JP2022501412A - イオン化可能なアミン脂質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、2018年10月2日に出願された米国特許仮出願第62/740274号の優先権を主張する。
X1は、C5−11アルキレンであり、
Y1は、C3−11アルキレンであり、
Y2は、
Z1は、C2−4アルキレンであり、
Z2は、−OH、−NH2、−OC(=O)R3、−OC(=O)NHR3、−NHC(=O)NHR3、及び−NHS(=O)2R3から選択され、
R1は、C4−12アルキルもしくはC3−12アルケニルであり、
各R2は、独立してC4−12アルキルであり、
R3は、C1−3アルキルである〕
またはその塩に関する。
X1は、C5−11アルキレンであり、
Y1は、C3−10アルキレンであり、
Y2は、
Z1は、C2−4アルキレンであり、
R1は、C4−12アルキルもしくはC3−12アルケニルであり、
各R2は、独立してC4−12アルキルである〕
またはその塩に関する。
本明細書に開示されるのは、核酸、例えば、CRISPR/Casカーゴを含む、mRNA及びガイドRNAなどの生物活性剤を送達するための様々なLNP組成物である。このようなLNP組成物は、中性脂質、PEG脂質、及びヘルパー脂質とともに、「イオン化可能なアミン脂質」を含む。「脂質ナノ粒子」または「LNP」は、意味を限定することなく、分子間力によって互いに物理的に結合する複数の(すなわち、2つ以上の)LNPコンポーネントを含む粒子を指す。
本開示は、LNP組成物で使用することができる脂質を提供する。
X1は、C5−11アルキレンであり、
Y1は、C3−11アルキレンであり、
Y2は、
Z1は、C2−4アルキレンであり、
Z2は、−OH、−NH2、−OC(=O)R3、−OC(=O)NHR3、−NHC(=O)NHR3、及び−NHS(=O)2R3から選択され、
R1は、C4−12アルキルもしくはC3−12アルケニルであり、
各R2は、独立してC4−12アルキルであり、
R3は、C1−3アルキルである〕
またはその塩に関する。
X1は、C5−11アルキレンであり、
Y1は、C3−10アルキレンであり、
Y2は、
Z1は、C2−4アルキレンであり、
R1は、C4−12アルキルもしくはC3−12アルケニルであり、
各R2は、独立してC4−12アルキルである〕
またはその塩、例えばその薬学的に許容される塩に関する。
本開示の脂質組成物における使用に好適な「中性脂質」は、例えば、様々な中性、非荷電、または双性イオン性の脂質を含む。本開示における使用に好適な中性リン脂質の例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ホスホコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ホスファチジルコリン(PLPC)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DAPC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、ジラウリロイルホスファチジルコリン(DLPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、1−ミリストイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、1−パルミトイル−2−ミリストイルホスファチジルコリン(PMPC)、1−パルミトイル−2−ステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DBPC)、1−ステアロイル−2−パルミトイルホスファチジルコリン(SPPC)、1,2−ジエイコセノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DEPC)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、リソホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジリノレオイルホスファチジルコリンジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、リソホスファチジルエタノールアミン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、中性リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)及びジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、好ましくはジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)から選択され得る。
本発明は、式(I)もしくは式(II)の少なくとも1つの化合物またはその塩(例えば、その薬学的に許容される塩)と、少なくとも1つの他の脂質コンポーネントと、を含む脂質組成物を提供する。そのような組成物はまた、任意選択で1つ以上の他の脂質コンポーネントと組み合わせて、生物活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、脂質組成物は、脂質コンポーネントと、生物活性剤を含む水性コンポーネントと、を含む。
脂質組成物は、LNP組成物として提供され得る。脂質ナノ粒子は、例えば、ミクロスフェア(単層及び多層の小胞、例えば、いくつかの実施形態において、実質的に球形であり、より特定の実施形態において、水性コアを含み得る「リポソーム」ラメラ相脂質二重層を含み、例えば、RNA分子の実質的な部分を含む)、エマルション中の分散相、ミセル、または懸濁液中の内相であってよい。
