JP2020517721A - γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 - Google Patents
γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020517721A JP2020517721A JP2019558578A JP2019558578A JP2020517721A JP 2020517721 A JP2020517721 A JP 2020517721A JP 2019558578 A JP2019558578 A JP 2019558578A JP 2019558578 A JP2019558578 A JP 2019558578A JP 2020517721 A JP2020517721 A JP 2020517721A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- membered ring
- hoba
- alkyl
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたHL116263の下での政府の支援によりなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、概して炎症を治療および予防する分野に関し、より具体的には、イソケタールおよびニューロケタールを制御する分野に関する。
脂質過酸化は、酸化ストレスと炎症を引き起こし、アテローム性動脈硬化症および心血管事象の病因を増進する。アルデヒドスカベンジャーである2−ヒドロキシベンジルアミン(2-HOBA)(サリチルアミン)のアテローム性動脈硬化症の発症を防ぐ能力は、16週間にわたって西洋食を与えられたLdlr-/-マウスで検査した。ビヒクルまたは非反応性アナログである4-HOBAで治療したマウスと比較して、2-HOBA治療は、高コレステロール血症Ldlr-/-マウスのアテローム性動脈硬化症の発症を近位大動脈で31%、正面大動脈で60%減少させた。2-HOBAによる治療は血漿コレステロールレベルに影響を与えないが、HDL、LDL、およびアテローム性動脈硬化病変のアルデヒド含量の減少をもたらした。西洋食は、Ldlr-/-マウスにおける血漿マロンジアルデヒド(MDA)-apoAI付加体レベルを増加させた。重要なのは、2-HOBA治療によりMDA-apoAIの形成が減少し、マウスHDLの能力が増加して、ビヒクルまたは4-HOBAと比較してマクロファージのコレステロール蓄積が減少することである。また、2-HOBAはMDA-apoB付加体のin vivoでの形成を減少させ、LDL修飾中の2-HOBAによるスカベンジングはin vitroでのマクロファージコレステロールの蓄積を減少させた。さらに、2-HOBAは酸化ストレスに反応してマクロファージの死と炎症を減少させた。重要なことに、2-HOBA治療は、アテローム性動脈硬化病変TUNEL陽性細胞の数を72%減少させ、4-HOBAまたはビヒクルで治療したマウスと比較して、貪食された死細胞の数を増加させた。これにより、壊死性コアの69%(p <0.01)の減少とコラーゲン含量の増加(2.7倍)および線維性被膜の厚さ(2.1倍)によって証明されるように、2-HOBA治療マウスで安定したプラーク形成が促進された。本発明は、2-HOBAによるアルデヒドスカベンジングが、リポタンパク質に対する複数のアテローム形成抑制効果を有し、ネズミモデルにおけるアテローム性動脈硬化症を低減することを示している。したがって、本発明の一実施形態は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の予防および治療のための新規治療アプローチである。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログを、それを必要とする患者に投与することを含むアテローム性動脈硬化症を治療、予防、または寛解する方法である。
本発明の一実施形態は、アテローム性動脈硬化症を治療する新規な方法である。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、置換または非置換のアルキルであり;
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロであり;
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシルである);またはそのアナログから選択される化合物、およびその医薬塩、ならびに抗アテローム性動脈硬化剤としてのそれらの使用が含まれるが、それらに限定されない。
ない材料、すなわち、望ましくない生物学的効果の許容し得ないレベルを引き起こさず、有害な様式で相互作用しない材料を記述する。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログおよび抗アテローム性動脈硬化剤としてのそれらの使用を含む。
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログおよび抗アテローム性動脈硬化剤としてのそれらの使用を含む。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、置換または非置換のアルキルであり;
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロであり;
