JP2022051570A - Lym-1およびlym-2標的化car細胞免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項の下、2015年6月4日に出願された米国仮出願番号第62/171,004号に基づく優先権を主張しており、この仮出願の内容は、その全体が参考として本明細書によって援用される。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、そしてその全体が参考として本明細書によって援用される。前記ASCIIのコピーは、2016年6月1日に作成され、064189-7202_SL.txtと命名され、そしてサイズは51,804バイトである。
本開示は概して、ヒト免疫学、特にがん免疫療法の分野に関する。
新規ながん免疫療法キメラ抗原受容体(CAR)に関連する方法および組成物が提供される。本開示の態様は、(a)Lym-1および/またはLym-2抗体の抗原結合性ドメイン;(b)ヒンジドメイン;(c)膜貫通ドメイン;ならびに(d)細胞内ドメインを含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなるキメラ抗原受容体(CAR)に関する。本開示のさらなる態様は、(a)Lym-1および/またはLym-2抗体の抗原結合性ドメイン;(b)CD8αヒンジドメイン;(c)CD8α膜貫通ドメイン;(d)CD28同時刺激シグナル伝達領域および/または4-1BB同時刺激シグナル伝達領域;ならびに(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなるキメラ抗原受容体(CAR)に関する。
のうちの1つまたは複数とを含む組成物に関する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)抗HLA-DR抗体の抗原結合性ドメイン;(b)CD8αヒンジドメイン;(c)CD8α膜貫通ドメイン;(d)CD28同時刺激シグナル伝達領域および/または4-1BB同時刺激シグナル伝達領域;ならびに(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)。
(項目2)
前記抗HLA-DR抗体の抗原結合性ドメインを含む、抗HLA-DR重鎖可変領域および抗HLA-DR軽鎖可変領域を含む、項目1に記載のCAR。
(項目3)
前記抗HLA-DR重鎖可変領域と前記抗HLA-DR軽鎖可変領域との間に位置するリンカーポリペプチドをさらに含む、項目2に記載のCAR。
(項目4)
前記抗HLA-DR重鎖可変領域が、配列番号1~6またはその各々の等価物のうちの1つまたは複数を含むCDR領域を含む、項目2または3に記載のCAR。
(項目5)
前記抗HLA-DR重鎖可変領域が、(i)配列番号7もしくは配列番号9によってコードされるポリペプチド、(ii)配列番号8もしくは配列番号10を含むポリペプチド、または(iii)その各々の等価物のうちの1つまたは複数を含む、項目2または3に記載のCAR。
(項目6)
前記抗HLA-DR軽鎖可変領域が、配列番号11~16、またはその各々の等価物のうちの1つまたは複数を含むCDR領域である、項目2または3に記載のCAR。
(項目7)
前記抗HLA-DR軽鎖可変領域が、(i)配列番号17もしくは19によってコードされるポリペプチド、(ii)配列番号18もしくは配列番号20を含むポリペプチド、または(iii)その各々の等価物のうちの1つまたは複数を含む、CDR領域である、項目2または3に記載のCAR。
(項目8)
前記抗HLA-DR重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、リンカー、任意選択で、グリシン-セリンリンカーによって連結されている、項目2から7のいずれか一項に記載のCAR。
(項目9)
検出可能なマーカーまたは精製マーカーをさらに含む、前記項目のいずれかに記載のCAR。
(項目10)
等価物が、ポリペプチドに対して少なくとも80%のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、または前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの相補体に対して高ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、項目2から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目11)
HLA-DRを発現する細胞に結合している、前記項目のいずれかに記載のCARを含む複合体。
(項目12)
項目1から10のいずれか一項に記載のCARまたはその相補体もしくはその各々の等価物をコードする単離された核酸配列。
(項目13)
前記抗HLA-DR抗体またはHLA-DRリガンドの前記抗原結合性ドメインの上流に位置するコザックコンセンサス配列をさらに含む、項目12に記載の単離された核酸。
(項目14)
抗生物質耐性ポリヌクレオチドをさらに含む、項目12または13に記載の単離された核酸配列。
(項目15)
項目12から14のいずれか一項に記載の単離された核酸配列を含むベクター。
(項目16)
プラスミドである、項目15に記載のベクター。
(項目17)
レンチウイルスベクターである、項目15に記載のベクター。
(項目18)
項目1から10のいずれか一項に記載のCARを含む単離された細胞;および/または項目12から14のいずれか一項に記載の単離された核酸;および/または項目15から17のいずれか一項に記載のベクター。
(項目19)
T細胞またはNK細胞である、項目18に記載の単離された細胞。
(項目20)
検出可能な標識をさらに含む、項目18から19のいずれかに記載の単離された細胞。
(項目21)
HLA-DRを発現する細胞に結合している、項目18から20のいずれかに記載の単離された細胞を含む複合体。
(項目22)
担体と、項目1から10のいずれか一項に記載のCARを含む単離された細胞;および/または項目12から14のいずれか一項に記載の単離された核酸;および/または項目15から17のいずれか一項に記載のベクター;および/または項目18から20のいずれか一項に記載の単離された細胞のうちの1つまたは複数とを含む組成物。
(項目23)
HLA-DR CAR発現細胞を産生する方法であって、
(i)単離された細胞の集団に、項目1から10のいずれか一項に記載のCARをコードする核酸配列を形質導入するステップと、