LNP組成物を介して送達されるカーゴは、生物活性剤であり得る。特定の実施形態では、カーゴは、1つ以上の生物活性剤、例えば、mRNA、ガイドRNA、核酸、RNA誘導DNA結合剤、発現ベクター、テンプレート核酸、抗体(例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化、ナノボディ、及びそれらの断片など)、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤及び他のタイプの抗腫瘍薬、低分子量薬物、ビタミン、補因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、トリプレックス形成オリゴヌクレオチド、アンチセンスDNAまたはRNA組成物、キメラDNA:RNA組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、デコイ及びその類似体、プラスミド及び他の種類のベクター、及び小核酸分子、RNAi剤、短干渉核酸(siNA)、短い干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、短いヘアピンRNA(shRNA)、及び「自己複製RNA」(レプリカーゼ酵素活性をコードし、それ自体のin vivoでの複製または増幅を指示することができる)分子、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸リボヌクレオチド(LNA)、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、sisiRNA(小さな内部セグメント化干渉RNA)、及びiRNA(非対称干渉RNA)であるか、またはそれらを含む。上述の生物活性剤のリストは単なる例示であり、限定することを意図するものではない。そのような化合物は、精製または部分的に精製することができ、天然に存在するか合成することができ、化学的に修飾することができる。
特定の実施形態では、開示された組成物は、CasヌクレアーゼなどのRNA誘導DNA結合剤をコードするmRNAを含む。特定の実施形態では、開示された組成物は、S.pyogenesのCas9などのクラス2CasヌクレアーゼをコードするmRNAを含む。
特定の実施形態では、LNP組成物などの脂質組成物は、修飾されたRNAを含む修飾された核酸を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または製剤は、本明細書に記載のCasヌクレアーゼまたはクラス2CasヌクレアーゼなどのRNA誘導DNA結合剤をコードするオープンリーディングフレーム(ORF)を含むmRNAを含む。いくつかの実施形態では、Casヌクレアーゼまたはクラス2CasヌクレアーゼなどのRNA誘導DNA結合剤をコードするORFを含むmRNAが提供され、使用され、または投与される。mRNAは、5’キャップ、5’非翻訳領域(UTR)、3’UTR、及びポリアデニンテールのうちの1つ以上を含み得る。mRNAは、例えば、核局在化配列をコードするために、またはタンパク質をコードするために代替コドンを使用するために、改変されたオープンリーディングフレームを含み得る。
本明細書に開示される組成物及び方法は、テンプレート核酸を含み得る。テンプレートを使用して、Casヌクレアーゼ、例えば、クラス2CasヌクレアーゼなどのRNA誘導DNA結合タンパク質の標的部位またはその近くに核酸配列を変更または挿入することができる。いくつかの実施形態では、方法は、テンプレートを細胞に導入することを含む。いくつかの実施形態において、単一のテンプレートが提供され得る。他の実施形態において、2つ以上のテンプレートが提供され、編集が2つ以上の標的部位で生じ得るようになる。例えば、異なるテンプレートが、細胞内の単一の遺伝子を編集するため、または細胞内の2つの異なる遺伝子を編集するために提供され得る。
本明細書で使用されるとき、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が別途明らかに記載しない限り、複数形を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「a composition(組成物)」への言及は、複数の組成物を含み、「a cell(細胞)」への言及は、複数の細胞を含むなどである。「または」の使用は包括的であり、特に明記しない限り「及び/または」を意味する。
本明細書で言及または引用されている記事、特許、及び特許出願の内容、ならびに他の全ての文書及び電子的に入手可能な情報は、各々個別の刊行物が参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示された場合と同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。出願人は、そのような記事、特許、特許出願、またはその他の物理的及び電子的文書からの全ての資料及び情報をこの出願に物理的に組み込む権利を留保する。
全ての試薬と溶媒は、商業ベンダーから購入し、受け取ったまま使用するか、引用された手順に従って合成された。全ての中間体及び最終化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。NMRスペクトルは、BrukerまたはVarianの400 MHzの分光計で記録し、NMRデータは、周囲温度でCDCl3中で回収した。化学シフトは、CDCl3(7.26)と比較した100万分の1部(ppm)で報告される。1H NMRのデータは、化学シフト、多重度(br=ブロード、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、m=マルチプレット)、結合定数、及び積分として報告される。MSデータは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)ソースを備えたWaters SQD2質量分析計で記録された。最終化合物の純度は、フォトダイオードアレイ(PDA)及び蒸発光散乱(ELS)検出器を備えたSQD2質量分析計を備えたWaters Acquity Hクラス液体クロマトグラフィー装置を使用したUPLC−MS−ELSによって決定された。
中間体1a:ノニル−8−ブロモオクタノエート
中間体2a:1−(8−ブロモ−1−ノノキシ−オクトキシ)ノナン
中間体3a:1−(8−ブロモ−1−デコキシ−オクトキシ)デカン
中間体4a:10−ブロモオクタナール
