JPWO2013129220A1 - ペプチドを含む医薬または食品 - Google Patents
ペプチドを含む医薬または食品 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2013129220A1 JPWO2013129220A1 JP2014502159A JP2014502159A JPWO2013129220A1 JP WO2013129220 A1 JPWO2013129220 A1 JP WO2013129220A1 JP 2014502159 A JP2014502159 A JP 2014502159A JP 2014502159 A JP2014502159 A JP 2014502159A JP WO2013129220 A1 JPWO2013129220 A1 JP WO2013129220A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dipeptide
- analog
- pharmaceutical
- peptide
- anxiety
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 235000013305 food Nutrition 0.000 title claims abstract description 41
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 3
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 L-form amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 16
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 16
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 8
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 8
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 8
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 2
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 108010062635 beta-lactotensin Proteins 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- HXOFYGXGSKBHGL-GBBGEASQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HXOFYGXGSKBHGL-GBBGEASQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 235000003363 Cornus mas Nutrition 0.000 description 1
- 240000006766 Cornus mas Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000010397 anxiety-related behavior Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 235000012495 crackers Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000020333 oolong tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000014745 severe cutaneous adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 235000008924 yoghurt drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000021246 κ-casein Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Abstract
本発明は、Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを有効成分とする医薬、医薬組成物または食品、生活習慣病などの疾患の予防又は治療のための方法及び使用を提供する。
Description
本発明は生活習慣病治療薬、糖尿病治療薬、抗不安剤、睡眠改善剤、統合失調症治療薬、抗うつ薬などの医薬ないし医薬組成物に関する。また、本発明は、糖尿病を含む生活習慣病の改善、抗不安または睡眠改善用食品に関する。さらに本発明は、生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を予防又は治療する方法及びこれらの疾患を予防又は治療するための使用に関する。
現代のストレス社会を反映し、不安障害、統合失調症、うつ病などの精神疾患の増加が問題となっている。不安感は、生体において危険を回避するための警告として本来必要なものであるが、過剰な不安感は上記精神疾患の発症や症状の進行に関与するとともに、生活習慣病の発症リスクを上昇させることが知られており、精神的ストレスを緩和する食品や医薬品の開発が期待されている。さらに、精神的ストレス緩和作用と抗糖尿病作用など生活習慣病改善作用を併せ持つ経口投与で有効な機能性素材が開発できれば理想的であるが、そのような素材は知られていない。
特許文献1は、乳清タンパク質由来の生理活性ペプチドであるβ−ラクトテンシン(His−Ile−Arg−Leu)が、経口投与においてコレステロール低下作用を有すること、κ−カゼイン由来の回腸収縮ペプチドの断片であるLeu−Ser−Argが、血清コレステロールを低下させる作用を有することを開示している。
