用して、Ｃａｓヌクレアーゼ、例えば、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合タンパク質の標的部位でまたはその近くで核酸配列を改変または挿入してもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、テンプレートを細胞に導入することを含む。いくつかの実施形態では、単一のテンプレートが提供されてもよい。他の実施形態では、編集が２つ以上の標的部位で生じ得るように、２つ以上のテンプレートが提供されてもよい。例えば、異なるテンプレートが、細胞内の単一の遺伝子、または細胞内の２つの異なる遺伝子を編集するために提供されてもよい。
いくつかの実施形態では、テンプレートは、相同組換えにおいて使用されてもよい。いくつかの実施形態では、相同組換えにより、テンプレート配列またはテンプレート配列の一部が標的核酸分子に組み込まれてもよい。他の実施形態では、テンプレートは、核酸の開裂部位でのＤＮＡ鎖の侵入を伴う相同性指向修復に使用されてもよい。いくつかの実施形態では、相同性指向修復により、編集された標的核酸分子中にテンプレート配列が含まれるようになってもよい。さらに他の実施形態では、テンプレートは、非相同末端結合によって媒介される遺伝子編集において使用されてもよい。いくつかの実施形態では、テンプレート配列は、開裂部位近くの核酸配列に類似しない。いくつかの実施形態では、テンプレートまたはテンプレート配列の一部が組み込まれる。いくつかの実施形態では、テンプレートは隣接する末端逆位反復（ＩＴＲ）配列を含む。
いくつかの実施形態では、テンプレート配列は、標的細胞の内因性配列に対応するか、それを含むか、またはそれからなってもよい。テンプレート配列は、また、または代替的に、標的細胞の外因性配列に対応するか、それを含むか、またはそれからなってもよい。本明細書で使用されるとき、「内因性配列」という用語は、細胞に本来備わっている配列を指す。「外因性配列」という用語は、細胞に本来備わっていない配列、または細胞のゲノム内の本来の位置が異なる位置にある配列を指す。いくつかの実施形態では、内因性配列は、細胞のゲノム配列であってもよい。いくつかの実施形態では、内因性配列は、染色体配列であっても染色体外配列であってもよい。いくつかの実施形態では、内因性配列は、細胞のプラスミド配列であってもよい。
いくつかの実施形態では、テンプレートは、隣接する末端逆位反復（ＩＴＲ）配列を含むｓｓＤＮＡまたはｄｓＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、テンプレートは、ベクター、プラスミド、ミニサークル、ナノサークル、またはＰＣＲ産物として提供される。
いくつかの実施形態では、核酸は精製される。いくつかの実施形態では、核酸は、沈殿法（例えば、ＬｉＣｌ沈殿、アルコール沈殿、または同等の方法、例えば、本明細書に記載されるもの）を使用して精製される。いくつかの実施形態では、核酸は、ＨＰＬＣベースの方法または同等の方法（例えば、本明細書に記載されるもの）などのクロマトグラフィーベースの方法を使用して精製される。いくつかの実施形態では、核酸は、沈殿法（例えば、ＬｉＣｌ沈殿）とＨＰＬＣベースの方法との両方を使用して精製される。いくつかの実施形態では、核酸は、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）によって精製される。
本化合物または組成物は、必ずではないが、一般に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。「賦形剤」という用語は、本開示の化合物（複数可）、他の脂質コンポーネント（複数可）、及び生物活性物質以外の任意の成分を含む。賦形剤は、本組成物に機能的（例えば、薬物放出速度の制御）及び／または非機能的（例えば、加工助剤または希釈剤）特性のいずれかを付与してもよい。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要因に大きく依存することになる。
非経口製剤は、典型的には、水性もしくは油性の溶液または懸濁液である。製剤が水性である場合、賦形剤は、糖（グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含むがこれらに限定されない）、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは３～９のｐＨ）などであるが、しかしいくつかの用途では、それらは無菌の非水溶液を用いて、または無菌のパイロジェンフリー水（ＷＦＩ）などの好適なビヒクルと組み合わせて使用される乾燥形態として、より適切に製剤化されてもよい。
本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替形、修正形、及び特定の特徴の同等物を含む同等物を網羅することが意図されている。
前述の一般的な説明及び詳細な説明の両方、ならびに以下の実施例は、例示的及び説明的なものに過ぎず、本教示を限定するものではない。本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のものに過ぎず、決して所望の主題を限定すると解釈されるべきではない。参照により組み込まれた文献が本明細書で定義された用語と矛盾する場合、本明細書が優先する。特に明記されていない限り、本出願で指定されている全ての範囲は端点を包含する。
定義
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈により別途明らかに示されない限り、複数形を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（組成物）」への言及は、複数の組成物を含み、「ａ ｃｅｌｌ（細胞）」への言及は、複数の細胞を含むなどとなる。「または」の使用は包括的であり、特に明記しない限り「及び／または」を意味する。
上記の明細書に特に記載されていない限り、様々なコンポーネントを「含む」と記載する明細書の実施形態は、記載されたコンポーネント「からなる」または「から本質的になる」とも企図される。様々なコンポーネント「からなる」と記載する明細書の実施形態はまた、記載されたコンポーネントを「含む」またはそれ「から本質的になる」とも企図される。様々なコンポーネント「付近」と記載する本明細書の実施形態はまた、記載されたコンポーネント「で」とも企図される。また、様々なコンポーネント「から本質的になる」と記載する明細書の実施形態は、記載されたコンポーネント「からなる」またはそれを「含む」とも企図される（この互換性は、特許請求の範囲におけるこれらの用語の使用には適用されない）。
数値範囲は範囲を定義する数を含む。測定値及び測定可能値は、有効数字及び測定に関連する誤差を考慮して、およその値であると理解される。本願で使用されるとき、「約」及び「およそ」という用語は、当該技術分野で理解される意味を有し、一方ではなく他方を使用することは、必ずしも異なる範囲を意味するわけではない。別途示されない限り、「約」または「およそ」などの修飾語を伴ってまたは伴わずに本願で使用される数字は、関連技術分野の当業者によって理解されるような、通常の逸脱及び／または変動を包含すると理解されるべきである。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り（そのような数が可能値の１００％を超える場合を除いて）、述べられる参照値のいずれかの方向（より大きいまたはより小さい）の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下の内に入る値の範囲を指す。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、２つ以上の実体間の物理的な接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞をナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳動物細胞とナノ粒子とに物理的接続を共有させることを意味する。インビボとエクスビボとの両方で細胞を外部実体と接触させる方法は、生物学分野で周知である。例えば、ナノ粒子組成物と哺乳動物内に配置された哺乳動物細胞とを接触させることは、様々な投与経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下）によって行われてもよく、様々な量のナノ粒子組成物が伴ってもよい。さらに、１つ超の哺乳動物細胞がナノ粒子組成物によって接触されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「送達すること」という用語は、実体を送達先に提供することを意味する。例えば、治療薬及び／または予防薬を対象に送達することは、治療薬及び／または予防薬を含むナノ粒子組成物を対象に投与すること（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路による）を含んでもよい。哺乳動物または哺乳動物細胞へのナノ粒子組成物の投与には、１つ以上の細胞をナノ粒子組成物と接触させることが伴ってもよい。
本明細書で使用されるとき、「カプセル化効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療薬及び／または予防薬の初期総量に対する、ナノ粒子組成物の一部となる治療薬及び／または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供された合計１００ｍｇの治療薬及び／または予防薬のうち９７ｍｇの治療薬及び／または予防薬がナノ粒子組成物にカプセル化される場合、カプセル化効率は９７％と与えられ得る。本明細書で使用されるとき、「カプセル化」は、完全な、実質的な、または部分的な封入、閉込め、囲込み、または包装を指してもよい。
本明細書で使用されるとき、「生分解性」という用語は、細胞に導入されると、細胞機構（例えば、酵素分解）によって、または細胞が細胞への重大な毒性の影響（複数可）なしに再利用または廃棄できるコンポーネントへと加水分解によって分解される材料を指すために使用される。ある特定の実施形態では、生分解性材料の分解によって生成されたコンポーネントは、インビボで炎症及び／または他の有害作用を誘発しない。いくつかの実施形態では、生分解性材料は酵素的に分解される。あるいは、または加えて、いくつかの実施形態では、生分解性材料は、加水分解によって分解される。
本明細書で使用されるとき、「Ｎ／Ｐ比」は、脂質（例えば、式Ｉの化合物）中の（生理学的ｐＨ範囲内で）イオン化可能な窒素原子のＲＮＡ中の、例えば脂質コンポーネント及びＲＮＡを含むナノ粒子組成物中のリン酸基に対するモル比である。
組成物はまた、１つ以上の化合物の塩を含んでもよい。塩は、薬学的に許容される塩であってもよい。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより）親化合物が改変される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンが挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒の塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒またはこれら２つの混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中で化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）に見出され、その各々は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「多分散指数」は、系の粒径分布の均一性を表す比率である。例えば、０．３未満の小さい値は、狭い粒径分布を示す。いくつかの実施形態では、多分散指数は０．１未満であってもよい。
本明細書で使用されるとき、「トランスフェクション」とは、種（例えば、ＲＮＡ）の細胞への導入を指す。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで起こり得る。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｓ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの１～２４個の炭素原子の分岐鎖または非分岐鎖の飽和炭化水素基である。アルキル基は、環状または非環状であり得る。アルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖（すなわち、直鎖）であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換（好ましくは非置換）であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されているように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホキソ、スルホネート、カルボキシレート、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１～６個（例えば、１～４個）の炭素原子を含むアルキル基である。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」との両方を含むものとし、後者はアルケニル基の１つ以上の炭素原子上の水素を代置する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるかまたは含まれない１つ以上の炭素上にあってもよい。さらに、そのような置換基には、安定性により禁止である場合を除いて、以下に述べるようなアルキル基について企図される全てのものが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基により置換されてもよいアルケニル基が企図される。例示的なアルケニル基としては、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（－Ｃ５Ｈ７）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」基は、分岐鎖または非分岐鎖（すなわち、直鎖）であってもよい二価のアルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のうちのいずれも、アルキルからの第２の水素原子の引抜きによってアルキレンに変換されてもよい。代表的なアルキレンとしては、Ｃ２－４アルキレン及びＣ２－３アルキレンが挙げられる。代表的なアルキレン基としては、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキレン基は、本明細書に記載されているように、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホキソ、スルホネート、スルホンアミド、尿素、アミド、カルバメート、エステル、カルボキシレート、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、一実施形態では、炭素－炭素三重結合を有さない、二価の、直鎖または分岐鎖の、不飽和の非環式ヒドロカルビル基を含む。上述の一価アルケニル基のいずれも、アルケニルからの第２の水素原子の引き抜きによってアルケニレンに変換され得る。代表的なアルケニレンとしては、Ｃ２－６アルケニレンが挙げられる。
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アルキルまたはアルキレンなどの化学部分とともに使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む直鎖及び分岐鎖のアルキル及びアルキレン基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。
参照による組込み
本明細書で言及または引用されている記事、特許、及び特許出願の内容、ならびに他の全ての文書及び電子的に入手可能な情報は、各々個別の刊行物が参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示された場合と同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。出願人は、そのような記事、特許、特許出願、またはその他の物理的及び電子的文書からの全ての資料及び情報をこの出願に物理的に組み込む権利を留保する。
一般情報
全ての試薬及び溶媒は、商業供給業者から購入し、受け取ったまま使用するか、引用する手順に従って合成した。全ての中間体及び最終化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎの４００ＭＨｚの分光計で記録し、ＮＭＲデータは、周囲温度で、ＣＤＣｌ３中で収集した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３（７．２６）と比較した１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告する。１Ｈ ＮＭＲのデータは、化学シフト、多重度（ｂｒ＝広域、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｔｄｄ＝二重項の二重項の三重項、ｄｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項の二重項）、結合定数、及び積分として報告する。ＭＳデータは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ソースを備えたＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計で記録した。最終化合物の純度は、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器を有するＳＱＤ２質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ液体クロマトグラフィー計器を使用したＵＰＬＣ－ＭＳ－ＥＬＳによって決定した。
各アミン脂質のｐＫａは、以下のように適応させたＪａｙａｒａｍａｎら（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，２０１２）の方法に従って決定した。ｐＫａは、エタノール中の製剤化されていないアミン脂質について決定した。脂質原液（２．９４ｍＭ）を、異なるｐＨ（ｐＨ範囲 ４．５～９．０）のリン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）に希釈し、約１００μＭの最終脂質濃度を得た。試験試料をＴＮＳ｛６－（ｐ－トルイジノ）－２－ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩｝で補充し、インキュベートし、それぞれ３２１ｎｍ及び４４８ｎｍの励起波長及び発光波長を使用して蛍光強度を測定した。記録したデータを正規化し、それぞれのｐＫａ値をシグモイド適合から導出した。
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Figure 2022514214000129
実施例１－比較化合物１
中間体１ａ：４－オキソヘキサデカン酸
Figure 2022514214000130
 コハク酸無水物（３．０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）を－７８℃に冷却し、続いて、臭化ドデシルマグネシウム（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、０．５当量）を５分かけて滴加した。反応物を－７８℃で少なくとも１８時間維持した後、水及び１ＭのＨＣｌを添加してクエンチした。反応混合物を真空濃縮し、得られた水層をＤＣＭで３回抽出した。次に、合わせたＤＣＭ層を２ＭのＮａＯＨで２回抽出し、合わせた水層を、濃縮ＨＣｌを使用してｐＨ＝１に酸性化した。その後、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗物質を得た。粗物質をヘキサンで３回粉砕し、得られた沈殿物を濾過して白色固体の生成物を得た（１．３１ｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．８， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １８Ｈ）， ０．９１ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体１ｂ：２－オキソプロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000131
 ジヒドロキシアセトン（１．５５ｇ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．１Ｍ）に、リノール酸（２．０５当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２．４当量）、及びＥＤＣＩ（２．４当量）を添加した。反応物を室温で少なくとも１８時間撹拌した。完了したら、混合物を水の添加によりクエンチし、有機層を１ＭのＨＣｌで１回、５％のＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物にした（８．０ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４０ － １．２４ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．９５ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）。
中間体１ｃ：２－ヒドロキシ－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイルオキシ］プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022514214000132
 中間体１ｂ（８．１ｇ、１．０当量）の４：２：１のＴＨＦ／水／トルエン溶液（０．０５～０．１Ｍ）を０～５℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（１．７当量）を添加した。反応物を少なくとも１時間０～２５℃で撹拌した。完了したら、混合物を水及びＥｔＯＡｃの添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（５．９ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ － ５．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．２３ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６８ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ － １．２３ （ｍ， ２９Ｈ）， ０．９３ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）。
中間体１ｄ：２－（（４－オキソヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000133
 中間体１ｃ（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．２Ｍ）に、中間体１ａ（１．０～１．２当量）、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ（１．５～４．５当量）、ＤＭＡＰ（０．１～０．２当量）、及びＥＤＣＩ（１～２当量）を添加した。反応物を室温で少なくとも１２時間撹拌した後、水の添加によりクエンチした。混合物を、１ＭのＨＣｌで１回、５％のＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（７８０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４４ － １．２０ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体１ｅ：２－（（４－オキソヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000134
 中間体１ｄ（１．４３ｇ、１．０当量）の４：２：１のＴＨＦ／水／トルエン溶液（０．０５～０．１Ｍ）を０～５℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（５．０当量）を添加した。反応物を０～２５℃で少なくとも２時間維持した。次に、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の中間アルコールを得た。
得られたアルコールを直ちにＤＣＭ（０．１Ｍ）中に再溶解させた後、ピリジン（２～３当量）及びクロロギ酸４－ニトロフェニル（１～１．５当量）を添加した。反応物を少なくとも１時間室温で撹拌した。混合物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（９１０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ － ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ － ５．２５ （ｍ， ９Ｈ）， ４．９６ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．６， ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１６ － １．９５ （ｍ， １０Ｈ）， １．８１ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １５．２， ７．５， ４．８， ４．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５０ － １．１３ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物１：２－（（４－（（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000135
 中間体１ｅ（２５０ｍｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１Ｍ）に、ピリジン（３．０当量）、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（１．５～３．０当量）、及びＤＭＡＰ（１．０当量）を添加した。反応物を少なくとも２時間室温で撹拌した。次に、ヘプタン（０．１Ｍ）を反応混合物に添加し、ヘプタン層をＭｅＣＮで３回洗浄した。合わせたＭｅＣＮ層をヘプタンで３回逆抽出し、合わせたヘプタン層をＭｅＣＮで最後にもう１回洗浄した。次に、ヘプタンを真空中で除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、無色油状の生成物を得た（１００ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ － ２．２７ （ｍ， １３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．０１ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１００１．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２－化合物２
化合物２：２－（（４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000136
 化合物２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ － １．２１ （ｍ， ４９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０２９．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３－化合物３
化合物３：２－（（４－（（（３－（エチル（メチル）アミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000137
 化合物３を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及び３－（（メチル）エチルアミノ）プロパン－１－オールから収率７９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４９ － ５．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７７ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．２， ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３７ － ２．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ － １．８２ （ｍ， １２Ｈ）， １．６９ － １．４８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ４６Ｈ）， １．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．９ Ｈｚ， ７Ｈ）。ＭＳ：１０１５．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４－化合物４
化合物４：２－（（４－（（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000138
 化合物４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及び２－ジメチルアミノエタン－１－オールから収率９３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．２９ （ｍ， １１Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９９ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ － １．２１ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９８７．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５－化合物５
化合物５：２－（（４－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000139
 化合物５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率５４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．１， ７．３， ３．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ （ｐ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ － １．１８ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．９６ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０２７．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６－化合物６
実施例６：２－（（４－（（（（１－エチルピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000140
 化合物６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及び１－エチルピペリジン－４－オールから収率５３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５１ － ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９３ （ｍ， １１Ｈ）， １．９２ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．５２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， ４８Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０２８．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７－化合物７
化合物７：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000141
 化合物７を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率６６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４７ － ５．０８ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．４１ （ｍ， ８Ｈ）， １．４１ － １．１９ （ｍ， ４９Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：１００１．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８－化合物８
化合物８：２－（（４－（（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000142
 化合物８を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及びＮ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１，３－ジアミンから収率５５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．２０ （ｍ， １４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．４２ （ｍ， １２Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０００．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９－化合物９
化合物９：２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000143
 化合物９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及び（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率６５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．４５ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．１６ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．６６ － １．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０１３．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０－化合物１０
化合物１０：２－（（４－（（１，４－ジメチルピペリジン－４－カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000144
 中間体１ｄ（３６０ｍｇ、１．０当量）の４：２：１のＴＨＦ／水／トルエン溶液（０．０５Ｍ）を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（５．０当量）を添加した。反応物を０℃で１８時間維持した。次に、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の中間アルコールを得た。
得られた粗アルコールを直ちにＤＣＭ（０．１Ｍ）中に再溶解させた後、１，４－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、及びＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。反応物を室温で撹拌した。１６時間後、追加の１，４－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）、及びＥＤＣＩ（１．５当量）を反応物に添加し、反応物を４０℃に加熱した。さらに２時間後、反応物を水及びＤＣＭの添加によりクエンチし、有機層を１ＭのＨＣｌで１回、５％のＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ピンク色油状の生成物を得た（９４ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ７．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．２５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ － １．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１８ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。
実施例１１－化合物１１
化合物１１：２－（（４－（（４－（ジエチルアミノ）ブタノイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000145
 化合物１１を、実施例１０に用いた方法を使用して、中間体１ｄ及び３－（ジエチルアミノ）ブタン酸から収率１７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．２０ （ｍ， １４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．４２ （ｍ， １２Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０１３．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２－化合物１２
化合物１２：２－（（４－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000146
 化合物１２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及びＮ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミンから収率６７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２９ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．４２ （ｍ， ７Ｈ）， １．４０ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９８７．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３－化合物１３
化合物１３：２－（（４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロピル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000147
 化合物１３を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及びＮ１，Ｎ１－ジエチルプロパン－１，３－ジアミンから収率６２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ４．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．８， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９４ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ － １．２０ （ｍ， ４７Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０２９．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４－化合物１４
化合物１４：２－（（４－（（（４－（ジエチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000148
 化合物１４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及びＮ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミンから収率６０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．３０ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．０２ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．５１ （ｍ， １１Ｈ）， １．４５ － １．２１ （ｍ， ４９Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９５ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０４４．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１５－化合物１５
化合物１５：２－（（４－（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000149
 化合物１５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及びＮ１，Ｎ１－ジエチルエタン－１，２－ジアミンから収率７５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２９ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ４．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．６， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９０ （ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ － １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４０ － １．２０ （ｍ， ５３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０１４．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１６－化合物１６
化合物１６：２－（（４－（（（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000150
 化合物１６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及び２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オールから収率７８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， １０．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．９１ （ｍ， １２Ｈ）， １．６９ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０２７．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１７－化合物１７
中間体１７ａ：臭化ヘキサデシルマグネシウム
Figure 2022514214000151
 Ｍｇ（１５．９２ｇ、２当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｉ２（０．０１当量）を添加した後、これにＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－ブロモヘキサデカン（１．０当量）を８０℃で滴加した。混合物を６時間８０℃で撹拌した。褐色液体状の生成物を定量的収率で得て、次のステップで直ちに使用した。
