JP2018518459A - 分泌性tnt car細胞免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2016年4月29日に作成された前記ASCIIコピーは、064189−7181_SL.txtと名付けられ、42,860バイトのサイズである。
本開示は一般に、ヒト免疫学の分野、具体的には、がんの免疫療法に関する。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ある(a)」、「ある(an)」、および「その」は、そうでないことが文脈により明確に指示されない限りにおいて、複数の指示対象を含む。例えば、「細胞」という用語は、それらの混合物を含む、複数の細胞を含む。
TNT−1 CDHR1, 配列番号1:
GFSLTDYG
TNT−1 CDHR2, 配列番号2:
IWGGGST
TNT−1 CDHR3, 配列番号3:
AKEKRRGYYYAMDY
TNT−1 CDLR1, 配列番号4:
SSVSSSY
TNT−1 CDLR2, 配列番号5:
STS
TNT−1 CDLR3, 配列番号6:
QQYSGYPLT
TNT−1の重鎖可変領域配列、配列番号7:
CAGGTGCAGCTGAAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACATGCACTGTCTCAGGGTTCTCATTAACCGACTATGGTGTAAGGTGGATTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTAATATGGGGTGGTGGAAGCACATACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGAGCATCAGCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATGTACTACTGTGCCAAAGAGAAACGGAGGGGGTATTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
TNT−1の軽鎖可変領域配列、配列番号8:
GGAGAAAATGTGCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAAAAGGTCACCATGACCTGCAGGGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGTGCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTACAGTGGTTACCCACTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
TNT−2 CDHR1, 配列番号9:
GYSFTGYY
TNT−2 CDHR2, 配列番号10:
INPYNGAT
TNT−2 CDHR3, 配列番号11:
ARLDRGDY
TNT−2 CDLR1, 配列番号12:
ENVVTY
TNT−2 CDLR2, 配列番号13:
GAS
TNT−2 CDLR3, 配列番号14:
GQGYSYPYT
TNT−2の重鎖可変領域配列、配列番号15:
GAGGTACAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACTACATGCACTGGGTGAAGCAAAGCCATGTAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGACGTATTAATCCTTACAATGGTGCTACTAGCTACAACCAGAATTTCAAGGACAAGGCCAGCTTGACTGTAGATAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGACTAGACCGGGGGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
TNT−2の軽鎖可変領域配列、配列番号16:
AACATTGTAATGACCCAATCTCCCAAATCCATGTCCATGTCAGTAGGAGAGAGGGTCACCTTGACCTGCAAGGCCAGTGAGAATGTGGTTACTTATGTTTCCTGGTATCAACAGAAACCAGAGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACGGGGCATCCAACCGGTACACTGGGGTCCCCGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGCAACAGATTTCACTCTGACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTTGCAGATTATCACTGTGGACAGGGTTACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACAAAGTTGGAAATAAAACGTACG
TNT−3 CDHR1, 配列番号17:
GYTFTRYW
TNT−3 CDHR2, 配列番号18:
IYPGNSDT
TNT−3 CDHR3, 配列番号19:
ARGEEIGVRRWFAY
TNT−3 CDLR1, 配列番号20:
QSISNY
TNT−3 CDLR2, 配列番号21:
YAS
TNT−3 CDLR3, 配列番号22:
QQSNSWPLT
TNT−3の重鎖可変領域配列、配列番号23:
CAGGTCCAACTGCAGCAGTCAGGAGCTGAACTGGTCAAGACTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACCAGATACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGCTCTGGAATGGATTGGCGCTATTTATCCTGGAAATAGTGATACTAGCTACTACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCAAACTGACTGCAGTCACATCTGCCAGCACTGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGAGGAAATAGGGGTACGACGCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
TNT−3の軽鎖可変領域配列、配列番号24:
GATATTGTGC TAACTCAGTC TCCAGCCACC CTGTCTGTGA CTCCAGGAGA TAGAGTCAGT CTTTCCTGCA GGGCCAGGCA AAGTATTAGC AACTACCTAC ACTGGTATCA ACAAAAATCA CATGAGTCTC CAAGGCTTCT CATCAAGTAT GCTTCCCAGT CCATCTCTGG CATCCCCTCC AGGTTCAGTG GCAGTGGATC AGGGACAGAT TTCACTCTCA GTATCAACAG TGTGGAGACT GAAGATTTTG GAATGTATTT CTGTCAACAG AGTAACAGCT GGCCGCTCAC GTTCGGTGCT GGGACCAAGC TGGAAATAAA A
NHS76 CDHR1, 配列番号25:
SGYYWG
NHS76 CDHR2, 配列番号26:
SIYHSGSTYYNPSLKS
NHS76 CDHR3, 配列番号27:
GKWSKFDY
NHS76 CDLR1, 配列番号28:
QGDSLRSYYAS
NHS76 CDLR2, 配列番号29:
GKNNRPS
NHS76 CDLR3, 配列番号30:
NSRDSSGNHVV
NHS76の重鎖可変領域配列、配列番号31:
CAGGTGCAGC TGCAGGAGTC CGGCCCAGGA CTGGTGAAGC CTTCGGAGAC CCTGTCCCTC ACCTGCGCTG TCTCTGGTTA CTCCATCAGC AGTGGTTACT ACTGGGGCTG GATTCGGCAG CCCCCAGGGA AGGGGCTGGA GTGGATTGGG AGTATCTATC ATAGTGGGAG CACCTACTAC AACCCGTCCC TCAAGAGTCG AGTCACCATA TCAGTAGACA CGTCCAAGAA CCAGTTCTCC CTGAAGCTGA GCTCTGTGAC CGCCGCAGAC ACGGCCGTGT ATTACTGTGC AAGAGGGAAG TGGTCGAAGT TTGACTATTG GGGCCAAGGC ACCCTGGTCA CCGTCTCTTC A
NHS76の軽鎖可変領域配列、配列番号32:
TCCTCTGAGC TGACTCAGGA CCCTGCTGTG TCTGTGGCCT TGGGACAGAC AGTCAGGATC ACATGCCAAG GAGACAGCCT CAGAAGCTAT TATGCAAGCT GGTACCAGCA GAAGCCAGGA CAGGCCCCTG TACTTGTCAT CTATGGTAAA AACAACCGGC CCTCAGGGAT TCCAGACCGA TTCTCTGGCT CCAGCTCAGG AAACACAGCT TCCTTGACCA TCACTGGGGC TCAGGCGGAA GATGAGGCTG ACTATTACTG TAACTCCCGG GACAGCAGTG GTAACCATGT GGTATTCGGC GGAGGGACCA AGCTGACCGT CCTA
ヒンジドメイン:IgG1重鎖ヒンジ配列、配列番号59:
CTCGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCG
膜貫通ドメイン:CD28膜貫通領域 配列番号60:
TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG
細胞内ドメイン:4−1BB共刺激性シグナル伝達領域、配列番号61:
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
細胞内ドメイン:CD28共刺激性シグナル伝達領域、配列番号62:
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC
細胞内ドメイン:CD3ゼータシグナル伝達領域、配列番号63:
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA
を提示する。
ヒトCD8アルファヒンジドメイン、配列番号33:
PAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIY
マウスCD8アルファヒンジドメイン、配列番号34:
KVNSTTTKPVLRTPSPVHPTGTSQPQRPEDCRPRGSVKGTGLDFACDIY
ネコCD8アルファヒンジドメイン、配列番号35:
PVKPTTTPAPRPPTQAPITTSQRVSLRPGTCQPSAGSTVEASGLDLSCDIY
を含む。
ヒトCD8アルファ膜貫通ドメイン、配列番号36:
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT
マウスCD8アルファ膜貫通ドメイン、配列番号37:IWAPLAGICVALLLSLIITLI
ラットCD8アルファ膜貫通ドメイン、配列番号38:IWAPLAGICAVLLLSLVITLI
4−1BB共刺激性シグナル伝達領域、配列番号39:
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