中間体5a:10−ブロモ−1,1−ジヘプトキシ−デカン
中間体6a:10−ブロモ−1,1−ビス(ノニルオキシ)デカン
中間体7a:8−ブロモ−1,1−ビス(ヘプチルオキシ)オクタン
中間体8a:8−ブロモ−1,1−ビス(ヘキシルオキシ)オクタン
中間体9a:9−ブロモノナナール
中間体10a:7−ブロモヘプタナール
中間体11a:2−((8,8−ビス(オクチルオキシ)オクチル)アミノ)エタン−1−オール
中間体12a:デシル7−ブロモヘプタノエート
中間体13a:ウンデシル6−ブロモヘキサノエート
中間体14a:ドデシル5−ブロモペンタノエート
中間体15a:ヘプチル8−ブロモオクタノエート
中間体16a:(Z)−ノン−2−エン−1−イル8−ブロモオクタノエート
中間体17a:ウンデカン−3−イル8−ブロモオクタノエート
化合物18:ヘプタデカン−9−イル8−((2−ヒドロキシエチル)(8−(ノニルオキシ)−8−オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
化合物19:3−((4,4−ビス(オクチルオキシ)ブタノイル)オキシ)−2−(((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ))−カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノエート
中間体20a:7−ブロモ−1,1−ビス(ヘプチルオキシ)ヘプタン
中間体21a:デカン−2−イル8−ブロモオクタノエート
中間体22a:6−ブロモヘキシルウンデカノエート
中間体23a:8−ブロモオクチルノナノエート
中間体24a:10−ブロモデシルヘプタノエート
中間体25a:8−ブロモ−1,1−ビス(1−メチルヘプトキシ)オクタン
化合物26:ノニル8−((2−ヒドロキシエチル)(10−オクチルオクタデシル)アミノ)オクタノエート
中間体27a:オクタン−2−イル8−ブロモオクタノエート
中間体28a:ノナン−3−イル8−ブロモオクタノエート
中間体29a:ペンチル8−ブロモオクタノエート
中間体30a:ヘプタン−3−イル8−ブロモオクタノエート
中間体31a:2−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)アミノ)エタン−1−オール
化合物32:オクタン−2−イル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物33:ノナン−3−イル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物34:ペンチル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物35:ヘプタン−3−イル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
化合物36:ノニル8−((2−アミノエチル)(7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)アミノ)オクタノエート
中間体37a:ノニル8−((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート
化合物38:ノニル8−((3−アミノプロピル)(7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)アミノ)オクタノエート
化合物39:ノニル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(2−((メチルカルバモイル)オキシ)エチル)アミノ)オクタノエート
化合物41:ノニル8−((2−アセトアミドエチル)(7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)アミノ)オクタノエート
化合物42:ノニル8−((3−アセトアミドプロピル)(7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)アミノ)オクタノエート
化合物43:ノニル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(3−((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物44:ノニル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
化合物45:ノニル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(2−(3−メチルウレイド)エチル)アミノ)オクタノエート
化合物46:ノニル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(3−(3−メチルウレイド)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物47:ノニル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(2−(メチルスルホンアミド)エチル)アミノ)オクタノエート
化合物48:ノニル8−((7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)(3−(メチルスルホンアミド)プロピル)アミノ)オクタノエート
化合物49:ノニル8−((2−アセトキシエチル)(7,7−bis(オクチルオキシ)ヘプチル)アミノ)オクタノエート
化合物50:ノニル8−((3−アセトキシプロピル)(7,7−ビス(オクチルオキシ)ヘプチル)アミノ)オクタノエート
各アミン脂質のpKaは、Jayaraman, et al.(Angewandte Chemie, 2012)の方法に従って、以下のように適応させた方法で決定された。pKaは、2.94mMの濃度のエタノール中の未配合アミン脂質について決定された。脂質は、pHが4.5〜9.0の範囲の0.1Mリン酸緩衝液(Boston Bioproducts)で100μMに希釈された。蛍光強度は、321nm及び448nmの励起及び発光波長を使用して測定した。表2は、列挙される化合物のpKa測定値を示す。