(ii)ステップ(i)の前記核酸配列を形質導入することに成功した前記単離された細胞の小集団を選択するステップであって、それによってHLA-DR CAR発現細胞を産生するステップと
を含む方法。
(項目24)
前記細胞がT細胞またはNK細胞である、項目23に記載の方法。
(項目25)
それを必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害する方法であって、前記対象に有効量の項目18から20に記載の単離された細胞を投与するステップを含む方法。
(項目26)
前記単離された細胞が、処置される前記対象に対して自己由来または同種異系である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記腫瘍ががん性である、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
前記腫瘍が、正常な非がん性の対応細胞と比較してHLA-DRを過剰発現する、項目25から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記対象が哺乳動物である、項目25から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記腫瘍がB細胞リンパ腫腫瘍または白血病腫瘍である、項目25から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記対象にHLA-DR CAR療法以外の抗腫瘍療法を施すステップをさらに含む、項目25から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
それを必要とするがん患者を処置する方法であって、前記対象に有効量の項目18から20に記載の単離された細胞を投与するステップを含む方法。
(項目33)
前記単離された細胞が、処置される前記対象に対して自己由来または同種異系であり、任意選択で第1選択、第2選択、第3選択、第4選択または第5選択の療法である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記がんの細胞が、正常な非がん性の対応細胞と比較してHLA-DRを発現するか、または過剰発現する、項目32または33に記載の方法。
(項目35)
前記対象が哺乳動物である、項目32から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記がんがB細胞リンパ腫または白血病である、項目32から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記対象にHLA-DR CAR療法以外の抗腫瘍療法を施すステップをさらに含む、項目32から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
対象がHLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いか否かを決定する方法であって、患者から単離された腫瘍またはがん試料をHLA-DRに選択的に結合する作用物質と接触させるステップを含み、前記腫瘍またはがん試料に結合した前記作用物質の存在によって、前記対象が前記HLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いことが示され、前記腫瘍またはがん試料に結合した前記作用物質の非存在によって、前記対象が前記HLA-DR CAR療法に応答する可能性が低いことが示される、方法。
(項目39)
HLA-DRに選択的に結合する前記作用物質が、抗HLA DR抗体またはその抗原結合性断片である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記作用物質または抗HLA DR抗体またはその抗原結合性断片が検出可能に標識される、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
対象がHLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いか否かを決定する方法であって、前記対象から単離された腫瘍またはがん試料中のHLA-DRポリペプチドの発現レベルを決定するステップを含み、正常な対応試料と比較した前記HLA-DRポリペプチドの発現上昇によって、前記対象が前記HLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いことが示され、発現の上昇がないことによって、前記対象が前記HLA-DR療法に応答する可能性が低いことが示される、方法。
(項目42)
HLA-DRポリペプチドの前記発現レベルが、免疫組織化学またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む方法によって決定される、項目41に記載の方法。
(項目43)
HLA-DR CAR療法を受ける対象においてモニタリングHLA-DR CAR療法をモニタリングする方法であって、患者から単離された試料を、HLA-DRに選択的に結合する作用物質と接触させるステップと、前記試料に結合した任意の作用物質の存在を決定するステップとを含む方法。
(項目44)
HLA-DRに選択的に結合する前記作用物質が、抗HLA DR抗体またはその抗原結合性断片である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記作用物質または抗HLA DR抗体またはその抗原結合性断片が、検出可能に標識される、項目43または44に記載の方法。
(項目46)
前記がんまたは腫瘍が、癌腫、肉腫または白血病の群から選択される、項目38から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
したがって、前記試料が、痰、血清、血漿、リンパ液、嚢胞液、尿、糞便、脳脊髄液、腹水、血液、または組織のうちの1つまたは複数を含む、項目38から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記HLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いと判定された患者に有効量のHLA-DR CAR療法を施すステップをさらに含む、項目38から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記療法が、第1選択、第2選択、第3選択、第4選択または第5選択の療法である、項目48に記載の方法。