中間体１７ｂ：４－オキソイコサン酸
Figure 2022514214000152
 コハク酸無水物（５４ｇ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１．２Ｍ）を－７８℃に冷却した後、中間体１７ａを添加した。反応物を－７８℃で１２時間維持した後、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製することで、白色固体の生成物を得た（４ｇ、２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ － １．２０ （ｍ， ２７Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１７ｃ：２－（（４－オキソイコサノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000153
 中間体１７ｃを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１７ｂ及び中間体１ｃから収率５３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．５， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６７ － ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９， ７．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．４２ － １．１５ （ｍ， ５５Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体１７ｄ：２－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）イコサノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000154
 中間体１７ｄを、中間体１ｅに用いた方法を使用して、中間体１７ｃから収率２９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ － ５．２３ （ｍ， ８Ｈ）， ４．９２ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．６１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ７．４， ３．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４３ － １．２２ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ３．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物１７：２－（（４－（（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）イコサノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000155
 化合物１７を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１７ｄ及び３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールから収率７４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２２ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ － １．９７ （ｍ， ９Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ － １．４７ （ｍ， ７Ｈ）， １．４０ － １．２０ （ｍ， ５７Ｈ）， ０．９６ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０５８．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１８－化合物１８
化合物１８：２－（（４－（（（３－（エチル（メチル）アミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）イコサノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000156
 化合物１８を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１７ｄ及び３－（（メチル）エチルアミノ）プロパン－１－オールから収率７７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２２ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．９９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９１ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ － １．１９ （ｍ， ６０Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０７２．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１９－化合物１９
化合物１９：２－（（４－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）イコサノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000157
 化合物１９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１７ｄ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率６７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．００ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ８．３， ４．７ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．４４ － １．２０ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０８４．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２０－化合物２０
化合物２０：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）イコサノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000158
 化合物２０を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１７ｄ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率７３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．１７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９４ － １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ － １．２０ （ｍ， ６３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０５６．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２１－化合物２１
化合物２１：２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）イコサノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000159
 化合物２１を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１７ｄ及び（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率８５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２９ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２２．３， ８．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．１５ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９６ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｔｑ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．４５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ － １．２０ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０６８．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２２－化合物２２
中間体２２ａ：（Ｚ）－９－（ノン－２－エン－１－イルオキシ）－９－オキソノナン酸
Figure 2022514214000160
 ０℃のノナン二酸（２５ｇ、１．３当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１．０当量）を１分かけて滴加した。次に、ＤＭＦ（０．１当量）を１分かけて滴加した。反応混合物を、０℃で１０分間、続いて室温で１０分間撹拌した。次に、反応物を冷却して０℃に戻した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ－２－ノネン－１－オール（１．０当量）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を真空濃縮し、ＤＣＭでスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、淡黄色油状の生成物を得て（１５ｇ、４７％）、これを後続ステップで直接使用した。
中間体２２ｂ：９，９’－ジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）Ｏ’１，Ｏ１－（２－オキソプロパン－１，３－ジイル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000161
 中間体２２ｂを、中間体１ｂに用いた方法を使用して、ジヒドロキシアセトンと中間体２２ａとを合わせることにより収率７３％で合成した。
中間体２２ｃ：Ｏ’１，Ｏ１－（２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000162
 中間体２２ｃを、反応を４５分後に完了したことを除いて中間体１ｃに用いた方法を使用して、中間体２２ｂから収率７１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．６４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ７．３， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １０．９， ６．８， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ － ４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２３ － ４．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．１， ７．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．９３ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）。
中間体２２ｄ：９，９’－ジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（４－オキソヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000163
 中間体２２ｄを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体２２ｃ及び中間体１ａから収率３８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．６６ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ７．３， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ６．９， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．１９ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， １２Ｈ）， １．４３ － １．２３ （ｍ， ４６Ｈ）， ０．９８ － ０．８４ （ｍ， ９Ｈ）。
中間体２２ｅ：Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000164
 中間体２２ｅを、中間体１ｅに用いた方法を使用して、中間体２２ｄから収率５１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ７．３， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ６．８， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４６ － １．１８ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．９４ － ０．８０ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物２２：Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（４－（（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000165
 化合物２２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体２２ｅ及び３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールから収率５４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７１ － ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １０．９， ６．８， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３４ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ８．４， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．２１ （ｍ， １３Ｈ）， ２．０９ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．７， １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．６７ （ｍ， ７Ｈ）， １．６９ － １．５１ （ｍ， １１Ｈ）， １．４２ － １．１９ （ｍ， ４５Ｈ）， ０．９７ － ０．７８ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ：１０６５．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２３－化合物２３
化合物２３：Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000166
 化合物２３を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体２２ｅ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率５９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７２ － ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ６．８， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．６， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１９ （ｍ， １１Ｈ）， ２．１０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １１Ｈ）， １．４１ － １．１８ （ｍ， ４８Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０６５．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２４－化合物２４
化合物２４：Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジ（（Ｚ）－ノン－２－エン－１－イル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000167
 化合物２４を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体２２ｅ及び（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７１ － ５．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １０．９， ６．８， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．８， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｑ， Ｊ ＝ １１．２， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．２０ （ｍ， １５Ｈ）， ２．１０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ － １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．４１ － １．１８ （ｍ， ４７Ｈ）， ０．９７ － ０．７９ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０７６．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２５－化合物２５
中間体２５ａ：５－オキソヘプタデカン酸
Figure 2022514214000168
 中間体２５ａを、中間体１ａに用いた方法を使用して、グルタル酸無水物及び臭化ドデシルマグネシウム溶液から収率６４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １９Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体２５ｂ：２－（（５－オキソヘプタデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000169
 中間体２５ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体２５ａ及び中間体１ｃから収率５５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．１９ （ｍ， ９Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２１．３， ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４３ － １．１８ （ｍ， ４１Ｈ）， ０．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．１ Ｈｚ， ８Ｈ）。
中間体２５ｃ：２－（（５－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ヘプタデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000170
 中間体２５ｃを、中間体１ｅに用いた方法を使用して、中間体２５ｂから収率２３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４ － ５．１９ （ｍ， ９Ｈ）， ４．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３０．７， ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８０ － １．５２ （ｍ， １４Ｈ）， １．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， １２．３ Ｈｚ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物２５：２－（（５－（（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ヘプタデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000171
 化合物２５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体２５ｃ及び３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールから収率９４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ － ５．１９ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７４ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５０ （ｍ， １４Ｈ）， １．４１ － １．１８ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０１６．１１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２６－化合物２６
化合物２６：２－（（５－（（（３－（エチル（メチル）アミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ヘプタデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000172
 化合物２６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体２５ｃ及び３－（（メチル）エチルアミノ）プロパン－１－オールから収率８４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ － ５．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．６９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ － ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８８ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．５２ （ｍ， １３Ｈ）， １．４４ － １．２２ （ｍ， ５１Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０３０．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２７－化合物２７
化合物２７：２－（（５－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ヘプタデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000173
 化合物２７を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体２５ｃ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率７９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７４ （ｍ， Ｊ ＝ ３．８， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７１ － １．５３ （ｍ， １３Ｈ）， １．４０ － １．２１ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０４１．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２８－化合物２８
化合物２８：２－（（５－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘプタデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000174
 化合物２８を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体２５ｃ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率８７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２１ （ｍ， １０Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．７４ － １．４２ （ｍ， １５Ｈ）， １．４２ － １．１９ （ｍ， ５０Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０１４．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２９－化合物２９
化合物２９：２－（（５－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）ヘプタデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000175
 化合物２９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体２５ｃ及び（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率９３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２１ （ｍ， １１Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｑ， Ｊ ＝ １１．３， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．１８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９１ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２７．４， ２０．２， １３．２， ６．７ Ｈｚ， １８Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０２６．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３０－化合物３０
中間体３０ａ：３－ヒドロキシプロパン－１，２－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000176
 グリセロール（１．５９ｇ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．１Ｍ）に、リノール酸（２．０５当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２．４当量）、ＥＤＣＩ（２．４当量）、及び１ｍＬのＤＭＦを連続して添加した。反応物を室温で６５時間撹拌した。完了したら、混合物を水の添加によりクエンチし、有機層を１ＭのＨＣｌで１回、５％のＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物にした。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１３ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ５．０， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ６．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．６９ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ － １．２３ （ｍ， ２９Ｈ）， ０．９６ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）。
中間体３０ｂ：３－（（４－オキソヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，２－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000177
 中間体３０ｂを、中間体１ｄで用いた方法を使用して、中間体３０ａ及び中間体１ａから収率６６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．３， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．７， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．３， ５．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６６ － １．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．４１ － １．１９ （ｍ， ４７Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体３０ｃ：３－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，２－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000178
 中間体３０ｃを、中間体１ｅで用いた方法を使用して、中間体３０ｂから収率４０％で合成した。
化合物３０：９－ドデシル－２－メチル－７，１２－ジオキソ－６，８，１３－トリオキサ－２－アザヘキサデカン－１５，１６－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000179
 化合物３０を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３０ｃ及び３－（（メチル）エチルアミノ）プロパン－１－オールから収率８４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ４．７６ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．００ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．１７ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．８ Ｈｚ， ８Ｈ）。ＭＳ：１００２．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３１－化合物３１
中間体３１ａ：４－オキソドデカン酸
Figure 2022514214000180
 中間体３１ａを、中間体１ａで用いた方法を使用して、コハク酸無水物及び臭化オクチルマグネシウム溶液から収率９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３１ｂ：２－（（４－オキソドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000181
 中間体３１ｂを、中間体１ｄで用いた方法を使用して、中間体３１ａ及び中間体１ｃから収率３８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４７ － ５．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６７ － １．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．２０ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体３１ｃ：２－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000182
 中間体３１ｃを、中間体１ｅで用いた方法を使用して、収率６８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ － ５．０５ （ｍ， ９Ｈ）， ４．８０ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ － １．８５ （ｍ， １０Ｈ）， １．７４ － １．４６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ － １．１１ （ｍ， ４０Ｈ）， ０．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物３１：２－（（４－（（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000183
 化合物３１を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及び３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールから収率７１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．１， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．２１ （ｍ， ４１Ｈ）， ０．９４ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９４５．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３２－化合物３２
化合物３２：２－（（４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000184
 化合物３２を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率７１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ４．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．２， １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， １０Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．２， ６．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．４９ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ － １．２０ （ｍ， ４２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９７４．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３３－化合物３３
化合物３３：２－（（４－（（（３－（エチル（メチル）アミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000185
 化合物３３を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及び３－（（メチル）エチルアミノ）プロパン－１－オールから収率７９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ － １．２１ （ｍ， ４１Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８４ （ｍ， ９Ｈ）。９６０．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３４－化合物３４
化合物３４：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000186
 化合物３４を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率５９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．１３ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９６ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ － １．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ － １．２１ （ｍ， ４１Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．６ Ｈｚ， ９Ｈ）．９４４．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３５－化合物３５
化合物３５：２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000187
 化合物３５を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及び（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率７１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．８６ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．１９ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９６ － １．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７ － １．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４１ － １．１９ （ｍ， ４１Ｈ）， ０．９５ － ０．８４ （ｍ， ９Ｈ）。９５６．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３６－化合物３６
化合物３６：２－（（４－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000188
 化合物３６を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率３４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．４７ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０９ － １．９１ （ｍ， １１Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．４７ （ｍ， ７Ｈ）， １．４７ － １．１９ （ｍ， ４２Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。９７１．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３７－化合物３７
化合物３７：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000189
 化合物３７を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及びＮ１－エチル－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミンから収率６７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ － ２．２１ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．９８ － １．４６ （ｍ， １４Ｈ）， １．４３ － １．１９ （ｍ， ３７Ｈ）， １．１４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．３ Ｈｚ， ８Ｈ）。９５８．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３８－化合物３８
化合物３８：２－（（４－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000190
 化合物３８を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミンから収率８３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ － ２．２１ （ｍ， １３Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．９５ － １．４４ （ｍ， １４Ｈ）， １．４２ － １．２１ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．３ Ｈｚ， ８Ｈ）。９４４．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３９－化合物３９
中間体３９ａ：臭化デシルマグネシウム
Figure 2022514214000191
 Ｍｇ（１０．９９ｇ、２当量）及びＩ２（０．００１当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、１－ブロモデカン（１．０当量）を８０℃で２時間かけて滴加した。添加後、混合物をこの温度で２時間撹拌した。粗生成物の臭化デシルマグネシウムを黒褐色溶液として得て、これをさらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。
中間体３９ｂ：４－オキソテトラデカン酸
Figure 2022514214000192
 コハク酸無水物（４５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１．１Ｍ）を－７８℃に冷却した後、中間体３９ａを添加した。反応物を－７８℃で２時間維持した後、１５℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製することで、白色固体の生成物を得た（７．８ｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３９ｃ：２－（（４－オキソテトラデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000193