様々なLNP組成物の製剤は、アミン脂質を使用して調製された。マウスの肝臓編集率のアッセイでは、Cas9 mRNAと化学修飾sgRNAが、1:1w/w比または1:2w/w比のいずれかでLNPに製剤化された。LNPは、特定のイオン化可能な脂質(アミン脂質など)、DSPC、コレステロール、及びPEG−2k−DMGの組成で、6.0N:P比で製剤化される。
LNPは、エタノール中の脂質と2倍量のRNA溶液及び1倍量の水とのジェット混合を衝突させることによって形成された。エタノール中の脂質は、ミキシングクロスを介して2倍量のRNA溶液と混合される。第4の水の流れは、インラインティーを介してクロスの出口の流れと混合される。(例えば、WO2016010840、図2を参照されたい。)LNPを室温で1時間保持し、さらに水で希釈した(約1:1v/v)。希釈したLNPは、フラットシートカートリッジ(Sartorius、100kD MWCO)でタンジェント流濾過を使用して濃縮し、次いで、ダイアフィルトレーションによって50mM Tris、45mM NaCl、5%(w/v)スクロース、pH 7.5(TSS)へとバッファー交換した。代替的に、TSSへの最終的なバッファー交換はPD−10脱塩カラム(GE)によって完了した。必要に応じて、Amicon 100kDa遠心フィルター(Millipore)を使用した遠心分離によって組成物を濃縮した。次いで、得られた混合物を、0.2μmの滅菌フィルターを使用して濾過した。最終的なLNPは、さらに使用するまで4℃または−80℃で保存した。
動的光散乱(「DLS」)は、本開示のLNPの多分散指数(「pdi」)及びサイズを特徴付けるために使用される。DLSは、試料を光源にさらした結果として生じる光の散乱を測定する。DLS測定から決定されるとき、PDIは、母集団内の粒子サイズ(平均粒子サイズ付近)の分布を表し、完全に均一な母集団のPDIはゼロである。
Cas9mRNAカーゴは、in vitro転写によって調製された。1×NLS(配列番号3)またはPCT/US2019/053423の表24の配列(参照により本明細書に組み込まれる)を含むキャップ化及びポリアデニル化Cas9mRNAは、直線化プラスミドDNAテンプレート及びT7RNAポリメラーゼを使用するin vitro転写によって生成された。例えば、T7プロモーターと100ntポリ(A/T)領域を含むプラスミドDNAは、次の条件でXbaIと37℃で2時間インキュベートすることにより、直線化できる:200ng/μLプラスミド、2U/μL XbaI(NEB)、及び1×反応緩衝液。XbaIは、反応液を65℃で20分間加熱することにより不活化できる。直線化されたプラスミドは、シリカマキシスピンカラム(Epoch Life Sciences)を使用して酵素及び緩衝塩から精製し、アガロースゲルで分析して直線化を確認できる。Cas9修飾mRNAを生成するIVT反応は、37℃で4時間、以下の条件でインキュベートすることにより実施できる:50ng/μLの直線化プラスミド;GTP、ATP、CTP、及びN1−メチルシュードUTP(Trilink)の各2mM;10mM ARCA(Trilink);5U/μL T7RNAポリメラーゼ(NEB);1U/μLマウスRNase阻害剤(NEB);0.004U/μL無機E. coliピロホスファターゼ(NEB);及び1×反応バッファー。4時間のインキュベーション後、TURBO DNase(ThermoFisher)を最終濃度0.01U/μLになるように添加し、反応液をさらに30分間インキュベートして、DNAテンプレートを除去した。Cas9mRNAは、LiCl沈殿を含む方法で精製した。
これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPの脂質コンポーネント中の脂質のモル濃度は、モル%アミン脂質/DSPC/コレステロール/PEG−2k−DMGとして表される(例えば、50/10/38.5/1.5)。最終的なLNPは、上述の分析方法に従って、カプセル化効率、多分散指数、及び平均粒子サイズを決定するために特徴付けられた。平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率の分析を表3に示す。
各研究では、6〜10週齢のCD−1メスマウスを使用した。群の平均体重に基づいて投薬溶液を調製するために、動物の体重を測り、体重に従って群分けした。LNPは、動物あたり0.2mL(体重1キログラムあたり約10mL)の量で、外側尾静脈を介して投与された。動物は、投与後少なくとも24時間、有害作用について投与後に定期的に観察された。動物は、イソフルラン麻酔下での心臓穿刺による放血により、6日または7日で安楽死させた。本明細書に記載されているように、血液を血清分離管または血漿用の緩衝クエン酸ナトリウムを含む管に収集した。in vivo編集を含む研究のために、肝臓組織は、DNA抽出及び分析のために各動物から収集された。
簡潔に述べると、ゲノム内の標的位置における編集効率を定量的に決定するために、ゲノムDNAが単離され、ディープシークエンシングを、遺伝子編集によって導入された挿入及び欠失の存在を同定するのに使用した。
投薬のスケーラビリティを評価するために、用量反応実験を化合物1を用いてin vivoで実施した。実施例52のCas9mRNAは、TTR(G282;配列番号1)またはB2M(G650;配列番号2)のいずれかを標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPは、表5に記載の組成物を用いて、クロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有し、必要に応じてAmicon PD−10フィルター(GE Healthcare)を使用して濃縮した後、表5に記載の濃度で使用した。
血液を採取し、示されたように血清を単離した。総マウスTTR血清レベルは、マウスプレアルブミン(トランスサイレチン)ELISAキット(Aviva Systems Biology、カタログOKIA00111)を使用して決定した。簡潔に述べると、血清をキット試料希釈液で段階希釈して、0.1mpk用量で10,000倍、0.3mpkで2,500倍の最終希釈にした。次いで、この希釈した試料をELISAプレートに加え、取扱説明書に従ってアッセイを実施した。
