JP2022058772A - 試料分析のためのデバイスおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月5日に出願された米国仮出願第62/404,722号および2016年11月21日に出願された米国仮出願第62/424,996号の優先権を主張し、これらの出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の実施形態が説明される前に、本発明が、説明される特定の実施形態に限定されず、そのようなものとして、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定的であることを意図するものではないことも理解されたい。
検体分析のための方法が本明細書に提供される。この方法は、単一分子のカウントを必要とし得る。ある特定の実施形態では、検体分析のための方法は、試料中に存在する検体を評価することを必要とし得る。ある特定の実施形態では、評価は、試料中の検体の存在および/または濃度を決定するために使用され得る。ある特定の実施形態では、方法はまた、試料中に存在する複数の異なる検体の存在および/または濃度を決定するためにも使用され得る。
方法は、多重化アッセイにおいて試料中の1つ以上(または代替として2つ以上)の標的検体を検出するための1つ以上(または代替として2つ以上)の特異的結合メンバーを含み得る。1つ以上(または代替として2つ以上)の特異的結合メンバーの各々は、異なる標的検体に結合し、各特異的結合メンバーは、異なるタグおよび/またはアプタマーで標識される。例えば、第1の特異的結合メンバーは、第1の標的検体に結合し、第2の特異的結合メンバーは、第2の標的検体に結合し、第3の特異的結合メンバーは、第3の標的検体に結合する等であり、第1の特異的結合メンバーは、第1のタグおよび/またはアプタマーで標識され、第2の特異的結合メンバーは、第2のタグおよび/またはアプタマーで標識され、第3の特異的結合メンバーは、第3のタグおよび/またはアプタマーで標識される等である。いくつかの実施形態では、第1の状態は、第1の特異的結合メンバーがタグで標識される場合、第1のタグの切断もしくは遊離を引き起こすか、または第1の特異的結合メンバーがアプタマーで標識される場合、第1のアプタマーの解離もしくは遊離を引き起こし、第2の状態は、第2の特異的結合メンバーがタグで標識される場合、第2のタグの切断もしくは遊離を引き起こすか、または第2の特異的結合メンバーがアプタマーで標識される場合、第2のアプタマーの解離もしくは遊離を引き起こし、第3の状態は、第3の特異的結合メンバーがタグで標識される場合、第3のタグの切断もしくは遊離を引き起こすか、または第3の特異的結合メンバーがアプタマーで標識される場合、第3のアプタマーの解離もしくは遊離を引き起こす等である。いくつかの実施形態では、試料の状態は、アッセイの間の様々な時間で変更され得、第1のタグまたはアプタマー、第2のタグまたはアプタマー、第3のタグまたはアプタマー等の検出を可能にし、それによって1つ以上の(代替として2つ以上の)標的検体を検出することができる。いくつかの実施形態では、1つ以上(代替として2つ以上)の切断タグおよび/または解離アプタマーは、ナノポア内の滞留期間、電流インピーダンスの大きさ、またはそれらの組み合わせに基づいて、細孔を通して同時に検出される。
当業者によって理解されるように、第1の結合メンバーおよび第2の結合メンバーによって特異的に結合され得る任意の検体は、本開示の方法およびデバイスを使用して検出され、任意選択で定量され得る。
本明細書で使用される場合、「試料」、「試験試料」、「生物学的試料」は、目的の検体を含有するかまたは含有することが疑われる流体試料を指す。試料は、任意の好適な供給源に由来し得る。いくつかの場合において、試料は、液体、流動性粒子状固体、または固体粒子の流体懸濁液を含み得る。いくつかの場合において、本明細書に記載の分析の前に試料を処理してもよい。例えば、試料は、分析前にその供給源から分離または精製することができるが、ある特定の実施形態では、検体を含有する未処理試料を直接アッセイすることができる。検体分子の供給源は、合成(例えば、実験室で産生された)、環境(例えば、空気、土壌、流体試料、例えば水道等)、動物、例えば哺乳動物、植物、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。特定の例では、検体の供給源は、ヒト身体物質(例えば、体液、血液、血清、血漿、尿、唾液、汗、痰、精液、粘液、涙液、リンパ液、羊水、間質液、肺洗浄液、脳脊髄液、糞便、組織、臓器等)である。組織には、骨格筋組織、肝臓組織、肺組織、腎臓組織、心筋組織、脳組織、骨髄、子宮頸部組織、皮膚等が含まれ得るが、これらに限定されない。試料は、液体試料または固体試料の液体抽出物であり得る。ある特定の場合において、試料の供給源は、組織崩壊/細胞溶解によって可溶化され得る、生検試料などの器官または組織であり得る。
当業者によって理解されるように、結合メンバーは、分析される検体によって決定されるであろう。多種多様な標的分子に対する結合メンバーが知られているか、または公知の技法を使用して容易に発見または開発することができる。例えば、標的検体がタンパク質である場合、結合メンバーは、タンパク質、特に抗体またはその断片(例えば、抗原結合断片(Fab)、Fab′断片、F(ab′)2断片、組み換え抗体、キメラ抗体、一本鎖Fvs(「scFv」)、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、例えばラクダ科の動物に由来する可変重鎖ドメイン(「VHH」、「VHH断片」としても知られる)(VHHおよびそれらを作製する方法は、Gottlin et al.,Journal of Biomolecular Screening,14:77-85(2009)に記載されている)、組み換えVHH単一ドメイン抗体、およびVNAR断片、ジスルフィド結合Fv(「sdFv」)、および抗イディオタイプ(「抗Id」)抗体、ならびに上記のうちのいずれかの機能的に活性なエピトープ結合断片、全長ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、抗体様断片等)、受容体タンパク質、タンパク質A、タンパク質C等の他のタンパク質を含み得る。検体が、ステロイド、ビリン、レチノイド、および脂質などの小分子である場合、第1および/または第2の結合メンバーは、足場タンパク質(例えば、リポカリン)または受容体であり得る。いくつかの場合において、タンパク質検体のための結合メンバーは、ペプチドであり得る。例えば、標的検体が酵素である場合、好適な結合メンバーは、酵素基質および/またはペプチド、小分子等であり得る酵素阻害剤を含み得る。いくつかの場合において、標的検体がリン酸化種である場合、結合メンバーは、リン酸結合剤を含み得る。例えば、リン酸結合剤は、米国特許第7,070,921号および米国特許出願第2006/0121544号に記載されているものなどの金属イオン親和性媒体を含むことができる。
本明細書に記載の方法は、インピーダンスによって検体を分析するために、標識などのタグに結合した特異的結合メンバーを含み得る。組み込まれたタグまたは標識は、反応スキームの実施を実質的に干渉しない。例えば、組み込まれたタグまたは標識は、検体とその相補的結合メンバーとの結合定数またはそれらの間の相互作用を干渉しない。組み込まれたタグまたは標識のサイズおよび数は、捕捉速度および読み取り速度に関連し得る。取り込み速度および読み取り速度は、組み込まれたタグまたは標識のサイズおよび/または数を増やすことによって増加させることができる。例えば、組み込まれたタグまたは標識のサイズおよび数は、電荷を増加させ、ナノポアの捕捉ゾーンを増加させることができる。組み込まれたタグまたは標識は、結合メンバーの動態、例えば抗体動態、または反応スキームを改変しない。例示的なタグとしては、アニオン性ポリマーまたはカチオン性ポリマー(例えば、ポリヒスチジンまたはポリリジンなどの正味の正電荷を有するポリペプチド)などのポリマー(ポリマーの長さは約5~1000残基である)、結合メンバーと交差反応しない、および/またはアッセイを干渉しないタンパク質(例えば、球状タンパク質)、デンドリマー、例えばDNAデンドリマー、および電荷ナノ粒子、例えばナノビーズが挙げられる。ポリマータグは、デオキシリボ核酸またはリボ核酸などの核酸を含み得る。ポリマータグは、核酸塩基ポリマーを含み得る。ある特定の場合において、タグは、DNAまたはRNAアプタマーであり得、アプタマーは、検体に結合しない。タグがアプタマーである場合、それはナノポアを通る転位の前に任意選択で変性されてもよい。ポリマータグまたはナノ粒子(例えば、ナノビーズ)は、それがナノポアを通ってまたは横切って転位するときに、再現性のあるシグナルを発生させるのに十分に大きくてもよい。アプタマーは、20~220塩基長、例えば20~60塩基長であり得る。ナノ粒子(例えば、ナノビーズまたはデンドリマー)のサイズは、直径が約1nm~約950nm、例えば10nm~900nm、20nm~800nm、30nm~700nm、50nm~600nm、80nm~500nm、100nm~500nm、200nm~500nm、300nm~500nm、または400nm~500nmの範囲、例えば10nm、20nm、30nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、または900nmであり得る。タグとして使用されるとき、ナノ粒子のための好ましいサイズは、(本明細書にさらに記載されるように)ナノポアを通過し得るかまたは横切ることができるものである。ある特定の場合において、ナノビーズ/ナノ粒子は、正味の負電荷もしくは正電荷を有するか、または正味の負電荷もしくは正電荷を有するように処理することができる材料で作製することができる。例示的なナノビーズ/ナノ粒子は、有機または無機ポリマーから作製されたものを含む。有機ポリマーは、例えば、ポリスチレン、カーボン、ポリアクリルアミド等のポリマーを含む。無機ポリマーは、シリコンまたは金属ナノビーズ/ナノ粒子を含む。ある特定の場合において、ナノビーズ/ナノ粒子は、磁性でなくてもよい。
本明細書に記載の方法で使用されるタグは、一般的なリンカーによって特異的結合メンバーに付着させることができる。切断可能なリンカーは、タグを確実に除去できるようにする。一般的なリンカーは、切断可能なリンカーであり得る。例えば、タグは、切断可能なリンカーを介して第2の結合メンバーに付着されてもよい。第1の結合メンバー-検体-第2の結合メンバーの複合体は、切断可能なリンカーの切断を媒介する切断剤に曝露されてもよい。リンカーは、酸、塩基、求核剤、求電子剤、ラジカル、金属、還元剤または酸化剤、光、温度、酵素等への曝露を含む、任意の好適な方法によって切断され得る。好適なリンカーは、Greene&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons.に開示されているように、標準化学遮断基から適合され得る。固相合成において使用されるさらなる好適な切断可能なリンカーは、Guillierら(Chem.Rev.100:2092-2157,2000)に開示されている。リンカーは、酸切断可能、塩基切断可能、または光切断可能であり得る。酸化還元反応は、切断スキームの一部であり得る。切断可能なリンカーは、電荷ポリマーであり得る。
