JP2022110131A - Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド - Google Patents

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C Bignan Gilles
コノリー，ピーター
Connolly Peter
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patrick edwards James
エマニュエル，スチュアート
Emanuel Stuart
ラケール，シルヴィー
Laquerre Sylvie
ルー，ティエンバオ
Tian Bao Lu
リヒター，マーク
Richter Mark
ベイゲルマン，レオニード
Beigelman Leonid
クマール タティコンダ，サンソッシュ
Kumar Thatikonda Santhosh
ワン，グアンイ
Guangyi Wang
ゾン，ミンホン
Minghong Zhong
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Abstract

【課題】ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ；インターフェロン遺伝子刺激因子）のアゴニストであり、ＳＴＩＮＧタンパク質の調節によって影響を受ける障害の治療に有用な、新規化合物を提供する。【解決手段】例えば下記の化合物が示される。TIFF2022110131000066.tif55128【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／４２６３５０
号、２０１７年５月８日に出願された米国仮特許出願第６２／５０２，９８３号、２０１
７年９月７日に出願された米国仮特許出願第６２／５５５，２３２号に対する優先権を主
張し、これらの特許は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎ
ｅｓ；インターフェロン遺伝子刺激因子）のアゴニストであり、ＳＴＩＮＧタンパク質の
調節によって影響を受ける障害の治療に有用な、新規化合物に関する。本発明はまた、か
かる化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物、かかる化合物及び組成物の調製プロセス
、及び様々な疾患、症候群及び障害を治療するためのかかる化合物又は医薬組成物の使用
に関する。本発明は、下流のシグナル伝達経路の活性化に関与していてもよく、更に第２
のメッセンジャー及び増殖因子を活性化し、先天性免疫及び適応免疫に関与するインター
フェロンの産生に関与し得る。より具体的には、本発明は、限定されないが、黒色腫、結
腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び抗ウイルス療法を含む種々の感染、疾患、症
候群及び障害の治療のための、かかる化合物又は医薬組成物の使用に関する。
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、Ｍ
ＰＹＳ及びＥＲＩＳとしても知られ、細胞内部に位置する膜貫通受容体であり、細胞質核
酸の重要なセンサーである（Ｚｈｏｎｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ Ａｄａｐｔｏｒ
Ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＩＴＡ Ｌｉｎｋｓ Ｖｉｒｕｓ－Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ ｔｏ ＩＲＦ３ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉ
ｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００８．ｖｏｌ．２９：５３８－５５０）。最近の研究に
より、ＳＴＩＮＧの生物学と、マウスモデルにおいて堅牢な抗腫瘍活性をもたらす先天性
免疫反応を動員する際の役割とが明らかになってきた。ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって
、ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）経路によるＩ型インターフェロン（主にＩＦ
Ｎ－α及びＩＦＮ－β）の産生が誘導される。ＩＲＦ３の活性化はＴＢＫ１によって介在
されると考えられており、ＴＢＫ１は、ＩＲＦ３を動員及びリン酸化させることにより、
核に移行してＩ型インターフェロン及びその他の遺伝子を転写させ得るＩＲＦ３ホモ二量
体を形成させる（Ｌｉｕ Ｓ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ
ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｄａｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＭＡＶＳ，ＳＴＩＮ
Ｇ，ａｎｄ ＴＲＩＦ ｉｎｄｕｃｅｓ ＩＲＦ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」 Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ．２０１５：２６３０－２６３７）。ＴＢＫ１はまた、癌原性転写因子ＮＦ－κＢ
を介し活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサーをも活性化させ、これにより炎症促進性
サイトカイン（ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＮＦ－αなど）の産生
が誘導される。これに加えて、ＳＴＩＮＧは、ＳＴＡＴ６（シグナル伝達性転写因子６）
を活性化し、ケモカインＣＣＬ２、ＣＣＬ２０及びＣＣＬ２６を含む種々のサイトカイン
の産生を誘導し（Ｔｈ２型）、増加させ（ＩＬ－１２）、又は減少させる（ＩＬ－１０）
（Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴ
ＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍ
ｕｎｉｔｙ」Ｃｅｌｌ．２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６）。活性化時のＳＴＩ
ＮＧのＳｅｒ３６６の直接的なリン酸化もまた、ＴＢＫ１を介して起こることが報告され
ている（Ｃｏｒｒａｌｅｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ「Ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ＳＴＩＮＧ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｌｅ
ａｄｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓ
ｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」 Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５，ｖｏｌ．
１１：１－１３；Ｋｏｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ＵＬＫ１ （ＡＴＧ１） ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ
ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍ
ｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｃｅｌｌ，２０１３，ｖｏｌ．１５５：６８８－６９８）
。
ＳＴＩＮＧ（２’，３’）環状グアノシンモノホスフェート－アデノシンモノホスフェ
ート（２’，３’－ｃＧＡＭＰ）に結合し、これを活性化させる天然リガンドと、その合
成に関与する酵素（ｃＧＡＳ、Ｃ６ｏｒｆ１５０又はＭＢ２１Ｄ１としても知られている
）は、この経路を調節する機会を提供することが解明されている。ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩ
ＮＧ経路を活性化するための内因性の二次メッセンジャーとして機能する、哺乳動物細胞
において産生されるＳＴＩＮＧの高親和性リガンドである。ｃＧＡＭＰは、外因性二本鎖
ＤＮＡの存在下（例えば、細菌、ウイルス又は原虫の侵入により放出される）、又は哺乳
動物の自己ＤＮＡの存在下でｃＧＡＳによって生成する固有の２’，３’結合を有する環
状ジヌクレオチドである（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｕｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．「
Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｓ ａ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｄ
ＮＡ Ｓｅｎｓｏｒ Ｔｈａｔ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，ｖｏｌ．３３９：７８６－
７９１；Ｂｈａｔ Ｎ及びＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＫＡ．「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ ｂｙ ｃＧＡＳ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＳＴＩＮＧ－
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｅｎｓｏｒｓ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｍａ
ｒ；４４（３）：６３４－４０）。ＳＴＩＮＧ活性化はまた、侵入してきた細菌によって
放出される外因性（３’，３）環状ジヌクレオチド（ｃ－ジ－ＧＭＰ、ｃ－ジ－ＡＭＰ及
び３’３’－ｃＧＡＭＰ）の結合によって起こり得る（Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．「
Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒ Ｌｉｎｋａｇｅｓ Ｉｓ Ａｎ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｈｉｇｈ－Ａｆ
ｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，２
０１３，ｖｏｌ．５１：２２６－２３５；Ｄａｎｉｌｃｈａｎｋａ，Ｏ及びＭｅｋａｌａ
ｎｏｓ，ＪＪ．「Ｃｙｃｌｉｃ Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｎ
ａｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」Ｃｅｌｌ．２０１３．ｖｏｌ．１５４：９６
２－９７０）。
ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、特異的なキラーＴ細胞を生成する免疫反応を引き起こし、
このキラーＴ細胞が、腫瘍を収縮させ、かつ再発しないように長く持続する免疫を与える
ことができる。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗腫
瘍活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低
分子化合物は、癌を治療するのと、自己免疫疾患を減らすのとの両方の可能性がある。
ＳＴＩＮＧ経路の活性化はまた、抗ウイルス応答にも関与する。細胞又は生物レベルの
いずれかでの機能性応答の喪失は、ＳＴＩＮＧが存在しないとウイルス負荷を制御するこ
とができないことを示す。ＳＴＩＮＧ経路の活性化が免疫応答のトリガーとなり、その結
果、ウイルスに対抗し免疫系の先天性及び適応性のアームを動員する抗ウイルス性及び炎
症性サイトカインが得られる。最終的に、長期持続性の免疫が、病原性ウイルスに対して
発達する。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な腫瘍活性
は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低分子化
合物は、慢性ウイルス感染（例えばＢ型肝炎）を治療する可能性がある。
慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の
５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。
特定のＨＢＶワクチン及び治療が利用可能ではあるが、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途
上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことか
ら、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療は、ウイルスポ
リメラーゼの阻害剤として作用するインターフェロンα及びヌクレオシド類似体といった
２種類の薬剤のみに限定されている。しかしながら、これらの療法のなかに疾患を治癒す
るものはなく、かつ薬物耐性、低有効性、及び忍容性についての課題によりその効果が制
限される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤により
ウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら、Ｈ
ＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる。
ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出不
能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止するこ
とにある。
したがって、ウイルス産生の抑制を高めることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解、又は
予防することができる治療剤が当該技術分野で必要とされている。単独療法として、又は
他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染した患者に対しかかる治療剤
を投与することによって、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及び
セロコンバージョン率の向上がもたらされる。
先天性免疫及び適応免疫の両方を強化する潜在的な治療効果は、ＳＴＩＮＧを、それ自
体による刺激活性を示し、他の免疫療法と組み合わせることもできる、魅力的な治療標的
にする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022110131000001
 ［式中、
Ｒ1Aは、ヒドロキシ若しくはフルオロであり、Ｒ1Cは水素であり、又は、Ｒ1AとＲ1Cが
、これらが結合する原子と共に５員環を形成するように、Ｒ1Aは－Ｏ－であり、Ｒ1CはＣ
Ｈ2であり；
Ｒ1Bは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ3 -からなる群から選択され；
Ｂ1は、環ｂ１及びｂ２からなる群から選択され、
Figure 2022110131000002
 Ｒ2Aは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選択され；
Ｒ2Bは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ3 -からなる群から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１
８Ｒ）－１７－（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル
）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－ト
リヒドロキシ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ5，１２λ5－ジホス
ファトリシクロ［１３．２．１．０6，10］オクタデカン－３，１２－ジオン，ビスアン
モニウム塩以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。
同様に、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／
又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩形態
とを含むか、又はそれらからなるか、かつ／又はそれらから本質的になる医薬組成物も提
供する。
更に、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及
び／又は医薬的に許容可能な希釈剤とを混合することを含む、それよりなる、及び／又は
本質的にそれよりなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態がＳＴ
ＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象にお
いてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提供
する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提供する
。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線
維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態が
ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象
においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を
提供する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において
、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択さ
れる、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療するか、又は改善するための方法を提
供する。
本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からな
る群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるウイルス感染、
疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において当該疾患、症候群又は状態を治療
するための医薬が調製される、医薬の調製における本明細書に記載のいずれかの化合物の
使用に関する。
本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からな
る群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象にお
いて当該疾患、症候群又は状態を治療するための医薬が調製される、医薬の調製における
本明細書に記載のいずれかの化合物の使用に関する。
本発明はまた、ＳＴＩＮＧの選択的なアゴニストとして作用する置換環状ジヌクレオチ
ド誘導体の調製に関する。
本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎から
なる群から選択される、ＳＴＩＮＧによって調節されるウイルス感染、疾患、症候群又は
状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物
又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。
本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎から
なる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当
該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与
することを含む、方法である。
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する
。
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療のための
式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在し得
る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」とい
う用語は、１～８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。した
がって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ1～8）は、独立して、アルキル部分又はよ
り大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を
有する置換基、例えば、（Ｃ1～6アルキル）2アミノ－において、ジアルキルアミノのＣ1
～6アルキル基は、同じであっても異なってもよい。
「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語を上記で定義されるものとして
－Ｏ－アルキル基を意味する。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２～８個の炭素原子を有する、直鎖
状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、
アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３
～１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチ
ルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立
して選択される１～４個のヘテロ原子とを含む３～１０個の環員を有する非芳香族の単環
系又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１～２員がＮである５
～７員の非芳香族環、又は０、１若しくは２員がＮであり、２員以下がＯ若しくはＳであ
り、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかでなければならない５～７員の非芳香
族環が含まれる。環は、所望により、０～１個の不飽和結合を含んでいてよく、環が６又
は７員である場合、所望により、２個以下の不飽和結合を含んでいてよい。ヘテロシクリ
ルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５
員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなさ
れず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリ
ルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘ
テロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（２Ｈ－ピロール、
２－ピロリニル又は３－ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペン
ダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「アリール」という用語は、６～１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又
は二環の炭素環を指す。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられ
る。
「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選
択される１～４個のヘテロ原子とを含む５～１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は
二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が
含まれ、但し環は炭素原子からなり、少なくとも１個のヘテロ原子の環員を有する。適切
なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリ
ール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒素を
含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１～３個の窒素原子を含む。６員
環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリー
ル基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリ
ル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリ
ル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジア
ゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられ
る。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす
任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが
、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は
、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈さ
れるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ1～Ｃ6）は、アルキル部分、アリー
ル部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル
部分の炭素原子数を独立して指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される
炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば
、Ｃ1～6アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個
々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ1～2、Ｃ1～3、Ｃ1～4、Ｃ
1～5、Ｃ2～6、Ｃ3～6、Ｃ4～6、Ｃ5～6、Ｃ2～5など）も含まれる。
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の
末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したが
って、例えば、「Ｃ1～Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基：
Figure 2022110131000003
 を意味する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立
体中心が純粋にＲ－配置であることを示す。同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ－配置であ
ることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「*Ｒ」又は「*Ｓ」と
いう用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であること
を指定するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－及
びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「*ＲＳ」又は「*ＳＲ
」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中心に
関してその配置が不明である立体中心を意味する。
１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されている
ものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって
、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマー
の混合物である。「ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、
立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学
を有する２成分混合物である。「*ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化
合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、相対的な立体化学
が不明である２成分混合物である。立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の
立体中心は、Ｒ－配置とＳ－配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示さ
れている未標識の立体中心は、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は
、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明
の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野にお
いて周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供する
ために、当業者が選択することができると理解される。
「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳
動物、最も好ましくはヒトを指す。
「治療有効量」という用語は、治療される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和若
しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物
学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘導する、本発明の化合物を含む活
性化合物又は医薬品の量を指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特
定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
「ＳＴＩＮＧアゴニスト」という用語は、ＳＴＩＮＧに結合することによってＳＴＩＮ
Ｇに作用し、ＳＴＩＮＧ機能に関連する分子の活性化によって特徴付けられる下流のシグ
ナル伝達を誘導する、化合物を包含することを意図している。この用語には、ＳＴＩＮＧ
、ＩＲＦ３及び／又はＮＦ－KＢの直接リン酸化反応も含まれ、ＳＴＡＴ６も含まれ得る
。ＳＴＩＮＧ経路活性化によって、Ｉ型インターフェロン（主にＩＦＮ－α及びＩＦＮ－
β）の産生及びインターフェロン刺激遺伝子の発現が増加する（Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａ
ｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉ
ｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｃｅｌｌ．
２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６；ａｎｄ Ｌｉｕ Ｓ－Ｙ，ｅｔ ａｌ．「Ｓ
ｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ｔ
ｙｐｅ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔ
ｏｒｓ」．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２：ｖｏｌ．１０９ ４２３
９－４２４４）。
「ＳＴＩＮＧ調節された」という用語は、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前
立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などのウイルス感染、疾患又は状態を含む、Ｓ
ＴＩＮＧによって直接、又はＳＴＩＮＧ経路を介して影響を受ける状態を指すために用い
られる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ＳＴＩＮＧによって調節される障害
」という用語は、ウイルス感染、疾患、障害又は状態のうち、その特徴的な症状の少なく
とも１つがＳＴＩＮＧアゴニストで治療すると緩和するか、又は除去されることを特徴と
するものを意味する。好適な例としては、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立
腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎が挙げられる。
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、（ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性により
影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の）「影響する
