JP2022091961A - 精神疾患を治療するためのペプチドおよびペプチドコンジュゲート - Google Patents

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Kosaku Ohinata
薫葉 森
Yukiha Mori
秀幸 鈴木
Hideyuki Suzuki
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Abstract

【課題】気分障害、不安障害、および意欲低下障害の治療または予防用である新規治療薬を提供する。【解決手段】ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが、ａ．５～１０アミノ酸長であり；ｂ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中、Ｘ１はＹ、ＷまたはＦである）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸から構成され（ただし、１～３個のアミノ酸置換を有してもよい）；およびｃ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦで構成されない、尾懸垂試験で無動時間を短縮する活性、強制水泳試験で無動時間を短縮する活性、高架式十字迷路試験でオープンアーム滞在時間を増加する活性、又はオープンフィールド試験で中央円中での滞在時間を増加する活性を有する化合物。【選択図】なし

Description

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月７日に出願の米国特許仮出願第６２／３８４，３３３号の優
先権の利益を主張する。この仮出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込ま
れる。
２．背景技術
米国の成人集団の９．５％が気分障害に罹患していると推定されている（Ｋｅｓｓｌｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２（６）：
６１７－６２７）。気分障害に罹患している患者の約半分のみが治療を受けており、その
内で、最小限の適切な治療を受けているのは４０％未満である（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．
，２００５，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２（６）：６２９－６４０）
。
米国の成人集団の１８．１％が不安障害に罹患していると推定されている（Ｋｅｓｓｌ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２（６）
：６１７－６２７）。不安障害に罹患している患者の４０％未満が治療を受けており、そ
の内で、最小限の適切な治療を受けているのは３５％未満である（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ
．，２００５，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２（６）：６２９－６４０
）。
意欲低下障害は、外傷性脳損傷の個体で発生することが多く、発生頻度は５％～６７％
で変化すると推定されている（Ｍａｒｉｎ ａｎｄ Ｗｉｌｋｏｓｚ，２００５，Ｊ Ｈ
ｅａｄ Ｔｒａｕｍａ Ｒｅｈａｂｉｌ ２０（４）：３７７－３８８）。意欲低下はま
た、うつ、パーキンソン病、アルツハイマー病、および統合失調症に罹患している個体、
ならびに脳卒中を煩ったことがある個体、さらには、健康な個体、特に高齢の個体でもし
ばしば認められる（Ｂｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １０９：１６－２６）。
Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２（６）：６１７－６２７ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６２（６）：６２９－６４０ Ｍａｒｉｎ ａｎｄ Ｗｉｌｋｏｓｚ，２００５，Ｊ Ｈｅａｄ Ｔｒａｕｍａ Ｒｅｈａｂｉｌ ２０（４）：３７７－３８８ Ｂｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １０９：１６－２６
気分障害、不安障害、および意欲低下障害のための新規治療薬が必要とされている。
３．発明の概要
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０
５６４５３号は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱ
ＳＷ（配列番号６）およびＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を有する大豆貯蔵タンパ
ク質β－コングリシニンに由来する１０アミノ酸ペプチド、ならびに、うつおよび意欲低
下などの状態の治療のためのそれらの有用性を記載している。本開示は、ペプチド、その
塩、ペプチドコンジュゲート、およびその塩（本明細書では、ひとまとめにして「化合物
」と呼ばれることもある）を提供し、これらは、５～１５アミノ酸長で、国際出願第ＰＣ
Ｔ／ＪＰ２０１６／０５６４５３号に記載の１０アミノ酸ペプチドの内の１つと共通の、
少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。
一態様では、本開示は、５～１５アミノ酸長で、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１
（式中Ｘ１はＹ、ＷまたはＦ）（配列番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したア
ミノ酸を含むアミノ酸配列を有するペプチドおよびその塩を提供する。一つの実施形態で
は、ペプチドは、５～８、６～１０、７～１１、８～１２、９～１３、１０～１４、１１
～１５または１２～１５アミノ酸長である。例示的ペプチドおよびその塩は、下記のセク
ション５．１および番号付き実施形態１～４５および１１３～１１７に記載されている。
別の態様では、本開示は、１個または複数（例えば、１，２または３個）のコンジュゲ
ート部分に結合したペプチド部分を有するペプチドコンジュゲートおよびその塩を提供す
る。ペプチド部分は、５～１５アミノ酸長で、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式
中Ｘ１はＹ、ＷまたはＦ）（配列番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したアミノ
酸を含む。一つの実施形態では、ペプチド部分は、５～８、６～１０、７～１１、８～１
２、９～１３、１０～１４、１１～１５または１２～１５アミノ酸長である。例示的ペプ
チドコンジュゲートおよびその塩は、下記のセクション５．２および番号付き実施形態４
６～１１７に記載されている。
本開示はまた、本開示の化合物を含む医薬組成物および食品も提供する。例示的医薬組
成物は、下記のセクション５．３および番号付き実施形態１１８に記載されており、また
、例示的食品（例えば、栄養補助食品および機能食品）は、下記のセクション５．４およ
び番号付き実施形態１１９～１２１に記載されている。
本開示はまた、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、および食品を用いて、気分障害
、不安障害、または意欲低下障害を治療または予防する方法も提供する。気分障害、不安
障害、および意欲低下障害を治療または予防する例示的方法は、下記のセクション５．５
および番号付き実施形態１２２～１８０に記載されている。
４．図面の簡単な説明
図１は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。 図２は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスの強制水泳試験の結果を示す。 図３Ａ～３Ｂは、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、もしくはＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）（図３Ａ）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、もしくはＡＱＱＳＹ（配列番号５）（図３Ｂ）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。 図４Ａ～Ｃは、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスの高架式十字迷路試験の結果を示す。図４Ａは、迷路のオープンアームに滞在したマウスの時間のパーセントを示す。図４Ｂは、オープンアームで作製された迷路のアームに進入したパーセントを示す。図４Ｃは、迷路のオープンアームおよびクローズドアームの両アームへの進入回数合計を示す。 図５Ａ～５Ｃは、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスのオープンフィールド試験の結果を示す。図５Ａは、測定チャンバの中央で１２ｃｍの円中に滞在したマウスの時間のパーセントを示す。図５Ｂは、１２ｃｍの円に進入した数を示す。図５Ｃは、マウスの自発運動活性を示す。 図６は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、もしくはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）、またはＣ末端アミド化ペプチドコンジュゲートＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ－ＮＨ２（配列番号３６）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。 図７は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与した迷走神経切断マウスおよび偽手術マウスの尾懸垂試験の結果を示す。 図８は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を単独で、またはセロトニン５－ＨＴ１Ａ、ドーパミンＤ１、またはＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニストと組み合わせて経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。 図９は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、およびＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。 図１０は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３８）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３９）、ＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）、およびＡＱＱＳＹＷ（配列番号４１）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。 図１１は、ペプチドＥＳＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号４２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱＧＦ（配列番号４３）、およびＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ（配列番号４４）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。 図１２は、ペプチドＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）およびＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
５．詳細な説明
５．１．ペプチド
本開示は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中Ｘ１はＹ、ＷまたはＦ）（配列
番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなるア
ミノ酸配列を有し、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱ
ＱＳ（配列番号２）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、
ＡＱＱＳＹ（配列番号５）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡ
ＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されないアミノ酸配列を有するペプチドおよびその塩を提
供する。本明細書に記載のある実施形態が「ペプチド」に言及する場合、その実施形態は
、その実施形態が表現「またはその塩」または類似表現を明示的に記述しない場合でも、
文脈から別義が要求されない限り、ペプチドそれ自体ならびにそのペプチドの塩を包含す
ることを理解されたい。
本開示のペプチドは、５～１５のアミノ酸（すなわち、５、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１３、１４または１５アミノ酸）の長さである。いくつかの実施形態では、本
開示のペプチドは５アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは６アミノ
酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは７アミノ酸長である。他の実施形態
では、本開示のペプチドは８アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは
９アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１０アミノ酸長である。他
の実施形態では、本開示のペプチドは１１アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示
のペプチドは１２アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１３アミノ
酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１４アミノ酸長である。他の実施形
態では、本開示のペプチドは１５アミノ酸長である。
本開示のペプチドは通常、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由
来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、い
くつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡ（配列番号８）を含むかま
たはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号
９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡ
ＱＱ（配列番号１０）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、ア
ミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では
、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）を含むかまたはこれからなる。
他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＦ（配列番号１３）を含むかまた
はこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４
）を含む。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含
む。
一つの態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番
号３４）に由来する少なくとも６個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。し
たがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（配列番号
１４）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳ
ＴＱＡＱ（配列番号１５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは
、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）を含むかまたはこれからなる。他の実施形
態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）を含むかまたはこれか
らなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）を
含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ
（配列番号１９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ
酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）を含むかまたはこれからなる。
他の態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号
３４）に由来する少なくとも７個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。した
がって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号
２１）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳ
ＴＱＡＱＱ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド
は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）を含むかまたはこれからなる。他の実
施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）を含むかまたは
これからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号
２５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱ
ＡＱＱＳＦ（配列番号２６）を含むかまたはこれからなる。
さらにその他の態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１
（配列番号３４）に由来する少なくとも８個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれから
なる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ
Ｑ（配列番号２７）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミ
ノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態
では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を含むかまたはこれ
からなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３
０）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱ
ＡＱＱＳＦ（配列番号３１）を含むかまたはこれからなる。
またさらなる態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（
