JP2023033394A - バイオフィルム関連障害の処置のための抗体断片 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2017年2月2日に出願された同62/453,921、および2017年1月4日に出願された同62/442,307に対する利益を主張し、上記の米国仮出願の各内容は、その全容が参考として本明細書に援用される。
本開示は、一部、米国国立衛生研究所により与えられる認可番号NIH R01 DC11818のもとで政府支援を受けて行われた。政府は本開示に一定の権利を有する。
本開示は、一般には、新規抗体断片およびこれらの断片を含有する組成物を使用して、細菌バイオフィルムを減らし、かつ/またはなくし、そしてバイオフィルムに関連する疾患または障害を処置するための方法および組成物に関する。
公知の真正細菌全てにおいてタンパク質のDNABIIファミリーからの少なくとも1つのタンパク質が見いだされ、細菌細胞の外側に天然に見いだされる。このファミリーにより、強力な自然免疫応答が引き出されるが、宿主対象は感染の結果として、ファミリーメンバーに対する特異的な保護的抗体を天然に生じることができない。DNABIIタンパク質および細胞外DNA(eDNA)は、「バイオフィルム」の格子構造に寄与する。細菌バイオフィルムに伴う主要な問題は、宿主免疫系および/または抗生物質および他の抗菌薬が、バイオフィルム内に保護された細菌に近づくことができないことである。
部分配列表
配列番号1:全長野生型(wt)86-028NP Haemophilus influenzae IhfA;Genbank受託番号:AAX88425.1(2011年3月21日が最近のアクセスである):
MATITKLDIIEYLSDKYHLSKQDTKNVVENFLEEIRLSLESGQDVKLSGFGNFELRDKSSRPGRNPKTGDVVPVSARRVVITKPGQKLRARVEKIK.
配列番号2:全長野生型(wt)86-028NP Haemophilus influenzae IhfB;Genbank受託番号:AAX88699.1(2015年5月13日が最近のアクセスである):
MTKSELMEKLSAKQPTLSAKEIENMVKDILEFISQSLENGDRVEVRGFGSFSLHHRQPRLGRNPKTGDSVNLSAKSVPYFKAGKELKARV DVQA.
配列番号3:全長wt86-028NP Haemophilus influenzae HU;Genbank受託番号:YP_248142.1(2011年3月21日が最近のアクセスである):
MRFVTIFINHAFNSSQVRLSFAQFLRQIRKDTFKESNFLFNRRYKFMNKTDLIDAIANAAELNKKQAKAALEATLDAITASLKEGEPVQLIGFGTFKVNERAARTGRNPQTGAEIQIAASKVPAFVSGKALKDAIK.
配列番号4:全長wt R2846 Haemophilus influenzae
IhfA;Genbank受託番号:ADO96375(2011年3月21日が最近のアクセスである):
MATITKLDIIEYLSDKYHLSKQDTKNVVENFLEEIRLSLESGQDVKLSGFGNFELRDKSSRPGRNPKTGDVVPVSARRVVTFKPGQKLRARVEKTK.
配列番号5:全長wt Rd Haemophilus influenzae IhfA;Genbank受託番号:AAC22959.1(2011年3月21日が最近のアクセスである):
MATITKLDIIEYLSDKYHLSKQDTKNVVENFLEEIRLSLESGQDVKLSGFGNFELRDKSSRPGRNPKTGDVVPVSARRVVTFKPGQKLRARVEKTK.
配列番号6:全長wt E. coli K12 IhfA;Genbank受託番号:AAC74782.1(2011年3月21日が最近のアクセスである):
MALTKAEMSEYLFDKLGLSKRDAKELVELFFEEIRRALENGEQVKLSGFGNFDLRDKNQRPGRNPKTGEDIPITARRVVTFRPGQKLKSRVENASPKDE; DNA Genbank No. NC_000913.
配列番号7:全長wt E. coli K12 IhfB;Genbank受託番号:BAA35656(2015年5月19日が最近のアクセスである):
MTKSELIERLATQQSHIPAKTVEDAVKEMLEHMASTLAQGERIEIRGFGSFSLHYRAPRTGRNPKTGDKVELEGKYVPHFKPGKELRDRANIYG.
配列番号8:E. coli hupA;Genbank受託番号:AP_003818(2011年3月21日が最近のアクセスである):
MNKTQLIDVIAEKAELSKTQAKAALESTLAAITESLKEGDAVQLVGFGTFKVNHRAERTGRNPQTGKEIKIAAANVPAFVSGKALKDAVK.
配列番号9:E. coli hupB;Genbank受託番号:AP_001090.1(2011年3月21日が最近のアクセスである):
MNKSQLIDKIAAGADISKAAAGRALDAIIASVTESLKEGDDVALVGFGTFAVKERAARTGRNPQTGKEIAAAKVPSFRAGKALKDAVN.
配列番号10:全長wt P. aeruginosa PA 01 IhfA;Genbank受託番号:AAG06126.1(2011年3月21日が最近のアクセスである):
MGALTKAEIAERLYEELGLNKREAKELVELFFEEIRQALEHNEQVKLSGFGNFDLRDKRQRPGRNPKTGEEIPITARRVVTFRPGQKLKARVEAYAGTKS.
配列番号11:全長wt P. aeruginosa PA 01 IhfB;Genbank受託番号:AAF72950.1(2015年5月19日が最近のアクセスである):
MTKSELIERIVTHQGQLSAKDVELAIKTMLEQMSQALATGDRIEIRGFGSFSLHYRAPRVGRNPKTGESVRLDGKFVPHFKPGKELRDRVNEPE.
配列番号12:Haemophilus influenzae IhfA, A-3断片:
FLEEIRLSLESGQDVKLSGF.
配列番号13:Haemophilus influenzae IhfA, A5断片:
RPGRNPKTGDVVPVSARRVV.
配列番号14:Haemophilus influenzae HU, A5断片:RTGRNPQTGAEIQIAASKVP.
配列番号15:Haemophilus influenzae IhfB, B2断片:
TLSAKEIENMVKDILEFISQ.
配列番号16:Haemophilus influenzae IhfB, B4断片:
RGFGSFSLHHRQPRLGRNPK.
配列番号17:Haemophilus influenzae IhfB, modified B4 (mB4)断片:
FSLHHRQPRLGRNPKTGDSV.
配列番号18:Haemophilus influenzae IhfA, A-1断片:
MATITKLDIIEYLSDKYHLS.
配列番号19:Haemophilus influenzae IhfA, A2断片:
KYHLSKQDTKNVVENFLEEI.
配列番号20:Haemophilus influenzae IhfA, A4断片
KLSGFGNFELRDKSSRPGRN.
配列番号21:Haemophilus influenzae IhfA, A6断片:
ARRVVTFKPGQKLRARVEKTK.
配列番号22:Haemophilus influenzae IhfB, B1断片:
MTKSELMEKLSAKQPTLSAK.
配列番号23:Haemophilus influenzae IhfB, B3断片:
EFISQSLENGDRVEVRGFGS.
配列番号24:Haemophilus influenzae IhfB, B5断片:
GRNPKTGDSVNLSAKSVPYF.
配列番号25:Haemophilus influenzae IhfB, B6断片:
SVPYFKAGKELKARVDVQA.
配列番号26:Haemophilus influenzae IhfA, A先端断片:
NFELRDKSSRPGRNPKTGDVV.
配列番号27:Haemophilus influenzae IhfB, B先端断片:
SLHHRQPRLGRNPKTGDSVNL.
配列番号28:Haemophilus influenzae HU断片:
MNKTDLIDAIANAAELNKKQAK.
配列番号29:Haemophilus influenzae HU断片:
KKQAKAALEATLDAITASLKEG.
配列番号30:Haemophilus influenzae HU断片:
SLKEGEPVQLIGFGTFKVNERA.
配列番号31:Haemophilus influenzae HU断片:
VNERAARTGRNPQTGAEIQIAA.
配列番号32:Haemophilus influenzae HU断片:
IQIAASKVPAFVSGKALKDAIK.
配列番号33:Haemophilus influenzae HU断片、A3断片:
KKQAKAALEATLDAITASLKEG.
配列番号34:ヒトIgD定常領域、Uniprot:P01880:
APTKAPDVFPIISGCRHPKDNSPVVLACLITGYHPTSVTVTWYMGTQSQPQRTFPEIQRRDSYYMTSSQLSTPLQQWRQGEYKCVVQHTASKSKKEIFRWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDHGPMK.
配列番号35:ヒトIgG1定常領域、Uniprot:P01857:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK.
配列番号36:ヒトIgG2定常領域、Uniprot:P01859:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK.
配列番号37:ヒトIgG3定常領域、Uniprot:P01860:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYTCNVNHKPSNTKVDKRVELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFKWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESSGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK.
配列番号38:ヒトIgM定常領域、Uniprot:P01871:
GSASAPTLFPLVSCENSPSDTSSVAVGCLAQDFLPDSITLSWKYKNNSDISSTRGFPSVLRGGKYAATSQVLLPSKDVMQGTDEHVVCKVQHPNGNKEKNVPLPVIAELPPKVSVFVPPRDGFFGNPRKSKLICQATGFSPRQIQVSWLREGKQVGSGVTTDQVQAEAKESGPTTYKVTSTLTIKESDWLGQSMFTCRVDHRGLTFQQNASSMCVPDQDTAIRVFAIPPSFASIFLTKSTKLTCLVTDLTTYDSVTISWTRQNGEAVKTHTNISESHPNATFSAVGEASICEDDWNSGERFTCTVTHTDLPSPLKQTISRPKGVALHRPDVYLLPPAREQLNLRESATITCLVTGFSPADVFVQWMQRGQPLSPEKYVTSAPMPEPQAPGRYFAHSILTVSEEEWNTGETYTCVAHEALPNRVTERTVDKSTGKPTLYNVSLVMSDTAGTCY.
