JP2022101558A - Pd-1結合抗体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の抗体又はその抗原結合部分はヒトPD-1に特異的に結合し、且つ前述した抗PD-1抗体(特にニボルマブ)と比べて、改善された結合親和性及び(より優れたものでない場合に)同等の抗腫瘍効果を有する。
本発明の好ましい抗体は次の及び「実施例」の部分に記載される構造的及び化学的に特徴付けられたモノクローナル抗体である。抗PD-1抗体のVHアミノ酸配列は配列番号67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78又は79に記載される。抗PD-1抗体のVLアミノ酸配列は配列番号80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95又は96に記載される。抗体の重/軽鎖可変領域のアミノ酸配列の識別番号を表1にまとめ、一部のクローンでは同じVH又はVLを共有する。全てのクローンの重鎖定常領域はIgG1重鎖定常領域であってもよく、例えば、配列番号97に記載のアミノ酸配列を有するヒトIgG1重鎖定常領域、又は、配列番号129に記載のアミノ酸配列を有するマウスIgG1重鎖定常領域であり、且つ全てのクローンの軽鎖定常領域はκ定常領域であってもよく、例えば、配列番号98に記載のアミノ酸配列を有するヒトκ定常領域、又は配列番号130に記載のアミノ酸配列を有するマウスκ定常領域である。抗体Fabは重鎖/軽鎖可変領域、重鎖CH1領域(例えば、配列番号99に記載されたもの)及び軽鎖定常領域を含んでもよい。
(a)前記表1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)前記表1に記載のアミノ酸配列、又は別の抗PD-1抗体のVLを含み、当該抗体がヒトPD-1に特異的に結合する軽鎖可変領域とを含む。
(a)前記表1に記載の重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3領域と、
(b)前記表1に記載の軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3領域、又は別の抗PD-1抗体のCDRであって、当該抗体がヒトPD-1に特異的に結合するものとを含む。
別の実施形態では、本発明の抗体はCDR1、CDR2及びCDR3配列の重鎖及び/又は軽鎖可変領域配列を含み、前記配列と本発明の抗PD-1抗体の配列の相違点は1つ以上の保守的修飾を有することである。本分野で理解されるように、特定の保守的配列修飾は抗原結合を除去せずに行うことができる。例えば、Brummell et al.,(1993)Biochem 32:1180-8、de Wildt et al.,(1997)Prot.Eng.10:835-41、Komissarov et al.,(1997)J.Biol.Chem.272:26864-26870、Hall et al.,(1992)J.Immunol.149:1605-12、Kelley and O’Connell(1993)Biochem.32:6862-35、Adib-Conquy et al.,(1998)Int.Immunol.10.341-6及びBeers et al.,(2000)Clin.Can.Res.6:2835-43を参照する。
(a)重鎖可変領域CDR1配列が前記表1に記載の配列、及び/又はその保守的修飾を含み、且つ/又は
(b)重鎖可変領域CDR2配列が前記表1に記載の配列、及び/又はその保守的修飾を含み、且つ/又は
(c)重鎖可変領域CDR3配列が前記表1に記載の配列、及びその保守的修飾を含み、且つ/又は
(d)軽鎖可変領域CDR1及び/もしくはCDR2及び/もしくはCDR3配列が前記表1に記載の配列、及び/又はその保守的修飾を含み、且つ
(e)抗体がヒトPD-1に特異的に結合する。
本発明の抗PD-1抗体の1つ以上のVH/VL配列を有する抗体を出発材料として、修飾された抗体を操作して本発明の抗体を製造することができる。1つ又は2つの可変領域(即ちVH及び/又はVL)内(例えば、1つ以上のCDR領域内及び/又は1つ以上のフレームワーク領域内)の1つ以上の残基を修飾することによって抗体を操作することができる。追加的に又はあるいは、定常領域内の残基を修飾することによって、例えば、抗体のエフェクター機能を改変させるために抗体を操作することができる。
本発明の抗体は、その様々な物性で特徴付けて、その異なるクラスを検出及び/又は区別することができる。
本発明の別の態様では、本発明の抗体の重鎖及び/もしくは軽鎖可変領域又はCDRをコードする核酸分子を提供する。核酸は完全な細胞、細胞溶解物に存在してもよいし、又は部分的に精製されたもしくは実質的に純粋な状態で存在してもよい。標準的な技術により他の細胞成分又は他の汚染物質(例えば、他の細胞核酸又はタンパク質)から精製された時、核酸は「分離された」ものであり又は「実質的に純粋な状態で提供される」。本発明の核酸は例えば、DNA又はRNAであってもよく、且つ、イントロン配列を含んでもよいし又は含まなくてもよい。好ましい一実施形態では、核酸はcDNA分子である。