など、米国公開第20130266551A1号(米国出願第13/826,258号として出願された)において提示されている。
MLRLLLALNL FPSIQVTGNK ILVKQSPMLV AYDNAVNLSC KYSYNLFSRE FRASLHKGLDSAVEVCVVYG NYSQQLQVYS KTGFNCDGKL GNESVTFYLQ NLYVNQTDIY FCKIEVMYPPPYLDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLVTVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS (配列番号40)
の残基114〜220、およびそれらの同等物を含む。
ICOS共刺激性シグナル伝達領域、配列番号64:
ACAAAAAAGA AGTATTCATC CAGTGTGCAC GACCCTAACG GTGAATACAT GTTCATGAGA GCAGTGAACA CAGCCAAAAA ATCCAGACTC ACAGATGTGA CCCTA
OX40共刺激性シグナル伝達領域、配列番号65:
AGGGACCAG AGGCTGCCCC CCGATGCCCA CAAGCCCCCT GGGGGAGGCA GTTTCCGGAC CCCCATCCAA GAGGAGCAGG CCGACGCCCA CTCCACCCTG GCCAAGATC
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (配列番号41)
において提示されている。
非限定的な例は、NP_005182.1、配列番号42:
MGHTRRQGTS PSKCPYLNFF QLLVLAGLSH FCSGVIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DNLLPSWAIT LISVNGIFVI CCLTYCFAPR CRERRRNERL RRESVRPV
を含む。
非限定的な例は、NP_006265.1、配列番号43:
MALLLALSLL VLWTSPAPTL SGTNDAEDCC LSVTQKPIPG YIVRNFHYLL IKDGCRVPAV VFTTLRGRQL CAPPDQPWVE RIIQRLQRTS AKMKRRSS
を含む。
例は、NP_004582.1、配列番号44:
MCCTKSLLLA ALMSVLLLHL CGESEAASNF DCCLGYTDRI LHPKFIVGFT RQLANEGCDI NAIIFHTKKK LSVCANPKQT WVKYIVRLLS KKVKNM
およびNP_001123518.1、配列番号45:
MCCTKSLLLA ALMSVLLLHL CGESEASNFD CCLGYTDRIL HPKFIVGFTR QLANEGCDIN AIIFHTKKKL SVCANPKQTW VKYIVRLLSK KVKNM
を含む。
非限定的な例は、NP_000065.1、配列番号46:
MIETYNQTSP RSAATGLPIS MKIFMYLLTV FLITQMIGSA LFAVYLHRRL DKIEDERNLH EDFVFMKTIQ RCNTGERSLS LLNCEEIKSQ FEGFVKDIML NKEETKKENS FEMQKGDQNP QIAAHVISEA SSKTTSVLQW AEKGYYTMSN NLVTLENGKQ LTVKRQGLYY IYAQVTFCSN REASSQAPFI ASLCLKSPGR FERILLRAAN THSSAKPCGQ QSIHLGGVFE LQPGASVFVN VTDPSQVSHG TGFTSFGLLK L
を含む。
MEYASDASLD PEAPWPPAPR ARACRVLPWA LVAGLLLLLL LAAACAVFLA CPWAVSGARA SPGSAASPRL REGPELSPDD PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE
を含む。
MTLHPSPITC EFLFSTALIS PKMCLSHLEN MPLSHSRTQG AQRSSWKLWL FCSIVMLLFL CSFSWLIFIF LQLETAKEPC MAKFGPLPSK WQMASSEPPC VNKVSDWKLE ILQNGLYLIY GQVAPNANYN DVAPFEVRLY KNKDMIQTLT NKSKIQNVGG TYELHVGDTI DLIFNSEHQV LKNNTYWGII LLANPQFIS
を含む。
MWLQSLLLLG TVACSISAPA RSPSPSTQPW EHVNAIQEAR RLLNLSRDTA AEMNETVEVI SEMFDLQEPT CLQTRLELYK QGLRGSLTKL KGPLTMMASH
YKQHCPPTPE TSCATQIITF ESFKENLKDF LLVIPFDCWE PVQE (配列番号49)
と関連するタンパク質配列が、例示的である。
APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR WITFCQSIIS TLT
である。
MKVSEAALSL LVLILIITSA SRSQPKVPEW VNTPSTCCLK YYEKVLPRRL VVGYRKALNC HLPAIIFVTK RNREVCTNPN DDWVQEYIKD PNLPLLPTRN LSTVKIITAK NGQPQLLNSQ
を含む。
MERVQPLEEN VGNAARPRFE RNKLLLVASV IQGLGLLLCF TYICLHFSAL QVSHRYPRIQ SIKVQFTEYK KEKGFILTSQ KEDEIMKVQN NSVIINCDGF YLISLKGYFS QEVNISLHYQ KDEEPLFQLK KVRSVNSLMV ASLTYKDKVY LNVTTDNTSL DDFHVNGGEL ILIHQNPGEF CVL
を含む。
GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCG (配列番号57)およびその同等物である。
略語一覧
CAR:キメラ抗原受容体
HLA:組織適合性リンパ球抗原
IL:インターロイキン
Ip:腹膜内
IRES:内部リボソーム侵入部位
LEC:肝臓発現ケモカイン(liver−expressed chemokine)
MFI:平均蛍光強度
MOI:感染多重度
PBMC:末梢血単核細胞
PBS:リン酸緩衝食塩水
scFv:単鎖可変断片
TNT:腫瘍壊死療法
WPRE:ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント
がん治療剤としての、免疫調節性分子の投与が追求されている。しかし、全身投与に随伴する重度の副作用(Giovarelli, M.ら(2000年)、J Immunol.、164巻:3200〜3206頁;Lasek, W.ら(2014年)、Cancer Immunol Immunother.、63巻:419〜435頁)のために、有効な免疫応答を達成するために、対象となる腫瘍内で、高濃度のこれらの免疫調節性分子を得ることは困難であった。
I.構成要素
本開示は、TNT関連抗原に結合するキメラ抗原受容体(CAR)であって、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含む細胞活性化部分を含むか、またはこれから本質的になるか、またはこれからなるCARを提示する。細胞外ドメインは、他に抗原結合性ドメインと称する、標的特異的な結合性エレメントを含む。細胞内ドメインまたは細胞質ドメインは、共刺激性シグナル伝達領域およびゼータ鎖部分を含む。CARは、任意選択で、最大で300アミノ酸、好ましくは10〜100アミノ酸、より好ましくは25〜50アミノ酸のスペーサードメインをさらに含みうる。
CAGGTGCAGCTGAAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACATGCACTGTCTCAGGGTTCTCATTAACCGACTATGGTGTAAGGTGGATTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTAATATGGGGTGGTGGAAGCACATACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGAGCATCAGCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATGTACTACTGTGCCAAAGAGAAACGGAGGGGGTATTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (配列番号7)によりコードされるポリペプチドもしくはその抗原結合性断片、またはそれらの各々の同等物を含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはなおさらにこれらからなる。
GAGGTACAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACTACATGCACTGGGTGAAGCAAAGCCATGTAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGACGTATTAATCCTTACAATGGTGCTACTAGCTACAACCAGAATTTCAAGGACAAGGCCAGCTTGACTGTAGATAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGACTAGACCGGGGGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (配列番号15)によりコードされるポリペプチドもしくはその抗原結合性断片、またはそれらの各々の同等物を含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはなおさらにこれらからなる。
CAGGTCCAACTGCAGCAGTCAGGAGCTGAACTGGTCAAGACTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACCAGATACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGCTCTGGAATGGATTGGCGCTATTTATCCTGGAAATAGTGATACTAGCTACTACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCAAACTGACTGCAGTCACATCTGCCAGCACTGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGAGGAAATAGGGGTACGACGCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (配列番号23)によりコードされるポリペプチドもしくはその抗原結合性断片、またはそれらの各々の同等物を含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはなおさらにこれらからなる。