 中間体３９ｃを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体３９ｂ及び中間体１ｃから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．１８ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．１， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６６ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．５９ （ｔｑ， Ｊ ＝ １４．２， ７．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．４１ － １．１８ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体３９ｄ：２－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000194
 中間体３９ｃのＭｅＯＨ溶液（０．１３Ｍ）に、ＮａＢＨ４（２．５当量）を５℃で緩徐に添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ添加によりクエンチし、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して無色油を得て、これをＤＣＭ（１Ｍ）中で直ちに再構成した後、０℃で４－ニトロフェニルクロフォロメート（１．５当量）及びピリジン（２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３９ｄを収率３１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ － ５．２３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４７．７， ６．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．３０ （ｔｑ， Ｊ ＝ １４．３， ４．９， ３．０ Ｈｚ， ５３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．５ Ｈｚ， １０Ｈ）。
化合物３９：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）テトラデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000195
 化合物３９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体３９ｄ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率７８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４９ － ５．１７ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５２ － ２．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９５ － １．４２ （ｍ， １４Ｈ）， １．４２ － １．１８ （ｍ， ４０Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．５ Ｈｚ， ７Ｈ）。９７２．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４０－化合物４０
中間体４０ａ：４－ヒドロキシデカン酸
Figure 2022514214000196
 ５－ヘキシルトテトラヒドロフラン－２－オン（１５ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２．０当量）を添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。次に、これのｐＨを１ＮのＨＣｌ水溶液により５に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体の生成物を得た（４８％）。
中間体４０ｂ：４－オキソデカン酸
Figure 2022514214000197
 ＮａＨ２ＰＯ４（１７当量）及びＮａ２ＨＰＯ４（２．４当量）のＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）溶液に、中間体４０ａ（１０ｇ、１．０当量）を添加した。次に、ＮａＣｌＯ（２００ｍＬ、６～８％のＣｌ）を溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、混合物にＨ３ＰＯ４（２００ｍＬ、８５％）及びシリカゲル（３００ｇ）を添加した。混合物を減圧下で乾燥させ、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体の生成物を得た（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ － １．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ － ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体４０ｃ：２－（（４－オキソデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000198
 中間体４０ｃを、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｂ及び中間体１ｃから収率４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．４， ６．７ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．４０ － １．２２ （ｍ， ３５Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体４０ｄ：２－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000199
 中間体４０ｄを、中間体１ｅに用いた方法を使用して、中間体４０ｃから収率３１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ － ８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５ － ５．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．８３ － １．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４８ － １．１２ （ｍ， ３７Ｈ）， １．００ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物４０：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000200
 化合物４０を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率５３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．１９ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．４２ （ｍ， １５Ｈ）， １．４１ － １．１９ （ｍ， ３５Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．２， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９１６．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４１－化合物４１
中間体４１ａ：４－シクロヘキシル－４－オキソブタン酸
Figure 2022514214000201
 無水コハク酸（３０ｇ、１．０当量）のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１当量）を添加した。混合物を－２０℃に冷却した。次に、臭化シクロヘキシルマグネシウム（１．０当量）を混合物に添加した。反応物を２５℃に加温し、１４時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチし、１５分間撹拌した。次に、反応物を濾過し、濾液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、淡ピンク色固体の生成物を得た（１３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５５．４， ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．８， ９．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４３．２， ３６．６， １１．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４６ － １．０９ （ｍ， ５Ｈ）。
中間体４１ｂ：２－（（４－シクロヘキシル－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000202
 中間体４１ｂを、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４１ａ及び中間体１ｃから収率３４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８９ － １．５５ （ｍ， １１Ｈ）， １．４０ － １．２０ （ｍ， ３４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体４１ｃ：２－（（４－シクロヘキシル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000203
 中間体４１ｃを、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４１ｂから収率１４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４ － ５．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．８５ － １．５２ （ｍ， １０Ｈ）， １．４９ － １．００ （ｍ， ３１Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物４１：２－（（４－シクロヘキシル－４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000204
 化合物４１を、中間体１ｅに用いた方法を使用して、中間体４１ｄ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率６０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．０９ （ｍ， ９Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５４ － ２．１５ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９９ － ０．９５ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．９３ － ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ：９１４．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４２－化合物４２
中間体４２ａ：４－ヒドロキシオクタン酸
Figure 2022514214000205
 中間体４２ａを、中間体３９ｂに用いた方法を使用して、５－ブチルテトラヒドロフラン－２－オンから収率５３％で合成した。
中間体４２ｂ：４－オキソオクタン酸
Figure 2022514214000206
 中間体４２ｂを、中間体３８ｂに用いた方法を使用して、中間体４２ａから収率６１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．８， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ６．０， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４２ｃ：２－（（４－オキソオクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000207
 中間体４２ｃを、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４２ｂ及び中間体１ｃから収率２９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３５ （ｔｑ， Ｊ ＝ １８．２， ９．４， ７．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．９， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２９Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体４２ｄ：２－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000208
 中間体４２ｄを、中間体１ｅに用いた方法を使用して、中間体４０ｃから収率５１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １９．８， ９．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．８， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．８， １１．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３０Ｈ）， ０．８９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．５， ７．０， ２．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物４２：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000209
 化合物４２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４２ｄ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率９３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．１０ （ｍ， １１Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．８， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．６， ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９６ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， １１Ｈ）， １．４２ － １．２２ （ｍ， ３４Ｈ）， １．１０ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例４３－化合物４３
中間体４３ａ：４－ヒドロキシブタン酸ナトリウム
Figure 2022514214000210
 テトラヒドロフラン－２－オン（１０ｇ、１．０当量）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（４．０当量）を添加し、混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を次に減圧下で濃縮して無色油状の粗残留物（１２ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体４３ｂ：４－ヒドロキシブタン酸ベンジル
Figure 2022514214000211
 中間体４３ａ（１２ｇ、１．０当量）のアセトン（１００ｍＬ）中混合物に、ＴＢＡＢ（０．０５当量）及び臭化ベンジル（１．２当量）を添加し、混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３、及びＨ２Ｏで１回ずつ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（４３％）。
中間体４３ｃ：４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ブタン酸ベンジル
Figure 2022514214000212
 中間体４３ｂ（５ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１．０当量）を添加し、混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応物を０℃に冷却した後、ピリジン（２．０当量）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで１０回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（３２％）。
中間体４３ｄ：４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ブタン酸ベンジル
Figure 2022514214000213
 中間体４３ｃ（３ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（２．５当量）、ピリジン（３．０当量）、及びＤＭＡＰ（１．０当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２下７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ － ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４３ｅ：４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ブタン酸
Figure 2022514214000214
 中間体４３ｄ（１．５ｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．０５当量）を添加し、混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。反応混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１時間攪拌し、その後、濾液を濃縮して粗残留物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物４３：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000215
 化合物４３を、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体４３ｄ及び中間体１ｃから収率４５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．４０ － １．２２ （ｍ， ２６Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例４４－化合物４４
化合物４４：２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000216
 化合物４４を、中間体１ｅに用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率３５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．１８ （ｍ， １１Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９６ － １．４２ （ｍ， １７Ｈ）， １．３０ （ｄｑｔ， Ｊ ＝ １２．８， ８．８， ５．４ Ｈｚ， ３６Ｈ）， ０．９２ － ０．８３ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９２８．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４５－化合物４５
化合物４５：２－（（４－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000217
 化合物４５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率５２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ８．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．７８ （ｍ， ９Ｈ）， １．６７ － １．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ － １．２１ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９４３．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４６－化合物４６
化合物４６：２－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000218
 化合物４６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｅ及び２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率５３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．７， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８４ （ｓ， ７Ｈ）， １．６６ － １．１９ （ｍ， ５５Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０１２．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４７－化合物４７
化合物４７：２－（（４－（（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000219
 中間体１ｅ（２５０ｍｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１Ｍ）に、ピリジン（３．０当量）、１－メチルピペリジン－４－オール（１．５当量）、及びＤＭＡＰ（１．０当量）を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌した。追加分の１－メチルピペリジン－４－オール（３．０当量）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。２時間後、追加分のＤＭＡＰ（１．０当量）を添加し、反応をさらに２時間維持した。完了したら、次にヘプタン（０．１Ｍ）を反応混合物に添加し、ヘプタン層をＭｅＣＮで３回洗浄した。合わせたＭｅＣＮ層をヘプタンで３回逆抽出し、合わせたヘプタン層をＭｅＣＮで最後にもう１回洗浄した。次に、ヘプタンを真空中で除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、無色油状の生成物を得た（６２ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７７ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．２６ （ｍ， １１Ｈ）， ２．０８ － １．７１ （ｍ， １８Ｈ）， １．７１ － １．４７ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ － １．２１ （ｍ， ４７Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０１３．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４８－化合物４８
化合物４８：２－（（４－（（（３－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）オキシ）ヘキサデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000220
 中間体１ｅ（２５０ｍｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１Ｍ）に、ピリジン（３．０当量）及び２－［（３－アミノプロピル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタン－１－オール（１．５当量）を添加した。反応物を２時間室温で撹拌した。完了したら、次にヘプタン（０．１Ｍ）を反応混合物に添加し、ヘプタン層をＭｅＣＮで３回洗浄した。合わせたＭｅＣＮ層をヘプタンで３回逆抽出し、合わせたヘプタン層をＭｅＣＮで最後にもう１回洗浄した。次に、ヘプタンを真空中で除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、無色油状の生成物を得た（９７ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．６， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３５ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．４６ （ｍ， １４Ｈ）， ２．４１ － ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０９ － １．８６ （ｍ， ９Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ － １．４２ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ － １．１８ （ｍ， ４６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０６０．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４９－比較化合物４９
化合物４９：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022514214000221
 化合物４９を、ＷＯ ２０１５／０９５３４０ Ａｌ（実施例１３）に記載されている方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ５．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ （ｍ， ３４Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ：８５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５０－化合物５０
化合物５０：２－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000222
 化合物５０を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率３６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４９ － ５．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２７ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．４３ （ｍ， １５Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ３３Ｈ）， ０．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， ５．４， ０．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９２８．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５１－化合物５１
化合物５１：２－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000223
 化合物５１を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体３１ｃ及び２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率２７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．５１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．４１ （ｍ， １７Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ４０Ｈ）， ０．９４ － ０．８４ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５７．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５２－化合物５２
中間体５２ａ：３－ヒドロキシウンデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000224
 Ｎ２下６６℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｚｎ（２２．９９ｇ、１．０当量）及びノナナール（２５ｇ、１．０当量）を滴加した。次に、２－ブロモ酢酸ベンジル（５０．００ｇ、１．２４当量）を、反応混合物に緩徐かつ慎重に滴加した。２－ブロモ酢酸ベンジルの添加が完了したら、混合物を冷却し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、次に減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（２５ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．１１ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５２ｂ：３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ウンデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000225
 中間体５２ａ（２５ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１７．２３ｇ、１．０当量）及びピリジン（１３．８０ｍＬ、２．０当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（１２ｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ － ８．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ５Ｈ）， ５．２２ － ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ － １．１９ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５２ｃ：３－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000226
 中間体５２ｂ（１４ｇ、１．０当量）及びＮ’－エチル－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミン（６．２５ｇ、２．０当量）のＭｅＣＮ（４００ｍＬ）溶液に、ピリジン（７．４１ｍＬ、３．０当量）及びＤＭＡＰ（３．７４ｇ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（６ｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．４， １３．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １４Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５２ｄ：３－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカン酸
Figure 2022514214000227
 中間体５２ｃ（６ｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ２下２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を続いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色油状の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｑｑ， Ｊ ＝ １３．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｈｄ， Ｊ ＝ １２．１， １１．０， ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ２１．６， １４．２， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．１４ （ｍ， １１Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物５２：２－（（３－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000228
 中間体５２ｄ（１．０～１．１当量）及び中間体１ｃ（１．０～１．１当量）のＤＣＭ（０．１～０．２５当量）溶液に、ＤＭＡＰ（０．２５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）、及びＥＤＣＩ（１．５当量）を順次添加した。反応物を２３℃で少なくとも１６時間攪拌した。追加のＤＭＡＰ（０．２５当量）を反応物に添加し、反応物を２３℃でさらに６時間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチし、１ＭのＨＣｌで１回、５％のＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製することで、無色油状の生成物を得た（２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５３ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， １１．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １５．９， ９．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．４６ － ０．９７ （ｍ， ４２Ｈ）， ０．９６ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９３０．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５３－化合物５３
中間体５３ａ：２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000229
 リノール酸（２０ｇ、１．０当量）及び２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（７．５７ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１３．６７ｇ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（１．３９ｇ、０．１６当量）、及びＤＩＰＥＡ（３７．２７ｍＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（６．３ｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ５．４４ － ５．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０３ （ｍ， ８Ｈ）， １．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４６ － １．２８ （ｍ， ２７Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物５３：２－（１１－メチル－５－オクチル－３，７－ジオキソ－２，６－ジオキサ－８，１１－ジアザトリデシル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000230
 化合物５３を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５２ｄ及び中間体５３ａから収率４５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４８ － ５．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ － ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．４３ － ０．９７ （ｍ， ４３Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９４４．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５４－化合物５４
中間体５４ａ：４－ヒドロキシドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000231
 ５－オクチルテトラヒドロフラン－２－オン（２０ｇ、１．０当量）の水（２００～２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒水を除去した。得られた粗物質をアセトン（２００ｍＬ）中で再構成した後、ＴＢＡＢ（０．０５当量）及びＢｎＢｒ（１．２～１．５当量）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１２時間攪拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（２０ｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ － １．１７ （ｍ， １７Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５４ｂ：４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000232
 中間体５４ａ（１０ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（８０～１００ｍＬ）溶液に、（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１．５当量）を添加した。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、０℃に冷却した後、ピリジン（２．０当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下２０℃で５時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をヘキサン中で再構成し、濾過した。得られた濾液を水で３回洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（９ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ７．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １２．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ － １．１９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９４ － ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体５４ｃ：４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000233
 中間体５４ｂ（９ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（４５～９０ｍＬ）溶液に、Ｎ’－エチル－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミン（１．５～２．５当量）、ピリジン（３～４当量）、及びＤＭＡＰ（２．３３ｇ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応物を７０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で２時間攪拌した。完了したら、混合物を濃縮して溶媒の除去し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回、水で３回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色油状の生成物を得た（５ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．０９ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５４ｄ：４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカン酸
Figure 2022514214000234
 中間体５４ｃ（６ｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ２下２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を続いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色油状の生成物を得た（３．２ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ４．７６ （ｄｐ， Ｊ ＝ ８．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．７， ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．０ Ｈｚ， １４Ｈ）， ０．９４ － ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物５４：２－（１２－メチル－６－オクチル－３，８－ジオキソ－２，７－ジオキサ－９，１２－ジアザテトラデシル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000235
 化合物５４を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５４ｄ及び中間体５３ａから収率４７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ － ２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４ － ２．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．４１ － １．００ （ｍ， ４３Ｈ）， ０．９４ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５９．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５５－化合物５５
中間体５５ａ：５－ヒドロキシトリデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000236
 中間体５５ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、６－オクチルテトラヒドロピラン－２－オンから収率２５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ （ｑｔ， Ｊ ＝ ９．５， ４．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．１１ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９８ － ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体５５ｂ：５－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）トリデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000237
