JP2022171777A - Dnabiiワクチンおよび強化された活性を有する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2017年2月6日に出願された米国仮出願番号62/455,437、2017年2月2日に出願された同62/453,921、および2017年1月4日に出願された同62/442,307に対する利益を主張し、上記の米国仮出願の各内容は、その全容が参考として本明細書に援用される。
本開示は、一部、米国国立衛生研究所により与えられる認可番号NIH R01 DC11818のもとで政府支援を受けて行われた。政府は本開示に一定の権利を有する。
本開示は一般的には、1つまたは複数の新規のポリペプチドワクチン、抗体、抗体断片および組成物を使用して細菌バイオフィルムを減らしおよび/または治癒し、バイオフィルムに関連する疾患または障害を処置するための方法および組成物に関する。
公知の真正細菌全てにおいてタンパク質のDNABIIファミリーからの少なくとも1つのタンパク質が見いだされ、細菌細胞の外側に天然に見いだされる。このファミリーにより、強力な自然免疫応答が引き出されるが、宿主対象は感染の結果として、ファミリーメンバーに対する特異的な保護的抗体を天然に生じることができない。DNABIIタンパク質および細胞外DNA(eDNA)は、「バイオフィルム」の格子構造に寄与する。細菌バイオフィルムに伴う主要な問題は、宿主免疫系および/または抗生物質および他の抗菌薬が、バイオフィルム内に保護された細菌に近づくことができないことである。
-テイルが可能であり、野生型配列のアミン末端は「ヘッド」であり、野生型配列のカルボキシ末端はポリペプチドの「テイル」であり、それぞれのドメイン配列の方向性は保持される(例えば、
部分配列表
配列番号1:全長野生型(wt)86-028NP Haemophilus influenzae IhfA;Genbank受託番号:AAX88425.1(2011年3月21日が最近のアクセスである):
IhfA;Genbank受託番号:ADO96375(2011年3月21日が最近のアクセスである):
配列番号13:Haemophilus influenzae IhfA, A5断片:
配列番号16:Haemophilus influenzae IhfB, B4断片:
配列番号17:Haemophilus influenzae IhfB, modified B4 (mB4)断片:
配列番号19:Haemophilus influenzae IhfA, A2断片:
配列番号20:Haemophilus influenzae IhfA, A4断片
配列番号21:Haemophilus influenzae IhfA, A6断片:
配列番号22:Haemophilus influenzae IhfB, B1断片:
配列番号23:Haemophilus influenzae IhfB, B3断片:
配列番号24:Haemophilus influenzae IhfB, B5断片:
配列番号26:Haemophilus influenzae IhfA, A立体構造先端ドメイン:
配列番号29:Haemophilus influenzae HU断片:
配列番号30:Haemophilus influenzae HU断片:
配列番号31:Haemophilus influenzae HU断片:
配列番号33:ヒトIgD定常領域、Uniprot:P01880:
配列番号34:ヒトIgG1定常領域、Uniprot:P01857:
配列番号35:ヒトIgG2定常領域、Uniprot:P01859:
配列番号36:ヒトIgG3定常領域、Uniprot:P01860:
配列番号37:ヒトIgM定常領域、Uniprot:P01871:
配列番号38:ヒトIgG4定常領域、Uniprot:P01861:
配列番号39:ヒトIgA1定常領域、Uniprot:P01876:
配列番号40:ヒトIgA2定常領域、Uniprot:P01877:
配列番号41:ヒトIgカッパ定常領域、Uniprot:P01834:
配列番号42:非限定的な例示的リンカー:GPSLKL.
配列番号43:非限定的な例示的リンカー:GGG.
配列番号44:非限定的な例示的リンカー:GPSL.
配列番号45:非限定的な例示的リンカー:GPS.
配列番号46:非限定的な例示的リンカー:PSLK.
配列番号47:非限定的な例示的リンカー:GPSLK.
配列番号48:非限定的な例示的リンカー:SLKL.
配列番号49:非限定的な例示的リンカー:GGSGGS.
配列番号50:非限定的な例示的IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号52:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-mIhfB4NTHI-IhfA5キメラ組換えポリペプチドポリペプチド配列:
配列番号53:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号54:非限定的な例示的IhfA5-mIhfB4NTHI-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
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配列番号57:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-IhfA5-IhfA5キメラ組換えポリペプチド配列:
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配列番号60:非限定的な例示的IhfA5-mIhfB4NTHI-IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号61:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-IhfA5-IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
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配列番号63:非限定的な例示的IhfA5-IhfA5-mIhfB4NTHI-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号64:可変リンカーを有する非限定的な例示的IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号65:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-mIhfB4NTHI-IhfA5キメラ組換えポリペプチドポリペプチド配列:
配列番号66:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号67:非限定的な例示的IhfA5-mIhfB4NTHI-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
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配列番号70:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-IhfA5-IhfA5キメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号71:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-mIhfB4NTHI-IhfA5-IhfA5キメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号72:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-IhfA5-mIhfB4NTHI-IhfA5キメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号73:非限定的な例示的IhfA5-mIhfB4NTHI-IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号74:非限定的な例示的mIhfB4NTHI-IhfA5-IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号75:非限定的な例示的IhfA5-mIhfB4NTHI-mIhfB4NTHI-IhfA5キメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号76:非限定的な例示的IhfA5-IhfA5-mIhfB4NTHI-mIhfB4NTHIキメラ組換えポリペプチド配列:
配列番号77:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列:
配列番号78:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、E.coli K12-MG1655 HimA断片:FDLRDKNQRPGRNPKTGEDI。
配列番号79:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Salmonella
enteric serovar typhi CT18 HimA断片:FDLRDKNQRPGRNPKTGEDI。
配列番号80:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、V.cholera El Toz N16961 HimA断片:FDLRDKNERPGRNPKTGEDI。
配列番号81:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、P.aeruginosa HimA断片:FDLRDKRQRPGRNPKTGEEI。