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシルである)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログまたはそのアナログから選択される化合物、およびその医薬塩、ならびに本明細書に記載の薬剤としてのその使用が含まれるが、これらに限定されない。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)で表される構造を有する化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログを含む。
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)によって表される構造を有する化合物およびそのステレオアイソマーならびにアナログ、および薬学的に許容される担体を含む。
上記の例に加えて、以下の例は本発明の特定の実施形態を実証する。すべての例は、本発明の特定の態様の例示であると解釈されるべきであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
マウス:C57BL/6バックグラウンドマウス上のLdlr-/-およびWTは、ジャクソン研究所から入手した。動物プロトコルは、ヴァンダービルト大学の施設内動物管理および使用委員会の規制に従って実施された。マウスは、固形飼料食または21%の乳脂肪と0.15%のコレステロール(Teklad)を含む西洋食で飼育された。8週齢の雌マウスを、ビヒクルのみ(水)で、または1g/Lの4-HOBAもしくは1g/Lの2-HOBAを含むビヒクルで前処理した。2週間後、マウスは治療を受け続け、高コレステロール血症とアテローム性動脈硬化症を誘発するために16週間西洋食を与えられた。
2-HOBA治療は、Ldlr-/-マウスの血漿コレステロールを変化させることなくアテローム性動脈硬化症を軽減する:Ldlr-/-マウスに16週間西洋食を与え、ビヒクル(水)のみ、または非反応性アナログである2-HOBAまたは4-HOBAのいずれかを含む水で連続的に治療した。2-HOBAによる治療により、近位大動脈のアテローム性動脈硬化症の程度が、ビヒクルまたは4-HOBAによる治療と比較してそれぞれ31.1%および31.5%減少した(図1Aおよび1B)。さらに、大動脈のen face解析では、Ldlr-/-マウスを2-HOBAで治療すると、ビヒクルおよび4-HOBAの投与と比較して、アテローム性動脈硬化症がそれぞれ60.3%および59.1%減少したことが示されている(図1Cと1D)。ビヒクルまたは4-HOBAの投与と比較して、2-HOBA治療は体重に影響しなかった(データは示していない)。さらに、血漿の総コレステロールとトリグリセリドのレベルは、マウスの3つのグループ間での有意差はなかった(図1E)。したがって、本発明者らは、2-HOBA治療が、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルを変化させることなく、実験マウスモデルにおけるアテローム性動脈硬化症の発症を有意に減少させることを初めて実証した。アルデヒドのスカベンジングによるアテローム性動脈硬化症に対する2-HOBAの効果と一致して、近位大動脈のMDAレベルは、ビヒクル単独または4-HOBAで処置したマウスと比較して、2-HOBA治療マウスで68.5%および66.8%減少した(図2Aおよび2B)。
酸化ストレスにより誘導された脂質過酸化は、アテローム性動脈硬化症の発症に関係している。遺伝的欠陥および/または環境要因は、酸化ストレスと、酸化生成物の有害な効果を相殺または解毒する身体の能力との間に不均衡を引き起こす。アテローム性動脈硬化症の病因における脂質過酸化の重要な役割を示唆する実験的証拠の大部分は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を予防する抗酸化物質の可能性に対する大きな関心を刺激した。ヒトの食事性抗酸化物質のいくつかの試験により、アテローム性動脈硬化症と心血管事象の減少が実証されたが、抗酸化物質を用いた大規模な臨床転帰試験の大部分は心血管事象の減少という点で利点を示せていない。これらの試験が心血管事象を低減できなかった理由として考えられるのは、試験に用いられた抗酸化物質の投与量が不十分であることや、抗アテローム生成の可能性がある正常なROSシグナル伝達の阻害などである。脂質過酸化に由来する反応性ジカルボニル種のスカベンジャーによる治療は、ROSを介した正常なシグナル伝達を破壊することなく、ROSの有害作用を抑制する新規の代替治療の方策である。
1. Linton, M.F., Yancey, P.G., Davies, S.S., Jerome, W.G.J., Linton, E.F., and Vickers, K.C. 2000. The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis.
2. Sampson, U.K., Fazio, S., and Linton, M.F. 2012. Residual cardiovascular risk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins: the evidence, etiology, and therapeutic challenges. Curr Atheroscler Rep 14:1-10.
