JP2022068289A - 治療用ペプチド - Google Patents

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Saeko Kimura
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Kazusa DNA Research Institute Foundation
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Abstract

【課題】抗不安様作用を有するペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲートおよびその塩を提供する。【解決手段】ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが：（ａ）３～８のアミノ酸長さであり；（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫのＮ末端またはＣ末端から、少なくとも３個の連続アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、（ｉ）Ｘ１がＹ、Ｆ、Ｗ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、またはＭであり、（ｉｉ）Ｘ２が、任意のアミノ酸から選択され、Ｘ３がＬ、Ｉ、Ｖ、またはＡであり；（ｃ）疎水性のＮ末端アミノ酸を有し；および（ｄ）アミノ酸配列Ｘ４ＬＸ５、Ｘ４ＬＸ５ＥＩＡＲ、ＶＹＬＰＲ、ＹＬＰＲ、またはＶＬＱＲＦから構成されず、Ｘ４はＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり、Ｘ５は、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｑ、またはＬである、化合物とする。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１７年３月４日に出願の日本特許出願番号２０１７－０４１１８１号の優先権の利益を主張する。この出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１．技術分野
本発明は、ペプチドおよびペプチドコンジュゲートに関する。本発明はまた、ペプチドおよびペプチドコンジュゲートを含む医薬組成物および食品に関する。
２．背景技術
日本は、今や、超高齢化社会の最先端に立っているとわかっており、活動的で健康な加齢を実現することが期待されている。咀嚼および嚥下機能の低下に焦点を絞ったいわゆる柔らかい食べ物が、高齢者に適合された食品として、これまで開発されてきた。しかし、加齢による生理学的拒食症、動機づけの減少および心理ストレスなどの神経系の機能の低下に焦点を当てた食品はほとんど存在しない。
このような心理ストレスは、生活習慣病を発症するリスクを増やす可能性がある。
介護のために、神経機能の低下を遅らせる、停止させるまたは元に戻すことができる次世代機能性食品を開発する必要がある。
非特許文献１は、ホウレンソウ由来ルビスコリン－６は、抗不安作用を有すると述べている。
Ｈｉｒａｔａ Ｈ，Ｓｏｎｏｄａ Ｓ，Ａｇｕｉ Ｓ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｍ，Ｏｈｉｎａｔａ Ｋ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｍ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．２００７ Ｏｃｔ；２８（１０）：１９９８－２００３．
本発明の１つの目的は、抗不安様作用を有するペプチド、およびこのようなペプチドを含む医薬品および食品を提供することである。
３．発明の概要
本発明者らは、心理ストレスを軽減する機能的成分を開発することを目的とし、その結果、抗不安様作用または抗うつ様作用を示すペプチドを特定した。本発明は、これらの知見に基づいてさらに研究を進めることにより完成するに至った。
具体的には、次の実施例は、次の態様を包含する。
一態様では、本開示は、ルビスコタンパク質のペプシンおよびペプシン＋パンクレアチン消化物由来のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、およびその塩（ひとまとめにして「化合物」と呼ぶこともある）、例えば、配列番号１～配列番号６の内のいずれか
のアミノ酸配列を有するペプチド、を提供する。本明細書に記載のある実施形態が「ペプチド」に言及する場合、その実施形態は、その実施形態が表現「またはその塩」または類似表現を明示的に記述しない場合でも、文脈から別義が要求されない限り、ペプチドそれ自体ならびにそのペプチドの塩を包含することを理解されたい。同様に、ペプチドに関する開示は、文脈から別義が要求されない限り、ペプチドのコンジュゲートおよびそのコンジュゲートの塩を包含する。
一態様では、本開示は、３～２０アミノ酸長さであり、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）のＮ末端またはＣ末端からの少なくとも３個の連続アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、Ｘ１は、疎水性アミノ酸であり、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸、好ましくは、疎水性アミノ酸から選択されるアミノ酸からそれぞれ独立に選択されるペプチドを提供する。本明細書で使用される場合、「疎水性アミノ酸」は、疎水性の側鎖を有するアミノ酸、例えば、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、ＷおよびＹを意味する。いくつかの実施形態では、疎水性アミノ酸は、天然のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、１，２、または３個全てのＸ１、Ｘ２、およびＸ３は、芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ、Ｆ、またはＷ）である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号８のアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端からの４または５個の連続アミノ酸を含む。したがって、ペプチドは、Ｎ末端位置に、Ｘ１、Ｌ、Ｘ２またはＸ３を含み得る。ペプチドはまた、Ｘ１、Ｌ、Ｘ２またはＸ３とは別のアミノ酸Ｎ末端を有し得る。好ましくは、Ｎ末端アミノ酸は、疎水性アミノ酸である。このような配列番号８ベースのペプチドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０アミノ酸長さとすることができ、または、前述の実施形態のいずれかの対の間の範囲の長さ、例えば、３～１０アミノ酸長さ、４～９アミノ酸長さ、４～１８アミノ酸長さ、５～１２アミノ酸長さ、６～１５アミノ酸長さ、６～１０アミノ酸長さ、などを有し得る。
別の態様では、本開示は、５～２０アミノ酸長さのペプチドを提供し、ペプチドのＮ末端にアミノ酸配列ＳＹＬＰＰ（配列番号２４）を含む。このような配列番号２４ベースのペプチドは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０アミノ酸長さとすることができ、または、前述の実施形態のいずれかの対の間の範囲の長さ、例えば、５～１０アミノ酸長さ、５～９アミノ酸長さ、６～１８アミノ酸長さ、５～１２アミノ酸長さ、６～１５アミノ酸長さ、６～１０アミノ酸長さ、などを有し得る。
別の態様では、本開示は、６～２０アミノ酸長さのペプチドを提供し、アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を含む。このような配列番号２ベースのペプチドは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０アミノ酸長さとすることができ、または、前述の実施形態のいずれかの対の間の範囲の長さ、例えば、６～１０アミノ酸長さ、６～９アミノ酸長さ、６～１８アミノ酸長さ、６～１２アミノ酸長さ、７～１５アミノ酸長さ、７～１０アミノ酸長さ、などを有し得る。
別の態様では、本開示は、本開示のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを含む医薬組成物および食品を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のペプチド、ペプチドコンジュゲート、医薬組成物、および食品を用いて、気分障害、不安障害、または動機減少障害を治療または予防する方法を提供する。
一態様では、本開示は、項目１～項目３と標識された次の実施形態を提供する：
項目１．アミノ酸配列ＸＬＬＶＫ（配列番号２５）からの少なくとも３個の連続アミノ
酸を含むペプチド（配列番号２５では、Ｘは、芳香族アミノ酸）。本明細書で使用される場合、「芳香族アミノ酸」は、芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｆ、Ｗ、およびＹ）を意味する。
項目２．Ｘが、Ｙ（チロシン）、Ｆ（フェニルアラニン）またはＷ（トリプトファン）である、項目１に記載のペプチド。
項目３．次のアミノ酸配列または１～３個のアミノ酸が欠失、置換および／または付加された次のアミノ酸配列から選択される任意のアミノ酸配列を含むペプチド：
（ｉ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）、
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）、
（ｉｖ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）、
（ｖ）アミノ酸配列ＦＬＬＶＫ（配列番号５）、および
（ｖｉ）アミノ酸配列ＷＬＬＶＫ（配列番号６）。
別の態様では、本開示は、次の項目１～項目２６と標識された実施形態を提供する。
項目１．次記から選択される任意のアミノ酸配列を含むペプチド：
（ｉ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、
（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）、
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）、
（ｉｖ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）、
（ｖ）アミノ酸配列ＦＬＬＶＫ（配列番号５）、および
（ｖｉ）アミノ酸配列ＷＬＬＶＫ（配列番号６）。
項目２．項目１に記載のペプチドを有効成分として含む医薬組成物。
項目３．項目１に記載のペプチドおよび薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤を含む医薬組成物。
項目４．医薬組成物が不安障害の治療薬である、項目２に記載の医薬組成物。
項目５．医薬組成物がうつの治療薬である、項目２に記載の医薬組成物。
項目６．医薬組成物が適応障害の治療薬である、項目２に記載の医薬組成物。
項目７．医薬組成物が双極性障害の治療薬である、項目２に記載の医薬組成物。
項目８．医薬組成物が意欲障害の治療薬である、項目２に記載の医薬組成物。
項目９．医薬組成物が感情鈍麻の治療薬である、項目２に記載の医薬組成物。
項目１０．医薬組成物が無為症の治療薬である、項目２に記載の医薬組成物。
項目１１．医薬組成物が無動性無言症の治療薬である、項目２に記載の医薬組成物。
項目１２．項目２から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む経口薬。
項目１３．項目１に記載のペプチドを含む食品。
項目１４．項目１に記載のペプチドが添加された食品。
項目１５．不安症の状態を遅らせる、停止させるまたは元に戻すための、項目１３または１４に記載の食品。
項目１６．ペプシンまたはパンクレアチンで処理されたルビスコタンパク質を含む組成物。
項目１７．項目１６に記載の組成物を含む食品。
項目１８．項目１６に記載の組成物で補充された食品。
項目１９．不安障害または不安に基づく症状を回復させるまたは治療する方法であって、項目１に記載のペプチドを、不安障害のまたは不安に基づく症状のまたはそれに罹患する可能性のある患者に投与するステップを含む方法。
項目２０．不安障害または不安に基づく症状の回復または治療での使用のための、項目１に記載のペプチド。
項目２１．不安障害または不安に基づく症状の回復または治療のための医薬品または食品を製造するための、項目１に記載のペプチドの使用。
項目２２．不安障害または不安に基づく症状の回復または治療での使用のための緑色植物。
項目２３．モチベーションの低下、うつ、うつ病性気分障害、またはそれに基づく症状を回復させるまたは治療する方法であって、項目１に記載のペプチドを、モチベーションの低下、うつ、うつ病性気分障害、またはそれに基づく症状のまたはそれに罹患する可能性のある患者に投与するステップを含む方法。
項目２４．うつ、うつ病性気分障害またはそれに基づく症状の回復または治療での使用のための、項目１に記載のペプチド。
項目２５．うつ、うつ病性気分障害またはそれに基づく症状の回復または治療のための医薬品または食品を製造するための、項目１に記載のペプチドの使用。
項目２６．うつ、うつ病性気分障害またはそれに基づく症状の回復または治療での使用のための、緑色植物の葉。
本発明のペプチドを有効成分として含む医薬組成物および食品は、低い有害反応で、高い抗不安様作用を有し、長期使用に好適し、および／または抗うつ様作用（以下、抗うつ様作用は、抗うつ作用を含む）を有する。また、本発明の医薬組成物および食品は、経口投与に好適する。
天然の短鎖ペプチドは、食品として摂取され得る。不安症状態の個体の疾患は、これらのペプチドを食品として摂取することにより予防されることが期待できる。
本発明のペプチドの一態様は、葉緑体タンパク質の酵素消化物であり、したがって、有
害反応の問題は含まれない。さらに、葉緑体ルビスコタンパク質は、緑色植物中に豊富にあり、したがって、低コストで製造できる。
４．図面の簡単な説明
図１は、高架式十字迷路試験（ＥＰＭ）の試験方法を示す。試験は、試料の経口投与の３０分後に実施し、評価は、５分の試験時間を基準にして実施した。２３～２７ｇのｄｄＹマウスを試験用の動物として使用した。オープンアーム中の累積時間が記録され、オープンアーム中の時間のパーセンテージ（％）を抗不安様作用に対する指標として使用した。 図２は、ホウレンソウからのルビスコタンパク質の抽出方法およびＳＤＳ－ＰＡＧＥ結果を示す。 図３は、実施例１の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図４は、実施例２の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図５は、実施例３の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図６は、実施例４の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図７は、実施例５の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図８は、実施例６の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図９は、実施例７に記載のように、アンタゴニストを用いて酵素消化物の作用機序を調査した結果を示す。 図１０は、実施例８の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図１１は、実施例９の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図１２は、実施例１０の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図１３は、実施例１１の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図１４は、実施例１２の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図１５は、実施例１３の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図１６は、実施例１４の尾懸垂試験の結果を示す。 図１７は、実施例１５の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図１８は、実施例１６の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図１９は、ルビスコの小さいサブユニット（Ａ）および大きなサブユニット（Ｂ）中の消化管プロテアーゼによる切断部位を示す。 図２０は、実施例１８の高架式十字迷路試験の結果を示す。 図２１は、実施例１９の細胞内ｃＡＭＰアッセイの結果を示す。
５．詳細な説明
５．１ペプチド
一態様では、本開示は、ルビスコタンパク質のペプシンおよびペプシン＋パンクレアチン消化物由来のペプチド、その塩、例えば、配列番号１～配列番号６のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。本開示の好ましいペプチドの１つであるアミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）を有するペプチドは、ホウレンソルビスコタンパク質のペプシンおよびペプシン＋パンクレアチン消化物中で特定された。しかし、その後の消化物では、ペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）は検出されなかった。それにもかかわらず、このペプチドは、実施例に記載のように特性解析を行うと、抗不安様作用を有することが明らかになった。配列番号８、２４および２８のアミノ酸配列をベースにしたペプチドを含む、配列番号１～６をベースにした例示的ペプチドが本明細書で記載される。
５．１．１ 配列番号１～６ベースペプチド
特定の態様では、本発明のペプチドは、次のアミノ酸配列または次のアミノ酸配列の１～３個のアミノ酸が欠失、置換および／または付加されたアミノ酸配列から選択される任意のアミノ酸配列を含むペプチドである：（ｉ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）、（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）、（ｉｖ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）、（ｖ）アミノ酸配列ＦＬＬＶＫ（配列番号５）、および（ｖｉ）アミノ酸配列ＷＬＬＶＫ（配列番号６）。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、１つの欠失を有するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、２つの欠失を有するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、３つの欠失を有するアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、１つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、２つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、３つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、１つのアミノ酸付加を有するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、２つのアミノ酸付加を有するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～６のいずれか１つに対応するが、配列番号１～６のいずれか１つのアミノ酸配列に比べて、３つのアミノ酸付加を有するアミノ酸配列を有する。
別の態様では、本発明のペプチドは、（ｉ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、（ｉｉ）アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）、（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）、（ｉｖ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）、（ｖ）アミノ酸配列ＦＬＬＶＫ（配列番号５）、および（ｖｉ）アミノ酸配列ＷＬＬＶＫ（配列番号６）から選択される任意のアミノ酸配列を含むペプチドである。
配列番号１～６のアミノ酸配列をベースにしたペプチドは、それぞれ、配列番号１～６のアミノ酸配列以外のアミノ酸を含んでも、または含まなくてもよい。したがって、種々の実施形態では：
（１）配列番号３、５および６のアミノ酸配列を含む本開示のペプチドは、最大６、最大７、最大８、最大９、最大１０、最大１２、最大１５、最大１８、最大２０までのアミノ酸または最大２５までのアミノ酸長さであってよく；
（２）配列番号２のアミノ酸配列を含む本開示のペプチドは、最大６、最大７、最大８、最大９、最大１０、最大１２、最大１５、最大１８、最大２０までのアミノ酸または最大２５までのアミノ酸長さであってよく；
（３）配列番号４のアミノ酸配列を含む本開示のペプチドは、最大７、最大８、最大９
、最大１０、最大１２、最大１５、最大１８、最大２０までのアミノ酸または最大２５までのアミノ酸長さであってよく；
（４）配列番号１のアミノ酸配列をベースにした本開示のペプチドは、最大８、最大９、最大１０、最大１２、最大１５、最大１８、最大２０までのアミノ酸または最大２５までのアミノ酸長さであってよい。