配列番号39:ヒトIgG4定常領域、Uniprot:P01861:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK.
配列番号40:ヒトIgA1定常領域、Uniprot:P01876:
ASPTSPKVFPLSLCSTQPDGNVVIACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQGVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCLAGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGVTFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAEPWNHGKTFTCTAAYPESKTPLTATLSKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRLAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY.
配列番号41:ヒトIgA2定常領域、Uniprot:P01877:
ASPTSPKVFPLSLDSTPQDGNVVVACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQNVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCPDGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPPPPPCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGATFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAQPWNHGETFTCTAAHPELKTPLTANITKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRMAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY.
配列番号42:ヒトIgカッパ定常領域、Uniprot:P01834:
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.
配列番号43:非限定的な例示的リンカー:GPSLKL.
配列番号44:非限定的な例示的リンカー:GGG.
配列番号45:非限定的な例示的リンカー:GPSL.
配列番号46:非限定的な例示的リンカー:GPS.
配列番号47:非限定的な例示的リンカー:PSLK.
配列番号48:非限定的な例示的リンカー:GPSLK.
配列番号49:非限定的な例示的リンカー:SLKL.
配列番号50:非限定的な例示的重鎖可変領域ヌクレオチド配列、IhfA5断片:
GAGGTGCAGCTGCAGGAGTCTGGACCTGGCCTGGTGACGCCCTCACAGAGCCTGTCCATGACTTGCACTGTCTCTGGGTTTTCATTAACCAGCTATAGTGTACACTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGAAAGAGTCTGGAGTGGCTGGGAGTAATATGGGCTGGTGGAAGCACAAATTATAATTCGGCTCTCATGTCCAGACTGAGCATCAGCAAAGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGGACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATATACTACTGTGCCAGAGAGGACTCCTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA.
配列番号51:非限定的な例示的重鎖可変領域アミノ酸配列、IhfA5断片:
EVQLQESGPGLVTPSQSLSMTCTVSGFSLTSYSVHWVRQPPGKSLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLSISKDNSKSQVFLKMDSLQTDDTAIYYCAREDSWGQGTSVTVSS.
配列番号52:非限定的な例示的重鎖可変領域ヌクレオチド配列、IhfmB4断片:GAGGTGCAGCTGCAGGAGTCTGGGGCAGAGCTTGTGAGGTCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACTACTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAAAATGATGATACTGAATATGTCCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCAGTATGACTGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTACAGAGCTCGGAGCTTACTGGGGCCAGGGGACTCTGGTC.
配列番号53:非限定的な例示的重鎖可変領域アミノ酸配列、IhfmB4断片:
EVQLQESGAELVRSGASVKLSCTASGFNIKDYYMHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENDDTEYVPKFQGKASMTADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCTELGAYWGQGTLV.
配列番号54:非限定的な例示的軽鎖可変領域ヌクレオチド配列、IhfA5断片:
GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAGCTATCCCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGTTGGAAATAAAA.
配列番号55:非限定的な例示的軽鎖可変領域アミノ酸配列、IhfA5断片:
DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEYFCQQYNSYPTFGGGTKLEIK.
配列番号56:非限定的な例示的軽鎖可変領域ヌクレオチド配列、IhfmB4断片:GATGTTGTGATGACCCAGATTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTAATGGAAAGACATATTTGAATTGGTTGTTTCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTTGAGGCTGAGGATTTGGGAATTTATTATTGCTGGCAAAGTACACATTTTCCTCACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGTTGGAAATCAAA.
配列番号57:非限定的な例示的軽鎖可変領域アミノ酸配列、IhfmB4断片:
DVVMTQIPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSNGKTYLNWLFQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCWQSTHFPHTFGGGTKLEIK.
配列番号58:非限定的な例示的部分CDRH1配列、IhfA5断片:
FSLTSYS。
配列番号59:非限定的な例示的部分CDRH1配列、IhfA5断片:
FSLTSYSV.
配列番号60:非限定的な例示的部分CDRH1配列、IhfA5断片:
FSLTSYSVH.
配列番号61:非限定的な例示的部分CDRH1配列、IhfA5断片:
GFSLTSYS.
配列番号62:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
IWAGGST.
配列番号63:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
VIWAGGST.
配列番号64:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
GVIWAGGST.
配列番号65:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
LGVIWAGGST.
配列番号66:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
WLGVIWAGGST.
配列番号67:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
IWAGGSTN.
配列番号68:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
VIWAGGSTN.
配列番号69:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
GVIWAGGSTN.
配列番号70:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
LGVIWAGGSTN.
配列番号71:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
WLGVIWAGGSTN.
配列番号72:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
IWAGGSTNY.
配列番号73:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
VIWAGGSTNY.
配列番号74:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
GVIWAGGSTNY.
配列番号75:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
LGVIWAGGSTNY.
配列番号76:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfA5断片:
WLGVIWAGGSTNY.
配列番号77:非限定的な例示的部分CDRH3配列、IhfA5断片:
REDS.
配列番号78:非限定的な例示的部分CDRH3配列、IhfA5断片:
AREDS.
配列番号79:非限定的な例示的部分CDRL1配列、IhfA5断片:
QNVGTN.
配列番号80:非限定的な例示的部分CDRL1配列、IhfA5断片:
QNVGTNV.
配列番号81:非限定的な例示的部分CDRL1配列、IhfA5断片:
QNVGTNVA.
配列番号82:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
SAS.
配列番号83:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
YSAS.
配列番号84:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
IYSAS
配列番号85:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
LIYSAS.
配列番号86:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
ALIYSAS.
配列番号87:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
SASY.
配列番号88:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
YSASY.
配列番号89:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
IYSASY.
配列番号90:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
LIYSASY.
配列番号91:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
ALIYSASY.
配列番号92:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
SASYR.
配列番号93:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
YSASYR.
配列番号94:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
IYSASYR.
配列番号95:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
LIYSASYR.
配列番号96:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
ALIYSASYR.
配列番号97:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
SASYRY.
配列番号98:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
YSASYRY.
配列番号99:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:
IYSASYRY.
配列番号100:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:LIYSASYRY.
配列番号101:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:ALIYSASYRY.
配列番号102:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:SASYRYS.
配列番号103:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:YSASYRYS.
配列番号104:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:IYSASYRYS.
配列番号105:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:LIYSASYRYS.
配列番号106:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfA5断片:ALIYSASYRYS.
配列番号107:非限定的な例示的リンカー:GGSGGS.
配列番号108:非限定的な例示的部分CDRL3配列、IhfA5断片:QQYNSYP.
配列番号109:非限定的な例示的部分CDRL3配列、IhfA5断片:QQYNSYPT.
配列番号110:非限定的な例示的部分CDRH1配列、IhfmB4断片:FNIKDYY.
配列番号111:非限定的な例示的部分CDRH1配列、IhfmB4断片:FNIKDYYM.
配列番号112:非限定的な例示的部分CDRH1配列、IhfmB4断片:FNIKDYYMH.
配列番号113:非限定的な例示的部分CDRH1配列、IhfmB4断片:GFNIKDYY.
配列番号114:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:IDPENDDT.
配列番号115:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:WIDPENDDT.
配列番号116:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:GWIDPENDDT.
配列番号117:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:IGWIDPENDDT.
配列番号118:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:WIGWIDPENDDT.
配列番号119:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:IDPENDDTE.
配列番号120:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:WIDPENDDTE.
配列番号121:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:GWIDPENDDTE.
配列番号122:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:IGWIDPENDDTE.
配列番号123:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:WIGWIDPENDDTE.
配列番号124:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:IDPENDDTEY.
配列番号125:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:WIDPENDDTEY.
配列番号126:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:GWIDPENDDTEY.
配列番号127:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:IGWIDPENDDTEY.
配列番号128:非限定的な例示的部分CDRH2配列、IhfmB4断片:WIGWIDPENDDTEY.
配列番号129:非限定的な例示的部分CDRH3配列、IhfmB4断片:TELGAY.
配列番号130:非限定的な例示的部分CDRL1配列、IhfmB4断片:QSLLDSNGKTY.
配列番号131:非限定的な例示的部分CDRL1配列、IhfmB4断片:QSLLDSNGKTYL.
配列番号132:非限定的な例示的部分CDRL1配列、IhfmB4断片:QSLLDSNGKTYLN.
配列番号133:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LVS.
配列番号134:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:YLVS.
配列番号135:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:IYLVS.
配列番号136:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LIYLVS.
配列番号137:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:RLIYLVS.
配列番号138:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LVSK.
配列番号139:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:YLVSK.
配列番号140:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:IYLVSK.
配列番号141:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LIYLVSK.
配列番号142:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:RLIYLVSK.
配列番号143:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LVSKL.
配列番号144:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:YLVSKL.
配列番号145:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:IYLVSKL.
配列番号146:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LIYLVSKL.
配列番号147:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:RLIYLVSKL.
配列番号148:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LVSKLD.
配列番号149:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:YLVSKLD.
配列番号150:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:IYLVSKLD.
配列番号151:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LIYLVSKLD.
配列番号152:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:RLIYLVSKLD.
配列番号153:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LVSKLDS
配列番号154:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:YLVSKLDS.
配列番号155:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:IYLVSKLDS.
配列番号156:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:LIYLVSKLDS.
配列番号157:非限定的な例示的部分CDRL2配列、IhfmB4断片:RLIYLVSKLDS.
配列番号158:非限定的な例示的部分CDRL3配列、IhfmB4断片:WQSTHFPH.
配列番号159:非限定的な例示的部分CDRL3配列、IhfmB4断片:WQSTHFPHT.