 中間体５５ｂを、中間体５４ｂに用いた方法を使用して、中間体５５ａから収率３７％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ － ８．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．３， ９．９， ５．７， １．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ ３３．５， ２３．３， １４．２， ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５１ － １．０１ （ｍ， １３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５５ｃ：５－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）トリデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000238
 中間体５５ｃを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体５５ｂから収率５３％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．６， ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ － １．０５ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５５ｄ：５－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）トリデカン酸
Figure 2022514214000239
 中間体５５ｃ（２．２ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ２下２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を続いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色油状の生成物を得た（１ｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １７．２， ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － ０．８７ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物５５：２－（１３－メチル－７－オクチル－３，９－ジオキソ－２，８－ジオキサ－１０，１３－ジアザペンタデシル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000240
 化合物５５を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５３ａ及び中間体５５ｄから収率５８％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．２２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．７５ － １．４２ （ｍ， １３Ｈ）， １．４２ － １．２１ （ｍ， ４０Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９７２．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５６－化合物５６
中間体５６ａ：９－（デシルオキシ）－９－オキソノナン酸
Figure 2022514214000241
 ０℃のＴＨＦ（３００～９００ｍＬ）中のノナン二酸（９０ｇ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＦ（０．１～０．２当量）及び（ＣＯＣｌ）２（１．０当量）を滴加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下２０℃で２時間攪拌した。デカン－１－オール（１．０当量）を反応混合物に０℃で滴加し、Ｎ２雰囲気下２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体の生成物を得た（２０ｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４１ － １．１５ （ｍ， １９Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５６ｂ：９，９’－ジデシル Ｏ’１，Ｏ１－（２－オキソプロパン－１，３－ジイル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000242
 ＤＣＭ（１００～２００ｍＬ）中の１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（１．３７ｇ、０．５当量）、ＥＤＣＩ（１．０当量）、及びＤＭＡＰ（１．０当量）の混合物に、中間体５６ａ（１．０当量）を０℃で分割して添加し、混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体の生成物を得た（１０ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．３９ － １．１９ （ｍ， ３９Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体５６ｃ：９，９’－ジデシル Ｏ’１，Ｏ１－（２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000243
 Ｎ２下０℃の中間体５６ｂ（１３．４ｇ、１．０当量）のＴＨＦ／トルエン／水溶液（４：１：２、０．４Ｍ）に、ＮａＢＨ４（１．５当量）を添加した。混合物をＮ２下１５～２０℃で５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体の生成物を得た（５．１ｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１５ － ４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．２， ７．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．７ Ｈｚ， ３８Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物５６：９，９’－ジデシル Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（３－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000244
 化合物５６を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５２ｄ及び中間体５６ｃから収率３６％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， １１．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．３， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ７．６ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．１ Ｈｚ， １６Ｈ）， １．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， ３．３ Ｈｚ， ５４Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０２７．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５７－化合物５７
化合物５７：９，９’－ジデシル Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000245
 化合物５７を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５４ｄ及び中間体５６ｃから収率５５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．４， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．９， ２．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３５ － ２．１２ （ｍ， １０Ｈ）， １．９８ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ － １．３７ （ｍ， １７Ｈ）， １．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．５， ４．１ Ｈｚ， ５４Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０４０．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５８－化合物５８
化合物５８：９，９’－ジデシル Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（５－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）トリデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）ジ（ノナンジオエート））
Figure 2022514214000246
 化合物５８を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５５ｄ及び中間体５６ｃから収率６０％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．０９ （ｍ， １２Ｈ）， １．６２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ７．２， ６．５ Ｈｚ， ２２Ｈ）， １．４１ － ０．９９ （ｍ， ５４Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０５５．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５９－化合物５９
中間体５９ａ：９－オキソ－９－（ウンデシルオキシ）ノナン酸
Figure 2022514214000247
 中間体５９ａを、中間体５６ａに用いた方法を使用して、ノナン二酸及びウンデカン－１－オールから収率４１％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．６， ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ － １．１８ （ｍ， ２３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５９ｂ：Ｏ’１，Ｏ１－（２－オキソプロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジウンデシル ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000248
 中間体５９ｂを、中間体５６ｂに用いた方法を使用して、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン及び中間体５９ａから収率２３％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．６， ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３６ － １．１２ （ｍ， ２３Ｈ）， ０．８９ － ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体５９ｃ：Ｏ’１，Ｏ１－（２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジウンデシル ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000249
 中間体５９ｃを、中間体５６ｃに用いた方法を使用して、中間体５９ｂから収率４７％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２３ － ４．００ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．２， ７．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．９ Ｈｚ， ４３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物５９：Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（３－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジウンデシル ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000250
 化合物５９を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５２ｄ及び中間体５９ｃから収率３５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １１．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ７．５ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ６．９ Ｈｚ， ２０Ｈ）， １．４３ － ０．９７ （ｍ， ５８Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０５４．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６０－化合物６０
化合物６０：Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジウンデシル ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000251
 化合物６０を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５４ｄ及び中間体５９ｃから収率７９％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３５ － ２．１１ （ｍ， １０Ｈ）， １．９８ － １．４１ （ｍ， ２３Ｈ）， １．４１ － ０．９６ （ｍ， ５７Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０６８．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６１－化合物６１
化合物６１：Ｏ’１，Ｏ１－（２－（（５－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）トリデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）９，９’－ジウンデシル ジ（ノナンジオエート）
Figure 2022514214000252
 化合物６１を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５５ｄ及び中間体５９ｃから収率６１％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２９ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．１３ （ｍ， １５Ｈ）， １．８２ － １．３９ （ｍ， ２１Ｈ）， １．３９ － ０．９７ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０８３．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６２－化合物６２
中間体６２ａ：１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－オン
Figure 2022514214000253
 １，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（５０ｇ、１．０当量）、イミダゾール（３７．７９ｇ、１．０当量）の０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、ＴＢＳＣｌ（８３．６６ｇ、１．０当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下２０℃で２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して無色油状の生成物を得た（１５ｇ、１３％）。
中間体６２ｂ：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソプロピル）９－ウンデシル ノナンジオエート
Figure 2022514214000254
 中間体６２ａ（１０ｇ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（９．３８ｇ、１．０当量）、及びＤＭＡＰ（５．９８ｇ、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中混合物に、中間体５９ａ（１６．７６ｇ、１．０当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、得られた残留物を水で希釈した。粗物質をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（１１ｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．１２ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体６２ｃ：１－（３－ヒドロキシ－２－オキソプロピル）９－ウンデシル ノナンジオエート
Figure 2022514214000255
 中間体６２ｂ（１１ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＨＦ・ピリジン（３．７５ｍＬ、８．０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体の生成物を得た（６ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．３， ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３７ － １．１０ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体６２ｄ：１－（３－（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）－２－オキソプロピル）９－ウンデシル ノナンジオエート
Figure 2022514214000256
 中間体６２ｃ（６ｇ、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．０当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）を添加した。溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、リノール酸（４ｍＬ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、得られた残留物を水で希釈した。粗物質をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（７．５ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．３， ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３７ － １．１０ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体６２ｅ：１－（２－ヒドロキシ－３－（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）プロピル）９－ウンデシル ノナンジオエート
Figure 2022514214000257
 中間体６２ｄ（７ｇ、１．０当量）の０℃のＴＨＦ／トルエン／水溶液（４：１：２、０．０４Ｍ）に、ＮａＢＨ４（５当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下２０℃で５時間攪拌した。完了したら、混合物を５℃の飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（６ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２５ － ３．９０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．５， ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．４８ － １．０６ （ｍ， ３５Ｈ）， ０．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物６２：１－（３－メチル－１３－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）－９－オクチル－７，１１－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－３，６－ジアザテトラデカン－１４－イル）９－ウンデシル ノナンジオエート
Figure 2022514214000258
 化合物６２を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５２ｄ及び中間体６２ｅから収率３６％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４７ － ５．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １１．９， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．５， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３７ － ２．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １４Ｈ）， １．４８ － ０．９７ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．９７ － ０．７９ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９９２．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６３－化合物６３
化合物６３：１－（３－メチル－１４－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）－９－オクチル－７，１２－ジオキソ－８，１３－ジオキサ－３，６－ジアザペンタデカン－１５－イル）９－ウンデシル ノナンジオエート
Figure 2022514214000259
 化合物６３を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５４ｄ及び中間体６２ｅから収率７９％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ４．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．１２ （ｍ， １５Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．４０ － １．１９ （ｍ， ４７Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：１００６．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６４－化合物６４
化合物６４：１－（３－メチル－１５－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）－９－オクチル－７，１３－ジオキソ－８，１４－ジオキサ－３，６－ジアザヘキサデカン－１６－イル）９－ウンデシル ノナンジオエート
Figure 2022514214000260
 化合物６４を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５５ｄ及び中間体６２ｅから収率７９％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４８ － ５．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ （ｈ， Ｊ ＝ ４．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．１１ （ｍ， １４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７３ － １．４１ （ｍ， １７Ｈ）， １．４１ － ０．９５ （ｍ， ５０Ｈ）， ０．９４ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：１０２１．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６５－化合物６５
化合物６５：２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）テトラデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000261
 化合物６５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体３９ｄ及び１－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率７５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．０１ － １．４２ （ｍ， １６Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ４５Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９８４．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６６－化合物６６
化合物６６：２－（（４－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）テトラデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000262
 化合物６６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体３９ｄ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率６５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５７ － ５．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０２．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － １．７３ （ｍ， １６Ｈ）， １．７３ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１ － １．１６ （ｍ， ４２Ｈ）， １．０４ － ０．７４ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９９９．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６７－化合物６７
化合物６７：２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000263
 化合物６７を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４２ｄ及び１－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率５０％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．０８ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．５， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ － ２．２３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９８ － １．４２ （ｍ， １４Ｈ）， １．４２ － １．２２ （ｍ， ３２Ｈ）， ０．９６ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９００．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６８－化合物６８
化合物６８：２－（（４－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000264
 化合物６８を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４２ｄ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率４３％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．０４ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５８．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．７３ （ｍ， １６Ｈ）， １．７３ － １．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， ３１Ｈ）， ０．９９ － ０．７７ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９１５．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６９－化合物６９
中間体６９ａ：４－オキソノナン酸
Figure 2022514214000265
 ５－ペンチルテトラヒドロフラン－２－オン（５０ｇ、１．０当量）の３：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（２．０当量）をＮ２下１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗残留物を得た。
続いて粗残留物をＤＣＭ（１Ｌ）中で再構成した後、ＤＭＰ（３当量）をＮ２下１５℃で一度に添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。スラリーを濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた濾過ケークをＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体の生成物を得た（２２ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．９， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体６９ｂ：２－（（４－オキソノナノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000266
 中間体６９ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体６９ａ及び中間体１ｃから収率７４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ － ５．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．５， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．４， ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５０ － １．０６ （ｍ， ３２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体６９ｃ：２－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ノナノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000267
 中間体６９ｂ（１０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）、トルエン（１５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（７５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５．０当量）を５℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下１５℃で３時間攪拌した。完了したら、Ｎａ２ＳＯ４を反応混合物に０℃で添加し、得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状のアルコール中間体を得た。
中間体をＤＣＭ（８０ｍＬ）中で直ちに再構成した後、ピリジン（１．６７当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（２当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下０℃で５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーもより精製して、無色油状の生成物を得た（４．０５ｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ － ５．１１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．８０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．６７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ９．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １５．７， ８．４， ７．４， ４．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４３ － １．１６ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物６９：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ノナノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000268
 化合物６９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６９ｃ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率７７％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３５ （ｐｔ， Ｊ ＝ ８．８， ４．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｈ， Ｊ ＝ １１．４， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｑ， Ｊ ＝ １３．０， １０．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．４０ － １．１７ （ｍ， ３６Ｈ）， １．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８， ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９０２．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７０－化合物７０
化合物７０：２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）ノナノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000269
 化合物７０を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６９ｃ及び１－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率６２％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．７， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３１．１， ８．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９９ － １．４２ （ｍ， １６Ｈ）， １．４２ － １．１９ （ｍ， ３５Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９１４．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７１－化合物７１
化合物７１：２－（（４－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ノナノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000270
 化合物７１を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６９ｃ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率７８％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ５．５０ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．００ － １．７５ （ｍ， ９Ｈ）， １．７２ － １．４８ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３ － １．２０ （ｍ， ３５Ｈ）， １．００ － ０．７５ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９２９．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７２－化合物７２
化合物７２：２－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ノナノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000271
 化合物７２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６９ｃ及び２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率７２％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １８．０， ６．９， ３．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．５０ （ｍ， １１Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．９７ － １．６７ （ｍ， ８Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．５ Ｈｚ， ３６Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９１４．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７３－化合物７３
中間体７３ａ：４－オキソウンデカン酸
Figure 2022514214000272
 ５－ヘプチルテトラヒドロフラン－２－オン（２０ｇ、１．０当量）の２：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、１ＮのＨＣｌをｐＨが３になるまで得られた残留物に添加した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケークを減圧下で濃縮して残留物を得た。
得られた残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で再構成した後、ＤＭＰ（３当量）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（１０ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ － １．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８６ － ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体７３ｂ：２－（（４－オキソウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000273
 中間体７３ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体７３ａ及び中間体１ｃから収率４２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．７， ８．７， ５．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．２１ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， ８Ｈ）， １．５３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３３ － １．１６ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体７３ｃ：２－（（４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000274
 中間体７３ｂ（２５ｇ、１．０当量）のＮ２下０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）、トルエン（１２５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５．０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下５℃で１時間攪拌した。完了したら、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体アルコールを無色の残留物として得た。