アミノ酸残基は、得られるペプチドが上記アミノ酸配列を含む限りにおいて、本発明のペプチドのＮ末端および／またはＣ末端側（好ましくはＣ末端側）に付加できる。付加されるアミノ酸残基の数は限定されず、約２０アミノ酸残基、好ましくは約１０アミノ酸残基、より好ましくは約５アミノ酸残基、さらに好ましくは４、３、２、または１アミノ酸残基とすることができる。
本発明の作用が損なわれない限りにおいて、アミノ酸配列中の１個または複数（例えば、２または３個）、好ましくは１個のアミノ酸残基が同様に、置換できる。本発明の作用が損なわれない限りにおいて、１個または複数（例えば、２または３個）、好ましくは１個のアミノ酸残基が、アミノ酸配列中に挿入できる。本発明の作用が損なわれない限りにおいて、アミノ酸配列中の１個または複数（例えば、２または３個）、好ましくは１個のアミノ酸残基を同様に、欠失させることができる。
いくつかの実施形態では、ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）、ＳＹＬＰＰＬ（配列番号２０）のＮ末端側に対し、アミノ酸残基が付加されない。
本発明の好ましい１つの形態のペプチドには、（ｉ）アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）の８残基アミノ酸配列、（ｉｉ）ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）の６残基アミノ酸配列、（ｉｉｉ）ＹＬＬＶＫ（配列番号３）の５残基アミノ酸配列、（ｉｖ）ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）の７残基アミノ酸配列、（ｖ）ＦＬＬＶＫ（配列番号５）の５残基アミノ酸配列、または（ｖｉ）ＷＬＬＶＫ（配列番号６）の５残基アミノ酸配列からなるペプチドが含まれる。
５．１．２ 配列番号８ベースペプチド
一態様では、本開示は、３～２０アミノ酸長さであるペプチドであって、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）のＮ末端またはＣ末端からの少なくとも３個（例えば、３、４、５、または６個）の連続アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、Ｘ１は、疎水性アミノ酸であり、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸、好ましくは、疎水性アミノ酸から選択されるアミノ酸からそれぞれ独立に選択されるペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、ペプチドは疎水性Ｎ末端アミノ酸を有する。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、３～１５アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、３～１０アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、４～２０アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、４～１５アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、４～１０アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、５～２０アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、５～１５アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、５～１０アミノ酸長さである。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、３アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、４アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、５アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、６アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、７アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、８アミノ酸長さである。
他の実施形態では、ペプチドは、９アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１０アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１１アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１２アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１３アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１４アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１５アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１６アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１７アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１８アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１９アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、２０アミノ酸長さである。
Ｘ１は、任意の疎水性アミノ酸、例えば、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｗ）とすることができる。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される芳香族アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＦである。他の実施形態では、Ｘ１はＷである。他の実施形態では、Ｘ１はＹである。
Ｘ２およびＸ３は、好ましくは、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、またはＷなどの疎水性アミノ酸である。Ｘ２およびＸ３は、同じまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ３は、同じである。他の実施形態では、Ｘ２およびＸ３は、異なる。いくつかの実施形態では、Ｘ２および／またはＸ３は、Ｌ、Ｉ、Ｖ、およびＡから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＡである。
いくつかの実施形態では、ペプチドのＮ末端アミノ酸は、Ｘ１である。いくつかの実施形態では、ペプチドの２個のＮ末端アミノ酸は、Ｘ１Ｌ、例えば、ＹＬ、ＦＬ、またはＷＬである。
いくつかの実施形態では、ペプチドのＣ末端アミノ酸は、Ｋである。いくつかの実施形態では、ペプチドの２個のＣ末端アミノ酸は、ＶＫである。
いくつかの実施形態では、ペプチドの第１の２個のＮ末端アミノ酸は、Ｘ１Ｌ、例えば、ＹＬ、ＦＬ、またはＷＬであり、２個のＣ末端アミノ酸はＶＫである。例えば、ペプチドは、アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＦＬＬＶＫ（配列番号５）、またはＷＬＬＶＫ（配列番号６）を有し得る。
５．１．３ 配列番号２４ベースペプチド
別の態様では、本開示は、５～２０アミノ酸長さのペプチドであって、そのペプチドのＮ末端にアミノ酸配列ＳＹＬＰＰ（配列番号２４）を含むペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰ（配列番号２４）を含むかまたはこれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬ（配列番号２０）を含むかまたはこれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）を含むかまたはこれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）を含むかまたはこれからなる。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、５～１５アミノ酸長さである。他の実施形態で
は、ペプチドは、５～１０アミノ酸長さである。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、５アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、６アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、７アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、８アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、９アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１０アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、６アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、７アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、８アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、９アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１０アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１１アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１２アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１３アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１４アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１５アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１６アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１７アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１８アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１９アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、２０アミノ酸長さである。ペプチドは、例えば、ルビスコタンパク質中に、配列番号２６に示すように、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰ（配列番号２４）、およびＳＹＬＰＰ（配列番号２４）配列に対する１個または複数の付加的アミノ酸Ｃ末端を含み得る。
５．１．４ 追加の配列番号２ベースペプチド
別の態様では、本開示は、６～２０アミノ酸長さの、アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を含むペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、６～１５アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、６～１０アミノ酸長さである。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、６アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、７アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、８アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、９アミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１０アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１１アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１２アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１３アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１４アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１５アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１６アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１７アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１８アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、１９アミノ酸長さである。他の実施形態では、ペプチドは、２０アミノ酸長さである。ペプチドは、例えば、ルビスコタンパク質中に、配列番号２８に示すように、アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）、およびＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）配列に対する１個または複数の付加的アミノ酸Ｎ末端および／またはＣ末端を含み得る。
５．１．５ 配列番号２５ベースペプチド
別の態様では、本発明のペプチドは、アミノ酸配列ＸＬＬＶＫ（配列番号２５）からの少なくとも３個（例えば、３、４、または５個）の連続アミノ酸を含むペプチドであり、Ｘは芳香族アミノ酸である。
別段の指定がない限り、上述の配列番号１～６、８、２４、および２５のいずれか１つのアミノ酸配列をベースにしたペプチドのアミノ酸残基は、天然および／または非天然の両方のアミノ酸残基を含み得る。天然のアミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラ
ギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンなどのタンパク質を構成するアミノ酸残基ならびにセレノシステイン、Ｎ－ホルミルメチオニン、ピロールリジン、およびピログルタミンなどの他のアミノ酸残基が含まれる。例示的非天然アミノ酸には、限定されないが、アゼチジンカルボン酸、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、β－アラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノ酪酸、４－アミノ酪酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ酪酸、３－アミノイソ酪酸、２－アミノピメリン酸、ｔｅｒｔ－ブチルグリシン、２，４－ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリシン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ－メチルアラニン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、Ｎ－メチルペンチルグリシン、Ｎ－メチルバリン、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンが挙げられる。
Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、およびＤＬ－アミノ酸（それらが、Ｄ－およびＬ－アミノ酸の混合物である限りにおいて、ラセミ体およびいずれか１つの過剰のエナンチオマーを有するアミノ酸のいずれかを含む）のいずれかは、ペプチドを構成するアミノ酸として使用できる。Ｌ－アミノ酸のみまたはＤ－アミノ酸のみからなるペプチドが好ましい。
本発明で使用されるペプチドが、２個以上の不斉炭素原子を含む場合、このペプチドは、任意の形態の任意の比率のそれぞれのエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはジアステレオマーであってよい。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、よく使われるカラムを用いて分離できる。光学的に活性のカラムを使用する方法、導入された光学的に活性の基を有する形で、光学分割を実施した後、光学的に活性の基を除去することを含む方法、または酸または塩基と光学的に活性な塩を形成し、続けて、光学分割を行うことを含む方法などの任意の既知の方法を用いて分離できる。
本発明のペプチドは、塩（酸付加塩または塩基性塩）とすることができる。酸付加塩の例には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、および過塩素酸塩などの無機塩、およびクエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸の塩が挙げられる。塩基性塩の例には、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩が挙げられる。塩基付加塩を作製するのに使用できる例示的塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属の塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化カルシウムが挙げられる。薬学的に許容可能な塩を作製できる追加の酸および塩基は、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｓ．，２００８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに記載されている。この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明のペプチドは、溶媒和物とすることができる。溶媒和物の例には、水（水和物用）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメトキシエタン、などとの溶媒和物が含まれる。
一態様では、本発明のいくつかのペプチドは、リブロース１，５－ビスリン酸カルボキシラーゼ／オキシゲナーゼ（ルビスコ）タンパク質のペプシンまたはペプシンとパンクレアチンによる加水分解により得ることができる。
したがって、本発明は、ペプシンもしくはパンクレアチン、またはペプシン＋パンクレアチンで処理されたルビスコタンパク質を含む組成物を包含する。
ルビスコタンパク質は、緑葉による二酸化炭素固定に関与するタンパク質である。このタンパク質は、植物中に豊富にあり、地球上で最も豊富なタンパク質と見なされる。ルビスコタンパク質を含む緑色植物には、食用緑葉部分を有する植物、例えば、ケール、大麦若葉、麦若葉、アシタバ、桑若葉、ホウレンソウ、モロヘイヤ、キャベツ、および茶が挙げられる。アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）、またはアミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）を有するペプチドを得るためには、ホウレンソウ由来ルビスコタンパク質が好ましい。アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）またはアミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）を有するペプチドを得るためには、茶由来ルビスコタンパク質が好ましい。アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）は、化学合成または後述の組換え発現により得るのが好ましい。
ペプシン（ＥＣ．３．４．２３．１－３）は、動物の胃中で機能する１つの種類の既知のプロテアーゼである。ペプシンは、日本では、食品添加物として使用できる。商業的に入手できる商品の試薬グレードペプシン、食品添加剤グレードペプシンなどを使用できる。
パンクレアチンは、膵臓から分泌される酵素の混合物であり、リパーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ（トリプシン、キモトリプシン、など）、などを含む。パンクレアチンは、日本では、食品添加物として使用できる。商業的に入手できる商品の試薬グレードパンクレアチン、食品添加剤グレードパンクレアチンなどを使用できる。
ペプシンまたはペプシンとパンクレアチンで加水分解される基質は、基質がルビスコタンパク質を含む限りにおいて、特に限定されない。その例には、緑色植物それ自体、緑色植物の搾り汁（いわゆる青汁）、および精製されたルビスコタンパク質が挙げられる。
ルビスコタンパク質は、ホウレンソウから都合よく抽出され、これは、可溶性タンパク質としての抽出を可能とする。
ペプシンまたはペプシンとパンクレアチンによる加水分解は、本発明のペプチドを得ることが可能な条件下で実施される。反応温度は、３０～７０℃、３０～４０℃、４０～７０℃、５０～６５℃、などから適切に選択できる。反応時間は、約３０分～４８時間、約１～１０時間、約２～８時間、などから適切に選択できる。反応が実施されるｐＨは、ペプシンの場合は、約ｐＨ１．５～３．５、好ましくは約ｐＨ２～３、およびパンクレアチンの場合は、約ｐＨ６．５～８．５、好ましくは約ｐＨ７～８から適切に選択できる。