配列番号３４）に由来する少なくとも９個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからな
る。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ
Ｗ（配列番号３２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミ
ノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を含むかまたはこれからなる。他の実施形
態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）を含む。他の実施
形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含む。
またさらなる態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（
配列番号３４）に由来し、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸長を有する少なく
とも１０個の連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸
配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を含む。他の実施形態では、ペプチドは、アミ
ノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）を含む。他の実施形態では、ペプチドは、
アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を含む。
６～１５アミノ酸長のペプチド（すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３
、１４、または１５アミノ酸長であるペプチド）は、例えば、以前に記載された実施形態
の内の１つで特定されるアミノ酸配列（すなわち、配列番号３４に由来する少なくとも５
、６、７、８、９、または１０個の連続したアミノ酸を有する配列を含む）および大豆貯
蔵タンパク質β－コングリシニン中の配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に天然の
状態で隣接する１個または複数のアミノ酸を含むことができる。例えば、アミノ酸配列Ｌ
ＳＳＴＱ（配列番号４）を含み、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、また
は１５アミノ酸長であるペプチドは、β－コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳ
Ｙ（配列番号１）に対しＮ末端側である１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１
０個のアミノ酸に対応する、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）に対しＮ末端側であるアミノ酸配
列を含むことができる。別の例としては、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含み
、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長であるペプチ
ドは、β－コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対しＣ末端
側である１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸に対応する、Ａ
ＱＱＳＹ（配列番号５）に対するＣ末端側のアミノ酸配列を含むことができる。
配列番号３５は、β－コングリシニンの配列中に存在するＮおよびＣ末端側のそれぞれ
からの１０アミノ酸が隣接したＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）からなる３０マ
ーペプチドである。したがって、配列番号３５の最初の１０個のアミノ酸は、β－コング
リシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対するＮ末端側の１０個のア
ミノ酸であり、配列番号３５の最後の１０アミノ酸は、β－コングリシニン配列中のＬＳ
ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対するＣ末端側の１０個のアミノ酸である。
一つの態様では、本開示のペプチドの配列は、配列番号３５に由来する。したがって、
本開示は、５～１５アミノ酸長で、配列番号３５由来の５～１５個の連続したアミノ酸を
含むかまたはこれからなるペプチドを提供するが、ただし、ペプチドがアミノ酸配列ＬＳ
ＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含み、
ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（
配列番号２）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、ＡＱＱ
ＳＹ（配列番号５）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳ
Ｆ（配列番号７）ではない。
配列番号３５に対し配列変異を有するペプチドも本明細書で意図されている。したがっ
て、他の実施形態では、ペプチドは、配列番号３５由来の５～１５個の連続したアミノ酸
を含むアミノ酸配列に比べて、１個または複数のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を有す
ることができるが、ただし、ペプチドが置換されていないアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱ
ＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。配列番号３５
中の５～１５個の連続したアミノ酸からなる配列に対して、所与のペプチドが有し得るア
ミノ酸置換の最大数は、ペプチドの長さに応じて変化し得、６アミノ酸長のペプチドに対
する１個のアミノ酸置換から１５アミノ酸長のペプチドに対する１０個のアミノ酸置換ま
での範囲であり得るが、ただし、ペプチドが置換されていないアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ
ＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。許容可能
なアミノ酸置換には、保存的アミノ酸および／またはアミノ酸類似体による置換が挙げら
れるが、これらに限定されない。
好ましくは、配列番号３５中の対応する配列に比べて、１個または複数のアミノ酸置換
を有する本開示のペプチドは、配列番号３５中の対応するアミノ酸に比べて、１、２、３
、４、５またはそれを超える保存的アミノ酸置換を有する。「保存的アミノ酸置換」は、
アミノ酸残基が類似した側鎖を有するアミノ酸残基と置き換えられる置換である。類似し
た側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。これらの
ファミリーとしては以下が挙げられる：塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リシン、
アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グル
タミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グル
タミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（
例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メ
チオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリ
ン、イソロイシン）、および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニル
アラニン、トリプトファン）。一つの実施形態では、配列番号３５と比べた全てのアミノ
酸置換は、保存的である。
いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは、そのＮ－末端および／またはＣ末端に
芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロ
シン）を有する。いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは、Ｎ－末端ではなく、Ｃ
－末端に芳香族側鎖を有するアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドはＣ
末端トリプトファンを有する。
配列番号３５の対応する配列に比べて、アミノ酸置換を有する本開示のペプチドは、１
個または複数のアミノ酸類似体（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸類似体
）を含むことができる。一般に、本明細書で使用される場合、アミノ酸は、天然のＬ－立
体異性体を意味し、いくつかの実施形態では、ペプチド中のそれぞれのアミノ酸は、天然
のＬ立体異性体である。アミノ酸類似体は、Ｄ－立体異性体または非天然アミノ酸を意味
する。例えば、非天然アミノ酸には、限定されないが、アゼチジンカルボン酸、２－アミ
ノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、β－アラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノ
酪酸、４－アミノ酪酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ
酪酸、３－アミノイソ酪酸、２－アミノピメリン酸、ｔｅｒｔ－ブチルグリシン、２，４
－ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプ
ロピオン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシ
リジン、アロヒドロキシリシン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イ
ソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ－メチルアラニン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチ
ルイソロイシン、Ｎ－メチルペンチルグリシン、Ｎ－メチルバリン、ナフトアラニン、ノ
ルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロ
リンが挙げられる。
ペプチドは、全てＬ－アミノ酸、全てＤ－アミノ酸、またはＬ－アミノ酸とＤ－アミノ
酸の混合物とし得るが、全てＬ－アミノ酸であるペプチドが好ましい。２個以上の不斉炭
素原子を含むペプチドは、任意の形態の任意の比率のエナンチオマーまたはジアステレオ
マーとし得る。
ペプチドは、塩の形態であり得、薬学的に許容可能な対イオン（例えば、塩素、硫酸、
クエン酸、リン酸、酢酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）を含むの
が好ましい。ペプチド塩は、酸付加塩または塩基付加塩とし得る。酸付加塩を形成するの
に使用できる例示的な酸には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸、クエ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。塩基付
加塩を形成するのに使用できる例示的な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
アルカリ金属の塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、およびアルカリ土類
金属塩の塩基、例えば、水酸化マグネシウムが挙げられる。薬学的に許容可能な塩を形成
するために使用できる追加の酸および塩基は、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅ
ｄｓ．，２００８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ
ｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅ
ｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに
記載されている。この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ペプチドは、例えば、当該技術分野において既知の方法に従って（例えば、Ｂｅｎｏｉ
ｔｏｎ，Ｎ．，２００６，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｈｏｗｌ，Ｊ．，ｅｄ．，２
００５，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｈ
ｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ；Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ，ｅｄｓ
．，２０００，Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃ
ｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏ
ｘｆｏｒｄ，ＵＫに記載されているように）、液相ペプチド合成または固相ペプチド合成
により得られる。カスタムペプチド合成もまた、多くの購入業者（例えば、ＡＢＩ Ｓｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）；ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ Ｃ
Ａ）；Ｐｅｐｓｃａｎ，（Ｌｅｌｙｓｔａｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），Ｎｅｏ Ｓｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から商業的に利用可能である。
５．２．ペプチドコンジュゲート
本開示は、ペプチド部分およびコンジュゲート部分を含むペプチドコンジュゲートおよ
びその塩を提供する。コンジュゲート部分のペプチドへの結合により、例えば、非コンジ
ュゲートペプチドに比べて、改善された水溶性、向上した安定性、および低減したクリア
ランスを提供できる（Ｈａｍｌｅｙ，２０１４，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ
１５：１５４３－１５５９）。したがって、ペプチドコンジュゲートは、いくつかの事例
では、それらの非コンジュゲート相当物に比べて、治療薬としてより好適になり得る。例
示的ペプチド部分は、セクション５．２．１に記載され、例示的コンジュゲート部分は、
セクション５．２．２に記載されている。本明細書に記載のある実施形態が「ペプチドコ
ンジュゲート」に言及する場合、その実施形態は、その実施形態が表現「またはその塩」
または類似表現を明示的に記述されない場合でも、文脈から別義が要求されない限り、ペ
プチドコンジュゲートそれ自体ならびにそのペプチドコンジュゲートの塩を包含すること
を理解されたい。例示的塩は、セクション５．２．３に記載されている。
５．２．１．ペプチド部分
ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少
なくとも５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなるアミノ酸配列を有するが、
アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６
）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない。ペプチド部分は、１個
または複数のコンジュゲート部分（例えば、１、２、３、４、または５個のコンジュゲー
ト部分）に結合（すなわち、共有結合で結合）される。
本開示のペプチド部分は、５～１５のアミノ酸（すなわち、５、６、７、８、９、１０
、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸）の長さである。いくつかの実施形態では
、本開示のペプチド部分は５アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部
分は６アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は７アミノ酸長であ
る。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は８アミノ酸長である。他の実施形態では
、本開示のペプチド部分は９アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部
分は１０アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１１アミノ酸長
である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１２アミノ酸長である。他の実施形
態では、本開示のペプチド部分は１３アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペ
プチド部分は１４アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１５ア
ミノ酸長である。
本開示のペプチド部分は通常、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）
に由来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって
、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を
含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱ
Ａ（配列番号８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、ア
ミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、
ペプチド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）を含むかまたはこれからなる
。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）を含む
かまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（
配列番号５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ
酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペ
プチド部分は、アミノ酸配列ＡＱＱＳＦ（配列番号１３）を含むかまたはこれからなる。
一つの態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配
列番号３４）に由来する少なくとも６個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる
。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（
配列番号１４）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミ
ノ酸配列ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では
、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）を含むかまたはこれから
なる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）