表1は、非限定的な例示的抗体を産生するハイブリドーマについての列挙である。
Struct. Biol.、14巻:28~35頁)。全てのDNABIIタンパク質は、DNAに結合し、これを大きく屈曲させる、例えば、E.coli IHFは、DNAを、事実上のU字型ターンに屈曲させることができる(Riceら(1996年)、Cell、87巻:1295~1306頁)。加えて、全てのファミリーメンバーは、あらかじめ屈曲または湾曲したDNA構造、例えば、DNAの組換えに中心的な、ホリデイ接合部、十字型様構造を取る可能性が高い。実際、DNABIIタンパク質は、遺伝子の発現、組換え、修復、および複製を含む、細胞内の全てのDNA機能を容易とするアクセサリー因子として機能する(Swingerら(2004年)、Curr. Opin. Struct. Biol.、14巻:28~35
頁)。
態様では、単離されたポリヌクレオチドは、複製および/または発現のために1つまたは複数の調節エレメントに作動可能に連結され、これが、必要に応じて発現ベクターまたは宿主細胞内に含有される。
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で提供される全てのヌクレオチド配列は、5’から3’への方向で提示される。本開示の実施または試行では、本明細書で記載される方法および材料と類似または同等の、任意の方法および材料を使用しうるが、ここでは、特定の、非限定的で、例示的な方法、デバイス、および材料について記載する。本明細書で引用される全ての技術的刊行物および特許公開は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本開示が、先行発明として、このような開示に先行する権利がないことの容認とはみなされないものとする。
Manual」、4版;Ausubelら編(2015年)、「Current Protocols in Molecular Biology」;「Methods in Enzymology」シリーズ(Academic Press, Inc.、N.Y.);MacPhersonら(2015年)、「PCR 1: A Practical Approach」(Oxford University Press内、IRL Press);MacPhersonら(1995年)、「PCR 2: A Practical Approach」;McPhersonら(2006年)、「PCR: The Basics」、(Garland Science);HarlowおよびLane編(1999年)、「Antibodies, A Laboratory
Manual」;Greenfield編(2014年)「Antibodies, A Laboratory Manual」;Freshney(2010年)、「Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique」、6版;Gait編(1984年)、「Oligonucleotide Synthesis」;米国特許第4,683,195号;HamesおよびHiggins編(1984年)、「Nucleic Acid Hybridization」;Anderson(1999年)、「Nucleic Acid Hybridization」;Herdewijn編(2005年)、「Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications」;HamesおよびHiggins編(1984年)、「Transcription and Translation」;BuzdinおよびLukyanov編(2007年)、「Nucleic Acids Hybridization: Modern Applications」;「Immobilized Cells and Enzymes」(IRL Press(1986年));Grandi編(2007年)、「In Vitro Transcription and Translation
Protocols」、2版;Guisan編(2006年)、「Immobilization of Enzymes and Cells」;Perbal(1988年)、「A Practical Guide to Molecular Cloning」、2版;MillerおよびCalos編(1987年)、「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(Cold Spring Harbor Laboratory);Makrides編(2003年)、「Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells」;MayerおよびWalker編(1987年)、「Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology」(Academic Press、London);LundbladおよびMacdonald編(2010年)、「Handbook of Biochemistry and Molecular Biology」、4版;ならびにHerzenbergら編(1996年)、「Weir’s Handbook of Experimental Immunology」、5版を参照されたい。
actinomycetemcomitans、Borrelia burgdorferi(例えば、B31)、Bordetella pertussis(例えば、Tohama I)、Burkholderia pseudomallei(例えば、668)、Burkholderia cenocepacia(例えば、HI2424)、Escherichia coli(例えば、K12 MG1655)、Enterococcus faecalis(例えば、V583)、Haemophilus influenzae(例えば、Rd KW20)、Helicobacter pylori(例えば、26695)、Klebsiella pneumoniae、Moraxella catarrhalis(例えば、RH4)、Mycobacterium smegmatis(例えば、MC2)、Mycobacterium tuberculosis(例えば、CDC1551)、Neisseria gonorrhoeae(例えば、FA1090)、Neisseria meningitidis(例えば、MC58)、Pseudomonas aeruginosa、Porphyromonas gingivalis(例えば、W83)、Prevotella intermedia(例えば、17)、Prevotella melaninogenica(例えば、ATCC(登録商標)25845)、Staphylococcus aureus(例えば、MW2)、Staphylococcus epidermidis(例えば、RP62A)、Streptococcus agalactiae(例えば、2603V/R)、Streptococcus bovis、Streptococcus gallolyticus(例えば、UCN34)、Streptococcus gordonii(例えば、NCTC 7868 (Challis))、Streptococcus mutans(例えば、UA159)、Streptococcus pneumoniae(例えば、R6)、Streptococcus pyogenes(例えば、MGAS10270)、Streptococcus sobrinus(例えば、6715)、Salmonella enterica(例えば、typhi、CT18)、Treponema denticola(例えば、ATCC(登録商標)35405)、Treponema palladum(例えば、Nichols)、Vibrio cholera(例えば、El Tor、N16961)により引き起こされる疾患を含むがこれらに限定されない、多数の疾患にも関与する。バイオフィルムと関連する、かつ/またはこれを形成することが公知の、さらなる生物は、Campylobacter種、Candida種、Legionella pneumophila、およびListeria monocytogenesを含むがこれらに限定されない。例えば、嚢胞性線維症患者は、抗生物質耐性バイオフィルムを結果としてもたらすことが多い、Pseudomonas感染症を有する。バイオフィルムと関連する他の疾患は、嚢胞性線維症患者の肺感染症、中耳炎、鼓膜切開後耳漏(post-tympanostomy
tube ottorhea)、慢性化膿性中耳炎、自然弁感染性心内膜炎(native valve infectious endocarditis)、骨髄炎、鼻副鼻腔炎(rhinosinositis)、前立腺炎、尿路感染症、創傷、齲歯、および歯周炎を含むがこれらに限定されない。上記で列挙した生物(例えば、Listeria
monocytogenes、Escherichia coli、Salmonella enterica)のうちの一部などであるがこれらに限定されない食品媒介性病原体もまた、それらが汚染する食品上で、バイオフィルムを形成しうる。動物において疾患を引き起こすバイオフィルム(例えば、Escherichia coli、Salmonella種、およびShigella種)はまた、下流のヒト宿主における食品汚染および/または疾患も引き起こしうる。さらに、バイオフィルムは、1つの均質な微生物集団である必要はなく、他の病原体を組み込む場合があり、宿主細胞であってもなお組み込む場合がある。疾患(院内およびその他の両方における)および食品汚染と関連することに加えて、バイオフィルムはとりわけ、プロセス水およびそれとの接触表面と関連する工業汚染の原因であることが多い。工業汚染物質としての、バイオフィルムを形成する生物に関与する問題は、バイオフィルム形成の結果としての、生物腐食、生物付着(biofouling)、および装置破損を含むがこれらに限定されない。工業の場における非限定的な例示的、バイオフィルムと関連する生物は、Ferreraら(2015年)、Biofouling、31巻(2号):173~180頁において開示されている生物と、Desulfovibrio種とを含む。バイオフィルムに関するさらなる詳細は、例えば、Donlan(2002年)、Emerging Infectious Diseases、8巻(9号):881~890頁において見出すことができる。
vivo、ex vivoまたはin vitroのいずれかで組換えによって作製されるウイルスまたはウイルス粒子と定義される。ウイルスベクターの例としては、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、アルファウイルスベクターなどが挙げられる。感染性のタバコモザイクウイルス(TMV)ベースのベクターは、タンパク質の製造に使用することができ、タバコの葉においてGriffithsinを発現することが報告されている(O’Keefeら(2009年)Proc. Nat. Acad.Sci. USA 106巻(15号):6099~6104頁)。アルファウイルスベクター、例えば、セムルキ森林ウイルスベースのベクターおよびシンドビスウイルスベースのベクターなどが、遺伝子療法および免疫療法において使用するために開発されている。Schlesinger & Dubensky(1999年)Curr. Opin. Biotechnol. 5巻:434~439頁およびYingら(1999年)Nat. Med. 5巻(7号):823~827頁を参照されたい。遺伝子移入がレトロウイルスベクターによって媒介される態様では、ベクター構築物とは、レトロウイルスのゲノムまたはその一部、および治療的な遺伝子を含むポリヌクレオチドを指す。遺伝子移入における使用のための最新のベクター法についてのさらなる詳細は、例えばKottermanら(2015年)、「Viral Vectors for Gene Therapy: Translational and Clinical Outlook Annual Review of Biomedical Engineering」、17頁において見出すことができる。
:6466~6470頁およびLebkowskiら(1988年)Mol.Cell.Biol.8巻:398
8~3996頁を参照されたい。
抗体断片およびその誘導体
本開示は、抗体断片(例えば、Fab断片または抗原結合性断片)を提供する。本開示はまた、Fab断片または抗原結合性断片(例えば、Fab断片)のアミノ酸配列を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる単離されたポリペプチドを提供し、断片もしくはポリペプチドは、DNABIIポリペプチドおよび/またはDNABIIタンパク質もしくはポリペプチドを含むバイオフィルム構成成分と結合する、および/またはそれを特異的に認識する。
結合する。一態様では、DNABIIポリペプチド(polyeptide)は、配列番号1~33のうち1つを含む、または本質的にそれからなる、またはなおさらにそれからなる。例示的DNABIIポリペプチドのさらなる非限定的な例には、例えば、配列番号13、14、17、26~32に提供される、例えば、IHFアルファ、IHFベータまたはHUの先端部ドメイン内の立体構造エピトープが含まれる。一態様では、配列番号13、14、17および26~32は、一態様では、野生型天然ポリペプチド、例えば、配列番号1~11ではない大きなポリペプチド内に含有される。より大きなポリペプチドは、アミン末端および/またはカルボキシ末端にさらなるアミノ酸を、例えば、一方または両方の末端に少なくとも3または4または5または10または15または20個またはそれより多いアミノ酸を含有し得る。
配列番号13:Haemophilus influenzae IhfA、A5断片:
NTHI 12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体のHC可変ドメイン配列を含み、および/またはLC可変ドメイン配列は、表1に開示される抗体、例えば、(i)ハイブリドーマ細胞株IhfA5 NTHI 14G8.F5.G6によって産生される抗体、(ii)ハイブリドーマ細胞株IhfB4 NTHI 4E11.E5.G2によって産生される抗体または(iii)ハイブリドーマ細胞株mIhfB4 NTHI 12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体のLC可変ドメイン配列を含む。
12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体またはそれらの各々の等価物のうちいずれか1種のCDRH1を含むアミノ酸配列を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなるCDRH1配列を含む。
12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体またはそれらの各々の等価物のうちいずれか1種のCDRH2を含むアミノ酸配列を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなるCDRH2配列を含む。
12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体またはそれらの各々の等価物のうちいずれか1種のCDRH3を含むアミノ酸配列を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなるCDRH3配列を含む。