中間体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で直ちに再構成した後、ピリジン（２当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（２当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で５時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を水で３回、ブラインで１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製することで、無色油状の生成物を得た（５．２ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ２３．５， １１．３， ６．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， ４．８７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．７９ － １．５５ （ｍ， ７Ｈ）， １．４８ － １．１５ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物７３：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000275
 化合物７３を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７３ｃ及び（２－アミノエチル）（エチル）メチルアミンから収率５３％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４７ － ５．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ － ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １１．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．４１ （ｍ， ９Ｈ）， １．３９ － １．１９ （ｍ， ３８Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９３０．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７４－化合物７４
化合物７４：２－（（４－（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000276
 化合物７４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７３ｃ及び１－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミンから収率５５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １８．０， ６．９， ３．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３１．２， ８．３ Ｈｚ， １１Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９９ － １．４３ （ｍ， １６Ｈ）， １．４３ － １．１３ （ｍ， ３９Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ７．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９４２．８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７５－化合物７５
化合物７５：２－（（４－（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000277
 化合物７５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７３ｃ及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率７３％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４６ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ － １．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７ － １．５０ （ｍ， ９Ｈ）， １．３９ － １．２２ （ｍ， ３９Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５７．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７６－化合物７６
化合物７６：２－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000278
 化合物７６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７３ｃ及び２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率８１％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １１Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．６９ － １．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３ － １．０９ （ｍ， ３９Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９４３．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７７－化合物７７
化合物７７：２－（（４－（（（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000279
 化合物７７を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び２－（アゼチジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率３６％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｈ， Ｊ ＝ ４．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ － ２．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．４４ － １．１５ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．９６ － ０．８４ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９１４．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７８－化合物７８
化合物７８：２－（（４－（（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000280
 化合物７８を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率６０％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４７ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９５ － １．４１ （ｍ， １８Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．９６ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９４２．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７９－化合物７９
化合物７９：２－（（４－（（（２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000281
 化合物７９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び２－メチル－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－アミンから収率４８％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．４９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．００ － １．４５ （ｍ， １７Ｈ）， １．４５ － １．０３ （ｍ， ４１Ｈ）， ０．９８ － ０．７７ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５６．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８０－化合物８０
中間体８０ａ：臭化（５－メチルヘキシル）マグネシウム
Figure 2022514214000282
 Ｍｇ（１．６３ｇ、１．２当量）及びＩ２（０．１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－５－メチル－ヘキサン（１．０当量）を１５℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下４０℃で２時間攪拌した。さらなるワークアップは行わなかった。反応混合物を直接次のステップに使用した。ブロモ（５－メチルヘキシル）マグネシウムを灰色のＴＨＦ溶液として得た。
中間体８０ｂ：９－メチル－４－オキソデカン酸エチル
Figure 2022514214000283
 ４－クロロ－４－オキソ－ブタン酸エチル（１６ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１．０当量）及び中間体８０ａ（２．０当量）を－７８℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下－７８℃で２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（１０ｇ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体８０ｃ：９－メチル－４－オキソデカン酸
Figure 2022514214000284
 中間体８０ｂ（１０ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（３．０当量）を２０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下５０℃で１２時間攪拌した。次に、反応物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５．５に調整した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（４．４ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．８， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １９．８， ７．０， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体８０ｄ：２－（（９－メチル－４－オキソデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000285
 中間体８０ｄを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体８０ｃ及び中間体１ｃから収率４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｐ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６７ － １．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ － １．２１ （ｍ， ２９Ｈ）， １．２２ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８２ （ｍ， １２Ｈ）。
中間体８０ｅ：２－（（９－メチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000286
 中間体８０ｄ（１．５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、トルエン（１５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５．０当量）を０℃で添加した。混合物を５℃で５時間撹拌した。完全に還元させたら、反応混合物をＴＨＦとＨ２Ｏとに分割し、得られた有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の中間体アルコールを得た。
得られた中間体をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で直ちに再構成した後、ピリジン（２．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ － ５．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ４．８０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ － １．８５ （ｍ， １０Ｈ）， １．６７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ９．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｄｄｄｑ， Ｊ ＝ ３２．６， ２６．２， １３．２， ６．６， ６．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３７ － １．１７ （ｍ， ３０Ｈ）， １．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．６６ （ｍ， １２Ｈ）。
化合物８０：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）－９－メチルデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000287
 化合物８０を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体８０ｅ及び（２－アミノエチル）（エチル）メチルアミンから収率６８％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．５， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， １．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３７．３， １４．４， ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７ － １．３８ （ｍ， １２Ｈ）， １．３９ － １．１９ （ｍ， ３４Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．７９ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ：９２９．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８１－化合物８１
中間体８１ａ：１－ブロモ－６－メチルヘプタン
Figure 2022514214000288
 ＰＰｈ３（６６．９７ｇ、１．３３当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１．３３当量）を０℃で添加した。次に、６－メチルヘプタン－１－オール（１．０当量）を一度に添加した。混合物をＮ２雰囲気下０℃で２時間攪拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。ペンタンを添加し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により取り除いた。有機相を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（３０ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体８１ｂ：臭化（６－メチルヘプチル）マグネシウム
Figure 2022514214000289
 Ｍｇ（４．５３ｇ、１．２当量）及びＩ２（０．１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、中間体８１ａ（１．０当量）を１５℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下４０℃で２時間攪拌した。さらなるワークアップは行わなかった。反応混合物を直接次のステップに使用した。ブロモ（６－メチルヘプチル）マグネシウムを灰色のＴＨＦ溶液として得た。
中間体８１ｃ：１０－メチル－４－オキソウンデカン酸エチル
Figure 2022514214000290
 ４－クロロ－４－オキソ－ブタン酸エチル（２５ｇ、１．０当量）及びＣｕＩ（１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、中間体８１ｂ（１．０当量）を－７８℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下－７８℃で５時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を分離させ、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（１０ｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， ７Ｈ）， １．１４ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体８１ｄ：１０－メチル－４－オキソウンデカン酸
Figure 2022514214000291
 中間体８１ｃ（１０ｇ、１．０当量）及びＫＯＨ（３．０当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下５０℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した後、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５．５に調整した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を分離させ、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（４ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．９， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．９， ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１４ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体８１ｅ：２－（（１０－メチル－４－オキソウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000292
 中間体８１ｅを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体８１ｄ及び中間体１ｃから収率４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３９ － ５．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６６ － １．４６ （ｍ， ７Ｈ）， １．３３ － １．１３ （ｍ， ３５Ｈ）， １．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ － ０．７７ （ｍ， １２Ｈ）。
中間体８１ｆ：２－（（１０－メチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000293
 中間体８１ｅ（６ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５．０当量）を０℃で添加した。混合物を５℃で５時間撹拌した。完全に還元させたら、反応混合物をＴＨＦとＨ２Ｏとに分割し、得られた有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の中間体アルコールを得た。
得られた中間体をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で直ちに再構成した後、ピリジン（２．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（４．３ｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ － ５．１２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ － １．８８ （ｍ， ９Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － ０．９７ （ｍ， ３５Ｈ）， ０．８９ － ０．６６ （ｍ， １２Ｈ）。
化合物８１：２－（（４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）－１０－メチルウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000294
 化合物８１を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体８１ｆ及び（２－アミノエチル）（エチル）メチルアミンから収率８５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９６ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ － １．４３ （ｍ， １２Ｈ）， １．４３ － １．２０ （ｍ， ３６Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８０ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ：９４４．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８２－化合物８２
化合物８２：２－（（９－メチル－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000295
 化合物８２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体８０ｅ及び２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率８６％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．２３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．５， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．０１ － １．７６ （ｍ， ７Ｈ）， １．６７ － １．４５ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ － １．２１ （ｍ， ３３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ：９４２．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８３－化合物８３
化合物８３：２－（（１０－メチル－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000296
 化合物８３を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体８１ｆ及び２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率８７％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．１９ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．０２ － １．７７ （ｍ， ７Ｈ）， １．６６ － １．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ３５Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８１ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ：９５６．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８４－化合物８４
化合物８４：２－（（４－（（（１－メチルアゼチジン－３－イル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000297
 化合物８４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び１－メチルアゼチジン－３－アミンから収率８７％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２３ （ｐ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．６， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １５．１， ７．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ － １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４０ － １．１７ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９００．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８５－化合物８５
中間体８５ａ：４－ヒドロキシオクタン酸ベンジル
Figure 2022514214000298
 ５－ブチルテトラヒドロフラン－２－オン（２０ｇ、１．０当量）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５．６３ｇ、１．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧濃縮してＨ２Ｏを除去した。
得られた残留物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で再構成した後、ＢｎＢｒ（１４．０８ｇ、１．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを除去した。残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（１５ｇ、４３％）。
中間体８５ｂ：４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）オクタン酸ベンジル
Figure 2022514214000299
 中間体８５ａ（１５ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物に、（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３２．２１ｇ、５．０当量）をＮ２下で添加し、次にピリジン（５．１６ｍＬ、２．０当量）を混合物に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をヘキサンで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで３回洗浄した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（１２ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ８．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ － １．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ － ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体８５ｃ：４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタン酸ベンジル
Figure 2022514214000300
 中間体８５ｂ（４ｇ、２．０当量）及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（５５０ｍｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．１当量）、次にピリジン（１．１７ｍＬ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（１．８ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １８．７， ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．６， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物８５：２－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000301
 中間体８５ｃ（１．８ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物をＨ２で３回パージした後、混合物をＨ２雰囲気（１５Ｐｓｉ）下２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、ＴＨＦを除去した。
得られた粗物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．１６当量）、ＤＩＰＥＡ（１．７４ｍＬ、３．０当量）、及びＥＤＣＩ（６３８ｍｇ、１．０当量）を添加した。次に、中間体１ｃ（２．０５ｇ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（１．１ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３９ － ５．２１ （ｍ， ７Ｈ）， ５．１８ （ｐ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．６， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．９１ － １．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３ － １．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．２５ （ｔｑ， Ｊ ＝ ７．２， ４．６， ３．６ Ｈｚ， ３０Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９００．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８６－化合物８６
中間体８６ａ：１－ノナノイルシクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022514214000302
 シクロプロパン－１，１－カルボン酸ジエチル（１５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ブロモ（オクチル）マグネシウム（２Ｍ、４０．２８ｍＬ、１．０当量）の溶液をＮ２下－７８℃で滴加した。反応混合物をＮ２雰囲気下－７８℃で５時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を別のバッチとともにカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（２０ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．５ Ｈｚ， １６Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体８６ｂ：１－ノナノイルシクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022514214000303
 中間体８６ａ（１０ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２．３６ｇ、１．５当量）及びＬｉＯＨ（１．４１ｇ、１．５当量）をＮ２下で添加した。次に、混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、２ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整した。次に、混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。無色油状の生成物を収集した（５ｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １１Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体８６ｃ：２－（（１－ノナノイルシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000304
 中間体８６ｂ（６ｇ、１．０当量）、中間体１Ｃ（１６．３６ｇ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．１０ｇ、１．５当量）、及びＤＭＡＰ（３２４ｍｇ、０．１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．５４ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。次に、これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（８ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １５．４， １０．８， ５．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．１５ （ｍ， ４０Ｈ）， ０．８５ － ０．７９ （ｍ， ９Ｈ）。
中間体８６ｄ：２－（（１－（１－ヒドロキシノニル）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000305
 中間体８６ｃ（８ｇ、１．０当量）の４：２：１のＴＨＦ／水／トルエン溶液（０．０５～０．１Ｍ）を０～５℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（５．０当量）を添加した。反応物を０～２５℃で少なくとも２時間維持した。次に、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油状の生成物を得た（４ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３３ （ｔｄｑ， Ｊ ＝ ２０．３， １０．０， ５．６， ４．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．０， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６８ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４０ － １．１６ （ｍ， ４３Ｈ）， ０．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８４ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
中間体８６ｅ：２－（（１－（１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ノニル）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000306
 中間体８６ｄ（４ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１．９５ｇ、２．０当量）、ピリジン（７８１ｕＬ、２．０当量）を０℃で添加した。次に、反応混合物をＮ２雰囲気下２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を石油エーテル中で再構成し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物（２．８ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ８．５， ４．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ８Ｈ）， １．８２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， １０．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．３５ － １．１６ （ｍ， ４１Ｈ）， １．０７ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物８６：２－（（１－（１－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ノニル）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000307
 化合物８６を、実施例１で用いた方法を使用して、中間体８６ｅ及びＮ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミンから収率９０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５３ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２２．５， １１．８， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．２１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４０ － １．１７ （ｍ， ４０Ｈ）， １．１２ － １．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ － ０．８５ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５６．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８７－化合物８７
中間体８７ａ：５－ヒドロキシ－１－メチル－５－オクチルピロリジン－２－オン
Figure 2022514214000308
 １－メチルピロリジン－２，５－ジオン（２０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、（オクチル）マグネシウム（１Ｍ、２６５ｍＬ、１．５当量）をＮ２下１５℃で滴加した。混合物をＮ２下１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加することによりクエンチした。次に、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（２０ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １０．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １０．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．０７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８８ － ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体８７ｂ：４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルドデカンアミド
Figure 2022514214000309
 中間体８７ａ（１５ｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４．９９ｇ、２．０当量）を分割して添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加することによりクエンチした後、これをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（８ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．７， ６．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ８．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ － １．０９ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８７ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体８７ｃ：（Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルドデカンアミド
Figure 2022514214000310
 中間体８７ｂ（１．０当量）のＥｔ２Ｏ溶液（０．２～１Ｍ）に、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（０．８９当量）及び酢酸ビニル（２．０当量）を添加した。混合物を４０℃で９６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムから収集した物質をさらに３回上記の反応条件に供して、黄色固体の（Ｒ）－８８ｃを得た（収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ － １．１２ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８７ － ０．７４ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体８７ｄ：（Ｒ）－５－オクチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2022514214000311
 中間体８７ｄ（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（０．１～１．０Ｍ）にＮａＯＨ（１０当量）を添加した。混合物を８０℃で少なくとも２時間攪拌し、その後、ＨＣｌ（１～２Ｍ、１０．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．４１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．１０ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体８７ｅ：（Ｒ）－４－ヒドロキシドデカン酸
Figure 2022514214000312
 中間体８７ｄ（１．０当量）のＨ２Ｏ溶液（０．１～０．５Ｍ）に、ＮａＯＨ（１．０～１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で少なくとも１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、追加で精製することなく直接次のステップに使用した。
中間体８８ｆ：（Ｒ）－４－ヒドロキシドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000313
 中間体８７ｅ（１．０当量）のアセトン溶液（０．３Ｍ）に、ＢｎＢｒ（１．０～１．５当量）及びＴＢＡＢ（０．０５当量）を添加した。混合物を６０℃で少なくとも１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物に、（１）カラムクロマトグラフィーにより精製することか、または（２）飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製することかのいずれかを行った。両方の方法により、黄色油状の生成物を得た（収率５４％）。