Kohler and Milstein(1975)Nature 256:495に記載された周知の体細胞雑種形成(ハイブリドーマ)技術を用いて、本発明のモノクローナル抗体(mAb)を産生することができる。モノクローナル抗体の産生に関する他の実施形態はBリンパ球のウイルス性又は発癌性形質転換及びファージディスプレイ技術を含む。キメラ抗体又はヒト化抗体も本分野の周知事項である。参照文献の例は、米国登録特許第4,816,567号、同5,225,539号、同5,530,101号、同5,585,089号、同5,693,762号及び同6,180,370号であり、これらの文献の全ての内容が本明細書に組み込まれる。
さらに、例えば、本分野で周知される組換えDNA技術及び遺伝子トランスフェクション方法を組み合わせて(例えば、Morrison,S.(1985)Science 229:1202)、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて本発明の抗体を産生してもよい。一実施形態では、標準的な分子生物学技術によって得られた、部分的な又は全長軽鎖及び重鎖をコードするDNAを1種以上の発現ベクターに挿入して、転写及び翻訳調節配列に遺伝子を操作可能にリンクすることができる。本明細書では、用語「操作可能にリンクする」とは、抗体遺伝子をベクターに連結して、ベクター内の転写及び翻訳制御配列に抗体遺伝子の転写及び翻訳に対するその所望の調節機能を発揮させる。
本発明の抗体は治療剤と複合して免疫複合体、例えば、抗体-薬物複合体(ADC)を形成することができる。適切な治療剤は細胞毒素、アルキル化剤、DNA副溝結合剤、DNAインターカレーター、DNA架橋剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、核輸出阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼI又はII阻害剤、熱ショックタンパク質阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗生物質、有糸分裂阻害剤を含む。ADCでは、好ましくは、抗体と治療剤が切断可能なリンカー(例えば、ペプチジル基、ジスルフィド結合又はヒドラゾンリンカー)によって複合される。より好ましくは、リンカーはペプチジルリンカーであり、例えば、Val-Cit、Ala-Val、Val-Ala-Val、Lys-Lys、Pro-Val-Gly-Val-Val、Ala-Asn-Val、Val-Leu-Lys、Ala-Ala-Asn、Cit-Cit、Val-Lys、Lys、Cit、Ser又はGluである。米国登録特許第7,087,600号、同6,989,452号、同7,129,261号、PCT国際出願第WO02/096910号、同WO07/038,658号、同WO07/051,081号、同WO07/059,404号、同WO08/083,312号、同WO08/103,693号、米国出願公開特許第20060024317号、同20060004081号及び同20060247295号の記載内容を参照してADCを調製することができ、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の別の態様では、少なくとも1つの他の機能性分子(例えば、別のペプチド又はタンパク質(例えば、別の抗体又は受容体のリガンド))にリンクされた本発明の1種以上の抗体を含む二重特異性分子を提供することによって、少なくとも2つの異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子を生成する。したがって、本明細書で使用される「二重特異性分子」は3つ以上の特異性を有する分子を含む。
腫瘍溶解性ウイルスはがん細胞に感染し、死滅させることが好ましい。本発明の抗体は腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて使用することができる。あるいは、本発明の抗体をコードする腫瘍溶解性ウイルスを人体に導入することができる。
本開示の別の態様では、薬学的に許容される担体と製剤化される1種以上の本発明の抗体を含む医薬組成物を提供する。組成物が1種以上の抗体を含む場合には、個別に投与を抗体することができる。当該組成物は、任意選択で、1種以上の追加の薬学的に活性な成分、例えば、別の抗体又は薬物(例えば、抗腫瘍薬)を含んでもよい。