CAGGTGCAGC TGCAGGAGTC CGGCCCAGGA CTGGTGAAGC CTTCGGAGAC CCTGTCCCTC ACCTGCGCTG TCTCTGGTTA CTCCATCAGC AGTGGTTACT ACTGGGGCTG GATTCGGCAG CCCCCAGGGA AGGGGCTGGA GTGGATTGGG AGTATCTATC ATAGTGGGAG CACCTACTAC AACCCGTCCC TCAAGAGTCG AGTCACCATA TCAGTAGACA CGTCCAAGAA CCAGTTCTCC CTGAAGCTGA GCTCTGTGAC CGCCGCAGAC ACGGCCGTGT ATTACTGTGC AAGAGGGAAG TGGTCGAAGT TTGACTATTG GGGCCAAGGC ACCCTGGTCA CCGTCTCTTC A
(配列番号31)によりコードされるポリペプチドもしくはその抗原結合性断片、またはそれらの各々の同等物を含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはなおさらにこれらからなる。
GGAGAAAATGTGCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAAAAGGTCACCATGACCTGCAGGGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGTGCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTACAGTGGTTACCCACTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA (配列番号8)によりコードされるポリペプチドもしくはその抗原結合性断片、またはそれらの各々の同等物を含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはなおさらにこれらからなる。
AACATTGTAATGACCCAATCTCCCAAATCCATGTCCATGTCAGTAGGAGAGAGGGTCACCTTGACCTGCAAGGCCAGTGAGAATGTGGTTACTTATGTTTCCTGGTATCAACAGAAACCAGAGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACGGGGCATCCAACCGGTACACTGGGGTCCCCGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGCAACAGATTTCACTCTGACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTTGCAGATTATCACTGTGGACAGGGTTACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACAAAGTTGGAAATAAAACGTACG (配列番号16)によりコードされるポリペプチドもしくはその抗原結合性断片、またはそれらの各々の同等物を含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはなおさらにこれらからなる。
GATATTGTGCTAACTCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGACTCCAGGAGATAGAGTCAGTCTTTCCTGCAGGGCCAGGCAAAGTATTAGCAACTACCTACACTGGTATCAACAAAAATCACATGAGTCTCCAAGGCTTCTCATCAAGTATGCTTCCCAGTCCATCTCTGGCATCCCCTCCAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACTCTCAGTATCAACAGTGTGGAGACTGAAGATTTTGGAATGTATTTCTGTCAACAGAGTAACAGCTGGCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAAATAAAA (配列番号24)によりコードされるポリペプチドもしくはその抗原結合性断片、またはそれらの各々の同等物を含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはなおさらにこれらからなる。
TCCTCTGAGC TGACTCAGGA CCCTGCTGTG TCTGTGGCCT TGGGACAGAC AGTCAGGATC ACATGCCAAG GAGACAGCCT CAGAAGCTAT TATGCAAGCT GGTACCAGCA GAAGCCAGGA CAGGCCCCTG TACTTGTCAT CTATGGTAAA AACAACCGGC CCTCAGGGAT TCCAGACCGA TTCTCTGGCT CCAGCTCAGG AAACACAGCT TCCTTGACCA TCACTGGGGC TCAGGCGGAA GATGAGGCTG ACTATTACTG TAACTCCCGG GACAGCAGTG GTAACCATGT GGTATTCGGC GGAGGGACCA AGCTGACCGT CCTA (配列番号32)によりコードされるポリペプチドもしくはその抗原結合性断片、またはそれらの各々の同等物を含むか、または代替的にこれらから本質的になるか、またはなおさらにこれらからなる。
(a)軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、開示される軽鎖配列のうちのいずれかの軽鎖可変ドメインのCDRと少なくとも80%同一である、1または複数のCDRを含むこと;
(b)重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、開示される重鎖配列のうちのいずれかの重鎖可変ドメインのCDRと少なくとも80%同一である、1または複数のCDRを含むこと;
(c)軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、開示される軽鎖配列のうちのいずれかの軽鎖可変ドメインと少なくとも80%同一であること;
(d)HC免疫グロブリン可変ドメイン配列が、開示される重鎖配列のうちのいずれかの重鎖可変ドメインと少なくとも80%同一であること;および
(e)抗体が、開示される配列のうちのいずれかが結合するエピトープと重なり合うエピトープに結合すること
のうちの1または複数を含む。
本開示における使用のための抗体は、購入することもでき、当技術分野で公知であり、本明細書で簡略に記載される方法を使用して調製することもできる。それらの製造および使用については周知であり、例えば、Harlow, E.およびLane, D.、Antibodies: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、1999年において開示されている。抗体は、当技術分野で公知の標準的な方法を使用して作出することができる。抗体の例は、モノクローナル抗体、単鎖抗体、および抗体の機能的断片を含む(がこれらに限定されない)。
本開示の態様は、TNT CARを含む単離細胞と、このような細胞を作製する方法とに関する。細胞は、原核細胞または真核細胞である。一態様では、細胞は、T細胞、B細胞またはNK細胞である。真核細胞は、任意の好ましい種に由来することが可能であり、例えば、動物細胞、ヒト、ネコ科動物、またはイヌ科動物細胞などの哺乳動物細胞でありうる。
治療的適用。本開示の方法態様は、それを必要とする対象における腫瘍の増殖を阻害し、かつ/またはそれを必要とするがん患者を処置するための方法に関する。一部の実施形態では、腫瘍は、充実性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、血液および/または骨髄に影響を及ぼすがんである。一部の実施形態では、腫瘍またはがん細胞は、TNT関連抗原を発現または過剰発現させる。ある特定の実施形態では、これらの方法は、対象または患者へと、有効量の単離細胞を投与するステップを含むか、または代替的にこれから本質的になるか、またはなおさらにこれからなる。さらなる実施形態では、この単離細胞は、TNT CARを含む。なおさらなる実施形態では、単離細胞は、T細胞またはNK細胞である。一部の実施形態では、単離細胞は、処置される対象または患者に対して自家である。さらなる態様では、腫瘍は、TNT関連抗原を発現させ、対象は、本明細書で記載される診断法などの診断法により、治療のために選択されている。対象は、動物、哺乳動物、イヌ科動物、ネコ科動物、ウシ、ウマ、マウス、またはヒト患者である。
本開示のさらなる態様は、担体と、本明細書で開示される実施形態において記載される生成物(例えば、TNT CAR、TNT CARを含む単離細胞、単離核酸、ベクター、TNT CARおよび免疫調節性分子を含有する単離細胞ならびに/またはそのようなものをコードする核酸)のうちの1または複数とを含む、または代替的にこれらから本質的になる、またはなおさらにこれらからなる組成物に関する。さらなる態様では、組成物は加えて、免疫調節性分子、および/またはNFAT調節性ポリヌクレオチドと免疫調節性分子をコードするポリヌクレオチドとを含む単離核酸を含みうる。
本明細書で明示される通り、本開示は、TNT CAR細胞を作製し、投与するための方法を提示する。特定の一態様では、本開示は、これらの方法を実施するためのキットのほか、細胞および/もしくは組織を回収し、かつ/またはスクリーン/形質導入/その他を実施し、かつ/または結果を解析することなど、本開示の方法を実行するための指示も提示する。
LEC融合タンパク質の生物活性は、製造元のプロトコール(Li, J.ら(2003年)、J Immunother.、26巻:320〜331頁;Li, J.ら(2003年)、Cancer Res.、63巻:8384〜8392頁)において記載されている通り、96−Well Microchemotaxis Chamber(Neuroprobe、Gaithersburg、MD)内の標的細胞の遊走を測定することにより、in vitroにおいて裏付けた。略述すると、LEC/chTNT−3、組換えヒトLEC、または親chTNT−3を、結合培地(1%のBSAおよび25mmol/LのHEPESを伴うRPMI 1640)中で0.39nM〜50nMに系列希釈し、Microchemotaxis装置の下部チャンバーに入れた。次いで、105個のヒトTHP−1単球性細胞を含有する100μLの結合培地を、上部チャンバーへと添加し、37℃、5%CO2の加湿されたインキュベーター内で1.5時間にわたるインキュベーションの後、遊走細胞の百分率を計算して、遊走指数(ケモカインおよび融合タンパク質へと曝露された細胞の平均数を、結合培地へと曝露された細胞の平均数で除した数)を決定した。全てのアッセイは、三連で実施した。図5に示される通り、遊離ヒト組換えLECおよび融合タンパク質は、THP−1細胞の遊走を誘導した。融合タンパク質へと曝露されたTHP−1細胞の遊走は、用量依存的であり、1.6nMという低濃度で始めて、12.5nMの濃度でピークに達した。このアッセイでは、遊離ヒト組換えLECは、約25nMのより高い濃度でピークに達した。親抗体(chTNT−3)へと曝露されたTHP−1細胞は、融合タンパク質のLEC部分の生物活性を検証する遊走を何ら示さなかった。
NFATエンハンサー連結型IL−12およびLEC遺伝子の構築
ヒトIL−2遺伝子の転写活性化部位の上流におけるヌクレオチド−286〜−258において見出されるNFATモチーフを、誘導性構築物のために活用する((NFAT)6と表記される)。下線を付した配列は、NFAT結合性部位を指し示し、斜字体の配列は、AP−1結合性部位(Fiering, S.ら(1990年)、Genes Dev.、4巻(10号):1823〜1834頁)を指し示す(配列番号57):
