JP7141642B2 - ペプチド - Google Patents

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Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年３月２日に出願された、日本国特許出願第2015-040368号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
本発明は、新規なペプチドに関する。本発明はまた、該ペプチドを含む医薬及び食品にも関する。
わが国では高齢者が4人に1人の割合となる超高齢社会を迎えている。超高齢社会において活力ある健康長寿社会の実現が期待されている。しかしながら、高齢者では意欲低下、ストレス増加、食欲低下などの神経機能の低下が問題となる。
これまで介護食品分野では嚥下及び／又は咀嚼機能の低下に対応した、いわゆるやわらかい食品が開発されてきた。今後は、上記の神経機能の低下を改善することができる、機能性を有する次世代介護食品の開発が必要である。
特許文献１には、小麦グルテン由来の抗うつ活性を示すペプチドが開示されている。しかしながら、意欲低下を改善できるペプチドは知られていない。
特開2014-162735号公報
本発明は、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害を改善する作用を有する新規なペプチド、並びに、該ペプチドを含む医薬及び食品を提供することを目的とする。
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねてきた。その結果、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害を改善する作用を有する新規なペプチドを単離することに成功した。本発明は、斯かる知見に基づいて、さらに検討を重ねて完成されたものである。
すなわち、本発明は以下の態様を包含する。
項１、（i）アミノ酸配列LSSTQAQQSY（配列番号１）、
（ii）アミノ酸配列LSSTQAQQSW（配列番号６）、または
（iii）アミノ酸配列LSSTQAQQSF（配列番号７）、
のいずれかからなるペプチド。
項２、大豆のベータコングリシニンタンパク質のサーモリシン消化物に由来する、アミノ酸配列LSSTQAQQSY（配列番号１）からなるペプチド。
項３、項１または２に記載のペプチドを有効成分とする医薬組成物。
項４、意欲低下治療薬、抗うつ薬またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく症状の治療薬である、項３に記載の医薬組成物。
項５、項１または２に記載のペプチドを含有する食品。
項６、項１または２に記載のペプチドを添加することを特徴とする食品。
項７、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく状態を改善するための、項５または６に記載の食品。
項８、項１または２に記載のペプチドを、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく症状の患者またはその予備群に投与する工程を含む、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく症状を改善もしくは治療する方法。
項９、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく症状を改善するための、項１または２に記載のペプチドの使用。
本発明のペプチドを有効成分とする医薬組成物、食品は、高い抗うつ作用／意欲向上作用を有し、副作用が低く長期の服用に適したものである。また、本発明の医薬組成物、食品は、経口投与で有効である。
さらに、天然の短鎖ペプチドは食品として摂取することも可能であり、疾患には至らないが、意欲低下の問題を有する個体が食品として摂取することで、疾患を予防することが期待できる。
本発明のペプチドは、大豆ベータコングリシニンタンパク質の酵素消化物であるので、副作用は問題にならない。また、大豆ベータコングリシニンタンパク質は、大豆中に多量に含まれるので、低コストで製造できる。