(項目50)
HLA-DR CAR療法および指示書を備えるキット。
(項目51)
対象から単離された試料におけるHLA-DRの存在を検出するための試薬および指示書をさらに備える、項目50に記載のキット。
本開示は、記載される特定の態様に限定されず、当然のことながら変化してもよいことが理解されるべきである。本明細書で使用する用語は、特定の態様のみを説明するためのものであり、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
本明細書および特許請求の範囲において使用される単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。例えば、「細胞(a cell)」という用語は、その混合物を含む複数の細胞を含む。
ヒンジドメイン:IgG1重鎖ヒンジ配列、配列番号42:
CTCGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCG
膜貫通ドメイン:CD28膜貫通領域配列番号43:
TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG
細胞内ドメイン:4-1BB同時刺激シグナル伝達領域、配列番号44:
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
細胞内ドメイン:CD28同時刺激シグナル伝達領域、配列番号45:
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC
細胞内ドメイン:CD3ゼータシグナル伝達領域、配列番号46:
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA
HLA-DRB1*1001[DR10]配列番号30
GDTRPRFLEEVKFECHFFNGTERVRLLERRVHNQEEYARYDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLERRRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRVQPKVTVYPSKTQPLQHHNLLVCSVNGFYPGSIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPQSGEVYTCQVEHPSVMSPLTVEWRARSESAQSKMLSGVGGFVLGLLFLGAGLFIYFRNQKGHSGLPPTGFLS;
HLA-DRB3*0201[DR52]配列番号31
GDTRPRFLELLKSECHFFNGTERVRFLERHFHNQEEYARFDSDVGEYRAVFELGRPDAEYWNSQKDLLEQKRGQVDNYCRHNYGVVESFTVQRRVHPQVTVYPAKTQPLQHHNLLVCSVSGFYPGSIEVRWFRNGQEEKAGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETFPRSGEVYTCQVEHPSVTSPLTVEWSARSESAQSKMLSGVGGFVLGLLFLGAGLFIYFRNQKGHSGLQPTGFLS;
HLA-DRB1*0301[DR17(3)]配列番号32
GDTRPRFLEYSTSECHFFNGTERVRYLDRYFHNQEENVRFDSDVGEFRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQKRGRVDNYCRHNYGVVESFTVQRRVHPKVTVYPSKTQPLQHHNLLVCSVSGFYPGSIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSVTSPLTVEWRARSESAQSKMLSGVGGFVLGLLFLGAGLFIYFRNQKGHSGLQPRGFLS、およびその各々の等価物。
ヒトCD8アルファヒンジドメイン(配列番号33);
PAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIY
マウスCD8アルファヒンジドメイン(配列番号34);
KVNSTTTKPVLRTPSPVHPTGTSQPQRPEDCRPRGSVKGTGLDFACDIY
ネコCD8アルファヒンジドメイン(配列番号35);
PVKPTTTPAPRPPTQAPITTSQRVSLRPGTCQPSAGSTVEASGLDLSCDIY、およびその各々の等価物が挙げられる。
ヒトCD8アルファ膜貫通ドメイン(配列番号36):IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT;
マウスCD8アルファ膜貫通ドメイン(配列番号37):IWAPLAGICVALLLSLIITLI;
ラットCD8アルファ膜貫通ドメイン(配列番号38):IWAPLAGICAVLLLSLVITLI、およびその各々の等価物。
4-1BB同時刺激シグナル伝達領域(配列番号39):
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL、およびその各々の等価物。
ICOS同時刺激シグナル伝達領域、配列番号47:
ACAAAAAAGA AGTATTCATC CAGTGTGCAC GACCCTAACG GTGAATACAT GTTCATGAGA GCAGTGAA CA CAGCCAAAAA ATCCAGACTC ACAGATGTGA CCCTA
OX40同時刺激シグナル伝達領域、配列番号48:
AGGGACCAG AGGCTGCCCC CCGATGCCCA CAAGCCCCCT GGGGGAGGCA GTTTCCGGAC CCCCATCCAA GAGGAGCAGG CCGACGCCCA CTCCACCCTG GCCAAGATC
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR、およびその等価物。
略語の列挙
CAR:キメラ抗原受容体
HLA:組織適合性リンパ球抗原
Ip:腹腔内
IRES:内部リボソーム侵入部位
MFI:平均蛍光強度
MOI:感染多重度
PBMC:末梢血単核細胞
PBS:リン酸緩衝食塩水
scFv:一本鎖可変断片
WPRE:ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント
遺伝子操作されたキメラ抗原受容体(CAR)T細胞による自己治療を用いるB細胞リンパ腫および白血病において最近、前例のない結果が得られたことから(Maude, S.L.ら(2014年)New Engl. J. Med. 371巻:1507~1517頁;Porter, D.L.ら(2011年)New Engl. J. Med. 365巻:725~733頁)、多くの研究所が、卵巣がん、前立腺がんおよび膵臓腫瘍を含む固形腫瘍にこのアプローチを適用し始めている。CAR修飾T細胞は、モノクローナル抗体のHLA非依存性標的特異性と、活性化T細胞の細胞溶解活性、増殖およびホーミング特性とを組み合わせるが、チェックポイント抑制に応答しない。抗原を発現する標的を直接殺すそれらの能力のために、CAR T細胞は、任意の抗原陽性細胞または組織に対して極めて毒性であり、そのため高度に腫瘍特異的抗体を有するCARを構築することが必要となる。今日まで、α-葉酸受容体、メソテリン、およびMUC-CD、PSMAおよび他の標的に対して、ヒト固形腫瘍に対するCAR修飾T細胞が構築されてきたが、ほとんどの場合、正常組織において抗原のある程度のオフターゲット発現がある。これらの構築物は、固形腫瘍に対して使用され得るCAR T細胞構築の新しい標的および方法を識別するためのさらなる研究の必要性が強調される患者では、同じ例外的結果は示さなかった。
I.組成物
抗体の一般的な構造は当技術分野で公知であり、ここでは簡単に要約する。免疫グロブリンモノマーは、ジスルフィド結合によって連結された2つの重鎖および2つの軽鎖を含む。各重鎖は、ジスルフィド結合を介して直接結合している軽鎖の1つと対になっている。各重鎖は、定常領域(抗体のアイソタイプに依存して変化する)および可変領域を含む。可変領域は、CDRH1、CDRH2およびCDRH3と称され、かつフレームワーク領域内で支持される3つの超可変領域(または相補性決定領域)を含む。各軽鎖は、定常領域および可変領域を含み、可変領域は、重鎖の可変領域と類似の様式でフレームワーク領域によって支持された3つの超可変領域(CDRL1、CDRL2およびCDRL3と称される)を含む。
CAGGTGCAGCTGAAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACATGCACCATCTCAGGGTTCTCATTAACCAGCTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGTAGTGATATGGAGTGATGGAAGCACAACCTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGAGCATCAGCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTCCAAACTGATGACACAGCCATATACTACTGTGCCAGTCACTACGGTAGTACCCTTGCCTTTGCTTCCTGGGGCCACGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA(配列番号7)によってコードされるポリペプチドまたはその抗原結合断片またはその各々の等価物を含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなる。
QLKESGPGLVAPSQSLSITCTISGFSLTSYGVHWVRQPPGKGLEWLVVIWSDGSTTYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCASHYGSTLAFASWGHGTLVTVSA(配列番号8)、またはその抗原結合性断片、またはその各々の等価物を含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなる。
GAAGTGCAGCTTGAGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGAGGCTCCATGAAACTCTCCTGTGTTGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACTATTGGATGAACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAGGGGCTTGAGTGGGTTGCTGAAATTAGATTTAAATCTCATAATTATGCAACACATTTTGCGGAGTCTGTGAAAGGGAGGTTCACCATCTCAAGAGATGATTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGCTGAAGACACTGGCATTTATTACTGTACCAGGAGGATAGGAAACTCTGATTACGACTGGTGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCTAGC(配列番号9)によってコードされるポリペプチド、またはその抗原結合性断片またはその各々の等価物を含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなる。
EVQLEESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRFKSHNYATHFAESVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRAEDTGIYYCTRRIGNSDYDWWYFDVWGAGTSVTVSSAS(配列番号10)、またはその抗原結合性断片、またはその各々の等価物を含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなる。
GACATCCAGATGACTCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCATATGTCGAGCAAGTGTGAATATTTACAGTTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCCAAAATCTTAGCAGAAGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTTTTCTCTGAAGATCAACAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATCATTATGGTACATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA(配列番号17)によってコードされるポリペプチド、またはその抗原結合性断片、またはその各々の等価物を含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなる。