本開示において、タグ(例えば、ポリマー、アプタマー、ナノ粒子)の検出および/またはカウントは、ナノポアまたはナノチャネルを通してまたは横切ってタグを転位させることによって実行され得る。いくつかの実施形態では、タグ(例えば、ポリマー、アプタマー、ナノ粒子)の検出および/またはカウントは、少なくとも1つ以上のナノポアまたはナノチャネルを通してまたは横切ってタグを転位させることによって実行され得る。いくつかの実施形態では、少なくともつ以上のナノポアまたはナノチャネルが並んでまたは連続して提示される。いくつかの実施形態では、ナノポアまたはナノチャネルは、一度に1つ以下のタグの転位のために寸法決めされる。したがって、いくつかの実施形態におけるナノポアの寸法は、典型的には検査されるタグの寸法に依存するであろう。二本鎖領域を有するタグは、完全に一本鎖であるタグの転位に十分なものよりも大きいナノポア寸法を必要とし得る。さらに、ナノビーズタグなどのナノ粒子タグは、オリゴマータグよりも大きい細孔またはチャネルを必要とし得る。典型的には、直径約1nmの細孔は、一本鎖ポリマーの通過を許容し得るが、直径2nm以上の細孔寸法は、二本鎖核酸分子の通過を許容するであろう。いくつかの実施形態では、ナノポアまたはナノチャネルは、一本鎖タグ(例えば、直径約1nm~2nm未満)に対して選択的であるが、他の実施形態では、ナノポアまたはナノチャネルは、二本鎖ポリヌクレオチドの通過を可能にするのに十分な直径(例えば、2nm以上)である。選択された孔径は、目的の検体について最適なシグナル対ノイズ比を提供する。
タグ/アプタマーを検出し、任意選択でカウントするために、タグの転位を許すチャネル寸法を有する任意の生物学的細孔を使用することができる。2つの広いカテゴリーの生物学的チャネルが、本明細書に開示されている方法に好適である。無電圧ゲートチャネルは、チャネルを活性化または開放するために膜電位の変化を必要とせずに、細孔を通る分子の通過を可能にする。一方で、電圧依存性チャネルは、チャネル開口部を活性化するために特定範囲の膜電位を必要とする。生物学的ナノポアを用いたほとんどの研究は、Staphylococcus aureusに見出される長さ約10nmのキノコ型ホモオリゴマー七量体チャネルであるα溶血素を使用した。各サブユニットは、2本のβ鎖が14鎖の逆平行βバレルを形成するのに寄与する。βバレル構造によって形成された細孔は、リジン残基の環を含み、約3.6nmの直径を有する内部空洞に開口するおよそ2.6nmの直径を有する入口を有する。脂質二重層を貫通する溶血素孔の幹は、前庭と幹との間に1.5nmの狭窄部を有する約2.0nmの平均内径を有する。幹の寸法は、一本鎖核酸の通過に十分であるが、二本鎖核酸の通過には十分ではない。したがって、α溶血素孔は、一本鎖ポリヌクレオチドおよび同様の寸法の他のポリマーに対して選択的なナノポアとして使用され得る。
他の実施形態では、タグの分析は、非生物学的材料から製造されたナノポアまたはナノチャネルを通してまたは横切ってタグを転位させることによって実行される。ナノポアまたはナノチャネルは、とりわけ化学堆積、電気化学体積、電気めっき、電子ビーム彫刻、イオンビーム彫刻、ナノリソグラフィー、化学エッチング、レーザーアブレーション、集束イオンビーム、原子層堆積、および当技術分野において周知の他の方法を含む、多くの異なる技法を使用して、様々な固体材料から作製され得る(例えば、Li et al.,2001,Nature 412:166-169、およびWO2004/085609を参照)。
ナノポアを通るまたは横切る転位によってタグ/アプタマーを調べること、および検出可能な特性を検出することは、タグ/アプタマーをカウントする(すなわち、量もしくは濃度を決定する)および/または識別する(すなわち、存在を決定する)ために使用できるシグナルを発生させる。用いられる検出方法の種類は、タグについて検出されている特性に対応し得る。
本開示は、ナノポアデバイスおよび集積マイクロ流体ナノポアデバイスと共に使用されるマイクロ流体デバイスを説明している。ナノポアデバイスおよび集積マイクロ流体ナノポアデバイスと共に使用される開示されたマイクロ流体デバイスは、上記のように、検体分析の方法において使用され得る。しかしながら、ある特定の場合において、本明細書に記載のデバイスは、他の用途に使用されてもよい。同様に、ある特定の場合において、本明細書に記載の方法を他のデバイスと共に使用することができる。
本開示の一態様は、デジタルマイクロ流体(DMF)モジュールと、DMFモジュールの一方の外側に位置付けられたナノポア層と、を含む集積デバイスを含む(図40)。ナノポア層のナノポアは、DMFモジュールの第1の(例えば、上部)または第2の(例えば、底部)基板に存在する穴(「開口部」とも呼ばれる)を通して、または第1の基板と第2の基板との間のDMFモジュールの側面を通して、DMFモジュールの内部空間内の液滴によってアクセスすることができる。上述のように、ナノポア層は、ナノポア膜または基板を含むことができ、いくつかの場合において、透過型電子顕微鏡(TEM)ウィンドウ内の市販の窒化ケイ素(SiNx)膜であり得る。ナノポア層は、ナノポアが存在しない場合(すなわち、本明細書に記載されるようにナノポアの製造前)に、DMFモジュール内のある量の液体が、ナノポア層の外側またはその周りの任意の量の液体から物理的に単離されるように、穴を覆うシールを形成する。いくつかの場合において、ナノポア層は、ナノポアモジュールの一部であり、ナノポア層は、ナノポアモジュール内の区画を、DMFモジュール内のある量の液体から分離する(例えば、上述のように基板の穴内の液滴)から分離する。ナノポア層またはモジュールは、ある量の液体(例えば、基板の穴の中の液滴)が外部環境から物理的に単離されるように、基板の外面に封止される。
試料中に存在する目的の検体の存在または量を決定する開示された方法、およびマイクロ流体デバイスの使用は、上記のとおりであり得る。開示されたマイクロ流体デバイスの方法および使用はまた、検体を分析するための他の方法を考慮して適合させることができる。周知の変形の例としては、サンドイッチイムノアッセイなどのイムノアッセイ(例えば、モノクローナル-ポリクローナルサンドイッチイムノアッセイ、酵素検出を含む(酵素イムノアッセイ(EIA)または酵素結合免疫吸収アッセイ(ELISA)、競合阻害イムノアッセイ(例えば、フォワードおよびリバース)、酵素増幅イムノアッセイ技法(EMIT)、競合結合アッセイ、生物発光共鳴エネルギー転移(BRET)、一段階抗体検出アッセイ、均一アッセイ、異種アッセイ、キャプチャオンザフライアッセイ等が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、以下の説明は、上記の方法と重複することがあり、他の場合において、以下の説明は、代替例を提供し得る。
目的の検体、および/またはペプチドもしくはその断片は、イムノアッセイを使用して分析することができる。目的の検体の存在または量は、本明細書に記載の抗体を使用し、目的の検体への特異的結合を検出することによって決定することができる。任意のイムノアッセイを利用することができる。イムノアッセイは、例えば酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、フォワードまたはリバース競合阻害アッセイなどの競合阻害アッセイ、または競合結合アッセイであり得る。いくつかの実施形態では、1つのタグが捕捉抗体および検出抗体に付着している。代替として、捕捉のために用いられる微粒子またはナノ粒子はまた、検出のために機能し得る(例えば、それが何らかの手段によって切断可能なリンカーに付着または会合している場合)。
サンドイッチイムノアッセイは、抗体の2つの層(すなわち捕捉抗体(すなわち少なくとも1つの捕捉抗体))と検出抗体(すなわち少なくとも1つの検出抗体)との間の抗原の量を測定する。捕捉抗体および検出抗体は、抗原上の異なるエピトープ、例えば目的の検体に結合する。望ましくは、捕捉抗体のエピトープへの結合は、検出抗体のエピトープへの結合を干渉しない。サンドイッチイムノアッセイにおける捕捉抗体および検出抗体として、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のいずれかを使用することができる。
フォワード競合フォーマットでは、既知の濃度の標識された目的の検体(例えば、切断可能なリンカーで付着されたタグを有する検体)のアリコートが、目的の検体抗体への結合について試験試料中の目的の検体と競合するために使用される。
リバース競合アッセイでは、目的の固定化検体を、試験試料および少なくとも1つの標識抗体と順次または同時に接触させることができる。
ワンステップイムノアッセイまたはキャプチャオンザフライアッセイでは、固体基材を固定化剤で予めコーティングする。捕捉剤、検体および検出剤を一緒に固体基材に添加し、続いて検出前に洗浄ステップを行う。捕捉剤は検体と結合することができ、固定化剤のためのリガンドを含む。捕捉剤および検出剤は、抗体、または本明細書に記載されているか、もしくは当技術分野において公知の捕捉または検出が可能な任意の他の部分であり得る。リガンドは、ペプチドタグを含み、固定化剤は、抗ペプチドタグ抗体を含み得る。代替として、リガンドおよび固定化剤は、キャプチャオンザフライアッセイに用いられるために一緒に結合することができる任意の対の作用物質(例えば、特異的結合対、および他の当技術分野で公知のものなど)であり得る。複数の検体を測定することができる。いくつかの実施形態では、固体基材を抗原でコーティングすることができ、分析される検体は抗体である。
組み合わせアッセイでは、微粒子などの固体基材を抗原および抗体で同時コーティングして、それぞれ試料から抗体および抗原を捕捉する。固体支持体は、試料から2つ以上の異なる抗体を捕捉するために、2つ以上の異なる抗原で同時コーティングされてもよい。固体支持体は、試料から2つ以上の異なる抗原を捕捉するために、2つ以上の異なる抗体で同時コーティングされてもよい。
転位事象の数は、当技術分野で公知の任意の日常的技法を使用して定性的または定量的に決定され得る。いくつかの実施形態では、転位事象の数は、実験的試験条件下、以下の等式を使用して、二本鎖DNA転位事象において見出される予想される電流変化を最初に計算することによって決定することができ、