ペプシンとパンクレアチンの両方を用いて加水分解を実施する場合には、それぞれの加水分解反応を別々に実施するのが好ましい。理由は、酵素の最適ｐＨが異なるためである。この場合、ペプシンを用いた加水分解およびパンクレアチンを用いた加水分解の順番は、限定されず、どちらかの反応を最初に実施し得る。
必要に応じ、酵素の不活化を可能とする温度まで加熱する（例えば、８０℃を超える温度で約５～６０分間加熱する）ことにより、それぞれの酵素が不活性化される。
加水分解反応生成物は、医薬品用途または食品用に直接使用でき、または有効成分ペプチドを精製により分離して、医薬品用途または食品用に使用できる。
あるいは、本発明のペプチドは、任意の既知のペプチド合成法により得てもよい（例えば、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ，Ｎ．，２００６，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｈｏｗｌ，Ｊ．，ｅｄ．，２００５，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ；Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ，ｅｄｓ．，２０００，Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫに記載されているようにして）。ペプチド合成でよく使われる方法である、液相法または固相法では、反応性カルボキシル基を有する出発材料および反応性アミノ基を有する出発材料を、ペプチド合成の一般的方法、例えば、ＨＢＴＵなどの活性エステルを用いる方法、またはカルボジイミドなどのカップリング剤を使用する方法により縮合させることができる。得られた縮合物が保護基を有する場合は、保護基を除去して、ペプチドを製造できる。
この反応方法での反応に関与すべきでない官能基は、保護基で保護される。アミノ基の保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、および９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。カルボキシル基の保護剤の例には、アルキルエステル、ベンジルエステル、などを形成できる基が挙げられる。固相法では、Ｃ末端カルボキシル基は、クロロトリチル樹脂、クロロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、またはｐ－アルコキシベンジルアルコール樹脂などのキャリアに結合される。縮合反応は、カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で、またはＮ－保護アミノ酸の活性エステルまたはペプチドの活性エステルを用いて、実施される。
縮合反応の完了後、保護基は除去される。固相法では、ペプチドのＣ末端と樹脂との間の結合がさらに切断される。さらに、本発明のペプチドは、一般的な方法により精製される。その例としては、イオン交換クロマトグラフィー、逆相液体クロマトグラフィー、および親和性クロマトグラフィーが挙げられる。合成したペプチドの合成は、エドマン分解法によりＣ末端からアミノ酸配列を読み取るタンパク質シークエンサー、ＧＣ－ＭＳ、などにより分析される。
本発明のペプチドは、酵素法により合成してもよい（国際公開第２００３／０１０３０７号を参照されたい）。
本発明のペプチドは、本発明のペプチドを生成するように操作された微生物または培養細胞、例えば、このようなペプチドをコードする遺伝子をその中に挿入された微生物または培養細胞から得ても、またはインビトロ翻訳により得てもよい。
５．２ ペプチドコンジュゲート
本開示は、ペプチド部分およびコンジュゲート部分を含むペプチドコンジュゲートおよびその塩を提供する。コンジュゲート部分のペプチドへの結合により、例えば、非コンジュゲートペプチドに比べて、改善された水溶性、向上した安定性、および低減したクリアランスを提供できる（Ｈａｍｌｅｙ，２０１４，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １５：１５４３－１５５９）。したがって、ペプチドコンジュゲートは、いくつかの事例では、それらの非コンジュゲート相当物に比べて、治療薬としてより好適し得る。ペプチド部分は、本明細書で記載の任意のペプチド、例えば、セクション３またはセクション５．１に記載の任意のペプチドを含むことができる。本明細書に記載のある実施形態が「ペ
プチドコンジュゲート」に言及する場合、その実施形態は、その実施形態が表現「またはその塩」または類似表現を明示的に記述されない場合でも、文脈から別義が要求されない限り、ペプチドコンジュゲートそれ自体ならびにそのペプチドコンジュゲートの塩を包含することを理解されたい。例示的塩には、セクション５．１で記載の酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。
ペプチドコンジュゲートは、ペプチド部分に結合した１個または複数のコンジュゲート部分（例えば、１、２、３、４、または５個のコンジュゲート部分）を含む。コンジュゲート部分または複数コンジュゲート部分は、Ｎ末端アミノ酸、Ｃ末端アミノ酸、Ｎ末端アミノ酸でもＣ末端アミノ酸でもないアミノ酸、またはこれらの組み合わせに結合できる。例えば、ペプチドコンジュゲートは、好ましくは、ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合しているかまたはペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合している１個のコンジュゲート部分を含むことができる。別の例として、ペプチドコンジュゲートは、好ましくはペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合している１個および好ましくはペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合しているもう１個の、２個のコンジュゲート部分を含むことができる。
ペプチドコンジュゲートが複数のコンジュゲート部分を含む実施形態では、それぞれのコンジュゲート部分は同じにすることができ、いくつかのコンジュゲート部分が同じで、残りが異なるようにすることもでき、または全てのコンジュゲート部分が異なるようにすることもできる。例えば、２個のコンジュゲート部分を有するペプチドコンジュゲートは、２個の同じコンジュゲート部分を有することができる。あるいは、２個のコンジュゲート部分を有するペプチドコンジュゲートが、２個の異なるコンジュゲート部分を有することもできる。別の例として、３個のコンジュゲート部分を有するペプチドコンジュゲートは、３個の同じコンジュゲート部分を有することができ、３個の異なるコンジュゲート部分を有することもでき、または２個の同じコンジュゲート部分と、１個の異なるコンジュゲート部分を有することもできる。
コンジュゲート部分は、ペプチド部分、例えば、ペプチド部分のアミノ酸側鎖の１つに、その主鎖に、そのＮ末端アミノ基に、またはそのＣ末端カルボン酸基に結合できる。例えば、コンジュゲート部分は、アミノ酸側鎖に結合して、化学修飾アミノ酸、例えば、メチオニンスルフォキシド、メチオニンスルホン、Ｓ－（カルボキシメチル）システイン、Ｓ－（カルボキシメチル）システインスルホキシドおよびＳ－（カルボキシメチル）システインスルホンを形成できる。他の側鎖修飾には、リシンε－アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジンまたはリシンのＮ－アルキル化、およびグルタミン酸またはアスパラギン酸カルボン酸基のアルキル化が挙げられる。コンジュゲート部分は、ペプチド主鎖、例えば、主鎖中の窒素原子に結合できる（例えば、Ｎ－メチルアミノ酸を用いて、メチルコンジュゲート部分をペプチドコンジュゲート主鎖中に導入して、ペプチドを合成できる）。コンジュゲート部分は、ペプチド部分のＮ末端アミノ基に結合して、例えば、Ｎ－低級アルキル、Ｎ－ジ－低級アルキル、またはＮ－アシル修飾を有するＮ－末端を得ることができる。コンジュゲート部分を、Ｃ末端カルボキシ基に結合して、例えば、コンジュゲートのＣ末端にアミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、または低級アルキルエステルを有するペプチドコンジュゲート得ることができる。低級アルキルは、Ｃ１－Ｃ４アルキルを意味する。
ペプチドコンジュゲートに使用できる代表的コンジュゲート部分には、ポリマー、アミン基（例えば、アミノ（－ＮＨ２）、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、アシル基（例えば、ホルミルまたはアセチル）、アルキル基（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル）、リン酸基、脂質および糖が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリマーを含む。コンジュゲート部分として使用できる代表的ポリマーには、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、ポリグルタミン酸、およびポリサッカライドが挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリビニルピロリドンを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリ乳酸グリコール酸コポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリグルタミン酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリサッカライドを含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アミン基を含む。代表的アミン基には、アミノ（－ＮＨ２）、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基が挙げられる。アルキル基は、例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アミノ基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アルキルアミノ基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ジアルキルアミノ基を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アシル基を含む。代表的アシル基には、ホルミル基およびアセチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ホルミル基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アセチル基を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アルキル基を含む。例示的実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基、例えば、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、メチル基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、エチル基を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、例えば、セリン、トレオニン、またはチロシンの側鎖に結合したリン酸基を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、脂質を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、糖を含む。
コンジュゲート部分をペプチド部分に結合する方法は、当技術分野において既知であり、本明細書に記載のペプチドコンジュゲートを得るために使用できる（例えば、Ｂａｓｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７：２１３－２２７；Ｂｅｎｏｉｔｏｎ，Ｎ．，２００６，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｅｒｎｓｔ ａｎｄ Ｌｅｕｍａｎｎ，ｅｄｓ．，１９９５，Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｈａｍｌｅｙ，２０１４，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １５：１５４３－１５５９；Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｒ．，１９９５，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ、に記載のように）。ペプチドコンジュゲートのカスタム合成はまた、多数の購入業者から商業的に利用可能である（例えば、ＡＢＩ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）；ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ ＣＡ）；Ｐｅｐｓｃａｎ，（Ｌｅｌｙｓｔａｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），Ｎｅｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらは、例えば、アセチル基、ホルミル基、脂肪酸、およびアルキルアミノ基などのＮ末端コンジュゲート部分を有するペプチド；アミド基、アルキルアミノ基、およびアルキル基などのＣ末端コンジュゲート部分を有するペプチド；脂肪酸にコンジュゲートしたペプチド；ポリエチレングリコールにコンジュゲートしたペプチド；およびリン酸コンジュゲート部分を有するペプチド（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、またはフォスフォチロシンを含む）などを種々提供している）。
５．３ 本開示の化合物の使用
本発明のペプチドは、抗不安様作用を有し、不安障害または不安に基づく症状（例えば、不安症およびそれに関連する心理的および／または物理的症状）の治療または回復のために使用できる。本発明のペプチドおよびペプチドコンジュゲートは、抗不安剤、例えば、本明細書に記載の医薬組成物中の有効成分として使用できる。
不安障害は、恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、および物質誘発性不安障害を包含する。不安障害とは診断されないが、ストレス、などによる不安状態を有する個体（潜在的不安障害罹患者）も回復を求めている対象に含まれる。本発明による治療には、症状の処置、軽減および回復および／または疾患の進行の完全なまたは部分的な抑制が含まれる。
ペプチドまたはペプチドコンジュゲートの抗不安様作用は、抗不安剤の選別のための不安症関連行動評価方法として開発され、広く使用されている高架式十字迷路試験により評価できる（図１）。具体的には、候補物質が各マウスに経口または腹腔内投与される。３０分後、マウスは高架式十字迷路中に配置される。抗不安様作用の強さは、オープンアーム中への進入の数およびオープンアーム中での滞在時間の変化を指標として用いて評価できる。
後で述べる実施例で示されるように、理論に束縛されるものではないが、本発明の一部のペプチドは、５－ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介して作用すると考えられ、したがって、抗うつ様作用も同様に有することが期待できる。本発明のペプチドはまた、うつまたはうつ病性気分障害、またはそれに基づく状態（症状）の治療または回復にも使用できる。
抗うつ様作用は、尾懸垂試験により評価できる。尾懸垂試験は、抗うつ剤候補を選別す
るために使用される実験方法である（Ｃａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．，５９：ｅ３７６９）。６分中でマウスが無動である（すなわち、逃避行動を示さない）時間が測定され、無動時間が得られる。イミプラミンなどの抗うつ剤の投与により、無動時間が短縮される。したがって、試験物質の試験で無動時間の短縮が観察されれば、試験物質は抗うつ特性を有すると結論づけることができる。無動は、あきらめ状態と見なされるため、無動時間の短縮はまた、動機づけの高まりを示す（すなわち、試験物質は動機づけを高める特性を有することを示す）。
本発明のペプチドおよびペプチドコンジュゲートは、それらの抗不安様作用を基準にして、適応障害、双極性障害、意欲障害（動機減少障害とも呼ばれる）、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を治療するための治療薬（例えば、本明細書に記載の医薬組成物）の有効成分として使用できる。
本発明のペプチドおよびペプチドコンジュゲートは、医薬組成物または食品（本明細書では、食品組成物とも呼ばれる）として提供できる。
本発明のペプチドもしくはペプチドコンジュゲート、またはペプチドもしくはペプチドコンジュゲートを含む製剤の投与経路は、特に限定されないが、経口投与、非経口的投与（例えば、筋肉内または静脈内投与）、直腸内投与、などを採用できる。それらの中で、高度に効果的であるという観点から、経口投与が好ましい。
本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートの投与量は、化合物の種類、投与方法、レシピエントの状態または年齢、などに応じて変化し得るが、通常は、成人で１日当たり、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．１～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲート（有効成分）は、製剤用のキャリアと混合することにより調製された医薬組成物の形態で投与できる。製剤の分野でよく使用され、本発明のペプチドと反応しない物質を、製剤用のキャリアとして使用できる。
本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートは、それ自体、医薬品または食品として使用できる。本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートは、単独でまたは適切な無毒性キャリア、希釈剤または経口摂取用の賦形剤と共に、食品または錠剤（素錠、被覆錠剤、発泡錠、膜被覆錠剤、チュアブル錠、など）、硬カプセルおよび軟カプセルのいずれかを含むカプセル、トローチ剤、粉剤、細顆粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、ペースト剤、クリーム剤、注入剤（アミノ酸注入剤および電解質注入剤などの注入剤とのブレンドを含む）、または徐放製剤、例えば、腸溶性コート錠剤、カプセル剤、または顆粒剤などの医薬品用の形成物として調製できる。本開示の医薬組成物は、当該技術分野において既知の技術（例えば、Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，２０１２，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫに記載のような）により処方できる。
一態様では、本発明は、本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートおよび薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一態様では、本発明は、本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを含む食品（例えば、添加により、本発明のペプチドを含むことができる食品）を提供する。
医薬品または食品中の本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートの含有量は、適切に選択でき、通常、０．０１～１００重量％（例えば、医薬組成物の重量を基準として、１％～９９％、１％～９０％、５％～８０％、１０％～７５％、または１５％～５０％
の範囲、または前述の値の任意の２つを境界とするいずれかの重量パーセント範囲）である。
具体的には、医薬品または食品に添加できる製剤用のキャリアまたは経口摂取用のキャリア、希釈剤または賦形剤などの物質の例には、ラクトース、グルコース、マンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、スクロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、滑石、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ワックス、流動パラフィン、白色ワセリン（例えば、ワセリン（登録商標）、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングリコール、および水が挙げられる。
剤形の例には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、および注射剤が挙げられる。これらの製剤は、一般的な方法により調製できる。液体製剤は、使用時に、水またはその他の適切な溶媒中に溶解される形態とすることができる。錠剤または顆粒剤は、周知の方法によりコーティングできる。注射剤は、本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを水に溶解することにより調製できる。必要に応じ、注射剤は、本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを生理食塩水またはグルコース溶液に溶解することにより調製でき、緩衝液または保存剤で補充できる。