DIQMTQSPASLSASVGETVTIICRASVNIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKILAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGTFTFGSGTKLEIK(配列番号18)、またはその抗原結合性断片またはその各々の等価物を含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなる。
GACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTAATAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGTACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGTAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACACCTATCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA(配列番号19)によってコードされるポリペプチド、またはその抗原結合性断片、またはその各々の等価物を含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれらからなる。
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGNNVAWYQQKPGQSPKVLIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEYFCQQYNTYPFTFGSGTKLEIK(配列番号20)、またはその抗原結合性断片またはその各々の等価物を含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなる。
(a)軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は、開示される軽鎖配列のいずれかの軽鎖可変ドメインのCDRと少なくとも85%同一である1つまたは複数のCDRを含む;
(b)重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は、開示された重鎖配列のいずれかの重鎖可変ドメインのCDRと少なくとも85%同一である1つまたは複数のCDRを含む;
(c)軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列は、開示された軽鎖配列のいずれかの軽鎖可変ドメインと少なくとも85%同一である;
(d)HC免疫グロブリン可変ドメイン配列は、開示された軽鎖配列のいずれかの重鎖可変ドメインと少なくとも85%同一である;および
(e)抗体は、開示された配列のいずれかによって結合されたエピトープと重複するエピトープに結合する
のうちの1つまたは複数を含む。
APTKAPDVFPIISGCRHPKDNSPVVLACLITGYHPTSVTVTWYMGTQSQPQRTFPEIQRRDSYYMTSSQLSTPLQQWRQGEYKCVVQHTASKSKKEIFRWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDHGPMK、およびその等価物。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK、およびその等価物。
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK、およびその等価物。
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYTCNVNHKPSNTKVDKRVELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFKWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESSGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK、およびその等価物。
GSASAPTLFPLVSCENSPSDTSSVAVGCLAQDFLPDSITLSWKYKNNSDISSTRGFPSVLRGGKYAATSQVLLPSKDVMQGTDEHVVCKVQHPNGNKEKNVPLPVIAELPPKVSVFVPPRDGFFGNPRKSKLICQATGFSPRQIQVSWLREGKQVGSGVTTDQVQAEAKESGPTTYKVTSTLTIKESDWLGQSMFTCRVDHRGLTFQQNASSMCVPDQDTAIRVFAIPPSFASIFLTKSTKLTCLVTDLTTYDSVTISWTRQNGEAVKTHTNISESHPNATFSAVGEASICEDDWNSGERFTCTVTHTDLPSPLKQTISRPKGVALHRPDVYLLPPAREQLNLRESATITCLVTGFSPADVFVQWMQRGQPLSPEKYVTSAPMPEPQAPGRYFAHSILTVSEEEWNTGETYTCVAHEALPNRVTERTVDKSTGKPTLYNVSLVMSDTAGTCY、およびその等価物。
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK、およびその等価物。
ASPTSPKVFPLSLCSTQPDGNVVIACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQGVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCLAGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGVTFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAEPWNHGKTFTCTAAYPESKTPLTATLSKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRLAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY、およびその等価物。