」又は「影響される」という用語は、当該ウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害の
１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、当該ウイ
ルス感染、疾患、症候群、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防
、又は、ウイルス感染、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。
本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性により影響を受けるウイルス感染、疾
患、症候群、状態又は障害を治療又は寛解させるための方法に有用である。そのような方
法は、そのような処置、改善及び／又は予防を必要とする対象（動物、哺乳類、及びヒト
を含む）に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物
、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、それからなる、及
び／又はそれから本質的になる。
特に、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しく
は医薬的に許容される塩形態は、例えば黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉
腫及びＢ型肝炎感染などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は改善するのに
有用である。
より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶
媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌
、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は改善
するのに有用であり、当該治療又は改善を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定
義した式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若し
くは医薬的に許容可能な塩形態を投与することを含む。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ヘパドナウイルス（Hepadnaviridaee）
（例えばＢ型肝炎ウイルス、すなわちＨＢＶ）によって引き起こされる感染を含むウイル
ス感染を寛解させ、及び／又は治療する方法に関する。この方法は、ウイルス感染症を患
っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的
に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容され
る塩形態を含む医薬組成物を投与することを含んでいてもよい。
本明細書に開示された他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する
方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の本明細書に記載の１種類以上の化合
物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態）、又は本明細書に
記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物とを接触
させることを含んでいてもよい、方法に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態
は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療するための医薬の製造において、式（Ｉ）
の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を使用することに関する。
本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療
するために使用可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩
形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む
医薬組成物に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスの複製を阻
害する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合
物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若し
くはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい
、方法に関する。
本明細書に記載される他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造に
おいて、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を使用する
ことに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するた
めに使用可能な、本明細書に記載の１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又
はその医薬的に許容される塩形態）、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくは
その医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス感染であってもよい。こ
の方法は、ＨＢＶを患っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化
合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくは
その医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物を投与することを含んでいてもよい。
本明細書に開示された他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する
方法であって、ＨＢＶに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又は
その医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的
に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい、方法に関
する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療す
るための医薬の製造において、式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容
される塩形態を使用することに関する。
本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療するた
めに使用可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、
又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組
成物に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害する方
法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又は
その医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的
に許容される塩を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい、方法に関する
。
本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するための医薬の製造にお
いて、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩を使用することに
関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するために使用
可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）
の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する
。
本発明の実施形態は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマ
ー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容されるその塩形態を含み、本明
細書に定義される変数の１つ以上から選択される置換基（例えば、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1C、Ｂ
1、Ｒ2A、Ｒ2B）は、独立して、以下の表１のリストに例示されるものからの任意の個々
の置換基又は任意の置換基のサブセットであるように選択される。
Figure 2022110131000004
本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2022110131000005
 ［式中、
Ｒ1Aは、ヒドロキシ若しくはフルオロであり、Ｒ1Cは水素であり、又は、Ｒ1AとＲ1Cが
、これらが結合する原子と共に５員環を形成するように、Ｒ1Aは－Ｏ－であり、Ｒ1CはＣ
Ｈ2であり；
Ｒ1Bは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ3 -からなる群から選択され；
Ｂ1はｂ２であり、
Figure 2022110131000006
 Ｒ2Aは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選択され；
Ｒ2Bは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ3 -からなる群から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１
８Ｒ）－１７－（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル
）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－ト
リヒドロキシ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ5，１２λ5－ジホス
ファトリシクロ［１３．２．１．０6，10］オクタデカン－３，１２－ジオン，ビスアン
モニウム塩以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態に関
する。
本発明の更なる実施形態は、化合物１～２３から選択される式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022110131000007
Figure 2022110131000008
Figure 2022110131000009
Figure 2022110131000010
Figure 2022110131000011
Figure 2022110131000012
Figure 2022110131000013
Figure 2022110131000014
Figure 2022110131000015
 又はその医薬的に許容される塩形態に関する。
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容され
る塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態の
調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される塩と
しては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸
、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液と
混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性
部分を有する場合、その適切な医薬的に許容される塩としては例えば、アルカリ金属塩（
ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネ
シウム塩）、及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）
を挙げることができる。すなわち、代表的な医薬的に許容される塩としては、酢酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物
、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩
、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グル
セプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾ
ルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化
物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン
酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン
酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パ
モン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、
ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草
酸塩が挙げられる。
医薬的に許容可能な塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢
酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン
酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、
（＋）－樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホ
ン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデ
シル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタン
スルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グ
ルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール
酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクト
ビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、
メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ
酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－
サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒
石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、ア
ンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウ
ム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ
）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒド
ラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキ
シエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）
－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜
鉛を含む塩基が挙げられる。
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、こ
のようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘
導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与する
こと」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されてい
ない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、
記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防が包含される。適切なプロ
ドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記
載されている。
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに
応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有す
る場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物
は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型のなかには、
多形として存在できるものもあり、そのような多形も本発明に含まれることが意図される
。加えて、化合物のなかには、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶
媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包
含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式（
Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物を生
じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離するこ
とができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナン
チオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば
、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ
－酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生さ
せることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物
の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマー
のエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除
去することにより、分解することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを
用いて分割してもよい。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）－エナンチオマーを含む、それから
なる、及び／又はそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の
（－）－異性体を実質的に含まない、組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含
まないとは、下式で算出される（－）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％、
より好ましくは約５％、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは約１％
未満であることを意味する。
Figure 2022110131000016
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（－）－エナンチオマーを含むか、それ
からなるか、及び／又はそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化
合物の（＋）－異性体を実質的に含まない、組成物である。本文脈において、実質的に含
まないとは、下式で算出される（＋）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未
満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約
１％未満であることを意味する。
Figure 2022110131000017
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する
分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい
場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．
Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９
９９などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるであろう。保
護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去するこ
とができる。
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和
物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図され
た投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容
される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合物
として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少な
くとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に
許容される希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な
結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合
することができる。
本発明の化合物を含む固体の経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じ
て１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合
物を投与することも可能である。
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロッ
プ剤及び懸濁液が挙げられる。それぞれ任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により、又は座薬若しく
はペッサリーの形態で投与することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ローショ
ン、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することもできる。例えば
、式（Ｉ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョン
を含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなるクリームに添加することができ
る。式（Ｉ）の化合物は、クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度で、必要に応じて
任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及
び／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、
皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば、陰茎海
綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、
組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを
含む。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つうえで
充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される
。
癌の治療のための上述の投与経路に加えて、医薬組成物は、腫瘍内又は腫瘍周囲への注
射による投与に適合され得る。このように免疫系を活性化して、離れた部位で腫瘍を死滅
させることは、アブスコパル効果として一般的に知られており、多数の治療法を用いて動
物において実証されている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｊｅｕｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔ
ａｒｇｅｔ，２０１５，６（３），１３５９－１３８１）。局所投与又は腫瘍内若しくは
腫瘍周囲への投与の更なる利点は、はるかに低用量で同等の有効性を達成し、ひいては高
用量の場合に観察され得る有害事象を最小限に抑えるか又は排除するという能力である（
Ｍａｒａｂｅｌｌｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，２０１４，２０（７），１７４７－１７５６）。
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与しても
よく、これは従来法で製剤することができる。
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組
成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的
に許容される希釈剤、及び／又は医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって調
製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非
経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、
エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤として
は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類
するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担
体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、
固体経口製剤を糖などの物質で任意にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施
すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、
組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は
溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、
調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、平均的な（７０ｋｇの）
ヒトについて１日当たり、約１～約４回のレジメンで、約０．０１ｍｇ～約３０００ｍｇ
の用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、特に、約０．０５ｍｇ～
約１０００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又は更に特定的には
、約０．０５ｍｇ～約２５０ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の活
性成分を含む用量を含むが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される疾患、症候群
、状態及び障害によって変動することが当業者には明らかである。
経口投与では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１０
０、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤の形態で提供されること
が好ましい。
有利な点として、式（Ｉ）の化合物は、１日量を１回で投与してもよく、１日当たりの
総投与量を１日に２回、３回及び４回に分割して投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物の投与される最適投与量は、容易に決定することができ、用いられる
具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及びウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障
害の進行状態によって変わる。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば
、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望
の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均
的な場合の例である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が存在す
ることができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を使用することが求め
られる場合には、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野に
おいて確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニストとして、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質
の調節（アゴニスト活性を含む）によってウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害が
影響を受ける、動物、哺乳類及びヒトなどの対象における、ウイルス感染、疾患、症候群
、状態又は障害を治療又は予防するための方法において有用である。かかる方法は、かか
る治療又は予防を必要とする動物、哺乳動物及びヒトなどの対象に、治療有効量の式（Ｉ
）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する工程を含むか、それよりなるか、及び／又は本
質的にそれよりなる。
一実施形態では、本発明は、癌の治療、並びに癌疾患及び状態、又はウイルス感染にお
ける使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を目的とする
。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物が潜在的に有益な抗
腫瘍効果を有し得る癌疾患及び病状の例としては、限定されないが、肺、骨、膵臓、皮膚
、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲
状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓又は肝臓の癌、直腸癌；肛門
部分の癌；卵管、子宮内膜、子宮頸管、膣、外陰部、腎盂、腎細胞の癌；軟組織の肉腫；
粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝癌
；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性白血病又は急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発
性中枢神経リンパ腫；中枢神経系の腫瘍形成；脊髄軸腫瘍；扁平上皮細胞癌；滑膜肉腫；
悪性胸骨上皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫（chondromatou
s hanlartoma）；中皮腫；ホジキン病、又は前述の癌のうちの１つ以上の組み合わせが挙
げられる。好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多型性グリオブ
ラストーマ、Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロ
ス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、
肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノー
マ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ
細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球
性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形
質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白
