JP2022046654A - γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 - Google Patents
γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022046654A JP2022046654A JP2021211251A JP2021211251A JP2022046654A JP 2022046654 A JP2022046654 A JP 2022046654A JP 2021211251 A JP2021211251 A JP 2021211251A JP 2021211251 A JP2021211251 A JP 2021211251A JP 2022046654 A JP2022046654 A JP 2022046654A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- hoba
- atherosclerosis
- unsubstituted
- membered ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 14
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 abstract description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 abstract description 2
- KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1O KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 250
- RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C(O)C=C1 RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 88
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 72
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 59
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 59
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 49
- 101100346152 Drosophila melanogaster modSP gene Proteins 0.000 description 47
- 101150013552 LDLR gene Proteins 0.000 description 47
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 36
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 30
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 28
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 26
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 23
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 23
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 22
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 21
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 21
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 21
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 20
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 20
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 19
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 19
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 17
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 17
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 15
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 15
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 14
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 12
- 230000025194 apoptotic cell clearance Effects 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 11
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 10
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 10
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 10
- -1 etc.) Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 10
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 9
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 9
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 8
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100379247 Salmo trutta apoa1 gene Proteins 0.000 description 7
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 2
- 102000055510 ATP Binding Cassette Transporter 1 Human genes 0.000 description 2
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 230000007134 Aβ oligomerisation Effects 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005487 SCARB1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037118 Scavenger receptor class B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-1-ol Chemical class CCCC(O)Cl LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical class CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].CP(O)(=O)CCC(N)C([O-])=O ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 102000006996 Aryldialkylphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010008184 Aryldialkylphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 101100238610 Mus musculus Msh3 gene Proteins 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150058540 RAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005622 Receptor for Advanced Glycation End Products Human genes 0.000 description 1