12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体またはそれらの各々の等価物のうちいずれか1種の重鎖可変領域配列を含むアミノ酸配列を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体またはそれらの各々の等価物のうちいずれか1種のCDRL1を含むアミノ酸配列を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなるCDRL1配列を含む。
12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体またはそれらの各々の等価物のうちいずれか1種のCDRL2を含むアミノ酸配列を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなるCDRL2配列を含む。
12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体またはそれらの各々の等価物のうちいずれか1種のCDRL3を含むアミノ酸配列を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなるCDRL3配列を含む。
12E6.F8.D12.D5によって産生される抗体またはそれらの各々の等価物のうちいずれか1種の軽鎖可変領域配列を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドを含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
GAGGTGCAGCTGCAGGAGTCTGGACCTGGCCTGGTGACGCCCTCACAGAGCCTGTCCATGACTTGCACTGTCTCTGGGTTTTCATTAACCAGCTATAGTGTACACTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGAAAGAGTCTGGAGTGGCTGGGAGTAATATGGGCTGGTGGAAGCACAAATTATAATTCGGCTCTCATGTCCAGACTGAGCATCAGCAAAGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGGACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATATACTACTGTGCCAGAGAGGACTCCTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(配列番号50)またはその等価物によってコードされるポリペプチドを含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
EVQLQESGPGLVTPSQSLSMTCTVSGFSLTSYSVHWVRQPPGKSLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLSISKDNSKSQVFLKMDSLQTDDTAIYYCAREDSWGQGTSVTVSS(配列番号51)またはその等価物を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
GAGGTGCAGCTGCAGGAGTCTGGGGCAGAGCTTGTGAGGTCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACTACTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAAAATGATGATACTGAATATGTCCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCAGTATGACTGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTACAGAGCTCGGAGCTTACTGGGGCCAGGGGACTCTGGTC(配列番号52)またはその等価物によってコードされるポリペプチドを含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
EVQLQESGAELVRSGASVKLSCTASGFNIKDYYMHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENDDTEYVPKFQGKASMTADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCTELGAYWGQGTLV(配列番号53)またはその等価物を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEYFCQQYNSYPTFGGGTKLEIK(配列番号55)またはその等価物を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
GATGTTGTGATGACCCAGATTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTAATGGAAAGACATATTTGAATTGGTTGTTTCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTTGAGGCTGAGGATTTGGGAATTTATTATTGCTGGCAAAGTACACATTTTCCTCACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGTTGGAAATCAAA(配列番号56)またはその等価物によってコードされるポリペプチドを含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
DVVMTQIPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSNGKTYLNWLFQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCWQSTHFPHTFGGGTKLEIK(配列番号57)またはその等価物を含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる。
(a)軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、開示される軽鎖配列のうちのいずれかの軽鎖可変ドメインのCDRと、少なくとも85%、または代替的に少なくとも90%、または代替的に少なくとも95%、または100%同一な、1つまたは複数のCDRを含むこと;
(b)重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、開示される重鎖配列のうちのいずれかの重鎖可変ドメインのCDRと、少なくとも85%、または代替的に少なくとも90%、または代替的に少なくとも95%、または100%同一な、1つまたは複数のCDRを含むこと;
(c)軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、開示される軽鎖配列のうちのいずれかの軽鎖可変ドメインと、少なくとも85%、または代替的に少なくとも90%、または代替的に少なくとも95%、または100%同一であること;
(d)HC免疫グロブリン可変ドメイン配列が、開示される軽鎖配列のうちのいずれかの重鎖可変ドメインと、少なくとも85%、または代替的に少なくとも90%、または代替的に少なくとも95%、または100%同一であること;および
(e)抗体が、開示される配列のいずれかが結合するエピトープと重複するエピトープに結合すること
のうち1つまたは複数を含む。
1)塩基性側鎖のあるアミノ酸:リジン、アルギニン、ヒスチジン。
2)酸性側鎖のあるアミノ酸:アスパラギン酸、グルタミン酸。
3)非電荷極性側鎖のあるアミノ酸:アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン。
4)非極性側鎖のあるアミノ酸:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システイン。
性を伴い、したがって、投与量および潜在的な副作用の両方を低減する治療的抗体を開発するのに重要である。Fc操作では、IgGサブクラスにわたる差違についての理解が使用されており、研究は、1つのサブクラスに由来する特異的残基を、別のサブクラス導入することにより、他のエフェクター機能を保持しながら、ある特定のエフェクター機能を変換し得ることを示している(Armourら(1999年)、Eur. J. Immunol.、29巻:2613~2624頁;Armourら(2003年)、Mol. Immunol.、40巻:585~593頁;Hessellら(2007年)、Nature、449巻:101~104頁;Redpathら(1998年)、Hum. Immunol.、59巻:720~727頁;Vafaら(2014年)、Methods(San Diego、CA)、65巻:114~126頁)。これらのFc操作法は、感染性
疾患の文脈において、特異的抗体のエフェクター機能が、病原体の効率的な除去において極めて重要なことが多いので、適切である。
59~166頁)。重鎖は、IgGサブクラスにわたり、90%を超える配列同一性を共有するが(RispensおよびVidarsson(2014年)、Nimmerjahn、M.E.A.(編)、9章、Human IgG Subclasses、Academic Press. Boston、159~177頁)、定常(CH1、CH2、およびCH3)ドメイン上の、表面に露出された残基には差違があるほか、ヒンジ領域内でも、実質的な変動がある。安定性、可撓性、および2つのFabおよび随伴するFcが広がる(spanned)距離など、各IgGサブクラスに固有の特性の多くを付
与するのは、ヒンジ構造である(LiuおよびMay(2012年)、mAbs、4巻:17~23頁;Rouxら(1997年)、J.Immunol.(Baltimore、MD:1950)、159巻:33
72~3382頁;Tianら(2014年)、Pharm. Sci.、103巻:1701~1710頁)。IgGサブクラスの間で異なる、Fcおよびヒンジの一部の領域が、活性化および阻害性Fcγ受容体(FcγR)の両方、IgGに対する胎児性受容体(neonatal receptor for IgG)(FcRn)、および補体成分C1qへの結合に関与することが公知の残基と明らかに重複することは重要なことである。これらのエフェクター分子の結合性部位内の、鍵となるアミノ酸の差違の発生は、IgGサブクラスのエフェクター特性において観察される差違を説明する一助となる。この構造的情報および分子的情報は、治療用抗体のサブクラス骨格を選び出す場合、または具体的目的で、抗体を調整するように、鍵となるアミノ酸の変化を導入する場合に重要である。
ヒトIgD定常領域、Uniprot:P01880 配列番号34:
APTKAPDVFPIISGCRHPKDNSPVVLACLITGYHPTSVTVTWYMGTQSQPQRTFPEIQRRDSYYMTSSQLSTPLQQWRQGEYKCVVQHTASKSKKEIFRWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDHGPMK.
ヒトIgG1定常領域、Uniprot:P01857 配列番号35:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK.
ヒトIgG2定常領域、Uniprot:P01859 配列番号36:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK.
ヒトIgG3定常領域、Uniprot:P01860 配列番号37:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYTCNVNHKPSNTKVDKRVELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFKWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESSGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK.
ヒトIgM定常領域、Uniprot:P01871 配列番号38:
GSASAPTLFPLVSCENSPSDTSSVAVGCLAQDFLPDSITLSWKYKNNSDISSTRGFPSVLRGGKYAATSQVLLPSKDVMQGTDEHVVCKVQHPNGNKEKNVPLPVIAELPPKVSVFVPPRDGFFGNPRKSKLICQATGFSPRQIQVSWLREGKQVGSGVTTDQVQAEAKESGPTTYKVTSTLTIKESDWLGQSMFTCRVDHRGLTFQQNASSMCVPDQDTAIRVFAIPPSFASIFLTKSTKLTCLVTDLTTYDSVTISWTRQNGEAVKTHTNISESHPNATFSAVGEASICEDDWNSGERFTCTVTHTDLPSPLKQTISRPKGVALHRPDVYLLPPAREQLNLRESATITCLVTGFSPADVFVQWMQRGQPLSPEKYVTSAPMPEPQAPGRYFAHSILTVSEEEWNTGETYTCVAHEALPNRVTERTVDKSTGKPTLYNVSLVMSDTAGTCY.
ヒトIgG4定常領域、Uniprot:P01861 配列番号39:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK.
ヒトIgA1定常領域、Uniprot:P01876 配列番号40:
ASPTSPKVFPLSLCSTQPDGNVVIACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQGVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCLAGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGVTFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAEPWNHGKTFTCTAAYPESKTPLTATLSKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRLAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY.
ヒトIgA2定常領域、Uniprot:P01877 配列番号41:
ASPTSPKVFPLSLDSTPQDGNVVVACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQNVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCPDGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPPPPPCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGATFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAQPWNHGETFTCTAAHPELKTPLTANITKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRMAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY.