定性的アッセイは、本明細書中に記載される方法およびステップのプロセスを使用して行われ得る。図25に示されているチオールベースの切断ステップを用いて、実施例17に記載されているように、切断可能なリンカー接合体を使用して直接アッセイを実施することができる。そのようなアッセイを実施するための他の切断可能なリンカー手法はまた、本明細書中に記載されるように、種々のタグのカウントを可能にするための、リンカーの切断の種々の他の方法を含み得るがこれらに限定されないことが理解される。さらに、アプタマーを用いることができる。例えば、実施例17に記載の方法に加えて、そのような他の代替の切断方法および/または試薬は、本明細書に記載され、当業者に知られている他の切断方法に加えて、実施例16、実施例18、実施例19、実施例20および実施例21に記載のものを含み得る。この実施例(実施例24)において実証されたアッセイフォーマットは、直接アッセイを表すが、サンドイッチイムノアッセイフォーマットおよび/または様々な競合アッセイフォーマットなどの、当業者に知られているものなどのキャプチャオンザフライフォーマットを含む他のフォーマットが、記載された方法を使用してアッセイを実施するために同様に実施され得ることも理解される。
定量的アッセイは、本明細書に記載されるような方法およびステップのプロセスを使用して実施され得る。図25に示されているチオールベースの切断ステップを用いて、実施例17に記載されているように、切断可能なリンカー接合体を使用して直接アッセイを実施することができる。そのようなアッセイを実施するための他の切断可能なリンカー手法はまた、本明細書中に記載されるように、ナノポアを使用する種々のタグのカウントを可能にするための、リンカーの切断の種々の他の方法を含み得るがこれらに限定されないことが理解される。さらに、アプタマーを用いることができる。例えば、実施例17に記載の方法に加えて、そのような他の切断方法としては、本明細書に記載され、当業者に知られている方法に加えて、実施例18、実施例19、実施例20および実施例21に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。この実施例(実施例25)において実証されたアッセイフォーマットは、直接アッセイを表すが、サンドイッチイムノアッセイフォーマットおよび/または様々な競合アッセイフォーマットなどの、当業者に知られているようなキャプチャオンザフライフォーマットを含む他のフォーマットが、アッセイを実施するために同様に実施され得ることも理解される。
本明細書ではまた、開示されたデバイスを用いてまたは用いずに、上記の方法を実施する際に使用するためのキットも提供される。このキットは、開示されたデバイスを用いて検体を分析するための説明書を含み得る。キットに含まれる説明書は、包装材料に添付されてもよく、または添付文書として含まれてもよい。説明書は、書面または印刷物であってもよいが、それに限定されない。そのような説明書を保存し、それらをエンドユーザに伝達することができる任意の媒体が、本開示によって企図される。そのような媒体としては、電子記憶媒体(例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ)、光学媒体(例えば、CD-ROM)等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「説明書」は、その説明書を提供するインターネットサイトのアドレスを含み得る。
前述のセクションで述べたように、検体検出チップを操作して試料を調製し、検体検出チップ内の調製された試料から検体関連シグナルを検出するように構成された検体検出デバイスが開示されている。検体検出チップは、デジタルマイクロ流体(DMF)領域と、DMF領域と重なり得るか、または空間的に分離されていてもよい検体検出領域と、を含んでもよい。前のセクションに記載されるように、DMF領域およびナノポア領域は、動作可能に接続されているか、または単一のカートリッジに集積されていることがある個々のデバイスに分離することができる。部分的にまたは完全に集積されたデバイスのDMF領域およびナノポア領域に作用して、液滴の移動に影響を及ぼし、ナノポアからの電気シグナルを検出するための器具もまた、本明細書に提供される。この器具については、前のセクションで詳細に説明されている。この器具は、異なるタイプの検体検出デバイスを操作するための構成要素をさらに含み得、このデバイスは、臨床化学を実施するためのカートリッジであり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるカートリッジは、重なり合うかまたは空間的に分離されていてもよいDMF領域および検体検出領域を含む。DMF領域を使用して、分析のための液滴を検出領域に転送することができ、ここで液滴は、(臨床化学アッセイで生成された電気化学種の検出のために)電気化学的に分析される。電気化学分析は、試料中の検体の存在によって生成される電気活性種によって発生する電気シグナルを検出する作用電極を利用することによって行われる。電気シグナルは、試料中に存在する検体の量に比例するため、検出された電気シグナルを定量して、試料中の検体の存在または濃度を決定することができる。電気化学的検出は、本開示において提供される器具によって行われる電流測定、クーロメトリー、電位差測定、電圧測定、インピーダンス、またはそれらの組み合わせを含み得る。
本開示のチップ中に存在し得るか、または液滴を介して本開示のチップ中に導入され得る酸化還元媒介物質の代表例としては、フェロセンを含むメタロセンなどの有機金属酸化還元種、またはヘキサシアノ鉄(III)、ルテニウムヘキサミン等の無機酸化還元種が挙げられる。本発明のセンサにおける酸化還元媒介物質として使用可能な追加の好適な電子移動剤は、1つ以上のリガンドを有するオスミウム遷移金属複合体であり、各リガンドは、2,2′-ビピリジン、1,10-フェナントロリン、1-メチル、2-ピリジルビイミダゾール、またはそれらの誘導体などの窒素含有複素環を有する。電子移動剤はまた、ポリマー中に共有結合した1つ以上のリガンドを有してもよく、各リガンドは、ピリジン、イミダゾール、またはそれらの誘導体などの少なくとも1つの窒素含有複素環を有する。電子移動剤の一例としては、(a)ピリジンまたはイミダゾール官能基を有するポリマーまたはコポリマー、および(b)2つのリガンドと複合したオスミウムカチオンが挙げられ、各リガンドが、2,2′-ビピリジン、1,10-フェナントロリン、または誘導体を含有し、2つのリガンドは必ずしも同じではない。オスミウムカチオンとの複合体形成のための2,2′-ビピリジンのいくつかの誘導体としては、4,4′-ジメチル-2,2′-ビピリジンならびにモノ-、ジ-、およびポリアルコキシ-2,2′-ビピリジン、4,4′-ジメトキシ-2,2′-ビピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。オスミウムカチオンとの複合体形成のための1,10-フェナントロリンの誘導体としては、4,7-ジメチル-1,10-フェナントロリン、ならびにモノ、ジ、およびポリアルコキシ-1,10-フェナントロリン、例えば4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリンが挙げられるが、これらに限定されない。オスミウムカチオンとの複合体化のためのポリマーとしては、ポリ(1-ビニルイミダゾール)(「PVI」と呼ばれる)およびポリ(4-ビニルピリジン)(「PVP」と呼ばれる)のポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。ポリ(1-ビニルイミダゾール)の好適なコポリマー置換基には、アクリロニトリル、アクリルアミド、および置換または四級化N-ビニルイミダゾール、例えば、ポリ(1-ビニルイミダゾール)のポリマーまたはコポリマーに複合体化したオスミウムを有する電子移動剤が含まれる。実施形態は、標準カロメル電極(SCE)に対して約-200mV~約+200mVの範囲の酸化還元電位を有する電子移動剤を用い得る。
本開示の検体検出チップと共に使用される酵素は、検出される検体または利用される基質に基づいて(例えば、イムノアッセイにおいて)選択され得る。検体特異的酵素の非限定的な例としては、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、NADHオキシダーゼ、ウリカーゼ、ウレアーゼ、クレアチニナーゼ、サルコシンオキシダーゼ、クレアチナーゼ、クレアチンキナーゼ、クレアチンアミドヒドロラーゼ、コレステロールエステラーゼ、コレステロールオキシダーゼ、グリセロールキナーゼ、ヘキソキナーゼ、グリセロール-3-リン酸オキシダーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、エステラーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、L-グルタミン酸オキシダーゼ、ピルビン酸オキシダーゼ、ジアホラーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、およびそれらの混合物のうちの1つ以上が挙げられる。
ある特定の実施形態では、検体検出チップを使用して、チップによって分析されている試料中の検体の存在を示す、光学シグナルを発生させることができる。光学シグナルは、例えば、比色シグナル、濁度シグナル、および/または蛍光シグナルであり得る。光学シグナルの大きさは、検体の量に比例してもよく、試料中の検体の存在または濃度を決定するために使用されてもよい。
また本明細書で提供されるのは、前のセクションに記載したようにナノポア層を使用して、検体分析用に構成されたDMFチップである。そのようなチップは、試料を処理するためのおよびナノポア層でシグナルを測定するための電極の活性化および非活性化を操作するために構成された回路を含む器具を使用して処理することができ、このシグナルは、タグまたは検体特異的結合メンバー(例えば、アプタマー)がナノポアを横断するときに発生し、このシグナルは、試料中の検体の存在を示し、試料中の検体の濃度に比例し得る。
画像分析用に構成されたDMFチップもまた本明細書で提供される。DMFチップは、第1の基板上に(個々にまたは集合的にエネルギー供給可能な)電極のアレイを含み、その電極は絶縁層で被覆されている。第1の基板は、第2の基板から離間していてもよい。ある特定の場合において、第2の基板は、電極のアレイに面する構成の接地電極を含むことができる。
本明細書ではまた、単一のDMFチップで複数の分析および技法を利用することを可能にするDMFチップも提供される。図53は、特定の検出ゾーンが形成されたDMFチップのレイアウトを示し、特異な検出技術を用いるのではなく、むしろ検出技術自体に対して構成されたゾーンを形成する。例えば、ゾーン550aは、電気化学的検出を可能にするように形成および構成されてもよく、ゾーン550bは、画像分析に特異的であり、ゾーン550cは、吸光度に基づく測定用である。