配列番号82:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、H.influenzae KW20 Rd HimA断片:FELRDKSSRPGRNPKTGDVV。
配列番号83:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Aggregatibacter actinomycetemcomitans D11S-1 IHFalpha断片:FELRDKASRPGRNPKTGESV。
配列番号84:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Moraxella catarrhalis RH4 HimA断片:FELKDKKPRPGRNPKTGESV。
配列番号85:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、N.gonorrhoeae FA1090(Oklahoma)IHFalpha断片:FQLRDKPQRPGRNPKTGEEV。
配列番号86:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、N.meningitides MC5B HimA断片:FQLRDKPQRPGRNPKTGEEV。
配列番号87:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Burkholderia cenocepacia HI2424 IHFA断片:FQLRDKPQRPGRNPKTGEAI。
配列番号88:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Burkholderia pseudomallei 668 IHFA断片:FQLRDKPQRPGRNPNTGEAI。
配列番号89:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Bordetella
pertusis Tohama 1 IhfA断片:FQVRDKPPRPGRNPKTGETI。
配列番号90:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Prevotella
melaninogenica ATCC 25845 HimA断片:FEVKKRLERVMVNPSTGLRM。
配列番号91:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Prevotella
intermedia 17 HimA断片:FEVKKRLERIMTNPATGLRM。
配列番号92:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Treponema palladium Nichols Dbp II断片:FESRVRKASVGKSINTGEVV。
配列番号93:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Prevotella melaninogenica ATCC 25845 Hup断片:FKVQAVKPRESVNVNTGERV。
配列番号94:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Prevotella
intermedia 17例示的断片:FKVQAVKPRESVNVNTGERV。
配列番号95:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.aureus MW2 HU断片:FEVRERAARKGRNPQTGKEI。
配列番号96:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、E.coli K12-MG.1655 hupA断片:FKVNHRAERTGRNPQTGKEI。
配列番号97:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.epidermidis RP62A Hup断片:FEVRERAARKGRNPQTGKEI。
配列番号98:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.sobrinus
6715 Hu断片:FEVRERAARKGRNPQTGAEI。
配列番号99:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.pyogenes
MGAS10270 HU断片:FEVRERAARKGRNPQTGAEI。
配列番号100:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.gallolyticus UCN34(S.bovis)HlpA断片:FEVRERAARKGRNPQTGEEI。
配列番号101:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.agalactiae(Group B Strep)2603V/R Hup断片:FEVRERAARKGRNPQTGAEI。
配列番号102:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.pneumoniae R6 HU断片:FEVRERAERKGRNPQTGKEM。
配列番号103:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.gordonii Challis NCTC7868 HlpA断片:FEVRERAARKGRNPQTGKEI。
配列番号104:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、S.mutans UA159 HU断片:FEVRERAARKGRNPQTGEEI。
配列番号105:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Enterococcus faecalis VS83 Hup断片:FEVRERAARKGRNPQTGQEI。
配列番号106:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、H.influenzae KW20 Rd HupA断片:FKVNERAARTGRNPQTGAEI。
配列番号107:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、V.cholera
El Toz N16961 HupA断片:FKVNHRSARTGRNPQTGEEI。
配列番号108:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、P.aeruginosa HupB断片:FAVKERAARTGRNPQTGKPI。
配列番号109:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Aggregatibacter actinomycetemcomitans D11S-1 HU断片:FKVNARKARTGRNPQTGAEI。
配列番号110:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、V.cholera
El Toz N16961 HupB断片:FSVRTRAARTGRNPKTGEEI。
配列番号111:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、E.coli K12-MG.1655 hupB断片:FAVKERAARTGRNPQTGKEI。
配列番号112:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Moraxella
catarrhalis RH4 HupB断片:FSVKERAARMGRNPKTGEAI。
配列番号113:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Bordetella pertusis Tohama 1 HupB断片:FAVSARAARTGRNPRTGETI。
配列番号114:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Moraxella
catarrhalis RH4 HimD断片:FCLHHRSARIARNPRTGESV。
配列番号115:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Prevotella melaninogenica ATCC 25845 HupB断片:FATTERPAHEGINPRSKEKI。
配列番号116:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Prevotella intermedia 17 Hup断片:YSVTERPAHEGINPATKQKI。
配列番号117:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Treponema
denticola ATCC 35405 HU断片:DFAVLHGRKNARNPKTGEAV。
配列番号118:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、P.gingivalis W83 Hup-1断片:FSVSERAARKGINPKTKKSI。
配列番号119:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、H.pylori 26695 Hup断片:FETAEQKGKEGKVPGSDKTY。
配列番号120:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Prevotella melaninogenica ATCC 25845 HupA断片:SFIVKHRAEKTARNISKNTTI。