本発明の抗体(組成物、二重特異性抗体、免疫複合体及び腫瘍溶解性ウイルスを含む他の形態)は、PD-1遮断による免疫応答増強等、様々なインビトロ又はインビボ効果を備える。インビトロ又はエクスビボで、抗体を培養中の細胞に投与してもよいし、例えば、インビボでヒト対象に投与して、様々な状況において免疫力を増強させる。したがって、本発明の一態様では、本発明の抗体又はその抗原結合部分を対象に投与して、対象における免疫応答を修飾することを含む、対象における免疫応答の修飾方法を提供する。応答が増強、刺激又はアップレギュレートされることが好ましい。
抗体によるPD-1遮断は患者のがん細胞に対する免疫応答を増強させることができる。本発明の一態様では、抗PD-1抗体を使用してインビボで対象を治療して、がん性腫瘍の増殖を阻害することに関する。抗PD-1抗体はがん性腫瘍の増殖を阻害するために単独で使用することができる。あるいは、抗PD-1抗体は下記のように、がん治療で使用される他の免疫原性薬剤(例えば、腫瘍溶解性ウイルス)又は他の抗体と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の他の方法は既に特定の毒素又は病原体に曝露された患者を治療するために用いられる。したがって、本発明の別の態様では、抗PD-1抗体又はその抗原結合部分を前記対象に投与して、前記対象の前記感染性疾患を治療することを含む、対象における感染性疾患の治療方法を提供する。抗体はキメラ又はヒト化の抗体であることが好ましい。
抗PD-1抗体は自己免疫応答を誘発及び増幅することができる。実際には、腫瘍細胞及びペプチドワクチンを用いる抗腫瘍応答の導入により、多くの抗腫瘍応答に抗自己反応性が関与することが判明した(van Elsas et al.(2001)J.Exp.Med.194:481-489、Overwijk,et al.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:2982-2987、Hurwitz,(2000)前掲、及びRosenberg&White(1996)J.Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1):81-4)。したがって、疾患治療のために、抗PD-1遮断と様々な自己タンパク質を組み合わせて使用して、ワクチン接種計画を設計して、これらの自己タンパク質に対する免疫応答を効率的に生成することが考えられる。
本発明の別の態様では、本発明の抗PD-1抗体(又はその抗原結合部分)を、効果的に免疫を刺激する1種以上の他の抗体とともに投与して、対象の免疫応答を一層増強、刺激又はアップレギュレートさせる併用治療方法を提供する。一実施形態では、本発明は、抗PD-1抗体及び1種以上の他の免疫刺激抗体(例えば、抗LAG-3抗体、抗PD-L1抗体及び/又は抗CTLA-4抗体)を対象に投与して、対象における免疫応答を刺激し、例えば、腫瘍増殖を阻害し又は抗ウイルス応答を刺激することを含む、対象における免疫応答の刺激方法を提供する。別の実施形態では、抗PD-1抗体及び抗LAG-3抗体を対象に投与する。別の実施形態では、抗PD-1抗体及び抗PD-L1抗体を対象に投与する。別の実施形態では、抗PD-1抗体及び抗CTLA-4抗体を対象に投与する。別の実施形態では、少なくとも1種の別の免疫刺激抗体(例えば、抗PD-1、抗PD-L1及び/又は抗CTLA-4抗体)はヒト抗体である。あるいは、少なくとも1種の別の免疫刺激抗体は、例えば、キメラ又はヒト化の抗体である(例えば、マウス抗LAG-3、抗PD-L1及び/又は抗CTLA-4抗体から製造される)。
実施例1:ハイブリドーマ技術を用いるマウス抗PD-1モノクローナル抗体の生成
免疫付与
E Harlow,D.Lane,Antibody:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1998に記載の方法に従って、マウスを免疫化する。C末端にヒトIgG1 Fcタグを有する組換えヒトPD-1タンパク質(Aero biosystems,#PD-l-H5257、細胞外ドメイン含有、AA Leu 25-Gln 167)を免疫原として用いる。ヒトPD-1-hisタンパク質(Sino biological,#10377-H08H)を、抗血清力価を決定し抗原特異的抗体を分泌するハイブリドーマをスクリーニングするために用いる。
融合前に、マウス骨髄腫細胞株(SP2/0-Agl4,ATCC#CRL-l58l)細胞を培養し、対数期にする。免疫マウスからの脾臓細胞を無菌的に用意し、Kohler G,and Milstein C,Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity,Nature,256:495-497(1975)に記載の方法に従って骨髄腫細胞に融合させる。その後、融合「ハイブリッド細胞」をDMEM/20%FCS/HAT培地中の96ウェルプレートに分注する。融合7~10日後、顕微鏡下で生存するハイブリドーマコロニーを観察する。2週間後、組換えヒトPD 1-hisタンパク質を用いて、各ウェルの上清に対してELISAスクリーニングを行う。