本明細書で述べたように、検体検出チップと相互作用するためのカートリッジインターフェースを含む検体検出デバイスが提供される。ある特定の実施形態では、検体検出デバイスは、1種類の検体検出チップのみと適合し得る。そのような検体検出デバイスは、単一のカートリッジインターフェース、例えば単一の挿入スロットを含み得、スロットに挿入された単一のチップ上で動作し得る。他の実施形態では、検体検出デバイスは、複数のカートリッジインターフェース、例えば複数のチップ(例えば、異なる種類の試料を装填した同じ種類の)を操作するために使用できる挿入スロットを含むことができる。さらに他の実施形態では、検体検出器具は、単一の検体検出チップを挿入することができる単一のカートリッジインターフェースを含むことができる。いくつかの実施形態では、検体検出デバイスは、複数の異なる種類の検体検出チップ、例えば2つ以上のDMF電気化学検出チップ(例えば、臨床化学用)、DMF光学検出チップ(例えば、臨床化学用)、DMF電気チップ(例えば、ナノポア層を含む)、および多重検出領域を有するDMFチップ上で動作することができる多機能器具または汎用器具であり得る。いくつかの実施形態では、汎用器具は、異なる検体検出チップごとに別々の挿入スロットを含み得る。他の実施形態では、汎用器具は、異なる種類の検体検出チップと適合する単一の挿入スロットを有することができる。多機能または汎用の検体検出器具は、光学的検出ユニットおよび電気的検出ユニットを含み得る。
また、本明細書に開示されているのは、検体検出チップおよびそのチップと適合する検体検出器具を含むシステムである。本開示に記載されるように、器具は、単一の多機能チップを使用して、または異なるチップを使用して、複数のアッセイを行うことができる。例えば、器具は、電気シグナル(DMF-臨床化学チップの作用電極および参照電極と接触している電気化学種からのもの、またはDMF-ナノポアチップ内のナノポアを横断するタグ/検体特異的結合メンバーからのものなど)、およびDMF光学チップを撮像すること、DMF光学チップから検体関連シグナルを検出すること、および/またはDMF撮像チップ上に液滴を撮像することを含む、光学シグナルを検出することができる。本明細書に記載されるように、DMF電気化学チップにおいて、DMF電極は、単一基板上の作用電極および参照電極に隣接してもよく、または作用電極および参照電極は、チップのDMF電極含有領域に流体接続された毛細管に浸されてもよい。いくつかの場合において、ナノポア層の位置を基準としたDMF電気チップ上のDMF電極のアレイの位置は、前述のセクションで説明したとおりであり得る。
本明細書に提示される方法、チップ、器具および方法によって分析され得る検体の非限定的なリストは、血液試料(またはその一部、例えば血清もしくは血漿)などの生物学的試料中に存在する分子を含む。目的の例示的な検体としては、核酸、低密度リポタンパク質(LDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、コレステロール、トリグリセリド、グルコース、ヘモグロビン(Hb)、HbA1c、アルブミン、ミクロアルブミン、全タンパク質、ナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、塩化物(Cl-)、二酸化炭素、酸素、クレアチニン、カルシウム(Ca2+)、血中尿素窒素(BUN)、pH、乳酸、ケトン体、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アルカリホスファターゼ(ALP)、ビリルビン、フェリチン、アルコール(血中アルコール)、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻、アヘン剤、バルビツル酸、ベンゾジアザピン、三環酸、コカイン、およびフェンシクリジン(PCP)のうちの1つ以上が挙げられる。本明細書に開示されているDMF-電気化学的/電気的/光学的検出チップを使用して検出され、任意選択で測定され得るさらなる検体は、前述のセクションにおいて検出される検体の1つ以上を含む。本開示の方法、デバイス、およびシステムを使用して検出および測定され得る検体のさらなる例としては、血球、インフルエンザウイルス、連鎖球菌、ラウス肉腫ウイルス、アデノウイルス、単核球症、結核、B-HCG、HIV、HCV、HBV、梅毒、ヘルペス、トロポニン、BNP、CK-MB、ミオグロビン、D-ダイマー、PSA、TSH、T3、T4、FSH、LH、エストラジオール、テストステロン、ビタミンD、B12、およびHが挙げられる。ピロリ
実施例1
光切断可能な2-ニトロベンジルスクシンイミジル/マレイミジル二官能性リンカーの合成
*上記合成において、DMFは、ジメチルホルムアミドである。
化合物2の合成:光切断可能なスルホスクシンイミジル/マレイミジルリンカーの合成は、Agasti,et al.,J.Am.Chem.Soc.,134(45),18499-18502,2012に由来する。簡潔には、出発物質4-[4-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-5-ニトロフェノキシ]酪酸(0.334mmol)をアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタン(DCM)に溶解する。フラスコを、氷浴中に置くことによって0℃に冷却する。化合物2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(0.368mmol)、およびトリメチルアミン(TEA)(0.835mmol)を溶液に添加する。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、続いてN-(2-アミノエチル)マレイミドトリフルオロ酢酸塩(0.368mmol)を添加する。0℃で15分間撹拌した後、反応混合物を、室温(RT)に上昇させ、さらに18時間撹拌する。反応混合物をDCM(45mL)で希釈した後、有機相を水(2×)、飽和NaCl溶液(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機層を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(溶出液:100%DCMに対してDCM中3%メタノール、v/v)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。化合物1(0.024mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解する。N,N′-ジスルホスクシンイミジルカーボネート(DSC)(0.071mmol)およびTEA(0.096mmol)を連続的に溶液に添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を、C18逆相カラム(溶出液:水中5%アセトニトリル対水中95%アセトニトリル、v/v)に直接装填することにより精製する。合成に使用される出発物質および他の化学物質は、Sigma-Aldrichから購入することができる。
光切断可能なスルホスクシンイミジル/DBCO 2-ニトロベンジル二官能性リンカーの合成
*上記合成において、DMFは、ジメチルホルムアミドである。
化合物4の合成:光切断可能なスルホスクシンイミジル/ジベンゾシクロオクチル(DBCO)アルキニルリンカーの合成は、Agasti,et al.,J.Am.Chem.Soc.,134(45),18499-18502,2012に記載されているのと同様の手順から誘導される。簡潔には、出発物質4-[4-(1-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-5-ニトロフェノキシ]酪酸(0.334mmol)をアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタン(DCM)に溶解する。フラスコを、氷浴中に置くことによって0℃に冷却する。化合物2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(0.368mmol)、およびトリメチルアミン(TEA)(0.835mmol)を溶液に添加する。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、続いてDBCO-アミン(0.368mmol)を添加する。0℃で15分間撹拌した後、反応混合物を、室温に上昇させ、さらに18時間撹拌する。反応混合物をDCM(45mL)で希釈した後、有機相を水(2×)、飽和NaCl溶液(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機層を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(溶出液:100%DCMに対してDCM中3%メタノール、v/v)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。化合物3(0.024mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解する。N,N′-ジスルホスクシンイミジルカーボネート(DSC)(0.071mmol)およびTEA(0.096mmol)を連続的に溶液に添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を、C18逆相カラム(溶出液:水中5%アセトニトリル対水中95%アセトニトリル、v/v)に直接装填することにより精製する。合成に使用される出発物質および他の化学物質は、Sigma-Aldrichから購入することができる。
スルホスクシンイミジル/マレイミジル2-ニトロベンジル二官能性リンカーを使用する抗体-DNA接合体のカップリングおよび光化学的切断
抗体およびDNAの生体共役反応および切断:以下のスキームを使用して、DNA分子を抗体に接合することができる。一方または両方のプライマーが、5′-チオール基で標識されている2つのPCRプライマーを使用したPCR反応において、DNA配列を複製することによって、DNAを5′末端でチオール化することができる。標識DNA(最終濃度100μM)を、撹拌しながら50mM HEPES(pH=7.0)に溶解する。化合物2(2mM)を添加し、反応を室温で2時間進行させる。カップリング後、過剰の未反応マレイミド基を、過剰のジチオトレイトール(DTT)でクエンチする。接合体を、ゲル濾過カラム(Sephadex G-25)上で、または適切な接合体貯蔵緩衝液中4℃で十分に透析することにより精製する。精製したDNA-スクシンイミジルリンカー(最終濃度50μM)を、撹拌しながら100mM PBS(pH=7.5)に溶解する。天然抗体(最終濃度50μM)を添加し、反応を室温で2時間進行させる。Ab-DNA接合体を、100mM PBS、pH7.5、またはBioGel P-30ゲル濾過媒体で操作されるSephadexカラム(Sephadex G25)を使用して精製する。