ASPTSPKVFPLSLDSTPQDGNVVVACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQNVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCPDGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPPPPPCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGATFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAQPWNHGETFTCTAAHPELKTPLTANITKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRMAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY、およびその等価物。
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC、およびその等価物。
抗体、その製造および使用は周知であり、例えばHarlow, E.およびLane, D.(1999年)Antibodies: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.に開示される。抗体は、当技術分野で公知の標準的な方法を用いて生成され得る。抗体の例としては(限定するものではないが)、抗体のモノクローナル、一本鎖、および機能的断片が含まれる。そのような抗体を産生するための方法は、当技術分野で公知である;例えば、Collariniら(2009年)J. Immunol. 183巻(10号):6338~6345頁を参照のこと。
一般。本明細書中に開示される抗体は、HLA-DRポリペプチドの局在化および/または定量に関する(例えば、適切な生理学的試料中のHLA-DRポリペプチドのレベルの測定に使用するための、診断方法における使用のため、ポリペプチドの画像化に使用するためなど)当技術分野で公知の方法において有用である。本明細書中に開示される抗体は、アフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準的技術によってHLA-DRポリペプチドを単離する際に有用である。本明細書中に開示されるHLA-DR抗体は、生物学的試料、例えば哺乳類の血清または細胞、ならびに宿主系において発現される組換え産生HLA-DRポリペプチドからの天然のHLA-DRポリペプチドの精製を促進し得る。さらに、HLA-DR抗体を使用して、ポリペプチドの発現の量およびパターンを評価するために、HLA-DRポリペプチド(例えば、血漿、細胞溶解物または細胞上清中)を検出してもよい。本明細書中に開示されるHLA-DR抗体は、例えば、所与の治療レジメンの有効性を決定するために、臨床試験手順の一部として組織におけるHLA-DRレベルをモニタリングするために診断的に使用してもよい。検出は、本明細書に開示されるHLA-DR抗体を検出可能な物質にカップリングする(すなわち、物理的に連結する)ことによって促進され得る。
本明細書に記載されるように、本開示は、HLA-DRの発現レベルを決定するための診断方法を提供する。1つの特定の態様において、本開示は、これらの方法を実施するためのキット、ならびに組織の収集および/またはスクリーニングの実施および/または結果の分析のような本開示の方法を実施するための指示書を提供する。
抗体はまた、多くの異なる担体に結合されてもよい。したがって、本開示はまた、抗体および活性または不活性の別の物質を含有する組成物も提供する。周知の担体の例としては、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然および修飾セルロース、ポリアクリルアミド、アガロースおよび磁鉄鉱が挙げられる。担体の性質は、本開示の目的のために可溶性であっても不溶性であってもよい。当業者は、抗体に結合するための他の適切な担体を承知しているか、または慣用的な実験を用いてそのようなものを確認し得る。
I.組成物
本開示は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含む細胞活性化部分を含むか、またはそれから本質的になるHLA-DRに結合するキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。細胞外ドメインは、抗原結合性ドメインとも呼ばれる標的特異的結合エレメントを含む。別様に細胞内ドメインまたは細胞質ドメインは、同時刺激シグナル伝達領域およびゼータ鎖部分を含む。CARは任意選択で、300アミノ酸まで、好ましくは10~100アミノ酸、より好ましくは25~50アミノ酸のスペーサードメインをさらに含んでもよい。
本開示の態様は、HLA-DR CARを含む単離された細胞、およびそのような細胞を産生する方法に関する。細胞は、原核細胞または真核細胞である。一態様では、細胞は、T細胞またはNK細胞である。真核細胞は、任意の好ましい種、例えば、動物細胞、ヒト、ネコまたはイヌ細胞などの哺乳動物細胞由来であってもよい。
治療的適用。本開示の方法態様は、それを必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害する方法、および/またはそれを必要とするがん患者を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、腫瘍/がんは、B細胞リンパ腫または白血病腫瘍/がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は固形腫瘍、例えば、癌腫である。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんは、HLA-DRを発現する。特定の実施形態では、これらの方法は、対象または患者に有効量の単離された細胞を投与するステップを含むか、または代わりにそれから本質的になるか、またはさらにそれからなる。さらなる実施形態では、この単離された細胞はHLA-DR CARを含む。さらなる実施形態では、単離された細胞は、T細胞またはNK細胞である。いくつかの実施形態において、単離された細胞は、処置される対象または患者に対して自己由来である。さらなる態様において、腫瘍は、HLA-DR抗原を発現し、対象は、本明細書に記載のものなどの診断によって療法のために選択されている。療法は、第1選択療法であっても、第2選択療法であっても、第3選択療法であっても、もしくは第4選択療法であっても、または処置する医師によって決定される任意のさらなる療法であってもよい。それらは、他の療法と組み合わされて、順次投与されても、または同時に投与されてもよい。
