JP2022512554A - Nkx3.2及びその断片を有効成分として含む網膜疾患治療用の医薬組成物 - Google Patents
Nkx3.2及びその断片を有効成分として含む網膜疾患治療用の医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
N末端伸長ドメイン-コアドメイン-C末端伸長ドメイン(I)
で表されるポリペプチドである、網膜疾患の予防又は治療用の医薬組成物を提供する。
N末端伸長ドメインは、配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に1個~42個のアミノ酸が連続的に欠失することができ、
C末端伸長ドメインは、配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に1個~23個のアミノ酸が連続的に欠失することができる。
N末端伸長ドメイン-コアドメイン-C末端伸長ドメイン(I)
で表されるポリペプチドであってもよい。
N末端伸長ドメイン-コアドメイン-C末端伸長ドメイン(I)
で表されるポリペプチドであってもよい。
C57BL/6マウスを購入し、承認された動物施設で特定の無菌状態で保管した。所定の実験プロトコルによって正常C57BL/6マウスの眼球を摘出して組職を分離した。
眼球網膜色素上皮層においてNkx3.2タンパク質の発現が報告されていないので、免疫組織化学染色(immunohistochemistry staining,IHC staining)及びウエスタンブロット分析法(western blot analysis)を用いてこれに対する検証を行った。
免疫組織化学染色(immunohistochemistry staining,IHC staining)及びウエスタンブロット分析法(western blot analysis)を用いて酸化ストレスによる網膜変性モデルにおけるNkx3.2タンパク質の発現を確認した。
本研究チームは、先行論文でCre依存的Nkx3.2過剰発現マウスを発表した(Jeong,Da-Un,Je-Yong Choi,and Dae-Won Kim.“Cartilage-Specific and Cre-Dependent Nkx3.2 Overexpression In Vivo Causes Skeletal Dwarfism by Delaying Cartilage Hypertrophy.”Journal of cellular physiology 232.1(2017):78-90.)。これに基づいて網膜色素上皮細胞に特異的なCre発現を示すBEST1-Creマウスを用いて、Cre遺伝子組換え酵素によるNkx3.2過剰発現がただ網膜色素上皮細胞のみで起こるようにした。当該マウスの作製戦略を図式化して図7に示した。
前記実験例3で作製した網膜色素上皮細胞に特異的なNkx3.2過剰発現マウスでNaIO3を用いて酸化ストレスによる網膜変性を誘導した。
酸化ストレスによって網膜変性が誘導されたマウスの半球形の網膜をフラットマウントして網膜変性の病変を確認した。その結果を図9に示した。
酸化ストレスによって網膜変性が誘導されたマウスの眼球網膜構造を眼底画像撮影方法により分析した。その結果を図10に示した。
酸化ストレスによって網膜変性が誘導されたマウスの眼球網膜構造を光干渉断層撮影方法により分析した。その結果を図11に示した。
酸化ストレスによって網膜変性が誘導されたマウスの眼球網膜構造を組職学的に分析した。その結果を図12に示した。
網膜電図検査(electroretinography,ERG)によってNkx3.2過剰発現による視覚機能の保存効果を確認した。
ヒト網膜色素上皮細胞に400μM、600μM、800μM、1mMの過酸化水素(H2O2)をそれぞれ処理して酸化ストレスを誘導した。その後、WST分析手法(water-soluble tetrazolium salt assay)を用いて酸化ストレスを誘導するH2O2濃度による細胞生存率を測定した。その結果を図14に示した。
ヒト網膜色素上皮細胞に800μMのH2O2を処理して酸化ストレスを誘導し、前記酸化ストレスが誘導された細胞を2つのグループに分けた。1つのグループにはNkx3.2発現ウイルス(Lenti-Nkx3.2)を投与し、他のグループにはNkx3.2発現抑制ウイルス(sh-Nkx3.2)を投与した。その後、アネキシンV-FITC死滅キットを用いて各ウイルスの投与によるヒト網膜色素上皮細胞の酸化ストレスによる細胞死滅率を測定した。その結果を図17及び図18に示した。
実験例8.1.酸化ストレスによるNkx3.2全長及びその断片の網膜色素上皮細胞の死滅抑制能の評価
Nkx3.2全長及びその断片が酸化ストレスであるH2O2によって誘導される網膜色素上皮細胞の死滅を抑制する機能を有しているかどうかを評価するために、ARPE19細胞が播種された12ウェルプレート(3E+4cell/well)にhNkx3.2全長(配列番号7)、及び配列番号9(hNkx3.2全長配列のアミノ酸1~320)、配列番号10(hNkx3.2全長配列のアミノ酸1~307)、配列番号12(hNkx3.2全長配列のアミノ酸99~333)、配列番号13(hNkx3.2全長配列のアミノ酸112~333)、配列番号20(hNkx3.2全長配列のアミノ酸112~320)、配列番号21(hNkx3.2全長配列のアミノ酸123~320)、配列番号23(hNkx3.2全長配列のアミノ酸150~320)及び配列番号28(hNkx3.2全長配列のアミノ酸165~310)のアミノ酸配列を有するhNkx3.2の断片をコードするDNAプラスミドを各0.6ugずつ形質導入した。
形質導入の特性上、100%の効率が現れないため、前記実験例の細胞生存能の分析でNkx3.2全長及びその断片のH2O2による網膜色素上皮細胞の死滅抑制能が低評価された可能性がある。そこで、Nkx3.2全長及びその断片に対する形質導入の効率を免疫細胞化学技術を用いて評価した。まず、スライドガラスが載せられている12ウェルプレートにAREP19細胞を2E+4個ずつ播種した。hNkx3.2全長又はその断片をコードするDNAプラスミドをそれぞれ0.6ugずつ形質導入した。48時間後、各ウェルに2%のパラホルムアルデヒドを入れて常温で15分間反応させて細胞を固定した。その後、各ウェルに0.1%クエン酸ナトリウム内0.1%Triton X-100溶液を入れて常温で30分間反応させ、抗体が細胞内に侵入しやすい状態に作った。その後、PBSで2回洗浄した。
Nkx3.2全長及びその断片の形質導入の効率を考慮し、H2O2によるARPE19細胞死滅を抑制することができるか否かを再評価した。その結果を下記表1に示した。
表1に示したように、Nkx3.2全長を含めたNkx3.2断片は、H2O2によるARPE19細胞死滅を対照群に比べて少なくとも30%から最大75%程度まで抑制した。