これらの製剤は、本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを、０．０１％～１００重量％、好ましくは１～９０重量％（例えば、重量％で、１％～８０％、１％～７０％、１％～６０％、１％～５０％、１％～４０％、１％～３０％、１％～２０％、１％～１０％、５％～１０％、１０％～２０％、２０％～４０％、４０％～６０％、６０％～８０％、または前述の値のいずれか２つを境界とするいずれかの範囲）の比率で含むことができる。これらの製剤はまた、治療に有用なその他の成分も含むことができる。
経口投与用の固形製剤を作製するために、有効成分を、賦形剤成分、例えば、ラクトース、デンプン、結晶質セルロース、乳酸カルシウム、および無水ケイ酸と混合し、粉剤を調製することができ、または、必要に応じて、結合剤（サッカロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、など）または崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、など）をさらに補充し、湿式または乾式造粒して顆粒剤を調製できる。錠剤を作製するために、これらの粉剤または顆粒剤を、直接に、またはステアリン酸マグネシウムまたは滑石などの潤滑剤の添加後に圧縮することができる。これらの顆粒剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはメタクリル酸－メチルメタクリレートポリマーなどの腸溶コーティング基剤でコーティング、またはエチルセルロース、カルナウバ蝋、硬化油、などをコーティングして、徐放製剤を調製し得る。カプセル剤を作製するために、粉剤または顆粒剤を硬カプセルシェル中に充填でき、または有効成分を直接に、もしくはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油、などに溶解後、ゼラチン膜でコーティングして、軟カプセルを調製できる。
経口投与用の液体製剤を作製するために、有効成分およびサッカロース、ソルビトール、またはグリセリンなどの甘味料を水に溶解し、透明シロップおよび精油、エタノールなどを補充して、エリキシル剤を調製でき、またはアラビアゴム、トラガント、ポリソルベ
ート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム、などを補充して、エマルジョン剤または懸濁剤を調製できる。これらの液体製剤は、必要に応じ、矯味薬、着色剤、保存剤、などを補充できる。
本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを含む食品は、例えば、本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを既知の食品中に添加することにより作製できる。本発明によるペプチドの添加により作製できる特定の食品の例には、飲料（コーヒー、ココア、ジュース、ソフトドリンク、ミネラル飲料、茶飲料、緑茶、紅茶、ウーロン茶、乳汁飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、その他の非アルコール飲料、アルコール飲料、など）、菓子（飴玉、ガム、グミ、ゼリー、プディング、ムース、ケーキ、キャンディ、クッキー、クラッカー、ビスケット、チョコレート、アイス（アイスクリーム、アイスキャンディ、シャーベット、かき氷、など）、など）、ふりかけトッピング、ドレッシング、調味料、加工肉食品（ハンバーガーのパテ、ミートローフ、ミートボール、つくね（焼き鳥ミートボール）、など）、魚加工食品（蒲鉾（蒸した魚パテ）、竹輪（魚肉ソーセージ）、など）、レトルト加工食品、およびゼリー様食品（ゼリー、寒天、ゼリー様飲料、など）を挙げることができる。本発明によるによるペプチドまたはペプチドコンジュゲートを補充した食品は、それ自体既知の方法により調製できる。
また、本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを含む食品の例には、原材料としての緑色植物から調製された食品、例えば、粉末状緑茶、青汁、および野菜ジュースが挙げられる。本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを含む食品は、例えば、原材料としての緑色植物由来の食品（粉末状緑茶、青汁、野菜ジュース、など）を作製する方法に、ペプシンで加水分解するステップまたはペプシンとパンクレアチンで加水分解ステップをさらに含めることにより作製できる。別の態様では、本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを含む食品はまた、原材料としての緑色植物由来の食品（粉末状緑茶、青汁、野菜ジュース、など）を作製する方法に、凍結乾燥、酸および／またはアルカリ処理、などにより、本発明のペプチドを形成するステップをさらに含めることにより作製できる。
本発明のペプチドまたはペプチドコンジュゲートを含む食品は、いわゆる健康食品、機能強調表示を有する食品、指定健康使用のための食品、栄養補助食品（例えば、錠剤、カプセル、軟質ゲル、ゼラチン状カプセル、液剤、または粉剤の形態で、および必要に応じ、ビタミン、ミネラル、ハーブまたはその他の植物性薬品、アミノ酸、タンパク質、繊維、脂肪酸、およびこれらの組み合わせおよびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の成分を含む）、サプリメント、病者用食品、病者用複合食品（日本厚生労働省、特別用途食品の１つ）または高齢者用食品（日本厚生労働省、特別用途食品の１つ）であり得る。
ルビスコタンパク質のペプシンまたはペプシンとパンクレアチンによる加水分解は、消化管中でも起こると考えられる。このような視点から、本発明は、不安障害または不安に基づく症状の回復または治療における緑色植物（例えば、ケール、大麦若葉、麦若葉、アシタバ、桑若葉、ホウレンソウ、モロヘイヤ、キャベツ、および茶）それ自体の使用を包含する。緑色植物は、好ましくはホウレンソウまたは茶、より好ましくはホウレンソウである。
いくつかの態様では、本開示は、本開示のペプチド、ペプチドコンジュゲート、医薬組成物、または食品で対象を治療する方法を提供する。
本開示は、不安障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、本開示の化合物を、対象を治療するための有効量で対象に投与することを含む。本開示はまた、不安障
害の治療または予防方法を提供し、該方法は、本開示の化合物を含む一定量の食品を、不安障害に罹患する傾向があるまたは不安障害に罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、不安障害に罹患する傾向がある。他の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。
本開示は、動機減少障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、対象に、本開示の化合物を、対象を治療するための有効量で投与することを含む。本開示はまた、動機減少障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、本開示の化合物を含む一定量の食品を、動機減少障害に罹患する傾向があるまたは動機減少障害に罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、動機減少障害に罹患する傾向がある。他の実施形態では、対象は、動機減少障害に罹患している。
前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、動機減少障害は感情鈍麻を含む。前の段落で記載の方法の他の実施形態では、動機減少障害は無為症を含む。前の段落で記載の方法の他の実施形態では、動機減少障害は無動性無言症を含む。
本開示は、気分障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、対象に、本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物を、対象を治療するための有効量で投与することを含む。本開示はまた、気分障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、本開示の化合物を含む一定量の食品を、気分障害に罹患する傾向があるまたは気分障害に罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、気分障害に罹患する傾向がある。他の実施形態では、対象は、気分障害に罹患している。
前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、気分障害はうつを含む。前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、気分障害は双極性障害を含む。前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、気分障害は適応障害を含む。
本明細書記載の方法の対象は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは家庭内ペット（例えば、ネコ、イヌ）が好ましい。対象はどの年齢でもよいが、成体（例えば、１８歳以上、２５歳以上、３５歳以上、４５歳以上、５５歳以上、などのヒト対象）が好ましい。いくつかの実施形態では、対象は、老体（例えば、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、または８０歳以上のヒト対象）である。
本開示の化合物の適切な毎日の投与量は、上述のように、対象の体重を基準にすることができる（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量）。あるいは、化合物は、例えば、０．１ｍｇ～５０ｇ／日（例えば、０．１ｍｇ～１０ｇ、０．１ｍｇ～３ｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～１ｍｇ、０．３ｍｇ～３ｇ、または０．３ｍｇ～１００ｍｇ）の範囲の固定用量で投与できる。本開示の化合物を含む医薬組成物の投与に関しては、前述の１つの範囲内の量の化合物を含む医薬組成物の量を投与できる。同様に、化合物を含む１種または複数の食品の投与に関しては、前述の１つの範囲内の量の化合物を含む１種または複数の食品の量を投与できる。
６．実施例
以下、本発明は、実施例に言及しながらさらに具体的に説明される。しかし、以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
＜試験方法＞
（高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験）
高架式十字迷路は、２つのオープンアーム（２５ｃｍ×５ｃｍ）および２つのクローズドアーム（２５ｃｍ×５ｃｍ×１５ｃｍ）からなり、これらのアームは、床から５０ｃｍ高い中央プラットフォームに連結されている（図１参照）。このような高い位置にも関わらず、クローズドアームはフェンスで囲われているために、マウスは、クローズドアーム中を安全に歩行できる。他方では、オープンアーム中を歩行しているマウスは、オープンアームがフェンスで囲まれておらずオープンなので、高い位置から落下するのではないかと不安に感ずる。したがって、マウスがオープンアーム中に滞在するより長い時間は、マウスの不安感がより多く軽減されていることを意味し、抗不安様作用の指標として機能する。
図１の右側の図で示すように、試料は、各マウス（ｄｄＹマウス、雄、２３～２７ｇ）に試験の３０分前に投与された。３０分後、試験を開始するために、マウスを、オープンアームの１つに向けて中央プラットフォーム上に置いた。５分の試験時間の間、オープンアーム上での累積時間を記録した。オープンアーム中の時間のパーセンテージを抗不安様作用に対する指標として計算した。
（統計分析）
試験により得られたデータを、平均の合計および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）で表した。図１～９、１７、１８、２０、および２１に示すデータを、１元配置または２元配置分散分析により分析した。その後、テューキーの検定による多重比較試験を実施した。０．０５未満のｐ値は図中で「＊」として、０．０１未満のｐ値は図中で「＊＊」として表記されている。
＜作製実施例１＞
（ルビスコタンパク質の抽出）
ホウレンソウをホモジナイズした。得られたホモジネートのｐＨを１ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に調節した。得られたホモジネートを２枚のガーゼを通して濾過した。濾液を１３，５００Ｇ、５℃で５０分間、遠心分離処理した。遠心分離後、上清を濾過した。得られた濾液のｐＨを酢酸を用いてｐＨ４．５に調節し、ルビスコタンパク質を沈殿させた。沈殿物をアセトン、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧器中で乾燥し、ルビスコ粉末を得た。
このようにして、ホウレンソウから抽出したルビスコタンパク質およびルビスコタンパク質調製物（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ）をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分析した。結果を、図２に示す。
（酵素消化物）
精製されたルビスコタンパク質の酵素消化物を下記条件下で調製した。
使用した酵素、各酵素とタンパク質との混合比、および反応条件は以下の通りとした。
（ｉ）ペプシン消化
ペプシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ）：ルビスコ＝１：１００（重量比、ルビスコの最終濃度：０．９９ｍｇ／ｍｌ）、反応温度：３７℃；反応時間：５時間；反応緩衝液：ｐＨ２．０。
（ｉｉ）ペプシン＋パンクレアチン消化
酵素処理を１）および２）の順に実施した。
１）ペプシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ）：ルビスコ＝１：１００（重量比、ルビスコの最終濃度：０．９９ｍｇ／ｍｌ）、反応温度：３７℃；反応時間：５時間；反応緩衝液：ｐＨ２．０。
２）パンクレアチン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ）：ルビスコ＝１：
２０（重量比、ルビスコの最終濃度：０．８６ｍｇ／ｍｌ）、反応温度：３７℃；反応時間：５時間；反応緩衝液：ｐＨ７．５。
上記の反応時間の経過後、試料を沸騰させて（１００℃、１０分）酵素反応を終了させた。
＜作製実施例２＞
（ペプチド）
ペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）、ＹＬＬＶＫ（配列番号３）およびＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）を、標準的方法により、通常、Ｆｍｏｃ戦略に基づいて固相法により合成した。
＜実験および結果＞
（実施例１：高架式十字迷路試験（酵素消化物））
ルビスコのペプシン消化物を試料として、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、その後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝９～１１）。ビークル生理食塩水を単独で投与し、対照として使用した（同じことは、以下の記載にも当てはまる）。
結果を、図３に示す。全投与量の消化物の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高め、１０ｍｇ／ｋｇの投与量が統計的に有意な結果であった。この結果は、試料として使用したルビスコのペプシン消化物が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例２：高架式十字迷路試験（酵素消化物））
ルビスコのペプシン＋パンクレアチン消化物を試料として、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、その後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝９～１１）。
結果を、図４に示す。全投与量の消化物の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高め、３ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量が統計的に有意な結果であった。この結果は、試料として使用したルビスコのペプシン＋パンクレアチン消化物が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例３：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）を試料として、０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、その後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝１３～１６）。
結果を、図５に示す。両投与量のペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高め、１ｍｇ／ｋｇの投与量が統計的に有意な結果であった。この結果は、試料として使用したペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例４：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を試料として、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、その後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝５～７）。
結果を、図６に示す。全投与量のペプチドＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）の経口投与は、
オープンアーム滞在時間の比率を高め、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与量が統計的に有意な結果であった。この結果は、試料として使用したペプチドＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例５：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）を試料として、０．０３ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、その後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝５～７）。
結果を、図７に示す。０．０３ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇのペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高めた。この結果は、試料として使用したペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例６：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）を試料として、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、その後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝５～１３）。
結果を、図８に示す。全投与量のペプチドＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高め、１ｍｇ／ｋｇの投与量が統計的に有意な結果であった。この結果は、試料として使用したペプチドＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例７：アンタゴニストを用いて作用機序に関する調査（ペプチド））
ペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）またはペプチドＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）（投与量：１．０ｍｇ／ｋｇ）を、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストＷＡＹ１００１３５（投与量：１０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて使用して、各マウスに経口投与（ｐ．ｏ．）し、その後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝４～６）。
結果を、図９に示す。どちらかのペプチドと阻害剤との組み合わせた使用は、オープンアーム滞在時間の比率を大きく低減させた。この結果は、ペプチドの抗不安様作用は、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体により媒介されることを示している。
図面では、文字ａまたはｂは、同じ文字を有する平均値間では、有意差（ｐ＜０．０５）が存在しないことを表す。
（参考例１）
ルビスコのペプシン消化物（表中ではペプシン）およびルビスコのペプシン＋パンクレアチン消化物（表中では、ペプシン→パンクレアチン）中に含まれるペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）、ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）、およびＹＬＬＶＫ（配列番号３）をＬＣ－ＭＳにより定量化した。
ＬＣ－ＭＳを下記条件下で実施した（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．による製造）。
ＬＣ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ－Ｃ１８
ＭＳ：Ｘｅｖｏ Ｑ－ＴＯＦ。