簡単に説明すると、4℃下で60μlのヒトPD1-his(Sino biological,#10377-H08H,PBS中2.0μl/ml)でELISAプレートを一晩コーティングする。PBSTでプレートを4回洗浄し、200μlのブロッキングバッファ(PBST中5%無脂肪乳)でブロックする。希釈されたハイブリドーマ上清(60μl)を各ウェルに加え、37℃下で40分間インキュベートする。その後、プレートを4回洗浄し、HRP-ヤギ抗マウス-IgG(Jackson Immuno research,カタログ番号l 15-036-071)を用いて検出し、450nmで結合ODを観察する。その後、ヒトPD1-hisに結合する抗体を分泌する陽性ハイブリドーマを選択し、24ウェルプレートに移す。高い特異的結合及びPD1/PDL1遮断活性を示す抗体を生成するハイブリドーマクローンをサブクローニングし、サブクローニングで生成した抗体をプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって精製する。簡単に説明すると、PBSバッファを用いて5から10倍のカラム体積でプロテインAセファロースカラム(bestchrom(Shanghai提供)Biosciences,カタログ番号AA0273)を洗浄する。細胞上清をカラムに通過させた後、タンパク質の吸光度がベースラインに達するまでPBSバッファでカラムを洗浄する。溶出バッファ(0.1Mグリシン-HCl,pH2.7)を用いてカラムを溶出し、直ちに中和バッファ(1M Tris-HCl,pH9.0)で1.5mlチューブに集める。IgG含有画分を合わせ、PBSにおいて4℃下で一晩透析する。
Biacore T200システム(GE healthcare,Pittsburgh,PA,USA)によって、実施例1によって生成された精製抗PD-1マウスモノクローナル抗体(mAb)(即ち、クローンC1E1、D1F2、C1F5、D1A1、D1F1、C1E2、C1A1、C1F4、D2C2、2G2及びC1C5、後にいずれもIgG1/κアイソタイプと判明)の親和性及び結合動態を特徴づける。
ka、kd及びKDの値を決定し、表2に示す。
PBS中の2μg/mlヤギ抗マウスIgG Fcγ断片(Jackson Immuno Research,#115-006-071,100μg/ウェル)を用いて96ウェルマイクロプレートをコーティングし、4℃で一晩インキュベートする。洗浄バッファ(PBS+0.05%Tween-20,PBST)を用いてプレートを4回洗浄した後、200μl/ウェルのブロッキングバッファ(PBST中5%w/v無脂肪乳)において、37℃下で2時間ブロックする。再びプレートを洗浄し、37℃下で、実施例1による精製抗PD-1抗体100μg/ウェル及びニボルマブ(0.004~66.7nM,PBST中2.5%無脂肪乳において5倍段階希釈)をインキュベート40分間した後、4回洗浄する。捕捉された抗PD-1抗体を含有するプレートとビオチンで標識されたヒトPD-1 Fcタンパク質(配列番号100、PBST中2.5%無脂肪乳中60nM、100μg/ウェル)を37℃で40分間インキュベートする。4回洗浄し、37℃下でストレプトアビジンに複合させたHRP(PBST中1:10000希釈,Jackson Immuno Research,#016-030-084,100μg/ウェル)と40分間インキュベートする。最終回の洗浄後、プレートをELISA基質TMB(Innoreagents)100μg/ウェルとインキュベートする。25℃下で1MのH2SO4 50μg/ウェルを用いて15分間以内に反応を停止させ、450nmで吸光度を読み取る。Graphpad Prismソフトウェアを用いてデータを分析し、EC50値を報告する。
結果を表3にまとめる。
4.1 リガンド遮断ELISA
競合的ELISAアッセイを用いてPD-1-PD-L1相互作用に対する本発明の抗PD-1抗体の遮断能力を測定する。簡単に説明すると、ヒトPD-L1-Fcタンパク質(配列番号101)を2μg/mLのPBSで96ウェルマイクロプレートにコーティングし、4℃で一晩インキュベートする。翌日、洗浄バッファ(PBS+0.05%Tween-20,PBST)でプレートを洗浄し、37℃下でPBST中5%無脂肪乳を用いて2時間ブロックする。次に、洗浄バッファを用いてプレートを再度洗浄する。