本発明者は、副作用がなく、生活習慣病の改善作用と抗不安活性を併せ持つ機能性素材、それを含む医薬及び食品、生活習慣病などの疾患の予防又は治療方法及び疾患を予防または治療するための使用を提供することを目的とする。
本発明者らは、精神的ストレス緩和、生活習慣病の改善に着目し、抗不安作用とインスリン感受性増強作用を併せ持つ新しいペプチドを単離した。
本発明は、以下の医薬ないし医薬組成物、生活習慣病改善、糖・脂質代謝改善、抗不安または睡眠改善用食品を提供するものである。
項1. Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを有効成分とする医薬ないし医薬組成物。
項2. Met(M)のアナログがCys(C)である、項1に記載の医薬ないし医薬組成物。
項3. His(H)のアナログがTyr(Y)、Phe(F)またはTrp(W)である、項1に記載の医薬ないし医薬組成物。
項4. 有効成分がMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、項1〜3のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
項5. 有効成分がMHで表されるジペプチドである、項1〜4のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
項6. 生活習慣病治療薬、糖尿病治療薬、糖・脂質代謝改善薬、抗不安剤、睡眠改善剤、統合失調症治療薬または抗うつ薬である、項1〜5のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
項7. Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを添加することを特徴とする、生活習慣病改善、抗不安または睡眠改善用食品。
項8. MH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択されるジペプチドを添加することを特徴とする、項7に記載の食品。
項9. MHで表されるジペプチドを添加することを特徴とする、項7又は8に記載の食品。
項10. Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の患者又はその予備群に投与する工程を含む、生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を予防又は治療する方法。
項11. 前記ジペプチドがMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、項10に記載の方法。
項12. 前記ジペプチドがMHである、項10又は11に記載の方法。
項13. 生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を予防又は治療するためのMet(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドの使用。
項14. 前記ジペプチドがMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、項13に記載の使用。
項15. 前記ジペプチドがMHである、項13又は14に記載の使用。
項1. Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを有効成分とする医薬ないし医薬組成物。
項2. Met(M)のアナログがCys(C)である、項1に記載の医薬ないし医薬組成物。
項3. His(H)のアナログがTyr(Y)、Phe(F)またはTrp(W)である、項1に記載の医薬ないし医薬組成物。
項4. 有効成分がMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、項1〜3のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
項5. 有効成分がMHで表されるジペプチドである、項1〜4のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
項6. 生活習慣病治療薬、糖尿病治療薬、糖・脂質代謝改善薬、抗不安剤、睡眠改善剤、統合失調症治療薬または抗うつ薬である、項1〜5のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
項7. Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを添加することを特徴とする、生活習慣病改善、抗不安または睡眠改善用食品。
項8. MH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択されるジペプチドを添加することを特徴とする、項7に記載の食品。
項9. MHで表されるジペプチドを添加することを特徴とする、項7又は8に記載の食品。
項10. Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の患者又はその予備群に投与する工程を含む、生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を予防又は治療する方法。
項11. 前記ジペプチドがMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、項10に記載の方法。
項12. 前記ジペプチドがMHである、項10又は11に記載の方法。
項13. 生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を予防又は治療するためのMet(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドの使用。
項14. 前記ジペプチドがMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、項13に記載の使用。
項15. 前記ジペプチドがMHである、項13又は14に記載の使用。