を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＱＡＱ
ＱＳＹ（配列番号１８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分
は、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）を含むかまたはこれからなる。他の実施
形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）を含むかまたは
これからなる。
他の態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列
番号３４）に由来する少なくとも７個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。
したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（
配列番号２１）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミ
ノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態で
は、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）を含むかまたはこれ
からなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号
２４）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列
ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプ
チド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）を含むかまたはこれからなる
。
さらにその他の態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ
Ｘ１（配列番号３４）に由来する少なくとも８個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれ
からなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳ
ＴＱＡＱＱ（配列番号２７）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド
部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含むかまたはこれからなる。
他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を
含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡ
ＱＱＳＷ（配列番号３０）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部
分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）を含むかまたはこれからなる。
またさらなる態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ
１（配列番号３４）に由来する少なくとも９個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれか
らなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴ
ＱＡＱＱＳ（配列番号２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部
分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含むかまたはこれからなる。他
の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）を
含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱ
ＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を含むかまたはこれからなる。
またさらなる態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ
１（配列番号３４）に由来する１０個の連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態で
は、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を含む。他の実
施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）を含む
。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７
）を含む。
６～１５アミノ酸長のペプチド部分（すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、
１３、１４、または１５アミノ酸長であるペプチド部分）は、例えば、以前に記載された
実施形態の内の１つで特定されるアミノ酸配列（すなわち、配列番号３４に由来する少な
くとも５、６、７、８、９、または１０個の連続したアミノ酸を有する配列を含む）およ
び大豆貯蔵タンパク質β－コングリシニン中の配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）
に天然の状態で隣接する１個または複数のアミノ酸を含むことができる。例えば、アミノ
酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含み、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、または１５アミノ酸長であるペプチド部分は、β－コングリシニンの配列中のＬＳＳ
ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対しＮ末端側である１、２、３、４、５、６、７、８、
９、または１０個のアミノ酸に対応する、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）に対しＮ末端側であ
るアミノ酸配列を含むことができる。別の例としては、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番
号５）を含み、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長
であるペプチド部分は、β－コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号
１）に対しＣ末端側である１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ
酸に対応する、ＡＱＱＳＹ（配列番号５）に対するＣ末端側のアミノ酸配列を含むことが
できる。
配列番号３５は、β－コングリシニンの配列中に存在するＮおよびＣ末端側のそれぞれ
からの１０アミノ酸が隣接したＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）からなる３０マ
ーペプチドである。したがって、配列番号３５の最初の１０個のアミノ酸は、β－コング
リシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対するＮ末端側の１０個のア
ミノ酸であり、配列番号３５の最後の１０アミノ酸は、β－コングリシニン配列中のＬＳ
ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対するＣ末端側の１０個のアミノ酸である。
一つの態様では、本開示のペプチド部分の配列は、配列番号３５に由来する。したがっ
て、本開示は、５～１５アミノ酸長で、５～１５アミノ酸長を含むかまたはこれからなり
、配列番号３５由来の５～１５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなるペプチ
ド部分を提供するが、ただし、ペプチド部分がアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配
列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含み、ペプチド部分が、アミノ
酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、ま
たはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）ではない。
配列番号３５に対し配列変異を有するペプチド部分も本明細書で意図されている。した
がって、他の実施形態では、ペプチド部分は、配列番号３５由来の５～１５個の連続した
アミノ酸を含むアミノ酸配列に比べて、１個または複数のアミノ酸置換を含むアミノ酸配
列を有することができるが、ただし、ペプチド部分が置換されていないアミノ酸配列ＬＳ
ＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。
配列番号３５中の５～１５個の連続したアミノ酸からなる配列に対して、所与のペプチド
部分が有し得る保存的アミノ酸置換の最大数は、ペプチド部分の長さに応じて変化し得、
６アミノ酸長のペプチド部分に対する１個のアミノ酸置換から１５アミノ酸長のペプチド
部分に対する１０個のアミノ酸置換までの範囲であり得るが、ただし、ペプチド部分が置
換されていないアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも
５個の連続したアミノ酸を含む。許容可能なアミノ酸置換には、保存的アミノ酸および／
またはアミノ酸類似体による置換が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、配列番号３５中の対応する配列に比べて、１個または複数のアミノ酸置換
を有する本開示のペプチド部分は、配列番号３５中の対応するアミノ酸に比べて、１、２
、３、４、５またはそれを超える保存的アミノ酸置換を有する。一つの実施形態では、配
列番号３５と比べた全てのアミノ酸置換は、保存的である。
いくつかの実施形態では、本開示のペプチド部分は、そのＮ－末端および／またはＣ末
端に芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、または
チロシン）を有する。いくつかの実施形態では、本開示のペプチド部分は、Ｎ－末端では
なく、Ｃ－末端に芳香族側鎖を有するアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、ペプ
チド部分はＣ末端トリプトファンを有する。
配列番号３５の対応する配列に比べて、アミノ酸置換を有する本開示のペプチド部分は
、例えば、セクション５．１に記載のような、１個または複数のアミノ酸類似体（１、２
、３、４、または５個のアミノ酸類似体）、を含むことができる。
ペプチド部分は、全てＬ－アミノ酸、全てＤ－アミノ酸、またはＬ－アミノ酸とＤ－ア
ミノ酸の混合物とし得るが、全てＬ－アミノ酸であるペプチド部分が好ましい。２個以上
の不斉炭素原子を含むペプチド部分は、任意の形態の任意の比率のエナンチオマーまたは
ジアステレオマーとし得る。
ペプチド部分は、例えば、当該技術分野において既知の方法に従って（例えば、Ｂｅｎ
ｏｉｔｏｎ，Ｎ．，２００６，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｈｏｗｌ，Ｊ．，ｅｄ．
，２００５，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ；Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ，ｅ
ｄｓ．，２０００，Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒ
ａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ
，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫに記載されているように）、液相ペプチド合成または固相ペプチド
合成により得ることができる。カスタムペプチド合成もまた、多くの購入業者（例えば、
ＡＢＩ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）；ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅ
ｍｏｎｔ ＣＡ）；Ｐｅｐｓｃａｎ，（Ｌｅｌｙｓｔａｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），
Ｎｅｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉ
ｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から商業的に利用可能である。
５．２．２．コンジュゲート部分
ペプチドコンジュゲートは、ペプチド部分に結合した１個または複数のコンジュゲート
部分（例えば、１、２、３、４、または５個のコンジュゲート部分）を含む。コンジュゲ
ート部分または複数コンジュゲート部分は、Ｎ末端アミノ酸、Ｃ末端アミノ酸、Ｎ末端ア
ミノ酸でもＣ末端アミノ酸でもないアミノ酸、またはこれらの組み合わせに結合できる。
例えば、ペプチドコンジュゲートは、好ましくは、ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合
しているかまたはペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合している１個のコンジュゲート部
分を含むことができる。別の例として、ペプチドコンジュゲートは、好ましくはペプチド
部分のＮ末端アミノ酸に結合している１個および好ましくはペプチド部分のＣ末端アミノ
酸に結合しているもう１個の、２個のコンジュゲート部分を含むことができる。
ペプチドコンジュゲートが複数のコンジュゲート部分を含む実施形態では、それぞれの
コンジュゲート部分は同じであってもよく、いくつかのコンジュゲート部分が同じで、残
りは異なってもよく、または全てのコンジュゲート部分が異なっていてもよい。例えば、
２個のコンジュゲート部分を有するペプチドコンジュゲートは、２個の同じコンジュゲー
ト部分を有してもよい。あるいは、２個のコンジュゲート部分を有するペプチドコンジュ
ゲートが、２個の異なるコンジュゲート部分を有してもよい。別の例として、３個のコン
ジュゲート部分を有するペプチドコンジュゲートは、３個の同じコンジュゲート部分を有
してもよく、３個の異なるコンジュゲート部分を有してもよく、または２個の同じコンジ
ュゲート部分と、１個の異なるコンジュゲート部分を有してもよい。
コンジュゲート部分は、ペプチド部分、例えば、ペプチド部分のアミノ酸側鎖の１つに
、その主鎖に、そのＮ末端アミノ基に、またはそのＣ末端カルボン酸基に結合できる。例
えば、コンジュゲート部分は、アミノ酸側鎖に結合して、化学修飾アミノ酸、例えば、メ
チオニンスルフォキシド、メチオニンスルホン、Ｓ－（カルボキシメチル）システイン、
Ｓ－（カルボキシメチル）システインスルホキシドおよびＳ－（カルボキシメチル）シス
テインスルホンを形成できる。他の側鎖修飾には、リシンε－アミノ基のアシル化、アル
ギニン、ヒスチジンまたはリシンのＮ－アルキル化、およびグルタミン酸またはアスパラ
ギン酸カルボン酸基のアルキル化が挙げられる。コンジュゲート部分は、ペプチド主鎖、
例えば、主鎖中の窒素原子に結合できる（例えば、Ｎ－メチルアミノ酸を用いて、メチル
コンジュゲート部分をペプチドコンジュゲート主鎖中に導入して、ペプチドを合成できる
）。コンジュゲート部分は、ペプチド部分のＮ末端アミノ基に結合して、例えば、Ｎ－低
級アルキル、Ｎ－ジ－低級アルキル、またはＮ－アシル修飾を有するＮ－末端を得ること
ができる。コンジュゲート部分を、Ｃ末端カルボキシ基に結合して、例えば、コンジュゲ
ートのＣ末端にアミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、または低級アルキルエ
ステルを有するペプチドコンジュゲート得ることができる。低級アルキルは、Ｃ１－Ｃ４
アルキルを意味する。
ペプチドコンジュゲートに使用できる例示的コンジュゲート部分には、ポリマー、アミ
ン基（例えば、アミノ（－ＮＨ２）、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、アシル
基（例えば、ホルミルまたはアセチル）、アルキル基（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル）、
リン酸基、脂質および糖が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリマーを含む。コンジュゲート部分として使
用できる例示的ポリマーには、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳
酸グリコール酸コポリマー、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマ
ー、ポリグルタミン酸、およびポリサッカライドが挙げられる。いくつかの実施形態では
、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュ
ゲート部分は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコン
ジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、
ポリビニルピロリドンを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、
少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリ乳酸グリコー
ル酸コポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なく
とも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、Ｎ－（２－ヒドロキシプ
ロピル）メタクリルアミドコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジ
ュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポ
リグルタミン酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なく
とも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリサッカライドを含む
。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、アミン基を含む。例示的アミン基には、アミノ
（－ＮＨ２）、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基が挙げられる。アルキル基は
、例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュ
ゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アミ
ノ基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の
、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アルキルアミノ基を含む。いくつか
の実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または
全てのコンジュゲート部分は、ジアルキルアミノ基を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、アシル基を含む。例示的アシル基には、ホルミ
ル基およびアセチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート
中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ホルミル基
を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２