スルホスクシンイミジル/DBCO2-ニトロベンジル二官能性リンカーを使用する抗体-DNA接合体のカップリングおよび光化学的切断
抗体およびDNAの生体共役反応および切断:以下のスキームを使用して、DNA分子を抗体に接合することができる。一方または両方のプライマーが、5′-チオール基で標識されている2つのPCRプライマーを使用したPCR反応において、DNA配列を複製することによって、DNAを5′末端でアミン化することができる。標識DNA(最終濃度100μM)を、撹拌しながら100mM PBS(pH=7.5)に溶解する。化合物4(最終濃度2mM)を添加し、反応を室温で2時間進行させる。DNA-DBCOリンカーをゲル濾過カラム(Sephadex G-25)上でまたは適切な接合体貯蔵緩衝液中4℃で十分に透析することにより精製する。精製したDNA-DBCOリンカー(最終濃度50μM)を、撹拌しながら50mMトリス(pH=7.0)に溶解する。銅を含まないクリックケミストリーを使用して、DNA-DBCOリンカーを抗体に結合させる。アジド標識抗体(Kazane et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,109(10), 3731-3736,2012)(最終濃度25μM)を添加し、反応を室温で6~12時間進行させる。Ab-DNA接合体を、100mM PBS、pH7.5、またはBioGel P-30ゲル濾過媒体で操作されるSephadexカラム(Sephadex G25)を使用して精製する。
デジタルイムノアッセイのためのナノ粒子-抗体接合体(ナノポアカウント)
この実施例は、Bangs Labs(Fishers,IN,USA)から得ることができるものなどの、26nmのカルボキシル化ポリスチレンナノ粒子(NP、PC02N)への抗体の共有結合を記載する。26nmNPは、528.7μeq/gの表面電荷、68.4sq.Å/群のパーキング面積を有する(製造元情報)。
低コストDMFボトムチップの製造
低コスト可撓性DMFチップを、Lo C-Y et al.,Microelectronic Engineering 86(2009)979-983に記載されるプロセスを、いくつかの修正を加えて使用することによって、電極パターン化のためのリフトオフプロセスと組み合わせたロールツーロール(R2R)フレキソ印刷を使用して製造した。製造プロセスの概略を図10に示す。DME電極印刷用の出発材料として、MELINEX(登録商標)ST506ポリエチレンテレフタレート(PET)5.0ミル基板(1)のロールを使用した。黄色のインク(Sun Chemical)の層を、厚さ1.14mmの印刷プレート(Flint MCO3)を使用して、アニロックスローラーアセンブリ上で3.8mL/m2のインク転写量を使用して、10m/分の速度でPET基板上にフレキソ印刷した(2)。DMF電極パターンのネガ像は、フレキソ印刷ステップ(3)から生じる。金属堆積の前に、インクを熱風オーブン(2×100℃)で2回乾燥させた。EVA R2Rメタルエバポレータを使用して、印刷されたPET基板上に銀金属層を堆積させ、厚さ80nmの厚さで銀の均一なコーティングを形成した(4)。1m/分の速度で超音波浴のアセトン+超音波の組み合わせを使用して、金属化インキ-フィルム支持体(5)を湿式リフトオフプロセスに供した(6)。この化学的/物理的処理により、銀のみの層を無傷に保ちながら、銀インク層を溶解させることができる。インク-銀層を除去すると、50または140μmの電極ギャップ間隔を有する80個の作動電極(2.25×2.25mm)からなるDMF印刷電極パターンが得られた(7)。QCチェックとして、単一ロールからの合計80~90個のランダムチップを、電極ギャップ間隔およびコネクタリード幅変動について目視検査した。許容できるギャップ仕様を有すると決定されたチップの典型的な歩留まりは、100%に近かった。単一の製造された可撓性チップを、図11に示す。製造されたフレキシブルチップは、3″×2″の寸法であり、電極、リザーバ、コンタクトパッドおよびリードを含む。
低コストDMFチップの機能試験
上記の実施例7に概説したように製造した3″×2″のPET系DMFボトムチップを作動能力について試験した。図12は、厚さ0.7mmのガラス基板(3)がその上に位置した3″×2″のPETベースのDMFチップ(1)を示す。ガラス基板(3)は、ガラス基板の下面に透明な酸化インジウム錫(ITO)電極と、ITO電極を覆うTeflonコーティングとを含む。DMFチップは、8個の緩衝液リザーバと共に、ストレートエッジ電極設計および電極間に50μmのギャップを有する、80個の銀作動電極を含む(上記実施例7を参照)。
低コストDMFチップ上のTSHイムノアッセイ
上記の実施例8に記載されているようにガラス基板で覆われた3′×2″PETベースのDMFチップを、化学発光検出を使用して、甲状腺刺激ホルモン(TSH)イムノアッセイを実行するその能力について試験した。模擬試料は、遮断剤および界面活性剤を含有するトリス緩衝食塩水(TBS)緩衝液にスパイクしたTSH較正材料を含んでいた。0、4、40μIU/mLの3つの試料を試験した。5μmの磁性微粒子(3×108粒子/mL)上にコーティングされた2μLの抗βTSH捕捉抗体を、微粒子リザーバからDMF電極アレイの中央に分注した。磁性微粒子を、DMFチップ下で、ネオジミウム磁石棒(3インチ×1/2インチ×1/4インチ厚、相対透過性μr=1.05、残留フィールド強度Br=1.32T)を係合することによって、緩衝液から分離した(図13A)。5μLの試料を、微小粒子スラグに移し、続いて微粒子懸濁液(図13B)を四電極正方形構成上で5分間混合した。微粒子を、磁石によって試料から分離し、上清を廃棄物リザーバに移した(図13Cおよび13D)。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)に接合した2μLの1μg/mL抗TSH検出抗体を、微粒子スラグに移し、2分間混合した。微粒子を磁石によって分離し、上清を廃棄物リザーバに移した。イムノアッセイサンドイッチ複合体を含有する微粒子を、0.1%界面活性剤を含有する4×2μLのPBS洗浄緩衝液で合計4回洗浄した。各洗浄ステップからの洗浄緩衝液は、ステップが完了した後に廃棄物に移動させた。化学発光基質は、1μLのSuperSignal H2O2および1μLのルミノール(ThermoFisher Scientific)からなり、これを微粒子スラグに移し、続いて6分間混合した。化学発光シグナルは、5VのDC源を備えた一体型Hamamatsu H10682-110PMTを使用して427nm発光(347nm励起)で測定した。用量反応曲線を、相対発光に対してプロットした(図13Eを参照)。
ナノポアモジュール製造
ナノポアモジュールは、TEMウィンドウ(Norcada)に埋め込まれた市販の窒化ケイ素(SiNx)膜の統合と組み合わせた標準的なソフトリソグラフィ製造方法を使用して製造された。このモジュールは、4つの別々のPDMS層、すなわち転送マイクロチャネルを含む上部および底部PDMS基板、ならびにTEMウィンドウを封止するための2つの任意選択の中間PDMS層からなっていた。
ナノポアの製造
ナノポアの製造は、2つのPDMS層の間に収容されたSiNxTEMウィンドウを、絶縁破壊が起こるまで電位バイアスにかけることによって達成され、それにより膜に小さな直径の穴を開けた。これにより、検体の検出前に、マイクロ流体デバイス内に細孔を原位置形成することが可能になる。絶縁破壊によるナノポア形成は、固体誘電体膜における小径細孔の迅速な製造に有用であることが以前に示されている(H.Kwok,K.Briggs,V.Tabard-Cossa,PLoS-One,9(3),2014)。
乾燥マイクロチャネル充填
組み立てられたPDMSモジュール(すなわち、DMFモジュールおよびナノポアモジュールを含む集積デバイス)に含まれる毛細管は、DMF電極アセンブリからの高塩溶液を自然に満たす能力について試験された(図16A~図16C)。充填は、自発的毛細管流動(SCF)を介して達成された。マイクロチャネルのより良い視覚化を可能にするために、ナノポア膜は含まれていなかった。図16Aを参照すると、80個の作動電極(1)(2.25mm×2.25mm、Cr-200nm厚)を含むガラスDMFチップ(3″×2″×0.0276″)を使用して、3.6M LiCl、0.05% Brij35および青色染料(可視化を補助するため)の液滴(2)を移動させた。PDMSモジュール(3)は、DMF電極アレイ(4)に面する2つの開口部、2つのリザーバ(5)および2つのマイクロチャネル、すなわち1つの直線チャネル(6)および1つのL字型チャネル(7)を含んでいた。2つのチャネル開口部が、DMF電極アレイの内部に面するように、モジュールアセンブリをDMFガラス表面上に置いた。上部接地電極チップが使用されなかったため、液滴の移動は、駆動電位を生成するために共面底部電極を使用することによって達成された。
集積シリコンNPデバイスにおけるDMF液滴転送
PDMSなどの可撓性基板に加えて、剛性基板(例えば、シリコン)を使用して、ナノポアモジュールを製造することができる。図17は、作動電極(4)を含むデジタルマイクロ流体(DMF)チップ(1)を示し、そこから液滴が、ナノポアセンサ(2)を含むシリコンマイクロ流体チップに転送される。液滴は、ナノポアセンサを含むマイクロ流体チップの上面のアクセスポート(3)によって、2つの構成要素チップ間で転送さる。アクセスポートは、マイクロ流体チャネル(6)によってナノポアセンサ(5)に接続されている。液滴は、毛細管力によってアクセスポートからマイクロ流体チャネルを通って移動し、移動は、マイクロピラーのアレイ(7)から製造された受動型紙ポンプによって補助されてもよい(図18)。受動ポンプはまた、マイクロチャネルから流体を除去し、汚染することなく(例えば、ナノポア形成およびナノポア感知のための溶液間で)異なる流体溶液を連続して使用することを可能にし得る。
毛細管力によるDMFとナノポアモジュールとの間の液滴転送
高塩転位緩衝液をDMFチップから好適なナノポア膜を含むモジュールへ移動させる能力を、シリコンマイクロ流体チップで試験した。蛇行マイクロチャネルを、自発的毛細管流動(SCF)を唯一の推進力として使用して、1M KClの液滴(pH=8)を受動的に移動させる能力について試験した。マイクロチャネル全体はシリコンで製造され、CMOSベースのシリコン環境における流体転送のモデルとして機能した。蛇行マイクロチャネルは、2つのアクセスポート(流体装填用)を有するように設計された。チャネル寸法は、直径160μm、長さおよそ2.5cmであった。絶縁破壊によるナノポアの形成に適した溶液の液滴は、受動的毛細管力を使用してシリコンマイクロ流体構造を満たすことが実証された。
流体マイクロチャネルを有する集積ナノポアセンサの製造