競合的ELISAアッセイを用いて基準(ニボルマブ)-ヒトPD-1結合に対する本発明の抗PD-1抗体の遮断能力を測定する。簡単に説明すると、ニボルマブを2μl/mLのPBS溶液によって96ウェルマイクロプレートにコーティングし、4℃で一晩インキュベートする。翌日、洗浄バッファでプレートを洗浄し、37℃下でPBST中5%無脂肪乳を2時間ブロックする。ブロック時は、ビオチンで標識されたヒトPD-1 Fc(配列番号100,PBST中2.5%無脂肪乳10nM)とテスト用各抗体(137pM~100nM、3倍段階希釈)を混合して25℃下で40分間インキュベートする。洗浄後、PD-1/抗体混合物(100μl/ウェル)をニボルマブによってコーティングされたプレートに加え、37℃下で40分間インキュベートする。再び洗浄バッファでプレートを洗浄し、その後、SA-HRPを100μl/ウェル加え、37℃下で40分間インキュベートして、Opdivo(登録商標)に結合するビオチンで標識されたヒトPD-1を検出する。最後に、洗浄バッファでプレートを洗浄する。TMBを加え、1M H2SO4を用いて反応を停止させ、450nmで吸光度を読み取る。Graphpad Prismソフトウェアを用いてデータを分析し、IC50値を報告する。
細胞ベースのレポーターアッセイを用いて、細胞膜PD-1/PD-L1相互作用に対する抗体の遮断活性を評価する。当該アッセイは、ヒトPD-1及びNFAT応答エレメント(NFAT-RE)によって駆動されたルシフェラーゼレポーターを安定的に発現するPD-1エフェクター細胞株(Genscript,GS-J2/PD-1)、及びヒトPD-L1及び操作された細胞表面タンパク質-抗原ペプチド/主要組織適合性複合体(MHC)を安定的に発現するPD-L1細胞株(Genscript,GS-C2/PD-L1,APC細胞)の2種の遺伝子操作細胞株からなる。当該2種の細胞株を共培養すると、PD-1/PD-L1相互作用がPD-1エフェクター細胞のT細胞受容体(TCR)が媒介するルシフェラーゼ発現を(NFAT経路によって)阻害する。
この3つのアッセイの結果を表4にまとめる。
抗PD1マウスmAh C1E1の重鎖及び軽鎖の可変ドメインをそれぞれインフレームでヒトIgG1重鎖及びヒトκ軽鎖定常領域にクローニングする。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域はそれぞれ配列番号67及び80に記載のアミノ酸配列を有し、ヒトIgG1重鎖及びヒトκ軽鎖定常領域のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号97及び98に記載される。前記実施例の方法に従って、結合捕捉ELISA、競合ELISA及び細胞ベースの機能性レポーターアッセイにおいて、キメラ抗体の活性が証明される。表5のデータに示すように、キメラC1E1抗体は基準(OPDIVO(登録商標))と同等の活性を有する。
ヒト化及び更なる研究のために、マウス抗PD1抗体C1E1を選択する。マウス抗体のヒト化は、次のように、定着しているCDR移植方法を用いて行う。
次に、タンパク質熱シフトアッセイ、cIEF技術、SEC技術及び凍結-融解法を用いて、抗PD1ヒト化抗体huClE1-V10の物理・化学的特性を検査する。
GloMelt(商標)熱シフトタンパク質安定性キット(Biotium,カタログ番号33022-T,ロット番号181214)を用いて抗PD1ヒト化抗体huClE1-V10の熱安定性を測定する。簡単に説明すると、GloMelt(商標)色素を解凍して室温にする。色素を含有するバイアルをボルテックスして遠心分離する。200×色素5μLをPBS 95μLに加えて10×色素を調製する。合計20μLの反応容積に10×色素2μL及び抗体10μLを加える。表9の詳細なパラメータによる融解曲線プログラムを確立する。簡易にチューブを回転させて、リアルタイムPCRサーモサイクラー(Roche,LightCycler 480 II)に入れる。Microsoft Excel 2010ソフトウェアを用いて結果を分析する。
キャピラリー等電点電気泳動(cIEF)を用いて抗PD1ヒト化抗体huClE1-V10のpI及び電荷不均一性を決定する。簡単に説明すると、0.1%MC 35μL、pH3~10のPharmlyte(ファルマライト)4μL、0.5mol/LのArg 2μL、Mark(マーク)-7.05 1μL及びMark(マーク)-9.99 1μLをPBS中抗体20μgのチューブに加え、その後、ddH2Oを加えて100μLにする。電気泳動プログラムは、1500V下での最初1分間分離、3000V下での6分間の2つの段階を含む。5分間曝露して検出した後、Maurice(商標)Compass(商標)ソフトウェア(Proteinsimple Inc.,USA)を用いてデータを分析する。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)(Agilent Technologies,1260 Infinity II)によってモノマーのパーセンテージを評価する。水性移動相に含まれた抗体を、カラムに充填された多孔質固定相樹脂に通過させる。カラム内の保持時間はタンパク質の流体力学的サイズと樹脂ベッド中の細孔のサイズの関数である。小さな分子は樹脂の小さな細孔内に浸透し、大きな分子よりも保持時間が長い。カラムから溶出された後、UV吸光度によってタンパク質を検出する。移動相はリン酸緩衝生理食塩水であり、280nmで吸光度をモニターする。流量は0.8mL/分間である。注入量は1mg/mLサンプル40μLである。カラム温度は室温である。オートサンプラー温度は2~8℃である。合計実行時間は25分間である。