化合物4を含む組成物中の異なる用量及びPEG脂質濃度で編集を評価した。実施例52に記載のCas9mRNAは、B2M(G650;配列番号2)を標的とするガイドRNAとともにLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPは、表8に記載の組成物を用いて、クロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。全てのLNPは、Amicon PD−10フィルター(GE Healthcare)及び/またはタンジェント流濾過を使用して濃縮し、表8に記載の濃度で使用した。
追加の組成物について編集を評価した。実施例52に記載のCas9mRNAは、TTR(G282;配列番号1)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPは、表10に記載の組成物を用いて、実施例52に記載されているクロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。LNPは表10に記載の濃度で使用された。LNP組成物は、実施例52に記載されるように、平均粒子サイズ、多分散度(pdi)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率について分析された。
追加のアミン脂質製剤について編集を評価した。実施例52のCas9mRNAは、TTR(G282;配列番号1)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。LNPは、表12に記載の組成物を用いて、実施例52に記載されているクロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。LNPは約0.06mg/mlの濃度で使用された。LNP製剤は、実施例52に記載されるように、平均粒子サイズ、多分散度(pdi)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率について分析された。平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率の分析を表12に示す。
mRNAカーゴの場合、タンパク質発現は脂質ナノ粒子による送達の1つの尺度である。例えば、ELISAを使用して、様々なタンパク質の生体試料中のタンパク質レベルを測定できる。次のプロトコールを使用して、生物学的試料から発現したタンパク質、例えばCas9タンパク質の発現を測定できる。簡潔に述べると、清澄化された細胞溶解物の総タンパク質濃度は、ビシンコニン酸アッセイによって決定される。MSD GOLD 96ウェルストレプトアビジンSECTORプレート(Meso Scale Diagnostics、カタログL15SA−1)は、Cas9マウス抗体(Origene、カタログCF811179)を捕捉抗体として使用し、Cas9(7A9−3A3)マウスmAb(Cell Signaling Technology、カタログ14697)を検出抗体として使用して、製造元のプロトコールに従って調製する。組換えCas9タンパク質は、1×Halt(商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル、EDTAフリー(ThermoFisher、カタログ78437)とともにDiluent 39(Meso Scale Diagnostics)のキャリブレーション標準として使用される。ELISAプレートはMesoQuickplex SQ120機器(Meso Scale Discovery)を使用して読み取られ、データはDiscovery Workbench4.0ソフトウェアパッケージ(Meso Scale Discovery)で分析される。
追加の組成物について編集を評価した。実施例52に記載のCas9mRNAは、TTR(G282;配列番号1)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPは、表14に記載の組成物を用いて、実施例52に記載されているクロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。LNPは表14に記載の濃度で使用された。LNP組成物は、実施例52に記載されるように、平均粒子サイズ、多分散度(pdi)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率について分析された。平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率の分析を表14に示す。
追加の組成物について編集を評価した。実施例52に記載のCas9mRNAは、TTR(G282;配列番号1)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPは、表16に記載の組成物を用いて、実施例52に記載されているクロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。LNPは約0.05mg/mlの濃度で使用された。LNP組成物は、実施例52に記載されるように、平均粒子サイズ、多分散度(pdi)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率について分析された。平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率の分析を表16に示す。