中間体８７ｇ：（Ｒ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000314
 中間体８７ｆ（１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３．０当量）のＤＣＭ溶液（０．３～１．２Ｍ）に、ピリジン（３．０当量）を０～２０℃で添加した。混合物を２０℃で少なくとも１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、（１）カラムクロマトグラフィーにより精製するか、または（２）追加で精製することなく次のステップに使用した。淡黄色油状の生成物を収集した（３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， ７．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ － １．１３ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体８７ｈ：（Ｒ）－４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000315
 中間体８７ｇ（１．０当量）及びＮ’－エチル－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミン（３．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１～０．２Ｍ）に、ピリジン（３．０当量）及びＤＭＡＰ（１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ８．２， ４．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．１０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。
化合物８７：２－（（（Ｒ）－４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000316
 中間体８７ｈ（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．１～０．３Ｍ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１．０当量）を添加した。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下１５～２０℃で５時間攪拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。
残留物及び中間体１ｃ（１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）、及びＥｔ３Ｎ（１．０５当量）を添加した。混合物を１５～２０℃で少なくとも１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の生成物を得た（６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４０ － ５．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．９， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４２．６， １５．１， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３３ － １．０６ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９４４．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８８－化合物８８
中間体８８ａ：（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソドデカン－４－イルアセテート
Figure 2022514214000317
 中間体８８ａを、中間体８７ｃに用いた方法を使用して、中間体８７ｂから収率２３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｔｑ， Ｊ ＝ ８．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １１Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体８８ｂ：（Ｓ）－５－オクチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2022514214000318
 中間体８８ｂを、中間体８７ｄに用いた方法を使用して、中間体８８ａから調製した。
中間体８８ｃ：（Ｓ）－４－ヒドロキシドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000319
 中間体８８ｃを、中間体８７ｅ及び８７ｆに用いた方法を使用して、中間体８８ｂから調製した。
中間体８８ｄ：（Ｓ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000320
 中間体８８ｄを、中間体８８ｇに用いた方法を使用して、中間体８８ｃから調製した。
中間体８８ｅ：（Ｓ）－４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000321
 中間体８８ｅを、中間体８７ｈに用いた方法を使用して、中間体８８ｅから収率４７％で合成した。
化合物８８：２－（（（Ｓ）－４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000322
 化合物８８を、化合物８７で用いた方法を使用して、中間体８８ｄから収率４２％で合成した。
実施例８９－化合物８９
中間体８９ａ：４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルデカンアミド
Figure 2022514214000323
 メタンアミン塩酸塩（１９．８３ｇ、２．０当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中混合物に、ＡｌＭｅ３（２Ｍ、１５２．７２ｍＬ、２．０８当量）をＮ２下０℃で滴加した。混合物をＮ２雰囲気下０℃で２時間攪拌した。次に、この溶液に、５－ヘキシルテトラヒドロフラン－２－オン（２５ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液をＮ２下で滴加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）を０℃で添加してクエンチした。有機層を分離させ、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．５０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２５．９， １６．６， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．２， ６．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｈ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ － １．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９５ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体８９ｂ：（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソデカン－４－イルアセテート
Figure 2022514214000324
 中間体８９ｂを、中間体８７ｃで用いた方法を使用して、収率２３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２１．３， ７．７， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄｄｐ， Ｊ ＝ １９．０， １３．６， ６．６， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ － １．１２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体８９ｃ：（Ｓ）－５－ヘキシルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2022514214000325
 中間体８９ｃを、中間体８７ｄで用いた方法を使用して、中間体８９ｂから収率７８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ － １．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体８９ｄ：（Ｓ）－４－ヒドロキシデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000326
 中間体８９ｃ（３ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．１当量）をＮ２下で添加した。次に、混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。
得られた残留物を中間体８７ｆで用いた方法に供して、無色油状の生成物を得た（３ｇ、５０％）。
中間体８９ｅ：（Ｓ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）デカン酸ベンジル
Figure 2022514214000327
 中間体８９ｄ（３ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３．２６ｇ、１．５当量）をＮ２下で添加した。次に、ピリジン（１．７４ｍＬ、２．０当量）を混合物に０℃で添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、残留物を得た。残留物をヘキサンで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで３回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（２ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２３ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ７．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２１．１， １４．０， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９１ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体８９ｆ：（Ｓ）－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）デカン酸ベンジル
Figure 2022514214000328
 中間体８９ｅ（１．５ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（１．１６ｇ、３．０当量）、ピリジン（８１９ｕＬ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（４１３ｍｇ、１．０当量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＨＣＯ３で５回、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の生成物を得た（０．６５ｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ － １．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９２ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物８９：２－（（（Ｓ）－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000329
 Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１．０～３．０当量）のＴＨＦ懸濁液（０．２～０．５Ｍ）に、中間体８９ｆ（１．０当量）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下１５～２５℃で少なくとも５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚な茶色油状の生成物を得た。
この茶色油をＤＣＭ中（０．２～０．５Ｍ）で直ちに再構成した後、中間体１ｃ（１．０当量）、ＥＤＣＩ（１．２当量）、ＤＭＡＰ（０．１～０．２当量）、及びＥｔ３Ｎ（１．５当量）をＮ２下０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で少なくとも１２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４９ － ５．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ５Ｈ）， １．３８ － ０．９４ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９２８．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９０－化合物９０
中間体９０ａ：（Ｒ）－４－ヒドロキシデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000330
 中間体９０ａを、中間体８９ｄで用いた方法を使用して、（５Ｒ）－５－ヘキシルテトラヒドロフラン－２－オンから収率２７％で合成した。
中間体９０ｂ：（Ｒ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）デカン酸ベンジル
Figure 2022514214000331
 中間体９０ｂを、中間体８９ｅで用いた方法を使用して、中間体９０ａから収率５７％で合成した。
中間体９０ｃ：（Ｒ）－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）デカン酸ベンジル
Figure 2022514214000332
 中間体９０ｃを、中間体８９ｆで用いた方法を使用して、中間体９０ｂから収率４７％で合成した。
化合物９０：２－（（（Ｒ）－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000333
 化合物９０を、化合物８９で用いた方法を使用して、中間体９０ｃから収率２７％で合成した。
実施例９１－化合物９１
中間体９１ａ：４－ヒドロキシドデカン酸
Figure 2022514214000334
 ５－オクチルテトラヒドロフラン－２－オン（２０ｇ、１．０当量）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４．０３ｇ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＨ２Ｏを除去した。これにより白色固体の粗生成物を得た（１４ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ３．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ７．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｑｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ９．３， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．４， ６．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．２， ７．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １１Ｈ）， ０．８６ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体９１ｂ：４－ヒドロキシドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000335
 中間体９１ａ（１０ｇ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＢｎＢｒ（７．９１ｇ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（５．７ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｈ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．１， ９．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体９１ｃ：４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000336
 中間体９１ｂ（１０ｇ、１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（９．８７ｇ、１．０５当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．９５ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（７．５ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３０ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．１６ （ｍ， １３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体９１ｄ：４－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000337
 中間体９１ｃ（１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１～０．５Ｍ）に、ジアミンまたはアミノアルコール（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２．０～３．０当量））、ピリジン（３．０当量）、及びＤＭＡＰ（０．１当量）を０℃で添加した。混合物を１５～２５℃で少なくとも２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ８．９， ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ７Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物９１：２－（（４－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000338
 中間体９１ｄのＴＨＦ溶液（０．１～０．５Ｍ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、１５ＰｓｉのＨ２雰囲気下２５℃で少なくとも５時間攪拌した。得られた生成物をＴＨＦ中で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色油状のカルボン酸中間体を得た。
続いて、得られた油から、化合物９１を、中間体９０ｆで用いた方法を使用して収率１５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２７ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ － ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４２ － １．１４ （ｍ， ３９Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９３０．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９２－化合物９２
中間体９２ａ：４－（（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000339
 中間体９２ａを、中間体９１ｄで用いた方法を使用して、中間体９１ｃ及び１－メチルピペリジン－４－オールから収率９４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４， ４．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．０１ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １２．５， ８．２， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物９２：２－（（４－（（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000340
 化合物９２を、化合物９１で用いた方法を使用して、中間体９２ａから収率２８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３９ － ５．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２１ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １３Ｈ）， １．３３ － １．１２ （ｍ， ４１Ｈ）， ０．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５７．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９３－化合物９３
中間体９３ａ：４－（（（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000341
 中間体９３ａを、中間体９２ｄで用いた方法を使用して中間体９１ｃ及び２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミンから収率８０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ － １．１８ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物９３：２－（（４－（（（２－（アゼチジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000342
 化合物９３を、化合物９１で用いた方法を使用して中間体９３ａから収率１８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３６ － ５．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１８ （ｐ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １１．７， ５．８， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．６， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．０， ６．９ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．８８ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ － １．３６ （ｍ， ７Ｈ）， １．３４ － １．１１ （ｍ， ４２Ｈ）， ０．８６ － ０．７７ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９４２．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９４－化合物９４
中間体９４ａ：４－（（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000343
 中間体９４ａを、中間体９１ｄで用いた方法を使用して中間体９１ｃ及び２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－アミンから収率６８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．２９ （ｍ， ８Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １５．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５３．９， ５．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３４ － １．１７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物９４：２－（（４－（（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000344
 化合物９４を、化合物９１で用いた方法を使用して、中間体９４ａから収率２２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２９ （ｑｑ， Ｊ ＝ １１．７， ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．１８ （ｐ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．１８ （ｍ， １２Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．３３ （ｍ， １５Ｈ）， １．３３ － １．１０ （ｍ， ４２Ｈ）， ０．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９７０．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９５－化合物９５
中間体９５ａ：４－（（（４－（ジエチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000345
 中間体９５ａを、中間体９２ｄで用いた方法を使用して中間体９１ｃ及び４－（ジエチルアミノ）ブタン－１－オールから収率８３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．１， ４．４， ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ８．９， ７．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．４， １０．５， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ － １．２１ （ｍ， １３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物９５：２－（（４－（（（４－（ジエチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000346
 化合物９５を、化合物９１で用いた方法を使用して、中間体９５ａから収率２７％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３５ （ｑｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ４．４， １．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．２７ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．６， ３．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．０， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．４７ （ｍ， １２Ｈ）， １．３９ － １．２１ （ｍ， ４２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９８７．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９６－化合物９６
中間体９６ａ：４－（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカン酸ベンジル
Figure 2022514214000347
 中間体９６ａを、中間体９１ｄで用いた方法を使用して、中間体９１ｃ及びＮ’，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミンから収率５８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．１７ （ｍ， １３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物９６：２－（（４－（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000348
 化合物９６を、化合物９１で用いた方法を使用して、中間体９６ａから収率４２％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２９ （ｑｑ， Ｊ ＝ １１．４， ６．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．１８ （ｐ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．９， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２７．２， ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３５ － １．１１ （ｍ， ４２Ｈ）， ０．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５８．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９７－化合物９７
化合物９７：２－（（５－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）トリデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000349
 化合物９６を、化合物５２に用いた方法を使用して、中間体５５ｄ及び中間体１ｃから収率７５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２７ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．２， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．７１ － １．４６ （ｍ， １３Ｈ）， １．４０ － １．１９ （ｍ， ４２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８３ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５８．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９８
中間体９８ａ：２，２－ジメチル－３－オキソウンデカン酸エチル
Figure 2022514214000350
 Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２０．０ｍＬ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１～３Ｍ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５６．６０ｍＬ、１．０当量）をＮ２下－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次に、２－メチルプロピオン酸エチル（１８．９６ｍＬ、１．０当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃でさらに２０分間攪拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の塩化ノナノイル（２６．６０ｍＬ、１．０当量）を上記の溶液に滴加した。混合物を１５℃に温まらせ、Ｎ２雰囲気下１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を氷水の添加によりクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（１５ｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ － １．１３ （ｍ， １３Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体９８ｂ：２，２－ジメチル－３－オキソウンデカン酸
Figure 2022514214000351
 中間体９８ａ（１５ｇ、１．０当量）、ＬｉＯＨ（２．１０ｇ、１．５当量）、ＫＯＨ（４．９２ｇ、１．５当量）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下４０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。次に、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５～６に調整した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとに分割した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（５ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０ （ｓ， １０Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９９－化合物９９
中間体９９ａ：２－（（（２，２－ジメチル－３－オキソウンデカノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000352
 中間体５３ａ（１２．１６ｇ、１．１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、中間体９８ｂ（４ｇ、１．０当量）、ＤＢＡＤ（８．０７ｇ、２．０当量）、及びＰＰｈ３（９．１９ｇ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、混合物をＮ２雰囲気下１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（３ｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １０．８， ８．７， ６．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．５２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．２， ７．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３１ － １．１７ （ｍ， ４６Ｈ）， ０．８５ － ０．７７ （ｍ， １２Ｈ）。
中間体９９ｂ：２－（（（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルウンデカノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000353
 中間体９９ａ（１．０当量）の４：２：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：トルエン溶液（０．０２５～０．１）に、ＮａＢＨ４（５．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下１５℃で５時間攪拌した。反応混合物をＴＨＦとＨ２Ｏとに分割し、有機相を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４１ － ５．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ － １．２２ （ｍ， ４０Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体９９ｃ：２－（（（２，２－ジメチル－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ウンデカノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000354
 中間体９９ｂ（１ｇ、１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（４７８ｍｇ、２．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１９１ｕＬ、２．０当量）をＮ２下０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下１５～２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（０．８ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ７．１， ６．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４， ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．５３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１， ５．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３６ － １．１２ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８５ － ０．７７ （ｍ， １２Ｈ）。
化合物９９：２－（４，４，１１－トリメチル－５－オクチル－３，７－ジオキソ－２，６－ジオキサ－８，１１－ジアザトリデシル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000355
 中間体９９ｃ（１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１Ｍ）に、ジアミン（Ｎ’－エチル－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミン（３．０当量））、ＤＭＡＰ（１．０当量）、及びピリジン（３．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下１５℃で少なくとも２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｐｔ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ６．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ － １．０６ （ｍ， ４９Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９７３．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１００－化合物１００
中間体１００ａ：２，２－ジメチル－３－オキソノナン酸エチル
Figure 2022514214000356
 中間体１００ａを、中間体９９ａで用いた方法を使用して、Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン、２－メチルプロパン酸エチル、及び塩化ヘプタノイルから収率２６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．１４ （ｍ， １３Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１００ｂ：２，２－ジメチル－３－オキソノナン酸
Figure 2022514214000357
 中間体１００ａ（２０ｇ、１．０当量）、ＬｉＯＨ（３．１５ｇ、１．５当量）、ＫＯＨ（７．３７ｇ、１．５当量）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下４０℃で４時間攪拌した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。次に、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５～６に調整した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとに分割し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（６ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体１００ｃ：２－（（（２，２－ジメチル－３－オキソノナノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000358
 中間体１ｃ（１９．０６ｇ、１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１４．４１ｇ、２．０当量）及びＤＢＡＤ（１２．６５ｇ、２．０当量）ならびに中間体１００ｂ（５．５ｇ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、混合物を１５℃に温まらせ、Ｎ２雰囲気下１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（４ｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ５．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６１ － １．４４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ － １．１４ （ｍ， ４１Ｈ）， ０．８５ － ０．７６ （ｍ， ９Ｈ）。
中間体１００ｄ：２－（（（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルノナノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000359
 中間体１００ｃ（１．０当量）の４：２：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：トルエン溶液（０．０２５～０．１）に、ＮａＢＨ４（５．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下５℃で５時間攪拌した。反応混合物をＴＨＦとＨ２Ｏとに分割し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（２０％）。
中間体１００ｅ：２－（（（２，２－ジメチル－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ノナノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000360