ヒトIgカッパ定常領域、Uniprot:P01834 配列番号42:
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.
A5(配列番号13)に対して特異的な抗体に由来し、IgG2などであるがこれらに限定されない(ある特定の態様では、IgG2aである)IgMまたはIgGに由来する定常領域を含む。親抗体が、モノクローナル抗体である場合、例示的なアイソタイプは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4などのIgG、IgM、IgA1およびIgA2などのIgA、IgD、ならびにIgEを含むがこれらに限定されず、IgGおよびIgMを含むことが好ましい場合がある。モノクローナル抗体のアイソタイプおよびサブクラスは、例えば、オクタロニー試験、ELISA、またはラジオイムノアッセイ(本明細書の以下では、「RIA」と称する)により決定することができる。同定のための市販のキット(例えば、Mouse Typer Kit;Bio-Rad Laboratories,Inc.、およびRAT MONOCLONAL ANTIBODY ISOTYPING TEST KIT:AbD Serotec)を使用することができる。
抗体産生のための方法
Acad. Sci. USA、94巻:4937~4942頁;Hanesら(1998年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、95巻:14130~14135頁)、単一細胞による抗体産生法(例えば、選択リンパ球抗体法(「SLAM」)(米国特許第5,627,052号、Wenら(1987年)、J. Immunol.、17巻:887~892頁;Babcookら(1996年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、93巻:7843~7848頁)、ゲルマイクロ液滴およびフローサイトメトリー(Powellら(1990年)、Biotechnol.、8巻:333~337頁;One Cell Systems(Cambridge、Mass);Grayら(1995年)、J. Imm. Meth.、182巻:155~163頁;ならびにKennyら(1995年)、Bio. Technol.、13巻:787~790頁)、B細胞選択(Steenbakkersら(1994年)、Molec. Biol. Reports、19巻:125~134頁)が含まれるがそれらに限定されない。さらなる方法は、当技術分野で公知の技術を使用するヒト血清からのヒト抗体の単離に依拠する、米国特許第7,939,344号を参照されたい。
、PNAS、86巻:3833~3837頁;Winterら(1991年)、Nature、349巻:293~299頁)。
275~1281頁)。断片を生成すると、従来技術を使用して断片を単離し、シーケンシングでき、アミノ酸配列が決定される。
USA、90巻(6号):2551~2555頁;および米国特許第6,075,181号を参照されたい)。
抗体断片が通常反応性であるタンパク質またはポリペプチドに結合することを、被験抗体が妨げるかどうかを決定することにより、ある抗体断片が、本明細書に開示される抗体断片と同じ特異性を有するかどうかを、過度の実験なしに決定することも可能である。本明細書に開示される抗体断片による結合の低下により示される通り、被験抗体断片が、本明細書に開示される抗体断片と競合する場合は、2つの抗体断片が、同じエピトープまたは近縁のエピトープに結合する可能性がある。代替的に、本明細書に開示される抗体断片を、それが通常反応性であるタンパク質と共にプレインキュベートして、被験抗体断片が、抗原に結合するその能力を阻害されるかどうかを決定することができる。被験抗体断片が阻害されれば、この抗体は、ほぼ確実に、本明細書に開示される抗体断片と同じエピトープ特異性または近縁のエピトープ特異性を有する。
Characterization of Synthetic Peptide-Derived Antibodies」、Ritterら(編)、60~84頁(Cambridge University Press、1995年))。
本明細書ではさらに、上記で言及した抗体断片、抗原結合性断片およびポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド、ならびにそれらを含有するベクターおよび宿主細胞、ならびに、当技術分野で公知であり、本明細書に記載される組換え細胞系を使用して、ポリペプチドを組換えにより産生するための方法も提供される。ポリヌクレオチドは、DNAである場合も、RNAである場合もある。ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドの組換え再生(recombinant reproduction)および/またはポリペプチド(polyepeptides)の組換え産生のために、調節配列、プロモーター、エンハンサーなどに作動的に連結することができる。ポリヌクレオチドを、ベクター(例えば、プラスミドまたはウイルス)に挿入することができ、また組換え再生または発現のために適当な宿主細胞(真核生物または原核生物)中に挿入することができる。したがって、宿主細胞をポリヌクレオチドの発現のための条件下で培養することによって、抗体断片またはポリペプチドを組換えによって産生することができる。一態様では、ポリペプチドは、細胞または培養培地から単離される。また、本出願によって、診断法において使用するための、検出可能な作用剤にコンジュゲートされた本明細書に記載のポリヌクレオチドも提供される。
組成物がさらに提供される。組成物は、キャリアと、本明細書に開示される抗体断片または抗原結合性断片または単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される単離された宿主細胞、小分子、抗体または本明細書に開示される抗体断片(例えば、Fab(断片抗原結合性)断片)のうちの1つまたは複数とを含む。キャリアは、固体支持体または薬学的に許容されるキャリアのうちの1つまたは複数であり得る。組成物は、ワクチンとしての投与に適するアジュバントまたは他の成分をさらに含み得る。一態様では、組成物を、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、キャリア、および/またはアジュバントと共に製剤化する。加えて、本開示の組成物についての実施形態は、1種または複数種の薬学的に許容される物質と共に製剤化された、本明細書に開示される単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、小分子、本明細書に開示される単離された宿主細胞、抗体または本開示の抗体断片(例えば、Fab(断片抗原結合性)断片)のうちの1つまたは複数を含む。
ワクチン成分に対する抗体である別の治療剤である。静脈内投与のために、適切なキャリアには、生理学的静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF、Parsippany、N.J.)、またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が含まれる。いずれの場合にも、非経口投与のための組成物は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性(syringability)が存在する程度の流体であるべきである。
また、DNABIIポリペプチドもしくはタンパク質または微生物DNAを、本明細書に記載の抗体断片、抗原結合性断片または組成物と接触させ、これにより、DNABIIタンパク質またはポリペプチドの、微生物DNAへの結合を阻害する、それと競合する、またはそれを滴定することにより、DNABIIポリペプチドまたはタンパク質の、微生物DNAへの結合を阻害する、それと競合する、またはそれを滴定するための方法も提供される。さらなる態様では、DNABIIポリペプチドおよび微生物DNAを、例えば、互いに緊密に接触するとシグナルを発する発光分子で検出可能に標識する。接触は、in
vitroにおいて実施することもでき、in vivoにおいて実施することもできる。
gallolyticus(例えば、UCN34)、Streptococcus gordonii(例えば、NCTC 7868 (Challis))、Streptococcus mutans(例えば、UA159)、Streptococcus pneumoniae(例えば、R6)、Streptococcus pyogenes(例えば、MGAS10270)、Streptococcus sobrinus(例えば、6715)、Salmonella enterica(例えば、typhi、CT18)、Treponema denticola(例えば、ATCC(登録商標)35405)、Treponema palladum(例えば、Nichols)、Vibrio cholera(例えば、El Tor、N16961)を含む。バイオフィルムと関連する、かつ/またはこれを形成することが公知の、さらなる生物は、Campylobacter種、Candida種、Legionella pneumophila、およびListeria monocytogenesを含むがこれらに限定されない。例えば、嚢胞性線維症患者は、抗生物質耐性バイオフィルムを結果としてもたらすことが多い、Pseudomonas感染症を有する。バイオフィルムと関連する例示的な疾患は、嚢胞性線維症患者の肺感染症、中耳炎、自然弁感染性心内膜炎、骨髄炎、鼻副鼻腔炎、前立腺炎、再発性尿路感染症、創傷、齲歯、および歯周炎を含むがこれらに限定されない。感染した人工デバイス、関節、カテーテル、ステントまたは他の外科用インプラントなどの状態もまた、バイオフィルムの形成と関連する。
gonorrhoeaeを含み、これによって引き起こされることが典型的である。感染症は、Enterococcus faecalisによって引き起こされる、膀胱の感染症または留置デバイスの感染症でありうる。人工股関節または人工膝関節など、植え込まれた人工デバイス、または歯科インプラント、またはポンプ、カテーテル、ステント、もしくはモニタリングシステムなどの医療デバイスと関連する感染症は、種々の細菌により引き起こされることが典型的であり、本明細書で開示される方法により処置することができる。これらのデバイスは、本明細書で記載される作用剤でコーティングすることもでき、これとコンジュゲートすることもできる。したがって、本明細書で開示されるin
vivo法を実施することによって、これらの感染症由来の、これらの疾患および合併症も予防または処置することができる。
組成物を投与し、これにより、細菌による宿主または宿主細胞の感染を阻害または予防することを含む、または代替的にそれから本質的になる、またはなおさらにそれからなる方法および組成物を提供する。複数の抗体断片、ポリペプチドまたは組成物は、本明細書で言及される支持療法と共に、併せて投与することもでき、逐次的に投与することもできる。
本明細書で開示される抗体および抗体断片(例えば、Fab(断片抗原結合性)断片)を使用して、本明細書で開示されるポリペプチドを精製し、生物学的に等価なポリペプチドおよび/またはポリヌクレオチドを同定することができる。また、それらを使用して、本明細書で開示されるポリペプチドの機能を修飾する作用剤、例えば、アプタマー、ポリヌクレオチド、および小分子を同定することもできる。これらの抗体は、ポリクローナル抗血清、モノクローナル抗体、および当業者によく知られており上に記載されているこれらの調製物に由来する種々の試薬を含む。
vitroにおける機能を裏付けるのにも使用することができる。このような中和抗体もまた、本明細書で開示されるポリペプチドの活性を調節する医薬剤としても有用である。