3. Anderson, T.J. 1997. Oxidative stress, endothelial function and coronary atherosclerosis. Cardiologia 42:701-714.
4. Aviram, M. 2011. Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins--inflammation and oxidative stress in atherogenesis: protective role for paraoxonases. Curr Opin Lipidol 22:243-244.
5. Peluso, I., Morabito, G., Urban, L., Ioannone, F., and Serafini, M. 2012. Oxidative stress in atherosclerosis development: the central role of LDL and oxidative burst. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 12:351-360.
7. Riwanto, M., Rohrer, L., von Eckardstein, A., and Landmesser, U. 2015. Dysfunctional HDL: from structure-function-relationships to biomarkers. Handb Exp Pharmacol 224:337-366.
8. Linton, M.F., Tao, H., Linton, E.F., and Yancey, P.G. 2017. SR-BI: A Multifunctional Receptor in Cholesterol Homeostasis and Atherosclerosis. Trends Endocrinol Metab.
9. Brewer, H.B., Jr., and Rader, D.J. 1991. HDL: structure, function and metabolism. Prog Lipid Res 30:139-144.
10. Xi, H., Akishita, M., Nagai, K., Yu, W., Hasegawa, H., Eto, M., Kozaki, K., and Toba, K. 2007. Potent free radical scavenger, edaravone, suppresses oxidative stress-induced endothelial damage and early atherosclerosis. Atherosclerosis 191:281-289.
12. Guo, L., Chen, Z., Amarnath, V., Yancey, P.G., Van Lenten, B.J., Savage, J.R., Fazio, S., Linton, M.F., and Davies, S.S. 2015. Isolevuglandin-type lipid aldehydes induce the inflammatory response of macrophages by modifying phosphatidylethanolamines and activating the receptor for advanced glycation endproducts. Antioxid Redox Signal 22:1633-1645.
13. Kirabo, A., Fontana, V., de Faria, A.P., Loperena, R., Galindo, C.L., Wu, J., Bikineyeva, A.T., Dikalov, S., Xiao, L., Chen, W., et al. 2014. DC isoketal-modified proteins activate T cells and promote hypertension. J Clin Invest 124:4642-4656.
14. Davies, S.S., Bodine, C., Matafonova, E., Pantazides, B.G., Bernoud-Hubac, N., Harrison, F.E., Olson, S.J., Montine, T.J., Amarnath, V., and Roberts, L.J., 2nd. 2011. Treatment with a gamma-ketoaldehyde scavenger prevents working memory deficits in hApoE4 mice. J Alzheimers Dis 27:49-59.
15. Davies, S.S., Brantley, E.J., Voziyan, P.A., Amarnath, V., Zagol-Ikapitte, I., Boutaud, O., Hudson, B.G., Oates, J.A., and Roberts, L.J., 2nd. 2006. Pyridoxamine analogues scavenge lipid-derived gamma-ketoaldehydes and protect against H2O2-mediated cytotoxicity. Biochemistry 45:15756-15767.
17. Sidorova, T.N., Yermalitskaya, L.V., Mace, L.C., Wells, K.S., Boutaud, O., Prinsen, J.K., Davies, S.S., Roberts, L.J., 2nd, Dikalov, S.I., Glabe, C.G., et al. 2015. Reactive gamma-ketoaldehydes promote protein misfolding and preamyloid oligomer formation in rapidly-activated atrial cells. J Mol Cell Cardiol 79:295-302.
18. Leopold, J.A. 2015. Antioxidants and coronary artery disease: from pathophysiology to preventive therapy. Coron Artery Dis 26:176-183.
19. Roberts, L.J., 2nd, Oates, J.A., Linton, M.F., Fazio, S., Meador, B.P., Gross, M.D., Shyr, Y., and Morrow, J.D. 2007. The relationship between dose of vitamin E and suppression of oxidative stress in humans. Free Radic Biol Med 43:1388-1393.