1×PBS配合物(配合は137mmol/L NaCl、2.7mmol/L KCl、10mmol/L Na2HPO4・12H2O、2mmol/L KH2PO4)中の1mg/ml抗体溶液を-80℃で少なくとも24時間凍結し、その後、室温下で30~60分間解凍させる。各サンプルは凍結-解凍サイクルを5回繰り返す。一部の凍結-解凍サイクル後、例えば、2回目、3回目及び4回目後に、凍結を再開する前に、SEC分析用として溶液の一部を取り出す。
NCGマウスにおいてマウスC1E1抗体のインビボ抗腫瘍活性を評価する。簡単に説明すると、1日目に、5×105個の腫瘍活性化PBMCと混合した4×106個のヒト悪性黒色腫A375細胞をNCGマウスの右腋窩に皮下注射する。3週間にわたり週に2回、電子カリパスを用いて測定し、(長さ×幅2)/2のように腫瘍体積を算出する。担がんマウスを24匹選択し、14日目にランダムに4群に分ける。それぞれ3mg/kgの用量で、14日目、21日目及び28日目に、ビヒクル(5%ブドウ糖溶液)、マウスC1E1、マウスC1E1 Fab及びニボルマブを腹腔内投与する。マウス抗体C1E1がマウス重鎖可変領域及びヒトIgG1定常領域並びにマウス軽鎖可変領域及びヒトCk1定常領域を含み、それぞれ配列番号67、97、80及び98に記載の配列を有し、マウスC1E1 Fabがマウス重鎖可変ドメイン及びヒトIgG1 CH1定常ドメイン並びに軽鎖可変ドメイン及びヒトCk1定常ドメインを含み、それぞれ配列番号67、99、80及び98に記載の配列を有する。
B16F10-hPD-L1悪性黒色腫異種移植モデルにおいて、マウスC1E1抗体コード配列が挿入されたヘルペスウイルスT3011の抗腫瘍効果を評価する。
MC38異種移植モデルにおいて腫瘍増殖に対するヒト化C1E1抗体の効果を評価する。簡単に説明すると、雌B-hPD-1マウスの右後肢脇腹に5×l05個の細胞を皮下注射する。腫瘍体積が約100~150mm3になると、マウスをランダムに7群に分け、各群は8匹のマウスである。3週間にわたり週に2回で、それぞれ1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kgの用量でビヒクル(PBS)、huClE1-V10及びOPDIVO(登録商標)を腹腔内投与する。ヒト化抗体huC11-V10は重鎖可変領域及び定常領域並びに軽鎖可変領域及び定常領域を含み、それぞれ配列番号69、97、86及び98に記載の配列を有する。研究期間中に腫瘍体積を測定する。
[項1]
PD-1に結合する分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分であって、
CDR1領域、CDR2領域及びCDR3領域を有する重鎖可変領域を含み、前記CDR1領域、CDR2領域及びCDR3領域は、
(1)それぞれ配列番号1、2及び3、
(2)それぞれ配列番号4、5及び6、
(3)それぞれ配列番号7、8及び9、
(4)それぞれ配列番号10、11及び12、
(5)それぞれ配列番号13、14及び15、
(6)それぞれ配列番号16、17及び18、
(7)それぞれ配列番号19、20及び21、
(8)それぞれ配列番号22、23及び24、
(9)それぞれ配列番号25、26及び27、
(10)それぞれ配列番号28、29及び30、又は
(11)それぞれ配列番号31、32及び33に記載のアミノ酸配列を含み、
ただし、前記抗体又はその抗原結合断片はPD-1に結合する、PD-1に結合する分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
[項2]
配列番号67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78又は79に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える重鎖可変領域を含む上記項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[項3]
CDR1領域、CDR2領域及びCDR3領域を有する軽鎖可変領域をさらに含み、前記CDR1領域、CDR2領域及びCDR3領域は、
(1)それぞれ配列番号34、35及び36、
(2)それぞれ配列番号37、38及び39、
(3)それぞれ配列番号40、41及び42、
(4)それぞれ配列番号43、44及び45、
(5)それぞれ配列番号46、47及び48、
(6)それぞれ配列番号49、50及び51、
(7)それぞれ配列番号52、53及び54、
(8)それぞれ配列番号55、56及び57、
(9)それぞれ配列番号58、59及び60、
(10)それぞれ配列番号61、62及び63、又は
(11)それぞれ配列番号64、65及び66に記載のアミノ酸配列を含む上記項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[項4]