（Ａ）尾懸垂試験（Tail suspension test）の試験方法を示す。被検動物として24-30gの雄ddYマウスを用いた。（Ｂ）強制水泳試験（Forced swim test）の試験方法を示す。 尾懸垂試験（Tail suspension test）及び強制水泳試験（Forced swim test）の試験方法を示す。試験物質（酵素消化物（digest）又はペプチド（peptide））の経口投与（per ou（p.o.））から30分後に試験を行い、尾懸垂試験の場合は0分から6分間の、又は、強制水泳試験の場合は0分から8分間の無動時間を測定した。 （Ａ）高架式十字迷路実験（Elevated plus-maze test; EPM）の試験方法を示す。（Ｂ）オープンフィールド試験（Open field test; OF）の試験方法を示す。 高架式十字迷路実験（Elevated plus-maze test）及びオープンフィールド試験（Open field test）の試験方法を示す。試験物質（酵素消化物（digest）又はペプチド（peptide））の経口投与（per ou（p.o.））から30分後に試験を行い、５分の試験時間の間に評価を行った。被検動物として24-30gの雄ddYマウスを用いた。 酵素消化物を経口投与したマウスにおける、尾懸垂試験の結果を示す。 酵素消化物を経口投与したマウスにおける、強制水泳試験の結果を示す。 ペプチドを経口投与したマウスにおける、尾懸垂試験の結果を示す。 ペプチドを経口投与したマウスにおける、強制水泳試験の結果を示す。 ペプチドの構造活性相関の検討結果を、尾懸垂試験の結果により示す。 アンタゴニストを用いた酵素消化物の作用機序の検討結果を、尾懸垂試験の結果により示す。 アンタゴニストを用いたペプチドの作用機序の検討結果を、尾懸垂試験の結果により示す。 想定される抗うつ作用（意欲向上作用）が生じる作用機序のモデルを示す。 酵素消化物を経口投与したマウスにおける、高架式十字迷路試験の結果を示す。 ペプチドを経口投与したマウスにおける、高架式十字迷路試験の結果を示す。 ペプチドを経口投与したマウスにおける、オープンフィールド試験の結果を示す。 ペプチドを経口投与したマウスにおける、尾懸垂試験の結果を示す。
本発明のペプチドは、（i）LSSTQAQQSY（配列番号１）、（ii）アミノ酸配列LSSTQAQQSW（配列番号６）、（iii）アミノ酸配列LSSTQAQQSF（配列番号７）、
のアミノ酸配列からなる、残基数が10のペプチドである。
ペプチドを構成するアミノ酸は、Ｌ体のアミノ酸、Ｄ体のアミノ酸或いはＤＬ体のアミノ酸（Ｄ体とＬ体が混合されたアミノ酸であればラセミ体といずれか一方のエナンチオマーが過剰なアミノ酸のいずれも含まれる）のいずれを使用することができ、Ｌ体のアミノ酸のみ、或いはＤ体のアミノ酸のみからなるペプチド、特にＬ体のアミノ酸のみからなるペプチドが好ましいよい。
また、本発明で使用するペプチドが２以上の不斉炭素を含む場合、各エナンチオマーないしジアステレオマー或いはこれらの任意の比率の混合物のいずれの形態でもあり得る。エナンチオマーまたはジアステレオマーの分離は、通常のカラムで行うことができ、、光学活性カラムを使用したり、光学活性基を導入して誘導体の形態で光学分割した後、その光学活性基を除去する方法や、光学活性の酸または塩基との塩を形成して光学分割するなどの公知のいずれの方法を用いることもできる。
ペプチドは、修飾を有することができる。ペプチドのアミノ末端（Ｎ末端）は、遊離のアミノ基（ＮＨ２－）、アセチル基（ＣＨ３ＣＯ－）などの修飾を有するものでのいずれであることができる。ペプチドのカルボキシ末端（Ｃ末端）は、遊離のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、アミド基などの修飾を有するもののいずれであることができる。ペプチドのアミノ酸残基は、無修飾もの、リン酸基、糖鎖などの修飾を有するもののいずれであることができる。
本発明のペプチドは、塩（酸付加塩又は塩基塩）であることができる。酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの無機塩、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸の塩が挙げられる。塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
本発明のペプチドは、溶媒和物であることができる。溶媒和物としては、水(水和物の場合)、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメトキシエタンなどの溶媒和物が挙げられる。
本発明のペプチドは、特にアミノ酸配列LSSTQAQQSY（配列番号１）からなるペプチドは、大豆の主要貯蔵タンパク質ベータコングリシニン（β-conglycinin、β-CG）タンパク質の、サーモリシンの加水分解により得ることができる。