配列番号121:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Prevotella intermedia 17 Hup-2断片:SFIVKHRAEKTARNISKNTTI。
配列番号122:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、P.gingivalis W83 Hup-2断片:FIVKERAEKTARNISKQTTI。
配列番号123:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Mycobacterium tuberculosis CDC1551 HU断片:FEQRRRAARVARNPRTGETV。
配列番号124:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Mycobacterium smegmatis MC2 Hup断片:FEQRRRAARVARNPRTGETV。
配列番号125:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、E.coli K12-MG1655 HimD断片:FSLHYRAPRTGRNPKTGDKV。
配列番号126:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Salmonella enteric serovar typhi CT18 HimD断片:FSLHYRAPRTGRNPKTGDKV。
配列番号127:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、V.cholera
El Toz N16961 HipB断片:FSLHYREPRVGRNPKTGDKV。
配列番号128:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、P.aeruginosa HimD断片:FSLHYRAPRVGRNPKTGESV。
配列番号129:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Aggregatibacter actinomycetemcomitans D11S-1 IHFB断片:FSLHCRQPRIGRNPKTGEQV。
配列番号130:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、N.gonorrhoeae FA1090(Oklahoma)IHFβ断片:FDLNHRPARIGRNPKTGERV。
配列番号131:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、N.meningitides MC5B HimD断片:FDLNHRPARIGRNPKTGERV。
配列番号132:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Burkholderia cenocepacia HI2424 IHFB断片:FGLNRRPARVGRNPKSGEKV。
配列番号133:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Burkholderia pseudomallei 668 IHFB断片:FGLNRRPARVGRNPKSGEKV。
配列番号134:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、Bordetella pertusis Tohama 1 IhfB断片:FSLSQRSPRIGRNPKSGEQV。
配列番号135:非限定的な例示的等価組換えポリペプチド配列、B.burgdorferi B31 Hbb断片:FEVRKRKGRLNARNPQTGEYV。
配列番号136:Haemophilus influenzae KW20 Rd IhfB、modified B4(mB4)断片:
表1は、立体構造先端ドメインポリペプチドの例の概要である。
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で提供される全てのヌクレオチド配列は、5’から3’への方向で提示される。本開示の実施または試行では、本明細書で記載される方法および材料と類似または同等の、任意の方法および材料を使用しうるが、ここでは、特定の、非限定的で、例示的な方法、デバイス、および材料について記載する。本明細書で引用される全ての技術的刊行物および特許公開は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本開示が、先行発明として、このような開示に先行する権利がないことの容認とはみなされないものとする。
Manual」、4版;Ausubelら編(2015年)、「Current Protocols in Molecular Biology」;「Methods in Enzymology」シリーズ(Academic Press, Inc.、N.Y.);MacPhersonら(2015年)、「PCR 1: A Practical Approach」(Oxford University Press内、IRL Press);MacPhersonら(1995年)、「PCR 2: A Practical Approach」;McPhersonら(2006年)、「PCR: The Basics」、(Garland Science);HarlowおよびLane編(1999年)、「Antibodies, A Laboratory
Manual」;Greenfield編(2014年)「Antibodies, A Laboratory Manual」;Freshney(2010年)、「Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique」、6版;Gait編(1984年)、「Oligonucleotide Synthesis」;米国特許第4,683,195号;HamesおよびHiggins編(1984年)、「Nucleic Acid Hybridization」;Anderson(1999年)、「Nucleic Acid Hybridization」;Herdewijn編(2005年)、「Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications」;HamesおよびHiggins編(1984年)、「Transcription and Translation」;BuzdinおよびLukyanov編(2007年)、「Nucleic Acids Hybridization: Modern Applications」;「Immobilized Cells and Enzymes」(IRL Press(1986年));Grandi編(2007年)、「In Vitro Transcription and Translation
Protocols」、2版;Guisan編(2006年)、「Immobilization of Enzymes and Cells」;Perbal(1988年)、「A Practical Guide to Molecular Cloning」、2版;MillerおよびCalos編(1987年)、「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(Cold Spring Harbor Laboratory);Makrides編(2003年)、「Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells」;MayerおよびWalker編(1987年)、「Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology」(Academic Press、London);LundbladおよびMacdonald編(2010年)、「Handbook of Biochemistry and Molecular Biology」、4版;ならびにHerzenbergら編(1996年)、「Weir’s Handbook of Experimental Immunology」、5版を参照されたい。
enterica(例えば、typhi、CT18)、Treponema denticola(例えば、ATCC(登録商標)35405)、Treponema palladum(例えば、Nichols)、Vibrio cholera(例えば、El
Tor、N16961)により引き起こされる疾患を含むがこれらに限定されない、多数の疾患にも関与する。バイオフィルムと関連する、かつ/またはこれを形成することが公知の、さらなる生物は、Campylobacter種、Candida種、Legionella pneumophila、およびListeria monocytogenesを含むがこれらに限定されない。例えば、嚢胞性線維症患者は、抗生物質耐性バイオフィルムを結果としてもたらすことが多い、Pseudomonas感染症を有する。バイオフィルムと関連する他の疾患は、嚢胞性線維症患者の肺感染症、中耳炎、鼓膜切開後耳漏(post-tympanostomy tube ottorhea)、慢性化膿性中耳炎、自然弁感染性心内膜炎(native valve infectious endocarditis)、骨髄炎、鼻副鼻腔炎(rhinosinositis)、前立腺炎、尿路感染症、創傷、齲歯、および歯周炎を含むがこれらに限定されない。上記で列挙した生物(例えば、Listeria monocytogenes、Escherichia coli、Salmonella