結果を、表１に示す。数値は、収率ｍｏｌ％および質量（ｎｇ）／１ｍｇ消化物により示される。
Figure 2022068289000001
＜作製実施例３＞
（ペプチド）
ペプチドＦＬＬＶＫ（配列番号５）、ＷＬＬＶＫ（配列番号６）、ＹＬＬ（配列番号７）、ＬＶＫ（配列番号９）、ＹＬＬＶ（配列番号１０）、ＬＬＶＫ（配列番号１１）、ＹＬＶＫ（配列番号１２）、ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）、ＮＹＬＬＶＫＧ（配列番号２１）、ＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）、ＹＬＬＮＮＫ（配列番号２３）、ＳＹＬＰＰＬ（配列番号２０）を標準的方法により合成した。
（実施例８：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＦＬＬＶＫ（配列番号５）およびＷＬＬＶＫ（配列番号６）を試料として、０．１ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、その後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝６）。
結果を、図１０に示す。０．１ｍｇ／ｋｇのペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＦＬＬＶＫ（配列番号５）およびＷＬＬＶＫ（配列番号６）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高めた。この結果は、試料として使用したペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＦＬＬＶＫ（配列番号５）およびＷＬＬＶＫ（配列番号６）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例９：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＹＬＬ（配列番号７）およびＬＶＫ（配列番号９）およびＬＬＶＫ（配列番号１１）を試料として、０．１ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝５）。
結果を、図１１に示す。０．１ｍｇ／ｋｇのペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＹＬＬ（配列番号７）およびＬＶＫ（配列番号９）およびＬＬＶＫ（配列番号１１）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高めた。この結果は、試料として使用したペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＹＬＬ（配列番号７）およびＬＶＫ（配列番号９）およびＬＬＶＫ（配列番号１１）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例１０：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＹＬＬＶＲ（配列番号１３）、ＮＹＬＬＶＫＧ（配列番号２１）およびＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）およびＹＬＬＮＮＫ（配列番号２３）を試料として、０．１ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝５
）。
結果を、図１２に示す。０．１ｍｇ／ｋｇのペプチドＹＬＬＶＲ（配列番号１３）、ＮＹＬＬＶＫＧ（配列番号２１）およびＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）およびＹＬＬＮＮＫ（配列番号２３）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高めた。この結果は、試料として使用したペプチドＹＬＬＶＲ（配列番号１３）、ＮＹＬＬＶＫＧ（配列番号２１）およびＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）およびＹＬＬＮＮＫ（配列番号２３）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例１１：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＹＬＬＶ（配列番号１０）およびＹＬＶＫ（配列番号１２）およびＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）を試料として、０．１ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝５）。
結果を、図１３に示す。０．１ｍｇ／ｋｇのペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＹＬＬＶ（配列番号１０）およびＹＬＶＫ（配列番号１２）およびＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高めた。この結果は、試料として使用したペプチドＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＹＬＬＶ（配列番号１０）およびＹＬＶＫ（配列番号１２）およびＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例１２：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＳＹＬＰＰＬ（配列番号２０）を試料として、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝４～６）。
結果を、図１４に示す。０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのペプチドＳＹＬＰＰＬ（配列番号２０）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高めた。この結果は、試料として使用したペプチドＳＹＬＰＰＬ（配列番号２０）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例１３：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＹＬＰＰＬ（配列番号１４）を試料として、０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝６）。
結果を、図１５に示す。理論に束縛されるものではないが、Ｎ末端Ｓを欠いているペプチドに比べて、配列ＹＬＰＰＬ（配列番号１４）を含むペプチド上のＮ末端Ｓは、活性を増大させると考えられている。
（実施例１４：尾懸垂試験（ペプチド））
０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）をマウス（ｄｄＹマウス、雄、２４～３０ｇ）に経口投与し、３０分後、マウスを、尾で６分間ぶら下げた（ｎ＝１１～１４）。
結果を、図１６に示す。ペプチドＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）を０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇ投与したマウスの無動時間の低減が観察された。
この結果は、試料として使用したペプチドＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）が、経口投与
した場合、抗うつ様作用を有することを示している。
（実施例１５：高架式十字迷路試験（酵素消化物））
ルビスコのペプシン消化物を試料として、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝１８～１９）。ルビスコのペプシン－パンクレアチン消化物を試料として、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇを各マウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用した（ｎ＝６～１４）。
結果を、図１７に示す。全投与量の消化物の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高めた。この結果は、試料として使用したルビスコのペプシンおよびペプシン＋パンクレアチン消化物が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例１６：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）およびＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を試料として、（ｉ）０．３ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇ、（ｉｉ）０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、および１ｍｇ／ｋｇ、ならびに（ｉｉｉ）１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇ、をそれぞれマウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用した（それぞれ、ｎ＝１３～１６、５～１３、および５～６）。ジアゼパムを試料として、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇをマウスに経口投与し、これをその後、高架式十字迷路試験で使用し（ｎ＝１１～１２）、比較化合物として試験した。
結果を、図１８に示す。ペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）およびＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）およびＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）の経口投与は、オープンアーム滞在時間の比率を高めた。いくつかの投与量で、オープンアーム滞在時間の増加が、ジアゼパムで観察された増加より大きかった。この結果は、試料として使用したペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）およびＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）およびＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）が、経口投与した場合、抗不安様作用を有することを示している。
（実施例１７：ホウレンソウルビスコ切断部位）
ホウレンソウルビスコの小さいサブユニットおよび大きなサブユニットにおけるｒＡＬＰｓの放出に至る消化管プロテアーゼによる切断部位が特定された。小さいサブユニット（Ａ）および大きなサブユニット（Ｂ）中の切断部位を図１９に示す。中実矢印は、切断部位を示す。
（実施例１８：高架式十字迷路試験（ペプチド））
試料として、ペプチドＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を、５－ＨＴ１Ａ受容体に対し選択性があるアンタゴニストのＷＡＹ１００１３５と共にまたはこれを含めないで、高架式十字迷路試験の３０分前にマウスに経口投与した（ｎ＝１３～１５）。ＷＡＹ１００１３５を高架式十字迷路試験の５０分前に投与した。別に、試料として、ペプチドＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を、δ－オピオイド受容体アンタゴニストのナルトリンドールと共にまたはこれを含めないで、高架式十字迷路試験の３０分前にマウスに経口投与した（ｎ＝１１～１５）。ナルトリンドールは、高架式十字迷路試験の５０分前に投与された。
結果を、図２０に示す。結果は、ペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）およびＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）の抗不安様作用は、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体の活性化により媒介され、一方、ペプチドＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）の抗不安様作用は、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体の活性化により媒介されないが、δ－オピオイド受容体の活性化に
より媒介されることを示している。
（実施例１９：細胞内のｃＡＭＰ上昇（ペプチド））
５－ＨＴ１Ａ受容体およびδ－オピオイド受容体は、Ｇタンパク質を介してアデニリルシクラーゼを阻害する作用をすることが報告されている。ペプチドＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）、ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）およびＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を、フォルスコリン（ＦＳＫ）の存在下、０．３ｍＭおよび１ｍＭの濃度で、Ｎｅｕｒｏ－２ａ細胞に適用し、ペプチドがフォルスコリン刺激細胞内のｃＡＭＰ上昇を抑制するかどうかを評価した。
結果を、図２１に示す。結果は、ペプチドが、フォルスコリン刺激細胞内ｃＡＭＰ上昇を抑制することを示唆している。
７．具体的実施形態
本開示は、下記の具体的実施形態により例示される。
１．ペプチドまたはその塩である化合物であって、ペプチドが：
（ａ）３～２０のアミノ酸長さであり；
（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）のＮ末端またはＣ末端から、少なくとも３個の連続アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、
（ｉ）Ｘ１が疎水性アミノ酸であり、
（ｉｉ）Ｘ２およびＸ３が、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され；
（ｃ）疎水性のＮ末端アミノ酸を有し；および
（ｄ）アミノ酸配列ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）、Ｘ４ＬＸ５（配列番号３０）、Ｘ４ＬＸ５ＥＩＡＲ（配列番号３１）、ＶＹＬＰＲ（配列番号３２）、ＹＬＰＲ（配列番号３３）、またはＶＬＱＲＦ（配列番号３４）から構成されず、Ｘ４はＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり、Ｘ５は、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｑ、またはＬである、化合物。
２．Ｘ１が芳香族アミノ酸である、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｘ１がＹである、実施形態２に記載の化合物。
４．Ｘ１がＦである、実施形態２に記載の化合物。
５．Ｘ１がＷである、実施形態２に記載の化合物。
６．Ｘ１がＡである、実施形態１に記載の化合物。
７．Ｘ１がＩである、実施形態１に記載の化合物。
８．Ｘ１がＬである、実施形態１に記載の化合物。
９．Ｘ１がＶである、実施形態１に記載の化合物。
１０．Ｘ１がＭである、実施形態１に記載の化合物。
１１．Ｘ２が疎水性アミノ酸である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｘ２が、Ｌ、Ｉ、Ｖ、およびＡから選択される、実施形態１１に記載の化合物。
１３．Ｘ２がＬである、実施形態１２に記載の化合物。
１４．Ｘ２がＩである、実施形態１２に記載の化合物。
１５．Ｘ２がＶである、実施形態１２に記載の化合物。
１６．Ｘ２がＡである、実施形態１２に記載の化合物。
１７．Ｘ３が疎水性アミノ酸である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｘ３が、Ｌ、Ｉ、Ｖ、およびＡから選択される、実施形態１７に記載の化合物。
１９．Ｘ３がＬである、実施形態１８に記載の化合物。
２０．Ｘ３がＩである、実施形態１８に記載の化合物。
２１．Ｘ３がＶである、実施形態１８に記載の化合物。
２２．Ｘ３がＡである、実施形態１８に記載の化合物。
２３．ペプチドが、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２（配列番号１５）を含む、実施形態１～２
２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｘ１がペプチドのＮ末端アミノ酸である、実施形態２３に記載の化合物。
２５．ペプチドが、アミノ酸配列Ｘ３ＶＫ（配列番号１６）を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２６．ペプチドが、アミノ酸配列ＹＬＬ（配列番号７）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２７．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＶＫ（配列番号９）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２８．ペプチドが、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３（配列番号１７）を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２９．ペプチドが、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３Ｋ（配列番号２９）を含む、実施形態２８に記載の化合物。
３０．Ｘ１がペプチドのＮ末端アミノ酸である、実施形態２８または実施形態２９に記載の化合物。
３１．ペプチドが、アミノ酸配列Ｘ２Ｘ３ＶＫ（配列番号１８）を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
３２．ペプチドが、アミノ酸配列ＹＬＬＶ（配列番号１０）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
３３．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＬＶＫ（配列番号１１）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
３４．ペプチドが、アミノ酸配列ＹＬＶＫ（配列番号１２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
３５．ペプチドが、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３Ｖ（配列番号１９）を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
３６．Ｘ１がペプチドのＮ末端アミノ酸である、実施形態３５に記載の化合物。
３７．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号２７）を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
３８．ペプチドが、アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
３９．ペプチドが、アミノ酸配列ＦＬＬＶＫ（配列番号５）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
４０．ペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＬＶＫ（配列番号６）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
４１．ペプチドが、アミノ酸配列ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）を含む、実施形態１に記載の化合物。
４２．ペプチドが、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
４３．ペプチドが、アミノ酸配列ＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
４４．ペプチドが、アミノ酸配列ＹＬＬＮＮＫ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
４５．ペプチドが、３～１５アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
４６．ペプチドが、３～１０アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
４７．ペプチドが、４～２０アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
４８．ペプチドが、４～１５アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
４９．ペプチドが、４～１０アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに
記載の化合物。
５０．ペプチドが、５～２０アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
５１．ペプチドが、５～１５アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
５２．ペプチドが、５～１０アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
５３．ペプチドが、３アミノ酸長さである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