サーモリシンは、耐熱性菌Bacillus thermoproteolyticus由来の、公知のタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）である（EC3.4.24.4）。サーモリシンは、我が国において食品添加物として使用することができる。サーモリシンは、試薬グレード、食品添加物グレードなどの市販されているものを使用することができる。
サーモリシンにより加水分解をする基質は、大豆β-CGタンパク質を含むものであればとくに限定されない。例えば、大豆それ自体、大豆から大豆油を抽出した搾りかす（ミール、脱脂大豆ともいう。）、精製したベータコングリシニンタンパク質などが挙げられる。
サーモリシンによる加水分解は、10アミノ酸残基からなるペプチドが得られる条件で行う。反応温度は３０～７０℃、３０～４０℃、４０～７０℃、５０～６５℃などから適宜選択することができる。反応時間は、３０分～４８時間程度、１～１０時間程度、２～８時間程度などから適宜選択することができる。反応を行うｐＨは、ｐH６．５～８．５程度、ｐH７～８程度から適宜選択することができる。一つの好適な態様においては、３０～４０℃程度の温度、ｐH６．５～８．５（特に、ｐH７．５程度）の条件下で、２～８時間程度反応させることができる。
加水分解が過度に行われる条件化では、本発明のペプチドが得られない場合がある。
必要に応じて、サーモリシンが失活する温度に加熱（例えば、８０℃を超える温度で５～６０分程度での加熱）することで、サーモリシンを失活させる。
加水分解の反応生成物は、そのまま使用することができ、精製により有効成分のペプチドを分離して使用することができる。
また本発明のペプチドは、ペプチド合成法で取得することもできる。即ち、ペプチド合成に通常用いられる方法である液相法または固相法で、反応性カルボキシル基を有する原料と、反応性アミノ基を有する原料とをＨＢＴＵ等の活性エステルを用いた方法や、カルボジイミドなどのカップリング剤を用いた方法等のペプチド合成において通常の方法により縮合させることができる。生成する縮合物が保護基を有する場合、その保護基を除去することによっても製造し得る。
この反応工程において反応に関与すべきでない官能基は、保護基により保護される。アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ），９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。カルボキシル基の保護剤としては例えばアルキルエステル、ベンジルエステル等を形成し得る基が挙げられるが、固相法の場合は、Ｃ末端のカルボキシル基はクロロトリチル樹脂、クロルメチル樹脂、オキシメチル樹脂、ｐ－アルコキシベンジルアルコール樹脂等の担体に結合している。縮合反応は、カルボジイミド等の縮合剤の存在下にあるいはＮ－保護アミノ酸活性エステルまたはペプチド活性エステルを用いて実施する。
縮合反応終了後、保護基は除去されるが、固相法の場合はさらにペプチドのＣ末端と樹脂との結合を切断する。更に、本発明のペプチドは通常の方法に従い精製される。例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等が挙げられる。合成したペプチドの合成はエドマン分解法でＣ－末端からアミノ酸配列を読み取るプロテインシークエンサー、ＧＣ－ＭＳ等で分析される。
本発明のペプチドは、酵素法によっても合成することが可能である（WO2003/010307参照）。
本発明のペプチドは、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく状態（症状）を改善若しくは治療に有効である。本明細書において、「意欲低下」及び「うつ的気分障害」とは、やる気が出ない、何事に対しても興味や関心が持てないなどのこころ（精神）の衝動を包含する。「意欲低下」及び「うつ的気分障害」はうつ病に起因する疾患若しくは状態に限定されず、加齢（老化）、ストレス（例えば、適応障害。）などのうつ病とは診断されない者の状態をも包含する。
意欲低下の治療若しくは改善の作用（「意欲向上作用」と換言することもできる。）は、例えば、マウスにおいて抗うつ治療薬の評価に使用される、尾懸垂試験や強制水泳試験の無動時間の減少を指標として評価することができる。
本発明のペプチドはまた、抗不安作用をも有し、不安を改善若しくは治療にも有効である。抗不安作用は、例えば、高架式十字迷路試験やオープンフィールド試験により評価することができる。うつ病は、まず、ストレスが原因となり、周囲のサポートがないと感じ、脳の機能不全が起き、ものの見方が否定的になり、負荷を過大評価しストレスをより感じるという悪循環ができあがることが原因とされ（日本うつ病学会治療ガイドラインII大うつ病性障害P14参照）、抗ストレス作用を示す本ペプチドは、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく状態（症状）の原因を取り除くことが期待できる。