追加の組成物について編集を評価した。実施例52に記載のCas9mRNAは、TTR(G502;配列番号4)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:2w/w/比で製剤化された。LNPは、表18に記載の組成物を用いて、実施例52に記載されているクロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。LNPは約0.05の濃度で使用された。LNP組成物は、実施例52に記載されるように、平均粒子サイズ、多分散度(pdi)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率について分析された。平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率の分析を表18に示す。
追加の組成物について編集を評価した。実施例52に記載のCas9mRNAは、TTR(G282;配列番号1)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPは、表20に記載の組成物を用いて、実施例52に記載されているクロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。LNPは表20に記載の濃度で使用された。LNP組成物は、実施例52に記載されるように、平均粒子サイズ、多分散度(pdi)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率について分析された。平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率の分析を表20に示す。
投与のスケーラビリティを評価するために、用量反応実験をin vivoで実施した。実施例52のCas9mRNAは、いずれかのTTR(G282;配列番号1)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:2w/w/比で製剤化された。LNPは、表22に記載の組成物を用いて、クロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有し、必要に応じてAmicon PD−10フィルター(GE Healthcare)を使用して濃縮した後、表22に記載の濃度で使用した。
追加の組成物について編集を評価した。実施例52に記載のCas9mRNAは、TTR(G282;配列番号1)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPは、表24に記載の組成物を用いて、実施例52に記載されているクロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。LNPは表24に記載の濃度で使用された。LNP組成物は、実施例52に記載されるように、平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率について分析された。平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率の分析を表24に示す。
追加の組成物について編集を評価した。実施例52に記載のCas9mRNAは、TTR(G282;配列番号1)を標的とするガイドRNAを有するLNPとして製剤化された。これらのLNPは、シングルガイドRNAとCas9mRNAの1:1w/w/比で製剤化された。LNPは、表26に記載の組成物を用いて、実施例52に記載されているクロスフロー手順を使用して組み立てられた。全てのLNPは6.0のN:P比を有した。LNPは表26に記載の濃度で使用された。LNP組成物は、実施例52に記載されるように、平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率について分析された。平均粒子サイズ、多分散度(PDI)、全RNA含有量、及びRNAのカプセル化効率の分析を表26に示す。
Claims (104)
- 前記塩が薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- X1が直鎖C5−11アルキレンである、請求項1または2に記載の化合物。
- X1が直鎖C6−10アルキレンである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- X1が、直鎖C6アルキレン、直鎖C7アルキレン、直鎖C8アルキレン、または直鎖C9アルキレンである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が直鎖C4−9アルキレンである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が直鎖C6−8アルキレンである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が直鎖C7アルキレンである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がC4−12アルケニルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がC9アルケニルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1、Y2、及びR1が、16〜21原子の直鎖の鎖を形成するように選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1、Y2、及びR1が、16〜18原子の直鎖の鎖を形成するように選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が直鎖C2−4アルキレンである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が、C2アルキレンまたはC3アルキレンである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Z2が−OHである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Z2が−NH2である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- Z2が、−OC(=O)R3、−OC(=O)NHR3、−NHC(=O)NHR3、または−NHS(=O)2R3である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項18に記載の化合物。
- R1が直鎖C4−12アルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が直鎖C8−10アルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が直鎖C9アルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が分岐鎖C6−12アルキルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、分岐鎖C8アルキル、分枝鎖C9アルキル、または分岐鎖C10アルキルである、請求項23に記載の化合物。
- 各R2が、独立して、直鎖C5−12アルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2が、独立して、直鎖C6−8アルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2が、独立して、分岐鎖C5−12アルキルである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2が、独立して、分岐鎖C6−8アルキルである、請求項27に記載の化合物。
- X1及びR2部分の1つが、アセタールの炭素及び酸素原子を含む16〜18原子の直鎖の鎖を形成するように選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記塩が薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の化合物。
- X1が直鎖C5−11アルキレンである、請求項30または31に記載の化合物。
- X1が直鎖C6−8アルキレンである、請求項32に記載の化合物。
- X1が直鎖C7アルキレンである、請求項33に記載の化合物。
- Y1が直鎖C4−9アルキレンである、請求項30〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が直鎖C5−9アルキレンである、請求項30〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が直鎖C6−8アルキレンである、請求項30〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1が直鎖C7アルキレンである、請求項30〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がC4−12アルケニルである、請求項30〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がC9アルケニルである、請求項30〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1、Y2、及びR1が、16〜21原子の直鎖の鎖を形成するように選択される、請求項30〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1、Y2、及びR1が、16〜18原子の直鎖の鎖を形成するように選択される、請求項30〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が直鎖C2−4アルキレンである、請求項30〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1がC2アルキレンである、請求項30〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が直鎖C4−12アルキルである、請求項30〜39及び42〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が直鎖C8−10アルキルである、請求項30〜39及び42〜46のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が直鎖C9アルキルである、請求項30〜39及び42〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2がC5−12アルキルである、請求項30〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2が直鎖C5−12アルキルである、請求項30〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2が直鎖C6−10アルキルである、請求項30〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2が直鎖C6−8アルキルである、請求項30〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- X1及びR2部分の1つが、アセタールの炭素及び酸素原子を含む16〜18原子の直鎖の鎖を形成するように選択される、請求項30〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記塩が薬学的に許容される塩である、請求項55に記載の化合物。
- 前記化合物のプロトン化形態のpKaが約5.1〜約8.0である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物のプロトン化形態のpKaが約5.7〜約6.4である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物のプロトン化形態のpKaが約5.8〜約6.2である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物のプロトン化形態のpKaが約5.5〜約6.0である、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物のプロトン化形態のpKaが約6.1〜約6.3である、請求項59に記載の化合物。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物と、脂質コンポーネントと、を含む組成物。