- 108010045108 Receptor for Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022164 acetyl-LDL Proteins 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008809 cell oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000022743 cholesterol storage Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007406 plaque accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003224 pyridoxamines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L water blue Chemical compound CC1=CC(/C(\C(C=C2)=CC=C2NC(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=C(\C=C2)/C=C/C\2=N\C(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1N.[Na+].[Na+] XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたHL116263の下での政府の支援によりなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、概して炎症を治療および予防する分野に関し、より具体的には、イソケタールおよびニューロケタールを制御する分野に関する。
脂質過酸化は、酸化ストレスと炎症を引き起こし、アテローム性動脈硬化症および心血管事象の病因を増進する。アルデヒドスカベンジャーである2-ヒドロキシベンジルアミン(2-HOBA)(サリチルアミン)のアテローム性動脈硬化症の発症を防ぐ能力は、16週間にわたって西洋食を与えられたLdlr-/-マウスで検査した。ビヒクルまたは非反応性アナログである4-HOBAで治療したマウスと比較して、2-HOBA治療は、高コレステロール血症Ldlr-/-マウスのアテローム性動脈硬化症の発症を近位大動脈で31%、正面大動脈で60%減少させた。2-HOBAによる治療は血漿コレステロールレベルに影響を与えないが、HDL、LDL、およびアテローム性動脈硬化病変のアルデヒド含量の減少をもたらした。西洋食は、Ldlr-/-マウスにおける血漿マロンジアルデヒド(MDA)-apoAI付加体レベルを増加させた。重要なのは、2-HOBA治療によりMDA-apoAIの形成が減少し、マウスHDLの能力が増加して、ビヒクルまたは4-HOBAと比較してマクロファージのコレステロール蓄積が減少することである。また、2-HOBAはMDA-apoB付加体のin vivoでの形成を減少させ、LDL修飾中の2-HOBAによるスカベンジングはin vitroでのマクロファージコレステロールの蓄積を減少させた。さらに、2-HOBAは酸化ストレスに反応してマクロファージの死と炎症を減少させた。重要なことに、2-HOBA治療は、アテローム性動脈硬化病変TUNEL陽性細胞の数を72%減少させ、4-HOBAまたはビヒクルで治療したマウスと比較して、貪食された死細胞の数を増加させた。これにより、壊死性コアの69%(p <0.01)の減少とコラーゲン含量の増加(2.7倍)および線維性被膜の厚さ(2.1倍)によって証明されるように、2-HOBA治療マウスで安定したプラーク形成が促進された。本発明は、2-HOBAによるアルデヒドスカベンジングが、リポタンパク質に対する複数のアテローム形成抑制効果を有し、ネズミモデルにおけるアテローム性動脈硬化症を低減することを示している。したがって、本発明の一実施形態は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の予防および治療のための新規治療アプローチである。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログを、それを必要とする患者に投与することを含むアテローム性動脈硬化症を治療、予防、または寛解する方法である。
本発明の一実施形態は、アテローム性動脈硬化症を治療する新規な方法である。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、置換または非置換のアルキルであり;
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロであり;
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシルである);またはそのアナログから選択される化合物、およびその医薬塩、ならびに抗アテローム性動脈硬化剤としてのそれらの使用が含まれるが、それらに限定されない。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログおよび抗アテローム性動脈硬化剤としてのそれらの使用を含む。
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログおよび抗アテローム性動脈硬化剤としてのそれらの使用を含む。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、置換または非置換のアルキルであり;
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロであり;
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシルである)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログまたはそのアナログから選択される化合物、およびその医薬塩、ならびに本明細書に記載の薬剤としてのその使用が含まれるが、これらに限定されない。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)で表される構造を有する化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログを含む。
は送達装置によって投与することができる。組成物は、任意の薬学的方法によって調製することができる。一般に、そのような方法は、活性成分を1つ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に混合することによって調製される。次いで製品を所望の外観に都合よく成形することができる。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)によって表される構造を有する化合物およびそのステレオアイソマーならびにアナログ、および薬学的に許容される担体を含む。
上記の例に加えて、以下の例は本発明の特定の実施形態を実証する。すべての例は、本発明の特定の態様の例示であると解釈されるべきであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
マウス:C57BL/6バックグラウンドマウス上のLdlr-/-およびWTは、ジャクソン研究所から入手した。動物プロトコルは、ヴァンダービルト大学の施設内動物管理および使用委員会の規制に従って実施された。マウスは、固形飼料食または21%の乳脂肪と0.15%のコレステロール(Teklad)を含む西洋食で飼育された。8週齢の雌マウスを、ビヒクルのみ(水)で、または1g/Lの4-HOBAもしくは1g/Lの2-HOBAを含むビヒクルで前処理した。2週間後、マウスは治療を受け続け、高コレステロール血症とアテローム性動脈硬化症を誘発するために16週間西洋食を与えられた。