別に、NovaBlue Singles(商標)化学的コンピテントE.coli細胞を、TNT−CARおよび誘導性プラスミドcDNAで、形質転換する。形質転換されたE.coli細胞の増殖後、TNT−CARおよび誘導性プラスミドを精製し、一晩にわたるT4 DNAリガーゼ反応(New England Biosciences;Ipswich、MA)を介して、HIV−1 5’および3’末端反復(LTR)、パッケージングシグナル(Ψ)、EF1αプロモーター、内部リボソーム侵入部位(IRES)、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)、ならびにサルウイルス40起点(SV40)を含有するHIV−1ベースのレンチウイルスベクターへと挿入されるように、適切な制限酵素で消化する。次いで、NovaBlue Singles(商標)化学的コンピテントE.coli細胞を、結果として得られる、TNT−CARおよび誘導性遺伝子を含有するレンチウイルスプラスミドで形質転換する。
トランスフェクションの前に、HEK293T細胞を、10mLのcomplete−Tet−DMEM中に、100mmの組織培養処理プレート1枚当たりの細胞4.0×106個で播種し、加湿された5%CO2インキュベーター内、37℃で、一晩にわたりインキュベートする。80〜90%コンフルエントに達したら、HEK293T細胞に、TNT−CARまたは誘導性遺伝子のレンチウイルスベクターと、レンチウイルスのエンベロープ構成要素およびカプシド構成要素を形成するのに必要な遺伝子を含有する、レンチウイルスパッケージングベクターとを共トランスフェクトする。HEK293T細胞に結合するベクター含有ナノ粒子の形成を容易とするように、特許権のある反応緩衝液およびポリマーもまた添加する。トランスフェクトされたHEK293T細胞培養物を、37℃で、4時間にわたりインキュベートした後で、トランスフェクション培地を、新鮮なcomplete Tet DMEM 10mLで置きかえる。次いで、HEK293T細胞を、さらなる48時間にわたりインキュベートし、その後、細胞上清を採取し、主要なレンチウイルスカプシドタンパク質である、p24に対するサンドイッチELISAを介して、レンチウイルス粒子について調べる。レンチウイルス含有上清をアリコートに分け、標的であるCD4+およびCD8+T細胞に形質導入するために使用するまで、−80℃で保管する。
Ficoll−Paque Plus(GE Healthcare;Little Chalfont、Buckinghamshire、UK)を伴う密度勾配遠心分離により濃縮された末梢血単核細胞(PBMC)を、0.5%のウシ血清アルブミン(BSA)および2mMのEDTAを含有するPBSを伴う遠心分離により回収および洗浄する。CD4+およびCD8+T細胞についてポジティブ選択するように、磁気的に活性化させたLSカラムを使用して、これらのヒトT細胞サブセットを単離するのに、MACS CD4+およびCD8+ MicroBeads(Miltenyi Biotec;San Diego、CA)キットを使用する。次いで、磁気的に結合したT細胞を、磁気MACS分離器から取り出し、LSカラムからフラッシュ洗浄し、新鮮な完全培地中で洗浄する。CD4+およびCD8+T細胞集団の純度は、Life Technologies Acoustic Attune(登録商標)Cytometerを使用するフローサイトメトリーにより評価し、必要な場合、USCのフローサイトメトリーコア施設で実施される蛍光活性化細胞分取により濃縮する。1:1に混合されたCD4+およびCD8+T細胞を、適切な細胞培養容器内で、100IU/mLのIL−2を補充された完全培地中、1mL当たりの細胞1.0×106個の密度で維持し、これに、α−CD3/α−CD28 Human T−cell Dynabeads(Life Technologies;Carlsbad、CA)を添加して、培養T細胞を活性化させる。次いで、T細胞に、TNT−CARレンチウイルス粒子を用いて形質導入する前に、5%CO2インキュベーター内、37℃で、2日間にわたりインキュベートする。
活性化T細胞を回収し、死細胞を、Ficoll−Hypaque密度勾配遠心分離、またはMACS Dead Cell Removal Kit(Miltenyi Biotec;San Diego、CA)の使用により除去する。6ウェルプレートに、活性化T細胞を、完全培地1mL中の細胞1.0×106個の濃度で播種する。逐次的なTNT−CAR.IL−12−LEC細胞の作製のために、生細胞の最大の形質導入効率をもたらす形質導入手順を選択するように、細胞に、下記の多様な方法により形質導入する。
TNT−CARまたは誘導性遺伝子のレンチウイルス粒子を、レンチウイルス粒子と標的細胞表面との相互作用を容易とすることにより、形質導入の一助となるカチオン性ポリマーである、4μg/mLのポリブレンと共に、細胞懸濁物へと添加する。細胞を、32℃、800×gで、1時間にわたり遠心分離し、その後、一晩にわたりインキュベートする。遠心分離に続き、レンチウイルス含有培地を吸引し、細胞ペレットを、100IU/mLのIL−2を伴う、新鮮な完全培地中に再懸濁させる。細胞を、5%CO2の加湿されたインキュベーター内、37℃で一晩にわたり静置する。翌日、枯渇培地を吸引し、レンチウイルス上清を、細胞へと再度添加する。形質導入の3日後、細胞をペレット化させ、IL−2および400μg/mLのジェネティシン(G418スルフェート)(Life Technologies;Carlsbad、CA)を伴う、新鮮な完全培地中に再懸濁させる。
PBS中で一晩にわたるインキュベーションを介して、RetroNectinを、組織培養処理されていないプレートに播種する。その後、TNT−CARまたは誘導性遺伝子のレンチウイルス粒子を、RetroNectinでコーティングしたプレートへと添加する。半日間にわたるインキュベーション後、レンチウイルス上清を吸引し、1:1に混合されたCD4+CD8+T細胞を、RetroNectin−レンチウイルスでコーティングしたプレートの、100IU/mLのIL−2を伴う、新鮮な完全培地中に添加し、5%CO2の加湿されたインキュベーター内、37℃で、3日間にわたり静置する。その後、細胞をペレット化させ、IL−2および400μg/mLのジェネティシンを伴う、新鮮な完全培地中に再懸濁させる。
抗生物質を使用して、TNT−CAR.IL−12−LEC細胞について選択するため、2つの抗生物質耐性遺伝子を、TNT−CARレンチウイルスベクターおよび誘導性IL−12−LECレンチウイルスベクターへと個別に導入する。2ステップの形質導入手順において、CD4+CD8+T細胞に、上記で記載したスピンフェクションまたはRectroNectinを介して、TNT−CARレンチウイルスを用いて形質導入する。第1の抗生物質を伴う1週間の培養後、生細胞を精製し、スピンフェクションまたはRectroNectinを介して、誘導性IL−12−LECレンチウイルスを用いた、第2の形質導入を施す。形質導入後、細胞を、両方の抗生物質を含有する培養培地中でインキュベートして、TNT−CAR.IL−12−LEC含有細胞について選択する。
略述すると、形質導入後のT細胞培養物を、ビオチンコンジュゲートα−イディオタイプTNT抗体で標識して、TNT−CARのscFv領域を同定する。続いて、イソチオシアン酸フルオレセインコンジュゲートストレプトアビジンを使用して、α−TNTを結合させる。細胞を、氷上に保ち、蛍光活性化細胞分取(FACS)を介して、TNT−CAR細胞を濃縮するために、USCのフローサイトメトリーコア施設へと移送する。細胞分取は、BD FACSAria(商標)II(BD Biosciences;Franklin Lakes、NJ)を使用して、コア施設の職員が実施する。誘導性IL−12−LEC含有細胞を濃縮するために、GFPレポーター遺伝子を、形質導入細胞のポジティブ選択のために使用する。
ヒトIL−2遺伝子の転写活性化部位の上流におけるヌクレオチド−286〜−258において見出されるNFATモチーフの8回リピートを、誘導性構築物のために活用する((NFAT)8と表記される)。下線を付した配列は、NFAT結合性部位を指し示し、斜字体の配列は、AP−1結合性部位を指し示す(配列番号57):
別に、NEB(登録商標)5−アルファ化学的コンピテントE.coli細胞を、TNT−CARおよび誘導性プラスミドcDNAで、形質転換する(New England Biosciences;Ipswich、MA)。形質転換されたE.coli細胞の増殖後、TNT−CARおよび誘導性プラスミドを精製し、一晩にわたるT4 DNAリガーゼ反応(New England Biosciences;Ipswich、MA)を介して、HIV−1 5’および3’末端反復(LTR)、パッケージングシグナル(Ψ)、EF1αプロモーター、内部リボソーム侵入部位(IRES)、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)、ならびにサルウイルス40起点(SV40)を含有するHIV−1ベースのレンチウイルスベクターへと挿入されるように、適切な制限酵素で消化する。次いで、NEB(登録商標)5−アルファ化学的コンピテントE.coli細胞を、結果として得られる、TNT−CARおよび誘導性遺伝子を含有するレンチウイルスプラスミドで形質転換する。
トランスフェクションの前に、293 LTV細胞(優れたレンチウイルス産生性のために選択された、HEK 293 T細胞のサブクローン)を、10%の透析FCSに、ペニシリン/ストレプトマイシンを加えて補充した、10mLの完全DMEM中に150cm2の組織培養処理プレート1つ当たりの細胞4.0×106個で播種し、加湿された5%CO2インキュベーター内、37℃で、一晩にわたりインキュベートする。80〜90%コンフルエンシーに達したら、トランスフェクションの2時間前に、培地を、ペニシリン/ストレプトマイシンを伴わない、10%の透析FCSを補充した、10mlのDMEMと交換する。2時間後、細胞に、TNT−CARおよび/または誘導性遺伝子のレンチウイルスプラスミドに加えて、レンチウイルスのカプシド構成要素およびエンベロープ構成要素を形成するのに必要なレンチウイルス遺伝子を含有する、パッケージングおよびエンベローププラスミドを共トランスフェクトする。293 LTV細胞に結合するプラスミド含有ナノ粒子の形成を容易とするように、タカラバイオ株式会社/Clontech(Mountain View、CA)により開発された、特許権のある反応緩衝液およびポリマー溶液を添加する。トランスフェクトされた293 LTV細胞培養物を、37℃で、24時間にわたりインキュベートした後で、トランスフェクション培地を、10%の透析FCSに、ペニシリン/ストレプトマイシンを加えて補充した、新鮮な完全DMEM 10mLで置きかえる。その後、レンチウイルス含有上清を、24時間ごとに、3日間にわたり回収する。最終的な回収の後、上清を、4℃、350×gで遠心分離し、残存する細胞および破砕物を濾過により除く。次いで、レンチウイルス含有上清を、4℃、20,000×gで、2時間にわたり超遠心分離し、7%のトレハロースおよび1%BSAを含有するPBS中に再懸濁させる。レンチウイルス含有上清をアリコートに分け、標的エフェクター細胞に形質導入するために使用するまで、−80℃で保管する。