本開示は、本明細書で記載される例示的な抗体と等価なモノクローナル抗体およびその断片などの等価作用剤、ならびに本明細書で開示される活性作用剤および医薬組成物の活性、または本明細書で開示されるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド産物もしくはペプチド産物の機能を調節する各種の作用剤をスクリーニングする方法を提供する。本開示の目的では、「作用剤」に、単純なもしくは複雑な有機分子もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質(例えば、抗体)、ポリヌクレオチド(アンチセンス)、またはリボザイムなどの生物学的化合物または化学的化合物を含むがこれらに限定されないことを意図する。例えば、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドなどのポリマー、および多様なコア構造に基づく合成有機化合物など、多種多様な化合物を合成することができ、これらもまた、「作用剤」という用語に含まれる。加えて、例えば、植物抽出物または動物抽出物など、各種の天然供給源も、スクリーニングのための化合物をもたらし得る。常に明示的に言及されるわけではないが、作用剤は、単独で、または本発明のスクリーニングにより同定される作用剤と同じもしくは異なる生物学的活性を有する、別の作用剤と組み合わせて使用されることを理解されたい。
配列番号13:Haemophilus influenzae IhfA、A5断片:
配列番号14:Haemophilus influenzae HU、A5断片:
配列番号17:Haemophilus influenzae IhfB、修飾B4(mB4)断片:
配列番号26:Haemophilus influenzae IhfA、A先端部断片:
配列番号27:Haemophilus influenzae IhfB、B先端部断片:
配列番号31 Haemophilus influenzae HU、断片:
組合せ療法
IHFおよびHU抗体およびFab断片の生成
全体としてIHFおよびHUに対する、および特異的断片に対する、IHFおよびHU抗体、タンパク質およびポリペプチドを生成させた。
9頁;Nashら(1987年)、Journal of Bacteriology、169巻(9号):412
4~4127頁;ならびにRiceら(1996年)、Cell、87巻:1295~1306頁に記載されている通り、当業者には、これらを産生する方法が周知である。略述すると、IHF-α(配列番号6)を過剰産生するために、himA遺伝子を、細菌プラスミドであるpAD284におけるPLプロモーターの下流に挿入した。所望のプラスミドを施されたC600himA42株のラムダ溶原菌であるK5607株の形質転換株は、バクテリオファージミューを成長させる能力について、アンピシリン耐性形質転換株をスクリーニングすることにより同定した。標準的なDNA単離法に従い、himA+形質転換株からDNAを調製し、himA遺伝子の配向性は、制限酵素切断により決定した。PLプロモーターによる発現に適正な配向性でhimA遺伝子を有するプラスミドであるpPLhimA-1を、cI857熱誘導性リプレッサーを発現するラムダ潜在プロファージを含有するN5271株へと形質転換し、K5770株を得た。
ライゲーションすることにより作製されたプラスミドであるpPLhip himA-5の構築に依存した。これについては、Nashら(1987年)、J.Bacteriology、169巻(9号):4124~4127頁においてさらに詳細に記載されている。K5607株のhimA+形質転換株は、HimA+についてスクリーニングすることにより同定し、制限消化によりプラスミドDNAを解析した。プラスミド構造が明らかである全ての場合において、2コピーのhimAが、タンデムダイレクトリピートとしてベクター内にライゲーションされていた。このプラスミドにおける2コピーのhimA遺伝子の存在が、選択により要請されているのかどうかは未知であるが、himA変異体を補完するには、プラスミドpPLhimA-1における単一コピーのhimA遺伝子で十分であることを想起するべきである。プラスミドpPLhiphimA-5を用いて、N5271株を形質転換し、K5746株を得た。
28巻(1~2号):69~77頁. PMID: 2011130)に示されるように、マウスFab断片を、マウスモノクローナル抗体mIhfB4NTHI(クローン12E6.F8.D12.D5)、IhfB2NTHI(クローン7A4.E4.G4)およびIgG1 κ(クローンP3.6.2.8.1、Affymetric)の、アガロース固定したフィシン+25mMシステイン(Thermo Scientific)を用いる5時間の消化によって生成させた。ウサギFab断片を、IgG富化ポリクローナルウサギ抗IhfB2NTHI、抗mIhfB4NTHIおよびナイーブウサギ血清から、アガロース固定したパパインプロテアーゼ+システイン-HCl(ThermoScientific)を用いる4時間の消化によって生成させた。次いで、図1および図10に示されるように、断片を、プロテインAスピンカラムによって精製し、10mMリン酸緩衝食塩水、pH7.4に対して透析し、各調製物の純度を、10% Bis-Tris PAGE (BioRad)およびSYPROオレンジタンパク質ゲル染色(Invitrogen)によって確認した。各Fab断片調製物の濃度は、1.4の吸光係数を使用するNanodropを介して決定した。
マウスFabを使用するバイオフィルム低減の解析
この実験は、8ウェルのチャンバースライドにおいて、確立されたバイオフィルムの破壊のin vitroモデルについて記載する。この実験で用いられる材料は、チョコレート寒天培地;sBHI(1mLあたり2mgのヘムおよび1mLあたり2mgのb-NADを伴うBHI);8ウェルのチャンバースライド(Nunc* Lab-Tek* Fisher、型番12-565-18);0.9%の滅菌食塩水;LIVE/DEAD
BacLight Bacterial Viability Kit(Fisher、型番NC9439023)、およびホルマリンであった。
ーナル抗体もしくはFab断片)を添加した。バイオフィルムをさらに16時間インキュベートした。次にバイオフィルムを洗浄し、FM1-43FX細菌細胞膜染色(Invitrogen)で染色し、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)に溶かした16%パラホルムアルデヒド、2.5%グルタルアルデヒド、4.0%酢酸中で、4℃で一晩固定した。固定剤を吸引し、200μlの0.9%食塩水を各ウェルに添加してからバイオフィルムをZeiss510Meta-laser走査共焦点顕微鏡で観察した。画像は、Zeiss Zenソフトウェアに蓄積し、バイオフィルムバイオマスはCOMSTAT2ソフトウェアで計算した。
influenzae IhfB2NTHIおよびmIhfB4NTHIに対して向けられたモノクローナル抗体からのFab(断片抗原結合性)断片の生成について記載している。Haemophilus influenzae mIhfB4NTHIポリペプチドに対して向けられたマウスモノクローナル抗体から生成されたFabは、培地、mAb IhfB2NTHI、およびマウスIgG1 Fab対照と比べて、バイオフィルムの頑健な破壊を有することが裏付けられた(図2)。具体的には、mAb mIhfB4NTHI Fabは、mAb IgG1 Fab対照に対してバイオマスの74%の低減を示すバイオフィルムの頑健な破壊が裏付けられた。mAb IhfB2NTHI Fabは、対照に対してバイオマスの2%増加が裏付けられた(図2)。
influenzae(NTHI)86-028NP、S.aureus 29213、P.aeruginosa 27853、およびB.cenocepacia K56-2によって形成されたバイオフィルムを、ウェルあたり440nMのマウスIgG1、マウスIgG1 Fab、mAb IhfB2NTHI、mAb IhfB2NTHI Fab、mAb mIhfB4NTHI、およびmAb mIhfB4NTHI Fabと共にインキュベートした(図3)。mAb mIhfB4NTHIおよびmAb mIhfB4NTHI Fabは、全ての被験細菌種によって形成されたバイオフィルムの頑健な破壊が裏付けられた(図3)。
マウスFabを使用する中耳炎解析
中耳の感染症(または中耳炎、OM)は、世界的に高度に蔓延した疾患であり、最も重度の形態(慢性化膿性OMまたはCSOMと呼ばれる)に、世界で毎年5000万~3億3000万人の小児が罹患している。OMの社会経済的負荷もまた大きく、費用は、米国だけで、毎年50~60億ドルの間である。OMの優勢な細菌性病原体の3つ全てが、in vitroおよびin vivoのいずれにおいても、バイオフィルムを形成することが公知であり、近年、臨床医らは、OMの慢性性および再発が、少なくとも部分的には、中耳腔内の細菌バイオフィルムの形成に起因することを認識するようになっている。
International Symposium on Recent Advances in Otitis Media、St. Pete Beach、Fla;Novotnyら(2002年)、Vaccine、20巻(29~30号):3590~3597頁を参照されたい)。本出願人らはまた、実験によるOMを伴うチンチラ、自然OMを伴う小児、およびCOPDが増悪した成人のいずれもが、PilAを示すペプチドを非常に類似した方式で認識することも示した(例えば、Adamsら(2007年)、107th General Meeting、American Society for Microbiology、2007年、Toronto、ON;Adamsら(2007年)、9th International Symposium on Recent Advances in Otitis Media、St. Pete Beach、Fla.を参照されたい)。したがって、実験によるOMを伴うチンチラと、自然疾患を有する小児とは、少なくとも2つの非類縁NTHIタンパク質であるアドヘシンに対して免疫学的に類似して応答する。近年、この類似が最終的な試験にかけられたが、そこでは、新規の11価のプロテインD-肺炎菌多糖類コンジュゲートワクチンの前臨床有効性試験を実施するのに、チンチラのAV-NTHI重感染モデルが用いられた。チンチラにおいて得られたデータが34%の有効性を予測する一方、小児で調べたところでは、H.influenzae誘導性OMに対して得られた有効性が35.6%であり(例えば、Novotnyら(2006年)、Vaccine、24巻(22号):4804~11頁;およびPrymulaら(2006年)、Lancet.、367巻(9512号):740~8頁を参照されたい)、それにより、OMワクチン候補物質の開発および試験に対するこのモデルの関与性が強く裏付けられた。
生成された抗体の有効性を決定するために、NTHI細菌を、チンチラの中耳腔に注射して、バイオフィルムを形成させた。特に、中耳疾患のエビデンスのない成体チンチラ(Chinchilla lanigera)を得(Rauscher’s Chinchilla Ranch、LLC)、7日間休息させ、その後、滅菌、発熱物質不含食塩水で希釈した中耳骨胞(bulla)あたり1000コロニー形成単位(CFU)の分類不能H
aemophilus influenzae番号86-028NPによる経中耳骨胞チャレンジ(transbullar challenge)を行った(0日目(0))(図4)。4日目および5日目に、342nMのFab断片溶液を各中耳腔中に注入した(中耳骨胞あたり100μl;342nM)(図4)。6日目(6)に、動物を屠殺した。実験には、マウスmAb IgG1 Fab断片(4匹のチンチラ)、マウスmAb IhfB2NTHI Fab断片(4匹のチンチラ)、およびマウスmAb mIhfB4NTHI Fab断片(4匹のチンチラ)を使用するコホートを含めた。
array(BD Biosciences)を製造業者の指示に従って使用して決定し、BD Accuri C6サイトメーターでサンプルを評価した。データをFloJo V_10ソフトウェアを用いて解析した。