本開示のさらなる態様は、担体と、本明細書に開示される実施形態に記載される生成物、例えば、HLA-DR CARを含む単離された細胞、単離された核酸、ベクター、任意の抗HLA-DR抗体の単離された細胞またはCAR細胞、抗HLA-DRのうちの1つまたは複数とを含む組成物に関する。
(実施例1)
マウス抗ヒトHLA-DRモノクローナル抗体の生成
抗原
免疫手順
ハイブリドーマの生成
フローサイトメトリー手順およびデータ
選択した抗体での免疫組織化学
HLA-DR CAR T細胞の生成
単鎖HLA-DR抗体遺伝子の構築および合成
レンチウイルスプラスミドへのCAR遺伝子のサブクローニング
レンチウイルス粒子の産生
ヒトCD4+およびCD8+末梢血T細胞の精製、活性化、および富化
CD4+CD8+ T細胞のレンチウイルス形質導入
カルセイン放出細胞毒性アッセイによるCAR有効性のin vitro評価
Luminex Bioassayによるヒトサイトカインの定量
2種の異種移植片HLA-DR陽性がんモデルにおけるCAR T細胞有効性のin vivo評価
(実施例3)
Lym-1 CAR細胞
CARレンチウイルス構築物の構築
レンチウイルス粒子の産生
ヒトCD4+およびCD8+末梢血T細胞の精製、活性化、および富化
CD4+CD8+ T細胞のレンチウイルス形質導入
フローサイトメトリーによるLym-1 CAR発現の検出
細胞毒性アッセイ
in vivo腫瘍退縮アッセイ
Lym-1 CAR発現の検出
Lym-1 CAR T細胞についての細胞毒性
(実施例4)
Lym-2 CAR細胞
CARレンチウイルス構築物の構築
レンチウイルス粒子の産生
ヒトCD4+およびCD8+末梢血T細胞の精製、活性化、および富化
CD4+CD8+ T細胞のレンチウイルス形質導入
細胞毒性アッセイ
in vivo腫瘍退縮アッセイ
Lym-2 CAR発現の検出
Lym-2 CAR T細胞についての細胞毒性
(実施例5)
NK細胞形質導入
NK-92MI形質導入
均等物
Claims (51)
- (a)抗HLA-DR抗体の抗原結合性ドメイン;(b)CD8αヒンジドメイン;(c)CD8α膜貫通ドメイン;(d)CD28同時刺激シグナル伝達領域および/または4-1BB同時刺激シグナル伝達領域;ならびに(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記抗HLA-DR抗体の抗原結合性ドメインを含む、抗HLA-DR重鎖可変領域および抗HLA-DR軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載のCAR。
- 前記抗HLA-DR重鎖可変領域と前記抗HLA-DR軽鎖可変領域との間に位置するリンカーポリペプチドをさらに含む、請求項2に記載のCAR。
- 前記抗HLA-DR重鎖可変領域が、配列番号1~6またはその各々の等価物のうちの1つまたは複数を含むCDR領域を含む、請求項2または3に記載のCAR。
- 前記抗HLA-DR重鎖可変領域が、(i)配列番号7もしくは配列番号9によってコードされるポリペプチド、(ii)配列番号8もしくは配列番号10を含むポリペプチド、または(iii)その各々の等価物のうちの1つまたは複数を含む、請求項2または3に記載のCAR。
- 前記抗HLA-DR軽鎖可変領域が、配列番号11~16、またはその各々の等価物のうちの1つまたは複数を含むCDR領域である、請求項2または3に記載のCAR。
- 前記抗HLA-DR軽鎖可変領域が、(i)配列番号17もしくは19によってコードされるポリペプチド、(ii)配列番号18もしくは配列番号20を含むポリペプチド、または(iii)その各々の等価物のうちの1つまたは複数を含む、CDR領域である、請求項2または3に記載のCAR。
- 前記抗HLA-DR重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、リンカー、任意選択で、グリシン-セリンリンカーによって連結されている、請求項2から7のいずれか一項に記載のCAR。
- 検出可能なマーカーまたは精製マーカーをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載のCAR。
- 等価物が、ポリペプチドに対して少なくとも80%のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、または前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの相補体に対して高ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、請求項2から9のいずれか一項に記載のCAR。
- HLA-DRを発現する細胞に結合している、前記請求項のいずれかに記載のCARを含む複合体。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のCARまたはその相補体もしくはその各々の等価物をコードする単離された核酸配列。
- 前記抗HLA-DR抗体またはHLA-DRリガンドの前記抗原結合性ドメインの上流に位置するコザックコンセンサス配列をさらに含む、請求項12に記載の単離された核酸。
- 抗生物質耐性ポリヌクレオチドをさらに含む、請求項12または13に記載の単離された核酸配列。
- 請求項12から14のいずれか一項に記載の単離された核酸配列を含むベクター。
- プラスミドである、請求項15に記載のベクター。
- レンチウイルスベクターである、請求項15に記載のベクター。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のCARを含む単離された細胞;および/または請求項12から14のいずれか一項に記載の単離された核酸;および/または請求項15から17のいずれか一項に記載のベクター。
- T細胞またはNK細胞である、請求項18に記載の単離された細胞。
- 検出可能な標識をさらに含む、請求項18から19のいずれかに記載の単離された細胞。
- HLA-DRを発現する細胞に結合している、請求項18から20のいずれかに記載の単離された細胞を含む複合体。
- 担体と、請求項1から10のいずれか一項に記載のCARを含む単離された細胞;および/または請求項12から14のいずれか一項に記載の単離された核酸;および/または請求項15から17のいずれか一項に記載のベクター;および/または請求項18から20のいずれか一項に記載の単離された細胞のうちの1つまたは複数とを含む組成物。