本発明のペプチドは、医薬組成物または食品（食品組成物）として提供されうる。
本発明のペプチドまたはこれを含有する製品の投与経路は特に限定されるものではなく、経口投与、非経口投与、直腸内投与のいずれを採用することも可能であり、経口的あるいは非経口的に投与することができる。中でも、効果が高いとの観点から、経口投与が好ましい。
本ペプチドの投与量は化合物の種類、投与方法、投与される者の状態や年齢等により異なるが、成人１日あたり通常は０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｋｇである。本発明のペプチド(有効成分)は通常、製剤用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明のペプチドと反応しない物質が用いられる。
本発明のペプチドはそれ自体医薬または食品として利用することができ、或いは単独で、もしくは適当な無毒性の経口摂取用担体、希釈剤または賦形剤とともに、タブレット（素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠など）、カプセル、トローチ、粉末、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、ペースト、クリーム、注射剤（アミノ酸輸液、電解質輸液等の輸液に配合する場合を含む）、或いは腸溶性の錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの徐放性製剤などの食品用もしくは医薬用の製剤にすることが可能である。食品中のペプチドの含有量は適宜選択が可能であるが一般に、０．０１～１００重量％の範囲である。
具体的には、医薬または食品に加えることができる製剤用担体ないし経口摂取用担体、希釈剤または賦形剤のような物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解または懸濁する形であることができる。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングすることができる。注射剤の場合には、本発明のペプチドを水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させることができ、また緩衝剤や保存剤を添加することができる。
これらの製剤は、本発明のペプチドを０．０１％～１００重量％、好ましくは１～９０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値のある他の成分を含有することができる。
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠することができる。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸－メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。
経口投与用の液状製剤を製造するには、有効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤とすることができる。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加えることができる。
本発明に係るペプチドを添加、配合して調製しうる食品の具体的形態としては、例えば、飲料類（コーヒー、ココア、ジュース、清涼飲料、ミネラル飲料、茶飲料、緑茶、紅茶、烏龍茶、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、その他ノンアルコール飲料、アルコール飲料など）、菓子類（ハードキャンディー、ガム、グミ、ゼリー、プディング、ムース、ケーキ、キャンデー、クッキー、クラッカー、ビスケット、チョコレート、氷菓（アイスクリーム、アイスキャンディ、シャーベット、かき氷など）など）、ふりかけ、ドレッシング、調味料、大豆加工食品（豆腐、味噌、醤油、湯葉、きな粉、納豆など）、食肉加工食品(ハンバーグ、ミートローフ、ミートボール、つくねなど)、魚肉加工食品（かまぼこ、ちくわなど）、レトルト食品、ゼリー状食品（ゼリー、寒天、ゼリー状飲料等）、等を挙げることができる。本発明のペプチドを添加・配合して調製しうる食品としては、いわゆる健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品、病者用食品・病者用組合せ食品（厚生労働省、特別用途食品の一種）又は高齢者用食品（厚生労働省、特別用途食品の一種）とすることができ、素錠、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル（ハードカプセルとソフトカプセルとのいずれも含む。）、チュアブルタイプ、シロップタイプ、ドリンクタイプ等とすることもできる。本発明に係るペプチドを添加・配合した食品の調製は、それ自体公知の方法で行うことができる。