個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アセチル基を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、アルキル基を含む。例示的実施形態では、アル
キル基は、低級アルキル基、例えば、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態で
は、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジ
ュゲート部分は、メチル基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中
の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、エチル基を含
む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、例えば、セリン、トレオニン、またはチロシン
の側鎖に結合したリン酸基を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、脂質を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上
の、または全てのコンジュゲート部分は、糖を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲートは、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１
６／０５６４５３号に記載の１つまたは複数のペプチド修飾を含む。この出願の内容は、
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
コンジュゲート部分をペプチド部分に結合する方法は、当技術分野において既知であり
、本明細書に記載のペプチドコンジュゲートを得るために使用できる（例えば、Ｂａｓｌ
ｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７：２１３
－２２７；Ｂｅｎｏｉｔｏｎ，Ｎ．，２００６，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｅｒｎ
ｓｔ ａｎｄ Ｌｅｕｍａｎｎ，ｅｄｓ．，１９９５，Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，
Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｈａｍｌｅｙ，２０１４，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏ
ｌｅｃｕｌｅｓ １５：１５４３－１５５９；Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｒ．，１９９５，Ｔｅ
ｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ、に記載のように）。ペプチドコンジュゲートのカス
タム合成はまた、多数の購入業者から商業的に利用可能である（例えば、ＡＢＩ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）；ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ ＣＡ
）；Ｐｅｐｓｃａｎ，（Ｌｅｌｙｓｔａｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），Ｎｅｏ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらは、例えば、アセチル基、ホルミル基、脂肪酸、およびアルキ
ルアミノ基などのＮ末端コンジュゲート部分を有するペプチド；アミド基、アルキルアミ
ノ基、およびアルキル基などのＣ末端コンジュゲート部分を有するペプチド；脂肪酸にコ
ンジュゲートしたペプチド；ポリエチレングリコールにコンジュゲートしたペプチド；お
よびリン酸コンジュゲート部分を有するペプチド（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオ
ニン、またはフォスフォチロシンを含む）などを種々提供している）。
５．２．３．ペプチドコンジュゲートの塩
ペプチドコンジュゲートは、塩の形態であり得、薬学的に許容可能な対イオン（例えば
、塩素、硫酸、クエン酸、リン酸、酢酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム）を含むのが好ましい。ペプチドコンジュゲート塩は、酸付加塩または塩基付加塩と
し得る。酸付加塩を形成するのに使用できる例示的な酸には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
、臭化水素酸、過塩素酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフル
オロ酢酸が挙げられる。塩基付加塩を形成するのに使用できる例示的な塩基には、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属の塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化カ
ルシウム、およびアルカリ土類金属塩の塩基、例えば、水酸化マグネシウムが挙げられる
。薬学的に許容可能な塩を形成するために使用できる追加の酸および塩基は、Ｓｔａｈｌ
ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｓ．，２００８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｕｓｅ，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃ
ｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに記載されている。この文献の内容は、参照によりその全体
が本明細書に組み込まれる。
５．３．医薬組成物
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、
およびその塩は、１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、および／また
は賦形剤を含む医薬組成物に処方できる。
医薬組成物は、局所的、腸内（例えば、経口または直腸）または非経口（例えば、筋肉
内または静脈内）投与用に処方できる。医薬組成物は、経口投与用として処方されるのが
好ましい。医薬組成物は、当該技術分野において既知の技術（例えば、Ａｌｌｅｎ ｅｔ
ａｌ．，ｅｄｓ．，２０１２，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫに記載のような）により、錠剤、
カプセル剤、粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁液、坐剤、軟膏、クリーム、ゲル、貼付剤、
吸入剤、注射用溶液などの任意の好適な剤形として処方できる。
液体医薬組成物は、水、生理食塩水、グルコース溶液、またはエタノールなどの好適な
溶媒を含み得る。液体医薬組成物は、例えば、一定量の本開示の化合物を溶媒中に溶解ま
たは懸濁することにより、処方することができる。緩衝剤、防腐剤、香味剤および着色剤
を、それぞれ必要に応じ液体製剤中に含めることができる。固体医薬組成物は、結合剤、
潤滑剤、崩壊剤、着色料、香味剤、流動促進剤、および溶融剤を含み得る。例えば、固形
製剤は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロー
ス、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、結晶質セルロ
ースなどの不活性キャリアを含み得る。結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース、
ラクトースおよびトレハロースなどの糖、コーンスターチ、乳酸カルシウム、アカシア、
トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ポビドン、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ワ
ックスなどが挙げられる。潤滑剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、
無水ケイ酸、滑石などが挙げられる。崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース
、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸
ナトリウムデンプンなどが挙げられる。固体医薬組成物は、例えば、メチルメタクリレー
トポリマー、エチルセルロースまたはカルナウバ蝋を用いて腸溶コーティングできる。医
薬組成物中に含めることができる追加の薬剤は、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０５
６４５３号に記載されている。この出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み
込まれる。
本開示の化合物は、任意の好適な量で医薬組成物中に含めることができる。典型的には
、本開示の化合物は、医薬組成物の０．１重量％～１００重量％未満を構成する（例えば
、医薬組成物の１重量％～９９重量％、１重量％～９０重量％、５重量％～８０重量％、
１０重量％～７５重量％、または１５重量％～５０重量％、または前述の値の内の任意の
２つを境界とする任意の重量％範囲）。
５．４．食品
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、
およびその塩は、栄養補助食品または機能食品などの食品として配合できる。
栄養補助食品は、例えば、錠剤、カプセル、軟質ゲル、ゼラチン状カプセル、液体、ま
たは粉末とすることができる。ビタミン、ミネラル、ハーブまたはその他の植物性薬品、
アミノ酸、タンパク質、繊維、脂肪酸、またはこれらの組み合わせを補助食品に含めるこ
とができる。
機能食品は、本開示の化合物が添加または混合されている食物である。例えば、機能食
品は、コーヒー、ココア、ジュース、ソフトドリンク、ミネラル飲料、茶系飲料、緑茶、
紅茶、ウーロン茶、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、ノンアルコール飲
料、またはアルコール飲料などの飲料とすることができる。機能食品は、菓子（例えば、
飴玉、ガム、グミ、ゼリー、プディング、ムース、ケーキ、キャンディ、クッキー、クラ
ッカー、ビスケット、チョコレート、アイスクリーム、アイスキャンディ、シャーベット
、かき氷などの冷菓）、ドレッシング、調味料、大豆加工食品（例えば、豆腐、味噌、醤
油、豆腐（ｂｅａｎ ｃｕｒｄ）、大豆粉、納豆、など）、肉加工食品（例えば、ハンバ
ーガー、ミートローフ、ミートボール、など）、魚肉加工食品（例えば、魚肉ソーセージ
などの魚肉練り製品）、ゼリー様食物（例えば、ゼリー、寒天、ゼリー様飲料、など）、
などとすることができる。
５．５．治療方法
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、
およびその塩、セクション５．３に記載の医薬組成物、ならびにセクション５．４に記載
の食品は、気分障害の治療または予防に使用できる。治療または予防できる気分障害には
、うつ、双極性障害、および適応障害が挙げられる。
本開示は、気分障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、対象に、本開
示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物を、対象を治療するための有効量で投
与することを含む。本開示はまた、気分障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、
本開示の化合物を含む一定量の食品を、気分障害に罹患する傾向にあるまたは気分障害に
罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、気分障害に
罹患する傾向にある。他の実施形態では、対象は、気分障害に罹患している。
前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、気分障害はうつを含む。前の段落で
記載の方法のいくつかの実施形態では、気分障害は双極性障害を含む。前の段落で記載の
方法のいくつかの実施形態では、気分障害は適応障害を含む。
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、
およびその塩、セクション５．３に記載の医薬組成物、ならびにセクション５．４に記載
の食品は、不安障害の治療または予防に使用できる。
本開示は、不安障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、対象に、本開
示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物を、対象を治療するための有効量で投
与することを含む。本開示はまた、不安障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、
本開示の化合物を含む一定量の食品を、不安障害に罹患する傾向にあるまたは不安障害に
罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、不安障害に
罹患する傾向にある。他の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、
およびその塩、セクション５．３に記載の医薬組成物、ならびにセクション５．４に記載
の食品は、意欲低下障害の治療または予防に使用できる。治療または予防できる意欲低下
障害には、感情鈍麻、無為症、および無動性無言症が含まれる。
本開示は、意欲低下障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、対象に、
本開示の化合物を、対象を治療するための有効量で投与することを含む。本開示はまた、
意欲低下障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、本開示の化合物を含む一定量の
食品を、意欲低下障害に罹患する傾向にあるまたは意欲低下障害に罹患している対象に投
与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、意欲低下障害に罹患する傾向にあ
る。他の実施形態では、対象は、意欲低下障害に罹患している。
前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、意欲低下障害は感情鈍麻を含む。前
の段落で記載の方法の他の実施形態では、意欲低下障害は無為症を含む。前の段落で記載
の方法の他の実施形態では、意欲低下障害は無動性無言症を含む。
本明細書記載の方法の対象は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは家庭内ペット（例えば、
ネコ、イヌ）が好ましい。対象はどの年齢でもよいが、成体（例えば、１８歳以上、２５
歳以上、３５歳以上、４５歳以上、５５歳以上、などのヒト対象）が好ましい。いくつか
の実施形態では、対象は、老体（例えば、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、または
８０歳以上のヒト対象）である。
本開示の化合物およびそれらを含む医薬組成物は、経口、局所、直腸内、または非経口
的に投与できるが、経口投与が好ましい。投与方法は、対象の状態および年齢に応じて変
化し得る。
本開示の化合物の適切な毎日の投与量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ体
重／日（例えば、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ～３
０ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／
ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、０．０
２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ
～１ｍｇ／ｋｇ）の範囲とすることができる。あるいは、化合物は、０．１ｍｇ～５０ｇ
／日（例えば、０．１ｍｇ～１０ｇ、０．１ｍｇ～３ｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．
１ｍｇ～１ｍｇ、０．３ｍｇ～３ｇ、または０．３ｍｇ～１００ｍｇ）の範囲の固定用量
で投与できる。本開示の化合物を含む医薬組成物の投与に関しては、前述の１つの範囲内
の量の化合物を含む医薬組成物の量を投与できる。同様に、化合物を含む１種または複数
の食品の投与に関しては、前述の１つの範囲内の量の化合物を含む１種または複数の食品
の量を投与できる。
６．実施例
６．１．方法
６．１．１．尾懸垂試験
尾懸垂試験は、可能性のある抗うつ剤を選別するために使用される実験方法である（Ｃ
ａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．，５９：ｅ３７６９）。実施例で
実行されるこの試験では、試験物質がマウス（ｄｄＹマウス、雄、２４～３０ｇ）に経口
投与され、３０分後、マウスは、尾で６分間ぶら下げられる。６分中でマウスが無動であ
る（すなわち、逃避行動を示さない）時間が測定され、無動時間が得られる。イミプラミ
ンなどの抗うつ剤の投与により、無動時間が短縮される。したがって、試験物質の試験で
無動時間の短縮が観察されれば、試験物質は抗うつ特性を有すると結論づけることができ
る。無動は、あきらめ状態と見なされるため、無動時間の短縮はまた、意欲の高まりを示
す（すなわち、試験物質は意欲を高める特性を有することを示す）。
６．１．２．強制水泳試験
強制水泳試験は、尾懸垂試験と同様に、可能性のある抗うつ剤を選別するために使用さ
れる実験方法である（Ｃａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．，５９：
ｅ３６３８）。実施例で実行されるこの試験では、試験物質がマウス（ｄｄＹマウス、雄
、２４～３０ｇ）に経口投与され、３０分後、マウスは、脱出不可能な水浴中に８分間入
れられる。８分中でマウスが無動である時間が測定され、無動時間が得られる。
尾懸垂試験と同様に、イミプラミンなどの抗うつ剤の投与により、強制水泳試験での無
動時間が短縮される。したがって、試験物質の試験で無動時間の短縮が観察されれば、試
験物質は抗うつ特性を有すると結論づけることができる。無動時間の短縮はまた、意欲の
高まりを示す（すなわち、試験物質は意欲を高める特性を有することを示す）。
６．１．３．高架式十字迷路試験
高架式十字迷路試験は、マウスの不安症様行動を測定するために広く使用され、開放領
域および高い領域に対するマウスの本来の嫌悪に基づいている（Ｋｏｍａｄａ ｅｔ ａ
ｌ．，２００８ Ｊ．Ｖｉｓ Ｅｘｐ．，２２：ｅ１０８８）。試験は、試験物質の抗不
安効果を評価するために使用できる。実施例で実行されるこの試験では、２つのオープン
アーム（２５ｃｍ×５ｃｍ）および２つのクローズドアーム（２５ｃｍ×５ｃｍ×１５ｃ
ｍ）からなる装置が床の上５０ｃｍに配置される。高い位置にもかかわらず、高い壁（１
５ｃｍ）のために、マウスはクローズドアームを安全に歩き回ることができる。他方では
、オープンアームを歩いているマウスは、マウスが落下するのを保護する壁がないために
、不安の感覚を感ずる。したがって、対照に比べて、マウスがオープンアームにいるのが
長いほど、オープンアームに進入する回数が多いほど、試験物質の抗不安活性を示すこと
になる。
マウス（ｄｄＹマウス、雄、２４～３０ｇ）は、試験の３０分前に、試験物質を投与さ
れる。試験のはじめに、マウスは、オープンアームの１つに面した装置上に配置される。
５分間の試験時間中、オープンアームに滞在した累積時間（オープンアーム中の時間）、
オープンアーム進入回数（オープンアーム進入）、およびアームの１つへの合計進入回数
（合計進入）が記録される。
６．１．４．オープンフィールド試験
オープンフィールド試験は、マウスの不安症様行動を測定するために使用される（Ｂａ
ｉｌｅｙ ａｎｄ Ｃｒａｗｌｅｙ，２００９，Ａｎｘｉｅｔｙ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｂｅ
ｈａｖｉｏｒｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ，Ｃｈ．５ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｂｅｈａｖ
ｉｏｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｓｃｉｅｎｃｅ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，
ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ ＦＬ）。マウスは、囲まれた領域の辺縁部
分（例えば、囲まれた円周）を好み、中心部への探索行動は通常、極めて少ない。実施例
で実行される試験では、マウスは、試験の３０分前に、試験物質を投与される。試験の開
示時に、マウスを円形チャンバ中に置き、それらの行動を５分間観察する。チャンバ（１
２ｃｍ）の中央円中で滞在した時間、チャンバの中央円に進入した回数、および移動した
総距離が測定される。試験物質を投与したマウスで、対照と比較して、より高い比率の中
央円中で滞在した時間は、試験物質の抗不安活性の指標となる。
６．２．実施例１：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を用いた尾懸垂試験
０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇのペプチドＬ
ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスを使って尾懸垂試験で試験した
（ｎ＝８～１０）。
結果を、図１に示す。無動時間は、生理食塩水対照と比較して、０．３ｍｇ／ｋｇ、１
ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇ群で有意に短縮された。
６．３．実施例２：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を用いた強制水泳試
験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を、０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋ
ｇのペプチドを経口投与したマウスを使って強制水泳試験で試験した（ｎ＝１２～１３）
。
結果を、図２に示す。無動時間は、生理食塩水対照と比較して、１ｍｇ／ｋｇ群で有意
に短縮された。
６．４．実施例３：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱ
Ｓ（配列番号２）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、お
よびＡＱＱＳＹ（配列番号５）を使った尾懸垂試験。
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）（
配列番号１の最初の９個のアミノ酸に対応する）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）（
配列番号１の最後の９個のアミノ酸に対応する）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）（配列番号
１の最初の５個のアミノ酸に対応する）、およびＡＱＱＳＹ（配列番号５）（配列番号１
の最後の５個のアミノ酸に対応する）の０．３ｍｇ／ｋｇを経口投与したマウスを用いて
、尾懸垂試験で試験した（ｎ＝５～６または１８～１９）。
結果を、図３に示す。対照と比較して、全ての試験群で無動時間が短縮され、それぞれ
のペプチドは、抗うつ特性および意欲を高める特性を有することが示された。完全長ペプ
チドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）のみが統計的に有意な結果であった。発明者ら
は、より短いペプチドでもより高い投与量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは
１０ｍｇ／ｋｇ）であれば、より有意な効果を得られる可能性があるという見通しを持っ
た。
６．５．実施例４：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を用いた高架式十字
迷路試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋ
ｇ、または１ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使って高架式十字迷路試験で
試験した（ｎ＝１８～１９）。
結果を、図４に示す。オープンアームで滞在した時間のパーセントは、全群で増加し、
１ｍｇ／ｋｇ群で統計的有意性のレベルに上昇した。
６．６．実施例５：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を用いたオープンフ
ィールド試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋ
ｇ、または１ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使ってオープンフィールド試
験で試験した（ｎ＝４～５）。
結果を、図５に示す。マウスが中心１２ｃｍの円中に滞在した時間は、全群で増加し、
１ｍｇ／ｋｇ群で統計的有意性のレベルに上昇した。類似の結果は、１２ｃｍの円に進入
した回数でも観察された。他方では、全体自発運動活性は、群間で有意差はなかった。
６．７．実施例６：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱ
ＳＷ（配列番号６）、およびＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）、ならびにＣ末端アミ
ド化ペプチドコンジュゲートＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ－ＮＨ２（配列番号３６）を用いた尾
懸垂試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）
、およびＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）、ならびにＣ末端アミド化ペプチドコンジ
ュゲートＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ－ＮＨ２（配列番号３６）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチ
ドを経口投与したマウスを用いて尾懸垂試験で試験した（ｎ＝１１～１２）。
結果を、図６に示す。全てのペプチドおよびペプチドコンジュゲートは、無動時間を有
意に短縮し、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）のＣ末端の、芳香族側鎖の置
換（ＹをＷまたはＦに）による、またはアミノ基の付加による修飾は、ペプチドの抗うつ
活性および意欲を高める活性を維持することを示す。
６．８．実施例７：５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを用いた尾懸垂
試験
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドＳＳＴＱＡ（配列番号８）、ＳＴＱ
ＡＱ（配列番号９）、ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）、ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）、ＡＱ
ＱＳＷ（配列番号１２）、またはＡＱＱＳＦ（配列番号１３）、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号
１４）、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）、ＴＱＡＱＱＳ
（配列番号１７）、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）、お
よびＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）、ＳＳＴＱＡＱＱ
（配列番号２２）、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）
、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）、ＬＳＳＴＱＡＱ
Ｑ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号
２９）、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）、ＳＳ
ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）およびＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を、１ｍｇ
／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのこれらのペプチドの１種を経口投与した
マウスを用いて尾懸垂試験で試験する。
５、６、７、８、または９個のアミノ酸のペプチドを投与したマウスで、無動時間の短
縮が観察される。ペプチド投与量の増加に伴い、応答の増加が観察される。
６．９．実施例８：５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを用いた強制水
泳試験
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドＳＳＴＱＡ（配列番号８）、ＳＴＱ
ＡＱ（配列番号９）、ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）、ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）、ＡＱ
ＱＳＷ（配列番号１２）、またはＡＱＱＳＦ（配列番号１３）、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号
１４）、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）、ＴＱＡＱＱＳ
（配列番号１７）、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）、お
よびＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）、ＳＳＴＱＡＱＱ
（配列番号２２）、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）
、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）、ＬＳＳＴＱＡＱ
Ｑ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号
２９）、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）、ＳＳ
ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）およびＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を、１ｍｇ
／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのこれらのペプチドの１種を経口投与した
マウスを用いて強制水泳試験で試験する。
５、６、７、８、または９個のアミノ酸のペプチドを投与したマウスで、無動時間の短
縮が観察される。ペプチド投与量の増加に伴い、応答の増加が観察される。
６．１０．実施例９：５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを用いた高架
式十字迷路試験
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドＳＳＴＱＡ（配列番号８）、ＳＴＱ
ＡＱ（配列番号９）、ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）、ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）、ＡＱ
ＱＳＷ（配列番号１２）、またはＡＱＱＳＦ（配列番号１３）、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号
１４）、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）、ＴＱＡＱＱＳ
（配列番号１７）、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）、お
よびＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）、ＳＳＴＱＡＱＱ
（配列番号２２）、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）
、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）、ＬＳＳＴＱＡＱ
Ｑ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号
２９）、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）、ＳＳ
ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）およびＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を、１ｍｇ
／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのこれらのペプチドの１種を経口投与した
マウスを用いて高架式十字迷路試験で試験する。
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを投与したマウスで、オープンアー
ムで滞在した時間のパーセントが増加する。ペプチド投与量の増加に伴い、応答の増加が
観察される。
６．１１．実施例１０：５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを用いたオ
ープンフィールド試験
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドＳＳＴＱＡ（配列番号８）、ＳＴＱ
ＡＱ（配列番号９）、ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）、ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）、ＡＱ
ＱＳＷ（配列番号１２）、またはＡＱＱＳＦ（配列番号１３）、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号
１４）、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）、ＴＱＡＱＱＳ
（配列番号１７）、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）、お
よびＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）、ＳＳＴＱＡＱＱ
（配列番号２２）、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）
、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）、ＬＳＳＴＱＡＱ
Ｑ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号
２９）、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）、ＳＳ
ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）およびＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を、１ｍｇ
／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのこれらのペプチドの１種を経口投与した
マウスを用いてオープンフィールド試験で試験する。
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを投与したマウスで、中心１２ｃｍ
の円中で滞在した時間が増加する。ペプチド投与量の増加に伴い、応答の増加が観察され
る。
６．１２．実施例１１：作用機序の試験
ペプチドの作用機序を調査するために、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）
の０．３ｍｇ／ｋｇを、迷走神経切断マウスおよび偽手術マウスに、手術の１週間後に経
口投与した。その後、このマウスを尾懸垂試験に供した。
結果を、図７に示す。迷走神経切除は、経口投与ペプチドの抗うつ様効果を消滅させた
。これらの結果は、ペプチドは腸で作用し、その信号は、迷走神経を介して、中枢神経系
に伝達されることを示唆する。本発明者らは、本開示の化合物は、ペプチドＬＳＳＴＱＡ
ＱＱＳＹ（配列番号１）と同じ作用機序を共有する可能性があると考えている。
６．１３．実施例１２：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）の抗うつ効果に
関与するメディエーターの調査
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）の０．３ｍｇ／ｋｇをマウスに単独で、
またはセロトニン５－ＨＴ１Ａ、ドーパミンＤ１、またはＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニ
ストと組み合わせて経口投与し、尾懸垂試験に供して、ペプチドの抗うつ効果に関与する
メディエーターを調査した。５－ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストであるＷＡＹ１００１
３５を１０ｍｇ／ｋｇで投与した。ドーパミンＤ１受容体のアンタゴニストであるＳＣＨ
２３３９０を３０μｇ／ｋｇで投与した。ＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニストであるビク
クリンを３０ｍｇ／ｋｇで投与した。
結果を、図８に示す。ペプチド誘導抗うつ剤様効果は、セロトニン５－ＨＴ１Ａ、ドー
パミンＤ１、およびＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニストにより遮断された。ペプチドは、
これらの受容体に対し親和性を示さなかった。これは、ペプチドが、これらの神経伝達物
質の放出を刺激することを示唆する。受容体活性化の順番は、５－ＨＴ１Ａ、Ｄ１、およ
びＧＡＢＡＡであることも、選択的アゴニストおよびアンタゴニストを用いて、決定され
た（データを示さず）。まとめると、ペプチドは、経口投与後、脳腸軸、および５－ＨＴ
１Ａ、Ｄ１、およびＧＡＢＡＡシステムの活性化を介して、抗うつ剤様効果を示すように
みえる。本発明者らは、本開示の化合物は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１
）と同じ作用機序を共有する可能性があると考えている。
６．１４．実施例１３：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱ
Ｓ（配列番号２８）、およびＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を用いた尾懸垂試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、お
よびＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与した
マウスを用いて尾懸垂試験で試験した（ｎ＝５～６）。
結果を、図９に示す。対照と比較して、全てのペプチドが無動時間を短縮した。
６．１５．実施例１４：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）、ＷＬＳＳ
ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３８）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３９）、ＷＬＳ
ＳＴＱ（配列番号４０）、およびＡＱＱＳＹＷ（配列番号４１）を用いた尾懸垂試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番
号３８）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３９）、ＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）
、およびＡＱＱＳＹＷ（配列番号４１）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与した
マウスを使って尾懸垂試験で試験した（ｎ＝３～５）。
結果を、図１０に示す。対照と比較して、全てのペプチドが無動時間を短縮した。
６．１６．実施例１５：ペプチドＥＳＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号４２）、Ｌ
ＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱＧＦ（配列番号４３）、およびＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ（
配列番号４４）を用いた尾懸垂試験
ペプチドＥＳＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号４２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ
ＧＦ（配列番号４３）、およびＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ（配列番号４４）を、０．
３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使って尾懸垂試験で試験した（ｎ＝６～
７）。
結果を、図１１に示す。対照と比較して、ペプチドＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ（配
列番号４４）は無動時間を短縮した。
６．１７．実施例１６：ペプチドＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＬＳＳＴＱＡＱ
ＱＳＹＷ（配列番号３７）およびＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）を用いた尾懸垂試験
ペプチドＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７
）およびＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与した
マウスを使って尾懸垂試験で再試験した（ｎ＝５～７）。
結果を、図１２に示す。対照と比較して、全てのペプチドが無動時間を短縮した。
６．１８．実施例１７：尾懸垂試験データの解析
実施例１、３、６、１３、１４、１５、および１６由来の尾懸垂試験データを解析し、
配列と活性との間の相関を特定した。最初に、ペプチドの尾懸垂試験データをそれぞれの
試験における対照の無動時間のパーセントとして正規化した。これにより、低いパーセン
トがより大きな活性を表す。結果を、表１に示す。
Figure 2022091961000001
その後、それぞれのペプチドの正規化したデータを、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（
配列番号１）の正規化データと比較して、ペプチドの相対活性をランク付けした。対照の
無動のパーセント短縮率を用いて、優秀、良好、中等度、低の活性等級をそれぞれのペプ
チドに割付けた。２回以上試験したペプチド（配列番号１、基準ペプチドを含む）の場合
、平均対照無動短縮率をこれらの計算に使用した。得られた活性評点を、配列番号１から
のアミノ酸の変化に下線を引いたアミノ酸アライメントと一緒に表２に示す。
Figure 2022091961000002
理論に束縛されるものではないが、発明者らは、コアアミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（
配列番号２８）を含み、８～１２の合計アミノ酸長（およびより具体的には、８～１０ア
ミノ酸長）を有するペプチドが通常、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）コア配列を含ま
ないペプチドより高い活性であり、片方または両方の末端、特にＣ末端の芳香族アミノ酸
（Ｙ、ＷまたはＦ）が活性を高め、活性は通常、ペプチド長さがこれらの範囲外になるよ
うに変化するに伴い、徐々に低下すると考えている。
７．具体的実施形態
本開示は、下記の具体的実施形態により例示される。
１．ペプチドまたはその塩である化合物であって、ペプチドが：
ａ．５～１５アミノ酸長であり；
ｂ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連
続したアミノ酸を含むアミノ酸配列を有し；および
ｃ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番
号２）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、ＡＱＱＳＹ（
配列番号５）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配
列番号７）で構成されない、化合物。
２．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡ（配列番号８）を含むかまたはこれからなる
、実施形態１に記載の化合物。
３．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号９）を含むかまたはこれからなる
、実施形態１に記載の化合物。
４．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）を含むかまたはこれからな
る、実施形態１に記載の化合物。
５．ペプチドが、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）を含むかまたはこれからな
る、実施形態１に記載の化合物。
６．ペプチドが、アミノ酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）を含むかまたはこれからな
る、実施形態１に記載の化合物。
７．ペプチドが、アミノ酸配列ＡＱＱＳＦ（配列番号１３）を含むかまたはこれからな
る、実施形態１の化合物。
８．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含む、実施形態１に記載の
化合物。
９．ペプチドが、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含む、実施形態１に記載の
化合物。
１０．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態１に記載の化合物。
１１．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態１に記載の化合物。
１２．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態１に記載の化合物。
１３．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態１に記載の化合物。
１４．ペプチドが、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態１に記載の化合物。
１５．ペプチドが、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態１に記載の化合物。
１６．ペプチドが、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態１に記載の化合物。
１７．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態１に記載の化合物。
１８．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態１に記載の化合物。
１９．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態１に記載の化合物。
２０．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態１に記載の化合物。
２１．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態１に記載の化合物。
２２．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態１に記載の化合物。
２３．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態１に記載の化合物。
２４．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態１に記載の化合物。
２５．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態１に記載の化合物。
２６．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態１に記載の化合物。
２７．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態１に記載の化合物。
２８．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）を含むかまたは
これからなる、実施形態１に記載の化合物。
２９．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を含むかまたは
これからなる、実施形態１に記載の化合物。
３０．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）を含む、実施形態
１に記載の化合物。
３１．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含む、実施形態
１に記載の化合物。
３２．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を含む、実施形
態１に記載の化合物。
３３．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）を含む、実施形
態１に記載の化合物。
３４．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を含む、実施形
態１に記載の化合物。
３５．ペプチドが、５アミノ酸長である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合
物。
３６．ペプチドが、６アミノ酸長である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化
合物。
３７．ペプチドが、７アミノ酸長である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化
合物。
３８．ペプチドが、８アミノ酸長である、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化
合物。
３９．ペプチドが、９アミノ酸長である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化
合物。
４０．ペプチドが、１０アミノ酸長である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の
化合物。
４１．ペプチドが、１１アミノ酸長である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の
化合物。
４２．ペプチドが、１２アミノ酸長である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の
化合物。
４３．ペプチドが、１３アミノ酸長である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の
化合物。
４４．ペプチドが、１４アミノ酸長である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の
化合物。
４５．ペプチドが、１５アミノ酸長である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の
化合物。
４６．コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、コンジュゲートが：
ａ．ペプチド部分であって、
ｉ．５～１５アミノ酸長であり；
ｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の
連続したアミノ酸を含み；
ｉｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（
配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない、ペプチド部
分；および
ｂ．該ペプチド部分に結合した１個または複数のコンジュゲート部分、を含む、化合物
。
４７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態４６に記載の化合物。
４８．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡ（配列番号８）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態４６に記載の化合物。
４９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号９）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態４６に記載の化合物。
５０．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態４６に記載の化合物。
５１．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態４６に記載の化合物。
５２．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含むかまたはこれか
らなる、実施形態４６に記載の化合物。
５３．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態４６に記載の化合物。
５４．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＡＱＱＳＦ（配列番号１３）を含むかまたはこれ
からなる、実施形態４６に記載の化合物。
５５．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５６．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５８．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６０．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６１．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）を含むかまたはこ
れからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６２．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）を含むかまたは
これからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６３．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）を含むかまたは
これからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６４．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）を含むかまたは
これからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６５．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）を含むかまたは
これからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６６．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）を含むかまたは
これからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）を含むかまたは
これからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６８．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）を含むかまた
はこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含むかまた
はこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７０．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を含むかまた
はこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７１．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）を含むかまた
はこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７２．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）を含むかまた
はこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７３．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）を含むかまた
はこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７４．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含むかまた
はこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７５．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）を含むかま
たはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７６．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を含むかま
たはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を含む、実
施形態４６に記載の化合物。
７８．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）を含む、実
施形態４６に記載の化合物。
７９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を含む、実
施形態４６に記載の化合物。
８０．ペプチド部分が、５アミノ酸長である、実施形態４６～５４のいずれか１つに記
載の化合物。
８１．ペプチド部分が、６アミノ酸長である、実施形態４６～６１のいずれか１つに記
載の化合物。
８２．ペプチド部分が、７アミノ酸長である、実施形態４６～６７のいずれか１つに記
載の化合物。
８３．ペプチド部分が、８アミノ酸長である、実施形態４６～７２のいずれか１つに記
載の化合物。
８４．ペプチド部分が、９アミノ酸長である、実施形態４６～７６のいずれか１つに記
載の化合物。