 中間体１００ｄ（０．４ｇ、１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（８９０ｍｇ、９．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（１１９ｕＬ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下１５℃で３時間攪拌した。次に、混合物をＮ２雰囲気下２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（０．２ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ － ５．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．６３ － １．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．１２ （ｍ， ４１Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物１００：２－（（（２，２－ジメチル－３－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ノナノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000361
 化合物１００を、化合物９９で用いた方法を使用して、中間体１００ｅ及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミンから収率９０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｔｄｑ， Ｊ ＝ １７．２， １２．４， ５．８， ５．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．００ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １９．５， １２．８， ６．３， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．７０ （ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４１ － １．０６ （ｍ， ４４Ｈ）， ０．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５６．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０１－化合物１０１
化合物１０１：２－（（４－（（（３－（アゼチジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000362
 化合物１０１を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び３－（アゼチジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率６５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４５ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．２， ５．５， ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０ － １．９９ （ｍ， １０Ｈ）， １．９９ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．５０ （ｍ， １５Ｈ）， １．４２ － １．２１ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９２９．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０２－化合物１０２
化合物１０２：２－（（４－（（（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）デカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000363
 化合物１０２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体４０ｄ及び３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オールから収率７２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ４．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．２６ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．０１ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ － １．４９ （ｍ， １７Ｈ）， １．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２４ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．０ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５７．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０３－化合物１０３
中間体１０３ａ：臭化（２－エチルブチル）マグネシウム
Figure 2022514214000364
 Ｍｇ（１．１当量）及びＩ２（０．１当量）のＴＨＦ溶液（０．４～０．５Ｍ）に、３－（ブロモメチル）ペンタン（１．０当量）を滴加した。混合物を４０℃で少なくとも１時間攪拌した。反応混合物を、さらに精製することなく直接次のステップに使用した。
中間体１０３ｂ：６－エチル－４－オキソオクタン酸エチル
Figure 2022514214000365
 ４－クロロ－４－オキソ－ブタン酸エチル（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．３Ｍ）に、ＣｕＩ（１～２当量）及び中間体１０３ａ（１～２当量）を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で少なくとも１．５時間攪拌した。完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色油状の生成物を得た（８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ － １．１３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体１０３ｃ：６－エチル－４－オキソオクタン酸
Figure 2022514214000366
 中間体１０３ｃ（１．０当量）の３：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（０．２Ｍ）に、ＮａＯＨ（１．５当量）、ＬｉＯＨ（１．５当量）を添加した。混合物を４０℃で少なくとも１時間攪拌した。完了したら、反応物のｐＨを、１ＭのＨＣｌを使用して３に調整し、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６９ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｑｐ， Ｊ ＝ １３．８， ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体１０３ｄ：２－（（６－エチル－４－オキソオクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000367
 中間体１０３ｃ（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．２～０．５Ｍ）に、中間体１ｃ（１．０当量）、ＥＤＣＩ（１．２当量）、ＤＭＡＰ（０．１～０．２当量）、及びＥｔ３Ｎ（１．５当量）をＮ２下０℃で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下２０～２５℃で少なくとも１２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の生成物を得た（４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４０ － ５．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１８ （ｐ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．４， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５ － １．０９ （ｍ， ３１Ｈ）， ０．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ６．９ Ｈｚ， １２Ｈ）。
中間体１０３ｅ：２－（（６－エチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000368
 中間体１０３ｅを、中間体１ｅで用いた方法を使用して、中間体１０３ｄから収率４６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．６９ － １．４０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ３６Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １２Ｈ）。
化合物１０３：２－（（６－エチル－４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000369
 化合物１０３を、中間体９１ｄで用いた方法を使用して、中間体１０３ｅ及びＮ’－エチル－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミンから収率９８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．４， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ － １．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， ３８Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７， ３．７ Ｈｚ， １３Ｈ）。ＭＳ：９１６．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０４
中間体１０４ａ：臭化（３，７－ジメチルオクチル）マグネシウム
Figure 2022514214000370
 中間体１０４ａを、中間体１０４ａで用いた方法を使用して、１－ブロモ－３，７－ジメチル－オクタンから合成した。
中間体１０４ｂ：７，１１－ジメチル－４－オキソドデカン酸エチル
Figure 2022514214000371
 中間体１０４ｂを、中間体１０３ｂで用いた方法を使用して、中間体１０４ａから収率６６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１１ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．１， ３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ９．９， ４．７， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体１０４ｃ：７，１１－ジメチル－４－オキソドデカン酸
Figure 2022514214000372
 中間体１０４ｃを、中間体１０３ｃで用いた方法を使用して、中間体１０４ｂから収率５１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ９．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， １３．５， ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， ９．６， ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）。
中間体１０４ｄ：２－（（７，１１－ジメチル－４－オキソドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000373
 中間体１０４ｄを、中間体１０３ｄで用いた方法を使用して、中間体１０４ｃから収率５８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４１ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．６， ２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ － １．１９ （ｍ， ３４Ｈ）， １．１０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．６， １０．０， ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９３ － ０．８０ （ｍ， １５Ｈ）。
中間体１０４ｅ：２－（（７，１１－ジメチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000374
 中間体１０４ｅを、中間体１ｅで用いた方法を使用して、中間体１０４ｄから収率５８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ － ５．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ４．７８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １２．５， ７．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０７ － １．８８ （ｍ， １０Ｈ）， １．７２ － １．４８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ － １．１４ （ｍ， ３４Ｈ）， １．０６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．７， ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ － ０．７６ （ｍ， １５Ｈ）。
実施例１０５－化合物１０５
化合物１０５：２－（（７，１１－ジメチル－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ドデカノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000375
 化合物１０５を、中間体９１ｄで用いた方法を使用して、中間体１０４ｅ及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミンから収率６２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３８ － ５．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２２ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．４４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ － １．１０ （ｍ， ３４Ｈ）， １．１０ － ０．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ － ０．７４ （ｍ， １５Ｈ）。ＭＳ：９８４．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０６－化合物１０６
化合物１０６：２－（（６－エチル－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000376
 化合物１０６を、中間体９１ｄで用いた方法を使用して、中間体１０３ｅ及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミンから収率７８％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｑｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ５．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．８， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．８９ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， ７Ｈ）， １．６０ － １．４５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ － １．１６ （ｍ， ３３Ｈ）， ０．８７ － ０．７２ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ：９２８．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０７－化合物１０７
中間体１０７ａ：（Ｚ）－１－ブロモノン－３－エン
Figure 2022514214000377
 ＰＰｈ３（３６．７９ｇ、１．３３当量）のＤＣＭ溶液（１Ｍ）に、Ｂｒ２（７．２３ｍＬ、１．３３当量）を０℃で添加した。（Ｚ）－ノン－３－エン－１－オール（１５ｇ、１．０当量）を反応混合物に添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏを０℃で添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（１５ｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４７ － ５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１０７ｂ：臭化（Ｚ）－ノン－３－エン－１－イルマグネシウム
Figure 2022514214000378
 Ｍｇ（２．１３ｇ、１．２当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液にＩ２（１．８６ｇ、０．１当量）を添加した。次に、中間体１０７ａ（１５ｇ、１．０当量）を混合物に添加し、混合物を４５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、さらに精製することなく直接次のステップに使用した。
中間体１０７ｃ：（Ｚ）－４－オキソトリデセ－７－ン酸エチル
Figure 2022514214000379
 中間体１０７ｃを、中間体１０３ｂで用いた方法を使用して、中間体１０７ｂから収率７５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．１８ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１０７ｄ：（Ｚ）－４－オキソトリデセ－７－ン酸
Figure 2022514214000380
 中間体１０７ｄを、中間体１０３ｃで用いた方法を使用して、中間体１０７ｃから収率８０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３４．８， １７．４， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １５．０， ９．２， ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１０７ｅ：２－（（（Ｚ）－４－オキソトリデセ－７－ノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000381
 中間体１０７ｅを、中間体１０４ｃで用いた方法を使用して、中間体１０７ｄ及び中間体１ｃから収率８０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３５ － ５．２２ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２１ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １３Ｈ）， １．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３２ － １．１８ （ｍ， ３７Ｈ）， ０．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体１０７ｆ：２－（（（Ｚ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）トリデセ－７－ノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000382
 中間体１０７ｆを、中間体１ｅで用いた方法を使用して、中間体１０７ｅから収率２１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ － ５．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．８８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， １０．３， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．６， ６．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９６ （ｍ， １０Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７， ９．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．３９ － １．２０ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．９９ － ０．６９ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物１０７：２－（（（Ｚ）－４－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）トリデセ－７－ノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000383
 化合物１０７を、中間体９１ｄで用いた方法を使用して、中間体１０７ｆ及びＮ’－エチル－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミンから収率５６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４１ － ５．２９ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２４ （ｐ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．４， ７．０ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ － １．２２ （ｍ， ３５Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９５５．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０８－化合物１０８
化合物１０８：２－（（（Ｚ）－４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）トリデセ－７－ノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000384
 化合物１０８を、中間体９１ｄで用いた方法を使用して、中間体１０７ｆ及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミンから収率５１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ － ２．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．７， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．４， ７．１ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．８７ － １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ － １．１５ （ｍ， ３１Ｈ）， ０．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９６７．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０９－化合物１０９
中間体１０９ａ：３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022514214000385
 中間体１０９ａを、中間体６２ｂで用いた方法を使用して、中間体６２ａ及びリノール酸から収率６３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３１ － ５．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ － １．１３ （ｍ， １５Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １２Ｈ）。
中間体１０９ｂ：３－ヒドロキシ－２－オキソプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022514214000386
 中間体１０９ａ（１．０当量）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、ＨＦ－ピリジン（５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．３， ９．５， ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２４ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１０９ｃ：３－（オレオイルオキシ）－２－オキソプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022514214000387
 中間体１０９ｃを、化合物５２で用いた方法を使用して、中間体１０９ｂ及びオレイン酸から収率５０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３７ － ５．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， ８Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３３ － １．１７ （ｍ， ３３Ｈ）， ０．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体１０９ｄ：２－ヒドロキシ－３－（オレオイルオキシ）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022514214000388
 中間体１０９ｄを、中間体１ｃで用いた方法を使用して、中間体１０９ｃから収率５０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３７ － ５．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１５ － ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， ８Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ７．０ Ｈｚ， ３４Ｈ）， ０．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物１０９：３－（オレオイルオキシ）－２－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022514214000389
 化合物１０９を、化合物８５で用いた方法を使用して、中間体１０９ｄ及び中間体８５ｃから合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．５， ３．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．６， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０９ － １．９７ （ｍ， ７Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．５， ９．４， ４．７ Ｈｚ， ３０Ｈ）， ０．９１ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ：９０２．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１０－化合物１１０
中間体１１０ａ：２－オキソプロパン－１，３－ジイル ジオレイン酸塩
Figure 2022514214000390
 １，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（５ｇ、０．５当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．１当量）及びＥＤＣＩ（１．０当量）を添加した。次に、上記の混合物にオレイン酸（１．０当量）を添加し、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（８ｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３４ － ５．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３１ － １．１４ （ｍ， ３８Ｈ）， ０．８９ － ０．７５ （ｍ， ６Ｈ）。
中間体１１０ｂ：２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル ジオレイン酸塩
Figure 2022514214000391
 中間体１１０ｂを、中間体１ｃで用いた方法を使用して、中間体１１０ａから収率４７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４１ － ５．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．６３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３３Ｈ）， ０．９０ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物１１０：２－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル ジオレイン酸塩
Figure 2022514214000392
 化合物１１０を、化合物８５で用いた方法を使用して、中間体１１０ｂ及び中間体８５ｃから合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３３ － ５．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２２ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １２．２， ６．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．６， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．８７ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．６１ － １．３６ （ｍ， ９Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ４５Ｈ）， ０．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ３．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９０４．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１１－化合物１１１
化合物１１１－３－（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）プロパン－１，２－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000393
 化合物１１１を、化合物８５で用いた方法を使用して、中間体８５ｃ及び中間体３０ａから合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ － ５．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．２， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．８， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｈ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．５９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ５．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．３８ － １．２１ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９００．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１２－化合物１１２
化合物１１２：２－（（（４－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）オクタノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000394
 化合物１１２を、化合物８４で用いた方法を使用して、中間体８６ｃ及び中間体５３ａから合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４４ － ５．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ － ２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．５， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．３２ （ｔｑ， Ｊ ＝ ７．６， ４．９， ３．７ Ｈｚ， ３３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９１４．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１３－化合物１１３
中間体１１３ａ：３－ヒドロキシヘプタン酸ベンジル
Figure 2022514214000395
 ＺｎをＨＣｌ（１Ｍ）に注ぎ、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物をＥｔＯＨで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、新たに調製したＺｎを得た。Ｚｎ（１５．１８ｇ、２．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ペンタナール（１．０当量）及び２－ブロモ酢酸ベンジル（１．５当量）を６６℃で０．５時間滴加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（１０ｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．９， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ － １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体１１３ｂ：３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ヘプタン酸ベンジル
Figure 2022514214000396
 中間体１１３ａ（８ｇ、１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（２．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（８ｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３０ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４ － ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体１１３ｃ：３－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘプタン酸ベンジル
Figure 2022514214000397
 中間体１１３ｂ（０．５ｇ、１．０当量）及び２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（３．０当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．１当量）及びピリジン（３．０当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＣＮを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（０．４ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．４， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， Ｊ ＝ ４．０， ３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ － １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ４．２， ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１１３ｄ：３－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘプタン酸
Figure 2022514214000398
 中間体１１３ｃ（３．５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ２で３回パージした後、混合物をＨ２雰囲気下２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の生成物を得た（２ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．７， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４， ２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｈ， Ｊ ＝ ７．７， ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８８ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物１１３：２－（（（３－（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）ヘプタノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000399
 化合物１１３を、化合物５２で用いた方法を使用して、中間体１１３ｃ及び中間体５３ａから合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３７ － ５．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ５．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５， ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．２１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ － ２．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３３ － １．１５ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＭＳ：９００．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１４－比較化合物１１４
化合物１１４：２－（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）
Figure 2022514214000400
 中間体１ｃ（２５０ｍｇ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．０当量）及びクロロギ酸４－ニトロフェニル（１．１当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間攪拌し、その後、反応物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で再構成した後、ピリジン（３．０当量）、Ｎ１－エチル－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（１．５当量）、及びＤＭＡＰ（１．０当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、ヘプタンを反応混合物に添加し、ヘプタン層をＭｅＣＮで３回洗浄した。合わせたＭｅＣＮ層をヘプタンで３回逆抽出し、合わせたヘプタン層をＭｅＣＮで最後にもう１回洗浄した。次に、ヘプタンを真空中で除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、無色油状の生成物を得た（１３８ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４９ － ５．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１４ （ｐ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ － ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３８ － ２．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６９ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ － １．２２ （ｍ， ２８Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１１５－材料及び方法
ＬＮＰ組成物
ＬＮＰは、イオン化可能な脂質（例えば、アミン脂質）、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－２ｋ－ＤＭＧからなる４コンポーネント脂質システム中で、様々なアミン脂質を使用して調製した。マウスにおける肝臓編集パーセントについてのアッセイでは、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ及びマウス配列を標的にする化学修飾したｓｇＲＮＡを、ＬＮＰ中、１：１ｗ／ｗ比または１：２ｗ／ｗ比のいずれかで製剤化した。
ＬＮＰ製剤化－クロスフロー
脂質コンポーネントを、以下に記載の脂質コンポーネントモル比で１００％のエタノールに溶解させた。化学修飾したｓｇＲＮＡとＣａｓ９ ｍＲＮＡとを、ｐＨ５．０の２５ｍＭのクエン酸、１００ｍＭのＮａＣｌ中で組み合わせて溶解させ、全ＲＮＡカーゴの濃度をおよそ０．４５ｍｇ／ｍＬにした。ＬＮＰを、Ｎ／Ｐ比が約６、化学修飾したｓｇＲＮＡ：Ｃａｓ９ ｍＲＮＡの比が以下に記載するように１：１または１：２ｗ／ｗ比のいずれかで、製剤化した。