次に実施例により本発明を更に具体的に説明する。しかし下記の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
＜方法＞
（尾懸垂試験（Tail suspension test））
図１Ａに示すようにマウス（ddYマウス、雄、24～30g）を尾でつり下げて、初めに逃避行動を示した後、気力をなくし無動を示すようになる時間（無動時間（Immobility time））を測定した。試験物質の投与から30分後に試験を行い（0分）、0分から6分間の無動時間を測定した（図２）。
イミプラミンなどの抗うつ薬を投与すると、この無動の時間が減少する。そのため、無動時間の減少が見られた場合、抗うつ薬様作用ありとして評価することができる。無動状態は絶望状態と考えられ、無動時間の減少は絶望状態の改善、すなわち意欲向上の指標ともなる。
（強制水泳試験（Forced swim test））
図１Ｂに示すようにマウス（ddYマウス、雄、24～30g）を逃避不可能な水槽内に入れ強制水泳を負荷して、初めに逃避行動を示した後、気力をなくし無動を示すようになる時間（無動時間（Immobility time））を測定した。試験物質の投与から30分後に試験を行い（0分）、0分から8分間の無動時間を測定した（図２）。
尾懸垂試験と同様に、イミプラミンなどの抗うつ薬を投与すると、この無動の時間が減少する。そのため、無動時間の減少が見られた場合、抗うつ薬様作用ありとして評価することができる。無動状態は絶望状態と考えられ、無動時間の減少は絶望状態の改善、すなわち意欲向上の指標ともなる。
（高架式十字迷路実験（Eleveted plus maze：EPM））
高架式十字迷路は、２つのオープンアーム（open arm; 25cm×5cm）と２つのクローズドアーム（closed arm; 25cm×5cm×15cm）からなり、それらのアームは床から50cm高くなった中央プラットフォームと結合している（図３Ａ参照）。高い位置にあるにも関わらず、クローズドアームの周りには囲いがあるために、マウスは安全に歩行する事ができる。一方、オープンアームの周囲は開放されていて囲いがないために、オープンアームを歩行するマウスは高い位置から転落するという不安感を感じる。そのために、マウスがオープンアームにいる時間が長いほど、あるいは進入回数が多いほど、マウスの不安感は緩和されており、抗不安活性の指標となる。
図４に示されるように、マウス（ddYマウス、雄、24～30g）に試験の３０分前に試験物質を投与し、その３０分後にオープンアームの一つに面している中央プラットフォーム上にマウスを置いて試験を開始した。５分の試験時間の間、オープンアーム内で過ごした累積時間(time in open arms)、オープンアームを訪れた回数（visit to open arms）、いずれかのアームを訪れた回数の総数(total visits)を記録した。オープンアーム内で過ごした時間のパーセンテージ、オープンアームを訪れた回数のパーセンテージを不安の指標として計算した。
（オープンフィールド試験（Open field test））
マウスは通常円の周辺部を好み、中央部への探索行動は極めて少ない（図３Ｂ参照）。高架式十字迷路実験の場合と同様に、マウスの円中心部での探索行動の割合が高いほど、マウスの不安感は緩和されており、抗不安活性の指標となる。
図４に示されるように、マウス（ddYマウス、雄、24～30g）に試験の３０分前に試験物質を投与し、その３０分後にオープンフィールドに置いて試験を開始した。５分の試験時間の間、円中心部での探索行動（中心円（オープンフィールド）での滞在時間（Time in 12cm circle）及び中心円への滞在回数（Visit in 12 cm circle））の割合を評価した。
（統計解析）
試験により得られたたデータを、平均（Mean）と標準誤差（Standard error of the mean、SEM）との和で表した。データを１方向または２方向ANOVAにより解析し、引き続いて多重比較のためのFisher試験を行った。p<0.05の場合（図中、”*”）若しくはp<0.01の場合（図中、”**”）に、有意差ありと判定した。