結果:
MacroView耳鏡を使用して、各動物の鼓膜を可視化し、0~4+スケールで盲検的にランク付けし、≧2.0のスコアは、中耳腔内の流体の存在、すなわち、中耳炎を示した(Novotnyら、(2006年) Vaccine第24巻:4804頁)。mAb mIhfB4NTHI Fabの投与は、IgG1 FabおよびIhfB2NTHI Fab対照と比較して、より低い平均耳鏡検査スコアをもたらした(*P≦0.05および**P≦0.01)。
Fabのいずれかが投与された。染色は、ヘマトキシリンおよびエオシン染色を用いて実施した。画像は、10X対物レンズを使用して入手した。スケールバーは、100μmに相当する。左の画像は、マウスIhfB2NTHI Fab対照が投与された動物から得た中耳を示す。この組織切片は、中耳腔内に存在する頑健なバイオフィルムならびにPMNの流入、粘膜下浮腫および病巣の出血によって証明されるような有意な炎症の徴候を示す。全体的に、マウスIhfB2NTHI Fab対照の投与後に、疾患の治療(remediation)または既存の細菌バイオフィルムの破壊はなかった。逆に、右の画像は、マウ
スmIhfB4NTHI Fabが投与された動物から得た中耳を示す。この組織切片は、中耳内腔内にバイオフィルムの痕跡が全くないことを示す。加えて、制限された粘膜下病巣の出血を伴う粘膜上皮の幾分かの細胞崩壊はあるものの、これらの変化は、左の画像と比較して格別に軽度である。全体的に、マウスmIhfB4NTHI Fabの投与は、この前臨床研究において得られた他のデータと十分に一致して、既存の細菌バイオフィルムの完全根絶および有意に低減された炎症の徴候の両方をもたらした。
ウサギFabを使用する中耳炎解析
方法:
実施例1は、Haemophilus influenzae IhfB2NTHIおよびmIhfB4NTHIに対して向けられたウサギポリクローナル抗体からの、ならびにナイーブウサギ血清IgGからのFab(断片抗原結合性)断片の生成を記載する。各Fab調製物(ウサギポリクローナルナイーブFab、ウサギポリクローナルIhfB2
Fab、およびウサギポリクローナルmIhfB4 Fab)の純度を、PAGEによって確認した(図11)。図11は、10% Bis-Tris PAGE(BioRad)およびSYPROオレンジタンパク質ゲル染色(Invitrogen)によって確認されたような、各Fab調製物(3種の別個の調製物:ナイーブ、IhfB2およびmIhfB4)の純度を示す。
発表されたデータ(「PoMo」研究コード)も提示する。in vitro対NTHIバイオフィルムについて、使用した方法は上記の実施例2において記載したとおりであった。示したような抗体またはFab断片の正確な濃度を、予め形成されたバイオフィルムに適用した。特に、使用した濃度は、in vitro分析で使用した全抗体および断片について171nMであった。in vivo研究について、使用した方法は上記の実施例3および4において記載したとおりであった。バイオフィルム形成を開始するために各動物の耳に送達された正確な接種物(Haemophilus influenzae(NTHI)86-028NP)を制御し、耳の注入は示したような抗体または断片の特定量で実施した。特に、使用した濃度は、in vivo分析で使用した全抗体および断片について342.5nMであった。
against DNA-binding tips of DNABII proteins disrupt biofilms in vitro
and induce bacterial clearance in vivo.」(2016年)EBioMedicine.8月
;10巻:33~44頁において発表されたデータを指す。
(実施例5)
受動免疫
Mの徴候(例えば、鼓膜炎症および/または中耳腔中の流体の存在)をモニタリングする。ティンパノメトリーは、MADSEN Otoflexティンパノメーターを用いて実施し、データは、OTOsuiteソフトウェア(Otometrics、Schaumburg、IL)を用いて解析する。OMの全体的な徴候を、確立された0~4+スケールで盲検的に等級付けし、≧2.0のスコアを有する中耳は、鼓膜の後ろの中耳液を見ることができる場合にはOMについて陽性とみなした。外耳道内の閉塞により(すなわち、耳垢蓄積のために)鼓膜を見ることができない場合には、その耳をその日のカウントから除外できる。確立されたプロトコールによって、各中耳は、独立しているとみなされ、各コホートについて、OMを有する中耳のパーセンテージを算出した。炎症誘発性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの生成は、本明細書に開示される方法を使用して評価できる。
口腔疾患の処置
歯槽骨および歯肉を破壊する歯周炎およびインプラント周囲炎などの炎症性疾患の病因には、多数の口内細菌(例えば、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Porphyromonas gingivalis)が関与している。これらの細菌の病因についての探索は、有効な動物モデルの欠如により妨げられている。特定の細菌の病原性を探索することの難題の1つは、外因性細菌が、動物の口腔内に導入された場合のバイオフィルムを確立することの困難である。歯周炎の動物モデルは開発されているが、接種された動物の口腔から培養可能な細菌が回収されることはまれである。特定の細菌の病原性を評価し得る有効な動物モデルを開発することは、それらの病原性機構を解明することに大きな一助となるであろう。
ライム病
この実験は、ライム病を処置するために記載されるような組成物の前臨床試験のマウスモデルを提供する。Dresserら、Pathogens、5巻(12号)、e1000680号、Epub、2009年12月4日を参照されたい。ライム病は、スピロヘータである微生物Borrelia burgdorferiにより引き起こされる。B.burgdorferiは、Ixodes種のダニの咬刺を介して伝染し、その後、血流を介して他の組織および器官へと拡散する。
嚢胞性線維症
この実験は、嚢胞性線維症を処置する作用剤についての前臨床試験のためのブタモデルを提供する。Stoltzら(2010年)、Science、Translational Medicine、2巻(29号):29~31頁を参照されたい。嚢胞性線維症とは、CF膜貫通コンダクタンス制御因子(CFTRと呼ばれる)のアニオンチャネルをコードする遺伝子の変異に起因する常染色体劣性疾患である。このモデルでは、「CFTR」と呼ばれる遺伝子内に欠損を保有するように特異的に交配され、CFブタと呼ばれているブタが、複数の細菌種による下気道感染症を包含する、CF肺疾患の顕著な特徴を自発的に発生させる。ブタを本明細書に記載のとおりの作用剤で免疫化して、疾患および関連する病態の徴候の改善を評価するために、1)これらのCFブタを、ポリペプチドまたは他の免疫原性作用剤で免疫化し、これにより、肺における細菌性バイオフィルムを根絶する抗体の形成を誘導し得(能動的な免疫化の後で、IHFに対する抗体により、チンチラの中耳内に存在するバイオフィルムを根絶した方式と同様に)、これらの動物の肺に、噴霧化を介して作用剤を送達し得る。
結核
本出願人らはまた、結核(TB)の前臨床モデルも提供する。Ordwayら(2010年)、Anti. Agents and Chemotherapy、54巻:1820頁を参照されたい。微生物であるMycobacterium tuberculosisは、広がりつつある世界的な流行の原因である。最新の数字は、毎年約800万例の新たなTB症例が認められ、毎年約270万例がTBにより死亡していることを示唆する。HIVを伴う個体の共感染症としてのこの微生物の役割(HIVに感染する約4500万例のうち、約1/3が、M.tuberculosisにも共感染していると推定されている)に加えて、単離菌が、複数の薬物に対して高度に耐性となっており、四半世紀超にわたり新規のTB薬が導入されていないことも、特に、問題である。この動物モデルでは、SPFモルモットを、障壁コロニー内に維持し、約20cfuのM.tuberculosis株であるErdman K01桿菌を、それらの肺内に送達するエアゾール化スプレーを介して感染させる。チャレンジの25、50、75、100、125、および150日後において、細菌負荷を決定し、組織病理学的評価のために組織を回収すると共に動物を屠殺する。TBの古典的な徴候を発症しないマウスと異なり、このようにしてチャレンジされたモルモットは、ヒト疾患の特徴である、中央部に壊死を伴う、十分に組織された肉芽腫を発症する。さらに、ヒトと同様に、モルモットは、原発病変複合体の一部として、排出リンパ節の化膿性肉芽腫性で壊死性の重度のリンパ節炎を発症する。このモデルの使用は、チャレンジの後にこれらの動物の肺内で形成され、疾患の病因および慢性性の両方に寄与すると考えられる、結果として生じるM.tuberculosisのバイオフィルムを低減させ、かつ/または消失させるための治療的戦略ならびに予防的戦略を確認および同定するための前臨床スクリーニングを提供する。
デバイスの適用
カテーテル/留置デバイスによるバイオフィルム感染症については、複数の動物モデルが公知である。Otto(2009年)、Nature Reviews Microbiology、7巻:555頁を参照されたい。通常の皮膚微生物叢であると考えられることが典型的であるが、微生物であるStaphylococcus epidermidisは、多くの研究者が重要な日和見病原体であるとみなす微生物となっており、院内感染の原因作用物質の第1にランクされている。第1に、この細菌は、デバイス挿入時にこの一般的な皮膚コロニー形成菌により汚染される、留置医療デバイス上で発生する感染症の大半の原因である。致死性ではないことが典型的であるが、これらのバイオフィルム感染症の処置と関連する困難により、これらのバイオフィルム感染症は、それらの頻度と組み合わさって、重篤な公衆衛生負荷となっている。米国において、血管カテーテルと関連する血流感染症の処置と関連する費用は、今日、S.epidermidisに起因するものだけで、毎年20億ドルに上る。S.epidermidisに加えて、E.faecalisおよびS.aureusもまた、留置医療デバイスにおいて見いだされる汚染である。カテーテルに関連するS.epidermidis感染症については、ウサギ、マウス、モルモット、およびラットを含めて複数の動物モデルが存在し、これらの全てが、病因の分子的機構を研究するのに用いられ、予防および/または治療薬の研究に役立っている。ラットの頸静脈カテーテルは、E.faecalis、S.aureus、およびS.epidermidisによるバイオフィルムの形成に干渉する療法を評価するのに用いられている。バイオフィルムの低減は、3つの方法:(i)カテーテルを超音波処理し、CFUを計算する方法、(ii)カテーテルをスライスする、または単純にプレート上に置き、スコア付けする方法、(iii)バイオフィルムをクリスタルバイオレットまたは別の色素で染色し、溶出させ、CFUの代用物としてのODを測定する方法で測定されることが多い。
別段に定義しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
対象においてDNABIIタンパク質を産生する微生物による感染と関連する炎症応答を処置もしくは予防し、またはバイオフィルムに感染している、もしくはバイオフィルムの存在と関連する状態を患っている対象を処置する方法であって、該対象に、有効量の抗体Fab断片を投与するステップを含み、該抗体は、DNABIIタンパク質またはその等価物と特異的に結合し、さらに、該抗体Fab断片は、該対象において抗炎症性サイトカインの産生を誘導する方法。
(項目2)
前記抗体Fab断片が、
a.mIhfB4NHTI抗体のFab断片を含む単離されたポリペプチドまたは該ポリペプチドの等価物、