20. Amarnath, V., Amarnath, K., Amarnath, K., Davies, S., and Roberts, L.J., 2nd. 2004. Pyridoxamine: an extremely potent scavenger of 1,4-dicarbonyls. Chem Res Toxicol 17:410-415.
22. Amarnath, V., and Amarnath, K. 2015. Scavenging 4-Oxo-2-nonenal. Chem Res Toxicol 28:1888-1890.
23. Zagol-Ikapitte, I., Amarnath, V., Bala, M., Roberts, L.J., 2nd, Oates, J.A., and Boutaud, O. 2010. Characterization of scavengers of gamma-ketoaldehydes that do not inhibit prostaglandin biosynthesis. Chem Res Toxicol 23:240-250.
24. Zagol-Ikapitte, I., Matafonova, E., Amarnath, V., Bodine, C.L., Boutaud, O., Tirona, R.G., Oates, J.A., Roberts Ii, L.J., and Davies, S.S. 2010. Determination of the Pharmacokinetics and Oral Bioavailability of Salicylamine, a Potent gamma-Ketoaldehyde Scavenger, by LC/MS/MS. Pharmaceutics 2:18-29.
25. Tao, H., Yancey, P.G., Babaev, V.R., Blakemore, J.L., Zhang, Y., Ding, L., Fazio, S., and Linton, M.F. 2015. Macrophage SR-BI mediates efferocytosis via Src/PI3K/Rac1 signaling and reduces atherosclerotic lesion necrosis. J Lipid Res 56:1449-1460.
27. Shao, B., Pennathur, S., Pagani, I., Oda, M.N., Witztum, J.L., Oram, J.F., and Heinecke, J.W. 2010. Modifying apolipoprotein A-I by malondialdehyde, but not by an array of other reactive carbonyls, blocks cholesterol efflux by the ABCA1 pathway. J Biol Chem 285:18473-18484.
28. Hartig, S.M. 2013. Basic image analysis and manipulation in ImageJ. Curr Protoc Mol Biol Chapter 14:Unit14 15.
29. Livak, K.J., and Schmittgen, T.D. 2001. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 25:402-408.
30. Pirinccioglu, A.G., Gokalp, D., Pirinccioglu, M., Kizil, G., and Kizil, M. 2010. Malondialdehyde (MDA) and protein carbonyl (PCO) levels as biomarkers of oxidative stress in subjects with familial hypercholesterolemia. Clin Biochem 43:1220-1224.
32. Mollazadeh, H., Carbone, F., Montecucco, F., Pirro, M., and Sahebkar, A. 2018. Oxidative burden in familial hypercholesterolemia. J Cell Physiol.
33. Rahman, T., Hamzan, N.S., Mokhsin, A., Rahmat, R., Ibrahim, Z.O., Razali, R., Thevarajah, M., and Nawawi, H. 2017. Enhanced status of inflammation and endothelial activation in subjects with familial hypercholesterolaemia and their related unaffected family members: a case control study. Lipids Health Dis 16:81.
34. Yang, C.Y., Raya, J.L., Chen, H.H., Chen, C.H., Abe, Y., Pownall, H.J., Taylor, A.A., and Smith, C.V. 2003. Isolation, characterization, and functional assessment of oxidatively modified subfractions of circulating low-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:1083-1090.
35. Calderon, J.C., Fernandez, A.Z., and Maria de Jesus, A.I. 2008. [Atherosclerosis, oxidative stress and physical activity. Review]. Invest Clin 49:397-410.
37. Fisher, E.A., Feig, J.E., Hewing, B., Hazen, S.L., and Smith, J.D. 2012. High-density lipoprotein function, dysfunction, and reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:2813-2820.
38. Rohatgi, A., Khera, A., Berry, J.D., Givens, E.G., Ayers, C.R., Wedin, K.E., Neeland, I.J., Yuhanna, I.S., Rader, D.R., de Lemos, J.A., et al. 2014. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med 371:2383-2393.