配列番号80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95又は96に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える軽鎖可変領域をさらに含む上記項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[項5]
(1)配列番号67及び80、(2)配列番号68及び81、(3)配列番号69及び81、(4)配列番号68及び82、(5)配列番号68及び83、(6)配列番号68及び84、(7)配列番号68及び85、(8)配列番号68及び86、(9)配列番号69及び86、(10)配列番号70及び87、(11)配列番号71及び88、(12)配列番号72及び89、(13)配列番号73及び90、(14)配列番号74及び91、(15)配列番号75及び92、(16)配列番号76及び93、(17)配列番号77及び94、(18)配列番号78及び95、又は(19)配列番号79及び96に対してそれぞれ80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む上記項1に記載の分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
[項6]
配列番号97、99又は129に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える重鎖定常領域、及び/又は配列番号98又は130に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える軽鎖定常領域を含む上記項1に記載の分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
[項7]
(a)ヒトPD-1に結合し、(b)サルPD-1に結合し、(c)PD-L1とPD-1の結合を阻害し、(d)T細胞の増殖を増加させ、(e)免疫応答を刺激し、且つ/又は(f)抗原特異的T細胞応答を刺激する上記項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[項8]
マウス、ヒト、キメラ又はヒト化の抗体である上記項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[項9]
IgG1、IgG2又はIgG4アイソタイプである上記項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
[項10]
上記項1に記載の抗体又はその抗原結合部分と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[項11]
抗腫瘍剤をさらに含む上記項10に記載の医薬組成物。
[項12]
治療有効量の上記項10に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む対象における腫瘍増殖の阻害方法。
[項13]
前記腫瘍は固形腫瘍又は非固形腫瘍である上記項12に記載の方法。
[項14]
前記腫瘍はリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、結腸腺がん、膵臓がん、結腸がん、胃腸がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、乳がん、肺がん、腎細胞がん、鼻咽頭がんからなる群から選ばれる上記項12に記載の方法。
本開示の他の特徴及び利点が下記の詳細な説明及び実施例によって明瞭なものになり、これらの内容に限定されるものではない。本願で言及される参考文献、Genbank登録エントリー、特許及び公開特許出願の全ての内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
Claims (14)
- PD-1に結合する分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分であって、
CDR1領域、CDR2領域及びCDR3領域を有する重鎖可変領域を含み、前記CDR1領域、CDR2領域及びCDR3領域は、
(1)それぞれ配列番号1、2及び3、
(2)それぞれ配列番号4、5及び6、
(3)それぞれ配列番号7、8及び9、
(4)それぞれ配列番号10、11及び12、
(5)それぞれ配列番号13、14及び15、
(6)それぞれ配列番号16、17及び18、
(7)それぞれ配列番号19、20及び21、
(8)それぞれ配列番号22、23及び24、
(9)それぞれ配列番号25、26及び27、
(10)それぞれ配列番号28、29及び30、又は
(11)それぞれ配列番号31、32及び33に記載のアミノ酸配列を含み、