血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ
腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキット
リンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子
宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の
癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）及び精巣癌からなる群から選択される癌を治療するか、
又は重篤度を下げるための方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び
Ｂ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受ける
障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその意訳的に許容される塩形態に関
する。
開示される式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療に有用な１種以上の追加の化合物
と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、他にも開示される化合物、及
び／又はＨＢＶ感染症の症状又は効果を治療、予防、若しくは低減することが公知である
化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定されないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻
害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシ
ドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節因子、ＴＬＲ－アゴニスト、及びＨ
ＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及ぼす、異なる
又は未知の機構を伴う他の薬剤が挙げられる。
非限定的な例では、開示される化合物は、次のものを含む群から選択される１つ以上の
薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖ
ｉｒ－ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビル
ジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ－ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホ
ビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに
限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、
インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を
含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
カプシドアセンブリ調節因子、例えば、限定されないが、ＢＡＹ４１－４１０９；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ－アゴニストなどの免疫調節因子；及び
異なる又は未知の機序を伴う薬剤、例えば、限定されないが、ＡＴ－６１（（Ｅ）－Ｎ
－（１－クロロ－３－オキソ－１－フェニル－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１
－エン－２－イル）ベンズアミド）、ＡＴ－１３０（（Ｅ）－Ｎ－（１－ブロモ－１－（
２－メトキシフェニル）－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン
－２－イル）－４－ニトロベンズアミド）及びこれらの類似体。
一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。「インターフェロン」又は
「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫反応を調節する、高
度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。例えば、ヒトイン
ターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（
ＩＦＮ－β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ－ω）を含むＩ型、インターフェロ
ンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）を
含むＩＩＩ型の３つに分類される。開発され、市販されている組み換え型のインターフェ
ロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾イン
ターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細
書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとして
は、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げてよい。インター
フェロンの例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ
、インターフェロンアルファｎ１、インターフェロン－ベータ１ａ、インターフェロンベ
ータ１ｂ、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及びインターフェロ
ンラムダ３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例として
は、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ２ｂが挙
げられる。
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターフェロンアルファ（ＩＦ
Ｎ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－
λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択されるインターフェ
ロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インタ
ーフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はインターフェロンアルフ
ァｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ２ａ又はインターフ
ェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアル
ファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。別の実施形
態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調
節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要
求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤であってもよい。
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又
はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤
などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態
では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、
ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシ
タビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、フ
ァムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、
アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、
又はエトラビリンである。
一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたら
す、自然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節因子
は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例、とりわけＩＬ－１
２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－α、β、及びγ並びにＴＮＦ－α）に影響を及ぼし得る。
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えば
ＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施
形態において、ＴＬＲ－７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロ
キシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３－（
｛［３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－
９－イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル
］アセテート）からなる群から選択される。
本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチ
ン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個
体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩ
ＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ、又はＳＨ
ＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入
阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機序の任意の組み合わせからなる
群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程を更に含む。
別の態様では、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み
合わせて個体に投与すること；及び、個体に治療有効量のＨＢＶワクチンを更に投与する
ことにより、ＨＢＶウイルス負荷を低下させることを含む、必要のある個体においてＨＢ
Ｖ感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダ
ノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビ
ン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファム
シクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデ
フォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又は
エトラビリンのうち少なくとも１つであり得る。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＨＢＶ感染の治療を必要としている個体に
おいてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の開示される化合物を単独で、又
は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤と組み合
わせて個体に投与するか、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与することによっ
てＨＢＶウイルス負荷を低下させることを含む、治療方法である。アンチセンスオリゴヌ
クレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウ
イルスタンパク質の翻訳を阻害するため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有す
る。
別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合
される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬
とは同時投与される。本明細書に記載される任意の併用療法では、適切な方法、例えばＳ
ｉｇｍｏｉｄ－Ｅmax式（Ｈｏｌｆｏｒｄ＆Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９～４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法の式（Ｌｏｅｗｅ
＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．１１４：３１３～３２６）、及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａ
ｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７～５５）などを使用し、
相乗効果を計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応するグ
ラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方程式と関
連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線、及び
組み合わせ指標曲線である。
本明細書において提供する併用療法を施す方法のいずれかの実施形態では、この方法は
、対象のＨＢＶウイルス負荷のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、一
定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
Figure 2022110131000018
具体的実施例
（実施例１）
Figure 2022110131000019
Figure 2022110131000020
Figure 2022110131000021
工程１：化合物１ｅの調製
３’－Ｏ－メチル－グアノシン１ｄ（ＣＡＳ １０３００－２７－３、１．０ｇ、３．
３６ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン
（３．２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１時間後、塩化イソブチリル（１
．０８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。最終混合物を室温で２時間撹拌した。
混合物を、水（３０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＮＨ4ＯＨ（６ｍＬ）を０℃で滴
下した。１０分後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を
ＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、白色固体として１ｅ（７９０ｍ
ｇ、６３．９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）１２．０８（ｓ
，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
，１Ｈ），４．５９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８
６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），
３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．１４（
ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋１］+。
工程２：化合物１ｆの調製
化合物１ｅ（７９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とＤＭＴｒＣｌ（０．７６５ｇ、２．２
６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。ＤＭＴＣｌ（０．７
６５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０
ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒf＝０．５）、化合物１ｆ（１．２８ｇ、８
８．９％）を淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１１．８
７（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．
２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．０３（ｍ，１Ｈ）
，４．１９－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，
３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ
），３．０５－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ
／ｚ＝６７０．２［Ｍ＋１］+。
工程３：化合物１ｇの調製
化合物１ｆ（１．２８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４１．０ｍｇ、５．
７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、３－（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホ
スフィノ）オキシ）プロパンニトリル（１．３６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチした。混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥
させ、濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒf＝０．６）、化合物１ｇ（１ｇ、６０．１％）を得た
。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，７Ｈ），６．８８－６．７９
（ｍ，４Ｈ），６．０２－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４
．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝
１．６Ｈｚ，７Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ，３Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６５
（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ
），１．２６－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．１２（ｍ，１２Ｈ），０．９１（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）１５０．９０
（ｓ，１Ｐ），１５０．８１（ｓ，１Ｐ），１３．８０（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ
／ｚ＝７８７．２［Ｍ＋１］+。
工程４：化合物１ｂの調製
化合物１ａ（４．３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及び水（１５６．８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ
）の乾燥ＣＨ3ＣＮ（１６ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（１．０
ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１分後、ｔ－ブチルアミン（４ｍＬ）を添加し
た。得られた混合物を１５℃で２０分間撹拌した。混合物を２時間濃縮して、粗生成物１
ｂを白色固体として得た（４．０ｇ）。この粗生成物を、次の工程で直接使用した。
工程５：化合物１ｃの調製
化合物１ｂ（４．０５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及び水（８３２．０ｍｇ、４６．２ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（２．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を室
温で５０分間添加した。１０分後、ピリジン（７３０．６ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒf＝０．４）、化合物１ｃ（２．４５ｇ、８９．５％）を白色
固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．９［Ｍ＋１］+。
工程６：化合物１ｉの調製
乾燥ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１ｃ（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液
と４Åモレキュラーシーブを室温、Ｎ2下で１０分間撹拌した。１Ｈ－イミダゾール過塩
素酸塩（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、乾燥ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）
中の化合物１ｇ（０．５４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５０分間
撹拌した。ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（０．４３ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＣＨ3ＣＮ）により精製して、白色固体として化
合物１ｉ（１６８ｍｇ、３４．１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）
８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，２Ｈ），６．２７－６．１８（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．３０（ｍ，１Ｈ），４
．８１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１
５（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．１Ｈｚ
，１Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）
，０．１２（ｓ，３Ｈ），－０．０４（ｓ，３Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ
3ＯＤ）δ３．６１（ｓ，１Ｐ），－１．６８（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１
０３３．２［Ｍ＋１］+。
工程７：化合物１ｋの調製
ピリジン（４０ｍＬ）中の化合物１ｉ（１６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液及び４
Åモレキュラーシーブに、ＤＭＯＣＰ（８７．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加
した。混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ素（１９９．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及
び水（２８．３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を濾過し、次い
で、濾液の色が淡黄色に変わるまで、Ｎａ2ＳＯ3の飽和溶液を滴下した。混合物を濾過し
、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－２３％から５
３％までのＣＨ3ＣＮ）により精製して、白色固体として標的化合物１ｋ（４８ｍｇ、３
１．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９７７．５［Ｍ＋１］+。
工程８：化合物１ｌの調製
化合物１ｋ（４０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、メチルアミンのＥｔＯＨ溶液（
３３％、１０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗化合物１
ｌ（３２．９ｍｇ、１００％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：
ｍ／ｚ＝８０３．４［Ｍ＋１］+。
工程９：化合物２の調製
化合物１ｌ（３２．８６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２４８．５ｍｇ、２
．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１９８．０ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を５０℃で５時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ
）で希釈し、イソプロポキシトリエチルシラン（５４１．５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を室
温で１．５時間添加した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＮＨ4
ＯＨ ｖ／ｖ）－ＣＨ3ＣＮ（０％－１５％）により精製して、白色固体として、アンモ
ニウム塩（６．７ｍｇ）として標的生成物２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ
）δ＝８．１８－８．１６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．０
６（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５
６（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９－
４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；31Ｐ
ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）－１．２８（ｓ，１Ｐ），－２．６５（ｓ，１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８９．５［Ｍ＋１］+。
工程９：（化合物２Ｎａ塩）の調製
体積３ｍＬのＤｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態）をビーカー（化合物
５のアンモニウム塩６．７ｍｇ用）に添加し、脱イオン水（２回）で洗浄した。次いで、
樹脂に１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、
デカンテーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラム
に移し、１５％Ｈ2ＳＯ４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イ
オン水で洗浄した。樹脂を上述のビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を
添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し
、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオ
ン水で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物５（６．７ｍｇ）を脱イオン水に溶解し（
１ｍＬ中６．７ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ
）によって検出されるように、化合物は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、
標的化合物２Ｎａ塩（６．４ｍｇ、９４．２％）を白色泡状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ
，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－
５．５６（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．
４４－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）－１．２６，－２．６４；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ＝６８９．０［Ｍ＋１］+。
（実施例２）
Figure 2022110131000022
Figure 2022110131000023
工程１：化合物２ｂの調製
ＤＭＴ－２’－ＯＭｅ－Ｂｚ－アデノシン－ＣＥホスホラミダイト２ａ（１．０ｇ、１
．１３ｍｍｏｌ）及び水（４０．６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ
）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（２６１．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）
を１５℃で添加した。反応混合物にｔ－ブチルアミン（４ｍＬ）を添加した。混合物を濃
縮して、１ｇの粗化合物２ｂを白色固体として得て、これをＤＣＭと共沸させ（３回）、
次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．０［Ｍ＋１］+。（ＤＭＴ＝
４，４’－ジメトキシトリチル。）
工程２：化合物２ｃの調製
化合物２ｂ（９３０．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｇ、１１．２ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸（０．５１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を
１５℃で０．５時間かけて添加した。１０分後、ピリジンを添加した。混合物を濃縮し、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝５：
１、Ｒf＝０．５）、化合物２ｃ（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６７．６％収率）を
白色固体として得た。31Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ０．０５；ＥＳ
Ｉ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．０（Ｍ＋１）。
工程３：化合物２ｆの調製
乾燥ＣＨ3ＣＮ（１６ｍＬ）中の化合物２ｃ（８６０．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）溶
液及び４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）をＮ2下、１５℃で１０分間撹拌した。１Ｈ－イ
ミダゾール過塩素酸塩（５．１６ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、乾燥
ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中のＤＭＴ－３’－Ｏ－ＴＢＤＭＳ－Ｇ（ｉＢｕ）－ＣＥホスホラ
ミダイト２ｄ（２．０５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５０分間撹
拌した。Ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド溶液（ＴＢＨＰ、１．４８ｍＬ、８．１４
ｍｍｏｌ、ヘキサン中５．５Ｍ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した
。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＣＨ3ＣＮ）
により精製して、白色固体として化合物２ｆ（６００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３５．７
％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１７（ｍ，１Ｈ），８
．０４－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０
（ｍ，２Ｈ），６．１１－６．０３（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９８（ｍ，１Ｈ），５
．３６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３２