８５．ペプチド部分が、１０アミノ酸長である、実施形態４６～７６のいずれか１つに
記載の化合物。
８６．ペプチド部分が、１１アミノ酸長である、実施形態４６～７９のいずれか１つに
記載の化合物。
８７．ペプチド部分が、１２アミノ酸長である、実施形態４６～７９のいずれか１つに
記載の化合物。
８８．ペプチド部分が、１３アミノ酸長である、実施形態４６～７９のいずれか１つに
記載の化合物。
８９．ペプチド部分が、１４アミノ酸長である、実施形態４６～７９のいずれか１つに
記載の化合物。
９０．ペプチド部分が、１５アミノ酸長である、実施形態４６～７９のいずれか１つに
記載の化合物。
９１．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、ポリマー、アミ
ノ基、アシル基、アルキル基、リン酸基、脂質または糖を含む、実施形態４６～９０のい
ずれか１つに記載の化合物。
９２．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、ポリマーを含む
、実施形態９１に記載の化合物。
９３．ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸グリコ
ール酸コポリマー、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、ポリ
グルタミン酸、またはポリサッカライドを含む、実施形態９２に記載の化合物。
９４．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アミン基を含む
、実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の化合物に記載
９５．アミン基が、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基である、
実施形態９４に記載の化合物。
９６．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アシル基を含む
、実施形態９１～９５のいずれか１つに記載の化合物に記載
９７．アシル基が、ホルミル基またはアセチル基である、実施形態９６に記載の化合物
。
９８．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アルキル基を含
む、実施形態９１～９７のいずれか１つに記載の化合物に記載
９９．アルキル基が、メチル基またはエチル基である、実施形態９８に記載の化合物。
１００．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、リン酸基を含
む、実施形態９１～９９のいずれか１つに記載の化合物に記載
１０１．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、脂質を含む、
実施形態９１～１００のいずれか１つに記載の化合物に記載
１０２．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、糖を含む、実
施形態９１～１０１のいずれか１つに記載の化合物に記載
１０３．単一のコンジュゲート部分を含む、実施形態４６～９３のいずれか１つに記載
の化合物、または実施形態９１に従属する範囲で、実施形態９４～１０２のいずれか１つ
に記載の化合物。
１０４．コンジュゲート部分が、ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合した、実施形態
１０３に記載の化合物。
１０５．コンジュゲート部分が、ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合した、実施形態
１０３に記載の化合物。
１０６．２個以上のコンジュゲート部分を含む、実施形態４６～１０２のいずれか１つ
に記載の化合物。
１０７．全てのコンジュゲート部分が同じである、実施形態１０６に記載の化合物。
１０８．コンジュゲート部分が全て同じとは限らない、実施形態１０６に記載の化合物
。
１０９．全てのコンジュゲート部分が異なる、実施形態１０６に記載の化合物。
１１０．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分およびペプチド
部分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分を含む、実施形態１０６に記載の化
合物。
１１１．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分が、ペプチド部
分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分と同じである、実施形態１１０に記載
の化合物。
１１２．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分が、ペプチド部
分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分とは異なる、実施形態１１０に記載の
化合物。
１１３．塩である、実施形態１～１１２のいずれか１つに記載の化合物。
１１４．塩が酸付加塩である、実施形態１１３に記載の化合物。
１１５．酸が：
ａ．塩酸；
ｂ．硫酸；
ｃ．硝酸；
ｄ．リン酸；
ｅ．臭化水素酸；
ｆ．過塩素酸；
ｇ．クエン酸；
ｈ．コハク酸；
ｉ．マレイン酸；
ｊ．フマル酸；
ｋ．リンゴ酸；
ｌ．酒石酸；
ｍ．ｐ－トルエンスルホン酸；
ｎ．ベンゼンスルホン酸；
ｏ．メタンスルホン酸；または
ｐ．トリフルオロ酢酸である、
実施形態１１４に記載の化合物。
１１６．塩が塩基付加塩である、実施形態１１３に記載の化合物。
１１７．塩基が：
ａ．水酸化ナトリウム；
ｂ．水酸化カリウム；
ｃ．水酸化リチウム；
ｄ．水酸化カルシウム；または
ｅ．水酸化マグネシウムである、
実施形態１１６に記載の化合物。
１１８．実施形態１～１１７のいずれか１つに記載の化合物および１種または複数の薬
学的に許容可能なキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
１１９．実施形態１～１１７のいずれか１つに記載の化合物を添加物として含む、食品
。
１２０．栄養補助食品である、実施形態１１９に記載の食品。
１２１．機能食品である、実施形態１１９に記載の食品。
１２２．気分障害、不安障害、または意欲低下障害に罹患している対象を治療する方法
であって、実施形態１～１１７のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１１８に記
載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法。
１２３．気分障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２２に記載の
方法。
１２４．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態１２２に記
載の方法。
１２５．うつを罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２４に記載の方法
。
１２６．双極性障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２４に記載
の方法。
１２７．適応障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２４に記載の
方法。
１２８．不安障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２２に記載の
方法。
１２９．意欲低下障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２２に記
載の方法。
１３０．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態１
２９に記載の方法。
１３１．感情鈍麻を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１３０に記載の
方法。
１３２．無為症を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１３０に記載の方
法。
１３３．無動性無言症を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１３０に記
載の方法。
１３４．化合物または医薬組成物が、経口投与される、実施形態１２２～１３３のいず
れか１つに記載の方法。
１３５．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施
形態１３４に記載の方法。
１３６．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施
形態１３４に記載の方法。
１３７．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形
態１３４に記載の方法。
１３８．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態
１３４に記載の方法。
１３９．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態
１３４に記載の方法。
１４０．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１
３４に記載の方法。
１４１．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１
３４に記載の方法。
１４２．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１
３４に記載の方法。
１４３．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１
３４に記載の方法。
１４４．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１
３４に記載の方法。
１４５．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～５０ｇを含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４６．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方
法。
１４７．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法
。
１４８．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載
の方法。
１４９．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方
法。
１５０．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．３ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法
。
１５１．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当た
りの医薬組成物の量が、０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載
の方法。
１５２．気分障害、不安障害、または意欲低下障害を治療または予防する方法であって
、気分障害、不安障害、または意欲低下障害に罹患する傾向にあるまたは罹患している対
象に、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の有効量を
投与することを含む、方法。
１５３．気分障害を治療または予防することを含む、実施形態１５２に記載の方法。
１５４．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態１５２に記
載の方法。
１５５．うつを治療または予防することを含む、実施形態１５４に記載の方法。
１５６．双極性障害を治療または予防することを含む、実施形態１５４に記載の方法。
１５７．適応障害を治療または予防することを含む、実施形態１５４に記載の方法。
１５８．不安障害を治療または予防することを含む、実施形態１５２に記載の方法。
１５９．意欲低下障害を治療または予防することを含む、実施形態１５２に記載の方法
。
１６０．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態１
５９に記載の方法。
１６１．感情鈍麻を治療または予防することを含む、実施形態１６０に記載の方法。
１６２．無為症を治療または予防することを含む、実施形態１６０に記載の方法。
１６３．無動性無言症を治療または予防することを含む、実施形態１６０に記載の方法
。
１６４．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ
／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記
載の方法。
１６５．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ
／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記
載の方法。
１６６．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ
／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載
の方法。
１６７．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ
／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の
方法。
１６８．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／
ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の
方法。
１６９．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／
ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方
法。
１７０．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／
ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方
法。
１７１．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／
ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方
法。
１７２．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／
ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方
法。
１７３．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／
ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方
法。
１７４．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～５
０ｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７５．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～１
０ｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７６．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～３
ｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７７．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～１
００ｍｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７８．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ～１
ｍｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７９．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．３ｍｇ～３
ｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１８０．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．３ｍｇ～１
００ｍｇの化合物を含む、実施形態１５２～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１８１．薬物として使用するための、実施形態１～１１７のいずれか１つに記載の化合
物。
１８２．気分障害の治療方法に使用するための、実施形態１～１１７のいずれか１つに
記載の化合物。
１８３．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態１８２に記
載の使用のための化合物。
１８４．気分障害が、うつを含む、実施形態１８３に記載の使用のための化合物。
１８５．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態１８３に記載の使用のための化合物
。
１８６．気分障害が、適応障害を含む、実施形態１８３に記載の使用のための化合物。
１８７．不安障害の治療方法に使用するための、実施形態１～１１７のいずれか１つに
記載の化合物。
１８８．意欲低下障害の治療方法に使用するための、実施形態１～１１７のいずれか１
つに記載の化合物。
１８９．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態１
８８に記載の使用のための化合物。
１９０．意欲低下障害が、感情鈍麻を含む、実施形態１８９に記載の使用のための化合
物。
１９１．意欲低下障害が、無為症を含む、実施形態１８９に記載の使用のための化合物
。
１９２．意欲低下障害が、無動性無言症を含む、実施形態１８９に記載の使用のための
化合物。
１９３．方法が、化合物の有効量を対象に経口投与することを含む、実施形態１８２～
１９２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１９４．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を対象
に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９５．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を対象
に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９６．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に
投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９７．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投
与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９８．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投
与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９９．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与
することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２００．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与
することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０１．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与
することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０２．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与
することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０３．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与
することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０４．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～５０ｇの化合物を対象に投与することを含む
、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０５．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を対象に投与することを含む
、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０６．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～３ｇの化合物を対象に投与することを含む、
実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０７．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を対象に投与することを
含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０８．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を対象に投与することを含む
、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０９．方法が、１日当たり０．３ｍｇ～３ｇの化合物を対象に投与することを含む、
実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２１０．方法が、１日当たり０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を対象に投与することを
含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２１１．気分障害の治療方法に使用するための、実施形態１１８に記載の医薬組成物。
２１２．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態２１１に記
載の使用のための医薬組成物。
２１３．気分障害が、うつを含む、実施形態２１１に記載の使用のための医薬組成物。
２１４．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態２１１に記載の使用のための医薬組
成物。
２１５．気分障害が、適応障害を含む、実施形態２１１に記載の使用のための医薬組成
物。
２１６．不安障害の治療方法に使用するための、実施形態１１８に記載の医薬組成物。
２１７．意欲低下障害の治療方法に使用するための、実施形態１１８に記載の医薬組成
物。
２１８．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態２
１７に記載の使用のための医薬組成物。
２１９．意欲低下障害が、感情鈍麻を含む、実施形態２１７に記載の使用のための医薬
組成物。
２２０．意欲低下障害が、無為症を含む、実施形態２１７に記載の使用のための医薬組
成物。
２２１．意欲低下障害が、無動性無言症を含む、実施形態２１７に記載の使用のための
医薬組成物。
２２２．方法が、医薬組成物の有効量を対象に経口投与することを含む、実施形態２１
１～２２１のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
２２３．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む
医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬
組成物。
２２４．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む
医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬
組成物。
２２５．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医
薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組
成物。
２２６．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬
組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成
物。
２２７．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬
組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成
物。
２２８．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組
成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物
。
２２９．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組
成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物
。
２３０．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組
成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物
。
２３１．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組
成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物
。
２３２．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組
成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物
。
２３３．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～５０ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象
に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３４．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象
に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３５．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～３ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に
投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３６．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を
対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３７．方法が、１日当たり０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象
に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３８．方法が、１日当たり０．３ｍｇ～３ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に
投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３９．方法が、１日当たり０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を
対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２４０．気分障害の治療または予防方法に使用するための、実施形態１１９～１２１の
いずれか１つに記載の食品。
２４１．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態２４０に記
載の使用のための食品。
２４２．気分障害が、うつを含む、実施形態２４１に記載の使用のための食品。
２４３．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態２４１に記載の使用のための食品。
２４４．気分障害が、適応障害を含む、実施形態２４１に記載の使用のための食品。
２４５．不安障害の治療または予防方法に使用するための、実施形態１１９～１２１の
いずれか１つに記載の食品。
２４６．意欲低下障害の治療または予防方法に使用するための、実施形態１１９～１２
１のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２４７．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態２
４６に記載の使用のための食品。
２４８．意欲低下障害が、感情鈍麻を含む、実施形態２４７に記載の使用のための食品
。
２４９．意欲低下障害が、無為症を含む、実施形態２４７に記載の使用のための食品。
２５０．意欲低下障害が、無動性無言症を含む、実施形態２４７に記載の使用のための
食品。
２５１．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２
４０～２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５２．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２
４０～２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５３．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４
０～２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５４．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０
～２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５５．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０
～２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５６．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０～
２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５７．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０～
２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５８．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０～
２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５９．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０～
２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６０．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０～
２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６１．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．１ｍｇ～５０ｇの化合物を含む、実施形態２４０～２５０のいずれ
か１つに記載の使用のための食品。
２６２．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．１ｍｇ～１０ｇの化合物を含む、実施形態２４０～２５０のいずれ
か１つに記載の使用のための食品。
２６３．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．１ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態２４０～２５０のいずれか
１つに記載の使用のための食品。
２６４．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態２４０～２５０のい
ずれか１つに記載の使用のための食品。
２６５．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．１ｍｇ～１ｍｇの化合物を含む、実施形態２４０～２５０のいずれ
か１つに記載の使用のための食品。
２６６．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．３ｍｇ～３ｇの化合物を含む、実施形態２４０～２５０のいずれか
１つに記載の使用のための食品。
２６７．方法が、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食
品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定
量が、１日当たり０．３ｍｇ～１００ｍｇの化合物を含む、実施形態２４０～２５０のい
ずれか１つに記載の使用のための食品。
種々の一つの実施形態が例示および説明されてきたが、本開示の趣旨および範囲から逸
脱することなく、様々な変更を行い得ることは理解されよう。
８．配列表
Figure 2022091961000003
Figure 2022091961000004
９．文献の引用
本出願で引用された全ての出版物、特許および特許出願ならびにその他の文献は、あた
かも、それぞれ個別の出版物、特許または特許出願またはその他の文献が、個別に参照に
よって本明細書に組み込まれることが示されるのと同程度に、その全体が参照によって本
明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれた１つまたは複数の文献の教示と、本開示
との間に矛盾がある場合には、本明細書の教示を対象とする。

Claims (13)

  1. ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが：
    ａ．５～１０アミノ酸長であり；
    ｂ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中、Ｘ１はＹ、ＷまたはＦである）（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸から構成され（ただし、１～３個のアミノ酸置換を有してもよい）、；および
    ｃ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない、
    尾懸垂試験で無動時間を短縮する活性、強制水泳試験で無動時間を短縮する活性、高架式十字迷路試験でオープンアーム滞在時間を増加する活性、又はオープンフィールド試験で中央円中での滞在時間を増加する活性を有する化合物。
  2. ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが：
    ａ．６～１２アミノ酸長であり；
    ｂ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中、Ｘ１はＹ、ＷまたはＦである）（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸からなるアミノ酸配列の片方の末端又は両末端に芳香族アミノ酸が付加されたアミノ酸配列から構成され（ただし、１～３個のアミノ酸置換を有してもよい）、；および
    ｃ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない、
    尾懸垂試験で無動時間を短縮する活性、強制水泳試験で無動時間を短縮する活性、高架式十字迷路試験でオープンアーム滞在時間を増加する活性、又はオープンフィールド試験で中央円中での滞在時間を増加する活性を有する化合物。
  3. 前記アミノ酸置換が、保存的アミノ酸置換である請求項１又は２記載の化合物。
  4. コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、前記コンジュゲートが：
    ａ．ペプチド部分であって、
    ｉ．５～１０アミノ酸長であり；および
    ｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中、Ｘ１はＹ、ＷまたはＦである）（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸から構成され（ただし、１～３個のアミノ酸置換を有してもよい）；
    ｉｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない、ペプチド部分；ならびに
    ｂ．前記ペプチド部分に結合した１個または複数のコンジュゲート部分、を含む、
    尾懸垂試験で無動時間を短縮する活性、強制水泳試験で無動時間を短縮する活性、高架式十字迷路試験でオープンアーム滞在時間を増加する活性、又はオープンフィールド試験で中央円中での滞在時間を増加する活性を有する化合物。
  5. コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、前記コンジュゲートが：
    ａ．ペプチド部分であって、
    ｉ．６～１２アミノ酸長であり；および
    ｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中、Ｘ１はＹ、ＷまたはＦである）（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸からなるアミノ酸配列の片方の末端又は両末端に芳香族アミノ酸が付加されたアミノ酸配列から構成される（ただし、１～３個のアミノ酸置換を有してもよい）、ペプチド部分；ならびに
    ｂ．前記ペプチド部分に結合した１個または複数のコンジュゲート部分、を含む、
    尾懸垂試験で無動時間を短縮する活性、強制水泳試験で無動時間を短縮する活性、高架式十字迷路試験でオープンアーム滞在時間を増加する活性、又はオープンフィールド試験で中央円中での滞在時間を増加する活性を有する化合物。
  6. 前記１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、ポリマー、アミノ基、アシル基、アルキル基、リン酸基、脂質または糖を含む、請求項４又は５記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を添加物として含む、食品。
  9. 栄養補助食品である、請求項８に記載の食品。
  10. 機能食品である、請求項８に記載の食品。
  11. 気分障害、不安障害、または意欲低下障害の治療用である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 気分障害、不安障害、または意欲低下障害の治療用である、請求項７に記載の医薬組成物。
  13. 気分障害、不安障害、または意欲低下障害の治療または予防用である、請求項８～１０のいずれか１項に記載の食品。
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