本発明のペプチドまたはそのアナログを有効成分とする生活習慣病改善(特にインスリン感受性の向上ないし糖尿病の改善)、抗不安薬、睡眠障害治療薬、統合失調症治療薬、抗うつ薬、或いはこれら疾患の予防薬は、副作用が低く長期の服用に適したものである。
また、本発明の薬剤ないし食品は経口投与で有効である。
さらに、天然の短鎖ペプチドは食品として摂取することも可能であり、疾患には至らないが、糖尿病を含む生活習慣病、不安傾向や睡眠に問題を有する個体が食品として摂取することで、疾患を予防することが期待できる。
本発明のペプチドは、 牛乳β-ラクトグロブリンの酵素消化物であるので、副作用は問題にならない。また、牛乳β-ラクトグロブリンは牛乳中に多量に含まれるので、低コストで製造できる。
本発明の有効成分であるペプチドは、チーズ生産過程で大量に生成する乳清タンパク質を食品添加物用の酵素で消化することで得られる。このペプチドはインスリン感受性を増強することからエネルギー代謝改善作用も期待できる。抗不安作用とエネルギー代謝改善作用を併せ持つ初めてのジペプチドである。
本発明のペプチドは、ヒトや家畜(ウシ、ブタ、ヒツジなど)、ペット(イヌ、ネコ)などが日常的に摂取することで、糖尿病を含む生活習慣病、不安、睡眠障害、インスリン抵抗性などの改善などに有効である。
薬理作用
本発明において、抗不安作用は、抗不安薬をスクリーニングするための不安関連行動評価法として開発され,広く用いられている高架式十字迷路試験により評価することができる(図1)。具体的には抗不安薬の候補物質を経口投与または腹腔内投与し、30分後に高架式十字迷路にマウスを置いて、オープンアームに侵入した回数とオープンアーム上での滞在時間の変化を指標として、抗不安作用の強さを評価することができる。
本発明において、抗不安作用は、抗不安薬をスクリーニングするための不安関連行動評価法として開発され,広く用いられている高架式十字迷路試験により評価することができる(図1)。具体的には抗不安薬の候補物質を経口投与または腹腔内投与し、30分後に高架式十字迷路にマウスを置いて、オープンアームに侵入した回数とオープンアーム上での滞在時間の変化を指標として、抗不安作用の強さを評価することができる。
本発明の医薬ないし医薬組成物は、抗不安作用を有するため、うつ病の予防ないし治療薬、抗不安剤、睡眠改善剤などとしても有用であり得る。
本発明において、インスリン抵抗性の改善はインスリン負荷試験(ITT)により評価することができる。本明細書において、インスリン負荷試験(ITT)は、図11に示すように、インスリン投与の3時間前にインスリン抵抗性改善薬の候補物質を哺乳動物(ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマ、ラット、マウス、ウサギ、ハムスター)に経口投与、静脈投与または腹腔内投与し、インスリン投与の0〜1時間後に血糖値を測定し、インスリンによる血糖値低下の増強作用に基づき、インスリン抵抗性の改善作用の強さを評価することができる。投与する動物としては、健常な哺乳動物でもよく、インスリン抵抗性のモデル動物がより好ましい。インスリン抵抗性のモデル動物としては、例えばFLSマウス(自然発症脂肪肝モデル動物)、ob/obマウス、db/dbマウス、KKマウス、KKAyマウス、Akitaマウス、SDTラット、OLETFラット、TSODマウス、NSYマウス、Wistar fattyラット、Zucker fattyラット、GKラット、インスリン抵抗性・サルコペニアモデルラット(加齢とともにインスリン抵抗性を示す高脂肪高炭水化物食長期摂取SDラット)が挙げられる。
本発明の好ましい有効成分は経口投与で有効であるのが確認されている。
有効成分
本発明者は、牛乳/乳清の主要タンパク質であるβ−ラクトグロブリンのプロテアーゼ加水分解物の中で、MHまたはそのアナログが抗不安及びインスリン感受性増強という2つの作用を併せ持つことを見出した。本発明の医薬/医薬組成物、食品の有効成分は、MHまたはそのアナログである。
本発明者は、牛乳/乳清の主要タンパク質であるβ−ラクトグロブリンのプロテアーゼ加水分解物の中で、MHまたはそのアナログが抗不安及びインスリン感受性増強という2つの作用を併せ持つことを見出した。本発明の医薬/医薬組成物、食品の有効成分は、MHまたはそのアナログである。
ペプチドとしては、M(Met)とH(His)を有する2〜8個、好ましくは2〜7個、より好ましくは2〜6個、さらに好ましくは2〜5個、特に好ましくは2〜4個、最も好ましくは2〜3個のアミノ酸からなるペプチドである。
1つの好ましい実施形態において、本発明の好ましいペプチドは、牛乳由来のβ−ラクトグロブリンにおいて、MH或いはそのN末端もしくはC末端にβ−ラクトグロブリン由来のアミノ酸が付加された2〜8個、好ましくは2〜7個、より好ましくは2〜6個、さらに好ましくは2〜5個、特に好ましくは2〜4個、最も好ましくは2〜3個のアミノ酸からなるペプチドである。
別の好ましい実施形態において、本発明の好ましいペプチドは、逆配列であるHM或いは、MHのアナログであり、MはCys(C)で置換されていてもよく、H(His)はY(Tyr)、F(Phe)またはW(Trp)で置換されていてもよい。M、Hのアナログは、両方置換されていてもよいが、一方のみ置換されていることがより好ましい。本発明の好ましい有効成分は、MH、MY、MF、MW、HM、YM、FMまたはWMである。本発明の有効成分であるペプチドは、単独で用いてもよく、2種以上のペプチドを併用してもよい。
ペプチドを構成するアミノ酸は、L体のアミノ酸、D体のアミノ酸或いはDL体のアミノ酸(D体とL体が混合されたアミノ酸であればラセミ体といずれか一方のエナンチオマーが過剰なアミノ酸のいずれも含まれる)のいずれを使用してもよい。好ましくはL体のアミノ酸のみ、或いはD体のアミノ酸のみからなるペプチド、特にL体のアミノ酸のみからなるペプチドがよい。
また、本発明で使用するペプチドが2以上の不斉炭素を含む場合、各エナンチオマーないしジアステレオマー或いはこれらの任意の比率の混合物のいずれの形態であってもよい。エナンチオマーまたはジアステレオマーの分離は、通常のカラムで行ってもよく、光学活性カラムを使用したり、光学活性基を導入して誘導体の形態で光学分割した後、その光学活性基を除去する方法や、光学活性の酸または塩基との塩を形成して光学分割するなどの公知のいずれの方法を用いてもよい。