網膜色素上皮細胞に特異的なNkx3.2過剰発現マウスにレーザーを照射して脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)を誘導した。9日後、マウスに造影剤を腹腔注射して網膜血管に対して眼底造影法(fundus fluorescence angiography,FAA)を施した。前記眼底造影法から確保した画像に基づいて脈絡膜新生血管の病変のCTFを測定し、野生型(wild type)マウスとNkx3.2過剰発現マウスとの間の脈絡膜新生血管の病変の大きさの差を比較した。その結果を図21a及び図21bに示した。
網膜色素上皮細胞に特異的なNkx3.2過剰発現マウスでレーザーを照射して脈絡膜新生血管を誘導した後、9日目に脈絡膜新生血管を誘導した網膜領域に対して光干渉断層撮影方法を施した。前記光干渉断層撮影から確保した画像に基づいて野生型マウスとNkx3.2過剰発現マウスとの間の脈絡膜新生血管の病変で引き起こされた網膜浮腫のパターンの差を比較した。その結果を図22a及び図22bに示した。
Claims (28)
- Nkx3.2又はその断片を有効成分として含む網膜疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記Nkx3.2断片が、下記式(I):
N末端伸長ドメイン-コアドメイン-C末端伸長ドメイン(I)
で表されるポリペプチドである、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)において、コアドメインは、配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドであり、
N末端伸長ドメインは、配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に1個~42個のアミノ酸が連続的に欠失することができ、
C末端伸長ドメインは、配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に1個~23個のアミノ酸が連続的に欠失することができる、請求項2に記載の医薬組成物。 - 前記N末端伸長ドメインが、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に7個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記N末端伸長ドメインが、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に27個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記N末端伸長ドメインが、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に30個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記N末端伸長ドメインが、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に33個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記N末端伸長ドメインが、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に36個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記N末端伸長ドメインが、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に39個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記N末端伸長ドメインが、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に42個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記C末端伸長ドメインが、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に13個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記C末端伸長ドメインが、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に15個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記C末端伸長ドメインが、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に17個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記C末端伸長ドメインが、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に19個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記C末端伸長ドメインが、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に21個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記C末端伸長ドメインが、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に23個のアミノ酸が連続的に欠失した、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1、3、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27又は28のアミノ酸配列を有する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記網膜疾患が、黄斑変性、糖尿病性網膜症、脈絡膜新生血管症及び網膜浮腫からなる群から選択されるいずれか1つである、請求項1~17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記黄斑変性が、乾性黄斑変性又は湿性黄斑変性である、請求項18に記載の医薬組成物。
- Nkx3.2又はその断片をコードするポリヌクレオチドが含まれた組換えウイルスを有効成分として含む、網膜疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記Nkx3.2断片が、下記式(I):
N末端伸長ドメイン-コアドメイン-C末端伸長ドメイン(I)
で表されるポリペプチドである、請求項20に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)において、コアドメインは、配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドであり、
N末端伸長ドメインは、配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、配列番号3の1位のアミノ酸から開始してN末端からC末端方向に1個~42個のアミノ酸が連続的に欠失することができ、