エタノール中の脂質と２倍量のＲＮＡ溶液及び１倍量の水との衝突噴流混合によって、ＬＮＰを形成した。エタノール中の脂質を、ミキシングクロスを介して２倍量のＲＮＡ溶液と混合する。第４の水流は、インラインティーを介してクロスの出口流と混合する（例えば、ＷＯ２０１６０１０８４０、図２を参照されたい）。ＬＮＰを１時間室温で保持し、さらに水で希釈した（およそ１：１ｖ／ｖ）。希釈したＬＮＰを、フラットシートカートリッジ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、１００ｋＤ ＭＷＣＯ）でタンジェンシャルフロー濾過を使用して濃縮した後、５０ｍＭのＴｒｉｓ、４５ｍＭのＮａＣｌ、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、ｐＨ７．５（ＴＳＳ）へと透析濾過により緩衝液交換した。あるいは、ＴＳＳへの最終緩衝液交換は、ＰＤ－１０脱塩カラム（ＧＥ）を用いて完了した。必要に応じて、組成物を、Ａｍｉｃｏｎ １００ｋＤａ遠心フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いた遠心分離により濃縮した。次に、得られた混合物を、０．２μｍの滅菌フィルターを使用して濾過した。最終ＬＮＰを、さらなる使用まで４℃または－８０℃で保存した。
ＬＮＰ組成分析
本開示のＬＮＰの多分散指数（「ｐｄｉ」）及びサイズを特徴付けるために、動的光散乱（「ＤＬＳ」）を使用する。ＤＬＳは、試料を光源に供した結果として生じる光の散乱を測定する。ＤＬＳ測定値から決定されたＰＤＩは、集団内の粒径（平均粒径付近）の分布を表し、完全に均一な集団のＰＤＩはゼロである。
電気泳動光散乱は、指定のｐＨでのＬＮＰの表面電荷を特徴付けるために使用される。表面電荷、すなわちゼータ電位は、ＬＮＰ懸濁液中の粒子間の静電反発／引力の大きさの尺度である。
非対称フローフィールドフローフラクショネーション－マルチアングル光散乱（ＡＦ４－ＭＡＬＳ）を使用して、流体力学的半径によって組成物内の粒子を分離させた後、分画された粒子の分子量、流体力学半径、及び二乗平均平方根半径を測定する。これにより、分子量及びサイズの分布、ならびにＢｕｒｃｈａｒｄ－Ｓｔｏｃｋｍｅｙｅｒプロット（粒子の内部コア密度を示唆する経時的な二乗平均平方根（「ｒｍｓ」）半径と流体力学半径との割合）、ｒｍｓコンフォメーションプロット（ｒｍｓ半径の対数対分子量の対数であり、得られる線形適合の傾きにより伸びに対するコンパクトさの程度が得られる）などの二次特性を評価できるようになる。
ナノ粒子追跡分析（ＮＴＡ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏｓｉｇｈｔ）は、粒径分布及び粒子濃度を決定するために使用することができる。ＬＮＰ試料を適切に希釈し、顕微鏡スライドに注入する。粒子が視野をとおして緩徐に注入されるときに、カメラにより散乱光を記録する。動画をキャプチャした後、ナノ粒子追跡分析により、ピクセルを追跡し、拡散係数を計算することによって動画を処理する。この拡散係数は、粒子の流体力学半径に変換できる。また、この計器により、分析で計数された個々の粒子の数が計数され、粒子濃度が得られる。
低温電子顕微鏡法（「クライオＥＭ」）を使用して、ＬＮＰの粒径、形態、及び構造特性を決定することができる。
ＬＮＰの脂質組成分析は、液体クロマトグラフィー及びそれに続く荷電エアロゾル検出（ＬＣ－ＣＡＤ）から決定することができる。この分析により、実際の脂質含有量と理論上の脂質含有量との比較が提供され得る。
ＬＮＰ組成物は、平均粒径、多分散指数（ｐｄｉ）、全ＲＮＡ含有量、ＲＮＡのカプセル化効率、及びゼータ電位について分析される。ＬＮＰ組成物は、脂質分析、ＡＦ４－ＭＡＬＳ、ＮＴＡ、及び／またはクライオＥＭによってさらに特徴付けられてもよい。平均粒径及び多分散性は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ＤＬＳ計器を使用した動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定される。ＬＮＰ試料をＰＢＳ緩衝液で希釈した後、ＤＬＳにより測定した。平均粒径の強度ベースの測定値であるＺ平均直径を、数平均直径及びｐｄｉとともに報告した。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ計器は、ＬＮＰのゼータ電位を測定するためにも使用される。試料は、測定前にｐＨ７．４の０．１倍ＰＢＳで１：１７（５０μＬから８００μＬ）に希釈する。
蛍光ベースのアッセイ（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、全ＲＮＡ濃度及び遊離ＲＮＡを決定する。カプセル化効率は、（全ＲＮＡ－遊離ＲＮＡ）／全ＲＮＡとして計算する。ＬＮＰ試料は、０．２％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００を含む１倍ＴＥ緩衝液で適切に希釈して全ＲＮＡを決定するか、１倍ＴＥ緩衝液で遊離ＲＮＡを決定する。標準曲線を、組成物の作製に使用した開始ＲＮＡ溶液を利用して作成し、１倍ＴＥ緩衝液±０．２％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００で希釈する。次に、希釈したＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）色素（製造元の使用説明書に従う）を標準物及び試料の各々に添加して、遮光状態で、室温でおよそ１０分間インキュベートする。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、励起波長、自動カットオフ波長、及び発光波長をそれぞれ４８８ｎｍ、５１５ｎｍ、及び５２５ｎｍに設定して試料を読み取る。全ＲＮＡ及び遊離ＲＮＡを、適切な標準曲線から決定する。
カプセル化効率は、（全ＲＮＡ－遊離ＲＮＡ）／全ＲＮＡとして計算する。ＤＮＡベースのカーゴコンポーネントのカプセル化効率を決定するために同じ手順を使用してもよい。一本鎖ＤＮＡの場合はＯｌｉｇｒｅｅｎ Ｄｙｅ、二本鎖ＤＮＡの場合はＰｉｃｏｇｒｅｅｎ Ｄｙｅを使用してもよい。
ＡＦ４－ＭＡＬＳを使用して、分子量及びサイズの分布、ならびにそれらの計算からの二次統計を調べる。ＬＮＰを必要に応じて希釈し、ＨＰＬＣオートサンプラーを使用してＡＦ４分離チャネルに注入し、そこで集束させ、チャネルを横切るクロスフローの指数関数的勾配で溶出させる。全ての流体は、ＨＰＬＣポンプ及びＷｙａｔｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔによって駆動される。ＡＦ４チャネルから溶出する粒子は、ＵＶ検出器、マルチアングル光散乱検出器、準弾性光散乱検出器、及び示差屈折率検出器を通過する。生データを、Ｄｅｂｅｙｅモデルを使用して処理して、検出器信号から分子量及びｒｍｓ半径を決定する。
ＬＮＰの脂質コンポーネントは、荷電エアロゾル検出器（ＣＡＤ）に接続したＨＰＬＣによって定量的に分析する。４つの脂質コンポーネントのクロマトグラフィー分離を逆相ＨＰＬＣによって達成する。ＣＡＤは、全ての非揮発性化合物を検出する破壊質量系検出器であり、分析対象物の構造に関係なく信号は一貫している。
Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ及びｇＲＮＡカーゴ
Ｃａｓ９ ｍＲＮＡカーゴを、インビトロ転写によって調製した。１×ＮＬＳ（配列番号３）またはＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５３４２３（参照により本明細書に組み込まれる）の表２４の配列を含むキャップ化及びポリアデニル化されたＣａｓ９ ｍＲＮＡを、直線化プラスミドＤＮＡテンプレート及びＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを使用するインビトロ転写により生成した。例えば、Ｔ７プロモーター及び１００ｎｔポリ（Ａ／Ｔ）領域を含むプラスミドＤＮＡは、次の条件でＸｂａＩとともに３７℃で２時間インキュベートすることにより、直線化することができる：２００ｎｇ／μＬのプラスミド、２Ｕ／μＬのＸｂａＩ（ＮＥＢ）、及び１倍反応緩衝液。ＸｂａＩは、反応物を６５℃で２０分間加熱することにより不活化することができる。直線化したプラスミドは、シリカマキシスピンカラム（Ｅｐｏｃｈ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して酵素及び緩衝塩から精製し、アガロースゲルにより分析して、直線化を確認できる。Ｃａｓ９修飾されたｍＲＮＡを生成するＩＶＴ反応は、３７℃で４時間、以下の条件でインキュベートすることにより実施することができる：５０ｎｇ／μＬの直線化プラスミド；各２ｍＭのＧＴＰ、ＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＮ１－メチルシュードＵＴＰ（Ｔｒｉｌｉｎｋ）；１０ｍＭのＡＲＣＡ（Ｔｒｉｌｉｎｋ）；５Ｕ／μＬのＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＥＢ）；１Ｕ／μＬのマウスＲＮａｓｅ阻害剤（ＮＥＢ）；０．００４Ｕ／μＬの無機Ｅ．ｃｏｌｉピロホスファターゼ（ＮＥＢ）；ならびに１倍反応緩衝液。４時間のインキュベーション後、ＴＵＲＢＯ ＤＮａｓｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を最終濃度０．０１Ｕ／μＬになるように添加し、反応物をさらに３０分間インキュベートして、ＤＮＡテンプレートを除去した。Ｃａｓ９ ｍＲＮＡを、ＬｉＣｌ沈殿を含む方法で精製した。
以下の実施例のｓｇＲＮＡを化学的に合成した。
インビボでのＬＮＰ送達
６～１０週齢のＣＤ－１雌マウスを各試験に使用した。群の平均体重に基づいて投薬溶液を調製するために、動物の体重を測り、体重に従って群分けした。ＬＮＰを、動物あたり０．２ｍＬ（体重１キログラムあたりおよそ１０ｍＬ）の量で、外側尾静脈を介して投薬した。投薬後少なくとも２４時間、動物を有害作用について定期的に観察した。
肝臓中のインビボ編集を測定する試験のため、別途示されない限り、ＣＤ－１雌マウスに、０．１ｍｐｋでｉ．ｖ．投薬した。動物を、イソフルラン麻酔下での心臓穿刺による放血により、６日または７日で安楽死させた。肝臓組織を、ＤＮＡ抽出及び分析のために各動物から収集した。本明細書に記載のように、血液を血清分離チューブまたは血漿用の緩衝クエン酸ナトリウムを含むチューブに収集した。マウスのコホートを、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）により編集について測定した。
ＮＧＳシーケンシング
簡潔に述べると、ゲノム内の標的位置における編集効率を定量的に決定するために、ゲノムＤＮＡを単離し、ディープシーケンシングを利用して、遺伝子編集によって導入された挿入及び欠失の存在を同定した。
ＰＣＲプライマーを標的部位（例えば、Ｂ２Ｍ）の周りに設計し、目的のゲノム領域を増幅した。シーケンシングに必要な化学的性質を付加するために、製造者のプロトコル（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）に従って追加のＰＣＲを実施した。アンプリコンをＩｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑ計器上でシーケンシングした。読み取りを、品質スコアが低いものを除去した後に、関連性のある参照ゲノム（例えば、ＧＲＣｍ３８）とアラインさせた。読み取りを含む得られたファイルを参照ゲノム（ＢＡＭファイル）にマッピングし、ここで目的の標的領域にオーバーラップする読み取りを選択し、野生型の読み取りの数を、対挿入、置換、または欠失を含む読み取りの数に対して計算した。
編集パーセンテージ（例えば「編集効率」または「編集パーセント」）は、野生型を含む配列読み取りの総数に対する、挿入または欠失を有する配列読み取りの総数として定義される。
トランスサイレチン（ＴＴＲ）ＥＬＩＳＡ分析
血液を採取し、示すように血清を単離した。総マウスＴＴＲ血清レベルを、Ｍｏｕｓｅ Ｐｒｅａｌｂｕｍｉｎ（Ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ、カタログ番号ＯＫＩＡ００１１１）を使用して決定した。簡潔に述べると、血清を、キット試料希釈液により最終希釈１０，０００倍及び／または２，５００倍に段階希釈した。次いで、希釈した試料をＥＬＩＳＡプレートに加え、アッセイを取扱説明書に従って実行した。処置群からの血清ＴＴＲデータをビヒクル対照レベルのパーセンテージとして表す。
実施例１１６－インビボ編集による脂質有効性の評価
様々なアミン脂質化合物を含む製剤により送達された材料のインビボ編集効率を評価した。編集を、マウスＴＴＲ遺伝子を標的とするＧ２８２（配列番号１）またはマウスＢ２Ｍ遺伝子を標的とするＧ６５０（配列番号２）のいずれかを使用して測定した。上記の脂質を、インビボ編集実験をとおして有効性について評価した。ＬＮＰを、ｓｇＲＮＡとＣａｓ９ ｍＲＮＡとの比１：１ｗ／ｗ、Ｎ／Ｐ比約６で製剤化した。ＬＮＰの脂質コンポーネント中の脂質のモル濃度は、アミン脂質／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＰＥＧ－２ｋ－ＤＭＧのモル％、例えば、５０／１０／３８．５／１．５として表す。最終ＬＮＰを、上述の分析方法に従って、カプセル化効率、多分散指数、及び平均粒径を決定するために特徴付けた。平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率の分析を表２に示す。次のイオン化可能な脂質のｐＫａ値も測定し、表１に提供する。
以下の実験９では、図１Ａに解説するように、化合物７をベースとし、Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４－１２アルキルのいずれかを式（１Ａ）のＲ３位に含むことにより異なる化合物の系列を試験した。表３ならびに図１Ｂ及び１Ｃに示すように、試験した６つ全ての化合物がインビボの編集に有効であった。化合物７をベースとした化合物の系列中の追加のＲ３群も以下の実施例１１９において試験した。
Figure 2022514214000401
Figure 2022514214000402
表３は、ＮＧＳによって測定したマウス肝臓中の編集パーセンテージを示す。
Figure 2022514214000403
Figure 2022514214000404
Figure 2022514214000405
実施例１１７－肝臓における編集の用量応答性
編集が用量応答性であったかどうかを評価するために、様々なＬＮＰ用量レベルでインビボの実験を行った。実施例１１５のＣａｓ９ ｍＲＮＡを、ＴＴＲ（Ｇ００２８２；配列番号１）を標的化するｓｇＲＮＡを有するＬＮＰとして製剤化した。これらのＬＮＰは、１：１ｗ／ｗ比のｓｇＲＮＡ及びＣａｓ９ ｍＲＮＡで製剤化した。ＬＮＰは、６．０のＮ／Ｐ比で表４に記載の脂質モル組成を用いて、クロスフロー手順を使用して製剤化した。
ＬＮＰ組成物を、実施例１１５に記載のように、平均粒径、多分散性（ｐｄｉ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率について分析した。
平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率の分析を表４に示す。
Figure 2022514214000406
ＣＤ－１雌マウスに、０．１ｍｐｋまたは０．３ｍｐｋをｉ．ｖ．投与し、肝臓中の編集について評価した。結果を図２及び表５に示す。
Figure 2022514214000407
実施例１１８
投薬の拡張可能性を評価するために、用量応答実験をインビボで実施した。実施例１１５のＣａｓ９ ｍＲＮＡを、ＴＴＲ（Ｇ００２８２；配列番号１）を標的とするｇＲＮＡを有するＬＮＰとして製剤化した。これらのＬＮＰを、１：１ｗ／ｗ比のｓｇＲＮＡ及びＣａｓ９ ｍＲＮＡを使用して、実施例１１５に記載のように製剤化し、調製し、分析した。これらのＬＮＰの組成分析を表６に記載する。
Figure 2022514214000408
Figure 2022514214000409
ＣＤ－１雌マウスに、０．１ｍｐｋまたは０．３ｍｐｋをｉ．ｖ．投与し、肝臓中の編集について評価した。結果を図３Ａ及び図３Ｂならびに表７に示す。
Figure 2022514214000410
実施例１１９－インビボ編集による脂質送達有効性の評価
インビボ編集実験をとおして、尾部の長さが様々である製剤により送達された材料のインビボ編集効率を評価した。ＬＮＰを、編集を測定するために使用した、マウスＴＴＲ遺伝子を標的とするＧ５０２（配列番号４）を用いて上記のように製剤化した。製剤は、１：２ｗ／ｗ比のｓｇＲＮＡとＣａｓ９ ｍＲＮＡとを含んだ。最終ＬＮＰの特徴付けを表８に示す。イオン化可能な脂質のｐＫａ値を測定し、表１に示す。
実験４では、図４Ａに解説するように、Ｃ５－１２アルキルを式（１Ａ）のＲ３位に含むことにより異なる、化合物７をベースとする化合物の系列を試験した。表９ならびに図４Ｂ及び４Ｃに示すように、試験した５つ全ての化合物がインビボ編集に有効であった。
実験８では、図５Ａに解説するように、Ｃ５－１２アルキルを式（１Ａ）のＲ３位に含むことにより異なる、化合物９をベースとする化合物の系列を試験した。実験２は、Ｃ４アルキルをＲ３位に含む、この系列の化合物２８７を試験するものであった。表９ならびに図５Ｂ及び５Ｃに示すように、試験したこの系列の全ての化合物がインビボ編集に有効であった。
実験３では、図６Ａに解説するように、Ｃ５－８アルキルを式（１Ａ）のＲ３位に含むことにより異なる、化合物４６をベースとする化合物の系列を試験した。化合物４６はＣ１２アルキルをＲ３位に含み、尾部の長さが様々な化合物を試験した。表９ならびに図６Ｂ及び６Ｃに示すように、Ｃ５（化合物７２）、Ｃ６（化合物５０）、Ｃ７（化合物７６）、及びＣ８（化合物５１）Ｒ３基を有する化合物がインビボ編集に有効であった。
実験７では、図７Ａに解説するように、Ｃ５－１０アルキルを式（１Ａ）のＲ３位に含むことにより異なる、化合物５をベースとする化合物の系列を試験した。実験２は、Ｃ４アルキルをＲ３位に含む、この系列の化合物６６を試験するものであった。化合物５は、Ｃ１２アルキルをＲ３位に含み、実施例１１６及び１１８においてインビボ編集に有効であることが示された。表９ならびに図７Ｂ及び７Ｃに示すように、この系列で試験した全ての追加の化合物がインビボ編集に有効であった。
実験１では、図８Ａに解説するように、式（１Ａ）のＸ１位及びＹ１位で異なる、化合物３４をベースとする化合物の系列を試験した。化合物５２及び化合物３４は、ジリノレイン基をＹ１位で共有し、Ｃ０－１アルキレン基をＸ１位に含むことにより異なる。化合物５３、化合物５４、及び化合物５５は、トリオール基をＹ１位で共有し、Ｃ０－２アルキレン基をＸ１位に含むことにより異なる。化合物５６、化合物５７、及び化合物５８は、２０個の原子基をＹ１位で共有し、Ｃ０－１アルキレン基をＸ１位に含むことにより異なる。化合物５９、化合物６０、及び化合物６１は、２１個の原子基をＹ１位で共有し、Ｃ０－２アルキレン基をＸ１位に含むことにより異なる。化合物６２、化合物６３、及び化合物６４は、異種リノール基及び２１個の原子基をＹ１位で共有し、Ｃ０－２アルキレン基をＸ１位に含むことにより異なる。表９ならびに図８Ｂ及び８Ｃに示すように、試験した全ての化合物がインビボ編集に有効であった。
実験５では、図９Ａに解説するように、式（１Ａ）のＸ２位で異なる、化合物５０をベースとする化合物の系列を試験した。表９ならびに図９Ｂ及び９Ｃに示すように、試験した全ての化合物が、０．１ｍｐｋ用量でインビボ編集に有効であった。
実験６では、化合物３４をベースとする化合物の系列を、図１０Ａに解説するように試験した。化合物８６及び化合物９９は、式（１Ａ）のＸ１位で化合物３４とは異なる。化合物１０３は、式（１Ａ）のＲ３位で化合物３４とは異なる。化合物８７及び化合物８８は、ラセミ化合物３４のＲ３位とＸ１位との間の炭素にてＲ－及びＳ－エナンチオマーを表す。データを表９ならびに図１０Ｂ及び１０Ｃに示す。マウスにおいて試験したこの系列の全ての化合物がインビボ編集に有効であった。
実験９では、化合物５０をベースとする化合物の系列を、図１１Ａに解説するように試験した。化合物９０及び化合物８９は、ラセミ化合物５０のＲ３位とＸ１位との間の炭素にてＲ－及びＳ－エナンチオマーを表す。化合物１００及び化合物１０７は、にＲ３位及びＸ１位の両方で化合物５０と異なる。化合物１０５、化合物１０６、及び化合物１０８は、Ｒ３位で化合物５０と異なる。データを表９ならびに図１１Ｂ及び１１Ｃに示す。マウスにおいて試験したこの系列の全ての化合物がインビボ編集に有効であった。
Figure 2022514214000411
Figure 2022514214000412
Figure 2022514214000413
表９は、ＮＧＳによって測定したマウス肝臓中の編集パーセンテージを示す。
Figure 2022514214000414
Figure 2022514214000415
Figure 2022514214000416
Figure 2022514214000417
実施例１２０．インビボでの脂質の編集有効性及び忍容性
脂質有効性を評価するために、用量応答実験をインビボで実施した。実施例１１５のＣａｓ９ ｍＲＮＡを、ＴＴＲを標的とするｇＲＮＡ（Ｇ００５３４、配列番号５）を有するＬＮＰとして製剤化した。これらのＬＮＰを、１：２ｗ／ｗ比のｓｇＲＮＡ及びＣａｓ９ ｍＲＮＡを使用して、実施例１１５に記載のように製剤化し、調製し、分析した。これらのＬＮＰの組成分析を表１０に記載する。
Figure 2022514214000418
有効性のために、雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、０．１ｍｐｋまたは０．０３ｍｐｋをｉ．ｖ．投与した。投与の６～７日後、ラットをＣＯ２窒息により安楽死させた。血液を血清分離管に収集した。肝臓生検を、ｇＤＮＡについて処理し、実施例１１５に記載のＮＧＳ法による編集について評価した。結果を表１１ならびに図１２Ａ及び１２Ｂに示す。耐容性のために、雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを６ ｍｐｋで投薬し、投薬の２４時間後、動物をＣＯ２窒息により安楽死させた。血液を血清分離管に収集し、肝臓酵素パネルによる肝臓酵素の定量化のために外部ＣＲＯに送った。結果を表１２に示す。
Figure 2022514214000419
Figure 2022514214000420
実施例１２１－Ｒ３アルキル系列化合物によるインビトロ編集
Ｃ４－１２アルキルを式（１Ａ）のＲ３位に含むことにより異なる、化合物４６をベースとする化合物の系列（図１３Ａに解説するとおり）をインビトロの編集について試験した。ヒト肝細胞癌細胞株ＨＵＨ７（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋ、カタログ番号ＪＣＲＢ０４０３）を、１０％のウシ胎仔血清及び１％のペニシリン－ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞を、トランスフェクションの２４時間前に、９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした（トランスフェクション時の密集度約８０％）。ＬＮＰを、６．０のＮ／Ｐ比で表１３に記載の脂質モル組成を用いて、クロスフロー手順を使用して、１：２ｗ／ｗ比のｓｇＲＮＡ及びＣａｓ９ ｍＲＮＡで製剤化した。ＬＮＰ組成物を、実施例１１５に記載のように、平均粒径、多分散性（ｐｄｉ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率について分析した。平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率の分析を表１３に示す。ＬＮＰを培地に希釈し、３７℃で５分間インキュベートし、１ウェルあたり２０００ｎｇのＲＮＡの用量で細胞にピペットした。各条件を生物学的反復でアッセイした。細胞を、トランスフェクション後６時間で採取した。５０μＬ／ウェルのＢｕｃｃａｌＡｍｐ ＤＮＡ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ溶液（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ、カタログ番号ＱＥ０９０５０）を製造者のプロトコルに従って使用して、ゲノムＤＮＡを抽出した。全てのＤＮＡ試料を、上記のように、Ｇ０００５０２標的遺伝子座での編集についてＰＣＲ及びその後のＮＧＳ分析に供した。表１４及び図１３Ｂに示すように、試験した全ての化合物がインビトロの編集に有効であった。
Figure 2022514214000421
Figure 2022514214000422
Figure 2022514214000423
Figure 2022514214000424
Figure 2022514214000425
Figure 2022514214000426
Figure 2022514214000427
Figure 2022514214000428

Claims (96)

  1. 式ＩＡ
    Figure 2022514214000429
     の化合物であって、
    式中、各出現について独立して、
    Ｘ１が、Ｃ１－３アルキレンまたは
    Figure 2022514214000430
     であり、
    Ｘ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、及び結合から選択され、
    Ｘ３が、Ｃ２－４アルキレンであり、
    Ｘ４が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
    Ｘ５が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
    Ｒ１が、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
    Ｒ２が、窒素原子、及びＲ１もしくはＸ３の炭素原子のいずれかと一緒になって、４員、５員、もしくは６員の環を形成し、
    Ｙ１が、結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
    Ｙ２が、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－及びＣ３－Ｃ４アルキレンから選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ５－７シクロアルキル、Ｃ８－Ｃ１０アルケニル、及びＣ３－１８アルキルから選択され、
    Ｒ４が、Ｃ４－８アルキルである、
    前記化合物
    またはその塩であり、
    但し、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、直鎖Ｃ１２アルキルであり、Ｘ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、Ｃ３アルキレンであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、Ｃ１アルキレンであり、Ｙ１が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－であり、－Ｙ２－Ｒ４が、ｃｉｓ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－（Ｃ５－アルキル）である場合には、Ｒ１が、Ｃ２－３アルキルであることを条件とする、
    前記化合物またはその塩。
  2. 前記化合物が、式Ｉ
    Figure 2022514214000431
     の化合物であって、
    式中、各出現について独立して、
    Ｘ１が、Ｃ２－３アルキレンであり、
    Ｘ２が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、及び結合から選択され、
    Ｘ３が、Ｃ２－４アルキレンであり、
    Ｘ４が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
    Ｘ５が、Ｃ１アルキレンまたは結合であり、
    Ｒ１が、Ｃ１－２アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－２アルキルであるか、または
    Ｒ２が、窒素原子、及びＲ１もしくはＸ３の炭素原子のいずれかと一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し、
    Ｙ１が、－ＣＨ＝ＣＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ５－７シクロアルキル、及びＣ３－１８アルキルから選択され、
    Ｒ４が、Ｃ４－７アルキルである、
    前記化合物、
    またはその塩であり、
    但し、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、直鎖Ｃ１２アルキルであり、Ｘ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｘ２が、Ｏであり、Ｘ３が、Ｃ３アルキレンであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、Ｃ１アルキレンであり、Ｙ１が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－であり、Ｒ４が、Ｃ５アルキルである場合には、Ｒ１が、Ｃ２アルキルであることを条件とする、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、エナンチオマー濃縮またはジアステレオマー濃縮される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘ１がＣ２アルキレンである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘ１がＣ１アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘ１が直鎖Ｃ３アルキレンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘ１が分岐鎖Ｃ３アルキレンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘ２がＮＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｘ２がＯである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｘ２がＮＭｅである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｘ２が結合である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｘ３がＣ２－３アルキレンである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｘ３がＣ３－４アルキレンである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ２とＸ３の炭素原子とが、一緒になって、４員環を形成する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ２とＸ３の炭素原子とが、一緒になって、５員環を形成する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ２とＸ３の炭素原子とが、一緒になって、６員環を形成する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ２がＣ１アルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２がＣ２アルキルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１とＲ２とが、一緒になって、４員環を形成する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１とＲ２とが、一緒になって、５員環を形成する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１とＲ２とが、一緒になって、６員環を形成する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１がＣ１アルキルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１がＣ２アルキルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ３が直鎖Ｃ８－１６アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ３が直鎖Ｃ７－１２アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ３が直鎖Ｃ７－９アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ３が直鎖Ｃ３－６アルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ３が分岐鎖Ｃ６－１０アルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ３がＣ５－７シクロアルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ３がＣ６シクロアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ３がＣ８－１０アルケニルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ３がＨである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ４が直鎖Ｃ５－６アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｘ４が結合である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｘ５がＣ１アルキレンである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記化合物が式（ＩＡ）の化合物であり、Ｙ２－Ｒ４が－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ４である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 前記化合物が式（ＩＡ）の化合物であり、Ｙ２が直鎖Ｃ３アルキレンである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｙ１が、結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｙ１が、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 前記化合物が、式ＩＩ
    Figure 2022514214000432
     の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  41. 前記化合物が、式ＩＩＩ
    Figure 2022514214000433
     の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  42. 前記化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022514214000434
    Figure 2022514214000435
    Figure 2022514214000436
    Figure 2022514214000437
    Figure 2022514214000438
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    Figure 2022514214000449
    Figure 2022514214000450
    Figure 2022514214000451
    Figure 2022514214000452
    Figure 2022514214000453
    Figure 2022514214000454
    Figure 2022514214000455
    Figure 2022514214000456
    Figure 2022514214000457
    Figure 2022514214000458
    Figure 2022514214000459
    Figure 2022514214000460
    Figure 2022514214000461
    、またはそれらの塩。
  43. 前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022514214000462
     、またはそれらの塩。
  44. 前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022514214000463
    Figure 2022514214000464
    Figure 2022514214000465
    Figure 2022514214000466
    、またはそれらの塩。
  45. 前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022514214000467
    Figure 2022514214000468
    Figure 2022514214000469
    、またはそれらの塩。
  46. 前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022514214000470
    Figure 2022514214000471
    Figure 2022514214000472
    、またはそれらの塩。
  47. 前記塩が薬学的に許容される塩である、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 前記化合物のプロトン化形態のｐＫａが約５．１～約８．０である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  49. 前記化合物のプロトン化形態のｐＫａが約５．６～約７．２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 前記化合物のｐＫａが約５．７～約６．５である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 脂質コンポーネント中に先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  52. 前記脂質コンポーネントが、約５０重量％の請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記組成物がＬＮＰ組成物である、請求項５１または５２に記載の組成物。
  54. 前記脂質コンポーネントが、ヘルパー脂質及びＰＥＧ脂質を含む、請求項５１～５３のいずれか１項に記載の組成物。
  55. 前記脂質コンポーネントが、ヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、及び中性脂質を含む、請求項５１～５４のいずれか１項に記載の組成物。
  56. 凍結保護剤をさらに含む、請求項５１～５５のいずれか１項に記載の組成物。
  57. 緩衝液をさらに含む、請求項５１～５６のいずれか１項に記載の組成物。
  58. 前記組成物が、生物活性物質を含む水性コンポーネントをさらに含む、請求項５１～５７のいずれか１項に記載の組成物。
  59. 前記生物活性物質がポリペプチドを含む、請求項５８に記載の組成物。
  60. 前記生物活性物質が核酸を含む、請求項５８に記載の組成物。
  61. 前記核酸がＲＮＡを含む、請求項６０に記載の組成物。
  62. 前記組成物が約３～１０のＮ／Ｐ比を有する、請求項６０または６１に記載の組成物。
  63. 前記Ｎ／Ｐ比が約６±１である、請求項６２に記載の組成物。
  64. 前記Ｎ／Ｐ比が約６±０．５である、請求項６２に記載の組成物。
  65. 前記Ｎ／Ｐ比が約６である、請求項６２に記載の組成物。
  66. ＲＮＡコンポーネントを含み、前記ＲＮＡコンポーネントがｍＲＮＡを含む、請求項５１～６５のいずれか１項に記載の組成物。
  67. 前記ＲＮＡコンポーネントが、ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡなどのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合作用物質をコードする配列を含む、請求項６６に記載の組成物。
  68. 前記ＲＮＡコンポーネントがクラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡを含む、請求項６６または６７に記載の組成物。
  69. 前記ＲＮＡコンポーネントがＣａｓ９ヌクレアーゼｍＲＮＡを含む、請求項６６～６８のいずれか１項に記載の組成物。
  70. 前記ＲＮＡコンポーネントが、修飾されたＲＮＡを含む、請求項６６～６９のいずれか１項に記載の組成物。
  71. 前記ＲＮＡコンポーネントがｇＲＮＡ核酸を含む、請求項６６～７０のいずれか１項に記載の組成物。
  72. 前記ｇＲＮＡ核酸がｇＲＮＡである、請求項７１に記載の組成物。
  73. 前記ＲＮＡコンポーネントが、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む、請求項６６～７２のいずれか１項に記載の組成物。
  74. 前記ｇＲＮＡ核酸が、デュアルガイドＲＮＡ（ｄｇＲＮＡ）であるか、またはそれをコードする、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の組成物。
  75. 前記ｇＲＮＡ核酸が、シングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）であるか、またはそれをコードする、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の組成物。
  76. 前記ｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡである、請求項７１～７５のいずれか１項に記載の組成物。
  77. 前記修飾されたｇＲＮＡが、５’末端の最初の５つのヌクレオチドのうちの１つ以上に修飾を含む、請求項７６に記載の組成物。
  78. 前記修飾されたｇＲＮＡが、３’末端の最後の５つのヌクレオチドのうちの１つ以上に修飾を含む、請求項７６または７７に記載の組成物。
  79. 少なくとも１つのテンプレート核酸をさらに含む、請求項５８～７８のいずれか１項に記載の組成物。
  80. 細胞を請求項５１～７９のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、遺伝子編集の方法。
  81. 細胞を請求項５１～８０のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、ＤＮＡを開裂する方法。
  82. 前記接触させるステップにより、一本鎖ＤＮＡニックが生じる、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記接触させるステップにより、二本鎖ＤＮＡ切断が生じる、請求項８１に記載の方法。
  84. 前記組成物が、クラス２ Ｃａｓ ｍＲＮＡ及びガイドＲＮＡ核酸を含む、請求項８１に記載の方法。
  85. 少なくとも１つのテンプレート核酸を前記細胞に導入することをさらに含む、請求項８０または８４に記載の方法。
  86. 前記細胞を、テンプレート核酸を含む組成物と接触させることを含む、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記組成物を動物に投与することを含む、請求項８０～８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記組成物をヒトに投与することを含む、請求項８０～８６のいずれか１項に記載の方法。
  89. 前記組成物を細胞に投与することを含む、請求項８０～８６のいずれか１項に記載の方法。
  90. 前記細胞が真核細胞である、請求項８９に記載の方法。
  91. 第１のＬＮＰ組成物中に製剤化されたｍＲＮＡと、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、ｇＲＮＡ核酸、及びテンプレート核酸のうちの１つ以上を含む第２のＬＮＰ組成物と、を投与することを含む、請求項８０に記載の方法。
  92. 前記第１及び第２のＬＮＰ組成物が同時に投与される、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記第１及び第２のＬＮＰ組成物が逐次的に投与される、請求項９１に記載の方法。
  94. 単一のＬＮＰ組成物に製剤化された前記ｍＲＮＡ及び前記ｇＲＮＡ核酸を投与することを含む、請求項９１に記載の方法。
  95. 前記遺伝子編集により、遺伝子ノックアウトが生じる、請求項８０～９４のいずれか１項に記載の方法。
  96. 前記遺伝子編集により、遺伝子修正が生じる、請求項８０～９４のいずれか１項に記載の方法。
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