ただし、前記抗体又はその抗原結合断片はPD-1に結合する、PD-1に結合する分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。 - 配列番号67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78又は79に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える重鎖可変領域を含む請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- CDR1領域、CDR2領域及びCDR3領域を有する軽鎖可変領域をさらに含み、前記CDR1領域、CDR2領域及びCDR3領域は、
(1)それぞれ配列番号34、35及び36、
(2)それぞれ配列番号37、38及び39、
(3)それぞれ配列番号40、41及び42、
(4)それぞれ配列番号43、44及び45、
(5)それぞれ配列番号46、47及び48、
(6)それぞれ配列番号49、50及び51、
(7)それぞれ配列番号52、53及び54、
(8)それぞれ配列番号55、56及び57、
(9)それぞれ配列番号58、59及び60、
(10)それぞれ配列番号61、62及び63、又は
(11)それぞれ配列番号64、65及び66に記載のアミノ酸配列を含む請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。 - 配列番号80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95又は96に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える軽鎖可変領域をさらに含む請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- (1)配列番号67及び80、(2)配列番号68及び81、(3)配列番号69及び81、(4)配列番号68及び82、(5)配列番号68及び83、(6)配列番号68及び84、(7)配列番号68及び85、(8)配列番号68及び86、(9)配列番号69及び86、(10)配列番号70及び87、(11)配列番号71及び88、(12)配列番号72及び89、(13)配列番号73及び90、(14)配列番号74及び91、(15)配列番号75及び92、(16)配列番号76及び93、(17)配列番号77及び94、(18)配列番号78及び95、又は(19)配列番号79及び96に対してそれぞれ80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む請求項1に記載の分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
- 配列番号97、99又は129に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える重鎖定常領域、及び/又は配列番号98又は130に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を備える軽鎖定常領域を含む請求項1に記載の分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
- (a)ヒトPD-1に結合し、(b)サルPD-1に結合し、(c)PD-L1とPD-1の結合を阻害し、(d)T細胞の増殖を増加させ、(e)免疫応答を刺激し、且つ/又は(f)抗原特異的T細胞応答を刺激する請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- マウス、ヒト、キメラ又はヒト化の抗体である請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- IgG1、IgG2又はIgG4アイソタイプである請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 抗腫瘍剤をさらに含む請求項10に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項10に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む対象における腫瘍増殖の阻害方法。
- 前記腫瘍は固形腫瘍又は非固形腫瘍である請求項12に記載の方法。
- 前記腫瘍はリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、結腸腺がん、膵臓がん、結腸がん、胃腸がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、乳がん、肺がん、腎細胞がん、鼻咽頭がんからなる群から選ばれる請求項12に記載の方法。
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