＜製造例＞
（酵素消化物）
精製したβコングリシニン（β-CG）タンパク質と消化酵素とを、酵素：β-CG＝１：１００（重量比、β-CGの終濃度：20 mg/ml）で混合し、添付のバッファー中で反応を行った。
使用した酵素と反応条件は以下の通りとした：
（i）サーモリシン（生化学工業）；反応温度：37℃、反応時間：5時間；反応バッファー：pH 7.5
（ii）ズブチリシン（Sigma）；反応温度：37℃、反応時間：5時間；反応バッファー：pH 7.5
（iii）スミザイム（生化学工業）；反応温度：50℃、反応時間：5時間；反応バッファー：pH 7.0。
上記の反応時間の経過後、試料をボイル（100℃、10分間）し、酵素反応を停止した。
（ペプチド）
定法により、ペプチドLSSTQAQQSY（配列番号１）、LSSTQAQQS（配列番号２）、SSTQAQQSY（配列番号３）、LSSTQ（配列番号４）及びAQQSY（配列番号５）を合成した。
＜実験及び結果＞
（実施例１：尾懸垂試験（酵素消化物））
β-CGのサーモリシン消化物30mg/kg、β-CGのズブチリシン消化物30mg/kg及びβ-CGのスミザイム消化物30mg/kgをそれぞれ試験物質として経口投与したマウスを用いて、尾懸垂試験を行った（n=16-20）。溶媒の生理食塩水のみの投与を、対照とした（以下、同様。）。
結果を図５Ａに示す。３種類の消化物のうち、サーモリシン消化物のみで、対照と比べて無動時間の減少が観察された。
（実施例２：尾懸垂試験（酵素消化物））
β-CGのサーモリシン消化物を試験物質として、10mg/kg又は30mg/kgを経口投与したマウスを用いて、尾懸垂試験を行った（n=11-12）。
結果を図５Ｂに示す。サーモリシン消化物の濃度に依存した無動時間の減少が観察された。
（実施例３：強制水泳試験（酵素消化物））
β-CGのサーモリシン消化物を試験物質として、30mg/kg又は100mg/kgを投与したマウスを用いて、強制水泳試験を行った（n=6）。
結果を図６に示す。消化物100mg/kgを経口投与した場合に無動時間の減少が観察された。
（実施例４：尾懸垂試験（ペプチド））
ペプチドLSSTQAQQSYを試験物質として、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg又は3mg/kgを投与したマウスを用いて、尾懸垂試験を行った（n=8-10）。
結果を図７に示す。ペプチド0.3mg/kg以上の経口投与で無動時間が有意に減少した。
（実施例５：強制水泳試験（ペプチド））
ペプチドLSSTQAQQSYを試験物質として、0.3mg/kg又は1mg/kgを投与したマウスを用いて、強制水泳試験を行った（n=12-13）。
結果を図８に示す。ペプチド1mg/kg以上の経口投与で無動時間が有意に減少した。
（参考例１）
UPLC-ESI-MSにより、β-CGのサーモリシン消化物、β-CGのズブチリシン消化物及びβ-CGのスミザイム消化物に含まれるペプチドLSSTQAQQSYを定量した。
その結果、β-CGのサーモリシン消化物中には、ペプチドLSSTQAQQSYは、消化物100gあたり266 mg（21 mol%）含まれていた。一方、ズブチリシン消化物及びスミザイム消化物の中には、ペプチドLSSTQAQQSYは検出されなかった。
この結果及び実施例１～５の結果から、β-CGのサーモリシン消化物に含まれるペプチドLSSTQAQQSYが、抗うつ作用（意欲向上作用）を示すことが明らかとなった。
（実施例６：ペプチドの構造活性相関）
ペプチドLSSTQAQQSYのC末端を１残基欠失させたペプチドLSSTQAQQS（配列番号２）、ペプチドLSSTQAQQSYのN末端を１残基欠失させたペプチドSSTQAQQSY（配列番号３）、ペプチドLSSTQAQQSYのN末端側半分の5残基からなるペプチドLSSTQ（配列番号４）及びペプチドLSSTQAQQSYのC末端側半分の5残基からなるペプチドAQQSY（配列番号５）のそれぞれを試験物質として、0.3mg/kgを経口投与したマウスを用いて、尾懸垂試験を行った（n=5-6又は18-19）。
結果を図９に示す。いずれもペプチドLSSTQAQQSYと比べて、有意な無動時間の減少はみられなかった。この結果は、ペプチドLSSTQAQQSYのN末側又はC末端側のどちらかが重要というわけではなく、全長の10残基ペプチドがもっとも強力な無動時間の減少の作用を奏することが明らかとなった。
（実施例７：アンタゴニストを用いた作用機序の検討（酵素消化物））