enterica)のうちの一部などであるがこれらに限定されない食品媒介性病原体もまた、それらが汚染する食品上で、バイオフィルムを形成しうる。動物において疾患を引き起こすバイオフィルム(例えば、Escherichia coli、Salmonella種、およびShigella種)はまた、下流のヒト宿主における食品汚染および/または疾患も引き起こしうる。さらに、バイオフィルムは、1つの均質な微生物集団である必要はなく、他の病原体を組み込む場合があり、宿主細胞であってもなお組み込む場合がある。疾患(院内およびその他の両方における)および食品汚染と関連することに加えて、バイオフィルムはとりわけ、プロセス水およびそれとの接触表面と関連する工業汚染の原因であることが多い。工業汚染物質としての、バイオフィルムを形成する生物に関与する問題は、バイオフィルム形成の結果としての、生物腐食、生物付着(biofouling)、および装置破損を含むがこれらに限定されない。工業の場における非限定的な例示的、バイオフィルムと関連する生物は、Ferreraら(2015年)、Biofouling、31巻(2号):173~180頁において開示されている生物と、Desulfovibrio種とを含む。バイオフィルムに関するさらなる詳細は、例えば、Donlan(2002年)、Emerging Infectious Diseases、8巻(9号):881~890頁において見出すことができる。
influenzaeのホモログは、配列番号3に対応する。これらの遺伝子のホモログは、他の生物においても見出され、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第8,999,291号の表10において記載されるとおりである。
非結合より可能性が高いことを意図する。
畜、スポーツ動物、およびペットである。その用語にはヒト患者も同様に含まれる。
vivo、ex vivoまたはin vitroのいずれかで組換えによって作製されるウイルスまたはウイルス粒子と定義される。
5巻(7号):823~827頁を参照されたい。遺伝子移入がレトロウイルスベクターによって媒介される態様では、ベクター構築物とは、レトロウイルスのゲノムまたはその一部、および治療的な遺伝子を含むポリヌクレオチドを指す。遺伝子移入における使用のための最新のベクター法についてのさらなる詳細は、例えばKottermanら(2015年)、「Viral Vectors for Gene Therapy: Translational and Clinical Outlook Annual
Review of Biomedical Engineering」、17頁において見出すことができる。
3巻(6号):421~433頁、Hermonat & Muzyczka(1984年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81巻:6466~6470頁、およびLebkowskiら、(1988年)Mol. Cell. Biol. 8巻:3988~3996頁を参照されたい。
キメラ組換えポリペプチド
本開示は、DNABIIポリペプチドの2つもしくはそれよりも多い単離された立体構造先端ドメイン、例えば、一態様では、
MATITKLDIIEYLSDKYHLS(本明細書ではA1とも呼ばれる;配列番号18);
KYHLSKQDTKNVVENFLEEI(本明細書ではA2とも呼ばれる;配列番号19);
FLEEIRLSLESGQDVKLSGF(本明細書ではA3とも呼ばれる;配列番号12);
KLSGFGNFELRDKSSRPGRN(本明細書ではA4とも呼ばれる;配列番号20);
ARRVVTFKPGQKLRARVEKTK(本明細書ではA6とも呼ばれる;配列番号21);
MTKSELMEKLSAKQPTLSAK(本明細書ではB1とも呼ばれる;配列番号22);
TLSAKEIENMVKDILEFISQ(本明細書ではB2とも呼ばれる;配列番号15);
EFISQSLENGDRVEVRGFGS(本明細書ではB3とも呼ばれる;配列番号23);
RGFGSFSLHHRQPRLGRNPK(本明細書ではB4とも呼ばれる;配列番号16);
GRNPKTGDSVNLSAKSVPYF(本明細書ではB5とも呼ばれる;配列番号24);および
SVPYFKAGKELKARVDVQA(本明細書ではB6とも呼ばれる;配列番号25)
を含む。
本開示は、上で同定された単離されたまたは組換えポリペプチドのうちの1つまたは複数をコードする単離されたまたは組換えポリヌクレオチドおよびそのそれぞれの相補鎖も提供する。単離されたまたは組換えポリヌクレオチドを含むベクターがさらに提供され、その例は当技術分野では公知であり本明細書では手短に記載されている。1つよりも多い単離されたまたは組換えポリヌクレオチドが単一ユニットとして発現されることになる一態様では、単離されたまたは組換えポリヌクレオチドはポリシストロン性ベクター内に含有され得る。ポリヌクレオチドはDNA、RNA、mRNA、またはsiRNA、miRNAもしくはdsRNAなどの干渉RNAであり得る。
本開示はまた、本明細書で開示される方法における使用のための、単離されたポリペプチドに結合する、かつ/またはそれを特異的に認識する、かつそれに結合する抗体を提供する。抗体は、本明細書で説明される各種の抗体のうちのいずれかであることが可能であり、このような抗体の非限定的な例には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ベニア化抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、抗体誘導体、組換えヒト化抗体、またはそれらのそれぞれの誘導体もしくは断片が含まれる。一態様では、断片が、抗体のCDRを含む、あるいはそれから本質的になる、またはさらにそれからなる。一態様では、抗体が、検出可能に標識化されている、またはそれにコンジュゲートした検出可能な標識をさらに含む。また、本明細書に開示されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株も提供される。本明細書では、上記の実施形態のうちの1つもしくは複数を含む、あるいはそれから本質的になる、またはさらにそれからなる組成物もさらに提供される。抗体および断片のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドのほか、抗体のポリペプチドおよびそれらの断片を組換えにより産生するまたは化学合成する方法もさらに提供される。抗体ポリペプチドは、真核細胞内または原核細胞内で産生することもでき、当技術分野で公知であり、本明細書でも記載される、他の方法により産生することもできる。
USA、90巻(6号):2551~2555頁;および米国特許第6,075,181号を参照されたい)。
Acad. Sci. USA、90巻:6444~6448頁を参照されたい)。同じ鎖の2つのドメイン間における対合を可能とするには短すぎるリンカーを用いることにより、これらのドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合し、2つの抗原結合部位を創出することを余儀なくされる(また、1種または複数種のアミノ酸が親抗体の超可変領域内に挿入され、標的抗原に対する結合親和性が、この抗原に対する親抗体の結合親和性の少なくとも約2倍強い抗体改変体について開示する、Chenらによる米国特許第6,632,926号も参照されたい)。
antibodies: principles and applications」内の「Modification of Antibodies by Chemical Methods」、Birchら(編)、187~230頁(Wiley-Liss, Inc.、1995年);Price、「Monoclonal antibodies: Production, engineering and clinical application」内の「Production and Characterization of Synthetic Peptide-Derived Antibodies」、Ritterら(編)、60~84頁(Cambridge University Press、1995年))。
Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」、Pincheraら(編)、475~506頁(1985年);「Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy」内の「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody in Cancer Therapy」、Baldwinら(編)、303~16頁(Academic Press、1985年);およびThorpeら「The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates」、(1982年)Immunol. Rev.、62巻:119~58頁)。
本明細書に開示される抗体を使用すれば、本明細書に開示されるポリペプチドを精製し、生物学的に等価なポリペプチドおよび/またはポリヌクレオチドを同定することが可能である。本明細書に開示される抗体を使用すれば、本明細書に開示されるポリペプチドの機能を改変する作用剤を同定することも可能である。これらの抗体は、ポリクローナル抗血清、モノクローナル抗体、および当業者によく知られており上に記載されているこれらの調製物に由来する種々の試薬を含む。
組成物がさらに提供される。組成物は、キャリアと、本明細書に開示される単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される単離された宿主細胞、小分子、または本明細書に開示される抗体もしくはその断片のうちの1つまたは複数とを含む。キャリアは、固体支持体または薬学的に許容されるキャリアのうちの1つまたは複数であり得る。組成物は、ワクチンとしての投与に適するアジュバントまたは他の成分をさらに含み得る。一態様では、組成物を、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、キャリア、および/またはアジュバントと共に処方する。加えて、本開示の組成物についての実施形態は、1種または複数種の薬学的に許容される物質と共に処方された、本明細書に開示される単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、小分子、本明細書に開示される単離された宿主細胞、または本開示の抗体のうちの1つまたは複数も包含する。