５４．ペプチドが、４アミノ酸長さである、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。
５５．ペプチドが、５アミノ酸長さである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物。
５６．ペプチドが、６アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
５７．ペプチドが、７アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
５８．ペプチドが、８アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
５９．ペプチドが、９アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６０．ペプチドが、１０アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６１．ペプチドが、１１アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６２．ペプチドが、１２アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６３．ペプチドが、１３アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６４．ペプチドが、１４アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６５．ペプチドが、１５アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６６．ペプチドが、１６アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６７．ペプチドが、１７アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６８．ペプチドが、１８アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
６９．ペプチドが、１９アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
７０．ペプチドが、２０アミノ酸長さである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
７１．ペプチドまたはその塩である化合物であって、ペプチドが：
（ａ）５～２０アミノ酸長さであり；および
（ｂ）ペプチドのＮ末端にアミノ酸配列ＳＹＬＰＰ（配列番号２４）を含む、化合物。
７２．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬ（配列番号２０）を含むかまたはこれからなる、実施形態７１に記載の化合物。
７３．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）を含むかまたはこれからなる、実施形態７１に記載の化合物。
７４．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）を含むかまたはこれからなる、実施形態７１に記載の化合物。
７５．５～１５アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載のペプチド。
７６．５～１０アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載のペプチド。
７７．ペプチドが、５アミノ酸長さである、実施形態７１に記載の化合物。
７８．ペプチドが、６アミノ酸長さである、実施形態７１または実施形態７２に記載の化合物。
７９．ペプチドが、７アミノ酸長さである、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の化合物。
８０．ペプチドが、８アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８１．ペプチドが、９アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８２．ペプチドが、１０アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８３．ペプチドが、１１アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８４．ペプチドが、１２アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８５．ペプチドが、１３アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８６．ペプチドが、１４アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８７．ペプチドが、１５アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８８．ペプチドが、１６アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
８９．ペプチドが、１７アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
９０．ペプチドが、１８アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
９１．ペプチドが、１９アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
９２．ペプチドが、２０アミノ酸長さである、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
９３．ペプチドまたはその塩である化合物であって、ペプチドが：
（ａ）６～２０アミノ酸長さであり；および
（ｂ）アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を含む、化合物。
９４．ペプチドが、ペプチドのＮ末端にアミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を含む、実施形態９３に記載の化合物。
９５．ペプチドが、ペプチドのＣ末端にアミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を含む、実施形態９３に記載の化合物。
９６．ペプチドが、アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）からなる、実施形態９３に記載の化合物。
９７．ペプチドが６～１５アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
９８．ペプチドが６～１０アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
９９．ペプチドが、７アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１００．ペプチドが、８アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０１．ペプチドが、９アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０２．ペプチドが、１０アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０３．ペプチドが、１１アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０４．ペプチドが、１２アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０５．ペプチドが、１３アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０６．ペプチドが、１４アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０７．ペプチドが、１５アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０８．ペプチドが、１６アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０９．ペプチドが、１７アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１１０．ペプチドが、１８アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１１１．ペプチドが、１９アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１１２．ペプチドが、２０アミノ酸長さである、実施形態９３～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１１３．コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、コンジュゲートが、
（ａ）ペプチド部分であって、
（ｉ）３～２０アミノ酸長さであり；
（ｉｉ）アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）のＮ末端またはＣ末端からの少なくとも３個の連続アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、
Ｘ１は、疎水性アミノ酸であり、
Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択される、ペプチド部分と；
ペプチド部分に結合された
（ｂ）１個または複数のコンジュゲート部分、とを含む化合物。
１１４．ペプチド部分が：アミノ酸配列ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）、Ｘ４ＬＸ５（配列番号３０）、Ｘ４ＬＸ５ＥＩＡＲ（配列番号３１）、ＶＹＬＰＲ（配列番号３２）、ＹＬＰＲ（配列番号３３）、またはＶＬＱＲＦ（配列番号３４）から構成されず、Ｘ４はＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり、Ｘ５は、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｑ、またはＬである、実施形態１１３に記載の化合物。
１１５．Ｘ１が芳香族アミノ酸である、実施形態１１３または実施形態１１４に記載の化合物。
１１６．Ｘ１がＹである、実施形態１１５に記載の化合物。
１１７．Ｘ１がＦである、実施形態１１５に記載の化合物。
１１８．Ｘ１がＷである、実施形態１１５に記載の化合物。
１１９．Ｘ１がＡである、実施形態１１３に記載の化合物。
１２０．Ｘ１がＩである、実施形態１１３に記載の化合物。
１２１．Ｘ１がＬである、実施形態１１３に記載の化合物。
１２２．Ｘ１がＶである、実施形態１１３に記載の化合物。
１２３．Ｘ１がＭである、実施形態１１３に記載の化合物。
１２４．Ｘ２が疎水性アミノ酸である、実施形態１１３～１２３のいずれか１つに記載の化合物。
１２５．Ｘ２が、Ｌ、Ｉ、Ｖ、およびＡから選択される、実施形態１２４に記載の化合物。
１２６．Ｘ２がＬである、実施形態１２５に記載の化合物。
１２７．Ｘ２がＩである、実施形態１２５に記載の化合物。
１２８．Ｘ２がＶである、実施形態１２５に記載の化合物。
１２９．Ｘ２がＡである、実施形態１２５に記載の化合物。
１３０．Ｘ３が疎水性アミノ酸である、実施形態１１３～１２９のいずれか１つに記載の化合物。
１３１．Ｘ３が、Ｌ、Ｉ、Ｖ、およびＡから選択される、実施形態１３０に記載の化合物。
１３２．Ｘ３がＬである、実施形態１３１に記載の化合物。
１３３．Ｘ３がＩである、実施形態１３１に記載の化合物。
１３４．Ｘ３がＶである、実施形態１３１に記載の化合物。
１３５．Ｘ３がＡである、実施形態１３１に記載の化合物。
１３６．ペプチド部分が、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２（配列番号１５）を含む、実施形態１１３～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１３７．Ｘ１がペプチド部分のＮ末端アミノ酸である、実施形態１３６に記載の化合物。
１３８．ペプチド部分が、アミノ酸配列Ｘ３ＶＫ（配列番号１６）を含む、実施形態１１３～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１３９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＹＬＬ（配列番号７）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１４０．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＶＫ（配列番号９）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１４１．ペプチド部分が、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３（配列番号１７）を含む、実施形態１１３～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１４２．ペプチド部分が、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３Ｋ（配列番号２９）を含む、実施形態１４１に記載の化合物。
１４３．Ｘ１がペプチドのＮ末端アミノ酸である、実施形態１４１または実施形態１４２に記載の化合物。
１４４．ペプチド部分が、アミノ酸配列Ｘ２Ｘ３ＶＫ（配列番号１８）を含む、実施形態１１３～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１４５．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＹＬＬＶ（配列番号１０）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１４６．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＬＶＫ（配列番号１１）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１４７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＹＬＶＫ（配列番号１２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１４８．ペプチド部分が、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３Ｖ（配列番号１９）を含む、実施形態１１３～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１４９．Ｘ１がペプチド部分のＮ末端アミノ酸である、実施形態１４８に記載の化合物。
１５０．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号２７）を含む、実施形態１１３～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１５１．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１５２．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＦＬＬＶＫ（配列番号５）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１５３．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＷＬＬＶＫ（配列番号６）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１５４．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）を含む、実施形態１１３に記載の化合物。
１５５．ペプチド部分が、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）を含む、実施形態１１３～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１５６．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１５７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＹＬＬＮＮＫ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１１３に記載の化合物。
１５８．ペプチド部分が、３～１５アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１５９．ペプチド部分が、３～１０アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１６０．ペプチド部分が、４～２０アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１６１．ペプチド部分が、４～１５アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１６２．ペプチド部分が、４～１０アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１６３．ペプチド部分が、５～２０アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１６４．ペプチド部分が、５～１５アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１６５．ペプチド部分が、５～１０アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１６６．ペプチド部分が、３アミノ酸長さである、実施形態１１３～１４０のいずれか１つに記載の化合物。
１６７．ペプチド部分が、４アミノ酸長さである、実施形態１１３～１４７のいずれか１つに記載の化合物。
１６８．ペプチド部分が、５アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
１６９．ペプチド部分が、６アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７０．ペプチド部分が、７アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７１．ペプチド部分が、８アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７２．ペプチド部分が、９アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７３．ペプチド部分が、１０アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７４．ペプチド部分が、１１アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７５．ペプチド部分が、１２アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７６．ペプチド部分が、１３アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７７．ペプチド部分が、１４０アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７８．ペプチド部分が、１５アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１７９．ペプチド部分が、１６アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１８０．ペプチド部分が、１７アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１８１．ペプチド部分が、１８アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１８２．ペプチド部分が、１９アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１８３．ペプチド部分が、２０アミノ酸長さである、実施形態１１３～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
１８４．ペプチド部分が、疎水性Ｎ末端アミノ酸を有する、実施形態１１３～１８３のいずれか１つに記載の化合物。
１８５．コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、コンジュゲートが、実施形態７１～１１２のいずれか１つに記載のペプチドからなるペプチド部分および１個または複数のコンジュゲート部分を含む、化合物。
１８６．１個または複数のコンジュゲート部分の少なくとも１個が、ポリマー、アミノ基、アシル基、アルキル基、リン酸基、脂質または糖を含む、請求項１１３～１８５のいずれか１項に記載の化合物。
１８７．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、ポリマーを含む、実施形態１８６に記載の化合物。
１８８．ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、ポリグルタミン酸、またはポリサッカライドを含む、実施形態１８７に記載の化合物。
１８９．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アミン基を含む、実施形態１８６～１８８のいずれか１つに記載の化合物。