Ficoll−Paque Plus(GE Healthcare;Little Chalfont、Buckinghamshire、UK)を伴う密度勾配遠心分離により濃縮された末梢血単核細胞(PBMC)を、0.5%のウシ血清アルブミン(BSA)および2mMのEDTAを含有するPBSを伴う遠心分離により回収および洗浄する。CD4+およびCD8+T細胞について、PBMCを磁気的に単離するのに、T細胞濃縮キット(Stem Cell Technologies)を使用する。CD4+およびCD8+T細胞集団の純度は、Life Technologies Acoustic Attune(登録商標)Cytometerを使用するフローサイトメトリーにより評価し、必要な場合、USCのフローサイトメトリーコア施設で実施される蛍光活性化細胞分取により濃縮する。1:1に混合されたCD4+およびCD8+T細胞を、適切な細胞培養容器内で、100IU/mLのIL−2を補充された完全な50%のクリック培地/50%のRPMI−1640中、1mL当たりの細胞1.0×106個の密度で維持し、これに、α−CD3/α−CD28 Human T−cell activatorビーズ(Stem Cell Technologies)を添加して、培養T細胞を活性化させる。次いで、T細胞を、TNT−CARレンチウイルス粒子を用いて形質導入する前に、5%CO2インキュベーター内、37℃で、2日間にわたりインキュベートする。
活性化T細胞を回収し、死細胞を、Ficoll−Hypaque密度勾配遠心分離、またはMACS Dead Cell Removal Kit(Miltenyi Biotec;San Diego、CA)の使用により除去する。6ウェルプレートに、活性化T細胞を、完全培地中、1mL当たりの細胞1.0×106個の濃度で播種する。細胞に、Lentiblastトランスフェクション補助剤(Oz Biosciences、San Diego、CA)を使用して、レンチウイルス粒子を用いて形質導入する。形質導入するのが難しい細胞、すなわち、NK−92MIの形質導入効率を増大させるために、細胞を、RetroNectinでコーティングしたプレート(タカラバイオ株式会社/Clontech;Mountain View、CA)内で、32℃、800×gで、1時間にわたり遠心分離してから、一晩にわたるインキュベーションを施すことができる。形質導入の翌朝、レンチウイルス含有枯渇培地を、新鮮な完全RPMIと交換する。形質導入された細胞を、さらなる下流のアッセイおよび解析まで培養する。
抗生物質を使用して、TNT−CAR.IL−12−LEC細胞について選択するため、2つの抗生物質耐性遺伝子を、TNT−CARおよび誘導性IL−12−LECレンチウイルスプラスミドへと個別に導入する。2ステップの形質導入手順において、CD4+CD8+T細胞に、上記で記載したスピンフェクションまたはRectroNectinを介して、TNT−CARレンチウイルスを用いて形質導入する。第1の抗生物質を伴う1週間の培養後、生細胞を精製し、スピンフェクションまたはRectroNectinを介して、誘導性IL−12−LECレンチウイルスを用いた、第2の形質導入を施す。形質導入後、細胞を、両方の抗生物質を含有する培養培地中でインキュベートして、TNT−CAR.IL−12−LEC含有細胞について選択する。
略述すると、形質導入後のT細胞培養物を、ビオチンコンジュゲートα−イディオタイプTNT抗体で標識して、TNT−CARのscFv領域を同定する。続いて、イソチオシアン酸フルオレセインコンジュゲートストレプトアビジンを使用して、α−TNTを結合させる。細胞を、氷上に保ち、蛍光活性化細胞分取(FACS)を介して、TNT−CAR細胞を濃縮するために、USCのフローサイトメトリーコア施設へと移送する。細胞分取は、BD FACSAria(商標)II(BD Biosciences;Franklin Lakes、NJ)を使用して、コア施設の職員が実施する。誘導性IL−12−LEC含有細胞を濃縮するために、緑色蛍光タンパク質(GFP)レポーター遺伝子を、形質導入細胞のポジティブ選択のために使用する。
CAR NFAT細胞の刺激
CAR NFAT細胞を、完全培地中、1mL当たりの細胞0.5〜5.0×105個の範囲の密度で播種する。NFAT遺伝子を誘導するため、以下の条件のうちの1つを実施する:標的細胞または標的抗原を、1:1のCAR−NFAT対標的細胞比で添加するか;細胞は、イオノマイシン(500ng/mL)を加えた、1〜2%のPHAもしくはPMA(最終濃度:10ng/mL)で刺激するか;または細胞に、所与の希釈剤対照を施す。一晩にわたるインキュベーション後、CAR−NFAT細胞または上清を、下流の解析のために採取する。
採取された細胞を、遠心分離により、PBS中で、2回洗浄する。その後、細胞を、PBS 2% FCS中に再懸濁させ、CAR細胞(すなわち、抗scFv、抗CD3)および標的細胞抗原(例えば、抗CD19)に対する蛍光抗体によるその後の染色のために、FcRブロッキングを施す。4℃で1時間にわたるインキュベーションの後、細胞を、PBS 2% FCS中で洗浄し、Life Technologies Attune(登録商標)Acoustic Focusing Cytometerを使用して、誘導された遺伝子発現について解析する。
刺激された細胞を遠心分離し、上清を、適正な捕捉抗体(下記の表を参照されたい)でコーティングされた96ウェルプレートへと移す。4℃で一晩にわたるインキュベーションの後、ELISAプレートを、PBS/0.05% Tween−20中で洗浄し、次いで、コンジュゲートさせた、適切なビオチン化検出抗体でプローブする。その後、プレートを、ストレプトアビジン−HRPと共にインキュベートし、TMB基質(Biolegend;San Diego、CA)を使用して発色させる。発色性のTMB反応は、1MのH2SO4により停止させる。450nmにおける吸光度を、BioTek製のSynergy HTマイクロプレートリーダー(BioTek;Winooski、VT)上で測定する。
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本技術が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。
配列表
TNT−1 CDHR1、配列番号1:
GFSLTDYG
TNT−1 CDHR2、配列番号2:
IWGGGST
TNT−1 CDHR3、配列番号3:
AKEKRRGYYYAMDY
TNT−1 CDLR1、配列番号4:
SSVSSSY
TNT−1 CDLR2、配列番号5:
STS
TNT−1 CDLR3、配列番号6:
QQYSGYPLT
TNT−1の重鎖可変領域配列、配列番号7:
CAGGTGCAGCTGAAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACATGCACTGTCTCAGGGTTCTCATTAACCGACTATGGTGTAAGGTGGATTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTAATATGGGGTGGTGGAAGCACATACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGAGCATCAGCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATGTACTACTGTGCCAAAGAGAAACGGAGGGGGTATTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
TNT−1の軽鎖可変領域配列、配列番号8:
GGAGAAAATGTGCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAAAAGGTCACCATGACCTGCAGGGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGTGCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTACAGTGGTTACCCACTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
TNT−2 CDHR1、配列番号9:
GYSFTGYY
TNT−2 CDHR2、配列番号10:
INPYNGAT
TNT−2 CDHR3、配列番号11:
ARLDRGDY
TNT−2 CDLR1、配列番号12:
ENVVTY
TNT−2 CDLR2、配列番号13:
GAS
TNT−2 CDLR3、配列番号14:
GQGYSYPYT
TNT−2の重鎖可変領域配列、配列番号15:
GAGGTACAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACTACATGCACTGGGTGAAGCAAAGCCATGTAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGACGTATTAATCCTTACAATGGTGCTACTAGCTACAACCAGAATTTCAAGGACAAGGCCAGCTTGACTGTAGATAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGACTAGACCGGGGGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
TNT−2の軽鎖可変領域配列、配列番号16:
AACATTGTAATGACCCAATCTCCCAAATCCATGTCCATGTCAGTAGGAGAGAGGGTCACCTTGACCTGCAAGGCCAGTGAGAATGTGGTTACTTATGTTTCCTGGTATCAACAGAAACCAGAGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACGGGGCATCCAACCGGTACACTGGGGTCCCCGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGCAACAGATTTCACTCTGACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTTGCAGATTATCACTGTGGACAGGGTTACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACAAAGTTGGAAATAAAACGTACG
TNT−3 CDHR1、配列番号17:
GYTFTRYW
TNT−3 CDHR2、配列番号18:
IYPGNSDT
TNT−3 CDHR3、配列番号19:
ARGEEIGVRRWFAY
TNT−3 CDLR1、配列番号20:
QSISNY
TNT−3 CDLR2、配列番号21:
YAS
TNT−3 CDLR3、配列番号22:
QQSNSWPLT
TNT−3の重鎖可変領域配列、配列番号23:
CAGGTCCAACTGCAGCAGTCAGGAGCTGAACTGGTCAAGACTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACCAGATACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGCTCTGGAATGGATTGGCGCTATTTATCCTGGAAATAGTGATACTAGCTACTACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCAAACTGACTGCAGTCACATCTGCCAGCACTGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGAGGAAATAGGGGTACGACGCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