β-CGのサーモリシン消化物30mg/kgと、各種受容体のアンタゴニストとを併用して経口投与（p.o.）したマウスを用いて、尾懸垂試験を行った。アンタゴニストとしては、セロトニン5-HT1A受容体のアンタゴニストのWAY100135（投与量：10mg/kg）、ドーパミンD1受容体のSCH23390（投与量：30μg/kg）及びGABA-A受容体のアンタゴニストのbicuculline（投与量：30mg/kg）の３種類を用いた。
結果を図１０に示す。いずれの阻害剤の併用も、有意に無動時間の減少を抑制した。
（実施例８：アンタゴニストを用いた作用機序の検討（ペプチド））
ペプチドLSSTQAQQSY 0.3mg/kgと、各種受容体のアンタゴニストとを併用して経口投与（p.o.）したマウスを用いて、尾懸垂試験を行った。アンタゴニストとしては、セロトニン5-HT1A受容体のアンタゴニストのWAY100135（投与量：10mg/kg）、ドーパミンD1受容体のSCH23390（投与量：30μg/kg）及びGABA-A受容体のアンタゴニストのbicuculline（投与量：30mg/kg）の３種類を用いた。
結果を図１１に示す。いずれの阻害剤の併用も、有意に無動時間の減少を抑制した。
実施例７及び８の結果は、β-CGのサーモリシン消化物及びペプチドLSSTQAQQSYの情動調節作用は、セロトニン5-HT1A、ドーパミンD1及びGABAA受容体の活性化を介することが示唆された。想定される作用経路を図１２に示す。
（実施例９：高架式十字迷路試験（酵素消化物））
β-CGのサーモリシン消化物を試験物質として、3mg/kg、10mg/kg又は30mg/kgを経口投与したマウスを用いて、高架式十字迷路試験を行った（n=11）。
結果を図１３に示す。10mg/kg以上の経口投与で、オープンアーム滞在時間の割合が有意に増加した。また、10mg/kgの経口投与ではオープンアーム進入回数の割合も有意に増加していた。一方、行動量を示す総進入回数には有意差は認められなかった。
（実施例１０：高架式十字迷路試験（ペプチド））
ペプチドLSSTQAQQSYを試験物質として、0.1mg/kgm、0.3mg/kg又は1mg/kgを投与したマウスを用いて、高架式十字迷路試験を行った（n=18-19）。
結果を図１４に示す。1mg/kgの経口投与で、オープンアーム滞在時間の割合が有意に増加した。一方、行動量を示す総進入回数には有意差は認められなかった。
（実施例１１：オープンフィールド試験（ペプチド））
ペプチドLSSTQAQQSYを試験物質として、0.1mg/kgm、0.3mg/kg又は1mg/kgを投与したマウスを用いて、オープンフィールド試験を行った（n=4-5）。
結果を図１５に示す。1mg/kgの経口投与で、中心円（オープンフィールド）での滞在時間及び滞在回数が有意に増加した。一方、行動量には有意差は認められなかった。
（実施例１２：尾懸垂試験（ペプチド））
ペプチドLSSTQAQQSY（配列番号１）、C末端をアミド化したペプチドLSSTQAQQSY（LSSTQAQQSY-NH2）、ペプチドLSSTQAQQSY（配列番号６）及びペプチドLSSTQAQQSW（配列番号７）を試験物質として、0.3mg/kgを経口投与したマウスを用いて、尾懸垂試験を行った（n=11-12）
結果を図１６に示す。いずれもペプチドLSSTQAQQSYと比べて、有意な無動時間の減少はみられなかった。この結果は、ペプチドLSSTQAQQSYのN末側又はC末端側のどちらかが重要というわけではなく、全長の10残基ペプチドがもっとも強力な無動時間の減少の作用を奏することが明らかとなった。

Claims (2)

  1. 大豆のベータコングリシニンタンパク質のサーモリシン消化物を有効成分とする医薬組成物であって、前記大豆のベータコングリシニンタンパク質のサーモリシン消化物は１０アミノ酸残基からなるペプチドを含む消化物であり、意欲低下、うつまたはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく症状の治療薬、意欲低下、うつまたはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく症状の予防薬、抗不安剤、又は意欲向上剤である医薬組成物。
  2. 大豆のベータコングリシニンタンパク質のサーモリシン消化物を含有する食品であって、前記大豆のベータコングリシニンタンパク質のサーモリシン消化物は１０アミノ酸残基からなるペプチドを含む消化物であり、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく状態を改善するための食品、意欲低下、うつ病またはうつ的気分障害もしくはそれらに基づく状態を予防するための食品、抗不安剤である食品又は意欲向上剤である食品。
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