１９０．アミン基が、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９１．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アシル基を含む、実施形態１８６～１９０のいずれか１つに記載の化合物。
１９２．アシル基が、ホルミル基またはアセチル基である、実施形態１９１に記載の化合物。
１９３．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アルキル基を含む、実施形態１８６～１９２のいずれか１つに記載の化合物。
１９４．アルキル基が、メチル基またはエチル基である、実施形態１９３に記載の化合物。
１９５．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、リン酸基を含む、実施形態１８６～１９４のいずれか１つに記載の化合物。
１９６．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、脂質を含む、実施形態１８６～１９５のいずれか１つに記載の化合物。
１９７．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、糖を含む、実施形態１８６～１９６のいずれか１つに記載の化合物。
１９８．単一のコンジュゲート部分を含む、実施形態１１３～１９０のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態１８６に依存する範囲で、実施形態１９１～１９７のいずれか１つに記載の化合物。
１９９．コンジュゲート部分が、ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合した、実施形態１９８に記載の化合物。
２００．コンジュゲート部分が、ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合した、実施形態１９８に記載の化合物。
２０１．２個以上のコンジュゲート部分を含む、実施形態１１３～１９７のいずれか１つに記載の化合物。
２０２．全てのコンジュゲート部分が同じである、実施形態２０１に記載の化合物。
２０３．コンジュゲート部分が全て同じとは限らない、実施形態２０１に記載の化合物。
２０４．全てのコンジュゲート部分が異なる、実施形態２０１に記載の化合物。
２０５．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分およびペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分を含む、実施形態２０１に記載の化合物。
２０６．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分が、ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分と同じである、実施形態２０５に記載の化合物。
２０７．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分が、ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分とは異なる、実施形態２０５に記載の化合物。
２０８．ペプチドまたはその塩である化合物であって、ペプチドが、気分障害、不安障害、または動機減少障害を治療するための、アミノ酸配列ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）からなる、化合物。
２０９．塩である、実施形態１～２０８のいずれか１つに記載の化合物。
２１０．塩が酸付加塩である、実施形態２０９に記載の化合物。
２１１．酸が：
（ａ）塩酸；
（ｂ）硫酸；
（ｃ）硝酸；
（ｄ）リン酸；
（ｅ）臭化水素酸；
（ｆ）過塩素酸；
（ｇ）クエン酸；
（ｈ）コハク酸；
（ｉ）マレイン酸；
（ｊ）フマル酸；
（ｋ）リンゴ酸；
（ｌ）酒石酸；
（ｍ）ｐ－トルエンスルホン酸；
（ｎ）ベンゼンスルホン酸；
（ｏ）メタンスルホン酸；または
（ｐ）トリフルオロ酢酸、である、実施形態２１０に記載の化合物。
２１２．塩が塩基付加塩である、実施形態２０９に記載の化合物。
２１３．塩基が：
（ａ）水酸化ナトリウム；
（ｂ）水酸化カリウム；
（ｃ）水酸化リチウム；
（ｄ）水酸化カルシウム；または
（ｅ）水酸化マグネシウムである、実施形態２１２に記載の化合物。
２１４．実施形態１～２１３のいずれか１つに記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含み、必要に応じ、経口投与用に処方される、医薬組成物。
２１５．実施形態１～２１３のいずれか１つに記載の化合物を添加物として含む、食品
。
２１６．栄養補助食品である、実施形態２１５に記載の食品。
２１７．機能性食品である、実施形態２１５に記載の食品。
２１８．気分障害、不安障害、または動機減少障害に罹患している対象を治療する方法であって、実施形態１～２１３のいずれか１つに記載の化合物または実施形態２１４に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法。
２１９．気分障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態２１８に記載の方法。
２２０．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態２１９に記載の方法。
２２１．うつを罹患している対象を治療することを含む、実施形態２２０に記載の方法。
２２２．双極性障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態２２０に記載の方法。
２２３．適応障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態２２０に記載の方法。
２２４．不安障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態２１８に記載の方法。
２２５．動機減少障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態２１８に記載の方法。
２２６．動機減少障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態２２５に記載の方法。
２２７．感情鈍麻を罹患している対象を治療することを含む、実施形態２２６に記載の方法。
２２８．無為症を罹患している対象を治療することを含む、実施形態２２６に記載の方法。
２２９．無動性無言症を罹患している対象を治療することを含む、実施形態２２６に記載の方法。
２３０．化合物または医薬組成物が、経口投与される、実施形態２１８～２２９のいずれか１つに記載の方法。
２３１．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３２．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３３．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３４．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３５．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３６．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３７．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋ
ｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３８．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２３９．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４０．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４１．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．１ｍｇ～５０ｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～５０ｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４２．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．１ｍｇ～１０ｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４３．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．１ｍｇ～３ｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４４．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．１ｍｇ～１００ｍｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４５．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．１ｍｇ～１ｍｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４６．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．３ｍｇ～３ｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．３ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４７．対象に投与される１日当たりの化合物の量が０．３ｍｇ～１００ｍｇであるか、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態２３０に記載の方法。
２４８．気分障害、不安障害、または動機減少障害を治療または予防する方法であって、気分障害、不安障害、または動機減少障害に罹患する傾向があるまたは罹患している対象に、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の有効量を投与することを含む、方法。
２４９．気分障害を治療または予防することを含む、実施形態２４８に記載の方法。
２５０．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態２４９に記載の方法。
２５１．うつを治療または予防することを含む、実施形態２５０に記載の方法。
２５２．双極性障害を治療または予防することを含む、実施形態２５０に記載の方法。
２５３．適応障害を治療または予防することを含む、実施形態２５０に記載の方法。
２５４．不安障害を治療または予防することを含む、実施形態２４８に記載の方法。
２５５．動機減少障害を治療または予防することを含む、実施形態２４８に記載の方法。
２５６．動機減少障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態２５５に記載の方法。
２５７．感情鈍麻を治療または予防することを含む、実施形態２５６に記載の方法。
２５８．無為症を治療または予防することを含む、実施形態２５６に記載の方法。
２５９．無動性無言症を治療または予防することを含む、実施形態２５６に記載の方法。
２６０．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４８～２５９のいずれか１つに記載の方法。
２６１．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２６２．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２６３．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２６４．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２６５．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２６６．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２６７．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２６８．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２６９．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２７０．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～５０ｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２７１．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２７２．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２７３．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２７４．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２７５．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．３ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２７６．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態２６０に記載の方法。
２７７．薬物として使用するための、実施形態１～２１３のいずれか１つに記載の化合物。
２７８．気分障害の治療のための方法に使用するための、実施形態１～２１３のいずれか１つに記載の化合物。
２７９．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態２７８に記載の使用のための化合物。
２８０．気分障害が、うつを含む、実施形態２７９に記載の使用のための化合物。
２８１．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態２７９に記載の使用のための化合物。
２８２．気分障害が、適応障害を含む、実施形態２７９に記載の使用のための化合物。
２８３．不安障害の治療のための方法に使用するための、実施形態１～２１３のいずれか１つに記載の化合物。
２８４．動機減少障害の治療のための方法に使用するための、実施形態１～２１３のいずれか１つに記載の化合物。
２８５．動機減少障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態２
８４に記載の使用のための化合物。
２８６．動機減少障害が、感情鈍麻を含む、実施形態２８５に記載の使用のための化合物。
２８７．動機減少障害が、無為症を含む、実施形態２８５に記載の使用のための化合物。
２８８．動機減少障害が、無動性無言症を含む、実施形態２８５に記載の使用のための化合物。
２８９．方法が、化合物の有効量を対象に経口投与することを含む、実施形態２７８～２８８いずれか１つに記載の使用のための化合物。
２９０．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９１．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９２．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９３．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９４．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９５．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９６．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９７．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９８．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
２９９．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
３００．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～５０ｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
３０１．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
３０２．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～３ｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
３０３．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
３０４．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
３０５．方法が、１日当たり０．３ｍｇ～３ｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
３０６．方法が、１日当たり０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態２８９に記載の使用のための化合物。
３０７．気分障害の治療のための方法に使用するための、実施形態２１４に記載の医薬組成物。
３０８．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態３０７に記載の使用のための医薬組成物。
３０９．気分障害が、うつを含む、実施形態３０７に記載の使用のための医薬組成物。
３１０．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態３０７に記載の使用のための医薬組成物。
３１１．気分障害が、適応障害を含む、実施形態３０７に記載の使用のための医薬組成物。
３１２．不安障害の治療のための方法に使用するための、実施形態２１４に記載の医薬組成物。
３１３．動機減少障害の治療のための方法に使用するための、実施形態２１４に記載の医薬組成物。
３１４．動機減少障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態３１３に記載の使用のための医薬組成物。
３１５．動機減少障害が、感情鈍麻を含む、実施形態３１３に記載の使用のための医薬組成物。
３１６．動機減少障害が、無為症を含む、実施形態３１３に記載の使用のための医薬組成物。
３１７．動機減少障害が、無動性無言症を含む、実施形態３１３に記載の使用のための医薬組成物。
３１８．方法が、医薬組成物の有効量を対象に経口投与することを含む、実施形態３０７～３１７のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
３１９．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２０．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２１．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２２．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２３．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２４．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２５．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２６．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２７．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２８．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３２９．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～５０ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３３０．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３３１．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～３ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３３２．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３３３．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３３４．方法が、１日当たり０．３ｍｇ～３ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３３５．方法が、１日当たり０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態３１８に記載の使用のための医薬組成物。