ペプチドまたはそのアナログの塩としては、酸付加塩と塩基塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの無機塩、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸の塩が挙げられる。塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
溶媒和物としては、水(水和物の場合)、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメトキシエタンなどの溶媒和物が挙げられる。
本発明のペプチドは、天然のタンパク質(特にβラクトグロブリン)ないしポリペプチドの加水分解により得ることもでき、化学合成により得ることもできる。加水分解されるタンパク質ないしポリペプチドとしては、哺乳動物の乳(特に乳清タンパク質)、例えば牛乳由来の乳清タンパク質の多量に含まれるβ-ラクトグロブリン本発明のジペプチド配列が含まれる。牛乳由来のβ-ラクトグロブリンが、本発明の有効成分ペプチドの供給源として特に好ましい。これらの食品素材由来のペプチドは、そのまま或いは必要に応じて濃縮、脱塩、精製等の処理を行うことにより、そのまま食品とすることができる。
タンパク質の加水分解には、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、ぺプシン、カルボキシペプチダーゼ、サーモリシンなどの動物、植物ないし微生物由来の加水分解酵素の使用が例示され、これらの酵素を用い、pHを酵素に応じて適切な値に調製し、30〜40℃程度の温度下に30分から48時間程度反応させることにより、本発明の有効成分のペプチドを得ることができる。得られた反応液から本発明のペプチドを精製して用いてもよく、食品素材を酵素分解した場合には、そのまま或いは他の食品素材に添加して食品ないし食品組成物とすることもできる。加水分解酵素は、ウシ、ブタなどの哺乳動物、食品として用いることができる微生物(パン酵母、ビール酵母などの食用酵母など)などの食品として利用可能な酵素が好ましい。
加水分解は、強酸(例えば塩酸、硝酸、硫酸など)または強塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩)などの存在下に水中で、1〜100℃の温度で、30分から48時間反応させることにより、本発明の有効成分のペプチドを得ることができる。加水分解の反応生成物は、pHを調製した後、そのまま使用してもよく、精製により有効成分のペプチドを分離して使用してもよい。
また本発明のペプチドは、ペプチド合成法で取得することもできる。即ち、ペプチド合成に通常用いられる方法である液相法または固相法で、反応性カルボキシル基を有する原料と、反応性アミノ基を有する原料とをHBTU等の活性エステルを用いた方法や、カルボジイミドなどのカップリング剤を用いた方法等のペプチド合成において通常の方法により縮合させることができる。生成する縮合物が保護基を有する場合、その保護基を除去することによっても製造し得る。
この反応工程において反応に関与すべきでない官能基は、保護基により保護される。アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル(CBZ)、t−ブチルオキシカルボニル(Boc),9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)等が挙げられる。カルボキシル基の保護剤としては例えばアルキルエステル、ベンジルエステル等を形成し得る基が挙げられるが、固相法の場合は、C末端のカルボキシル基はクロロトリチル樹脂、クロルメチル樹脂、オキシメチル樹脂、p−アルコキシベンジルアルコール樹脂等の担体に結合している。縮合反応は、カルボジイミド等の縮合剤の存在下にあるいはN−保護アミノ酸活性エステルまたはペプチド活性エステルを用いて実施する。
縮合反応終了後、保護基は除去されるが、固相法の場合はさらにペプチドのC末端と樹脂との結合を切断する。更に、本発明のペプチドは通常の方法に従い精製される。例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等が挙げられる。合成したペプチドの合成はエドマン分解法でC−末端からアミノ酸配列を読み取るプロテインシークエンサー、GC−MS等で分析される。
本発明のペプチドは、酵素法によっても合成することが可能である(WO2003/010307参照)。
本発明のペプチドの投与経路は特に限定されるものではなく、経口投与、非経口投与、直腸内投与のいずれを採用することも可能であり、経口的あるいは非経口的に投与することができる。本ペプチドの投与量は化合物の種類、投与方法、投与される者の状態や年齢等により異なるが、成人1日あたり通常は0.01mg/kg〜500mg/kg、好ましくは0.05mg/kg〜100mg/kg、より好ましくは0.1〜30mg/kgである。本発明のペプチド(有効成分)は通常、製剤用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明のペプチドと反応しない物質が用いられる。
本発明のペプチドはそれ自体食品または医薬として利用することができ、或いは単独で、もしくは適当な無毒性の経口摂取用担体、希釈剤または賦形剤とともに、タブレット(素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠など)、カプセル、トローチ、粉末、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、ペースト、クリーム、注射剤(アミノ酸輸液、電解質輸液等の輸液に配合する場合を含む)、或いは腸溶性の錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの徐放性製剤などの食品用もしくは医薬用の製剤にすることが可能である。食品中のペプチドの含有量は適宜選択が可能であるが一般に、0.01〜100重量%の範囲である。