（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３
．９９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３
（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２
．５２（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，６Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，９Ｈ
），０．０４－０．００（ｍ，６Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３
．１７，３．１３，－２．５８，－２．６９；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ／
２＋１］+及び１０３２．３［Ｍ＋１］+。
工程４：化合物２ｉ＋化合物２ｊの調製
ピリジン（６０ｍＬ）中の化合物２ｇ（２８０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液及び
４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）に、５，５－ジメチル－２－オキソ－２－クロロ－１，
３，２－ジオキサ－ホスフィナン（ＤＭＯＣＰ、１５０．２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を
１６℃で添加した。混合物を１６℃で１時間撹拌した。ヨウ素（３４４．３ｍｇ、１．３
６ｍｍｏｌ）及び水（４８．９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、飽和Ｎ
ａ2ＳＯ3溶液を用い、反応をクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分
取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＣＨ3ＣＮ）により精製して、白色固体と
して化合物２ｉと化合物２ｊの混合物（１７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０．８％）を
得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０３０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：化合物２ｊの調製
化合物２ｉと化合物２ｊの混合物（１７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メチルアミン
のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ、３３％）で処理し、得られた溶液を１５℃で１時間撹拌した
。粗生成物２ｊ（１３４．３ｍｇ）を次の工程に直接使用した。
工程６：化合物１の調製
化合物２ｊ（１３４．３ｍｇ、粗）、Ｅｔ3Ｎ（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びト
リエチルアミン三フッ化水素酸塩（Ｅｔ3Ｎ・３ＨＦ、８０７．４ｍｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を５０℃で５時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ
）で希釈し、イソプロポキシトリメチルシラン（２．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し
た。１５℃で１時間撹拌した後、混合物を１５℃で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０
．０５％ＮＨ4ＯＨ ｖ／ｖ）－ＣＨ3ＣＮ）により精製して、凍結乾燥時に白色固体とし
て、アンモニウム塩として化合物１（１９．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７
．７８（ｓ，１Ｈ），６．１１６（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，５．６６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ
），４．２４（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，
Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2
Ｏ）δ－１．５７，－３．３８；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物１ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（２５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに加え、脱
イオン水（６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液を添加
し、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカンテーションした（５０ｍＬ）。樹脂を、１５
％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも
４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂を上述のビーカーに戻し
、１５％ＮａＯＨ水溶液（脱イオン水）を添加し、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカ
ンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少な
くとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物１アンモニウム
塩（１６ｍｇ）を最小限の量の脱イオン水に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水
で溶出させた。ＵＶに基づきＣＤＮの適切な画分を一緒にプールし、凍結乾燥させ、化合
物１のナトリウム塩形態（１３．５ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
，７．７３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ
），５．５８－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ
，１Ｈ），４．０４－４．５１（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）
，３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（
１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－１．６３，－２．２９；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８９［Ｍ
＋Ｈ］＋。
（実施例３）
Figure 2022110131000024
Figure 2022110131000025
Figure 2022110131000026
工程１：化合物３ａの調製
ＤＭＴ－３’－Ｏ－ＴＢＤＭＳ－Ｇ（ｉＢｕ）－ＣＥホスホラミダイト化合物２ｄ（１
ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び水（３７．１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍ
Ｌ）溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（２３８．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルアミン（４ｍＬ）を添加した。得られた
混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮して、化合物３ａ（９４１．１ｍｇ）を
白色固体として得て、これをＤＣＭと共沸させ（３回）、次の工程に直接使用した。
工程２：化合物３ｂの調製
化合物３ａ（９４１．１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び水（０．１９ｇ、１０．０ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液に、ジクロロ酢酸溶液（０．４７ｇ、３．６２ｍｍ
ｏｌ、ＤＣＭ中６％）の溶液を室温で０．５時間かけて添加した。ピリジン（０．１６３
ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒf＝０．５）、化合
物３ｃ（５１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５３２．１［Ｍ＋１］+。
工程３：化合物３ｅａ＋化合物３ｅｂの調製
乾燥ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物３ｂ（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ溶液）及
び４Å ＭＳ（０．５ｇ）を室温、Ｎ2下で３分間撹拌した。１Ｈ－イミダゾール過塩素
酸塩（ＩＭＰ、２．５４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＣＨ3ＣＮ（５
ｍＬ）中のＬＮＡ－ｄＡ（Ｂｚ）－ＣＥホスホラミダイト、化合物３ｃ（９４３ｍｇ、１
．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルヒド
ロペルオキシド溶液（ＴＢＨＰ、ヘキサン中５．５Ｍ、０．７４ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合
物３ｅａと化合物３ｅｂの混合物（１３５．７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を得た。この
生成物の混合物を、次の工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０３０．１［Ｍ
＋１］+。
工程４：化合物３ｇの調製
ピリジン（３０ｍＬ）中の化合物３ｅａと化合物３ｅｂ（１３５．７ｍｇ、０．１３２
ｍｍｏｌ）の溶液と４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）に、２９℃でＤＭＯＣＰ（７２
．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２９℃で１時間撹拌した。ヨウ素（
１６６．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び水（２３．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加
した。１時間後、飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液を用い、反応をクエンチした。混合物を濾過し、濾
液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－３５％から６５％
までのＣＨ3ＣＮ）により精製して、白色固体として化合物３ｇ（２２ｍｇ、０．０２１
ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．５［Ｍ／２＋１］+及び１０２９．
３［Ｍ＋１］+。
工程５：化合物３ｈの調製
化合物３ｇ（２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、メチルアミンのＥｔＯＨ溶液（３３
％、１０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗化合物３ｈを
得て、これをピリジンと共沸させ（３回）、次の工程に直接使用した。
工程６：化合物６アンモニウム塩の調製
化合物３ｈ、Ｅｔ3Ｎ（１７６．７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三
フッ化水素酸塩（Ｅｔ3Ｎ・３ＨＦ、１４０．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のピリジン（
１０ｍＬ）溶液を５０℃で５時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、イソ
プロポキシトリエチルシラン（３８４．９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を１５℃で１時間か
けて添加した。混合物を室温で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＮＨ4ＯＨ
ｖ／ｖ）－ＣＨ3ＣＮ（０％～１５％）により精製して、凍結乾燥時に白色固体として
、アンモニウム塩（６．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）として化合物６を得た。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３
（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４
．９８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１
６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）－１．７３，－
３．４０；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８７．０［Ｍ＋１］+。
化合物６ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（２ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに加え、脱イ
オン水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液を添加し
、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカンテーションした（１０ｍＬ）。樹脂を、１５％
Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４
ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂を上述のビーカーに戻し、
１５％ＮａＯＨ水溶液（脱イオン水）を添加し、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なく
とも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物６アンモニウム塩
（３．５ｍｇ）を最小限の量の脱イオン水に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水
で溶出させた。ＵＶに基づきＣＤＮの適切な画分を一緒にプールし、凍結乾燥させ、化合
物６のナトリウム塩（３．０２ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，
１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５８（ｓ，１Ｈ），４
．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，２Ｈ），
４．１３－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，
Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－１．６４，－１
．９１。
（実施例４）
Figure 2022110131000027
Figure 2022110131000028
工程１：化合物４ｂａ及び化合物４ｂｂの調製
乾燥ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１ｃ（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液及
び４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）をＮ2下、２９℃で３分間撹拌した。１Ｈ－イミ
ダゾール過塩素酸塩（１．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、乾燥ＣＨ
3ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１ｇ（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。
混合物を室温で５０分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ、０．
５２ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２９℃で１時間撹拌した。
混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＣＨ3ＣＮ）に
より精製して、白色固体として化合物４ｂａと４ｂｂの混合物（１００ｍｇ、０．１１４
ｍｍｏｌ）を得た。31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）－０．６６，－２．４４；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９３２．３（Ｍ＋１）。
工程２：化合物４ｄａ及び化合物４ｄｂの調製
ピリジン（３０ｍＬ）中の化合物４ｂａと化合物４ｂｂ（１００．０ｍｇ、０．１１ｍ
ｍｏｌ）と４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）の懸濁物に、２８℃でＤＭＯＣＰ（５９
．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で１時間撹拌した。ヨウ素（
１３６．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び水（１９．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し
た。１時間後、飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液を用い、反応をクエンチした。混合物を濾過し、濾液
を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－１％から２８％まで
のＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物４ｄａと４ｄｂの混合物（５０ｍｇ、
０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。この生成物を、次の工程で直接使用した。
工程３：化合物３アンモニウム塩の調製
化合物４ｄａ及び４ｄｂの混合物（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、メチルアミン
のＥｔＯＨ（３３％、２０ｍＬ）溶液で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混
合物を濃縮して粗化合物３を得て、これを分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＮＨ4ＯＨ ｖ
／ｖ）－ＣＨ3ＣＮ（０％～１０％）により精製して、化合物３アンモニウム塩を白色固
体として得た（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）。31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ
）－１．５３，－３．４１。
生成物を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＮＨ4ｖ／ｖ）－０％から１０%までのＣＨ3Ｃ
Ｎ）により更に精製して、白色固体として化合物３をアンモニウム塩として得た。
工程４：化合物３ナトリウム塩の調製
化合物３アンモニウム塩を高真空下で乾燥させて、白色固体（１２ｍｇ）を得た。Ｄｏ
ｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、３ｍＬ）をビーカー（化合物６１２ｍｇ
用）に添加し、脱イオン水（２回）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン
水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）
。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄
し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂を上述の
ビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、脱イオン水）を添加し、混合物を１
５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水
溶液（脱イオン水）で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水
で洗浄した（少なくとも４ＣＶ）。化合物３を脱イオン水に溶解し（１ｍＬ中１２ｍｇ）
、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出される
ように、変換されたナトリウム塩は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合
物３ナトリウム塩（７．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，Ｄ2Ｏ）δｐｐｍ ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ
，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－
５．５９（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．
３６－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．０１（
ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨ
ｚ，Ｄ2Ｏ）－１．５３，－２．６２；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２．５（Ｍ＋１）。
（実施例５）
Figure 2022110131000029
Figure 2022110131000030
Figure 2022110131000031
工程１：化合物５ｂの調製
ＤＭＴ－２’－Ｆ－ｄＡ（Ｂｚ）－ＣＥホスホラミダイト５ａ（２．２０ｇ、２．５１
ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１２．０ｍＬ）溶液に、水（９０．５ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ
、２．０当量）及びピリジニウムトリフルオロアセテート（５８２．１ｍｇ、３．０１ｍ
ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ
－ブチルアミン（１２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混
合物を減圧下で濃縮して泡状物を得て、これをＣＨ3ＣＮ（１０．０ｍＬ）に溶解し、再
度濃縮して、白色泡状物として化合物５ｂ（１．６９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率９１．
０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：化合物５ｃの調製
化合物５ｂ（１．６９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２４．０ｍＬ）溶液に、
水（４１１．８ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び２，２－ジクロロ酢酸の溶
液（ＤＣＭ中６％、２４ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し
た。反応物をピリジン（２ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を濃縮して残渣を得て、これ
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～５／１）に
よって精製して、白色泡状物として化合物５ｃ（８５６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、７０．
９％収率）を得た。
工程３：化合物５ｅの調製
化合物５ｃ（３８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１２．０ｍＬ）溶液に、
４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を加え、得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌し
た。１Ｈ－イミダゾール過塩素酸塩（ＩＭＰ、３５６．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３．０
当量）を加え、混合物を更に１０分間撹拌した後、ＤＭＴ－３’－Ｏ－ＴＢＤＭＳ－Ｇ（
ｉＢｕ）－ＣＥホスホラミダイト２ｄ（（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２
３，８１６５－８１７６）、８１１．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し
た。混合物を２５℃で１時間撹拌して、化合物５ｄの溶液（ＣＨ3ＣＮ溶液）を得て、次
いで、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（５－スルファニリデン－１，２，４－ジチアゾール－
３－イル）メタンイミドアミド（ＤＤＴＴ、７１５．７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、５当量
）を、上の反応混合物に２５℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し
、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ－ＣＨ3ＣＮ）により
精製して、白色固体として化合物５ｅ（１３０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２工程か
けて収率１８．０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：化合物５ｆの調製
化合物５ｅ（１３０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のピリジン（２４ｍＬ）溶液に、
２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン（ｄｉｏｘａｐｈｏ
ｓｐｈｉｎａｎｅ）２－オキシド（ＤＭＯＣＰ、６９．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３．
０当量）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌して、化合物５ｆの溶液（１２
７．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１００％収率、ピリジン溶液）を得て、これを更に精
製することなく次の工程に使用した。
工程５：化合物５ｇａ＋化合物５ｇｂの調製
化合物５ｆ（１２７．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液に、３Ｈ－ベンゾ
［ｃ］［１，２］ジチオール－３－オン（２１１．１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１０当量
）を２５℃で添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ギ酸）－Ｃ
Ｈ3ＣＮ）により精製して、白色固体として化合物５ｇａ（２２．０ｍｇ、０．０２１ｍ
ｍｏｌ、２工程にわたって収率１８．１％）を、白色固体として化合物５ｇｂ（５５．０
ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２工程にわたって収率４５．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：
ｍ／ｚ １０５０．２［Ｍ＋Ｈ］+、５２５．８［Ｍ／２＋Ｈ］+（化合物５ｇａ）。ＥＳ
Ｉ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０５０．２［Ｍ＋Ｈ］+、５２５．６［Ｍ／２＋Ｈ］+（化合物５ｇ
ｂ）。
工程６：化合物５ｈｂの調製
化合物５ｇｂ（５５．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアミン溶
液（３．００ｍＬ、ＥｔＯＨ中３５％）で処理し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５ｈｂ（３９．０ｍｇ、０．０４７ｍｍ
ｏｌ、９０．５％収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ
Ｉ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程７：化合物４アンモニウム塩の調製
化合物５ｈｂ（４４．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のピリジン（１３．０ｍＬ）溶液
に、Ｅｔ3Ｎ（３２４．７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、６０当量）及びトリエチルアミン三フ
ッ化水素酸塩（２５８．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３０当量）を２５℃で添加し、混合物
を５０℃で５時間撹拌した後、次いで、イソプロポキシトリメチルシラン（７０７．４ｍ
ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１００当量）を１５℃で添加し、１時間撹拌した。混合物を１５℃
で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＮＨ4ＯＨ ｖ／ｖ）－ＣＨ3ＣＮ）によ
り精製して、白色固体としてアンモニウム塩としての化合物４を得た（６．０ｍｇ、０．
００８ｍｍｏｌ、１５．８％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．３３（
ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１４．
３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．
５１（ｓ，０．５Ｈ），５．３８（ｓ，０．５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，５Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－
１２２．９４（ｂｒ，ｓ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ５５．９９
（ｂｒｓ，１Ｐ），５１．１９（ｂｒｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０８．９［
Ｍ＋Ｈ］+。
工程６ａ：化合物５ｈａの調製
化合物５ｇａ（１３．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアミンの
溶液（１．００ｍＬ、ＥｔＯＨ中３５％）で処理し、溶液を２５℃で１２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５ｈａ（９．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、８８
．４％収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：
ｍ／ｚ＝８２３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程７ａ：化合物５アンモニウム塩の調製
化合物５ｈａ（３９．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のピリジン（７．０ｍＬ）溶液に
、Ｅｔ3Ｎ（２８７．８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、６０当量）及びトリエチルアミン三フ
ッ化水素酸塩（２２９．２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３０当量）を２５℃で添加し、混合
物を５０℃で５時間撹拌した後、イソプロポキシトリメチルシラン（６２７．０ｍｇ、４
．７４ｍｍｏｌ、１００当量）を加え、１５℃で１時間撹拌した。混合物を１５℃で濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＮＨ4ＯＨ ｖ／ｖ）－ＣＨ3ＣＮ）により精製
して、白色固体として、アンモニウム塩としての化合物５を得た（６．６０ｍｇ、０．０
０９ｍｍｏｌ、１９．６％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．５４（ｓ
，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１３．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７５（ｍ，１Ｈ
），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．