39. Khera, A.V., Cuchel, M., de la Llera-Moya, M., Rodrigues, A., Burke, M.F., Jafri, K., French, B.C., Phillips, J.A., Mucksavage, M.L., Wilensky, R.L., et al. 2011. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 364:127-135.
40. Takata, K., Imaizumi, S., Kawachi, E., Suematsu, Y., Shimizu, T., Abe, S., Matsuo, Y., Tsukahara, H., Noda, K., Yahiro, E., et al. 2014. Impact of cigarette smoking cessation on high-density lipoprotein functionality. Circ J 78:2955-2962.
42. Schiopu, A., Frendeus, B., Jansson, B., Soderberg, I., Ljungcrantz, I., Araya, Z., Shah, P.K., Carlsson, R., Nilsson, J., and Fredrikson, G.N. 2007. Recombinant antibodies to an oxidized low-density lipoprotein epitope induce rapid regression of atherosclerosis in apobec-1(-/-)/low-density lipoprotein receptor(-/-) mice. J Am Coll Cardiol 50:2313-2318.
43. Tsimikas, S., Miyanohara, A., Hartvigsen, K., Merki, E., Shaw, P.X., Chou, M.Y., Pattison, J., Torzewski, M., Sollors, J., Friedmann, T., et al. 2011. Human oxidation-specific antibodies reduce foam cell formation and atherosclerosis progression. J Am Coll Cardiol 58:1715-1727.
44. Hjerpe, C., Johansson, D., Hermansson, A., Hansson, G.K., and Zhou, X. 2010. Dendritic cells pulsed with malondialdehyde modified low density lipoprotein aggravate atherosclerosis in Apoe(-/-) mice. Atherosclerosis 209:436-441.
45. Scull, C.M., and Tabas, I. 2011. Mechanisms of ER stress-induced apoptosis in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31:2792-2797.
46. Bryk, D., Olejarz, W., and Zapolska-Downar, D. 2017. The role of oxidative stress and NADPH oxidase in the pathogenesis of atherosclerosis. Postepy Hig Med Dosw (Online) 71:57-68.
47. Tabas, I. 2007. Apoptosis and efferocytosis in mouse models of atherosclerosis. Curr Drug Targets 8:1288-1296.
Claims (10)
- 有効量の少なくとも1つのγ-KAスカベンジャー化合物をそれを必要とする患者に投与することにより、アテローム性動脈硬化症を治療するか、またはアテローム性動脈硬化症の進行を予防する方法。
- 次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログを、それを必要とする患者に投与することを含むアテローム性動脈硬化症を治療、予防、または寛解する方法。 - 次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、置換または非置換のアルキルであり;
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロであり;
R4はH、置換または非置換のアルキル、カルボキシルである。ただし、RがN、R4がH、R2がCH3の場合、R2は-CH2-OHではない。)の化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログを、それを必要とする患者に投与することを含むアテローム性動脈硬化症を治療、予防、または寛解する方法。 - 化合物が次の式
- 化合物が次の式
- 化合物が次の式
- 化合物が次の式
- 次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)で表される構造を有する化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログまたは薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される誘導体を薬学的に許容される担体と組み合わせることを含むアテローム性動脈硬化症を治療、予防、または寛解するための薬剤の製造方法。 - アテローム性動脈硬化症の治療、予防、または寛解に使用するための、次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)で表される構造を有する化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログ。 - アテローム性動脈硬化症の治療、予防、または寛解に使用するための、次の式:
RはNまたはCであり;
R2は独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR2、R3およびR4で置換されていてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R3はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2またはR5と共に環化して置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R4はH、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR5と共に環化して置換または非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい;
R5は結合手、H、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、1または2以上のR4、R2およびR3で置換していてもいなくてもよいC、O、SもしくはNを含有するC3-8員環であり、1または2以上のR2、R3もしくはR4と共に環化して、置換もしくは非置換の、C、O、SもしくはNを含有するC3-8員環を形成してもよい)で表される構造を持つ化合物ならびにそのステレオアイソマーおよびアナログと薬学的に許容される担体とを含む組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021211251A JP7236764B2 (ja) | 2017-04-27 | 2021-12-24 | γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762491225P | 2017-04-27 | 2017-04-27 | |