具体的には、医薬または食品に加えることができる製剤用担体ないし経口摂取用担体、希釈剤または賦形剤のような物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明のペプチドを水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明のペプチドを0.01%〜100重量%、好ましくは1〜90重量%の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。
経口投与用の液状製剤を製造するには、有効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、ポリソルベート80、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。
注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのpH調整剤、塩化ナトリウム、ぶどう糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射剤用乳剤とすることもできる。
直腸投与剤または膣投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すればよい。
皮膚用外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合した後ポリアルキルなどの不織布に展延してテープ剤とする。
本発明に係るペプチドを添加・配合して調製しうる食品の具体的形態としては、例えば、飲料類(コーヒー、ココア、ジュース、清涼飲料、ミネラル飲料、茶飲料、緑茶、紅茶、烏龍茶、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料)、ガム、グミ、ゼリー、キャンデー、クッキー、クラッカー、ビスケット、氷菓(アイスクリーム、アイスキャンディ、シャーベット、かき氷等)、レトルト食品、ゼリー状食品(ゼリー、寒天、ゼリー状飲料等)、等を挙げることができる。本発明のペプチドを添加・配合して調製しうる食品としては、いわゆる健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品、病者用食品・病者用組合せ食品(厚生労働省、特別用途食品の一種)又は高齢者用食品(厚生労働省、特別用途食品の一種)としてもよく、素錠、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒、粉末、タブレット、カプセル(ハードカプセルとソフトカプセルとのいずれも含む。)、チュアブルタイプ、シロップタイプ、ドリンクタイプ等とすることもできる。本発明に係るペプチドを添加・配合した食品の調製は、それ自体公知の方法で行うことができる。
次に実施例により本発明を更に具体的に説明する。しかし下記の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
(高架式十字迷路実験)
高架式十字迷路(Eleveted plus maze:EPM)は、2つのオープンアーム(open arm; 25cm×5cm)と2つのクローズドアーム(closed arm; 25cm×5cm×15cm)からなり、それらのアームは床から50cm高くなった中央プラットフォームと結合している(図1参照)。高い位置にあるにも関わらず、クローズドアームの周りには囲いがあるために、マウスは安全に歩行する事ができる。一方、オープンアームの周囲は開放されていて囲いがないために、オープンアームを歩行するマウスは高い位置から転落するという不安感を感じる。そのために、マウスがオープンアームにいる時間が長いほど、あるいは進入回数が多いほど、マウスの不安感は緩和されており、抗不安活性の指標となる。
高架式十字迷路(Eleveted plus maze:EPM)は、2つのオープンアーム(open arm; 25cm×5cm)と2つのクローズドアーム(closed arm; 25cm×5cm×15cm)からなり、それらのアームは床から50cm高くなった中央プラットフォームと結合している(図1参照)。高い位置にあるにも関わらず、クローズドアームの周りには囲いがあるために、マウスは安全に歩行する事ができる。一方、オープンアームの周囲は開放されていて囲いがないために、オープンアームを歩行するマウスは高い位置から転落するという不安感を感じる。そのために、マウスがオープンアームにいる時間が長いほど、あるいは進入回数が多いほど、マウスの不安感は緩和されており、抗不安活性の指標となる。
オープンアームの一つに面している中央プラットフォーム上にマウスを置いて試験を開始した。5分の試験時間の間、オープンアーム内で過ごした累積時間(time in open arms)、オープンアームを訪れた回数(visit to open arms)、いずれかのアームを訪れた回数の総数(total visits)を記録した。オープンアーム内で過ごした時間のパーセンテージ、オープンアームを訪れた回数のパーセンテージを不安の指標として計算した。
(統計解析)
高架式十字迷路試験で得たデータを、平均とSEMで表した。データを1方向または2方向ANOVAにより解析し、引き続いて多重比較のためのFisher試験を行った。
高架式十字迷路試験で得たデータを、平均とSEMで表した。データを1方向または2方向ANOVAにより解析し、引き続いて多重比較のためのFisher試験を行った。
(オープンフィールド試験)
図9に示されるように、マウスに試験の30分前に本発明の有効成分となるペプチドを投与し、その30分後にオープンフィールドに置き、円中心部での探索行動の割合を評価した。
図9に示されるように、マウスに試験の30分前に本発明の有効成分となるペプチドを投与し、その30分後にオープンフィールドに置き、円中心部での探索行動の割合を評価した。
(インスリン負荷試験(ITT))