TNT−3の軽鎖可変領域配列、配列番号24:
GATATTGTGC TAACTCAGTC TCCAGCCACC CTGTCTGTGA CTCCAGGAGA TAGAGTCAGT CTTTCCTGCA GGGCCAGGCA AAGTATTAGC AACTACCTAC ACTGGTATCA ACAAAAATCA CATGAGTCTC CAAGGCTTCT CATCAAGTAT GCTTCCCAGT CCATCTCTGG CATCCCCTCC AGGTTCAGTG GCAGTGGATC AGGGACAGAT TTCACTCTCA GTATCAACAG TGTGGAGACT GAAGATTTTG GAATGTATTT CTGTCAACAG AGTAACAGCT GGCCGCTCAC GTTCGGTGCT GGGACCAAGC TGGAAATAAA A
NHS76 CDHR1、配列番号25:
SGYYWG
NHS76 CDHR2、配列番号26:
SIYHSGSTYYNPSLKS
NHS76 CDHR3、配列番号27:
GKWSKFDY
NHS76 CDLR1、配列番号28:
QGDSLRSYYAS
NHS76 CDLR2、配列番号29:
GKNNRPS
NHS76 CDLR3、配列番号30:
NSRDSSGNHVV
NHS76の重鎖可変領域配列、配列番号31:
CAGGTGCAGC TGCAGGAGTC CGGCCCAGGA CTGGTGAAGC CTTCGGAGAC CCTGTCCCTC ACCTGCGCTG TCTCTGGTTA CTCCATCAGC AGTGGTTACT ACTGGGGCTG GATTCGGCAG CCCCCAGGGA AGGGGCTGGA GTGGATTGGG AGTATCTATC ATAGTGGGAG CACCTACTAC AACCCGTCCC TCAAGAGTCG AGTCACCATA TCAGTAGACA CGTCCAAGAA CCAGTTCTCC CTGAAGCTGA GCTCTGTGAC CGCCGCAGAC ACGGCCGTGT ATTACTGTGC AAGAGGGAAG TGGTCGAAGT TTGACTATTG GGGCCAAGGC ACCCTGGTCA CCGTCTCTTC A
NHS76の軽鎖可変領域配列、配列番号32:
TCCTCTGAGC TGACTCAGGA CCCTGCTGTG TCTGTGGCCT TGGGACAGAC AGTCAGGATC ACATGCCAAG GAGACAGCCT CAGAAGCTAT TATGCAAGCT GGTACCAGCA GAAGCCAGGA CAGGCCCCTG TACTTGTCAT CTATGGTAAA AACAACCGGC CCTCAGGGAT TCCAGACCGA TTCTCTGGCT CCAGCTCAGG AAACACAGCT TCCTTGACCA TCACTGGGGC TCAGGCGGAA GATGAGGCTG ACTATTACTG TAACTCCCGG GACAGCAGTG GTAACCATGT GGTATTCGGC GGAGGGACCA AGCTGACCGT CCTA
ヒトCD8アルファヒンジドメイン、配列番号33:
PAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIY
マウスCD8アルファヒンジドメイン、配列番号34:
KVNSTTTKPVLRTPSPVHPTGTSQPQRPEDCRPRGSVKGTGLDFACDIY
ネコCD8アルファヒンジドメイン、配列番号35:
PVKPTTTPAPRPPTQAPITTSQRVSLRPGTCQPSAGSTVEASGLDLSCDIY
ヒトCD8アルファ膜貫通ドメイン、配列番号36:
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT
マウスCD8アルファ膜貫通ドメイン、配列番号37:IWAPLAGICVALLLSLIITLI
ラットCD8アルファ膜貫通ドメイン、配列番号38:IWAPLAGICAVLLLSLVITLI
4−1BB共刺激性シグナル伝達領域、配列番号39:
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
CD28配列(配列番号40):
MLRLLLALNL FPSIQVTGNK ILVKQSPMLV AYDNAVNLSC KYSYNLFSRE FRASLHKGLDSAVEVCVVYG NYSQQLQVYS KTGFNCDGKL GNESVTFYLQ NLYVNQTDIY FCKIEVMYPPPYLDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLVTVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS
CD3ゼータシグナル伝達ドメイン(配列番号41):
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
“B7.1” NP_005182.1、配列番号42:
MGHTRRQGTS PSKCPYLNFF QLLVLAGLSH FCSGVIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DNLLPSWAIT LISVNGIFVI CCLTYCFAPR CRERRRNERL RRESVRPV
“CCL19” NP_006265.1、配列番号43:
MALLLALSLL VLWTSPAPTL SGTNDAEDCC LSVTQKPIPG YIVRNFHYLL IKDGCRVPAV VFTTLRGRQL CAPPDQPWVE RIIQRLQRTS AKMKRRSS
“CCL20”
例は、NP_004582.1、配列番号44:
MCCTKSLLLA ALMSVLLLHL CGESEAASNF DCCLGYTDRI LHPKFIVGFT RQLANEGCDI NAIIFHTKKK LSVCANPKQT WVKYIVRLLS KKVKNM
およびNP_001123518.1、配列番号45:
MCCTKSLLLA ALMSVLLLHL CGESEASNFD CCLGYTDRIL HPKFIVGFTR QLANEGCDIN AIIFHTKKKL SVCANPKQTW VKYIVRLLSK KVKNM
を含む。
“CD40L” NP_000065.1 、配列番号46:
MIETYNQTSP RSAATGLPIS MKIFMYLLTV FLITQMIGSA LFAVYLHRRL DKIEDERNLH EDFVFMKTIQ RCNTGERSLS LLNCEEIKSQ FEGFVKDIML NKEETKKENS FEMQKGDQNP QIAAHVISEA SSKTTSVLQW AEKGYYTMSN NLVTLENGKQ LTVKRQGLYY IYAQVTFCSN REASSQAPFI ASLCLKSPGR FERILLRAAN THSSAKPCGQ QSIHLGGVFE LQPGASVFVN VTDPSQVSHG TGFTSFGLLK L
“CD137L” NP_003802.1、配列番号47:
MEYASDASLD PEAPWPPAPR ARACRVLPWA LVAGLLLLLL LAAACAVFLA CPWAVSGARA SPGSAASPRL REGPELSPDD PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE
“GITRL” NP_005083.2、配列番号48:
MTLHPSPITC EFLFSTALIS PKMCLSHLEN MPLSHSRTQG AQRSSWKLWL FCSIVMLLFL CSFSWLIFIF LQLETAKEPC MAKFGPLPSK WQMASSEPPC VNKVSDWKLE ILQNGLYLIY GQVAPNANYN DVAPFEVRLY KNKDMIQTLT NKSKIQNVGG TYELHVGDTI DLIFNSEHQV LKNNTYWGII LLANPQFIS
「GM−CSF」である、UniProt参照番号:P04141−CSF2_HUMAN(配列番号49):
MWLQSLLLLG TVACSISAPA RSPSPSTQPW EHVNAIQEAR RLLNLSRDTA AEMNETVEVI SEMFDLQEPT CLQTRLELYK QGLRGSLTKL KGPLTMMASH
YKQHCPPTPE TSCATQIITF ESFKENLKDF LLVIPFDCWE PVQE
“IL−12” 配列番号50:
CATGGCCATG TGTCATCAGC AGCTGGTCAT CAGCTGGTTC AGCCTGGTGT TCCTGGCCAG CCCCCTGGTG GCCATCTGGG AGCTGAAGAA AGACGTGTAC GTGGTGGAGC TGGACTGGTA TCCCGACGCC CCTGGCGAGA TGGTGGTGCT GACCTGCGAC ACCCCCGAAG AGGACGGCAT CACCTGGACC CTGGACCAGA GCAGCGAGGT GCTGGGCAGC GGCAAGACCC TGACCATCCA GGTCAAAGAG TTCGGCGACG CCGGCCAGTA CACCTGCCAC AAGGGCGGCG AAGTGCTGTC CCACAGCCTG CTGCTGCTGC ACAAGAAAGA GGATGGCATC TGGTCCACCG ACATCCTGAA GGACCAGAAA GAGCCCAAGA ACAAGACCTT CCTGCGGTGC GAGGCCAAGA ACTACAGCGG CCGGTTCACC TGTTGGTGGC TGACCACCAT CAGCACCGAC CTGACCTTCA GCGTGAAGAG CAGCCGGGGC AGCAGCGACC CTCAGGGCGT GACCTGCGGA GCCGCCACCC TGAGCGCCGA GAGAGTGCGG GGCGACAACA AAGAGTACGA GTACAGCGTC GAGTGCCAGG AAGATAGCGC CTGCCCTGCC GCCGAGGAAA GCCTGCCCAT CGAGGTGATG GTGGACGCCG TGCACAAGCT GAAGTACGAG AACTACACCT CCAGCTTTTT CATCCGGGAC ATCATCAAGC CCGACCCCCC CAAGAACCTG CAGCTGAAGC CCCTGAAGAA CAGCCGGCAG GTGGAGGTGT CCTGGGAGTA CCCTGACACC TGGTCCACCC CCCACAGCTA CTTCAGCCTG ACCTTCTGTG TGCAGGTGCA GGGCAAGAGC AAGCGGGAGA AGAAAGACCG GGTGTTCACC GACAAGACCA GCGCCACCGT GATCTGCCGG AAGAACGCCA GCATCAGCGT GCGGGCCCAG GACCGGTACT ACAGCAGCTC CTGGTCCGAG TGGGCCAGCG TGCCCTGCAG CGGCGGAGGG GGCGGAGGAA GCCGGAACCT GCCCGTGGCT ACCCCCGACC CCGGCATGTT CCCCTGCCTG CACCACAGCC AGAACCTGCT GCGGGCCGTG AGCAACATGC TGCAGAAGGC CCGGCAGACC CTGGAATTCT ACCCCTGCAC CAGCGAGGAA ATCGACCACG AGGACATCAC CAAGGATAAG ACCAGCACCG TGGAGGCCTG CCTGCCCCTG GAACTGACCA AGAACGAGAG CTGTCTGAAC TCTCGGGAGA CAAGCTTCAT CACCAACGGC TCTTGCCTGG CCAGCAGAAA GACCAGCTTC ATGATGGCCC TGTGCCTGAG CAGCATCTAC GAGGACCTGA AGATGTACCA GGTGGAGTTC AAGACCATGA ACGCCAAGCT GCTGATGGAC CCCAAGCGGC AGATCTTCCT GGATCAGAAC ATGCTGGCCG TGATCGACGA GCTGATGCAG GCCCTGAACT TCAACAGCGA GACAGTGCCC CAGAAGTCCA GCCTGGAAGA GCCCGACTTC TACAAGACCA AGATCAAGCT GTGCATCCTC CTGCATGCCT TCCGGATCCG GGCCGTGACC ATCGACCGGG TGATGAGCTA CCTGAACGCC AGCTGATGAG C