本開示は、バイオフィルムを破壊するおよび/またはバイオフィルムに関連する感染症を予防するもしくは処置する免疫応答を個体において引き出す組成物および方法も提供する。ある特定の態様では、方法は本発明のキメラタンパク質に対する免疫応答を引き出すする。これらの方法は、本明細書に開示される治療応答(therapeutidc response)を提供する免疫応答を含むがこれに限定されない1つまたは複数の免疫応答を引き出す。一実施形態では、方法は、本明細書に記載されるポリペプチド組成物の免疫原性用量を投与するステップを含む。別の実施形態では、方法は、本明細書に記載されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ベクターまたは宿主細胞の免疫原性用量を投与することを含む。方法は単一の個体において組み合わせて使用してもよい。方法は、バイオフィルムを生じる感染を宿す個体の感染に先立ってまたはそれに引き続いて使用してもよい。本開示の方法および組成物を使用すれば、バイオフィルムに関連するいかなる病態も処置するまたは予防することが可能であり、そのような病態の非限定的な例は、例えば、OM、副鼻腔炎、敗血症、および嚢胞性線維症を含む。
可能である。当技術分野で公知のそのような連結を作り出すいかなる方法でも使用し得る。ジスルフィドアミド形成剤、例えば、N-スクシンイミジル(succidimidyl)-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)などの一方の官能基末端にジスルフィドリンクおよびもう一方の官能基末端にペプチドリンクを生み出す異種二官能性剤(例えば、Jansenら、Immun. Rev. 62巻:185頁、1982年参照)ならびに6-マレイミドカプロン酸、2-ブロモ酢酸、2-ヨード酢酸、4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、などの反応性エステルなどのジスルフィド連結よりはむしろチオエーテルを形成する二官能性カップリング剤ならびにスクシンイミジル(succinimmidyl)4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(carobxylate)(SMCC)などのナトリウム塩では、カルボキシル基をスクシンイミドまたは1-ヒドロキシ-2-ニトロ-4-スルホン酸と組み合わせることによりカルボキシル基を活性化するカップリング剤を用いて連結を形成することが可能である。
成分を0.5%~10%、好ましくは1~2%の範囲で含有する混合物から形成してもよい。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどような通常用いられる賦形剤を含む。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤または粉剤・散剤(powder)の形態をとり、10%~95%、好ましくは25~70%の活性成分を含有する。
ポニンおよびキトサン(脱アセチル化キチン(chitan))は、鼻腔内および経粘膜ワクチン送達に有用なアジュバントとして想定されてきた。
本開示は、本明細書に記載されるポリクローナル抗体に等価であるモノクローナル抗体などの等価な作用剤ならびに本明細書に開示される活性作用剤および医薬組成物の活性または本明細書に開示されるポリヌクレオチドにコードされるポリペプチドもしくはペプチド産物の機能を調節する種々の作用剤についてスクリーニングするための方法を提供する。本開示の目的では、「作用剤」に、単純なもしくは複雑な有機分子もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質(例えば、抗体)、ポリヌクレオチド(例えば、アンチセンスポリヌクレオチド)、またはリボザイムを含むがこれらに限定されないことを意図する。例えば、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドなどのポリマー、および多様なコア構造に基づく合成有機化合物など、多種多様な化合物を合成することができるが、これらもまた、「作用剤」という用語に含まれる。加えて、植物抽出物または動物抽出物など、各種の天然供給源も、スクリーニングのための化合物をもたらしうる。常に明示的に言及されるわけではないが、作用剤は、単独で、または本発明のスクリーニングにより同定される作用剤と同じもしくは異なる生物学的活性を有する、別の作用剤と組み合わせて使用されることを理解されたい。
1997年)Chem. Biol. 4巻:961~968頁により論じられている。
本開示の組成物および関連する方法は、他の療法の投与と組み合わせて用いることができる。これらには、DNアーゼ酵素、抗生物質、抗菌薬、または他の抗体の投与が含まれるがそれらに限定されない。
製剤および共製剤
れよりも多くまたはmB4ポリペプチド、その断片もしくは等価物のうちの2つもしくはそれよりも多くまたはA5と組み合わせたmB4、そのそれぞれの断片もしくは等価物から本質的になる単離されたまたは組換えポリペプチドを特異的に認識するまたはこれに結合する抗体を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれを含む。一部の実施形態では、製剤中の1つまたは複数の抗体はポリクローナル抗体ではない。一部の実施形態では、この製剤は治療薬として使用される。
DNABIIポリペプチドもしくはタンパク質または微生物DNAを本明細書に記載される組成物と接触させることにより、DNABIIポリペプチドまたはタンパク質の微生物DNAへの結合を阻害する、これと競合するまたはこれを滴定するための方法も提供される。さらなる態様では、DNABIIポリペプチドおよび微生物DNAは、例えば、互いに密に接触させるとシグナルを放出する発光性分子で検出可能に標識する。接触はin
vitroまたはin vivoで実施可能である。
ベクター、宿主細胞、抗体またはその抗原結合性断片を投与し、それによって微生物バイオフィルムを阻害する、予防する、分解するまたは破壊することにより対象においてバイオフィルムを阻害する、分解する、予防するまたは破壊するための方法が本明細書で提供される。
vivo法を実施することによって、これらの感染症由来の、これらの疾患および合併症も予防または処置することができる。
本明細書で説明されるin vitro法およびin vivo法を実施するのに必要な作用剤および指示を含有するキットもまた、特許請求される。したがって、本開示は、本明細書に開示される作用剤を含有し得る方法を実施するためのキットのほか、組織を回収するステップ、および/またはスクリーニングを実施するステップ、および/または結果を解析するステップ、および/または本明細書で規定される有効量の作用剤を投与するステップなど、本明細書に開示される方法を実施するための指示も提供する。これらは、単独で用いることもでき、他の適切な抗菌薬と組み合わせて用いることもできる。
ウサギおよびチンチラのポリクローナル抗IhfA3NTHI、抗IhfA5NTHI、抗IhfB2NTHI、抗mIhfB4NTHIおよび抗IhfA5-mIhfB4NTHI抗体の生成ならびにウサギポリクローナルFab断片の生成
図1で示したように、チンチラおよびウサギにおいてポリクローナル血清を生成するために、IHFNTHI先端部を対象とするキメラペプチドを使用した。抗体を生成するために使用した「IhfA5-mIhfB4NTHIキメラ」は、Haemophilus
influenzaeのIhfA5配列、続いてリンカー配列(GPSL)、続いてHaemophilus influenzaeのmIhfB4NTHI配列(配列番号50:
チンチラ血清を使用したNTHIバイオフィルムの低減の分析
NTHI86-028NPコロニーをチョコレート寒天での一晩培養物から収集し、培地(sBHI)1ml当たり2μgのβ-NADおよびヘムを補充した脳心臓注入ブロス中に懸濁した。次に490nmでの光学密度を0.65に調整し、培養物をsBHIで1:6に希釈してから静置して37℃、5%CO2で3時間インキュベートした。次に、培養物を新鮮なsBHIで1:2500に希釈し、200μlの懸濁液を8ウェルチャンバースライドの各ウェルに分注した。次にスライドを静置して37℃、5%CO2で3時間インキュベートした。16時間後、200μlの新鮮なsBHIを各ウェルに添加し、スライドをさらに8時間インキュベートした。この時点で、培地を各ウェルから吸引し、処置物(treatment)(1. 1:50希釈したチンチラ血清、または2. 171nMの
ポリクローナル抗体もしくはFab断片)を添加した。バイオフィルムをさらに16時間インキュベートした。次にバイオフィルムを洗浄し、FM1-43FX細菌細胞膜染色(Invitrogen)で染色し、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)に溶かした16%パラホルムアルデヒド、2.5%グルタルアルデヒド、4.0%酢酸中で、4℃で一晩固定した。固定剤を吸引し、200μlの0.9%食塩水を各ウェルに添加してからバイオフィルムをZeiss510Meta-laser走査共焦点顕微鏡で観察した。画像は、Zeiss Zenソフトウェアに蓄積し、バイオフィルムバイオマスはCOMSTAT2ソフトウェアで計算した。
ウサギFabを使用した中耳炎の実験
中耳の感染症(または中耳炎、OM)は、世界的に高度に蔓延した疾患であり、最も重度の形態(慢性化膿性OMまたはCSOMと呼ばれる)に、世界で毎年5000万~3億3000万人の小児が罹患している。OMの社会経済的負荷もまた大きく、費用は、米国だけで、毎年50~60億ドルの間である。OMの優勢な細菌性病原体の3つ全てが、in vitroおよびin vivoのいずれにおいても、バイオフィルムを形成することが公知であり、近年、臨床医らは、OMの慢性性および再発が、少なくとも部分的には、中耳腔内の細菌バイオフィルムの形成に起因することを認識するようになっている。