３３６．気分障害の治療または予防のための方法に使用するための、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の食品。
３３７．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態３３６に記載の使用のための食品。
３３８．気分障害が、うつを含む、実施形態３３７に記載の使用のための食品。
３３９．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態３３７に記載の使用のための食品。
３４０．気分障害が、適応障害を含む、実施形態３３７に記載の使用のための食品。
３４１．不安障害の治療または予防のための方法に使用するための、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の食品。
３４２．動機減少障害の治療または予防のための方法に使用するための、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３４３．動機減少障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態３４２に記載の使用のための食品。
３４４．動機減少障害が、感情鈍麻を含む、実施形態３４３に記載の使用のための食品。
３４５．動機減少障害が、無為症を含む、実施形態３４３に記載の使用のための食品。
３４６．動機減少障害が、無動性無言症を含む、実施形態３４３に記載の使用のための食品。
３４７．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３４８．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３４９．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５０．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５１．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５２．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５３．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５４．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５５．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５６．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５７．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ～５０ｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５８．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３５９．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３６０．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３６１．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３６２．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．３ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３６３．方法が、実施形態２１５～２１７のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態３３６～３４６のいずれか１つに記載の使用のための食品。
３６４．不安障害、気分障害、または動機減少障害の治療方法に使用するための、ペプシンまたはペプシンとパンクレアチンで処理したルビスコタンパク質を含む組成物。
３６５．ルビスコタンパク質がホウレンソウルビスコである、実施形態３６４に記載の使用のための組成物。
３６６．不安障害の治療のための方法に使用するための、実施形態３６４または実施形態３６５に記載の使用のための組成物。
３６７．気分障害の治療のための方法に使用するための、実施形態３６４または実施形態３６５に記載の使用のための組成物。
３６８．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態３６７に記載の使用のための組成物。
３６９．動機減少障害の治療のための方法に使用するための、実施形態３６４または実施形態３６５に記載の使用のための組成物。
３７０．動機減少障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態３６９に記載の使用のための組成物。
８．参照による組み込み
本出願で引用された全ての出版物、特許および特許出願ならびにその他の文献は、あたかも、それぞれ個別の出版物、特許または特許出願またはその他の文献が、個別に参照によって本明細書に組み込まれることが示されるのと同程度に、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれた１つまたは複数の文献の教示と、本開示との間に矛盾がある場合には、本明細書の教示を採用する。
９．配列表
表２
Figure 2022068289000002
表３
Figure 2022068289000003

Claims (64)

  1. ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが：
    （ａ）３～２０のアミノ酸長さであり；
    （ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）のＮ末端またはＣ末端から、少なくとも３個の連続アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、
    （ｉ）Ｘ１が疎水性アミノ酸であり、
    （ｉｉ）Ｘ２およびＸ３が、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され；
    （ｃ）疎水性のＮ末端アミノ酸を有し；および
    （ｄ）アミノ酸配列ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）、Ｘ４ＬＸ５（配列番号３０）、Ｘ４ＬＸ５ＥＩＡＲ（配列番号３１）、ＶＹＬＰＲ（配列番号３２）、ＹＬＰＲ（配列番号３３）、またはＶＬＱＲＦ（配列番号３４）から構成されず、Ｘ４はＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり、Ｘ５は、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｑ、またはＬである、化合物。
  2. Ｘ１が、芳香族アミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、またはＭである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、またはＷである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｘ２および／またはＸ３が、Ｌ、Ｉ、Ｖ、またはＡである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 前記ペプチドが、アミノ酸配列：
    （ａ）Ｘ１ＬＸ２（配列番号１５）、場合により、Ｘ１は前記ペプチドのＮ末端アミノ酸であり；
    （ｂ）Ｘ３ＶＫ（配列番号１６）：
    （ｃ）ＹＬＬ（配列番号７）；または
    （ｄ）ＬＶＫ（配列番号９）を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 前記ペプチドが、アミノ酸配列：
    （ａ）Ｘ１ＬＸ２Ｘ３（配列番号１７）、場合により、
    Ｘ１は前記ペプチドのＮ末端アミノ酸であり；および／または
    前記ペプチドが、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３Ｋ（配列番号２９）；
    （ｂ）Ｘ２Ｘ３ＶＫ（配列番号１８）：
    （ｃ）ＹＬＬＶ（配列番号１０）；
    （ｄ）ＬＬＶＫ（配列番号１１）；または
    （ｅ）ＹＬＶＫ、を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記ペプチドが、アミノ酸配列：
    （ａ）Ｘ１ＬＸ２Ｘ３Ｖ（配列番号１９）、場合により、Ｘ１は前記ペプチドのＮ末端アミノ酸であり；
    （ｂ）ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号２７）：
    （ｃ）ＹＬＬＶＫ（配列番号３）；
    （ｄ）ＦＬＬＶＫ（配列番号５）；
    （ｅ）ＷＬＬＶＫ（配列番号６）；または
    （ｆ）ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記ペプチドが、アミノ酸配列：
    （ａ）Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）、場合により、Ｘ１は前記ペプチドのＮ末端アミノ酸であり；
    （ｂ）ＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）：または
    （ｃ）ＹＬＬＮＮＫ（配列番号２２）を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記ペプチドが、３～１５アミノ酸長さまたは３～１０アミノ酸長さである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記ペプチドが、４～２０アミノ酸長さ、４～１５アミノ酸長さ、または４～１０アミノ酸長さである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記ペプチドが、５～２０アミノ酸長さ、５～１５アミノ酸長さ、または５～１０アミノ酸長さである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記ペプチドが、６～２０アミノ酸長さ、６～１５アミノ酸長さ、または６～１０アミノ酸長さである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 前記ペプチドが、７～２０アミノ酸長さ、７～１５アミノ酸長さ、または７～１０アミノ酸長さである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記ペプチドが、８～２０アミノ酸長さ、８～１５アミノ酸長さ、または８～１０アミノ酸長さである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記ペプチドが、９～２０アミノ酸長さ、９～１５アミノ酸長さ、または９～１０アミノ酸長さである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記ペプチドが、アミノ酸配列ＹＬＬＶＫ（配列番号３）、ＦＬＬＶＫ（配列番号５）、またはＷＬＬＶＫ（配列番号６）からなる請求項１に記載の化合物。
  18. ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが：
    （ａ）５～２０アミノ酸長さであり；および
    （ｂ）前記ペプチドのＮ末端にアミノ酸配列ＳＹＬＰＰ（配列番号２４）を含む、化合物。
  19. 前記ペプチドが、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬ（配列番号２０）、ＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）、またはＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）を含むかまたはこれからなる、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記ペプチドが、５～１５アミノ酸長さまたは５～１０アミノ酸長さである、請求項１８に記載の化合物。
  21. 前記ペプチドが、６～２０アミノ酸長さ、６～１５アミノ酸長さ、または６～１０アミノ酸長さである、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
  22. 前記ペプチドが、７～２０アミノ酸長さ、７～１５アミノ酸長さ、または７～１０アミノ酸長さである、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
  23. 前記ペプチドが、８～２０アミノ酸長さ、８～１５アミノ酸長さ、または８～１０アミノ酸長さである、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
  24. 前記ペプチドが、９～２０アミノ酸長さ、９～１５アミノ酸長さ、または９～１０アミノ酸長さである、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
  25. 前記ペプチドが、１０～２０アミノ酸長さ、または１０～１５アミノ酸長さである、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
  26. 前記ペプチドが、アミノ酸配列ＳＹＬＰＰＬＴＴ（配列番号１）またはＳＹＬＰＰＬＴ（配列番号４）からなる、請求項１８に記載の化合物。
  27. ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが：
    （ａ）６～２０アミノ酸長さであり；および
    （ｂ）アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）を含む、化合物。
  28. 前記ペプチドが、アミノ酸配列ＹＨＩＥＰＶ（配列番号２）からなる、請求項２７に記載の化合物。
  29. 前記ペプチドが、７～２０アミノ酸長さ、７～１５アミノ酸長さ、または７～１０アミノ酸長さである、請求項２７に記載の化合物。
  30. 前記ペプチドが、８～２０アミノ酸長さ、８～１５アミノ酸長さ、または８～１０アミノ酸長さである、請求項２７に記載の化合物。
  31. 前記ペプチドが、９～２０アミノ酸長さ、９～１５アミノ酸長さ、または９～１０アミノ酸長さである、請求項２７に記載の化合物。
  32. 前記ペプチドが、１０～２０アミノ酸長さまたは１０～１５アミノ酸長さである、請求項２７に記載の化合物。
  33. コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、前記コンジュゲートが、
    （ａ）ペプチド部分であって、
    （ｉ）３～２０アミノ酸長さであり；
    （ｉｉ）アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）のＮ末端またはＣ末端からの少なくとも３個の連続アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、
    Ｘ１は、疎水性アミノ酸であり、
    Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸からそれぞれ独立に選択され、および
    （ｉｉｉ）場合により、疎水性のＮ末端アミノ酸を有するペプチド部分と；
    ペプチド部分に結合された
    （ｂ）１個または複数のコンジュゲート部分、とを含む、化合物。
  34. Ｘ１が、芳香族アミノ酸である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、またはＭである、請求項３３に記載の化合物。
  36. Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、またはＷである、請求項３３に記載の化合物。
  37. Ｘ２および／またはＸ３が、Ｌ、Ｉ、Ｖ、またはＡである、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 前記ペプチド部分が、アミノ酸配列：
    （ａ）Ｘ１ＬＸ２（配列番号１５）、場合により、Ｘ１は前記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸であり；
    （ｂ）Ｘ３ＶＫ（配列番号１６）：
    （ｃ）ＹＬＬ（配列番号７）；または
    （ｄ）ＬＶＫ（配列番号９）を含む、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 前記ペプチド部分が、アミノ酸配列：
    （ａ）Ｘ１ＬＸ２Ｘ３（配列番号１７）、場合により、
    Ｘ１は前記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸であり；および／または
    前記ペプチド部分が、アミノ酸配列Ｘ１ＬＸ２Ｘ３Ｋ（配列番号２９）；
    （ｂ）Ｘ２Ｘ３ＶＫ（配列番号１８）：
    （ｃ）ＹＬＬＶ（配列番号１０）；
    （ｄ）ＬＬＶＫ（配列番号１１）；または
    （ｅ）ＹＬＶＫ、を含む、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 前記ペプチド部分が、アミノ酸配列：
    （ａ）Ｘ１ＬＸ２Ｘ３Ｖ（配列番号１９）、場合により、Ｘ１は前記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸であり；
    （ｂ）ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号２７）：
    （ｃ）ＹＬＬＶＫ（配列番号３）；
    （ｄ）ＦＬＬＶＫ（配列番号５）；
    （ｅ）ＷＬＬＶＫ（配列番号６）；または
    （ｆ）ＹＬＬＶＲ（配列番号１３）を含む、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 前記ペプチド部分が、アミノ酸配列：
    （ａ）Ｘ１ＬＸ２Ｘ３ＶＫ（配列番号８）、場合により、Ｘ１は前記ペプチドのＮ末端アミノ酸であり；
    （ｂ）ＹＬＬＡＶＫ（配列番号２２）：または
    （ｃ）ＹＬＬＮＮＫ（配列番号２２）を含む、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  42. コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、前記コンジュゲートが、請求項１８～３２のいずれか１つに記載のペプチドからなるペプチド部分および１個または複数のコンジュゲート部分を含む、化合物。
  43. 前記１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、ポリマー、アミノ基、アシル基、アルキル基、リン酸基、脂質または糖を含む、請求項３３～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 塩である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
  46. 請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物を添加物として含む、食品。
  47. 不安障害、気分障害、または動機減少障害の治療方法に使用するための、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 不安障害の治療のための方法に使用するための、請求項４７に記載の使用のための化合物。
  49. 気分障害の治療のための方法に使用するための、請求項４７に記載の使用のための化合物。
  50. 前記気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、請求項４９に記載の使用のための化合物。
  51. 動機減少障害の治療のための方法に使用するための、請求項４７に記載の使用のための化合物。
  52. 前記動機減少障害が、
    感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、請求項５１に記載の使用のための化合物。
  53. 不安障害、気分障害、または動機減少障害の治療方法に使用するための、請求項４５に記載の医薬組成物。
  54. 不安障害の治療のための方法に使用するための、請求項５３に記載の使用のための医薬組成物。
  55. 気分障害の治療のための方法に使用するための、請求項５３に記載の使用のための医薬組成物。
  56. 前記気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、請求項５５に記載の使用のための医薬組成物。
  57. 動機減少障害の治療のための方法に使用するための、請求項５３に記載の使用のための医薬組成物。
  58. 前記動機減少障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、請求項５７に記載の使用のための医薬組成物。
  59. 不安障害、気分障害、または動機減少障害の治療方法に使用するための、請求項４６に記載の食品。
  60. 不安障害の治療のための方法に使用するための、請求項５９に記載の使用のための食品。
  61. 気分障害の治療のための方法に使用するための、請求項５９に記載の使用のための食品。
  62. 前記気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、請求項６１に記載の使用のための食品。
  63. 動機減少障害の治療のための方法に使用するための、請求項５９に記載の使用のための食品。
  64. 前記動機減少障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、請求項６３に記載の使用のための食品。
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