図11に示されるように、マウスにインスリン投与の3時間前に本発明の有効成分となるペプチドを投与し、その3時間後にインスリンを投与し、インスリン投与の15分後、30分後、60分後に血糖値を測定した。
図11に示されるように、マウスにインスリン投与の3時間前に本発明の有効成分となるペプチドを投与し、その3時間後にインスリンを投与し、インスリン投与の15分後、30分後、60分後に血糖値を測定した。
実施例1〜3及び比較例1(抗不安作用)
(実験及び結果)
生理食塩水溶水に溶解したβラクトグロブリンのサーモリシン消化物(実施例1)、βラクトグロブリンのサーモリシン消化物のフラクションA〜F(実施例2, n = 2)、MH(実施例3)、βラクトグロブリンのサチライシン消化物(比較例1)をマウスを高架式十字迷路またはオープンフィールド上に置く前に各々図面に示される量で腹腔内投与(i.p)あるいは経口投与した(n = 4〜11)。そして各ペプチドないしアミノ酸の投与群と非投与群(0 mg/kg、control)において、オープンアーム内で過ごした時間のパーセンテージとオープンアームを訪れた回数、アームを訪れた総数(total visits)を比較した。実験方法及び結果を図1〜図10に示す。図1〜図10に示されるように、本発明のペプチド(MH)またはそれを含むフラクションAは、有意または有意傾向をもってアームを訪れる回数とアーム(高架式十字迷路)で過ごす時間の割合または中央部(オープンフィールド)での探索行動の回数を延長ないし増加した。
(実験及び結果)
生理食塩水溶水に溶解したβラクトグロブリンのサーモリシン消化物(実施例1)、βラクトグロブリンのサーモリシン消化物のフラクションA〜F(実施例2, n = 2)、MH(実施例3)、βラクトグロブリンのサチライシン消化物(比較例1)をマウスを高架式十字迷路またはオープンフィールド上に置く前に各々図面に示される量で腹腔内投与(i.p)あるいは経口投与した(n = 4〜11)。そして各ペプチドないしアミノ酸の投与群と非投与群(0 mg/kg、control)において、オープンアーム内で過ごした時間のパーセンテージとオープンアームを訪れた回数、アームを訪れた総数(total visits)を比較した。実験方法及び結果を図1〜図10に示す。図1〜図10に示されるように、本発明のペプチド(MH)またはそれを含むフラクションAは、有意または有意傾向をもってアームを訪れる回数とアーム(高架式十字迷路)で過ごす時間の割合または中央部(オープンフィールド)での探索行動の回数を延長ないし増加した。
さらに、MHは経口投与でも抗不安作用を示すことが明らかとなり、その最小有効用量は1 mg/kgであった。また、オープンフィールド試験においても、MH投与 (0.1 mg/kg, i.p.) によって中心円の滞在時間が増加する傾向が認められたことから、複数の評価系において強力な抗不安作用を示すものと考えられる。
β−ラクトグロブリンのサーモリシン消化物は、β−ラクトグロブリン水溶液 (20 mg/ml) にサーモリシン (E:S=1:100) を添加し、37℃で5時間インキュベートして得た。実験動物は雄性ddY系マウス (21-28 g) を用い、投与30分後に試験を開始し、5分間その行動を観察した。高架式十字迷路試験では、壁のあるクローズドアームと壁のないオープンアームからなる高さ50 cmの十字の迷路を使用し、オープンアームでの滞在時間の割合の増加により抗不安活性を評価した。オープンフィールド試験では、高さ50 cmの壁で覆われた直径60 cmの円形 (25区画) の装置を用い、中央円での探索行動の増加で評価した。
なお、酵素消化物は逆相HPLCで分画し、各フラクションの抗不安活性を測定した。活性が認められたフラクションAのペプチドをプロテインシーケンサーと質量分析計で同定し、その配列に基づき化学合成したものについて、さらに抗不安活性を検討した。抗不安活性の強いペプチドは、MHであった。
βラクトグロブリンのサーモリシン消化物のHPLCのフラクションA〜Fを得る方法・条件は図5に示し、抗不安作用の結果は図6に示す。
フラクションAから単離されたMHは、プロテインシーケンサーと質量分析計(M+1=287.1457)により確認した。
実施例4
本発明のペプチドMHのインスリン感受性に及ぼす影響について試験した。具体的には、図11に示すインスリン負荷試験を行い、インスリン投与の15分後、30分後、60分後における血糖値を測定した。結果を図12に示す。
本発明のペプチドMHのインスリン感受性に及ぼす影響について試験した。具体的には、図11に示すインスリン負荷試験を行い、インスリン投与の15分後、30分後、60分後における血糖値を測定した。結果を図12に示す。
図12の結果から、本発明のペプチドはインスリン感受性を増強できることが示された。インスリン抵抗性の増大は糖尿病患者の重大な問題であり、本発明のペプチドは、インスリン患者のサプリメント、食品として或いは医薬としても優れている。
MHペプチドは、マウス腹腔内投与(1 mg/kg)によりインスリンによる血糖低下作用を有意に増強することが判明した。
また、本発明のペプチドは同時に不安を抑制できるため、ヒト或いはペット(イヌ、ネコなど)、家畜(ウシ、ブタ、ヒツジなど)などのストレスが多く、運動不足でインスリン抵抗性、さらには生活習慣病が問題となっている哺乳動物において、有用である。
インスリン負荷試験は、肥満・糖尿病モデル動物における長期投与実験で得られる結果とよく一致することが判明しており、本発明ペプチドのエネルギー代謝改善作用が期待できる。
実施例5
脳における神経活動マーカー発現に対するMH投与の影響を検討した。
雄性ddYマウスに生理的食塩水およびMH (1 mg/kg)を腹腔内投与し60分後に開腹し、4%パラホルムアルデヒド溶液で灌流固定した。なお、開腹5分前にペントバルビタールを腹腔内投与することにより麻酔を行った。脳サンプルを常温で1日4 %パラホルムアルデヒド溶液に浸した後、20 %スクロース溶液中 (4 ℃)で2日間脱水した。さらに脳サンプルの凍結切片を抗c-Fos抗体で免疫染色し、海馬におけるc-Fos発現変化を観察した。その結果、生理的食塩水を投与したcontrol群のc-Fos発現細胞数が47であるのに対し、MH投与後は84と上昇した。したがって、海馬における神経活動が上昇していると考えられ、MHは抗不安作用に加え抗うつ作用も期待できる。