“IL−2” 配列番号51:
APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR WITFCQSIIS TLT
“IL−15” 配列番号52 .
WVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEKKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
“IL−18” 配列番号53 .
MAAEPVEDNCINFVAMKFIDNTLYFIAEDDENLESDYFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTDSDCRDNAPRTIFIISMYKDSQPRGMAVTISVKCEKISTLSCENKIISFK EMNPPDNIKDTKSDIIFFQRSVPGHDNKMQFESSSYEGYFLACEKERDLFKLILKKEDEL GDRSIMFTVQNED
“IL−21” 配列番号54 . QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS
“LEC” NP_004581.1、配列番号55:
MKVSEAALSL LVLILIITSA SRSQPKVPEW VNTPSTCCLK YYEKVLPRRL VVGYRKALNC HLPAIIFVTK RNREVCTNPN DDWVQEYIKD PNLPLLPTRN LSTVKIITAK NGQPQLLNSQ
“OX40L” NP_003317.1、配列番号56:
MERVQPLEEN VGNAARPRFE RNKLLLVASV IQGLGLLLCF TYICLHFSAL QVSHRYPRIQ SIKVQFTEYK KEKGFILTSQ KEDEIMKVQN NSVIINCDGF YLISLKGYFS QEVNISLHYQ KDEEPLFQLK KVRSVNSLMV ASLTYKDKVY LNVTTDNTSL DDFHVNGGEL ILIHQNPGEF CVL
NFATと相互作用するポリヌクレオチドの例(配列番号57):
GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCG
NFATと相互作用するポリヌクレオチドの例(配列番号58):
AGGAAAAAC
ヒンジドメイン:IgG1重鎖ヒンジ配列、配列番号59:
CTCGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCG
膜貫通ドメイン:CD28膜貫通領域、配列番号60:
TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG
細胞内ドメイン:4−1BB共刺激性シグナル伝達領域、配列番号61:
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
細胞内ドメイン:CD28共刺激性シグナル伝達領域、配列番号62:
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC
細胞内ドメイン:CD3ゼータシグナル伝達領域、配列番号63:
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA
ICOS共刺激性シグナル伝達領域、配列番号64:
ACAAAAAAGA AGTATTCATC CAGTGTGCAC GACCCTAACG GTGAATACAT GTTCATGAGA GCAGTGAACA CAGCCAAAAA ATCCAGACTC ACAGATGTGA CCCTA
OX40共刺激性シグナル伝達領域、配列番号65:
AGGGACCAG AGGCTGCCCC CCGATGCCCA CAAGCCCCCT GGGGGAGGCA GTTTCCGGAC CCCCATCCAA GAGGAGCAGG CCGACGCCCA CTCCACCCTG GCCAAGATC
Claims (102)
- (a)TNT抗体の抗原結合性ドメイン;(b)ヒンジドメイン;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)。
- (a)TNT抗体の抗原結合性ドメイン;(b)CD8αヒンジドメイン;(c)CD8α膜貫通ドメイン;(d)CD28共刺激性シグナル伝達領域および/または4−1BB共刺激性シグナル伝達領域;ならびに(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載のキメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記TNT抗体の前記抗原結合性ドメインが、TNT重鎖可変領域と、TNT軽鎖可変領域とを含む、請求項1または2に記載のCAR。
- 前記TNT重鎖可変領域と、前記TNT軽鎖可変領域との間に配置されたリンカーポリペプチドをさらに含む、請求項3に記載のCAR。
- 前記TNT重鎖可変領域が、配列番号1〜3、9〜11、17〜19、25〜27、またはそれらの各々の同等物のうちのいずれか1つを含むCDR領域を含む、請求項3または4に記載のCAR。
- 前記TNT重鎖可変領域が、配列番号7、15、23、31、またはそれらの各々の同等物のうちのいずれか1つによりコードされるアミノ酸配列を含む、請求項3または4に記載のCAR。
- 前記TNT軽鎖可変領域が、配列番号4〜6、12〜14、28〜30、またはそれらの各々の同等物のうちのいずれか1つを含むCDR領域を含む、請求項3から6のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記TNT軽鎖可変領域が、配列番号8、16、24、32、またはそれらの各々の同等物のうちのいずれか1つによりコードされるアミノ酸配列を含むCDR領域を含む、請求項3から6のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記リンカーポリペプチドが、配列(グリシン−セリン)n[配列中、nは、1〜6の整数である](配列番号66)を含むポリペプチドを含む、請求項4から8のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記CARへと接合させた検出可能なマーカーまたは精製マーカーをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載のCAR。
- 同等物が、前記CARに対して少なくとも80%のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、または前記CARをコードするポリヌクレオチドの相補体と、高ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドを含み、高ストリンジェンシーの条件が、約55℃〜約68℃のインキュベーション温度;約1倍濃度のSSC〜約0.1倍濃度のSSCの緩衝液濃度;約55%〜約75%のホルムアミド濃度;および約1倍濃度のSSC、0.1倍濃度のSSC、または脱イオン水の洗浄溶液を含む、請求項5から10のいずれか一項に記載のCAR。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のCARをコードする単離核酸配列またはその相補体またはそれらの各々の同等物であって、同等物が、ポリヌクレオチドもしくはその相補体、または前記ポリヌクレオチドもしくは前記CARをコードする前記単離核酸の相補体と、高ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドに対して、少なくとも80%の配列同一性を有し、高ストリンジェンシーの条件が、約55℃〜約68℃のインキュベーション温度;約1倍濃度のSSC〜約0.1倍濃度のSSCの緩衝液濃度;約55%〜約75%のホルムアミド濃度;および約1倍濃度のSSC、0.1倍濃度のSSC、または脱イオン水の洗浄溶液を含む、単離核酸配列またはその相補体またはそれらの各々の同等物。
- TNT抗体の抗原結合性ドメインをコードするポリヌクレオチドの上流に配置されたKozakコンセンサス配列をさらに含む、請求項12に記載の単離核酸。
- 前記単離核酸が、抗生物質耐性ポリヌクレオチドをさらに含む、請求項12または13に記載の単離核酸配列。
- 請求項12から14のいずれか一項に記載の単離核酸配列を含むベクター。
- 前記ベクターが、プラスミドである、請求項15に記載のベクター。
- レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびアデノ随伴ウイルスベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである、請求項15に記載のベクター。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のCAR;および/または請求項12から14のいずれか一項に記載の単離核酸;および/または請求項15から17のいずれか一項に記載のベクターを含む単離細胞。
- 免疫調節性分子をコードするポリヌクレオチドへと作動的に連結されたNFAT調節性ポリヌクレオチドを含む単離核酸をさらに含む、請求項18に記載の単離細胞。
- 前記単離核酸へとカップリングさせた、抗生物質耐性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項19に記載の単離細胞。