US62/491,225 | 2017-04-27 | ||
PCT/US2018/029999 WO2018201074A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | Methods for treating atherosclerosis with gamma-ketoaldehyde scavengers |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021211251A Division JP7236764B2 (ja) | 2017-04-27 | 2021-12-24 | γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020517721A true JP2020517721A (ja) | 2020-06-18 |
Family
ID=62165710
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019558578A Pending JP2020517721A (ja) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
JP2021211251A Active JP7236764B2 (ja) | 2017-04-27 | 2021-12-24 | γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021211251A Active JP7236764B2 (ja) | 2017-04-27 | 2021-12-24 | γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11389414B2 (ja) |
EP (1) | EP3615015B1 (ja) |
JP (2) | JP2020517721A (ja) |
CN (1) | CN110799182B (ja) |
AU (1) | AU2018256890B2 (ja) |
BR (1) | BR112019022523A2 (ja) |
CA (1) | CA3061486C (ja) |
MX (1) | MX2019012659A (ja) |
WO (1) | WO2018201074A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11389414B2 (en) | 2017-04-27 | 2022-07-19 | Vanderbilt University | Methods for treating atherosclerosis with gamma-ketoaldehyde scavengers |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220112152A1 (en) * | 2019-01-25 | 2022-04-14 | Mti Biotech, Inc. | Triphenylphosphonium-tethered salicylamine derivatives |
MX2022015242A (es) * | 2020-06-01 | 2023-01-11 | Univ Vanderbilt | Uso de 2-hidroxibencilamina (2-hoba) para tratar la aterosclerosis. |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000021516A2 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Kansas University Medical Center Research Institute, Inc. | Methods for inhibiting diabetic complications |
JP2004536879A (ja) * | 2001-07-31 | 2004-12-09 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗血管新生、抗腫瘍性およびアポトーシス促進性の活性を有するレチノイド誘導体 |
WO2011008202A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
US20120157501A1 (en) * | 2004-10-20 | 2012-06-21 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
JP2014524918A (ja) * | 2011-07-12 | 2014-09-25 | ヴァンダービルト ユニバーシティー | ガンマ−ケトアルデヒド捕捉剤による炎症および高血圧の治療方法 |
JP2016529238A (ja) * | 2013-07-18 | 2016-09-23 | ノバルティス アーゲー | 補体因子d阻害剤としてのアミノメチル−ビアリール誘導体およびその使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1341532B1 (en) * | 2000-11-02 | 2006-07-26 | University of South Carolina | Use of pyridoxamine for the treatment and inhibition of obesity-related complications |
JP2014052491A (ja) | 2012-09-06 | 2014-03-20 | Nikon Corp | 焦点調節装置 |
WO2018009720A1 (en) * | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Vanderbilt University | Use of scavengers of reactive gamma-ketoaldehydes to extend cell lifespan and healthspan |
AU2017324935B2 (en) | 2016-09-06 | 2021-10-21 | Mti Biotech, Inc. | Compositions and methods of use of gamma-ketoaldehyde scavengers for treating, preventing or improving nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), NASH, ALD or conditions related to the liver |
MX2019012659A (es) | 2017-04-27 | 2020-07-24 | Univ Vanderbilt | Metodos para tratar ateroesclerosis con neutralizadores gamma-cetoaldehido. |
-
2018
- 2018-04-27 MX MX2019012659A patent/MX2019012659A/es unknown
- 2018-04-27 CN CN201880043165.3A patent/CN110799182B/zh active Active
- 2018-04-27 AU AU2018256890A patent/AU2018256890B2/en active Active
- 2018-04-27 US US16/607,700 patent/US11389414B2/en active Active
- 2018-04-27 CA CA3061486A patent/CA3061486C/en active Active