International Symposium on Recent Advances in Otitis Media、St. Pete Beach、Fla;Novotnyら(2002年)、Vaccine、20巻(29~30号):3590~3597頁を参照されたい)。本出願人らはまた、実験によるOMを伴うチンチラ、自然OMを伴う小児、およびCOPDが増悪した成人のいずれもが、PilAを示すペプチドを非常に類似した方式で認識することも示した(例えば、Adamsら(2007年)、107th General Meeting、American Society for Microbiology、2007年、Toronto、ON;Adamsら(2007年)、9th International Symposium on Recent Advances in Otitis Media、St. Pete Beach、Fla.を参照されたい)。したがって、実験によるOMを伴うチンチラと、自然疾患を有する小児とは、少なくとも2つの非類縁NTHIタンパク質であるアドヘシンに対して免疫学的に類似して応答する。近年、この類似が最終的な試験にかけられたが、そこでは、新規の11価のプロテインD-肺炎菌多糖類コンジュゲートワクチンの前臨床有効性試験を実施するのに、チンチラのAV-NTHI重感染モデルが用いられた。チンチラにおいて得られたデータが34%の有効性を予測する一方、小児で調べたところでは、H.influenzae誘導性OMに対して得られた有効性が35.6%であり(例えば、Novotnyら(2006年)、Vaccine、24巻(22号):4804~11頁;およびPrymulaら(2006年)、Lancet.、367巻(9512号):740~8頁を参照されたい)、それにより、OMワクチン候補物質の開発および試験に対するこのモデルの関与性が強く裏付けられた。
実施例1は、Haemophilus influenzae IhfB2NTHI、mIhfB4NTHIおよびIhfA5-mIhfB4NTHIキメラに対して向けられたウサギポリクローナル抗体ならびにナイーブウサギ血清IgG由来のFab(断片抗原結合)断片の生成について説明している。図3は、10%ビス-トリスPAGE(BioRad)およびSYPROオレンジタンパク質ゲル染色(Invitrogen)によって裏付けられたように、各Fab調製物(4つの別々の調製物:ナイーブ、IhfB2、mIhfB4およびIhfA5-mIhfB4キメラ)の純度を示す。
たり1000コロニー形成単位(CFU)の分類不能(nontypeable)Haemophi
lus influenzae#86-028NPで経中耳骨胞チャレンジした(ゼロ日目(0))(図3)。次に、4および5日目または4、5および6日目に、342nMのFab断片溶液を各中耳腔に注入した(中耳骨胞1つ当たり100μl;342nM)(図3)。4日目および5日目にFab溶液を投与されたチンチラについては、6日目または12日目にコホート1つ当たり3匹のチンチラを屠殺した(2用量の実験)(図3)。4、5および6日目に投与したものについては、13日目にコホート1つ当たり3匹のチンチラを屠殺した(3用量の実験)。屠殺後、チンチラをイメージングし、中耳粘膜を収集し、接着したバイオフィルムを評価し、中耳液を収集し、細菌の定量を実施し、中耳液はサイトカイン多重アッセイを使用して評価した。
mIhfB4NTHIFabおよびIhfA5-mIhfB4NTHIキメラFabが粘膜バイオフィルムを低減させる能力を決定した。図4は、Haemophilus influenzae(NTHI)86-028NPチャレンジおよびバイオフィルム形成後に、ウサギIgG1Fab、ウサギIhfB2NTHIFab、ウサギmIhfB4NTHIFabまたはウサギIhfA5-mIhfB4NTHIキメラFabのいずれかを投与されたチンチラにおける粘膜バイオフィルムの1ミリグラム(mg)当たりのHaemophilus influenzae(NTHI)86-028NPのコロニー形成単位(CFU)の定量を示す。定量は、以下の用量/屠殺の組合せについて実施した:(1)それぞれのFabの2用量を投与して1日後に屠殺した;(2)それぞれのFabの2用量を投与して7日後に屠殺した;および(3)それぞれのFabの3用量を投与して7日後に屠殺した。Fabの用量をHaemophilus influenzae(NTHI)86-028NPチャレンジ後の4および5日目(2用量)または4、5および6日目(3用量)に投与した。3つの用量/屠殺の組合せすべてにおいて、mIhfB4NTHIFabまたはIhfA5-mIhfB4NTHIキメラFabの投与後は、非特異的IgG1FabおよびIhfB2NTHIFab対照と比較して、有意に少ないHaemophilus influenzae(NTHI)86-028NPが中耳粘膜に接着し、バイオフィルム内に存在した(図4)。2用量のmIhfB4またはIhfA5-mIhfB4キメラFab断片の投与は、確立した中耳バイオフィルムの根絶において3用量と同程度であった(図4)。2治療用量の投与後7日で、キメラ免疫原に対するFab断片を施された動物は、図4に示したように、中耳からのこの生体試料内に有意に少ない細菌を有した(*P≦0.05、**P≦0.01および***P≦0.001)。
3~44頁において発表されたデータ(「PoMo」研究コード)も提示する。in vitro対NTHIバイオフィルムについて、使用した方法は上記の実施例2において記載したとおりであった。示したような抗体またはFab断片の正確な濃度を、予め形成されたバイオフィルムに適用した。特に、使用した濃度は、in vitro分析で使用した全抗体および断片について171nMであった。in vivo研究について、使用した方法は上記の実施例3において記載したとおりであった。バイオフィルム形成を開始するために各動物の耳に送達された正確な接種物(Haemophilus influenzae(NTHI)86-028NP)を制御し、耳の注入は示したような抗体または断片の特定量で実施した。特に、使用した濃度は、in vivo分析で使用した全抗体および断片について342.5nMであった。
されたデータを指す。
口腔疾患の処置
歯槽骨および歯肉を破壊する歯周炎およびインプラント周囲炎などの炎症性疾患の病因には、多数の口内細菌(例えば、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Porphyromonas gingivalis)が関与している。これらの細菌の病因についての探索は、有効な動物モデルの欠如により妨げられている。特定の細菌の病原性を探索することの難題の1つは、外因性細菌が、動物の口腔内に導入された場合のバイオフィルムを確立することの困難である。歯周炎の動物モデルは開発されているが、接種された動物の口腔から培養可能な細菌が回収されることはまれである。特定の細菌の病原性を評価し得る有効な動物モデルを開発することは、それらの病原性機構を解明することに大きな一助となるであろう。
ライム病
この実験は、ライム病を処置する記載されるとおりの作用剤についての前臨床試験のためのマウスモデルを提供する。Dresserら、Pathogens、5巻(12号)、e1000680号、Epub、2009年12月4日を参照されたい。ライム病は、スピロヘータである微生物Borrelia burgdorferiにより引き起こされる。B.burgdorferiは、Ixodes種のダニの咬刺を介して伝染し、その後、血流を介して他の組織および器官へと拡散する。
嚢胞性線維症
この実験は、嚢胞性線維症を処置する作用剤についての前臨床試験のためのブタモデルを提供する。Stoltzら(2010年)、Science、Translational Medicine、2巻(29号):29~31頁を参照されたい。嚢胞性線維症とは、CF膜貫通コンダクタンス制御因子(CFTRと呼ばれる)のアニオンチャネルをコードする遺伝子の変異に起因する常染色体劣性疾患である。このモデルでは、「CFTR」と呼ばれる遺伝子内に欠損を保有するように特異的に交配され、CFブタと呼ばれているブタが、複数の細菌種による下気道感染症を包含する、CF肺疾患の顕著な特徴を自発的に発生させる。ブタを本明細書に記載のとおりの作用剤で免疫化して、疾患および関連する病態の徴候の改善を評価するために、1)これらのCFブタを、ポリペプチドまたは他の免疫原性作用剤で免疫化し、これにより、肺における細菌性バイオフィルムを根絶する抗体の形成を誘導し得(能動的な免疫化の後で、IHFに対する抗体により、チンチラの中耳内に存在するバイオフィルムを根絶した方式と同様に)、これらの動物の肺に、噴霧化を介して作用剤を送達し得る。
結核
本出願人らはまた、結核(TB)の前臨床モデルも提供する。Ordwayら(2010年)、Anti. Agents and Chemotherapy、54巻:1820頁を参照されたい。微生物であるMycobacterium tuberculosisは、広がりつつある世界的な流行の原因である。最新の数字は、毎年約800万例の新たなTB症例が認められ、毎年約270万例がTBにより死亡していることを示唆する。HIVを伴う個体の共感染症としてのこの微生物の役割(HIVに感染する約4500万例のうち、約1/3が、M.tuberculosisにも共感染していると推定されている)に加えて、単離菌が、複数の薬物に対して高度に耐性となっており、四半世紀超にわたり新規のTB薬が導入されていないことも、特に、問題である。この動物モデルでは、SPFモルモットを、障壁コロニー内に維持し、約20cfuのM.tuberculosis株であるErdman K01桿菌を、それらの肺内に送達するエアゾール化スプレーを介して感染させる。チャレンジの25、50、75、100、125、および150日後において、細菌負荷を決定し、組織病理学的評価のために組織を回収すると共に動物を屠殺する。TBの古典的な徴候を発症しないマウスと異なり、このようにしてチャレンジされたモルモットは、ヒト疾患の特徴である、中央部に壊死を伴う、十分に組織された肉芽腫を発症する。さらに、ヒトと同様に、モルモットは、原発病変複合体の一部として、排出リンパ節の化膿性肉芽腫性で壊死性の重度のリンパ節炎を発症する。このモデルの使用は、チャレンジの後にこれらの動物の肺内で形成され、疾患の病因および慢性性の両方に寄与すると考えられる、結果として生じるM.tuberculosisのバイオフィルムを低減させ、かつ/または消失させるための治療的戦略ならびに予防的戦略を確認および同定するための前臨床スクリーニングを提供する。