- 免疫調節性分子が、B7.1、CCL19、CCL21、CD40L、CD137L、GITRL、GM−CSF、IL−12、IL−2、低毒性IL−2、IL−15、IL−18、IL−21、LEC、およびOX40Lからなる群より選択される1または複数である、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはGM−CSFを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12、ならびに/またはIL−2および低毒性IL−2のうちの1もしくは複数を含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−15を含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−21を含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはB7.1を含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはOX40Lを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはCD40Lを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはGITRLを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−18を含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−2および低毒性IL−2のうちの1または複数と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−15と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、IL−21と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、GM−CSFと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、OX40Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、CD137Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、B7.1と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、CD40Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記免疫調節性分子が、GITRLと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項19または20に記載の単離細胞。
- 前記細胞が、原核細胞または真核細胞である、請求項18から39のいずれか一項に記載の単離細胞。
- 前記細胞が、真核細胞である、請求項18から40のいずれか一項に記載の単離細胞。
- 前記真核細胞が、動物細胞、哺乳動物細胞、ウシ細胞、ネコ科動物細胞、イヌ科動物細胞、マウス細胞、ウマ細胞、またはヒト細胞から選択される、請求項41に記載の単離細胞。
- 前記真核細胞が、T細胞、B細胞、またはNK細胞である、請求項42に記載の単離細胞。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のCAR;および/または請求項12から14のいずれか一項に記載の単離核酸;および/または請求項15から17のいずれか一項に記載のベクター;および/または請求項18から43のいずれか一項に記載の単離細胞を含む組成物。
- 免疫調節性分子をさらに含む、請求項44に記載の組成物。
- 免疫調節性分子が、B7.1、CCL19、CCL21、CD40L、CD137L、GITRL、GM−CSF、IL−12、IL−2、低毒性IL−2、IL−15、IL−18、IL−21、LEC、およびOX40Lからなる群より選択される1または複数である、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはGM−CSFを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12、ならびに/またはIL−2および低毒性IL−2のうちの1もしくは複数を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−15を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−21を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはB7.1を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはOX40Lを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはCD40Lを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはGITRLを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−18を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−2および低毒性IL−2のうちの1または複数と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−15と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、IL−21と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、GM−CSFと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、OX40Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、CD137Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、B7.1と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、CD40Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記免疫調節性分子が、GITRLと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項45に記載の組成物。
- TNT抗原を発現させる細胞に結合した、請求項1から10のいずれか一項に記載のCARを含む単離細胞を含む単離複合体。
- TNT関連抗原またはその断片に結合した、請求項1から11のいずれか一項に記載のCARを含む前記単離細胞を含む単離複合体。
- TNT CAR発現細胞を作製する方法であって、単離細胞に、請求項12から14のいずれか一項に記載の単離核酸配列を形質導入するステップを含む、方法。
- 前記細胞に、免疫調節性分子をコードするポリヌクレオチドへと作動的に連結されたNFAT調節性ポリヌクレオチドを含む単離核酸を形質導入するステップ
をさらに含む、請求項67に記載の方法。 - TNT抗体のTNT抗原結合性ドメインの発現について選択することにより、前記単離核酸を形質導入された前記細胞を選択するステップをさらに含む、請求項67または68に記載の方法。
- 免疫調節性分子が、B7.1、CCL19、CCL21、CD40L、CD137L、GITRL、GM−CSF、IL−12、IL−2、低毒性IL−2、IL−15、IL−18、IL−21、LEC、およびOX40Lからなる群より選択される1または複数である、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはGM−CSFを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12、ならびに/またはIL−2および低毒性IL−2のうちの1もしくは複数を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−15を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−21を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはB7.1を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはOX40Lを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはCD40Lを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはGITRLを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−12および/またはIL−18を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−2および低毒性IL−2のうちの1または複数と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−15と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、IL−21と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、GM−CSFと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、OX40Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、CD137Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、B7.1と、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、CD40Lと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫調節性分子が、GITRLと、CCL19、CCL21、およびLECのうちの1または複数とを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記単離細胞が、T細胞、B細胞、およびNK細胞からなる群より選択される、請求項67から88のいずれか一項に記載の方法。
- TNT関連抗原を発現させる腫瘍の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍を、請求項41に記載の単離細胞と接触させるステップを含む、方法。
- 前記接触させるステップが、in vitroまたはin vivoにおけるステップである、請求項90に記載の方法。
- 前記接触させるステップが、in vivoにおけるステップであり、前記単離細胞が、処置される対象に対して自家である、請求項91に記載の方法。
- 前記対象へと、有効量の細胞減少療法を投与するステップをさらに含む、請求項92に記載の方法。
- 前記細胞減少療法が、化学療法、寒冷療法、および/または放射線療法を含む、請求項93に記載の方法。
- TNT関連抗原を発現させるがんの処置を必要とする対象における、TNT関連抗原を発現させるがんを処置する方法であって、前記対象へと、有効量の、請求項41に記載の単離細胞を投与するステップを含む、方法。
- 前記単離細胞が、処置される前記対象に対して自家である、請求項95に記載の方法。
- 前記対象へと、有効量の細胞減少療法を投与するステップをさらに含む、請求項95または96に記載の方法。
- 前記細胞減少療法が、化学療法、寒冷療法、および/または放射線療法を含む、請求項97に記載の方法。
- 前記がんが、血液および/または骨髄に影響を及ぼすがんである、請求項95から98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト患者である、請求項95から99のいずれか一項に記載の方法。
- 本明細書に開示される組成物と、任意選択で、使用のための指示とを含むキット。
- TNT結合性ドメインと、任意選択で、使用のための指示とを含む、請求項100または101に記載のキット。
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