- 2018-04-27 WO PCT/US2018/029999 patent/WO2018201074A1/en unknown
- 2018-04-27 JP JP2019558578A patent/JP2020517721A/ja active Pending
- 2018-04-27 EP EP18724734.1A patent/EP3615015B1/en active Active
- 2018-04-27 BR BR112019022523-4A patent/BR112019022523A2/pt unknown
-
2021
- 2021-12-24 JP JP2021211251A patent/JP7236764B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000021516A2 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Kansas University Medical Center Research Institute, Inc. | Methods for inhibiting diabetic complications |
JP2004536879A (ja) * | 2001-07-31 | 2004-12-09 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗血管新生、抗腫瘍性およびアポトーシス促進性の活性を有するレチノイド誘導体 |
US20120157501A1 (en) * | 2004-10-20 | 2012-06-21 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
WO2011008202A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
JP2014524918A (ja) * | 2011-07-12 | 2014-09-25 | ヴァンダービルト ユニバーシティー | ガンマ−ケトアルデヒド捕捉剤による炎症および高血圧の治療方法 |
JP2016529238A (ja) * | 2013-07-18 | 2016-09-23 | ノバルティス アーゲー | 補体因子d阻害剤としてのアミノメチル−ビアリール誘導体およびその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ARTERIOSCLEROSIS, THROMBOSIS, AND VASCULAR BIOLOGY, vol. Vol. 36, Suppl. 1, Abstract 632, JPN6020050690, 9 February 2017 (2017-02-09), pages 1 - 2, ISSN: 0004577476 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11389414B2 (en) | 2017-04-27 | 2022-07-19 | Vanderbilt University | Methods for treating atherosclerosis with gamma-ketoaldehyde scavengers |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022046654A (ja) | 2022-03-23 |
AU2018256890B2 (en) | 2024-04-11 |
WO2018201074A1 (en) | 2018-11-01 |
US20200138747A1 (en) | 2020-05-07 |
CN110799182B (zh) | 2024-02-20 |
CN110799182A (zh) | 2020-02-14 |
BR112019022523A2 (pt) | 2020-05-12 |
AU2018256890A1 (en) | 2019-11-14 |
EP3615015A1 (en) | 2020-03-04 |
EP3615015C0 (en) | 2024-03-13 |
MX2019012659A (es) | 2020-07-24 |
JP7236764B2 (ja) | 2023-03-10 |
CA3061486C (en) | 2022-08-30 |
US11389414B2 (en) | 2022-07-19 |
CA3061486A1 (en) | 2018-11-01 |
EP3615015B1 (en) | 2024-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7236764B2 (ja) | γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 | |
US11980616B2 (en) | Treating liver disease by selectively eliminating senescent cells | |
US20200338097A1 (en) | Use of a heterocyclic bcl-2 inhibitor for removing senescent cells and treating senescence-associated conditions | |
JP2021181471A (ja) | ピペリジニルインドール誘導体の新規な使用 | |
US8853277B2 (en) | Nitroxide therapy for the treatment of von Hippel—Lindau disease (VHL) and renal clear cell carcinoma (RCC) | |
US20200317640A1 (en) | Acyl Sulfonamides that are BCL Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated by Senescent Cells and for Treating Cancer | |
US20230364032A1 (en) | Use of 2-hoba to treat atherosclerosis | |
JP7233087B2 (ja) | 抗動脈硬化剤 | |
CA3043103C (en) | Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer | |
US20210161910A1 (en) | Combining BACE1 Inhibitors With mGluR Agonists For Alzheimer's Disease Therapy | |
TWI352593B (en) | A medicament for treating chronic obstructive pulm | |
Pérez-González | Identification of novel therapeutic strategies for Alzheimer’s disease | |
KR20100123909A (ko) | 카르보스티릴 및 카르니틴의 조합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200207 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210104 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210401 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210427 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210705 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210824 |