５Ｈ），５．３０－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，５Ｈ），４．０９
－４．０４（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－２０１．９２（ｂ
ｒｓ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ５５．９７（ｓ，１Ｐ），５３
．９０（ｂｒｓ，１Ｐ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ７０８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程８：化合物４ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（３ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに加え、脱イ
オン水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液を添加し
、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカンテーションした（１０ｍＬ）。樹脂を、１５％
Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４
ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂を上述のビーカーに戻し、
１５％ＮａＯＨ水溶液（脱イオン水）を添加し、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なく
とも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物４アンモニウム塩
（６．９ｍｇ）を最小限の量の脱イオン水に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水
で溶出させた。ＵＶに基づきＣＤＮの適切な画分を一緒にプールし、凍結乾燥させ、化合
物４のナトリウム塩形態（６．４５ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）
δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ
，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．
６８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２
．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．２９（ｍ，５
Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－２
０１．７６；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ５５．８８，５３．９１．
工程９：化合物５ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（３ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに加え、脱イ
オン水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液を添加し
、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカンテーションした（１０ｍＬ）。樹脂を、１５％
Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４
ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂を上述のビーカーに戻し、
１５％ＮａＯＨ水溶液（脱イオン水）を添加し、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なく
とも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物５アンモニウム塩
（６．０ｍｇ）を最小限の量の脱イオン水に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水
で溶出させた。ＵＶに基づきＣＤＮの適切な画分を一緒にプールし、凍結乾燥させ、化合
物５のナトリウム塩形態（５．１２ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）
δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ
，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５８
（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．２９（ｍ，５Ｈ）
，３．９０－４．０４（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－２０１
．９２；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ５５．７４，５３．２３；ＭＳ：ｍ／
ｚ ７０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
Figure 2022110131000032
Figure 2022110131000033
Figure 2022110131000034
工程１：化合物６ｄの調製
ヌクレオシド化合物６ａ（１．６３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を無水トルエン：無水アセ
トニトリル（１：１、ｖ／ｖ、３×２０ｍＬ）の混合物と共沸させた後、無水アセトニト
リル（５０ｍＬ）及びホスホラミダイト６ｂ（２．１ｇｒ、２．１２ｍｍｏｌ）に溶解し
た。４Åモレキュラーシーブ粉末（４．０グラム）をこれに添加した。得られた不均質混
合物をアルゴンガスで４分間バブリングした。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、
０．４５Ｍテトラゾールをアセトニトリル（３０ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）に室温で添
加した。反応物を４５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液（１回×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１回×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させ、濾液を乾燥するまで濃縮させ、亜リン酸化合物６ｃを得て、これを更に
精製することなく次の工程に直接使用した。
粗亜リン酸塩化合物６ｃを無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、４Åモレキ
ュラーシーブ粉末（４．０グラム）をこれに添加した。得られた不均質混合物をアルゴン
ガスで４分間バブリングした。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ボランジメチル
スルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、ＢＨ3・ＤＭＳ、３．４９ｍＬ、６．９９ｍｍ
ｏｌ）を０℃で５分間にわたって非常にゆっくりと添加した。反応物を室温で２０分間撹
拌した後、反応混合物を素早く濾過し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍ
Ｌ）でクエンチした。相を分離させ、有機相を水（１回×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄し（１回×２０ｍＬ）、次いで、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１回×２０ｍ
Ｌ）。合わせた有機相を乾燥するまで蒸発させ、得られた粗物質をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８５％ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）により精製して
、ボラノホスフェートダイマー６ｄ（９８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６
７０．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：化合物６ｅの調製
ジ－ＤＭＴｒ－ボラノホスフェートダイマー６ｄ（２．３グラム、１．３７ｍｍｏｌ）
を８０％ＡｃＯＨ：ＣＨ3ＣＮ水溶液（３：１、ｖ／ｖ、１３ｍＬ）に溶解した。反応混
合物を３７℃で１６時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、次いで
、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３回×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１回×１５ｍＬ）水溶
液で連続して洗浄した。有機相を乾燥するまで蒸発させて粗残渣を得て、これをシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％アセトン、ｖ／ｖ）
により精製して、ジオール－ボラノホスフェートダイマー６ｅ（０．９ｇ）を得た。ＥＳ
Ｉ－ＭＳ：ｍ／ｚ１０６６．４５［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：化合物６ｆの調製
ジオールヌクレオシド化合物６ｅ（０．５５ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を無水トルエン
：無水アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ、３×２０ｍＬ）の混合物と共沸させた後、無水
アセトニトリル（２０ｍＬ）及び４Åモレキュラーシーブ粉末（１．０ｇ）をこれに添加
した。得られた不均質混合物をアルゴンガスで４分間バブリングした。この混合物を室温
で３０分間撹拌した後、アセトニトリル中０．４５Ｍテトラゾール（７ｍＬ、３．０９ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、反応物を７５分間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液（１回×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）水溶液で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥させ（５分間撹拌し、次いで、濾過し）、乾燥するまで蒸発させ、化
合物６ｆを得た。得られた混合物を、更なる精製は行わずに次の工程に直接使用した。粗
亜リン酸塩６ｆを無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、４Åモレキュラーシー
ブ粉末（１．０ｇ）をこれに添加した。得られた不均質混合物をアルゴンガスで４分間バ
ブリングした。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ボランジメチルスルフィド錯体
溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、ＢＨ3・ＤＭＳ、０．９３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で
５分間にわたって非常にゆっくりと添加した。反応物を室温で撹拌した後、反応混合物を
素早く濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。相を
分配させ、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１回×２０ｍＬ）、次いで、水相をＥ
ｔＯＡｃで逆抽出した（１回×２０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥するまで蒸発させ、得
られた粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～
１０％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）により精製して、完全に保護された環状ボラノホスフェート６
ｆ（４８０ｍｇ、純度７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１７９．７３［Ｍ＋Ｈ
］+。
工程４：化合物６ｇの調製
３’－シリル－Ｇ（ｉＢｕ）－２’－シリル－Ａ（Ｂｚ）－２’、３’－シクロジヌク
レオチド（cyclicdinucleotide）－ボラノホスフェート６ｆ（４３７ｍｇ、約７５％純度
）を、アンモニア水溶液：ＥｔＯＨ（７ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）の混合物に溶解した。反
応混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＨ（
２回×１０ｍＬ）及びトルエン（２回×２０ｍＬ）と共沸させた。得られた粗固体をジク
ロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾過により回収して、ジ－ＴＢＳ保護環状ダ
イマー６ｇ（ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８９６．２０［Ｍ－Ｈ］-）を得て、これを更なる
精製を行わずに次の反応に使用した。
ＴＢＳ基を除去するために、環状ダイマー化合物６ｇ（３５０ｍｇ粗）を無水ＤＭＳＯ
（５．５ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（ＨＦ．３ＴＥＡ、
２．８ｍＬ及びトリメチルアミン（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で３．
５時間撹拌した後、トリエチルアミンで中和し、分取ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ2Ｏ中の５
０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム）緩衝剤Ｂ：ＣＨ3ＣＮ中の５０ｍＭトリエチルアン
モニオムアセテート、勾配：３０分にわたってＢを０～３０％、流速２４ｍＬ／分）によ
り精製し、白色固体として、トリエチルアンモニウム塩としてボラノホスフェート６ｉ（
９ｍｇ）及び６ｊ（４ｍｇ）の２つの異性体を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６８．６
［Ｍ－Ｈ］-。
工程５：化合物７及び化合物８のナトリウム塩としての調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（３ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに加え、脱イ
オン水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液を添加し
、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカンテーションした（１０ｍＬ）。樹脂を、１５％
Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４
ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂を上述のビーカーに戻し、
１５％ＮａＯＨ水溶液（脱イオン水）を添加し、混合物を穏やかに５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なく
とも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。環状ボラノホスフェート
６ｉ（９ｍｇ）及び６ｊ（４ｍｇ）の両方の異性体のトリエチルアンモニウム形態を、最
小量の脱イオン水に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出した。ＵＶに基づ
きＣＤＮの適切な画分を一緒にプールし、凍結乾燥させ、化合物７のナトリウム塩形態（
８．２ｍｇ）及び化合物８のナトリウム塩形態（３．３ｍｇ）をそれぞれ得た。
化合物７：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９
（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８０（ｍ，１Ｈ），
４．７４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１
Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，２Ｈ），０．５から
－０．５まで（非常に広いピーク，６Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ） ９
４．７０（非常に広いピーク）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６８．６［Ｍ－１］-。
化合物８：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０
（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９
２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７
６（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）
，４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，
１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０
－３．８４（ｍ，１Ｈ），－０．２から０．９まで（非常に広いピーク，６Ｈ）；31Ｐ
ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９３．７５（非常に広いピーク）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ
／ｚ：６６８．７［Ｍ－１］-。
（実施例７）
Figure 2022110131000035
Figure 2022110131000036
Figure 2022110131000037
工程１：化合物７ｃの調製
ヌクレオシド化合物１ｆ（２．３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を無水トルエン／無水アセト
ニトリル（１：１、ｖ／ｖ、３×５０ｍＬ）の混合物と共沸させた後、無水アセトニトリ
ル（８０ｍＬ）に溶解した。４Åモレキュラーシーブ粉末（４．０ｇ）及びアセトニトリ
ル（６１ｍＬ、０．４５Ｍ、２７．４４ｍｍｏｌ）中のテトラゾールを反応混合物に添加
した。得られた不均質混合物をバブリングＡｒ(g)で４分間パージした。室温で１０分間
撹拌した後、アミダイト７ａ（３．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ Ｃｏ
ｒｐ．）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を室温で添加した。室温で１時間４５分
撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液（１回×４０ｍＬ）及びブライン（１回×４０ｍＬ）で洗浄した。次いで
、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、５分間撹拌し、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮させ
て、亜リン酸塩７ｂを得た（ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４４４．４５［Ｍ＋１］+）。
粗亜リン酸塩化合物７ｂは、更に精製することなく次の工程で使用した。粗化合物７ｂ
を無水ピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオ
キソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－イル）ホルムイミダミド（ＤＤＴＴ、２．
１２ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物
を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１回×４０ｍＬ）及びブ
ライン（１回×４０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥するまで濃縮した。水相を酢酸エチル
（１回×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗物質
を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０～８％ＭｅＯ
Ｈ、ｖ／ｖ）により精製して、ジ－ＤＭＴｒ－ホスホロチオエートダイマー７ｃ（４．６
ｇ、約９２％、純度９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４７６．９０［Ｍ＋Ｈ］
+。
工程２：化合物７ｄの調製
二量体７ｃ（４．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ水溶液：アセトニトリル
（９０ｍＬ、８：２、ｖ／ｖ）に溶解した。反応混合物を４５℃で２０時間撹拌した後、
混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３回×８０ｍＬ
）及びブライン（１回×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル（１
回×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮し、得られた粗
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０～１５％ＭｅＯＨ、ｖ
／ｖ）により精製して、ダイマー７ｄ（１．６５ｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ
／ｚ ８７２．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：化合物７ｆの調製
ダイマー化合物７ｄ（２７５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を無水トルエン／無水アセト
ニトリル（１：１、ｖ／ｖ、３×１０ｍＬ）の混合物と共沸させた後、無水アセトニトリ
ル（２０ｍＬ）に溶解し、化合物７ｄを完全溶解させるために５分間超音波処理した。次
いで、４Åモレキュラーシーブ粉末（０．６ｇ）及びアセトニトリル中のテトラゾール（
５．６ｍＬ、０．４５Ｍ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質混合物をバブ
リングＡｒ(g)で４分間パージした。混合物を室温で１０分間撹拌した後、２－シアノエ
チルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（１４２ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ
、１．５当量）を５回にわけ、室温で２０分間かけて添加した。室温で９０分間撹拌した
後、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、濾液
を５分間撹拌しながら乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃
縮し、化合物７ｅ（ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ９７１．１０［Ｍ＋１］+）を得た。得られた
残留物を更に精製せずに次の工程で使用した。
粗化合物７ｅを無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、これに、４Åモレキュラー
シーブ粉末（０．５ｇ）を添加した。得られた不均質混合物をバブリングＡｒ(g)で４分
間パージした。混合物を室温で１０分間撹拌したら、混合物を０℃まで冷却した。ボラン
ジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、ＢＨ3・ＤＭＳ、５５０μＬ、３．５
当量）を０℃で５分間にわたって非常にゆっくり添加し、反応混合物を室温で１２分間撹
拌した。次いで、混合物を素早く濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍ
Ｌ）でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し（１×２０ｍＬ）、水層を酢酸エチルで
抽出した（１×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で乾燥するまで濃縮して粗残渣を得
て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％Ｍｅ
ＯＨ、ｖ／ｖ）により精製して、ジアステレオマー７ｆの混合物（１３０ｍｇ、２工程に
ついて約４２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ９８４．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：化合物７ｇ及び化合物７ｈの調製
ジアステレオマー７ｆ（１３０ｍｇ）の混合物を、アンモニア／エタノール水溶液の混
合物（７ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）に溶解した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した後
、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、エタノール（２回×１０ｍＬ）及びトルエン（２回
×２０ｍＬ）と共沸させた。得られた粗固体をジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄し、濾
過により回収し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ，Ｈｙｄｒｏ ＲＰ
、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：Ｈ2Ｏ中の５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモ
ニウム；緩衝剤Ｂ：ＣＨ3ＣＮ中５０ｍＭのトリエチルアンモニオムアセテート、勾配：
３０分にわたってＢの０～３０％、流速２４ｍＬ／分）により精製し、第１の微量成分の
ボラノホスホチオエート異性体７ｇ（８．７ｍｇ）及び第２の主なボラノホスホチオエー
ト異性体７ｈ（１３．１ｍｇ）を、酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡ）塩として得
た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ７０３．１［Ｍ－１］-。
工程５：化合物９及び化合物１０の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに加え、脱イ
オン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液を添加し
、混合物を穏やかに５分間撹拌し、次いで、デカンテーションした（３０ｍＬ）。樹脂を
、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少な
くとも４ＣＶ）、次いで、中性ｐＨ７が得られるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂を上述
のビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ水溶液（脱イオン水）を添加し、混合物を穏やかに５
分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶
液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性ｐＨ７が得られるまで脱イオン水で洗浄
した。各ボラノホスホチオエート異性体７ｇ（８．７ｍｇ）及び７ｈ（１３．１ｍｇ）の
ＴＥＡＡ塩を最小量の脱イオン水に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出し
た。化合物９及び１０の適切な画分を一緒にプールし、凍結乾燥して、ナトリウム塩とし
てそれぞれ化合物１０（７．８ｍｇ）及び化合物９（１２．４ｍｇ）を得た。
化合物９（主要異性体）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ８．０７（ｓ，１
Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ
，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０
．５Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ）５．１６－５．１９（ｍ，１Ｈ）
，４．８３－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．
３２（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９４（ｍ，１Ｈ）
，３．４６（ｓ，３Ｈ），－０．１から０．６５まで（非常に広いピーク，３Ｈ）；31Ｐ
ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９４－９５（非常に広いピーク，ボラノホスフェー
ト），５２．５９（ホスホロチオエート）；19Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－
２０１．７（多重）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：７０３．１［Ｍ－１］-。
化合物１０（微量成分異性体）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ８．１８（
ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ）５．０７～５．３０（ｍ，
２Ｈ），４．４０～４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２０～４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０
～４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６～４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３～３．８８（ｍ，
１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），０．２から０．８まで（非常に広いピーク，３Ｈ）；31
Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９４～９５（非常に広いピーク，ボラノホスフェ
ート），５７．７９（ホスホロチオエート）；19Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ
－２０２．４（多重）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：７０３．１［Ｍ－１］-。
（実施例８）
Figure 2022110131000038
Figure 2022110131000039
Figure 2022110131000040
工程１：化合物８ａの調製
化合物７ｂ（８ｇ、５．５３８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液に、４Åモレ
キュラーシーブ粉末（８ｇ）を添加し、得られた不均質な混合物をアルゴンで４分間バブ
リングした。室温で３０分間撹拌した後、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中
２．０Ｍ、ＢＨ3・ＤＭＳ、９．１３８ｍＬ、１８．２７７ｍｍｏｌ）を０℃で５分間に
わたって非常にゆっくり添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を素早
く濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。相を分離
し、有機層を水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で順次洗浄し、水層をＣＨ
2Ｃｌ2（１×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥するまで濃縮し、
得られた粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／Ｅｔ
ＯＡｃ＝１／０～０／１）により精製し、淡黄色の油状物として化合物８ａ（７．５ｇ、
５．１４３ｍｍｏｌ）を得た。
工程２：化合物８ｂの調製
化合物８ａ（７．５ｇ、５．１４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）の８０％酢
酸水溶液（６０ｍＬ）（ＣＨ3ＣＮ／酢酸水溶液＝１／３、酢酸４８ｍＬ、Ｈ2Ｏ１２ｍＬ
、ＣＨ3ＣＮ２０ｍＬ）に添加した。混合反応物を２５℃で一晩撹拌した後、トリエチル
シランを添加し、反応物を２５℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を素早く濾過し、Ｅ
ｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液を用い、ｐＨを７～８に調整した。相を分離し、有機層を水（１×１００ｍＬ）、ブラ
イン（１×１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ＝０／１、次いでＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１）により精製して、白色固体として化合物８ｂ（６．