転写した。膜は、ApoAI(Novus)またはMDA(Cell signalling)に特異的な一次ウサギ抗体と、蛍光標識IRDye 680(LI-COR)二次抗体でプローブされた。Odyssey 3.0定量化ソフトウェア(LI-COR)によりタンパク質を視覚化および定量化した。
2-HOBA治療は、Ldlr-/-マウスの血漿コレステロールを変化させることなくアテローム性動脈硬化症を軽減する:Ldlr-/-マウスに16週間西洋食を与え、ビヒクル(水)のみ、または非反応性アナログである2-HOBAまたは4-HOBAのいずれかを含む水で連続的に治療した。2-HOBAによる治療により、近位大動脈のアテローム性動脈硬化症の程度が、ビヒクルまたは4-HOBAによる治療と比較してそれぞれ31.1%および31.5%減少した(図1Aおよび1B)。さらに、大動脈のen face解析では、Ldlr-/-マウスを2-HOBAで治療すると、ビヒクルおよび4-HOBAの投与と比較して、アテローム性動脈硬化症がそれぞれ60.3%および59.1%減少したことが示されている(図1Cと1D)。ビヒクルまたは4-HOBAの投与と比較して、2-HOBA治療は体重に影響しなかった(データは示していない)。さらに、血漿の総コレステロールとトリグリセリドのレベルは、マウスの3つのグループ間での有意差はなかった(図1E)。したがって、本発明者らは、2-HOBA治療が、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルを変化させることなく、実験マウスモデルにおけるアテローム性動脈硬化症の発症を有意に減少させることを初めて実証した。アルデヒドのスカベンジングによるアテローム性動脈硬化症に対する2-HOBAの効果と一致して、近位大動脈のMDAレベルは、ビヒクル単独または4-HOBAで処置したマウスと比較して、2-HOBA治療マウスで68.5%および66.8%減少した(図2Aおよび2B)。
酸化ストレスにより誘導された脂質過酸化は、アテローム性動脈硬化症の発症に関係している。遺伝的欠陥および/または環境要因は、酸化ストレスと、酸化生成物の有害な効果を相殺または解毒する身体の能力との間に不均衡を引き起こす。アテローム性動脈硬化症の病因における脂質過酸化の重要な役割を示唆する実験的証拠の大部分は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を予防する抗酸化物質の可能性に対する大きな関心を刺激した。ヒトの食事性抗酸化物質のいくつかの試験により、アテローム性動脈硬化症と心血管事象の減少が実証されたが、抗酸化物質を用いた大規模な臨床転帰試験の大部分は心血管事象の減少という点で利点を示せていない。これらの試験が心血管事象を低減できなかった理由として考えられるのは、試験に用いられた抗酸化物質の投与量が不十分であることや、抗アテローム生成の可能性がある正常なROSシグナル伝達の阻害などである。脂質過酸化に由来する反応性ジカルボニル種のスカベンジャーによる治療は、ROSを介した正常なシグナル伝達を破壊することなく、ROSの有害作用を抑制する新規の代替治療の方策である。
1. Linton, M.F., Yancey, P.G., Davies, S.S., Jerome, W.G.J., Linton, E.F., and Vickers, K.C. 2000. The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis.
2. Sampson, U.K., Fazio, S., and Linton, M.F. 2012. Residual cardiovascular risk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins: the evidence, etiology, and therapeutic challenges. Curr Atheroscler Rep 14:1-10.
3. Anderson, T.J. 1997. Oxidative stress, endothelial function and coronary atherosclerosis. Cardiologia 42:701-714.
4. Aviram, M. 2011. Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins--inflammation and oxidative stress in atherogenesis: protective role for paraoxonases. Curr Opin Lipidol 22:243-244.
5. Peluso, I., Morabito, G., Urban, L., Ioannone, F., and Serafini, M. 2012.
Oxidative stress in atherosclerosis development: the central role of LDL and oxidative burst. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 12:351-360.
7. Riwanto, M., Rohrer, L., von Eckardstein, A., and Landmesser, U. 2015. Dysfunctional HDL: from structure-function-relationships to biomarkers. Handb Exp Pharmacol 224:337-366.
8. Linton, M.F., Tao, H., Linton, E.F., and Yancey, P.G. 2017. SR-BI: A Multifunctional Receptor in Cholesterol Homeostasis and Atherosclerosis. Trends Endocrinol Metab.
9. Brewer, H.B., Jr., and Rader, D.J. 1991. HDL: structure, function and metabolism. Prog Lipid Res 30:139-144.
10. Xi, H., Akishita, M., Nagai, K., Yu, W., Hasegawa, H., Eto, M., Kozaki, K., and Toba, K. 2007. Potent free radical scavenger, edaravone, suppresses oxidative stress-induced endothelial damage and early atherosclerosis. Atherosclerosis 191:281-289.
in Cardiol 11:206-216.
12. Guo, L., Chen, Z., Amarnath, V., Yancey, P.G., Van Lenten, B.J., Savage, J.R., Fazio, S., Linton, M.F., and Davies, S.S. 2015. Isolevuglandin-type lipid aldehydes induce the inflammatory response of macrophages by modifying phosphatidylethanolamines and activating the receptor for advanced glycation endproducts.
Antioxid Redox Signal 22:1633-1645.
13. Kirabo, A., Fontana, V., de Faria, A.P., Loperena, R., Galindo, C.L., Wu,
J., Bikineyeva, A.T., Dikalov, S., Xiao, L., Chen, W., et al. 2014. DC isoketal-modified proteins activate T cells and promote hypertension. J Clin Invest 124:4642-4656.
14. Davies, S.S., Bodine, C., Matafonova, E., Pantazides, B.G., Bernoud-Hubac, N., Harrison, F.E., Olson, S.J., Montine, T.J., Amarnath, V., and Roberts, L.J., 2nd. 2011. Treatment with a gamma-ketoaldehyde scavenger prevents working memory deficits in hApoE4 mice. J Alzheimers Dis 27:49-59.