デバイスの適用
カテーテル/留置デバイスによるバイオフィルム感染症については、複数の動物モデルが公知である。Otto(2009年)、Nature Reviews Microbiology、7巻:555頁を参照されたい。通常の皮膚微生物叢であると考えられることが典型的であるが、微生物であるStaphylococcus epidermidisは、多くの研究者が重要な日和見病原体であるとみなす微生物となっており、院内感染の原因作用物質の第1にランクされている。第1に、この細菌は、デバイス挿入時にこの一般的な皮膚コロニー形成菌により汚染される、留置医療デバイス上で発生する感染症の大半の原因である。致死性ではないことが典型的であるが、これらのバイオフィルム感染症の処置と関連する困難により、これらのバイオフィルム感染症は、それらの頻度と組み合わさって、重篤な公衆衛生負荷となっている。米国において、血管カテーテルと関連する血流感染症の処置と関連する費用は、今日、S.epidermidisに起因するものだけで、毎年20億ドルに上る。S.epidermidisに加えて、E.faecalisおよびS.aureusもまた、留置医療デバイスにおいて見いだされる汚染である。カテーテルに関連するS.epidermidis感染症については、ウサギ、マウス、モルモット、およびラットを含めて複数の動物モデルが存在し、これらの全てが、病因の分子的機構を研究するのに用いられ、予防および/または治療薬の研究に役立っている。ラットの頸静脈カテーテルは、E.faecalis、S.aureus、およびS.epidermidisによるバイオフィルムの形成に干渉する療法を評価するのに用いられている。バイオフィルムの低減は、3つの方法:(i)カテーテルを超音波処理し、CFUを計算する方法、(ii)カテーテルをスライスする、または単純にプレート上に置き、スコア付けする方法、(iii)バイオフィルムをクリスタルバイオレットまたは別の色素で染色し、溶出させ、CFUの代用物としてのODを測定する方法で測定されることが多い。
ワクチンの投与
本明細書で説明される方法を用いて、ヒトおよび動物において免疫応答を誘発することができる。アルミニウム塩およびリポソームなどであるがそれらに限定されないアジュバントの存在下で、免疫原性組成物を、ヒト対象および動物対象に投与することができる。当業者はまた、任意の数の薬学的に許容されるアジュバントも用い得ることを理解するであろう。免疫原性組成物は、筋肉内に、皮下的に、鼻腔内に、または他の任意の適切な経路を介して、ヒト対象または動物対象に投与することができる。免疫原性組成物は、選択された投与方式と符合する形で調製することができる。免疫原性組成物は、ポリペプチド、核酸、またはそれらの組合せの形態をとることが可能であり、全長抗原を含む場合もあり、部分的な抗原を含む場合もある。それに加えて、またはその代わりに、免疫原性組成物は、特定の抗原でパルスした抗原提示細胞(APC)の形態をとる場合もあり、特定の抗原をコードする1種または複数腫のポリヌクレオチドでトランスフェクトしたAPCの形態をとる場合もある。投与は、免疫原性組成物の単回用量を含む場合もあり、初回投与の後、1回または複数回の追加抗原投与量が続く場合もある。追加抗原投与量は、初回用量の1日後、2日後、3日後、1週間後、2週間後、3週間後、1カ月後、2カ月後、3カ月後、6カ月後、もしくは12カ月後、または他の任意の時点において施すことができる。追加抗原投与量は、対象の抗体力価を評価した後で投与することもできる。
受動免疫
本明細書で説明される方法を用いて、非免疫対象に受動免疫を付与することができる。所与の抗原に対する受動免疫は、特定の抗原を特異的に認識する、またはそれに特異的に結合する抗体または抗原結合性断片の移入を介して付与される。抗体のドナーおよびレシピエントは、ヒト対象の場合もあり、非ヒト対象の場合もある。それに加えて、またはその代わりに、抗体組成物は、特定の抗原を特異的に認識する、またはそれに特異的に結合する抗体または抗原結合性断片をコードする、単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチドを含み得る。
IHFNTHIFab断片+HMGB1-C45Sの相乗的治療有効性
チンチラは、0日目に1000CFUのNTHi株86-028NPで経中耳骨胞注射によってチャレンジした。4日目に、チンチラを図8Aで示した製剤で処置した。5日目に、チンチラのサブセットを同じ製剤で再度処置した。チンチラは最終処置の1日後に安楽死させ、中耳のバイオフィルムをスコア付けし(左)、中耳粘膜中のCFUを定量した(右)。HMGB1-C45Sおよび尾部に向けられたFabの組合せはHMGB1-C45S処置単独と等しい有効性を示し、一方、DNA結合性先端部に向けられたFabおよびHMGB1-C45Sの組合せは、どちらの単独療法と比較しても有効性の増加を示した。(図8Bおよび8Cを参照のこと)。
別段に定義しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
DNABIIポリペプチドの2つもしくはそれよりも多い単離された立体構造先端ドメインまたは該立体構造先端ドメインのうちの1つもしくは複数の断片もしくは生物学的等価物を含む組換えポリペプチド。
(項目2)
1つまたは複数のリンカーポリペプチドをさらに含む、項目1に記載の組換えポリペプチド。
(項目3)
前記ポリペプチドが2つの立体構造先端ドメインを含む、項目1または2に記載の組換えポリペプチド。
(項目4)
前記ポリペプチドが3つの立体構造先端ドメインを含む、項目1または2に記載の組換えポリペプチド。
(項目5)
前記リンカーポリペプチドが2つまたはそれよりも多いアミノ酸を含む、項目2から4のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド。
(項目6)
前記立体構造先端ドメインが線形または分岐形ポリペプチドを含む、項目1から5のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド。
(項目7)
検出可能な標識および/または精製標識をさらに含む、項目1から6のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド。
(項目8)
項目1から7のいずれか一項に記載の組換えポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチド。
(項目9)
1つまたは複数の調節エレメントをさらに含む、項目8に記載の組換えポリヌクレオチド。
(項目10)
検出可能な標識および/または精製標識をさらに含む、項目7または8に記載の組換えポリヌクレオチド。
(項目11)
必要に応じて調節エレメントに作動可能に連結されている項目8から10のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目12)
a.項目1から7のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド;
b.項目8から10のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチド;および/または
c.項目11に記載のベクター
のうちの1つまたは複数を含む単離された宿主細胞。
(項目13)
項目1から7のいずれか一項に記載の組換えポリペプチドに結合する抗体または該抗体の抗原結合性断片。
(項目14)
DNABIIポリペプチドに結合する項目13に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目15)
バイオフィルムの形成を予防し、またはバイオフィルムを破壊する、項目13または14に記載の抗体。
(項目16)
モノクローナル抗体、単離されたポリクローナル抗体、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または霊長類化抗体の群から選択される、項目13から15のいずれか一項に記載の抗体。
(項目17)
単離されたポリクローナル抗体が単離された哺乳動物ポリクローナル抗体である、項目13から15のいずれか一項に記載の抗体。
(項目18)
前記単離された哺乳動物ポリクローナル抗体が、ウサギポリクローナル抗体、マウスポリクローナル抗体、ヒツジポリクローナル抗体、イヌポリクローナル抗体、またはヒトポリクローナル抗体の群から選択される、項目17に記載の単離されたポリクローナル抗体。
(項目19)
前記抗原結合性断片が、Fv抗体断片またはFab抗体断片から選択される、項目13から18のいずれか一項に記載の抗体断片。
(項目20)
前記抗体または前記抗原結合性断片が、細菌種にまたがって保存されているDNABIIタンパク質上のエピトープに結合する;および/または必要に応じて、該抗体または該抗原結合性断片が、グラム陽性種とグラム陰性種の両方を含む少なくとも2つの細菌種由来のバイオフィルムを予防するまたは破壊する、項目13から18のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。
(項目21)
DNABIIタンパク質が、Staphylococcus aureus DNABIIまたはその断片であり、必要に応じて、Staphylococcus aureus DNABIIの該断片が、ベータヘアピンまたはそのそれぞれの生物学的等価物を含む、項目12から19のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目22)