脳における神経活動マーカー発現に対するMH投与の影響を検討した。
雄性ddYマウスに生理的食塩水およびMH (1 mg/kg)を腹腔内投与し60分後に開腹し、4%パラホルムアルデヒド溶液で灌流固定した。なお、開腹5分前にペントバルビタールを腹腔内投与することにより麻酔を行った。脳サンプルを常温で1日4 %パラホルムアルデヒド溶液に浸した後、20 %スクロース溶液中 (4 ℃)で2日間脱水した。さらに脳サンプルの凍結切片を抗c-Fos抗体で免疫染色し、海馬におけるc-Fos発現変化を観察した。その結果、生理的食塩水を投与したcontrol群のc-Fos発現細胞数が47であるのに対し、MH投与後は84と上昇した。したがって、海馬における神経活動が上昇していると考えられ、MHは抗不安作用に加え抗うつ作用も期待できる。
Claims (15)
- Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを有効成分とする医薬ないし医薬組成物。
- Met(M)のアナログがCys(C)である、請求項1に記載の医薬ないし医薬組成物。
- His(H)のアナログがTyr(Y)、Phe(F)またはTrp(W)である、請求項1に記載の医薬ないし医薬組成物。
- 有効成分がMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
- 有効成分がMHで表されるジペプチドである、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
- 生活習慣病治療薬、糖尿病治療薬、糖・脂質代謝改善薬、抗不安剤、睡眠改善剤、統合失調症治療薬または抗うつ薬である、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬ないし医薬組成物。
- Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを添加することを特徴とする、生活習慣病改善、抗不安または睡眠改善用食品。
- MH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択されるジペプチドを添加することを特徴とする、請求項7に記載の食品。
- MHで表されるジペプチドを添加することを特徴とする、請求項7又は8に記載の食品。
- Met(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドを生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の患者又はその予備群に投与する工程を含む、生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を予防又は治療する方法。
- 前記ジペプチドがMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記ジペプチドがMHである、請求項10又は11に記載の方法。
- 生活習慣病、糖尿病、不安、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を予防又は治療するためのMet(M)またはそのアナログとHis(H)またはそのアナログを含むジペプチドの使用。
- 前記ジペプチドがMH、MY、MF、MW、HM、YM、FMおよびWMからなる群から選択される、請求項13に記載の使用。
- 前記ジペプチドがMHである、請求項13又は14に記載の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014502159A JPWO2013129220A1 (ja) | 2012-03-02 | 2013-02-21 | ペプチドを含む医薬または食品 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012046880 | 2012-03-02 | ||
JP2012046880 | 2012-03-02 | ||
JP2014502159A JPWO2013129220A1 (ja) | 2012-03-02 | 2013-02-21 | ペプチドを含む医薬または食品 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2013129220A1 true JPWO2013129220A1 (ja) | 2015-07-30 |
Family
ID=49082420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014502159A Pending JPWO2013129220A1 (ja) | 2012-03-02 | 2013-02-21 | ペプチドを含む医薬または食品 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPWO2013129220A1 (ja) |
WO (1) | WO2013129220A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6667194B2 (ja) * | 2014-04-28 | 2020-03-18 | 不二製油株式会社 | 脳神経疾患の予防又は脳機能改善用食品を製造するための食品添加物 |
JP6764679B2 (ja) * | 2015-05-27 | 2020-10-07 | キリンホールディングス株式会社 | ペプチドを含む炎症抑制のための組成物 |
WO2016190395A1 (ja) * | 2015-05-27 | 2016-12-01 | キリン株式会社 | ペプチドを含む炎症抑制のための組成物 |
EP3424943A4 (en) * | 2016-02-29 | 2019-08-14 | Kyoto University | Peptide |