５ｇ、７．１２６ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５４．１［Ｍ＋１］+；1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ
，１Ｈ），１１．５６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６－８．４１（ｍ，１Ｈ
），８．２７－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７
．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒｔ，
Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２０（ｍ，２
Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９７（ｍ，６Ｈ），３．９２－
３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．８１－２．６６（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６
Ｈ），０．５９－－０．１８（ｍ，３Ｈ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
6）１１５．８０（ｂｒ ｓ，１Ｐ）。
工程３：化合物８ｃの調製
化合物８ｂ（１ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（３×２０ｍＬ）と共沸させ、
無水ＣＨ3ＣＮ（４４ｍＬ）に溶解した。次いで、４Åのモレキュラーシーブ粉末（１０
００ｍｇ）に加え、混合物を３０分間撹拌した後、テトラゾールのＣＨ3ＣＮ溶液（０．
４５Ｍ、１４．６ｍＬ、６当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪
拌した。次いで、３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパ
ンニトリル（４９５．６４７ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５．０ｍＬ
）溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ3ＣＮ（０．４５
Ｍ、９．７ｍＬ、４当量）中のテトラゾールの更なる溶液をこの混合物に室温で添加した
。次いで、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×４００ｍＬ）。合
わせた有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（３×２００ｍＬ）、ブライン（３×２００ｍＬ）で
連続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ １００：０～
ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製して、白色固体として化合物８ｃ（６０
０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を得た。
工程４：化合物８ｄの調製
化合物８ｃ（６００ｍｇ ０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ
ボラン－ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液（１０３９．２７６μＬ、２．０７９ｍｍ
ｏｌ）を０℃で５分間にわたって非常にゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１５分
間撹拌した後、反応を０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、次いで減圧下で
濃縮した。この反応を、同じスケールを用いて２回繰り返した。２つの粗バッチを合わせ
、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
１００：０～ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製して、白色固体として化
合物８ｄ（１ｇ、１．０３５ｍｍｏｌ、バッチを合わせたもの）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：
ｍ／ｚ＝９６６．４［Ｍ＋１］+。
工程５：化合物１１及び１２の調製
化合物８ｄ（１．０ｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ2のＥｔＯＨ溶液（３３％
、１０ｍＬ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；条件：Ｈ2Ｏ（Ａ）
－ＣＨ3ＣＮ（Ｂ）；Ｂ：０で開始；Ｂ：２０で終了；流速：２５ｍＬ／分）により精製
した。純粋画分を回収し、乾燥するまで凍結乾燥して、粗化合物１１（０．１１ｇ、０．
１６０ｍｍｏｌ）及び粗化合物１２（０．１４ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を白色固体とし
て得た。
粗化合物１１及び１２を、更に、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ ＨＰＬ
Ｃ条件：カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍＭ
ＮＨ4ＨＣＯ3）（Ａ）－ＣＨ3ＣＮ（Ｂ）；Ｂ：０で開始；Ｂ：１５で終了；流速：３
５ｍＬ／分）により精製した。純粋画分を回収し、乾燥するまで凍結乾燥して、化合物１
１（０．０８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び化合物１２（０．０４ｇ、０．０５８ｍｍｏ
ｌ）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物１１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ
，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０２
（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，２Ｈ），４
．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ
，３Ｈ），０．７６－０．１３（ｍ，３Ｈ），－０．３２（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ－Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝６８６．９［Ｍ＋１］+；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）－２０２．
０２（ｔｄ，Ｊ＝２０．０，５０．３Ｈｚ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2
Ｏ）δｐｐｍ－９４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｐ）。
化合物１２：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３
（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ
），５．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．４７（ｍ，１Ｈ），５
．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，
２Ｈ），４．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．
０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝
１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），０．２４（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ－Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝６８６．９［Ｍ＋１］+；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）－２００．
７７－－２０２．５７（ｍ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）９９．６８
－８４．６７（ｍ，１Ｐ）。
工程６：化合物１１ナトリウム塩及び化合物１２ナトリウム塩の調製
化合物１１ナトリウム塩。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、５０ｇ
）をビーカーに添加し（化合物１１の４５ｍｇ用）、脱イオン水（２回）で洗浄し、次い
で樹脂（１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液、５０ｍＬ）に添加した。混合物を１５分間撹拌
し、デカンテーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカ
ラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、樹脂
が中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、ＮａＯＨ溶液（１５％
ＮａＯＨ水溶液、５０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションし
た（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４カラム
ボリューム）、次いで、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４カラムボリューム）
。化合物１１を脱イオン水に溶解し（４０ｍＬ中５０ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱
イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、化合物１１は、カラ
ムから初期の画分において溶出した。生成物を凍結乾燥し、標的化合物１１ナトリウム塩
（２４．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６８６．９［Ｍ＋１］+；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７．８１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１６～５．３２（１Ｈ，ｍ），４．６５～
４．８４（２Ｈ，ｍ），４．１９～４．２８（２Ｈ，ｍ），３．９６～４．１１（２Ｈ，
ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．６９～３．８０（２Ｈ，ｍ），３．
３１（３Ｈ，ｓ），－１．０７－０．４５（６Ｈ，ｍ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，
Ｄ2Ｏ）－２０２．０６（１Ｆ，ｓ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）９４．３９
（１Ｐ，ｂｒ ｓ）。
化合物１２ナトリウム塩。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、５０ｇ
）をビーカーに添加し（化合物１２の５０ｍｇ用）、脱イオン水で洗浄し（２回）、次い
で樹脂（１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液、５０ｍＬ）に添加した。混合物を１５分間撹拌
し、デカンテーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカ
ラムに移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、樹脂
が中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、ＮａＯＨ溶液（１５％
ＮａＯＨ水溶液、５０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションし
た（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４カラム
ボリューム）、次いで、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４カラムボリューム）
。化合物１２を脱イオン水に溶解し（４０ｍＬ中５０ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱
イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、化合物１２は、カラ
ムから初期の画分において溶出した。生成物を凍結乾燥し、標的化合物１２ナトリウム塩
（４３．３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６８６．９［Ｍ＋１］+；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）
，８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，
１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４～５．６０（ｍ，１Ｈ），
５．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．９７，４．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６～５．００（ｍ，１Ｈ
），４．４６～４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．１９～４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９～４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ
ｄｄ，Ｊ＝１１．６７，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ
，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），－０．０１～０．７５（ｍ，６Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（
３７７ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）－２０１．５９（ｓ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2
Ｏ）９４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｐ）。
（実施例９）
Figure 2022110131000041
Figure 2022110131000042
Figure 2022110131000043
工程１：化合物８ａの調製
化合物７ｂ（１０．４６ｇ、７．２４１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に
溶解し、４Åモレキュラーシーブ粉末（４．０ｇ）をこの溶液に添加した。得られた不均
質な混合物を減圧下で脱気し、アルゴンで数回パージした。この混合物を２５℃で３０分
間撹拌した後、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、ＢＨ3・ＤＭＳ
、１１．９４８ｍＬ、２３．８９７ｍｍｏｌ）を０℃で５分間非常にゆっくり添加した。
反応物を２５℃で２０分間撹拌した後、反応混合物を素早く濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１２０
ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を、水（５０ｍＬ）及びブライ
ン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（５０ｍＬ）。合わ
せた有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、黄色固体と
して化合物８ａ（１１．１ｇ、７．６１２ｍｍｏｌ）を得た。
工程２：化合物８ｂの調製
化合物８ａ（１１．１ｇ、７．６１２ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ水溶液／ＣＨ3ＣＮ
／Ｅｔ3ＳｉＨ（３／１／１、ｖ／ｖ、２００ｍＬ）に溶解した。混合物を３７℃で１６
時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液で中和した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（２×２５０ｍＬ）で連
続的に洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、残
渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ＝１００／１～１０／１）により精製して、白色泡状物として化合物８ｂ（３．６ｇ、
４．２１８ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８５４．２［Ｍ＋Ｈ］+；19Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）δ－２０３．０９（ｓ，１Ｆ），－２０３．３６（
ｓ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）δ１１６．９５～１１６．３４
（ｍ，１Ｐ）。
工程３：化合物８ｃの調製
化合物８ｂ（１．５ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）を無水トルエン／ＣＨ3ＣＮ（１／１
ｖ／ｖ、３×２０ｍＬ）の混合物と共沸させて、白色固体を得た。次いで、この固体を無
水ＣＨ3ＣＮ（８０ｍＬ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブ粉末（２．０ｇ）をこの溶
液に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、この溶液に、テトラゾールの
ＣＨ3ＣＮ溶液（０．４５Ｍ、３１．２４２ｍＬ、１４．０５９ｍｍｏｌ）を、２５℃で
添加した。反応混合物を２５℃で２０分間攪拌した。この溶液に、２－シアノエトキシビ
ス－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ）ホスフィン（７９４．５１９ｍｇ、２．６３６ｍ
ｍｏｌ）を２０分かけて添加した（５回にわけて）。６０分間撹拌した後、更なるテトラ
ゾールのＣＨ3ＣＮ溶液（０．４５Ｍ、１０ｍＬ）をこの溶液に添加した。更に１時間撹
拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機層を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ（
５分間攪拌後、濾過）、濾液を乾燥するまで蒸発させて、化合物８ｃ（１．７６ｇ、粗）
を白色固体として得た。得られた固体を、更なる精製は行わずに次の工程に直接使用した
。工程３を、同じスケールを用いて２回繰り返した。
工程４：化合物９ａ及び９ｂの調製
化合物８ｃ（１．７６ｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、２５
℃で３Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（１．８５
ｇ、９．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し
、得られたケーキをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで洗浄した（１０／１、２０ｍＬ×３）。合わ
せた濾液を加圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、黄色の泡状
物として化合物９ａ（６５２ｍｇ）を得て、黄色の泡状物として化合物９ｂ（６６０ｍｇ
）を得た。
化合物９ａを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１
８ ２５０×５０ １０ｍμ）移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ、Ｂ：３
０で開始、Ｂ：６０で終了；流速：２５ｍＬ／分勾配時間：１５分）により再精製し、化
合物９ａ（２２５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。化合物９ｂを逆相
分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μｍ；移動相
：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ、Ｂ：３７で開始、Ｂ：６７で終了；流速：２
５ｍＬ／分勾配時間：８分）により再精製し、化合物９ｂ（３５１ｍｇ、０．３５６ｍｍ
ｏｌ、収率１９．２９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ９８５．５［
Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：化合物１３アンモニウム塩の調製
化合物９ａ（１００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＭｅＮＨ2（ＥｔＯＨ中３３％、５
ｍＬ）で処理し、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た
。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０
×２５ ５μｍ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ、Ｂ：０で開始、Ｂ：
１５％で終了、流速：３５ｍＬ／分、勾配時間：１０分）により精製し、化合物１３アン
モニウム塩（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ７０４．８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．３０（ｂｒ，ｓ
，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）
，５．９８－５．６８（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．２４－４．９５
（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．１２（ｍ，３Ｈ），４
．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），－０．４８（ｂｒ，
ｓ，３Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）－１９９．６４－－２０１．３７（
ｍ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）９１．３７（ｓ，１Ｐ），９１．３
１（ｓ，１Ｐ），９０．５２（ｓ，１Ｐ），８９．９４（ｓ，１Ｐ），５２．３６（ｓ，
１Ｐ），５２．２６（ｓ，１Ｐ）。
工程６：化合物１３ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（Ｈ形態、５０ｇ）をビーカーに添加し（化
合物１３の５６ｍｇ用）、脱イオン水（２回）で洗浄し、次いで樹脂（１５％Ｈ2ＳＯ4脱
イオン水溶液、５０ｍＬ）に添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした
（１回）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2Ｓ
Ｏ4で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、樹脂が中性になるまで脱イオ
ン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、ＮａＯＨ溶液（１５％ＮａＯＨ水溶液、５０ｍ
Ｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカラ
ムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、
中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４カラムボリューム）。化合物１２を脱イオン
水に溶解し（４０ｍＬ中５０ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。
ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、化合物１２は、カラムから初期の画分におい
て溶出した。化合物１３を脱イオン水に溶解し（３０ｍＬ中５６ｍｇ）、カラムの上部に
添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、生成物は
、カラムから初期の画分において溶出した。生成物を凍結乾燥し、標的化合物１３Ｎａ塩
（４５．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）
，６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８４（ｍ，１．５Ｈ），５
．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６０－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．１９
－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４４（ｍ，
１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ
，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），０．４７－－０．８９（ｍ，３Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（
３７７ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）－２０１．９３（ｓ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2
Ｏ）δ９２．４７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２６．４，７３．４Ｈｚ，１Ｐ），９１．９８（ｓ，
１Ｐ），９１．７１（ｓ，１Ｐ），９１．２４（ｓ，１Ｐ），９１．１９（ｓ，１Ｐ），
９１．１０（ｓ，１Ｐ），９０．９７（ｓ，１Ｐ），５２．７８（ｓ，１Ｐ），５２．６
４（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
工程７：化合物９ｃの調製
化合物９ｂ（３１１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ（１／１、５ｍ
Ｌ）溶液にｔｅｒｔ－ブチルアミン（５ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物
を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂ
ｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μｍ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ、
Ｂ：８で開始、Ｂ：３８で終了；流速：２５ｍＬ／分勾配時間：８分）により再精製し、
化合物９ｃ（２４３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
工程８：化合物１４アンモニウム塩の調製
化合物９ｃ（２４３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をＭｅＮＨ2（ＥｔＯＨ中３３％、１
０ｍＬ）で処理し、２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して
残渣を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１
８ １５０×２５ ５μｍ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ、Ｂ：０で
開始、Ｂ：１５％で終了、流速：３５ｍＬ／分、勾配時間：１０分）により精製し、化合
物１４アンモニウム塩（１２５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０１
（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．７６（ｍ，２
Ｈ），５．５６（ｄｔ，Ｊ＝４．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．０５（ｍ，１
Ｈ），４．６４－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３３－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．５６（
ｓ，３Ｈ），０．９６－－０．３９（ｍ，３Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ
）δ－２０１．７７（ｓ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９３．５０
（ｓ，１Ｐ），９２．４４（ｓ，１Ｐ），５２．５１（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／
ｚ ７０４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
工程９：化合物１４ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（Ｈ形態、５０ｇ）をビーカーに添加し（化
合物１４の１２５ｍｇ用）、脱イオン水（２回）で洗浄し、次いで樹脂（１５％Ｈ2ＳＯ4
脱イオン水溶液、５０ｍＬ）に添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションし
た（１回）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ2
ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、樹脂が中性になるまで脱イ
オン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、ＮａＯＨ溶液（１５％ＮａＯＨ水溶液、５０
ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）。樹脂をカ
ラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで
、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４カラムボリューム）。化合物１４を脱イオ
ン水に溶解し（４０ｍＬ中１２５ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出させ
た。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、生成物は、初期の画分に溶出した。生成
物を凍結乾燥し、標的化合物１４ナトリウム塩（１０５．４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）
を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２１（ｂｒ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ
），５．８９－５．７２（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０
２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，３Ｈ），
４．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｂｒ，
ｓ，３Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－２０１．２５（ｓ，１Ｆ）；31
Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９２．４２－９０．９３（ｍ，１Ｐ），５２．３
５（ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例１０）
Figure 2022110131000044
Figure 2022110131000045
工程１：化合物７ｂの調製
化合物１ｆ（５．０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８０ｍＬ）溶液に、
１Ｈ－テトラゾール（０．４５Ｍ、１３２．７ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を２５℃
で１０分間撹拌した後、化合物７ａ（６．８７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（２０ｍＬ）溶液を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、この溶液を、更に精製するこ
となく次の工程に使用した。
工程２：化合物１０ａの調製
上述の化合物７ｂ（３３２．７ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、ｔ
ｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３．３５ｇ、３７．２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加
した。２５℃で１．５時間撹拌した後、溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を
無水Ｎａ2ＳＯ4上で連続的に乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体と
して化合物１０ａ（１０ｇ）を得た。
工程３：化合物１０ｂの調製
化合物１０ａ（１０ｇ、粗）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン
（４０ｍＬ）及び８０％酢酸のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ）を２５℃で添加した。
溶液を５０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ８に中和し
た。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１
００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下で乾燥するまで蒸発させ
た。水層をＥｔＯＡｃ（２回×２００ｍＬ）で抽出し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた
。混合した粗物質を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０
～９％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として化合物１０ｂ（５ｇ）を得た
。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：化合物１０ｃの調製
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びアセトニトリル（７５ｍＬ）中の化合物１０ｂ（１
．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－テトラゾール（０．４５Ｍ、１５．５８ｍＬ
、７．０１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、３－（（ビス（ジイソプロピルアミ
ノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（８４５．３４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル（５ｍＬ）溶液を２５℃で添加した。２５℃で１．５時間撹拌した後、飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で溶液を洗浄し、減圧下で蒸発
させて、黄色固体として化合物１０ｃ（１．８ｇ）を得て、これを更に精製することなく
次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９５５．５［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物１５の調製
工程５：化合物１０ｄ＋１０ｅの調製
化合物１０ｃ（１．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で
２分間かけて、ボランジメチルスルフィド（２．３６ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を２５℃で１５分間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を
濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し
、有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、加圧
下で濃縮して残渣を得た。粗固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中０～９％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固体として化合物１０ｄ及
び１０ｅの混合物（５００ｍｇ、粗）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９６９．３［Ｍ＋
Ｈ］+。
工程６：化合物１５の調製
エタノール（１４ｍＬ）とＮＨ4ＯＨ（４２ｍＬ）との混合物中の化合物１０ｄ及び１
０ｅ（５００ｍｇ、粗）の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、黄
色固体を得た。黄色固体を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－Ｒ
Ｐ １００×３０ ５μＭ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ；Ｂ：０で開
始、Ｂ：２０で終了；勾配時間（分）：１２；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製して
、白色固体として化合物１５（１１０ｍｇ）を得た。化合物１５を逆相分取ＨＰＬＣ（カ
ラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、
５μＭ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ：０で開始、Ｂ：５で終了
；勾配時間（分）：７；流速（ｍＬ／分）：３０）により２回目の精製を行い、化合物１
５アンモニウム塩（４５ｍｇ）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2
Ｏ）δ ８．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ，ｓ，１
Ｈ），６．４３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．
９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝
９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．
０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），０．３３（ｂｒｓ，３Ｈ）．19Ｆ ＮＭ
Ｒ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ２０１．８２（ｓ，１Ｆ）。31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ
，Ｄ2Ｏ）δ９６．０９（ｂｒ，ｓ，１Ｐ），－２．４０（ｓ，１Ｐ）。ＥＳＩ－ＭＳ：
ｍ／ｚ ６８８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
工程７：化合物１５ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（Ｈ形態、５ｍＬ）をビーカーに添加し（化
合物１５アンモニウム塩の４５ｍｇ用）、脱イオン水（２回）で洗浄し、次いで樹脂（１
５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液、５０ｍＬ）に添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し
、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、樹脂が中性にな
るまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、ＮａＯＨ溶液（１５％ＮａＯＨ水
溶液、５０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）
。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム
）、次いで、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４カラムボリューム）。化合物１
５アンモニウム塩を脱イオン水に溶解し（５ｍＬ中４５ｍｇ）、カラムの上部に添加し、
脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、生成物は、初期の
画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物１５ナトリウム塩Ｐ１（４２．６ｍｇ）を
白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８
．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，
１Ｈ），６．００（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５２（ｍ，１Ｈ
），５．２３（ｄｔ，Ｊ＝４．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８８（ｍ，１Ｈ
），４．６３－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，４．３１－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．５９（ｓ，３Ｈ），０．６７－０．１２（ｍ，３Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ
，Ｄ2Ｏ）δ－２０１．８０（ｓ，１Ｆ）。31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９５
．４５（ｓ，１Ｐ），－２．２６（ｓ，１Ｐ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．８［Ｍ
＋Ｈ］+。
化合物１５及び化合物１６の調製
工程５：化合物１０ｄ＋１０ｅの調製
化合物１０ｃ（２．３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で
２分間、ボランジメチルスルフィド（３．６１ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を２５℃で１５分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を濾過し
、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機
層を水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、加圧下で濃
縮して黄色残渣を得た。粗固体を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈ
ｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５μＭ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ
；Ｂ：２５で開始、Ｂ：５５で終了；勾配時間（分）：１２；流速（ｍＬ／分）：２５）
により精製し、化合物１０ｄ及び１０ｅ（６５ｍｇ）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．８１－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．
５４（ｍ，３Ｈ），６．５９－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．２６（ｍ，２Ｈ）
，６．０２－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．
６８（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ），２
．９８－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．１Ｈｚ，１
Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝３．３，６．７Ｈｚ，７
Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９６９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程６：化合物１５及び化合物１６の調製
エタノール（４ｍＬ）とＮＨ4ＯＨ（１２ｍＬ）との混合物中の化合物１０ｄ及び１０
ｅ（６５ｍｇ、粗）の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を
得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００×
３０ ５μＭ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ；Ｂ：０で開始、Ｂ：２０
で終了；勾配時間（分）：１２；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製して、白色固体と
して化合物１５（３７ｍｇ）及び化合物１６（１７ｍｇ）を得た。
化合物１５アンモニウム塩：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．４１（ｂｒ，
ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂ
ｒ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．７４－５．４６
（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．０７－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６
１－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）
，４．１６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），
０．７１－０．０７（ｍ，２Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－７５．６
３（ｓ，１Ｆ）。31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９４．５６（ｓ，１Ｐ），－
３．６９（ｓ，１Ｐ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物１６アンモニウム塩：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．３７（ｂｒｓ
，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１４
．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５
１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３２－５．２０（ｍ，１Ｈ），４
．５６－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１７
（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），
０．６１－０．１０（ｍ，３Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－２０２．
９（ｓ，１Ｆ）。31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９６．６７（ｍ，１Ｐ），－
３．０２（ｓ，１Ｐ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程７：化合物１５ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００～４００（Ｈ形態、５ｍＬ）をビーカーに添加し（化
合物１５アンモニウム塩の３７ｍｇ用）、脱イオン水（２回）で洗浄し、次いで樹脂（１
５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液、５０ｍＬ）に添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカン
テーションした（１回）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し
、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、樹脂が中性にな
るまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、ＮａＯＨ溶液（１５％ＮａＯＨ水
溶液、５０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回）
。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム
）、次いで、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４カラム体積）。化合物１５アン
モニウム塩を脱イオン水に溶解し（５ｍＬ中３７ｍｇ）、カラムの上部に添加し、脱イオ
ン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、生成物は、初期の画分に
溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物１５ナトリウム塩Ｐ１（２８．４ｍｇ）を白色固
体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２
（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．０２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５２（ｍ，１Ｈ），５
．３０－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５４
（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，ｄ，
Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（
ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），０．７１－０．０９（ｍ
，３Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－７５．６２（ｓ，１Ｆ），－２０
１．８９（ｓ，１Ｆ）。31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９６．０８（ｓ，１Ｐ
），－２．２４（ｓ，１Ｐ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ６８８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例１１）
Figure 2022110131000046
Figure 2022110131000047
工程１：（１１ａ）の調製
８ｂ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ、４．
４ｍＬ）溶液に、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）及び１Ｈ－テトラゾールのＣＨ3ＣＮ
溶液（１．９４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した
後、この混合物に、ＣＨ3ＣＮ中の２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプ
ロピルホスホロジアミダイト（４９．５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を２５℃で２時間撹拌し、ＣＨ3ＣＮ中の１Ｈ－テトラゾール（０．４９ｍＬ、０．２２
ｍｍｏｌ、０．４５Ｍ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、
０．５Ｍ Ｉ2のＴＨＦ：Ｐｙ：Ｈ2Ｏ（８：１：１；Ｖ／Ｖ／Ｖ）（０．６６ｍＬ、０．
３３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で乾燥す
るまで濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ
Ｃ１８ １５０×２５ ５μＭ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＣＡＮ Ａ：水
（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3） Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ：２５％で開始、Ｂ：５５％で終了、勾
配時間（分）１２；１００％Ｂ保持時間（分）２．２；流速（ｍＬ／分）：２５）により
精製した。純粋画分を回収し、減圧下で溶媒を濃縮し、水層を乾燥するまで凍結乾燥させ
、１１ａを白色固体として得た（２０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９６９．３［Ｍ＋
１］＋。
工程２：化合物１７及び１８の調製
１１ａ（２０ｍｇ ０．０１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮＨ3・
Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ、２５％）を添加した。この溶液を５０℃で３日間撹拌した後、反応
混合物を濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラ
ム：Ｓｙｎｅｒｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００×３０ ５μＭ条件：水（１０ｍＭ ＮＨ
4ＨＣＯ3）－ＭｅＣＮ Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０％で開
始、Ｂ：２０％で終了、勾配時間（分）１２；１００％Ｂ保持時間（分）２．２；流速（
ｍＬ／分）：２５）により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白
色固体として１７（２５ｍｇ）及び１８（２０ｍｇ）を得た。
類似体１７アンモニウム塩：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．８［Ｍ＋１］＋。1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）７．
７７（ｂｒｓ，１Ｈ）６．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｂｒｄ
，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）５．３０～５．５２（ｍ，１Ｈ）
４．９５～５．１３（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．３４
～４．４４（ｍ，２Ｈ）４．０７～４．２５（ｍ，３Ｈ）３．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．
０４Ｈｚ，１Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）－０．９２－０．０５（ｍ，３Ｈ）。
類似体１８アンモニウム塩：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．８［Ｍ＋１］＋。1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）７．７５
（ｓ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）５．３０
－５．５２（ｍ，１Ｈ）４．９９－５．２０（ｍ，１Ｈ）４．３５～４．５０（ｍ，３Ｈ
）４．０９～４．２２（ｍ，３Ｈ）３．９４～４．０３（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ
）０．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程３：１７ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、２５ｇ）をビーカーに添加し（化
合物１７の３３ｍｇ用）、脱イオン水（２回）で洗浄し、次いで樹脂に、１５％Ｈ2ＳＯ4
脱イオン水溶液（８０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションし
た（１回×１０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、
１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、樹脂が中性になる
まで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、ＮａＯＨ溶液（１５％ＮａＯＨ水溶
液、５０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（１回×１
０ｍＬ）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４カラム体
積）、次いで、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４カラムボリューム）。化合物
１７アンモニウム塩を脱イオン水に溶解し（５ｍＬ中３３ｍｇ）、カラムの上部に添加し
、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、生成物は、初期
の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物１７ナトリウム塩（１２．４ｍｇ）を白
色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８８．８［Ｍ＋１］+。1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３
７－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．２７（ｍ，２
Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．
２０－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ
，１Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ）；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ
－１９６．８７（ｓ，１Ｆ）；31Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７．８０（ｓ，
１Ｐ），－１．２２（ｓ，１Ｐ）。
工程４：１８ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（Ｈ形態、１５ｇ）をビーカーに添加し（化
合物１８の３０ｍｇ用）、脱イオン水（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで樹脂に１５％
Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液（８０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテー
ションした（１回×１０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ2ＳＯ4脱イオン水溶液の入ったカラム
に移し、１５％Ｈ2ＳＯ4で洗浄し（少なくとも４カラムボリューム）、次いで、樹脂が中
性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、ＮａＯＨ溶液（１５％Ｎａ
ＯＨ水溶液、５０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、デカンテーションした（
１回×１０ｍＬ）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４
カラムボリューム）、次いで、中性になるまで水で洗浄した（少なくとも４カラムボリュ
ーム）。化合物１８アンモニウム塩を脱イオン水に溶解し（５ｍＬ中３０ｍｇ）、カラム
の上部に添加し、脱イオン水で溶出させた。ＴＬＣ（ＵＶ）によって検出されるように、
生成物は、初期の画分に溶出した。生成物を凍結乾燥し、化合物１８ナトリウム塩（１３
．２ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８８．８［Ｍ＋１］+；1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．７
６（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｄ，Ｊ＝８．２８
Ｈｚ，１Ｈ）５．６０－５．６９（ｍ，１Ｈ）５．３０－５．４８（ｍ，１Ｈ）４．９４
－５．１１（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．３５－４．４
５（ｍ，２Ｈ）４．１７－４．２３（ｍ，１Ｈ）４．１２－４．１７（ｍ，１Ｈ）４．０
９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．０５，４．５２
Ｈｚ，１Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）－０．８７－０．０１（ｍ，３Ｈ）。31Ｐ ＮＭＲ（
１６２ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｐ）－１．３１（ｓ，１Ｐ）。19Ｆ
ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ－７５．６４（ｓ，１Ｆ）－２０２．９１（ｂｒ
ｓ，１Ｆ）。
適切な試薬に置き換え、実施例３の方法によって以下の化合物を当業者によって調製す
ることができる。
Figure 2022110131000048
生物学的実施例
インビトロ・アッセイ
生物学的実施例１
ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイは、トリチウム標識された２’，３’ｃＧＡＭＰ
（環状（グアノシン－（２’→５’）－モノホスフェート－アデノシン－（３’→５’）
－モノホスフェート）から、ビオチン化ＳＴＩＮＧタンパク質への置換を測定する。４つ
の膜貫通ドメインを欠いており、２３２位にＲを有する（Ｈ２３２Ｒ）Ｑ８６ＷＶ６の残
基１３９－３７９を含む可溶化態様の組み替えＳＴＩＮＧを、Ｅ．ｃｏｌｉ内で発現させ
た。集団について対立遺伝子頻度が５８％であることに基づき、Ｈ２３２Ｒは、野生型で
あると考えられる（Ｙｉ，ｅｔ．ａｌ．，「Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏ
ｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮＧ ｃａｎ ａｆｆｅｃｔ ｉｎ
ｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ」 ＰＬＯＳ ＯＮＥ．２０１３，８（１０），ｅ７７８４６）。ＳＴＩＮＧコ
ンストラクトは、Ｎ末端にＨＩＳタグを有しており、それに続き、ＴＥＶプロテアーゼ切
断部位及びＡＶＩタグを有しており、ＢｉｒＡビオチンリガーゼによる選択的ビオチン化
を可能にする（Ｂｅｃｋｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍｉｎｉｍａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｉｎ ｂｉｏｔｉｎ ｈｏｌｏｅｎｚｙｍｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓ
ｅ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ．（１９９９）Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ８，９２１～９２９）。精製後、かつビオチン化の前に、ＨＩＳタグを
切断させる。
８ｎＭの［3Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰ及び４０ｎＭビオチン－ＳＴＩＮＧタンパク
質をアッセイバッファー［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５－０６０－Ｃ１
）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１５０）、０．５ｍｇ／ｍＬ
ＢＳＡ（Ｇｉｂｃｏ １５２６０－０３７）、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｉｇｍ
ａ Ｐ７９４９）、分子生物学グレードの水（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４６－０００－ＣＭ）］
に加えることによって、ウェルあたりの合計体積８μＬで、１５３６ウェルプレートでア
ッセイを行った。試験化合物（８０ｎＬ）を、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて１００％ＤＭＳＯに加え、最終アッセイ濃度を１％Ｄ
ＭＳＯとした。プレートを１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。最後
に、（２μＬ）ポリスチレンストレプトアビジンＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
ＲＰＮＱ０３０６）を加え、プレートを密封し、室温で１分間遠心分離した。プレート
を２時間暗所で適応させ、プレート当たり１２分間ＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌ
ｍｅｒ）で読み取った。［3Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰに関する飽和結合曲線は、ＳＴ
ＩＮＧに対する結合について、天然リガンドについて報告されている値に匹敵する３．６
±０．３のＫDを示した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ
ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ ｌｉｎｋａｇｅｓ
ｉｓ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ ｆ
ｏｒ ＳＴＩＮＧ。
環状ジ－ＧＭＰを含む他の天然リガンドもまた、予想される範囲内で、このアッセイに
おいて値を返した。参照化合物はｃＧＡＭＰであり、結果は、阻害率及びＩＣ50値として
報告される。マウスＳＴＩＮＧに対する結合は、Ｑ３ＴＢＴ３の残基１３８－３７８を含
有する上述のものと類似のコンストラクトを使用した。
完全長ヒトＳＴＩＮＧ結合アッセイ
２３２位にＲを有し（Ｈ２３２Ｒ）、Ｎ末端に６ＨＩＳタグを有し、それに続きＦＬＡ
Ｇタグ、ＴＥＶプロテアーゼ開裂部位及びビオチン化のためのＡＶＩタグを有する、Ｑ８
６ＷＶ６の残基１－３７９由来のヒトＳＴＩＮＧを、ＨＥＫ２９３－ＥＸＰＩ細胞内で組
み換え発現した。これらの細胞から精製膜を調製し、ＳＴＩＮＧ発現を確認し、免疫ブロ
ットにより定量した。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルアッセイプレート中でＳＴＩＮＧ含
有膜を試験化合物と合わせ、ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイに使用したのと同じアッセ
イバッファー中、室温で１時間インキュベートした。次に、［3Ｈ］－２’３’－ｃＧＡ
ＭＰを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。反応物を予め洗浄したＰａ
ｌｌ ５０７３フィルタープレートに移し、各ウェルを５０μＬのアッセイバッファーで
３回洗浄した。フィルタープレートを５０℃で１時間乾燥させた。各ウェルに、１０μＬ
のＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーション流体を加え、プレートを密封し、ウェル当たり
１分間ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
ＳＴＩＮＧ ＳＰＲ結合アッセイ
化合物を、Ｓ２００ ｂｉａｃｏｒｅ ＳＰＲ装置（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で
分析した。Ｅ．ｃｏｌｉで産生した切断型ＳＴＩＮＧタンパク質を、ビオチン捕捉（ＧＥ
Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃ＢＲ１００５３１）を介して、一連のＳストレプトアビジンチ
ップ上に固定化した。化合物を、実施バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、
１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％Ｐ２０、１ｍＭ ＴＥＣＥＰ）中、１００ｕＭ～０
．１９５ｕＭまで１：２希釈でスクリーニングした。１：１結合モデルを用いて定常状態
の親和性及び動態評価を行った（ＳＴＩＮＧはダイマーとして処理した）。実験パラメー
タは以下のとおりであった。ＩＦＭ化合物については６０秒オン、３００秒オフ、環状ジ
－ＧＭＰ（６０秒オン／６０秒オフ）、チオール異性体１（６０秒オン／３００秒オフ）
、及びｃＧＡＭＰ（６０秒オン／１２００ｓｅｃオフ）、流速５０μＬ／ｍｉｎ及び２５
℃、４０Ｈｚでのデータ収集。
ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）により
誘導可能なＳＥＡＰレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、ヒトＴＨＰ１
単球細胞株由来のＴＨＰ１－ＩＳＧ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，カタログ番号ｔｈｐ－ｉ
ｓｇ）において評価される。ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞は、５つのインターフェロ
ン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で、分泌型
胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する。結果として、Ｔ
ＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞により、ＳＥＡＰ活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリ
ングすることが可能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰのレベルは、アルカ
リホスファターゼ検出培地、ＳＥＡＰ検出試薬によって容易に評価される。これらの細胞
は、ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを
使用した。アッセイを行うために、６０，０００個の細胞を、白色で底が不透明の組織培
養処理された３８４ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで分配した。
試験化合物を１０μＬの体積で添加した（最終濃度１％ＤＭＳＯ）。最初に化合物を１
００％ＤＭＳＯ中で調製し、中間希釈プレート上にスポットし、その後、移す前に培地で
希釈した。アッセイを３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした後、プレートを
１２００ｒｐｍ（１２０ｘｇ）で５分間遠心分離した。最後のインキュベートの後、９０
μＬのアルカリホスファターゼ検出培地を新しい３８４ウェル透明プレートの各ウェルに
加え、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して、１０μＬの細胞上清をアッセイプレートから新し
いアルカリホスファターゼ検出培地プレートに移し、４回混合した。プレートを室温で２
０分間インキュベートした後、６５５ｎｍでの吸光度をＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ ２で
決定した。
ＳＴＩＮＧマウス細胞レポーターアッセイ
マウスＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、インターフェロン誘導性Ｌｕｃｉａルシフ
ェラーゼレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、マウスＲＡＷ－２６４．
７マクロファージ細胞株由来のＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ
番号ｒａｗｌ－ｉｓｇ）において評価される。ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞は、５つのインタ
ーフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で
、分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。結果として、ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ
細胞により、ルシフェラーゼの活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリングすることが可
能になあ。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ルシフェラーゼのレベルは、ルシフェラーゼ検
出試薬ＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）を用いて容易に評価される。これらの細胞は、ゼオ
シン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを使用する
。アッセイを行うために、１００，０００個の細胞を、透明で底が平らな組織培養物処理
された９６ウェルプレートに９０μＬ／ウェルで分配した。試験化合物を１０μＬの体積
で添加した。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間及び４８時間インキュベ
ートした。インキュベート後、アッセイプレートから２０μＬの細胞上清を新しい９６ウ
ェル白色プレートに移し、５０ｕＬのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ基質を加えた。プレートをイ
ンキュベートし、室温で５分間振盪した後、０．１秒の積分時間で発光をＥｎＶｉｓｉｏ
ｎ ２１０４で読み取った。
ヒトインターフェロン－β誘導アッセイ
ＴＨＰ１ Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞を使用して、ＳＴＩＮＧ経路活性化後の培養上清への
ＩＮＦ－βの分泌を測定する。アッセイを行うために、抗ＩＮＦ－β捕捉抗体を９６ウェ
ルＭｕｌｔｉＡｒｒａｙプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上にコー
ティングした。１時間のインキュベート後、プレートを洗浄し、このコーティングされた
プレート内で、ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイプレート由来の５０μＬの上清又
はＩＦＮ－β標準を、Ｓｕｌｆｏｔａｇを付加した２０μＬの共役検出抗体と混合した。
プレートをインキュベートし、２時間振盪し、洗浄し、読み取りバッファーを加えた。電
気化学発光をＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒで測定した。
ＳＴＩＮＧ細胞シグナル伝達経路の評価
ＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト活性は、ホスホ－ＳＴＩＮＧ（Ｓ３６６）、ホスホ－ＴＢ
Ｋ１（Ｓ１７２）及びホスホ－ＩＲＦ３（Ｓ３９６）のウェスタンブロットによって、Ｔ
ＨＰ１ ＢＬＵＥ ＩＳＧ細胞において測定された。簡潔に述べると、９０μＬのヌクレ
オフェクション（商標）バッファー中の５万個の細胞を、１０μＬの試験化合物と混合し
た。これらの混合物を、Ａｍａｘａ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（Ｌｏｎｚａ）上でプロ
グラムＶ－００１を用いてエレクトロポレーションした。細胞を新鮮な培地を入れた１２
ウェルプレートに移し、３７℃、５％ＣＯ2で１時間回復させた。次いで、細胞を冷ＨＢ
ＳＳで洗浄し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させた。サンプルは、総タンパク質を正規化し
、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅサンプルバッファー又はＬＤＳローディングバッファーの
いずれかで希釈した。サンプルを９５℃で５分間加熱変性した後、ＰｅｇｇｙＳｕｅ（Ｐ
ｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用してホスホ－及び総ＳＴＩＮＧ及びＩＲＦ３を測定し
、一方、ＮｕＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）システムを使用してＴＢＫ１を測定した
。データを、Ｃｏｍｐａｓｓ又はＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｇｓｅｙソフトウェアを使用してそ
れぞれ分析した。
ＳＴＩＮＧインビボ活性
全ての試験において、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ
ｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得て、６～８週齢になり、体重が約２０ｇになっ
たときに使用した。全ての動物を、実験での使用前に最低５日間、あらゆる輸送関連スト
レスから順応及び回復させた。逆浸透処理し塩素を添加した水及び照射された食品（Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｃｌａｖａｂｌｅ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５０１０、Ｌ
ａｂ Ｄｉｅｔ）を不断給餌で与え、動物を１２時間の明暗サイクルに維持した。使用前
にケージ及び床敷きをオートクレーブ処理し、毎週交換した。全ての実験は、Ｔｈｅ Ｇ
ｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ａｎｉｍａｌｓに従って行い、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ
ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ＆Ｄ（Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈｏｕｓｅ，ＰＡ）により承認された。各実験群には、８匹のマウスが含まれていた。５
００，０００個のＣＴ２６結腸癌腫瘍細胞をＢａｌｂ／ｃマウスに皮下移植し、腫瘍を１
００～３００ｍｍ3に成長させることによって、マウスＣＴ２６腫瘍モデルにおけるイン
ビボ有効性を決定した。化合物を、リン酸緩衝生理食塩水中で、１回の注入当たり０．１
ｍＬの体積で配合し、腫瘍内注射した。約３日おきに０．０５ｍｇ、合計３回用量をマウ
スに投与した。次式：（（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ））＊１００（全ての対照動物が試験下にある
場合）により、対照腫瘍体積（Ｃ）に対する、治療した腫瘍体積（Ｔ）のサイズの減少に
よって計算される腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）として、有効性を評価した。治癒は、最後の
用量を投与した後に、１０腫瘍体積倍加時間（ＴＶＤＴ）を測定可能な腫瘍が検出されな
かった動物の数であると定義された。
得られたデータを表２に示す。
Figure 2022110131000049
 ＮＤ－実施せず。ヒトＩＦＮ－βのランク付け値は、ＴＨＰ－１細胞において試験した
投与範囲（０．７８～５０ｕＭ）にわたる全累積ＩＦＮ－β誘導によって決定されるラン
ク付け値によって決定される。
*ＩＣ50及びＥＣ50は、少なくとも３つの値の平均である。
生物学的実施例２
ＳＴＩＮＧ初代ヒトＰＢＭＣサイトカイン誘導アッセイ
ヒト全血由来の初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）においてヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴ
ニスト活性を評価する。１パイント（約４２０ｍＬ）の新鮮なドナー血液（ＡｌｌＣｅｌ
ｌｓ Ｉｎｃ．（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ））を、リンパ球分離培地（１．０７７～１．０
８０ｇ／ｍｌ、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））上に層状に配置し、次いで
、破壊することなく、室温、５００ｇで２０分間遠心分離する。血清とリンパ球分離培地
との間の界面で集めたＰＢＭＣを採取し、洗浄し、次いで計測する。ＰＢＭＣは、Ｂ細胞
、Ｔ細胞などのリンパ球及び単球のサブタイプから構成され、文献において、これらのサ
ブタイプは、異なるレベルのＳＴＩＮＧタンパク質を発現するとして特徴付けられている
。２’３’－ｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストに応答して、これらの細胞が活性化
され、様々な炎症性及び抗ウイルス性サイトカインの発現が誘導される。また、ＳＴＩＮ
Ｇアゴニストで刺激すると、これらの細胞は、活性化マーカーを上方調節する。サイトカ
イン誘導レベルは、ＥＬＩＳＡ、Ｌｕｍｉｎｅｘ及びＭＳＤを含む様々な方法によって測
定することができる。活性化マーカーの上方調節のレベルは、フローサイトメトリーによ
って測定することができる。
アッセイを行うために、１，０００，０００個の細胞を、底が平らな組織培養処理され
た９６ウェルプレートに２２５μＬ／ウェルで分配した。試験化合物を、１０倍濃度で、
２５μＬの体積で添加した。一部の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、これらの化合物
を投与する培養物におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％とした。このアッセイを、３７℃、
５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。プレートの底部の細胞を乱さないように２０
０μＬの上清を採取し、次いで、Ｌｕｍｉｎｅｘ測定の時間まで－２０℃で凍結させた。
ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍ
ａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ－Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ
Ａｓｓａｙ ｋｉｔからのＧ－ＣＳＦ、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、
ＩＬ－１０、ＩＬ－１２（ｐ４０）、ＩＬ－１２（ｐ７０）、ＴＮＦα、及びＭＩＬＬＩ
ＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔ
ｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ ＩＶキット（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリカ、Ｍ
Ａ）からのＩＦＮβ１検体を用い、製造業者のプロトコルに従って、Ｌｕｍｉｎｅｘアッ
セイを行った。サイトカイン誘導は、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＦｌｅｘＭＡＰ ３Ｄ（登録商標
）装置（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ラドノール、ＰＡ））を使用して測
定した。収集されたＬｕｍｉｎｅｘデータの分析は、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ Ａｎａｌｙｓ
ｔソフトウェア（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して行った。
ＳＴＩＮＧ活性化された初代ヒトＰＢＭＣからの馴化培地を使用したＰＨＨ細胞におけ
るＨＢＶウイルスの抑制
初代ヒト肝細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染し得るものであり、感染中は、ＥＬＩＳＡ
によって検出可能なＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇなどのウイルスタンパク質を産生する。エ
ンテカビルなどの化合物による治療処置は、ＨＢＶ複製を抑制することができ、この抑制
は、ウイルスタンパク質の産生の減少によって評価することができる。（細胞数）４ｘ１
０5個／ウェルの初代ヒト肝細胞（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ、ウェストベリー、Ｎ
Ｙ）を、５００μＬ／ウェルの底が平らな組織培養処理された２４ウェルプレートに分配
した。２４時間後、細胞を３０～７５ｍｏｉのＨＢＶに感染させた。翌日、ＰＨＨを３回
洗浄し、新鮮な維持培地を細胞に添加した。同時に、ヒトＰＢＭＣを、上述のとおり単離
した。ＰＢＭＣを刺激するために、１０，０００，０００個の細胞を、底が平らな組織培
養物処理された２４ウェルプレートに４００μＬ／ウェルで分配した。試験化合物を体積
１００μＬで添加した後、培養物を３７℃、５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。
上清を回収した。フローサイトメトリーを使用して、活性化マーカーのアップレギュレー
ションについて細胞を測定した。簡潔に述べると、細胞を、ＣＤ５６、ＣＤ１９、ＣＤ３
、ＣＤ８ａ、ＣＤ１４、ＣＤ６９、ＣＤ５４、ＣＤ１６１、ＣＤ４及びＣＤ８０を対象と
する蛍光標識抗体で染色した。Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍ
ｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カールスバッド、ＣＡ）でサンプルを分析した。
刺激したＰＢＭＣ培養物から、上述のとおり、Ｌｕｍｉｎｅｘによるサイトカイン検出
のために上清の一部を確保した。残りの上清を半分に分割し、アッセイのｄ８で使用する
ために１つのアリコートを４℃で保存した。上清の他のアリコートを２ＸＰＨＨ培地で１
：１に希釈した後、ｄ４感染したＰＨＨ細胞に添加した。９６時間後、使用済み培地を交
換し、上清に、２ＸＰＨＨ培地を添加し１：１希釈した。この時点で、ＨＢｓＡｇ ＥＬ
ＩＳＡキット（Ｗａｎｔａｉ Ｂｉｏ ｐｈａｒｍ、北京、中国）を使用してＨＢｓＡｇ
の仮測定を行った。９６時間後、培地を回収し、ＨＢｓＡｇを測定した。
表３：ＣＤＮ化合物で刺激したＰＢＭＣ培養中のサイトカインの誘導倍率。誘導倍率は
、約２０μＭの化合物で４８時間後に誘導されたサイトカインの濃度を測定し、次いで、
ＰＢＳで誘導された細胞のサイトカイン産生のベースラインレベルで割ることによって計
算される。データは、３つの実験にわたる複数のドナーの平均である。ｎｔ＝試験せず。
Figure 2022110131000050
表４：より高濃度のＣＤＮ化合物で刺激したＰＢＭＣ培養におけるサイトカインの誘導
倍率。誘導倍率は、指定の濃度の化合物で４８時間後に誘導されたサイトカインの濃度を
測定し、次いで、ＰＢＳで誘導された細胞のサイトカイン産生のベースラインレベルで割
ることによって計算される。データは、３つの実験にわたる複数のドナーの平均である。
ｎｔ＝試験せず。
Figure 2022110131000051
表５．ＣＤＮで刺激されたＰＢＭＣからの馴化培地は、ＨＢＶ感染したＰＨＨ細胞のウ
イルス負荷を抑制することができる。ＰＢＭＣを、記載のＣＤＮを用いて２０、４、０．
８μＭで４８時間刺激した。上澄み液を新鮮な培地と１：１の比率で混合した後、ＨＢＶ
感染したＰＨＨ細胞に添加した。ＨＢｓＡｇ産生は、８日後に測定した。データは、２人
の独立したドナーの平均である。
Figure 2022110131000052
表６．ＣＤＮはＰＢＭＣを活性化する。ＰＢＭＣを２０μＭのＣＤＮで４８時間刺激し
た。細胞を、単球上のＣＤ５４のアップレギュレーションについて、フローサイトメトリ
ーによって評価した。平均蛍光強度の増加倍率は、休止細胞のレベルに対して計算した。
データは、２人の独立したドナーの平均である。
Figure 2022110131000053
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するも
のであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれ
る全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。

以下の態様が包含され得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022110131000067
 ［式中、Ｒ １Ａ は、ヒドロキシ又はフルオロであり、Ｒ １Ｃ は水素であり、
又は、Ｒ １Ａ とＲ １Ｃ が、これらが結合する原子と共に５員環を形成するように、Ｒ １Ａ は－Ｏ－であり、Ｒ １Ｃ はＣＨ ２ であり；
Ｒ １Ｂ は、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ ３ － からなる群から選択され；
Ｂ １ は、環ｂ１及びｂ２からなる群から選択され、
Figure 2022110131000068
 Ｒ ２Ａ は、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選択され；
Ｒ ２Ｂ は、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ ３ － からなる群から選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ ５ ，１２λ ５ －ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０ ６ ， １０ ］オクタデカン－３，１２－ジオン，ビスアンモニウム塩以外である］
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
［２］ Ｂ １ が、
Figure 2022110131000069
 である、上記［１］に記載の化合物。
［３］ 式（Ｉ）の化合物
Figure 2022110131000070
 であって、以下
Figure 2022110131000071
Figure 2022110131000072
Figure 2022110131000073
Figure 2022110131000074
Figure 2022110131000075
Figure 2022110131000076
Figure 2022110131000077
Figure 2022110131000078
 からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態。
［４］ 上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［５］ 前記組成物が、固体の経口投与形態である、上記［４］に記載の医薬組成物。
［６］ 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、上記［４］に記載の医薬組成物。
［７］ 上記［３］に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［８］ ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［９］ 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるものであり、当該治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１０］ 前記疾患、症候群又は状態が、癌である、上記［９］に記載の方法。
［１１］ 前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される、上記［１０］に記載の方法。
［１２］ 前記疾患、症候群又は状態が、ウイルス感染である、上記［９］に記載の方法。
［１３］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［１１］に記載の方法。
［１４］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に、治療有効量の上記［４］に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［１５］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療するための医薬を調製するための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［１６］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療する方法において使用するための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［１７］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［１３］～［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］ 上記［３］に記載の化合物の投与を必要とする対象に、治療有効量の上記［３］に記載の化合物を投与することを含む、上記［１７］に記載の方法。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022110131000054
     ［式中、Ｒ1Aは、ヒドロキシ又はフルオロであり、Ｒ1Cは水素であり、
    又は、Ｒ1AとＲ1Cが、これらが結合する原子と共に５員環を形成するように、Ｒ1Aは－
    Ｏ－であり、Ｒ1CはＣＨ2であり；
    Ｒ1Bは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ3 -からなる群から選択され；
    Ｂ1は、環ｂ１及びｂ２からなる群から選択され、
    Figure 2022110131000055
     Ｒ2Aは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ2Bは、ヒドロキシ、チオール及びＢＨ3 -からなる群から選択され；
    但し、式（Ｉ）の化合物は、
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（２－アミノ
    －６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－８－（６－アミノ－９Ｈ
    －プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－２，４，７，
    １１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ5，１２λ5－ジホスファトリシクロ［１３．２．
    １．０6，10］オクタデカン－３，１２－ジオン，ビスアンモニウム塩以外である］
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
  2. Ｂ1が、
    Figure 2022110131000056
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022110131000057
     であって、以下
    Figure 2022110131000058
    Figure 2022110131000059
    Figure 2022110131000060
    Figure 2022110131000061
    Figure 2022110131000062
    Figure 2022110131000063
    Figure 2022110131000064
    Figure 2022110131000065
     からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許
    容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つとを含む、医薬組成
    物。
  5. 前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項４に記載の医薬組
    成物。
  7. 請求項３に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び
    医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
  8. ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該治
    療を必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法
    。
  9. 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩ
    ＮＧのアゴニスト活性によって影響を受けるものであり、当該治療を必要とする対象に治
    療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  10. 前記疾患、症候群又は状態が、癌である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択さ
    れる、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記疾患、症候群又は状態が、ウイルス感染である、請求項９に記載の方法。
  13. 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項１１に記載の方法。
  14. ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
    択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に、治
    療有効量の請求項４に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  15. ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
    択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状
    態を治療するための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  16. ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選
    択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状
    態を治療する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  17. 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法
    。
  18. 請求項３に記載の化合物の投与を必要とする対象に、治療有効量の請求項３に記載の化
    合物を投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
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