流体マイクロチャネル内の集積ナノポアセンサは、フォトリソグラフィおよびエッチングプロセスを使用して、酸化シリコン(SOI)ウェハを修正するように製造される(図23A~図23B)。
切断可能なDNA-ビオチン構築物の合成
非ビオチン化二本鎖DNA(NP1)の合成:標準的なホスホルアミダイト化学(Integrated DNA Technologies)を使用して、2つの一本鎖50merを合成した。オリゴNP1-1Sは、C-12炭素スペーサ(配列番号1)によってDNAから分離された、5′末端にアミノ基を含有する50ヌクレオチドのDNA配列からなる(1、MW=15,522.3g/モル、ε=502,100M-1cm-1)。オリゴNP1-2ASは、NP1-1Sに相補的な50ヌクレオチドDNA配列(配列番号2)からなっていた(2、MW=15,507.1g/モル、ε=487,900M-1cm-1)。その後の操作の前に、両方のオリゴヌクレオチドを定量し、凍結乾燥した。
切断可能なDNA-ビオチン構築物の代替合成
相補的DNA配列(NP-31aおよびNP-31b):標準的なホスホルアミダイト化学(Integrated DNA Technologies)を使用して、2つの一本鎖60merを合成した。オリゴNP-31aは、C-6炭素スペーサ(配列番号1)によってDNAから分離された、5′末端にアミノ基を含有する60ヌクレオチドのDNA配列からなる(1、MW=18,841.2g/モル、1.7μM/OD)。オリゴNP-31bは、NP-31aに相補的な60ヌクレオチドのDNA配列(配列番号4)から構成されていた(2、MW=18292.8g/モル、1.8μM/OD)。その後の操作の前に、両方のオリゴヌクレオチドを定量し、凍結乾燥した。
切断可能なDNA-ビオチン-チオール媒介切断構築物の合成
ssNP-31-SS-ビオチンのストレプトアビジンコーティング磁性微粒子(SA-MP)への結合および化学的切断(TCEPまたはDTT):化学的切断実験を、以下の方法により磁性微粒子上で行った(図25を参照)。100μLのPBS(pH7.2)中77μMの修飾オリゴヌクレオチドssNP-31-SS-ビオチン溶液を、室温で30分間、1μLの0.1%ストレプトアビジン常磁性微粒子と共にインキュベートした。粒子を磁石に引きつけ、PBST緩衝液(pH7.4)で10回洗浄することによって、過剰のオリゴを除去した。オリゴ結合粒子を、PBS(pH7.4)中の様々な濃度のDTTまたはTCEPのいずれかと共に15分間インキュベートした。微粒子をPBST緩衝液(pH7.4)で10回洗浄して、切断されたオリゴヌクレオチドを除去した。発蛍光団を含有する相補配列NP-31c(配列番号5)(7、MW=7494.6g/モル、5.2μM/OD)を、PBS(pH7.4)中で30分間微粒子と共にインキュベートして、粒子上にそのまま残っている任意の未切断ssNP-31-SS-ビオチンと結合させた。微粒子を磁石に引きつけ、PBST緩衝液(pH7.4)で10回洗浄して、過剰のNP-31cセグメントを除去した。洗浄したが化学的切断を受けなかった、上記のように調製したコーティング微粒子を対照として用いた。粒子上の蛍光シグナルを、蛍光顕微鏡によって測定した。最大切断効率は、表1に示すように、DTTおよびTCEPについてそれぞれ79%および93%と測定された。
切断可能なDNA-ビオチン-光切断構築物の合成
光切断可能なDNA配列および微粒子上での切断効率の評価:一本鎖DNAの光切断可能な配列を、標準的なホスホルアミダイト化学(Integrated DNA Technologies)を使用して合成した。オリゴヌクレオチドは、2つの光切断可能な部分によって分離された2つのオリゴセグメント(オリゴ8-1(配列番号6)およびオリゴ8-2(配列番号7))を構成する48ヌクレオチドからなる(8、MW=15,430.1g/モル、441800L mol-1cm-1)。5′末端は、C-6炭素スペーサによってDNAから分離されたアミノ基を含んでいた。蛍光タグを含むオリゴ8-2に対する相補鎖を合成した(9、MW=7738.8g/モル、212700L mol-1cm-1)(配列番号8)。その後の操作の前に、両方のオリゴヌクレオチドを定量し、凍結乾燥した。
オリゴ8-1(配列番号6):5′AAA AAA GGT CCG CAT CGA CTG CAT TCA3′
オリゴ8-2(配列番号7):5′CCC TCG TCC CCA GCT ACG CCT3′
NP-8(8)(2つの光切断可能な部分(「PC」)によって接合されたオリゴ8-1(配列番号6)およびオリゴ8-2(配列番号7)):
H2N-5′AAAAAAGGTCCGCATCGACTGCATTCA-PC-PC-CCCTCGTCCCCAGCTACGCCT3′
NP-9(9)(配列番号8):AlexaFluor546-5′AGG CGT AGC TGG GGA CGA GGG3′
熱切断可能なリンカー
この実施例は、熱切断可能なリンカーおよびそれらの切断について記載する。そのような熱切断可能なリンカーは、本明細書に記載されるように、例えば、DMFチップ、液滴ベースのマイクロ流体チップ、SAWチップ等において用いられ得る。
マイクロ波誘導粒子温熱療法により達成された熱的切断
この実施例は、イムノアッセイ検出が低電力マイクロ波放射の使用により加速され得るため、感熱性の切断可能なリンカーを介してカウント可能な部分を遊離する熱変性(dsDNA変性、逆マイケル反応、逆デールスアルダー、および他の排除)を促進するためのマイクロ波誘導粒子温熱療法の使用について説明している。そのような感熱性の切断可能なリンカーは、本明細書に記載されるように、例えばDMFチップにおいて用いられ得る。
DNA配列1(10)(配列番号9):H2N-5′CAA GCC CGG TCG TAA3′
DNA配列1b(11)(配列番号10):マレイミド-5′TTA CGA CCG GGC TTG3′
dsDNA配列(12)(配列番号9-フォワード鎖(上);配列番号10-リバース鎖(下)):
H2N-5′CAA GCC CGG TCG TAA3′
3′GTT CGG GCC AGC ATT5′-マレイミド。
ナノポアカウントデータ
この実施例は、種々のタグ、例えばポリエチレングリコールを有するssDNAハイブリッド分子(DNA-STAR)、dsDNA、DBCOで標識されたdsDNA、およびPAMAMコハク酸デンドリマーについてのナノポアカウントデータを記載する。ナノポア最適化を提供するために、異なるサイズのナノポアと共にこれらの異なるタグを使用した。異なる分子ポリマー標識を、適切な塩緩衝液に懸濁し、標準的な流体セルカセットを使用して検出した。
生体分子のナノポア分化
この実施例では、ナノポアを使用して、生体分子(例えば、dsDNAスター、DBCO修飾dsDNAおよび通常のdsDNA)を区別した。この方法は、異なる標識型を使用した多重化に使用することができる。
定性的分析
以下の実施例は、定性的アッセイを実施するための方法を記載する。基本的に、この実施例では、構築物を使用して、DMFチップ上でアッセイの原理を実証し、構築物を切断し、標識を解放し、次いでナノポアを転位させたときにシグナルを発生させるようにナノポアを使用してカウントし、dsDNA標識のこの切断およびその後のカウントが、アッセイ中に生じた特異的結合と相関している、2つの特異的結合メンバー対(ストレプトアビジンおよびビオチン)の結合を示す。さらに、適切な対照実験を行って、ナノポア転位測定中にカウントされた標識から発生したシグナルが、アッセイプロセス流に導入されるチオール切断試薬の存在と相関するのではなく、アッセイプロセス中に生じた特異的結合事象によることを確認した。実施した実験の詳細は、以下のとおりである。
定量的分析
以下の実施例は、定量的アッセイを実施するための方法を記載する。基本的に、この実施例では、実施例24の延長として、増加した量のカウント標識が(この場合はカウント可能な標識がdsDNA分子である)、標準曲線上で、アッセイ(結合)ステップにおいて結合された(順に元の試料中に存在する検体の量と相関する)特定の結合剤の量に相関することを実証するように標準曲線を生成した。この特定の実験の標準曲線は、データ分析の様々な異なる方法に基づく図31、図32、図34、または標準曲線を生成するために流動に依存する図34に見出すことができる。後者の場合、図34に示す測定方法は、事象/時間(カウント事象の流動)に基づいているが、所与の試料中で測定される検体濃度の量に相関する標準曲線を生成するために他の測定方法も使用できることが理解される。実施した実験の詳細は、以下のとおりである。
ナノポア電界シミュレーション
理論的な直径10nmのナノポアを通る対イオン濃度および電気浸透流速に対するSiO2ビアのサイズの影響を研究するために、シリコンモジュールで使用される提案されたナノポア膜設計について一連のCOMSOLシミュレーション実験を行った。SiO2の最上層は、複数の目的を果たした。1)SiNx膜に絶縁層を提供し、それによりナノポアの容量性ノイズを低減する。2)シリコン基板内のSiNx膜の堅牢性および強度を高める。3)溶液に曝露されるSiNx領域のサイズを小さくし、それにより制御された絶縁破壊(CBD)プロセスから膜上の細孔の位置付けを改善する。電界シミュレーションを使用して、局所対イオン濃度および細孔を通る電気浸透流に対するSiO2層の干渉を決定した。
ナノポアモジュールをデジタルマイクロ流体(DMF)モジュールに統合する
ナノポアモジュールは、DMFモジュールの片側に位置していた。細孔の形成および検体の検出のためにDMFモジュールからナノポアモジュールへの液体輸送を可能にするために、DMFモジュールに穴が存在した(例えば、図40を参照)。
カウント標識および孔径分析
一連の実験は、孔径およびカウント標識サイズに対してある特定の属性を分析し、実証するために、様々な一連の条件下で二本鎖DNAを使用して行われた。これらの実験では、検出電圧、DNA長、DNA濃度、塩濃度および塩組成、膜材料、膜厚、ナノポア直径および他の要因を含む様々なパラメータを調べた。
●イオン強度-3または3.6M
●DNAの長さ-10kbp、50bpまたは1kbp
●使用されるイオン塩-LiClまたはKCl
●膜材料-SiNx(データセット全体で一定)
●膜厚-10nm(データセット全体で一定)
●DNA濃度-3nM~約306nMの間で変動
●電圧-50~600mVの増分を含む変動
●ナノポア直径-8.0、1.1、3.6、4.2、2.8、2.5、7.7、3.1、2.7、2.6、2.9および4.2(全てナノメートル単位)を含む様々な孔径。
Claims (84)
- 試料中の検体の検出のための器具であって、前記器具が、
制御ユニットと、
検出ユニットと、
前記試料を含む1つ以上のカートリッジへの動作可能な接続のためのカートリッジインターフェースと、を備え、
前記制御ユニットが、前記カートリッジ内に存在する試料液滴を移動させるための前記カートリッジ内の電極のアレイの活性化を制御するために構成され、
前記検出ユニットが、
i)カートリッジ内の液滴からの第1の検体関連シグナルと、
ii)