- HLA-DR CAR発現細胞を産生する方法であって、
(i)単離された細胞の集団に、請求項1から10のいずれか一項に記載のCARをコードする核酸配列を形質導入するステップと、
(ii)ステップ(i)の前記核酸配列を形質導入することに成功した前記単離された細胞の小集団を選択するステップであって、それによってHLA-DR CAR発現細胞を産生するステップと
を含む方法。 - 前記細胞がT細胞またはNK細胞である、請求項23に記載の方法。
- それを必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害する方法であって、前記対象に有効量の請求項18から20に記載の単離された細胞を投与するステップを含む方法。
- 前記単離された細胞が、処置される前記対象に対して自己由来または同種異系である、請求項25に記載の方法。
- 前記腫瘍ががん性である、請求項25または26に記載の方法。
- 前記腫瘍が、正常な非がん性の対応細胞と比較してHLA-DRを過剰発現する、請求項25から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項25から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍がB細胞リンパ腫腫瘍または白血病腫瘍である、請求項25から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象にHLA-DR CAR療法以外の抗腫瘍療法を施すステップをさらに含む、請求項25から30のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とするがん患者を処置する方法であって、前記対象に有効量の請求項18から20に記載の単離された細胞を投与するステップを含む方法。
- 前記単離された細胞が、処置される前記対象に対して自己由来または同種異系であり、任意選択で第1選択、第2選択、第3選択、第4選択または第5選択の療法である、請求項32に記載の方法。
- 前記がんの細胞が、正常な非がん性の対応細胞と比較してHLA-DRを発現するか、または過剰発現する、請求項32または33に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項32から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんがB細胞リンパ腫または白血病である、請求項32から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象にHLA-DR CAR療法以外の抗腫瘍療法を施すステップをさらに含む、請求項32から36のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がHLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いか否かを決定する方法であって、患者から単離された腫瘍またはがん試料をHLA-DRに選択的に結合する作用物質と接触させるステップを含み、前記腫瘍またはがん試料に結合した前記作用物質の存在によって、前記対象が前記HLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いことが示され、前記腫瘍またはがん試料に結合した前記作用物質の非存在によって、前記対象が前記HLA-DR CAR療法に応答する可能性が低いことが示される、方法。
- HLA-DRに選択的に結合する前記作用物質が、抗HLA DR抗体またはその抗原結合性断片である、請求項38に記載の方法。
- 前記作用物質または抗HLA DR抗体またはその抗原結合性断片が検出可能に標識される、請求項38または39に記載の方法。
- 対象がHLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いか否かを決定する方法であって、前記対象から単離された腫瘍またはがん試料中のHLA-DRポリペプチドの発現レベルを決定するステップを含み、正常な対応試料と比較した前記HLA-DRポリペプチドの発現上昇によって、前記対象が前記HLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いことが示され、発現の上昇がないことによって、前記対象が前記HLA-DR療法に応答する可能性が低いことが示される、方法。
- HLA-DRポリペプチドの前記発現レベルが、免疫組織化学またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む方法によって決定される、請求項41に記載の方法。
- HLA-DR CAR療法を受ける対象においてモニタリングHLA-DR CAR療法をモニタリングする方法であって、患者から単離された試料を、HLA-DRに選択的に結合する作用物質と接触させるステップと、前記試料に結合した任意の作用物質の存在を決定するステップとを含む方法。
- HLA-DRに選択的に結合する前記作用物質が、抗HLA DR抗体またはその抗原結合性断片である、請求項43に記載の方法。
- 前記作用物質または抗HLA DR抗体またはその抗原結合性断片が、検出可能に標識される、請求項43または44に記載の方法。
- 前記がんまたは腫瘍が、癌腫、肉腫または白血病の群から選択される、請求項38から45のいずれか一項に記載の方法。
- したがって、前記試料が、痰、血清、血漿、リンパ液、嚢胞液、尿、糞便、脳脊髄液、腹水、血液、または組織のうちの1つまたは複数を含む、請求項38から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HLA-DR CAR療法に応答する可能性が高いと判定された患者に有効量のHLA-DR CAR療法を施すステップをさらに含む、請求項38から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記療法が、第1選択、第2選択、第3選択、第4選択または第5選択の療法である、請求項48に記載の方法。
- HLA-DR CAR療法および指示書を備えるキット。
- 対象から単離された試料におけるHLA-DRの存在を検出するための試薬および指示書をさらに備える、請求項50に記載のキット。
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