C末端伸長ドメインは、配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、配列番号5の24位のアミノ酸から開始してC末端からN末端方向に1個~23個のアミノ酸が連続的に欠失することができる、請求項21に記載の医薬組成物。 - 前記ポリヌクレオチドが、配列番号1、3、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27又は28のアミノ酸配列をコードする塩基配列のものである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(Adeno-associated viruses:AAV)、レトロウイルス、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるいずれか1つであることを特徴とする、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記網膜疾患が、黄斑変性、糖尿病性網膜症、脈絡膜新生血管症及び網膜浮腫からなる群から選択されるいずれか1つである、請求項20~24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記黄斑変性が、乾性黄斑変性又は湿性黄斑変性である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は請求項20に記載の医薬組成物を個体に投与することを含む、網膜疾患の予防又は治療方法。
- 前記投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、経皮、鼻腔、吸入、局所、直腸、経口、眼球内及び皮内からなる群から選択されるいずれか1つの経路により行われる、請求項27に記載の予防又は治療方法。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180236035A1 (en) * | 2010-05-03 | 2018-08-23 | Scott & White Healthcare | Protein therapy for treatment of retinal diseases |
JP2019535310A (ja) * | 2016-11-09 | 2019-12-12 | アイシーエム・カンパニー、リミテッドIcm Co.,Ltd. | Nkx3.2断片及び活性成分としてNkx3.2断片を含む医薬組成物 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4797368A (en) | 1985-03-15 | 1989-01-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adeno-associated virus as eukaryotic expression vector |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
CA2378465A1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Walter Gehring | Manipulation of tissue or organ type using the notch pathway |
US8084258B2 (en) * | 1999-07-12 | 2011-12-27 | University Of Basel | Manipulation of tissue of organ type using the notch pathway |
EP2094719A4 (en) * | 2006-12-19 | 2010-01-06 | Genego Inc | NEW PROCEDURES FOR THE FUNCTIONAL ANALYSIS OF EXPERIMENTAL HIGH-PERFORMANCE DATA AND IDENTIFIED GENDER GROUPS THEREOF |
EA201171188A1 (ru) * | 2009-03-30 | 2012-05-30 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Профилактическое или терапевтическое средство против болезни сетчатки и способ профилактики или лечения болезни сетчатки с использованием jnk (c-jun-аминоконцевая киназа)-ингибиторного пептида, а также применение указанного пептида |
KR101150900B1 (ko) * | 2010-01-26 | 2012-05-30 | 연세대학교 산학협력단 | 퇴행성 관절염 치료 조성물 |
WO2011093647A2 (en) * | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Genes implicated in osteoarthritis and use thereof |
WO2012097057A2 (en) * | 2011-01-11 | 2012-07-19 | Tufts University | Methods, compositions and kits for modulating trans-differentiation of muscle satellite cells |
WO2018194423A1 (ko) * | 2017-04-21 | 2018-10-25 | 아이씨엠 주식회사 | Nkx3.2 및 이의 단편을 유효성분으로 포함하는 망막질환 치료용 약학적 조성물 |
CN108103104B (zh) * | 2017-12-21 | 2021-07-06 | 北京锦篮基因科技有限公司 | 一种预防和治疗脉络膜新生血管相关眼部疾病的基因药物 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US20180236035A1 (en) * | 2010-05-03 | 2018-08-23 | Scott & White Healthcare | Protein therapy for treatment of retinal diseases |
JP2019535310A (ja) * | 2016-11-09 | 2019-12-12 | アイシーエム・カンパニー、リミテッドIcm Co.,Ltd. | Nkx3.2断片及び活性成分としてNkx3.2断片を含む医薬組成物 |
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