(a)カートリッジ内のナノポア層の細孔を通って転位するタグ、または
(b)カートリッジ内のナノポア層の細孔を通って転位する検体特異的結合メンバーからの第2の検体関連シグナルと、を検出するように構成されている、器具。 - 前記第1の検体関連シグナルが、電気シグナルを含み、前記第2の検体関連シグナルが、前記電気シグナルを含む、請求項1に記載の器具。
- 前記第1の検体関連シグナルが、光学シグナルを含み、前記第2の検体関連シグナルが、前記電気シグナルを含む、請求項1に記載の器具。
- 前記器具が、同じカートリッジからの前記第1および第2の検体関連シグナルを検出するように構成されている、請求項1~3のいずれか一項に記載の器具。
- 前記器具が、異なるカートリッジからの前記第1および第2の検体関連シグナルを検出するように構成されている、請求項1~3のいずれか一項に記載の器具。
- 前記タグが、第1の結合メンバーおよび前記検体を含む複合体に対し特異的に結合する第2の結合メンバーから切断され、前記検体特異的結合メンバーが、アプタマーである、請求項1に記載の器具。
- 前記制御ユニットが、前記電極のアレイの活性化の持続期間および前記電極のアレイに印加される電力を制御する、請求項1~6のいずれか一項に記載の器具。
- 前記制御ユニットが、前記カートリッジ内の液滴の移動を容易にするために電極のアレイの活性化および非活性化の順序を制御する、請求項1~6のいずれか一項に記載の器具。
- 前記移動が、合体液滴を生成するために試料液滴を試薬液滴と合体させることを含む、請求項8に記載の器具。
- 前記移動が、前記検出ユニットによるインタロゲーションのために、前記合体液滴またはその一部をカートリッジの検出領域に移動させることを含む、請求項9に記載の器具。
- 前記検出ユニットが、前記カートリッジからの電気シグナルの検出のための電気検出ユニットを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の器具。
- 前記電気検出ユニットが、前記カートリッジインターフェースに接続された電気回路を含む、請求項11に記載の器具。
- 前記電気回路が、前記電気シグナルを記録するための記録装置に動作可能に接続され、前記電気シグナルが、
前記検体における検体特異的酵素の作用から産生された電気化学種、または
基質分子における酵素の作用から産生された電気化学種によって発生され、前記酵素が、前記検体に特異的に結合する抗体に接合される、請求項12に記載の器具。 - 前記検出ユニットが、光学検出ユニットを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の器具。
- 前記光学検出ユニットが、比色シグナル、濁度シグナル、または蛍光シグナルのうちの1つ以上のための検出器を含む、請求項14に記載の器具。
- 前記光学検出ユニットが、前記液滴を撮像するための撮像システムを含む、請求項14または15に記載の器具。
- 前記器具が、前記電極のアレイを活性化および非活性化し、前記検出ユニットを動作させるために、前記制御ユニットへの命令を含むプログラムを実行するプロセッサを備える、請求項1~16のいずれか一項に記載の器具。
- 前記器具が、臨床化学、イムノアッセイ、ナノポア層を通る転位のためのタグの開裂、前記検体からの検体特異的結合メンバーの解離、ナノポア層の細孔を通るタグ/検体特異的結合メンバーの転位、撮像、凝集アッセイ、および血液学のうちの2つ以上を行うように構成されている、請求項1~17のいずれか一項に記載の器具。
- 電気化学的検出領域を含むカートリッジの作用電極からの電気シグナルを検出するために構成された電気回路と、電気的検出領域を含むカートリッジ内に存在するナノポア層内のナノポアにおける電気シグナルの変化を検出するための電気回路と、を含む電気的検出ユニットを備える、請求項1~18のいずれか一項に記載の器具。
- カメラ、顕微鏡、電荷結合素子(CCD)、分光計、相補型金属酸化膜半導体(CMOS)検出器、蛍光光度計、比色計、および濁度計のうちの1つ以上を含む光学検出ユニットを備える、請求項1~18のいずれか一項に記載の器具。
- カートリッジであって、
第1の基板と、
第2の基板と、
前記第1の基板から前記第1の基板を分離するギャップと、
液滴への電気作動力を発生させるための電極のアレイと、
作用電極および参照電極を含む電気化学種感知領域と、を含む、カートリッジ。 - 前記作用電極および前記参照電極の両方が、前記第1の基板または前記第2の基板の表面上に配設され、前記作用電極および前記参照電極の少なくとも一部が、前記カートリッジ内の前記ギャップに配設された液滴と電気的に接触している、請求項21に記載のカートリッジ。
- 前記作用電極または前記参照電極の一方が、前記第1の基板の表面上に配設され、他方の電極が、前記第2の基板の表面上に対向構成で配設され、かつ前記作用電極および前記参照電極の少なくとも一部が、前記カートリッジ内の前記ギャップに配設された液滴と電気的に接触している、請求項22に記載のカートリッジ。
- 液滴への電気作動力を発生させるための前記複数の電極が、前記第1の基板または前記第2の基板の表面上に位置付けられる、請求項21または22に記載のカートリッジ。
- 前記複数の電極を被覆する第1の層をさらに備える、請求項21~24のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- 前記第1の層が、誘電体層および/または疎水性層を含む、請求項25に記載のカートリッジ。
- 前記作用電極および前記参照電極の少なくとも一部が、前記第1の層によって被覆されていない、請求項25または26に記載のカートリッジ。
- 前記第1の層が、光分解性材料を含み、光への曝露による前記作用電極および前記参照電極の一部からの前記第1の層の除去に起因して、前記第1の層が、前記作用電極および前記参照電極の一部を被覆しない、請求項25~27のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- 前記作用電極および参照電極が、液滴に毛細管力を及ぼすように構成された毛細管チャネル内に配設され、それによって前記液滴を前記毛細管チャネルに移動させる、請求項23~28のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- 多機能カートリッジであって、
第1の基板と、
第2の基板と、
前記第1の基板から前記第1の基板を分離するギャップと、
液滴への電気作動力を発生させるための複数の電極と、
作用電極および参照電極を含む電気化学種感知領域、
ナノポアを含むナノポア層を含む電気的検出領域、および
光学的に透明であり、液滴を作動させるための電極を含み、かつ前記液滴の光学的インタロゲーションのために構成されている、光学的検出領域、のうちの2つ以上と、を含む、多機能カートリッジ。 - 前記カートリッジが、
作用電極および参照電極を含む、電気化学種感知領域と、
ナノポアを含むナノポア層を含む、電気的検出領域と、を含む、請求項30に記載の多機能カートリッジ。 - 前記カートリッジが、
作用電極および参照電極を含む電気化学種感知領域を含む、請求項30に記載の多機能カートリッジ。 - 前記カートリッジが、
作用電極および参照電極を含む、電気化学種感知領域と、
光学的に透明であり、液滴を作動させるための電極を含み、かつ前記液滴の光学的インタロゲーションのために構成されている、光学的検出領域と、を含む、請求項30に記載の多機能カートリッジ。 - 前記カートリッジが、
ナノポアを含むナノポア層を含む、電気的検出領域を含む、請求項30に記載の多機能カートリッジ。 - 前記カートリッジが、
光学的に透明であり、液滴を作動させるための電極を含み、かつ前記液滴の光学的インタロゲーションのために構成されている、光学的検出領域を含む、請求項30に記載の多機能カートリッジ。 - 前記複数の電極を被覆する第1の層をさらに備える、請求項30~35のいずれか一項に記載のカートリッジ。
- 前記第1の層が、誘電体層および/または疎水性層を含む、請求項36に記載のカートリッジ。
- 試料中の検体を検出するためのシステムであって、前記システムが、
検体検出器具と、
1つ以上の検体検出カートリッジと、を備え、
前記検体検出器具が、
制御ユニットと、
検出ユニットと、
前記1つ以上の検体検出カートリッジへの動作可能な接続のためのカートリッジインターフェースと、を備え、
前記制御ユニットが、前記カートリッジ内に存在する液滴を移動させるためのカートリッジ内の複数の電極の活性化を制御するために構成され、
前記検出ユニットが、
i)カートリッジ内の液滴からの第1の検体関連シグナル、および
ii)カートリッジ内のナノポア層の細孔を通って転位するタグまたは検体特異的結合メンバーからの第2の検体関連シグナルを検出するように構成され、
各前記1つ以上の検体検出カートリッジが、
前記制御ユニットに応答して液滴への電気作動力を発生させるための複数の電極、
前記カートリッジ内の液滴から検体関連シグナルを発生させるための検出領域、および/または
前記カートリッジ内のナノポア層の細孔を通して転位するタグもしくは検体特異的結合メンバーから検体関連シグナルを発生させるための検出領域を備える、システム。 - 試薬リザーバをさらに備え、前記試薬リザーバが、前記カートリッジインターフェースに隣接するか、または前記カートリッジ上に位置する、請求項38に記載のシステム。
- 前記器具が、前記試薬リザーバから液滴を形成するため、かつ前記複数の電極を選択的に活性化および非活性化することによって前記液滴を移動させるためにプログラムされている、請求項39に記載のシステム。
- 前記器具が、前記カートリッジに導入された試料から少なくとも試料液滴を形成するため、かつ前記複数の電極を選択的に活性化および非活性化することによって前記試料液滴(複数可)を移動させるためにプログラムされている、請求項38~40のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記試薬リザーバが、前記試料中の前記検体に対して特異的な酵素を含む試薬を含み、前記酵素が、前記検体に作用して電気シグナルまたは光学シグナルを発生させる反応産物を生成する、請求項38~41のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記試薬が、酸化還元媒体をさらに含む、請求項38に記載のシステム。
- 前記試薬リザーバが、前記検体に選択的に結合する第1の結合メンバーを含み、前記第1の結合メンバーが、ビーズに付着している、請求項40~43のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第1の結合メンバーが、抗体である、請求項44記載のシステム。
- 前記試薬リザーバが、前記検体に選択的に結合する第2の結合メンバーを含み、前記第2の結合メンバーが、酵素に付着している、請求項44または45に記載のシステム。
- 前記第2の結合メンバーが、抗体である、請求項46に記載のシステム。