15. Davies, S.S., Brantley, E.J., Voziyan, P.A., Amarnath, V., Zagol-Ikapitte, I., Boutaud, O., Hudson, B.G., Oates, J.A., and Roberts, L.J., 2nd. 2006. Pyridoxamine analogues scavenge lipid-derived gamma-ketoaldehydes and protect against H2O2-mediated cytotoxicity. Biochemistry 45:15756-15767.
17. Sidorova, T.N., Yermalitskaya, L.V., Mace, L.C., Wells, K.S., Boutaud, O., Prinsen, J.K., Davies, S.S., Roberts, L.J., 2nd, Dikalov, S.I., Glabe, C.G., et al. 2015. Reactive gamma-ketoaldehydes promote protein misfolding and preamyloid oligomer formation in rapidly-activated atrial cells. J Mol Cell Cardiol 79:295-302.
18. Leopold, J.A. 2015. Antioxidants and coronary artery disease: from pathophysiology to preventive therapy. Coron Artery Dis 26:176-183.
19. Roberts, L.J., 2nd, Oates, J.A., Linton, M.F., Fazio, S., Meador, B.P., Gross, M.D., Shyr, Y., and Morrow, J.D. 2007. The relationship between dose of vitamin E and suppression of oxidative stress in humans. Free Radic Biol Med 43:1388-1393.
20. Amarnath, V., Amarnath, K., Amarnath, K., Davies, S., and Roberts, L.J., 2nd. 2004. Pyridoxamine: an extremely potent scavenger of 1,4-dicarbonyls. Chem Res Toxicol 17:410-415.
22. Amarnath, V., and Amarnath, K. 2015. Scavenging 4-Oxo-2-nonenal. Chem Res
Toxicol 28:1888-1890.
23. Zagol-Ikapitte, I., Amarnath, V., Bala, M., Roberts, L.J., 2nd, Oates, J.A., and Boutaud, O. 2010. Characterization of scavengers of gamma-ketoaldehydes that do not inhibit prostaglandin biosynthesis. Chem Res Toxicol 23:240-250.
24. Zagol-Ikapitte, I., Matafonova, E., Amarnath, V., Bodine, C.L., Boutaud, O., Tirona, R.G., Oates, J.A., Roberts Ii, L.J., and Davies, S.S. 2010. Determination of the Pharmacokinetics and Oral Bioavailability of Salicylamine, a Potent
gamma-Ketoaldehyde Scavenger, by LC/MS/MS. Pharmaceutics 2:18-29.
25. Tao, H., Yancey, P.G., Babaev, V.R., Blakemore, J.L., Zhang, Y., Ding, L., Fazio, S., and Linton, M.F. 2015. Macrophage SR-BI mediates efferocytosis via Src/PI3K/Rac1 signaling and reduces atherosclerotic lesion necrosis. J Lipid Res
56:1449-1460.
27. Shao, B., Pennathur, S., Pagani, I., Oda, M.N., Witztum, J.L., Oram, J.F., and Heinecke, J.W. 2010. Modifying apolipoprotein A-I by malondialdehyde, but not by an array of other reactive carbonyls, blocks cholesterol efflux by the ABCA1 pathway. J Biol Chem 285:18473-18484.
28. Hartig, S.M. 2013. Basic image analysis and manipulation in ImageJ. Curr Protoc Mol Biol Chapter 14:Unit14 15.
29. Livak, K.J., and Schmittgen, T.D. 2001. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 25:402-408.
30. Pirinccioglu, A.G., Gokalp, D., Pirinccioglu, M., Kizil, G., and Kizil, M. 2010. Malondialdehyde (MDA) and protein carbonyl (PCO) levels as biomarkers of
oxidative stress in subjects with familial hypercholesterolemia. Clin Biochem 43:1220-1224.
32. Mollazadeh, H., Carbone, F., Montecucco, F., Pirro, M., and Sahebkar, A. 2018. Oxidative burden in familial hypercholesterolemia. J Cell Physiol.