JP2017165661A (ja) * | 2016-03-14 | 2017-09-21 | 雪印メグミルク株式会社 | 糖質代謝改善剤 |
TW202016128A (zh) | 2018-05-08 | 2020-05-01 | 國立大學法人京都大學 | 胜肽、組成物以及治療、預防或改善情緒障礙之方法 |
WO2023100758A1 (ja) * | 2021-11-30 | 2023-06-08 | 国立大学法人京都大学 | ペプチド含有組成物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008297208A (ja) * | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | アンジオテンシンi変換酵素阻害剤 |
ATE493999T1 (de) * | 2008-09-09 | 2011-01-15 | Unilever Nv | Nahrungsmittel enthaltend dipeptide mit blutdrucksenkenden eigenschaften. |
EP2161029A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-10 | Unilever N.V. | Composition comprising peptides |
KR101080271B1 (ko) * | 2009-03-31 | 2011-11-08 | 주식회사 웰스킨 | 다이펩타이드를 유효성분으로 포함하는 자외선에 의한 홍반반응 억제용 화장품 조성물 |
DE102009002044A1 (de) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Evonik Degussa Gmbh | Dipeptide als Futtermitteladditive |
EP2490021A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-22 | Biotempt B.V. | Modulators of PRR and GPCR signalling |
-
2013
- 2013-02-21 JP JP2014502159A patent/JPWO2013129220A1/ja active Pending
- 2013-02-21 WO PCT/JP2013/054289 patent/WO2013129220A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013129220A1 (ja) | 2013-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2013129220A1 (ja) | ペプチドを含む医薬または食品 | |
CN104995176B (zh) | 调节bace所介导的app加工的乙内酰脲 | |
RU2501808C1 (ru) | Композиция для улучшения функции мозга и способ улучшения функции мозга | |
US20230011813A1 (en) | Peptide | |
WO2011126054A1 (ja) | 生理活性ペプチド | |
JP2023126910A (ja) | 治療用ペプチド | |
JP5618395B2 (ja) | 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法 | |
JP5677937B2 (ja) | 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法 | |
KR102421601B1 (ko) | 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
US8343925B2 (en) | Composition for improving brain function and method for improving brain function | |
WO2020218450A1 (ja) | ペプチド、組成物、及びグレリン分泌促進剤 | |
JP7197869B2 (ja) | ペプチド、組成物及び気分障害を治療、予防、又は改善する方法 | |
TW383337B (en) | Process of making (2S,5S)-5-fluoromethylornithine | |
WO2021090894A1 (ja) | ペプチド、組成物、及び、気分障害を治療、予防、又は改善する方法 | |
WO2011148972A1 (ja) | 生理活性ペプチドを含む医薬組成物 | |
JP5853326B2 (ja) | 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法 | |
JP2012223100A (ja) | アルギナーゼi、カルバモイルリン酸シンセターゼi及びアルギニノコハク酸シンセターゼiの活性化剤 | |
CN116249542A (zh) | 用于预防或治疗阿尔茨海默痴呆症的肽组合物 | |
JP2015209400A (ja) | 新規トリペプチド及びペプチド含有組成物、並びにそれらの使用、それらを有効成分として含有する摂食抑制剤、抗肥満剤、動脈弛緩剤、血圧降下剤、メタボリックシンドローム予防改善剤、又は食欲調節用の食品組成物 | |
JP2019099541A (ja) | 亜鉛トランスポーター発現促進剤 | |
JP2019099542A (ja) | 亜鉛トランスポーター発現促進剤 | |
US20160326098A1 (en) | Pharmaceutically Active Compound for Use as Anti-inflammatory Agent | |
JP2018184367A (ja) | ペプチド | |
JP2014208702A (ja) | 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法 |