- 前記組成物が、約50%の先行請求項のいずれか1項に記載の化合物と、脂質コンポーネントと、を含む請求項61に記載の組成物。
- 前記組成物が、LNP組成物である、請求項61または62に記載の組成物。
- 前記脂質コンポーネントがヘルパー脂質及びPEG脂質を含む、請求項61〜63のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記脂質コンポーネントがヘルパー脂質、PEG脂質、及び中性脂質を含む、請求項61〜64のいずれか1項に記載の組成物。
- 凍結保護剤をさらに含む、請求項61〜65のいずれか1項に記載の組成物。
- 緩衝液をさらに含む、請求項61〜66のいずれか1項に記載の組成物。
- 核酸コンポーネントをさらに含む、請求項61〜67のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記核酸コンポーネントがRNAまたはDNAコンポーネントである、請求項68に記載の組成物。
- 前記組成物が約3〜10のN/P比を有する、請求項68または69に記載の組成物。
- 前記N/P比が約6±1である、請求項70に記載の組成物。
- 前記N/P比が約6±0.5である、請求項70に記載の組成物。
- 前記N/P比が約6である、請求項70に記載の組成物。
- RNAコンポーネントを含み、前記RNAコンポーネントがmRNAを含む、請求項61〜73のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記RNAコンポーネントが、CasヌクレアーゼmRNAなどのRNA誘導性DNA結合剤を含む、請求項74に記載の組成物。
- 前記RNAコンポーネントがクラス2CasヌクレアーゼmRNAを含む、請求項74または75に記載の組成物。
- 前記RNAコンポーネントがCas9ヌクレアーゼmRNAを含む、請求項74〜76のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記mRNAが修飾されたmRNAである、請求項74〜77のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記RNAコンポーネントがgRNA核酸を含む、請求項74〜78のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記gRNA核酸がgRNAである、請求項79に記載の組成物。
- 前記RNAコンポーネントがクラス2CasヌクレアーゼmRNA及びgRNAを含む、請求項74〜78のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記gRNA核酸がデュアルガイドRNA(dgRNA)であるか、またはそれをコードする、請求項79〜81のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記gRNA核酸がシングルガイドRNA(sgRNA)であるか、またはそれをコードする、請求項79〜81のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記gRNAが修飾されたgRNAである、請求項79〜83のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記修飾されたgRNAが、5’末端の最初の5つのヌクレオチドのうちの1つ以上に修飾を含む、請求項84に記載の組成物。
- 前記修飾されたgRNAが、3’末端の最後の5つのヌクレオチドのうちの1つ以上に修飾を含む、請求項84または85に記載の組成物。
- 少なくとも1つのテンプレート核酸をさらに含む、請求項61〜86のいずれか1項に記載の組成物。
- 細胞を、請求項61〜87のいずれか1項に記載の組成物と接触させることを含む遺伝子編集の方法。
- 細胞を、請求項61〜87のいずれか1項に記載の組成物と接触させることを含むDNAを切断する方法。
- 前記接触させるステップが一本鎖DNAニックをもたらす、請求項89に記載の方法。
- 前記接触させるステップが二本鎖DNA切断をもたらす、請求項89に記載の方法。
- 前記組成物がクラス2Cas mRNA及びガイドRNA核酸を含む、請求項88に記載の方法。
- 少なくとも1つのテンプレート核酸を前記細胞に導入することをさらに含む、請求項88または92に記載の方法。
- 前記細胞を、テンプレート核酸を含む組成物と接触させることを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記組成物を動物に投与することを含む、請求項88〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物をヒトに投与することを含む、請求項88〜95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物を細胞に投与することを含む、請求項88〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が真核細胞である、請求項97に記載の方法。
- 第1のLNP組成物中に製剤化されたmRNAと、mRNA、gRNA、gRNA核酸、及びテンプレート核酸のうちの1つ以上を含む第2のLNP組成物と、を投与することを含む、請求項88に記載の方法。
- 前記第1及び第2のLNP組成物が同時に投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記第1及び第2のLNP組成物が逐次的に投与される、請求項99に記載の方法。
- 単一のLNP組成物に製剤化された前記mRNA及び前記ガイドRNA核酸を投与することを含む、請求項99に記載の方法。
- 前記遺伝子編集が遺伝子ノックアウトをもたらす、請求項88〜102のいずれか1項に記載の方法。
- 前記遺伝子編集が遺伝子修正をもたらす、請求項88〜102のいずれか1項に記載の方法。
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