33. Rahman, T., Hamzan, N.S., Mokhsin, A., Rahmat, R., Ibrahim, Z.O., Razali,
R., Thevarajah, M., and Nawawi, H. 2017. Enhanced status of inflammation and endothelial activation in subjects with familial hypercholesterolaemia and their related unaffected family members: a case control study. Lipids Health Dis 16:81.34. Yang, C.Y., Raya, J.L., Chen, H.H., Chen, C.H., Abe, Y., Pownall, H.J., Taylor, A.A., and Smith, C.V. 2003. Isolation, characterization, and functional assessment of oxidatively modified subfractions of circulating low-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:1083-1090.
35. Calderon, J.C., Fernandez, A.Z., and Maria de Jesus, A.I. 2008. [Atherosclerosis, oxidative stress and physical activity. Review]. Invest Clin 49:397-410.
37. Fisher, E.A., Feig, J.E., Hewing, B., Hazen, S.L., and Smith, J.D. 2012. High-density lipoprotein function, dysfunction, and reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:2813-2820.
38. Rohatgi, A., Khera, A., Berry, J.D., Givens, E.G., Ayers, C.R., Wedin, K.E., Neeland, I.J., Yuhanna, I.S., Rader, D.R., de Lemos, J.A., et al. 2014. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med 371:2383-2393.
39. Khera, A.V., Cuchel, M., de la Llera-Moya, M., Rodrigues, A., Burke, M.F., Jafri, K., French, B.C., Phillips, J.A., Mucksavage, M.L., Wilensky, R.L., et al. 2011. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364:127-135.
40. Takata, K., Imaizumi, S., Kawachi, E., Suematsu, Y., Shimizu, T., Abe, S., Matsuo, Y., Tsukahara, H., Noda, K., Yahiro, E., et al. 2014. Impact of cigarette smoking cessation on high-density lipoprotein functionality. Circ J 78:2955-2962.
42. Schiopu, A., Frendeus, B., Jansson, B., Soderberg, I., Ljungcrantz, I., Araya, Z., Shah, P.K., Carlsson, R., Nilsson, J., and Fredrikson, G.N. 2007. Recombinant antibodies to an oxidized low-density lipoprotein epitope induce rapid regression of atherosclerosis in apobec-1(-/-)/low-density lipoprotein receptor(-/-) mice. J Am Coll Cardiol 50:2313-2318.
43. Tsimikas, S., Miyanohara, A., Hartvigsen, K., Merki, E., Shaw, P.X., Chou, M.Y., Pattison, J., Torzewski, M., Sollors, J., Friedmann, T., et al. 2011. Human oxidation-specific antibodies reduce foam cell formation and atherosclerosis
progression. J Am Coll Cardiol 58:1715-1727.
44. Hjerpe, C., Johansson, D., Hermansson, A., Hansson, G.K., and Zhou, X. 2010. Dendritic cells pulsed with malondialdehyde modified low density lipoprotein
aggravate atherosclerosis in Apoe(-/-) mice. Atherosclerosis 209:436-441.
45. Scull, C.M., and Tabas, I. 2011. Mechanisms of ER stress-induced apoptosis in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31:2792-2797.
46. Bryk, D., Olejarz, W., and Zapolska-Downar, D. 2017. The role of oxidative stress and NADPH oxidase in the pathogenesis of atherosclerosis. Postepy Hig Med Dosw (Online) 71:57-68.