前記少なくとも2つの細菌種が、S.aureus、P.aeruginosaおよびK.pneumoniaから選択される、項目20に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目23)
検出可能な標識および/または精製標識をさらに含む、項目13から22のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
(項目24)
項目13から23のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチド。
(項目25)
検出可能な標識および/または精製標識をさらに含む、項目24に記載のポリヌクレオチド。
(項目26)
1つまたは複数の調節エレメントをさらに含む、項目24および25に記載の組換えポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目27)
a.項目1から7のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド;
b.項目8から10、24および25のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド;ならびに/または
c.項目11もしくは26に記載のベクター;
のうちの1つまたは複数を含む単離された宿主細胞。
(項目28)
キャリアならびに
a.項目1から7のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド;
b.項目8から10、24および25のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド;
c.項目11もしくは26に記載のベクター;
d.項目13から23のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片;
ならびに/または
e.項目27に記載の宿主細胞
のうちの1つまたは複数を含む組成物。
(項目29)
項目1から7のいずれか一項に記載の2つまたはそれよりも多い異なる組換えポリペプチドを含む、項目28に記載の組成物。
(項目30)
保存剤および/または安定化剤をさらに含む、項目28または29に記載の組成物。
(項目31)
有効量の項目1から7のいずれか一項に記載の組換えポリペプチドならびに薬学的に許容されるキャリアおよび、必要に応じて、保存剤および/または安定化剤、さらに必要に応じて、少なくとも1つの抗生物質または追加の活性成分を含む、ワクチン組成物。
(項目32)
有効量の項目1から7のいずれか一項に記載の2つまたはそれよりも多い異なる組換えポリペプチドならびに薬学的に許容されるキャリアおよび、必要に応じて、保存剤および/または安定化剤、さらに必要に応じて、少なくとも1つの抗生物質または追加の活性成分を含む、ワクチン組成物。
(項目33)
アジュバントをさらに含む、項目31または32に記載のワクチン組成物。
(項目34)
前記組成物が小児投与のために製剤化される、項目30から33のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
(項目35)
項目13から23のいずれか一項に記載の2つまたはそれよりも多い抗原結合性断片を含む組成物であって、該2つまたはそれよりも多い抗原結合性断片が互いに異なっている、組成物。
(項目36)
キャリア、必要に応じて、薬学的に許容されるキャリアおよび、必要に応じて、少なくとも1つの抗生物質または追加の活性成分をさらに含む、項目35に記載の組成物。
(項目37)
保存剤および/または安定化剤、ならびに必要に応じて、少なくとも1つの抗生物質または追加の活性成分をさらに含む、項目35または36に記載の組成物。
(項目38)
産業プロセスに関連するバイオフィルムの形成を予防するまたはこれを破壊する方法であって、バイオフィルムに感受性であるまたはバイオフィルムを含有する表面を、該バイオフィルムを有効量の、項目1から7および13から23のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド、抗体、および/または抗原結合性断片のうちの1つまたは複数と接触させることにより処置することを含む、方法。
(項目39)
抗体、抗原結合性断片、抗体断片から選択される組換えポリヌクレオチドを調製する方法であって、項目12または27のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養することを含み、該宿主細胞が必要に応じて哺乳動物細胞である、方法。
(項目40)
IHFタンパク質に免疫反応性である抗体を入手するまたはIHFタンパク質に免疫反応性である抗体を分泌するB細胞を生成する方法であって、対象に項目1から7のいずれか一項に記載の組換えポリペプチドを投与し、該対象から抗体を回収するまたはB細胞を回収することを含む、方法。
(項目41)
IHFタンパク質に対して高親和性を有する抗体の分泌について前記対象から回収した前記B細胞をスクリーニングし、このようにしてIHFに免疫反応性である抗体を分泌するB細胞を同定し;必要に応じて、該細胞から該抗体をコードするDNAまたはmRNAを単離することをさらに含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
バイオフィルムの破壊またはこれの形成の予防を必要とする対象においてバイオフィルムを破壊するまたはこれの形成を予防する方法であって、有効量の、項目1から7および13から23のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド、抗体、および/または抗原結合性断片のうちの1つまたは複数を該対象に投与することを含む、方法。
(項目43)
バイオフィルムの破壊またはこれの形成の予防を必要とする対象においてバイオフィルムを破壊するまたはこれの形成を予防する方法であって、有効量の、項目31から37のいずれか一項に記載の組成物のうちの1つまたは複数を該対象に投与することを含む、方法。
(項目44)
バイオフィルムに関連する状態の処置を必要とする対象においてバイオフィルムに関連する状態を処置する方法であって、有効量の、項目1から7および13から23のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド、抗体、および/または抗原結合性断片のうちの1つまたは複数を該対象に投与することを含む、方法。
(項目45)
バイオフィルムに関連する状態の処置を必要とする対象においてバイオフィルムに関連する状態を処置する方法であって、有効量の、項目31から37のいずれか一項に記載の組成物のうちの1つまたは複数を該対象に投与することを含む、方法。
(項目46)
前記組成物、前記組換えポリペプチド、前記抗体、および/または前記抗原結合性断片の投与に先立って、前記対象においてバイオフィルムの存在を検出することをさらに含む、項目44または45に記載の方法。
(項目47)
前記検出することが、前記バイオフィルムを含有すると疑われる患者から単離した試料を、該バイオフィルムの構成成分を認識して結合する抗体と接触させ、該試料中の該バイオフィルムと該抗体の間で形成されるいかなる複合体でも検出することを含む方法による、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記状態が、静脈性潰瘍および糖尿病性足部潰瘍、耳感染症、副鼻腔感染症、尿路感染症、肺感染症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、カテーテル関連感染症、植え込まれたプロテーゼに関連する感染症、ならびに歯周病を含む、慢性非治癒創傷からなる群から選択される、項目44または45に記載の方法。
(項目49)
項目1から7および13から23のいずれかに記載の組成物、組換えポリペプチド、単離された抗体、および/または抗原結合性断片のうちの1つまたは複数で被覆された非生理的表面であって、必要に応じて、該表面が産業環境にある、非生理的表面。
(項目50)
バイオフィルムを破壊するのに有効な抗血清を入手する方法であって、対象を項目1から7のいずれか一項に記載の組換えポリペプチドで免疫し、該対象から抗血清を回収し、必要に応じて、該対象からポリクローナル抗血清またはモノクローナル抗体を単離することを含む、方法。
(項目51)
対象においてバイオフィルムを処置するおよび/もしくは破壊するまたはバイオフィルム関連状態を処置する方法であって、該対象に有効量の項目50に記載の前記抗血清を投与することを含む、方法。
(項目52)
抗炎症性サイトカイン応答を誘導する方法であって、項目1から7および13から23のいずれか一項に記載の組換えポリペプチド、抗体、および/または抗原結合性断片のうちの1つまたは複数を対象に投与することを含む、方法。
(項目53)
前記抗炎症性サイトカイン応答が、IL-4、IL-10、またはIL-13の産生を誘導するまたは増強することのうちの1つまたは複数を含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
投与に先立ってまたはこれに続いて抗炎症性サイトカインのレベルについてアッセイすることをさらに含む、項目51または53に記載の方法。
(項目55)
前記対象が、静脈性潰瘍および糖尿病性足部潰瘍、耳感染症、副鼻腔感染症、尿路感染症、肺感染症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、カテーテル関連感染症、植え込まれたプロテーゼに伴う感染症、ならびに歯周病を含む、慢性非治癒創傷の群の状態を患っている、項目52から54のいずれか一項に記載の方法。
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- 明細書に記載の発明。
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