- 前記酵素が、電気シグナルまたは光学シグナルに関連する反応産物を産生するように基質に作用する、請求項46または47に記載のシステム。
- 前記カートリッジインターフェースが、前記カートリッジを収容するための挿入スロットを含み、前記カートリッジが、
電気的検出領域を含み、前記電気的検出領域が、
検体が前記試料中に存在するときに発生される電気化学種からの電気シグナルを検出するための作用電極および参照電極、または
前記第1の基板と第2の基板との間に配置されたナノポア層を含み、前記複数の電極が、前記ナノポア層を横切ってタグまたは検体特異的結合メンバーを転位させるために構成され、前記電気的検出ユニットが、前記転位を検出する、請求項38~42のいずれか一項に記載のシステム。 - 前記器具が、複数の挿入スロットを含む、請求項49に記載のシステム。
- 前記複数の挿入スロットが、カルーセル上に位置付けられている、請求項50に記載のシステム。
- 前記システムが、前記器具の機能を選択するためのプログラミングを含み、前記機能が、前記器具の前記カートリッジインターフェースに動作可能に接続されたカートリッジの種類に基づいて選択され、前記機能が、前記試料を処理するための複数のアッセイから選択される、請求項38~45のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記カートリッジが、電気的検出領域を含む場合、前記器具が、前記試料中の検体の存在に応答して電気シグナルを発生させるために前記試料を処理し、前記電気的検出ユニットを介して前記電気シグナルを検出するように命令される、請求項52に記載のシステム。
- 器具が、検出される検体の表示を受け取り、検出される検体の種類に基づいて前記試料を処理する、請求項53に記載のシステム。
- 前記表示が、前記器具のユーザインターフェースを介してユーザによって提供されるか、または前記表示が、前記カートリッジ上に存在する機械可読インジケータを介して提供される、請求項54に記載のシステム。
- 前記カートリッジが、光学的検出領域を含む場合、前記器具が、前記試料中の検体の存在に応答して光学シグナルを発生させるために前記試料を処理し、前記光学検出ユニットを介して前記光学シグナルを検出するように命令される、請求項38~54のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記システムが、全血試料中の検体および/または全血試料の血漿画分の検出のために構成されている、請求項38~56のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記システムが、全血試料の血漿画分中の検体の検出のために構成され、前記全血試料の前記血漿画分が、前記血漿画分を前記全血試料から分離するためのフィルタを備えるカートリッジを使用して生成される、請求項38~56のいずれか一項記載のシステム。
- 試料中の検体の電気化学的検出のための方法であって、
(a)前記試料をカートリッジに導入することであって、前記カートリッジが、
第1の基板、第2の基板、前記第1の基板から前記第1の基板を分離するギャップ、液滴への電気作動力を発生させるための複数の電極、ならびに作用電極および参照電極を含む電気化学種感知領域を含む、導入することと、
(b)前記検体を含む第1の液滴を提供するために、前記複数の電極を作動させることと、
(c)前記検体に対して選択的な酵素を含む第2の液滴を提供するために、前記複数の電極を作動させることと、
(d)混合物を生成するように前記第1および第2の液滴を合体させるために、前記複数の電極を作動させることと、
(e)前記混合物の全部または一部を前記電気化学的感知領域に移動させるために、前記複数の電極を作動させることと、
(f)前記作用電極および参照電極を介して、前記検体に対する前記酵素の作用によって発生した電気化学種の電気シグナルを検出することと、を含む、方法。 - 前記第2の液滴が、酸化還元媒体を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記電気シグナルに基づいて、前記検体の濃度を決定することをさらに含む、請求項59に記載の方法。
- 前記電気化学的感知領域が、毛細管領域内に位置している、請求項59に記載の方法。
- 試料中の検体の電気化学的検出のための方法であって、
(a)前記試料をカートリッジに導入することであって、前記カートリッジが、
第1の基板、第2の基板、前記第1の基板から前記第1の基板を分離するギャップ、液滴への電気作動力を発生させるための複数の電極、ならびに作用電極および参照電極を含む電気化学種感知領域を含む、導入することと、
(b)前記検体を含む第1の液滴を提供するために、前記複数の電極を作動させることと、
(c)前記検体に対して特異的に結合するように第1の結合メンバーを含む固体基材を含む第2の液滴を提供するために、前記複数の電極を作動させることと、
(d)混合物を生成するように前記第1および第2の液滴を合体させるために、前記複数の電極を作動させることと、
(e)前記混合物の全部または一部を前記検体に特異的に結合する第2の結合メンバーを含む第3の液滴と合体させるために、前記複数の電極を作動させることと、
(f)前記複数の電極を作動させながら、いかなる未結合の検体および/または第2の結合メンバーを、除去するために、前記固体基材を所定の位置に保持することと、
(g)前記固体基材、前記第2の結合メンバーに接合された前記酵素の基質分子と接触させるために、前記複数の電極を作動させることと、
(h)前記作用電極および参照電極を介して、前記基質分子に対する前記酵素の作用によって発生した電気化学種の電気シグナルを検出することと、を含む、方法。 - 前記方法が、ステップ(g)および(h)の前に、第2の固体基質を含む液滴を、ステップ(f)から前記電気化学的感知領域に移動させることを含む、請求項63に記載の方法。
- 前記方法が、第2の固体基質および酵素基質を含む液滴を、ステップ(g)から前記電気化学的感知領域に移動させることを含む、請求項63記載の方法。
- 前記電気シグナルに基づいて、前記検体の濃度を決定することをさらに含む、請求項63~65のいずれか一項に記載の方法。
- 単一のカートリッジまたは異なるカートリッジを使用して、試料におけるイムノアッセイを実施することをさらに含む、請求項63~65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記試料中の検体の存在を示すタグまたは検体特異的結合メンバーを含む液滴を生成するために、前記複数の電極を使用することと、前記ナノポア層のナノポアを通したタグまたは検体特異的結合メンバーの転位によって発生した電気シグナルをアッセイするために、前記液滴を前記ナノポア層に位置付けることをさらに含む、請求項63~67のいずれか一項に記載の方法。
- 器具を使用して検体検出を実行するための方法であって、
前記1つ以上の検体検出カートリッジへの動作可能な接続のためのカートリッジインターフェースを備える、検体検出器具を提供することと、
液滴への電気作動力を発生させるために複数の電極を有する、複数のカートリッジを提供することと、
第1のカートリッジを前記器具とインターフェース接続し、カートリッジ内の液滴から検体関連シグナルを検出することと、
第2のカートリッジを前記器具とインターフェース接続し、前記カートリッジ内のナノポア層の細孔を通って転位するタグ/検体特異的結合メンバーからの検体関連シグナルを検出することと、を含む、方法。 - 単一のシステムを使用して少なくとも2つのアッセイを同時にまたは連続して実施するための方法。
- 前記少なくとも2つのアッセイが、
(a)臨床化学アッセイおよびイムノアッセイ、
(b)2つの臨床化学アッセイ、
(c)2つのイムノアッセイ、
(d)臨床化学アッセイおよび血液学アッセイ、
(e)イムノアッセイおよび血液学アッセイ、
(f)2つの血液学アッセイ、
(g)臨床化学アッセイ、イムノアッセイ、および血液学アッセイ、
(h)3つの臨床化学アッセイ、
(i)3つのイムノアッセイ、
(j)2つの臨床化学アッセイおよび血液学アッセイ、
(k)2つのイムノアッセイおよび血液学アッセイ、
(l)2つの血液学アッセイおよび臨床化学アッセイ、
(m)2つの血液学アッセイおよびイムノアッセイ、ならびに
(n)3つの血液学アッセイからなる群から選択される、請求項70に記載の方法。 - 前記単一のシステムが、請求項1~22のいずれか一項に記載の器具である、請求項70または71に記載の方法。
- 試料中の検体を検出するための器具であって、前記器具が、
制御ユニットと、
検出ユニットと、
前記試料を含む1つ以上のカートリッジへの動作可能な接続のためのカートリッジインターフェースと、を備え、
前記制御ユニットが、前記カートリッジ内に存在する試料液滴を移動させるための前記カートリッジ内の電極のアレイの活性化を制御するために構成され、
前記検出ユニットが、
i)カートリッジ内の液滴からの第1の検体関連シグナル、および
ii)カートリッジ内の単一分子からの第2の検体関連シグナルを検出するように構成されている、器具。 - 前記第1の検体関連シグナルが、光学シグナルまたは電気シグナルを含み、前記第2の検体関連シグナルが、光学シグナルを含む、請求項73に記載の器具。
- 前記第1の検体関連シグナルが、光学シグナルまたは電気シグナルを含み、前記第2の検体関連シグナルが、電気シグナルを含む、請求項73に記載の器具。
- 前記検出ユニットが、同じカートリッジからの前記第1および第2の検体関連シグナルを検出するように構成されている、請求項73~75のいずれか一項に記載の器具。
- 前記検出ユニットが、異なるカートリッジからの前記第1および第2の検体関連シグナルを検出するように構成されている、請求項73~75のいずれか一項に記載の器具。
- 器具が、電源をさらに含み、前記制御ユニットが、前記1つ以上の電極に印加される電力を制御する、請求項73に記載の器具。
- 前記制御ユニットが、前記1つ以上の電極の活性化の持続期間を制御する、請求項73~78のいずれか一項に記載の器具。
- 前記制御ユニットが、前記カートリッジ内の液滴の移動を容易にするために1つ以上の電極の活性化および非活性化の順序を制御する、請求項75~79のいずれか一項に記載の器具。
- 合体液滴を生成するために、前記移動が試料液滴を試薬液滴と合体させることを含む、請求項80に記載の器具。
- 前記移動が、前記合体液滴またはその一部を前記検出ユニットに移動させることを含む、請求項81に記載の器具。
- 前記検出ユニットが、前記カートリッジからの電気シグナルを検出するための電気的検出ユニットを含む、請求項73~82のいずれか一項に記載の器具。
- 前記検出ユニットが、前記カートリッジからの光学シグナルの検出のための光学検出ユニットを含む、請求項73~82のいずれか一項に記載の器具。
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