47. Tabas, I. 2007. Apoptosis and efferocytosis in mouse models of atherosclerosis. Curr Drug Targets 8:1288-1296.
Claims (10)
- 有効量の少なくとも1つのγ-KAスカベンジャー化合物をそれを必要とする患者に投与することにより、アテローム性動脈硬化症を治療するか、またはアテローム性動脈硬化症の進行を予防する方法。
- 次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログを、それを必要とする患者に投与することを含むアテローム性動脈硬化症を治療、予防、または寛解する方法。 - 次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)で表される構造を有する化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログまたは薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される誘導体を薬学的に許容される担体と組み合わせることを含むアテローム性動脈硬化症を治療、予防、または寛解するための薬剤の製造方法。 - アテローム性動脈硬化症の治療、予防、または寛解に使用するための、次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)で表される構造を有する化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログ。 - アテローム性動脈硬化症の治療、予防、または寛解に使用するための、次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)で表される構造を持つ化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログと薬学的に許容される担体とを含む組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762491225P | 2017-04-27 | 2017-04-27 | |
US62/491,225 | 2017-04-27 | ||
JP2019558578A JP2020517721A (ja) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
PCT/US2018/029999 WO2018201074A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | Methods for treating atherosclerosis with gamma-ketoaldehyde scavengers |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019558578A Division JP2020517721A (ja) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022046654A true JP2022046654A (ja) | 2022-03-23 |
JP7236764B2 JP7236764B2 (ja) | 2023-03-10 |
Family
ID=62165710
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019558578A Pending JP2020517721A (ja) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
JP2021211251A Active JP7236764B2 (ja) | 2017-04-27 | 2021-12-24 | γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019558578A Pending JP2020517721A (ja) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11389414B2 (ja) |
EP (1) | EP3615015B1 (ja) |
JP (2) | JP2020517721A (ja) |
CN (1) | CN110799182B (ja) |
AU (1) | AU2018256890B2 (ja) |
BR (1) | BR112019022523A2 (ja) |
CA (1) | CA3061486C (ja) |
MX (1) | MX2019012659A (ja) |
WO (1) | WO2018201074A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2019012659A (es) | 2017-04-27 | 2020-07-24 | Univ Vanderbilt | Metodos para tratar ateroesclerosis con neutralizadores gamma-cetoaldehido. |
US20220112152A1 (en) * | 2019-01-25 | 2022-04-14 | Mti Biotech, Inc. | Triphenylphosphonium-tethered salicylamine derivatives |
MX2022015242A (es) * | 2020-06-01 | 2023-01-11 | Univ Vanderbilt | Uso de 2-hidroxibencilamina (2-hoba) para tratar la aterosclerosis. |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000021516A2 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Kansas University Medical Center Research Institute, Inc. | Methods for inhibiting diabetic complications |
JP2004536879A (ja) * | 2001-07-31 | 2004-12-09 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗血管新生、抗腫瘍性およびアポトーシス促進性の活性を有するレチノイド誘導体 |
WO2011008202A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
US20120157501A1 (en) * | 2004-10-20 | 2012-06-21 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
JP2014524918A (ja) * | 2011-07-12 | 2014-09-25 | ヴァンダービルト ユニバーシティー | ガンマ−ケトアルデヒド捕捉剤による炎症および高血圧の治療方法 |
JP2016529238A (ja) * | 2013-07-18 | 2016-09-23 | ノバルティス アーゲー | 補体因子d阻害剤としてのアミノメチル−ビアリール誘導体およびその使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1341532B1 (en) * | 2000-11-02 | 2006-07-26 | University of South Carolina | Use of pyridoxamine for the treatment and inhibition of obesity-related complications |
JP2014052491A (ja) | 2012-09-06 | 2014-03-20 | Nikon Corp | 焦点調節装置 |
WO2018009720A1 (en) * | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Vanderbilt University | Use of scavengers of reactive gamma-ketoaldehydes to extend cell lifespan and healthspan |
AU2017324935B2 (en) | 2016-09-06 | 2021-10-21 | Mti Biotech, Inc. | Compositions and methods of use of gamma-ketoaldehyde scavengers for treating, preventing or improving nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), NASH, ALD or conditions related to the liver |