b.mIhfB4NTHI抗体のFab断片から本質的になる単離されたポリペプチドまたは該ポリペプチドの等価物、
c.該Fab断片が、必要に応じて、ウサギポリクローナル抗体、マウスポリクローナル抗体、ヒツジポリクローナル抗体、イヌポリクローナル抗体またはヒトポリクローナル抗体の群から選択される哺乳動物ポリクローナル抗体に由来する、aまたはbの単離されたポリペプチド、
d.該Fab断片が、モノクローナル抗体に由来する、aまたはbの単離されたポリペプチド、または
e.該Fab断片が、ヒト化抗体またはヒト抗体である、aまたはbの単離されたポリペプチド
のうちいずれか1つのポリペプチドを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記Fab断片が、ATCC受託番号PTA-122335の下で寄託されたハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体に由来する、項目1または2に記載のポリペプチド。
(項目4)
前記Fab断片が、検出可能な標識をさらに含む、項目1から3のいずれかに記載のポリペプチド。
(項目5)
前記抗炎症性サイトカインが、IL-4、IL-13またはIL-10のうち1つまたは複数を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記対象が、哺乳動物である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記哺乳動物がヒトである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記対象が、小児患者である、項目6または7に記載の方法。
(項目9)
有効量の抗生物質および/またはワクチンアジュバントを投与するステップをさらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
mIhfB4NHTI抗体のFab断片を含む単離されたポリペプチドまたは該ポリペプチドの等価物。
(項目11)
mIhfB4NTHI抗体のFab断片から本質的になる単離されたポリペプチドまたは該ポリペプチドの等価物。
(項目12)
前記Fab断片が、哺乳動物ポリクローナル抗体に由来する、項目10または11に記載のポリペプチド。
(項目13)
前記哺乳動物ポリクローナル抗体が、ウサギポリクローナル抗体、マウスポリクローナル抗体、ヒツジポリクローナル抗体、イヌポリクローナル抗体またはヒトポリクローナル抗体の群から選択される、項目12に記載のポリペプチド。
(項目14)
前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目10または11に記載のポリペプチド。
(項目15)
前記抗体が、ヒト化抗体またはヒト抗体である、項目10または11に記載のポリペプチド。
(項目16)
前記抗体が、ATCC受託番号PTA-122335の下で寄託されたハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体である、項目10または11に記載のポリペプチド。
(項目17)
検出可能な標識をさらに含む、項目10から16のいずれかに記載のポリペプチド。
(項目18)
項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドおよびキャリアを含む組成物。
(項目19)
前記キャリアが、保存剤または安定化剤を含む、項目18に記載の組成物。
(項目20)
項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド。
(項目21)
検出可能な標識をさらに含む、項目20に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目22)
前記検出可能な標識が、コンジュゲートされたポリヌクレオチドではない、項目21に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目23)
必要に応じて発現ベクターまたは宿主細胞内に含有される調節エレメントに作動可能に連結されている、項目11から13のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目24)
項目20から22のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチドおよびキャリアを含む組成物。
(項目25)
前記キャリアが、保存剤または安定化剤を含む、項目24に記載の組成物。
(項目26)
項目20から22のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目27)
項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む単離された宿主細胞。
(項目28)
項目20から23のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む単離された宿主細胞。
(項目29)
原核細胞または真核細胞である、項目27または28に記載の単離された宿主細胞。
(項目30)
ポリペプチドを産生するための方法であって、項目27から29のいずれか一項に記載の単離された宿主細胞を、ポリヌクレオチドのポリペプチドへの発現を可能にする条件下で培養するステップを含む方法。
(項目31)
前記ポリペプチドを単離するステップをさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
産業プロセスと関連するバイオフィルムの形成を防止する、またはバイオフィルムを破壊する方法であって、バイオフィルムに対して感受性の表面またはバイオフィルムを含有する表面を、項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドを用いて処置するステップを含む方法。
(項目33)
バイオフィルムを破壊する結合性部分を同定する方法であって、候補結合性部分を、バイオフィルム構成成分、および項目1から8のいずれか一項に記載の少なくとも1種のポリペプチドと接触させるステップと、該結合性部分の、該バイオフィルム中の前記DNABIIとの結合について、項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドの、該バイオフィルム中の該DNABIIとの結合と比較してアッセイするステップとを含み、該ポリヌクレオチドの結合と比較して実質的に同一またはより強い結合を有する結合性部分が、バイオフィルムを破壊する結合性部分である方法。
(項目34)
複数の細菌種において薬物耐性を逆転させる作用剤を同定する方法であって、作用剤を複数の種によって産生されたバイオフィルムを破壊する活性について評価するステップを含み、該バイオフィルムを破壊する作用剤が、項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドと実質的に等しい活性を有し、必要に応じて、多数の前記タンパク質と結合する作用剤が、薬物耐性を逆転させる作用剤と同定される方法。
(項目35)
対象において状態を処置し、またはバイオフィルムの形成を特徴とする該対象におけるバイオフィルムの形成を該対象において検出する方法であって、該対象に、有効量の項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドを投与するステップを含む方法。
(項目36)
前記バイオフィルムを検出しようとする場合、前記方法は、前記対象におけるバイオフィルムの形成または破壊をイメージングまたはモニタリングするステップをさらに含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記バイオフィルムを検出しようとする場合、前記ポリペプチドが化学修飾されている、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記バイオフィルムを検出しようとする場合、前記ポリペプチドが診断剤にコンジュゲートされている、項目36または37に記載の方法。
(項目39)
前記バイオフィルムを検出しようとする場合、前記方法は、項目1から8のいずれか一項に記載のポリペプチドの、存在する任意のバイオフィルムとの複合体形成を観察するステップをさらに含む、項目36に記載の方法。
(項目40)
前記状態が、静脈性潰瘍および糖尿病性足部潰瘍、耳感染症、副鼻腔感染症、尿路感染症、肺感染症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、カテーテル関連感染症、植え込まれたプロテーゼに関連する感染症、または歯周病を含む慢性非治癒創傷の群から選択される、項目36に記載の方法。
(項目41)
対象におけるバイオフィルムの形成を特徴とする状態の発生または進行をモニタリングする方法であって、該対象を、項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドを用いて処置するステップを含む方法。
(項目42)
項目1から8のいずれか一項に記載のポリペプチドの、存在する任意のバイオフィルムとの複合体形成を観察するステップをさらに含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ポリペプチドが、化学修飾されている、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記ポリペプチドが、診断剤にコンジュゲートされている、項目41または42に記載の方法。
(項目45)
対象におけるバイオフィルムの形成を特徴とする状態の処置をモニタリングする方法であって、該対象に項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドを投与するステップを含む方法。
(項目46)
前記対象におけるバイオフィルム形成および/または破壊をイメージングまたはモニタリングするステップをさらに含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記ポリペプチドが、化学修飾されている、項目45に記載の方法。
(項目48)
前記ポリペプチドが、診断剤にコンジュゲートされている、項目45または46に記載の方法。
(項目49)
バイオフィルムの形成防止、またはバイオフィルムの破壊を必要とする対象におけるバイオフィルムの形成を防止する、またはバイオフィルムを破壊する方法であって、項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドを投与するステップを含む方法。
(項目50)
項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドでコーティングされた非生理学的表面であって、必要に応じて、産業的環境にある、非生理学的表面。
(項目51)
対象においてDNABIIポリペプチドを産生する微生物の感染と関連する該対象における状態を処置または予防する方法であって、該対象に、有効量の項目10から17のいずれか一項に記載のポリペプチドならびに抗生物質および/またはワクチンアジュバントを投与するステップを含む方法。
(項目52)
前記ポリペプチドが、前記抗生物質の効力を増加させる、項目51に記載の方法。
(項目53)
項目10から17のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチドおよび使用のための指示を含むキット。
(項目54)
抗IhfB2NHTI抗体またはその断片をさらに含む、項目53に記載のキット。
本発明は、米国国立衛生研究所により与えられる認可番号DC011818のもとで政府支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
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