MX2019012659A (es) | 2017-04-27 | 2020-07-24 | Univ Vanderbilt | Metodos para tratar ateroesclerosis con neutralizadores gamma-cetoaldehido. |
-
2018
- 2018-04-27 MX MX2019012659A patent/MX2019012659A/es unknown
- 2018-04-27 CN CN201880043165.3A patent/CN110799182B/zh active Active
- 2018-04-27 AU AU2018256890A patent/AU2018256890B2/en active Active
- 2018-04-27 US US16/607,700 patent/US11389414B2/en active Active
- 2018-04-27 CA CA3061486A patent/CA3061486C/en active Active
- 2018-04-27 WO PCT/US2018/029999 patent/WO2018201074A1/en unknown
- 2018-04-27 JP JP2019558578A patent/JP2020517721A/ja active Pending
- 2018-04-27 EP EP18724734.1A patent/EP3615015B1/en active Active
- 2018-04-27 BR BR112019022523-4A patent/BR112019022523A2/pt unknown
-
2021
- 2021-12-24 JP JP2021211251A patent/JP7236764B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000021516A2 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Kansas University Medical Center Research Institute, Inc. | Methods for inhibiting diabetic complications |
JP2004536879A (ja) * | 2001-07-31 | 2004-12-09 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗血管新生、抗腫瘍性およびアポトーシス促進性の活性を有するレチノイド誘導体 |
US20120157501A1 (en) * | 2004-10-20 | 2012-06-21 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
WO2011008202A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
JP2014524918A (ja) * | 2011-07-12 | 2014-09-25 | ヴァンダービルト ユニバーシティー | ガンマ−ケトアルデヒド捕捉剤による炎症および高血圧の治療方法 |
JP2016529238A (ja) * | 2013-07-18 | 2016-09-23 | ノバルティス アーゲー | 補体因子d阻害剤としてのアミノメチル−ビアリール誘導体およびその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ARTERIOSCLEROSIS, THROMBOSIS, AND VASCULAR BIOLOGY, vol. Vol. 36, Suppl. 1, Abstract 632, JPN6020050690, 9 February 2017 (2017-02-09), pages 1 - 2, ISSN: 0004971500 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018256890B2 (en) | 2024-04-11 |
WO2018201074A1 (en) | 2018-11-01 |
US20200138747A1 (en) | 2020-05-07 |
CN110799182B (zh) | 2024-02-20 |
CN110799182A (zh) | 2020-02-14 |
BR112019022523A2 (pt) | 2020-05-12 |
AU2018256890A1 (en) | 2019-11-14 |
EP3615015A1 (en) | 2020-03-04 |
EP3615015C0 (en) | 2024-03-13 |
MX2019012659A (es) | 2020-07-24 |
JP7236764B2 (ja) | 2023-03-10 |
CA3061486C (en) | 2022-08-30 |
US11389414B2 (en) | 2022-07-19 |
JP2020517721A (ja) | 2020-06-18 |
CA3061486A1 (en) | 2018-11-01 |
EP3615015B1 (en) | 2024-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7236764B2 (ja) | γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 | |
JP2019142933A (ja) | 病変した組織から老化細胞を除去することにより眼の疾患、肺の疾患またはアテローム性動脈硬化を処置するための医薬 | |
JP2021181471A (ja) | ピペリジニルインドール誘導体の新規な使用 | |
US8853277B2 (en) | Nitroxide therapy for the treatment of von Hippel—Lindau disease (VHL) and renal clear cell carcinoma (RCC) | |
JP2014169321A (ja) | 嚢胞性疾患の治療のためのプリン誘導体 | |
KR20210002573A (ko) | 간 질환에 호중구 엘라스타제 저해제의 사용 | |
JP2023126760A (ja) | 抗炎症剤 | |
WO2009019473A1 (en) | Treatments for inflammatory arthritis | |
US20230364032A1 (en) | Use of 2-hoba to treat atherosclerosis | |
JP7233087B2 (ja) | 抗動脈硬化剤 | |
US20230355549A1 (en) | Method of preventing kidney injury disruption of intestinal lymphatics | |
US20210161910A1 (en) | Combining BACE1 Inhibitors With mGluR Agonists For Alzheimer's Disease Therapy | |
US20230069820A9 (en) | Use of 2-hydroxybenzylamine for the treatment of systemic lupus | |
Kopper | Myelin, cPLA2, and Azithromycin: Modulation of Macrophage Activation in Spinal Cord Injury Inflammation | |
US20180000758A1 (en) | Compositions and methods for treatment of lung disorders characterized by cholesterol dysregulation | |
KR20100123909A (ko) | 카르보스티릴 및 카르니틴의 조합물 | |
EP3628660A1 (en) | Donecopride and flucopride as neuroprotective agents in the treatment of neurodegenerative diseases | |
JP2009506108A (ja) | 好酸球増加症および関連障害の治療用組成物 | |
JP2013018729A (ja) | アルツハイマー病治療剤の作用増強経口用剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220124 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7236764 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |