CN110799182A - 用γ-酮醛清除剂治疗动脉粥样硬化的方法 - Google Patents
用γ-酮醛清除剂治疗动脉粥样硬化的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110799182A CN110799182A CN201880043165.3A CN201880043165A CN110799182A CN 110799182 A CN110799182 A CN 110799182A CN 201880043165 A CN201880043165 A CN 201880043165A CN 110799182 A CN110799182 A CN 110799182A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- membered ring
- optionally substituted
- hoba
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 17
- KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1O KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 71
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 66
- RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C(O)C=C1 RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 50
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 50
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 45
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 44
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 27
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 26
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 25
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 25
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 23
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 23
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 21
- 101100346152 Drosophila melanogaster modSP gene Proteins 0.000 description 19
- 101150013552 LDLR gene Proteins 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 14
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- -1 lipid carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 13
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 10
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 10
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100379247 Salmo trutta apoa1 gene Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 8
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 4
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 4
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 4
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000022743 cholesterol storage Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 3
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 230000007134 Aβ oligomerisation Effects 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 2
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 2
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGISRHGYLRXSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[(5-hydroxy-7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)O)S(O)(=O)=O)=CC=C21 PCGISRHGYLRXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010065558 Aortic arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010152 Bonferroni least significant difference Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 201000001962 aortic atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008809 cell oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002621 immunoprecipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007406 plaque accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000014483 powder concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L water blue Chemical compound CC1=CC(/C(\C(C=C2)=CC=C2NC(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=C(\C=C2)/C=C/C\2=N\C(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1N.[Na+].[Na+] XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
治疗动脉粥样硬化的方法,所述方法是通过向有此需要的患者施用有效清除γ‑酮醛的量的γ‑酮醛清除剂化合物。
Description
政府支持
本发明在由国家健康研究所授予的HL116263的政府支持下做出。政府在本发明中拥有某些权利。
技术领域
本发明总体上涉及治疗和预防炎症的领域,并且更具体地涉及控制异缩酮(isoketal)和神经缩酮(neuroketal)的领域。
本发明还涉及治疗和预防动脉粥样硬化或动脉中斑块积聚,心脏病发作、中风和外周血管疾病的潜在原因的领域,并且更具体地涉及治疗和预防动脉粥样硬化和心血管事件的形成的领域,所述治疗或预防系通过控制活性醛(包括丙二醛(MDA)、异缩酮和神经缩酮)以及它们对脂蛋白(LDL和HDL)和动脉壁引起的损伤。
发明内容
脂质过氧化产生氧化应激和炎症,并加快动脉粥样硬化和心血管事件的发病机制。在西式饮食喂养16周的Ldlr-/-小鼠中检查了醛清除剂2-羟基苄胺(2-HOBA)(水杨胺)预防动脉粥样硬化形成的能力。与用媒介物或无活性类似物4-HOBA治疗的小鼠相比,2-HOBA治疗显著降低了高胆固醇血的Ldlr-/-小鼠中动脉粥样硬化的形成,在近侧主动脉中减少31%和在正面主动脉(en face aorta)中减少60%。用2-HOBA治疗不影响血浆胆固醇水平,但导致HDL、LDL中以及动脉粥样硬化病变中降低的醛含量。西式饮食增加了Ldlr-/-小鼠中血浆丙二醛(MDA)-apoAI加合物水平。重要的是,相对于媒介物或4-HOBA,2-HOBA治疗降低了MDA-apoAI形成并增加了小鼠HDL降低巨噬细胞胆固醇存储的能力。此外,2-HOBA降低了MDA-apoB加合物的体内形成,而且在LDL修饰期间用2-HOBA进行MDA清除降低了体外巨噬细胞胆固醇累积。此外,2-HOBA降低了响应于氧化应激的巨噬细胞死亡和炎症。重要的是,与4-HOBA或媒介物治疗的小鼠相比,2-HOBA治疗将动脉粥样硬化病变TUNEL阳性细胞的数量减少72%,并且增加被吞噬的死亡细胞的数量。这促进了2-HOBA治疗小鼠中的稳定斑块形成,如由坏死中心减少69%(p<0.01)以及增加的胶原含量(2.7倍)和纤维帽厚度(2.1倍)所证明的。本发明表明,用2-HOBA进行醛清除对脂蛋白具有多种防止动脉粥样硬化作用,并且减少了鼠类模型中的动脉粥样硬化。因此,本发明的一个实施方案是用于预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的新治疗方法。
因此,本发明的一个方面是治疗、预防或改善动脉粥样硬化的方法,其包括向有此需要的患者施用下式的化合物:
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
以及其立体异构体和类似物。
附图说明
图1A-1E示出了本发明的实施方案2-HOBA减弱了高胆固醇血的Ldlr-/-小鼠(家族性高胆固醇血症的模型)的动脉粥样硬化。用1g/mL2-HOBA、1g/mL 4-HOBA(无活性类似物)或媒介物(水)预治疗8周的Ldlr-/-雌性小鼠2周,然后使治疗继续16周,在此期间给小鼠喂养高脂肪西式饮食。(图1A和图1C)代表性图像显示近侧主动脉根部切片(图1A)和开放的(open-pinned)主动脉(图1C)中的油红O染色。(图1B和图1D)主动脉根部切片(图1B)和正面主动脉(图D)中的平均油红O可染色病变面积的定量。N=9或10/组,**p<0.01,***p<0.001。(图1E)血浆总胆固醇和甘油三酯水平。N=9或10/组。
图2A-2B显示2-HOBA降低了Ldlr-/-小鼠中近侧主动脉粥样硬化病变的MDA含量。通过使用抗MDA第一抗体和荧光标记的第二抗体的免疫荧光法来检测MDA。用Hoechst(蓝色)对细胞核进行复染。(图2A)代表性图像显示近侧主动脉根部切片中的MDA染色(红色)。(图2B)使用ImageJ软件定量主动脉根部切片中的平均MDA阳性病变面积。数据表示为平均值±SEM,N=6/组,***p<0.001。
图3A-3D显示2-HOBA促进了Ldlr-/-小鼠中稳定的动脉粥样硬化斑块形成。将Masson三色染色用于分析Ldlr-/-小鼠的近侧主动脉切片中的动脉粥样硬化病变稳定性。(图3A)代表性图像显示了主动脉根部切片中的Masson三色染色。使用ImageJ软件定量胶原含量(图3B)、纤维帽厚度(图3C)和坏死面积(图3D)。N=8/组。*p<0.05,比例尺=100μm。蓝色显示胶原,红色显示胞质,黑色显示细胞核。
图4A-4D显示2-HOBA防止Ldlr-/-小鼠的动脉粥样硬化病变中的细胞死亡并增加胞葬作用。(图4A)代表性图像显示了通过近侧主动脉切片的TUNEL染色(红色)检测的死亡细胞。巨噬细胞通过抗巨噬细胞第一抗体检测(绿色),细胞核用Hoechst复染(蓝色)。(图4B)代表性图像采用较高的放大倍数来指示巨噬细胞相关的TUNEL染色(黄色箭头),并且白色箭头指示不与巨噬细胞相关的游离死亡细胞。(图4C)近侧主动脉切片中的TUNEL阳性细胞核的数量的定量。(图4D)通过对近侧主动脉切片中的游离TUNEL阳性细胞对巨噬细胞相关的TUNEL阳性细胞进行定量来检查胞葬作用。数据表示为平均值±SEM(N=8/组)。比例尺=50μm,**p<0.01。
图5A-5H显示用2-羟基苄胺的体外治疗抑制氧化应激诱导的细胞凋亡和炎症。(图5A和图5B)将小鼠主动脉内皮细胞(图5A)或原代巨噬细胞(图5B)单独用250μM H2O2或者与4-HOBA或2-HOBA一起温育24小时。然后通过膜联蛋白V染色和流式细胞术检测凋亡细胞。(图5C、图5D、图5E、图5F、图5G、图5H)在单独用氧化的LDL(图5C-图5E)或250μM H2O2(图5F-图5H)或者与4-HOBA或2-HOBA一起温育24小时的腹膜巨噬细胞中,通过实时PCR分析IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平。(图5A至图5H)数据表示为来自三个独立实验的平均值±SEM,***p<0.001。
图6A-6B显示了通过对消耗16周西式饮食并且用2-HOBA、4-HOBA或媒介物治疗的Ldlr-/-小鼠进行ELISA来测定2-HOBA对LDL的MDA修饰(图6A)MDA-LDL加合物的影响。N=10/组,***p<0.001。(图6B)在媒介物单独存在或含有2-HOBA的媒介物存在下用MDA体外修饰LDL,然后将LDL与巨噬细胞一起温育24小时,并测量细胞胆固醇。数据代表3个独立的实验。
图7A-7G示出了2-HOBA和HDL-MDA加合物形成对HDL功能的影响。(图7A)如图6所述,通过对治疗的Ldlr-/-小鼠进行ELISA来测量MDA-HDL加合物的血浆水平。数据表示为平均值±SEM(N=8/组),***p<0.001。(图7B)使用第一抗apoAI抗体进行免疫沉淀后的小鼠血浆中的apoAI和MDA-apoAI的蛋白质印迹。如图6所述治疗Ldlr-/-小鼠,并且包括来自消耗普通饮食(chow diet)的Ldlr-/-小鼠的血浆的apoAI和MDA-apoAI以进行比较。(图7C)使用ImageJ软件定量通过蛋白质印迹(图7B)检测的MDA-apoAI的平均密度(人工单位)。(图7D)从消耗西式饮食16周并用2-HOBA、4-HOBA或媒介物治疗的Ldlr-/-小鼠的血浆中分离HDL。将富含胆固醇的巨噬细胞用HDL(25μg蛋白质/ml)温育24小时,并测量细胞胆固醇含量的%降低。通过ELISA分析HDL-MDA修饰的水平。数据表示为平均值±SEM,N=7/组,*p<0.05,**p<0.01。(图7E)用递增剂量的MDA修饰人HDL,然后测量HDL降低富含胆固醇的巨噬细胞的胆固醇含量的能力。数据代表3个独立的实验。(图7F)在LA之前和之后,通过ELISA来测量对照或FH个体中MDA-HDL加合物的血浆水平。(图7G)LA 9之前和之后来自对照或FH个体(n=6/组)的HDL降低apoE-/-巨噬细胞的胆固醇含量的能力。
具体实施方式
本发明的一个实施方案是治疗动脉粥样硬化的新方法。
本发明的另一个实施方案是通过施用本发明的至少一种化合物治疗动脉粥样硬化的方法。
另一个实施方案是抑制哺乳动物(例如人)中的动脉粥样硬化或动脉粥样硬化形成的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用抗动脉粥样硬化或抗动脉粥样硬化形成量的如本文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是用作动脉粥样硬化的预防性或治疗性治疗的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是本发明的化合物或其药学上可接受的盐制备用于抑制哺乳动物(例如人)中的动脉粥样硬化或动脉粥样硬化形成的药物的用途。
本发明的另一个实施方案是本发明的化合物或其药学上可接受的盐制备用于抑制活性醛介导的脂蛋白(包括LDL和HDL)的损伤的药物的用途,所述损伤促进哺乳动物(例如人)中动脉粥样硬化的形成。
“抑制动脉粥样硬化形成”是指通过抑制、防止动脉粥样硬化斑块或引起动脉粥样硬化斑块的消退来抑制动脉粥样硬化(以动脉壁内胆固醇聚集为特征的缓慢进展的疾病)的形成、进展和/或严重性。
因此,本发明还提供用于抑制哺乳动物(例如人)中的动脉粥样硬化或动脉粥样硬化形成的方法,所述方法包括向所述哺乳动物施用抗动脉粥样硬化或抗动脉粥样硬化形成量的如本文所述的本发明化合物或组合物或者其药学上可接受的盐。
动脉粥样硬化(心脏病发作和中风的潜在原因)是工业世界中最常见的死亡和残疾的原因。高水平的含有脂蛋白的载脂蛋白B(LDL和VLDL)和低水平的HDL增加动脉粥样硬化的风险。尽管用HMG-CoA还原酶抑制剂降低LDL已经显示出在大的转归试验中降低心脏病发作和中风的风险,但仍然存在重大的心血管事件剩余风险。动脉粥样硬化是氧化应激发挥关键作用的慢性炎症性疾病。含有脂蛋白的apoB的氧化修饰增强了导致泡沫细胞形成的细胞内摄作用(internalization)。此外,氧化的LDL诱导炎症、免疫细胞活化和细胞毒性。HDL经由多种作用(包括促进胆固醇流出、防止LDL氧化、维持内皮屏障功能)并通过使细胞氧化应激和炎症最小化来防止动脉粥样硬化。HDL-C浓度与心血管疾病(CVD)呈负相关,但是最近的研究表明,HDL功能的测定可以为CVD风险提供新的独立标记。证据表明HDL的氧化修饰损害其功能,并且研究表明氧化的HDL确实是致动脉粥样化的。
在脂质过氧化过程中,形成高活性二羰基,包括4-氧代-壬烯醛(4-ONE)、丙二醛(MDA)和isolevuglandin(IsoLG)。这些活性脂质二羰基与DNA、蛋白质和磷脂共价结合,导致脂蛋白和细胞功能的改变。特别地,用活性脂质二羰基修饰促进了可能与动脉粥样硬化相关的炎性反应和毒性。本发明人将2-羟基苄胺(2-HOBA)鉴定为选择性地与IsoLG以及密切相关的二羰基化合物反应的高活性醛清除剂。实际上,本发明人已表明,2-HOBA防止氧化应激相关的高血压、氧化剂诱导的细胞毒性、神经变性和快速起搏诱导的淀粉样蛋白寡聚物形成(rapid pacing induced amyloid oligomer formation)。尽管有证据表明活性醛在动动脉粥样化形成中起作用,但迄今为止尚未检查到醛清除对动脉粥样硬化形成的影响。
鉴定有效的策略以评估活性脂质二羰基对体内疾病过程的贡献是有挑战性的。尽管理论上可以简单地通过使用膳食抗氧化剂降低活性氧(ROS)的水平来抑制活性脂质二羰基的形成,但是将抗氧化剂用于防止动脉粥样硬化心血管事件已经证明是有问题的,其中大多数临床转归试验未能显示益处。膳食抗氧化剂,如维生素C和维生素E,是氧化损伤和脂质过氧化的相对无效的抑制剂。事实上,对患有高胆固醇血症的患者的仔细研究发现,显著降低脂质过氧化所需的维生素E的剂量显著大于在大多数临床试验中通常使用的那些。此外,抑制脂质过氧化所需的高剂量的抗氧化剂已经与显著的副作用相关,很可能是因为ROS在正常生理学(包括防止细菌感染)中以及在许多细胞信号转导途径中起关键作用。最后,出于发现的目的,抗氧化剂的使用提供的关于活性脂质羰基化合物的作用的信息很少,因为ROS的抑制抑制除了活性脂质羰基类之外的广泛的氧化修饰的大分子的形成。
利用抗氧化剂广泛抑制ROS的一种替代方法是使用小分子清除剂,该小分子清除剂在不改变ROS水平的情况下选择性地与脂质二羰基类反应,从而防止脂质二羰基化合物修饰细胞大分子而不破坏正常的ROS信号转导和功能。2-羟基苄胺(2-HOBA)(水杨胺)与脂质二羰基化合物(诸如IsoLG、ONE和MDA)迅速反应,但不与脂质单羰基化合物(诸如4-羟基壬烯醛)反应。2-HOBA异构体4-羟基苄胺(4-HOBA)作为二羰基清除剂是无效的。这两种化合物都是口服生物可利用的,因此它们可用于检验体内脂质二羰基清除的作用。2-HOBA防止氧化应激相关的高血压、氧化剂诱导的细胞毒性、神经变性和快速起搏诱导的淀粉样蛋白寡聚物形成。尽管有证据表明活性活性脂质二羰基化合物在动脉粥样化形成中起作用,但迄今为止尚未检查到清除脂质二羰基对动脉粥样硬化形成的影响。
本发明人已经发现,用本发明的化合物(包括例如2-HOBA)来治疗显著减弱了高胆固醇血的Ldlr-/-小鼠中的动脉粥样硬化形成。更重要的是,用本发明的化合物进行的治疗抑制病变细胞死亡和坏死中心形成,从而导致更稳定的斑块形成,这由增加的病变胶原含量和纤维帽厚度证明。与来自2-HOBA治疗的动脉粥样硬化减少是由于活性醛的清除一致,相对于对照小鼠,动脉粥样硬化病变MDA含量在2-HOBA治疗的小鼠中显著降低。本发明人进一步表明,2-HOBA治疗导致减少的血浆MDA-LDL和MDA-HDL。此外,MDA-apoAI加合物形成降低,并且重要的是,2-HOBA治疗导致降低巨噬细胞胆固醇存储的HDL功能更有效。因此,用2-HOBA清除活性羰基具有多种抗动脉粥样硬化的治疗效果,该治疗效果可能有助于其降低高胆固醇血的Ldlr-/-小鼠中动脉粥样硬化的形成的能力。
本发明化合物的实例包括但不限于选自下式的化合物或其类似物和其药用盐,及它们作为抗动脉粥样硬化剂的用途:
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、取代或未取代的烷基;
R3是H、卤素、烷氧基、羟基、硝基;
R4是H、取代或未取代的烷基、羧基;或其类似物。
在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前,应理解,除非另有说明,否则它们不限于特定的合成方法,或除非另有说明,否则不限于特定的试剂,因此当然可能会变化。还应当理解,本文使用的术语只为了描述特定方面,而不意在限制。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试,但现在描述示例性方法和材料。
本文提及的所有出版物通过引用并入本文,以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本文论述的出版物仅是为了它们在本申请的提交日期之前公开而提供的。本文中的任何内容都不能被解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于这些出版物。此外,本文提供的出版日期可能不同于实际出版日期,可能需要单独确认。
如说明书和所附权利要求中所使用的,单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数个指示物,除非上下文另有明确规定。因此,例如,提及“官能团”、“烷基”或“残基”包括两个或更多个这样的官能团、烷基或残基的混合物等。
本文可将范围表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表达这样的范围时,另一方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地,当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时,应理解该特定值形成另一方面。还应理解的是,每个范围的端值不论是与另一个端值相关,还是与另一个端值不相关,都是有意义的。还应该理解,本文公开了许多数值,并且每个数值在本文中也被公开为“约”该特定数值以及该数值本身。例如,如果公开了数值“10”,那么还公开了“约10”。还应理解为特定单元之间的每个单元也被公开。例如,如果公开了10和15,则还公开了11、12、13和14。
如本文所用,术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生,并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。
如本文所用,术语“个体”是指给药对象。本文公开的方法的个体可以是脊椎动物,例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此,本文公开的方法的个体可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不指具体的年龄或性别。因此,不论是雄性的还是雌性的成年和新生个体及胎儿都被涵盖。患者是指患有疾病或病症的个体。术语“患者”包括人和兽类个体。
如本文所用,术语“治疗”是指患者的医学管理,其旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症。该术语包括积极治疗,即特别地旨在改善疾病、病理状况或病症的治疗,还包括病因治疗,即旨在消除相关疾病、病理状况或病症的病因的治疗。此外,该术语包括姑息治疗,即旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或病症的治疗;预防性治疗,即旨在最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症形成的治疗;和支持性治疗,即用于补充另一种旨在改善相关疾病、病理状况或病症的特定疗法的治疗。
如本文所使用的,术语“预防(prevent)”或“防止(preventing)”是指排除、阻止、避免、防止、预防或阻碍某事发生,尤其是通过提前行动。应当理解,除非另有明确说明,在本文使用减少、抑制或预防的情况下,也明确公开了其他两个词的使用。如本文中所见,治疗和预防的定义存在重叠。
如本文所用,术语“经诊断的”意指已经由本领域技术人员(例如,医师)进行身体检查,并且发现其具有可被诊断或通过本文所公开的化合物、组合物或方法治疗的病症。如本文所用,短语“鉴定为需要治疗病症”等是指基于对治疗病症的需要选择个体。例如,基于本领域技术人员的早期诊断可以将个体鉴定为需要治疗病症(例如,与炎症有关的病症),然后接受该病症的治疗。在一个方面,预期鉴别可以由与进行诊断的人不同的人来执行。在另一方面,还预期可由随后进行给药的人来给药。
如本文所用,术语“施用(administering)”和“给药(administration)”是指向个体提供药物制剂的任何方法。这些方法是本领域技术人员公知的,包括但不限于口服给药、透皮给药、吸入给药、鼻腔给药、局部给药、阴道内给药、眼科给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药和肠胃外给药,包括注射,例如静脉内给药、动脉内给药、肌内给药和皮下给药。给药可以是连续的或间歇的。在各个方面,可以治疗性地给药制剂;即给药以治疗现有的疾病或病症。在其他各个方面,可以预防性地给药制剂;即给药以预防疾病或病症。
如本文所用,术语“有效量”是指足以实现所需结果或对不希望的病症具有效力的量。例如,“治疗有效量”是指足以实现所需治疗结果或对不希望的症状具有效力,但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平会取决于多种因素,包括所治疗的病症和病症的严重程度;使用的特定组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;给药时间;给药途径;所使用的特定化合物的排泄速度;治疗的持续时间;与所用特定化合物联合或同时使用的药物以及医学领域熟知的相似因素。例如,在本领域的技术范围内是:以低于达到期望的治疗效果所需的剂量的水平开始化合物的剂量,逐步增加剂量,直至达到期望的治疗效果。无需要,可将有效日剂量分为多个剂量用于给药。所以,单剂量组合物可含有这样的量或者其约数以达到每日剂量。在任何禁忌症的情况下,个体医师可以调整剂量。剂量可以变化,并且可以每天以一或多次剂量给药施用,持续一天或几天。对于给定类别的药物产品,可以在文献中找到关于适当剂量的指导。在其他各个方面,制剂可以“预防有效量”给药;即,有效预防疾病或病症的量。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液,以及用于在使用前重建成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等等)、羧甲基纤维素和它们合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如,可通过以下方式来维持合适的流动性:使用包衣材料例如卵磷脂,对于分散剂通过维持所需的粒径,以及使用表面活性剂。这些组合物也可以包含辅剂,例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物的作用的预防可通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保。也可能需要包含等渗剂,例如糖、氯化钠等。通过包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)可以实现可注射药物形式的延长吸收。通过形成药物在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-乙醇酸、聚(原酸酯)和聚酸酐)中的微胶囊基质,制成可注射的“储库”形式。取决于药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质,可以控制药物释放速率。通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中也制得贮库型可注射制剂。例如通过用留住细菌的滤器进行过滤,或在临使用之前通过掺入可以溶于或分散于无菌水或其他的无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂,将可注射的制剂灭菌。合适的惰性载体可包括糖,例如乳糖。以重量计,期望的是,至少95重量%的活性成份的颗粒具有0.01至10μm的有效粒径。
如本文所用,术语“清除剂”或“清除”是指可以被给药以将杂质或不需要的反应产物除去或灭活的化学物质。例如,异缩酮不可逆地与蛋白质上的赖氨酸残基特异性加合。本发明的异缩酮清除剂在异缩酮与赖氨酸残基加合之前与异缩酮反应。因此,本发明化合物“清除”异缩酮,从而防止它们与蛋白质加合。
如本文所使用,术语“取代的”旨在包括有机化合物所有可允许的取代基。在一个概括的方面,可运许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的或无支链的、碳环的和杂环的、芳香性的和非芳香性的取代基。示例性的取代基包括例如下面所述的那些取代基。对于适当的有机化合物,可允许的取代基可为一个或多个并其可相同或不同。为了本发明目的,杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文描述的、符合杂原子化合价的、有机化合物的任何可允许的取代基。不欲以任何方式通过有机化合物的可允许的取代基限制本发明。而且,术语“取代”或“被...取代”包括隐含的条件,即此类取代符合被取代的原子及取代基的允许的化合价,并且该取代形成稳定的化合物,例如不会通过诸如重排、环化、消去等自发进行转变的化合物。
本文所用的术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或非支链饱和烃基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或非支链的。烷基也可以是取代的或未取代的。例如,烷基可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或硫醇,如本文所述。“低级烷基”基团是含有1至6个(例如,1至4个)碳原子的烷基。
在整个说明书中,“烷基”通常用于表示未取代的烷基和取代的烷基二者;然而,取代的烷基在本文中也通过鉴定该烷基上的特定取代基而被具体提及。例如,术语“卤代烷基”具体是指被一个或多个卤化物(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基。术语“烷氧基烷基”具体是指被一个或多个如下所述的烷氧基取代的烷基。术语“烷基氨基”具体是指被一个或多个如下所述的氨基取代的烷基,等等。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用例如“烷基醇”的特定术语时,并不表示意指术语“烷基”也不是指例如“烷基醇”之类的特定术语等。
该实践也用于本文描述的其他组。也就是说,虽然例如“环烷基”的术语是指未取代的环烷基部分和取代的环烷基部分二者,但是取代的部分还可以在本文中被特别地标识;例如,特定的取代的环烷基可以称为例如“烷基环烷基”。类似地,取代的烷氧基可以特别地称为例如“卤代烷氧基”,特定的取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。同样,使用例如“环烷基”的通用术语和例如“烷基环烷基”的特定术语的实践并不意味着暗示通用术语也不包括特定术语。
本文所用的术语“环烷基”是包含至少三个碳原子的非芳族碳基环。环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如上定义的一类环烷基,并且包括在术语“环烷基”的含义内,其中环的至少一个碳原子被杂原子替代,所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以为取代的或未取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代,包括但不限于本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或硫醇。
如本文所用的术语“聚亚烷基”是具有两个或更多个彼此连接的CH2基团的基团。聚亚烷基可由式-(CH2)a-表示,其中“a”为2至500的整数。
本文所用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基;也就是说,“烷氧基”基团可以定义为-OA1,其中A1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如上所述的烷氧基聚合物;也就是说,烷氧基可以是聚醚,例如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3,其中“a”是1-200的整数,并且A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
本文所用的术语“胺”或“氨基”由式NA1A2A3表示,其中A1、A2和A3可独立地为氢或如本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文所用的术语“羟基”由式-OH表示。
本文所用的术语“硝基”由式-NO2表示。
术语“药学上可接受的”描述了在生物学上或其他方面不是不合需要的材料,即,不会产生不可接受的水平的不良生物学效应或以有害的方式相互作用的材料。
如上所述,本发明的一个实施方案是通过用γ-KA清除剂治疗,并且优选用本发明的γ-KA清除剂治疗来治疗、预防或改善动脉粥样硬化的方法。
本发明的实施方案包括下式的化合物以及其立体异构体和类似物和它们作为抗动脉粥样硬化剂的用途:
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环。
本发明的实施方案还包括下式的化合物以及其立体异构体和类似物和它们作为抗动脉粥样硬化剂的用途:
其中:
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环。
在本发明的其他实施方案中,本发明化合物的实例包括但不限于选自下式的化合物或其类似物和其药用盐,及它们作为本文所述的药剂的用途:
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、取代或未取代的烷基;
R3是H、卤素、烷氧基、羟基、硝基;
R4是H、取代或未取代的烷基、羧基;以及其立体异构体和类似物。
本发明的另一个实施方案是选自上式的化合物或其类似物和其药用盐,及它们作为抗动脉粥样硬化剂的用途,条件是当R是N,R4是H,且R2是CH3时,R2不是-CH2-OH。
所述化合物或类似物可以选自:
或其类似物。
所述化合物或类似物还可以选自:
或其类似物。
所述化合物或类似物还可以选自:
或其类似物。
所述化合物还可以选自:
或其类似物。
所述化合物还可以选自:
或其类似物。
本发明的另一个实施方案是用于治疗、预防或改善动脉粥样硬化的化合物以及其立体异构体和类似物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环。
在一个方面,本发明涉及包含所公开的化合物的药物组合物。也就是说,可以提供包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物或所公开的方法的至少一种产品和药学上可接受的载体的药物组合物。
在其它方面,所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选存在的其它治疗成分或辅剂。本发明的组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的那些,然而在任何给定的情况下最合适的途径取决于特定宿主,以及施用活性成分的疾病的性质和严重性。所述药物组合物可以方便地以单位剂型的形式提供,并通过药学领域熟知的任何方法制备。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性的时,其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒性碱(包括无机碱和有机碱)制备。得自此类无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(二价和一价)盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰(三价和二价)盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代的胺(例如天然存在和合成的取代的胺)的盐。可用来形成盐的其它药学上可接受的无毒有机碱包括离子交换树脂,例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N`-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
如本文所用,术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸和由其制备的盐,例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、异亮氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
在实践中,可以根据常规制药技术,将本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用载体紧密混合。所述载体可依据给药(例如口服或肠胃外(包括静脉内))所需的制剂形式有很多种形式。因此,本发明的药物组合物可以以适合口服的分离单元的形式提供,例如各自包含预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。此外,所述组合物可以作为散剂、颗粒剂、溶液、在水性液体中的混悬剂、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液提供。除了上述常见剂型外,本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和/或递送装置给药。所述组合物可以通过任何药学方法来制备。通常,此类方法包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体组合在一起的步骤。通常,通过将活性成分和液体载体或研磨成细粉的固体载体或它们两者均一而紧密地混合在一起,来制备所述组合物。然后,可以方便地将产物的形状制成需要的形式。
因此,本发明的药物组合物可包含药学上可接受的载体和本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐。本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其它的治疗活性化合物组合而被包含在所述药物组合物中。所用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时,可以使用任何方便的药物基质。例如,水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂,例如混悬剂、酏剂和溶液;而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可用于形成口服固体制剂,例如散剂、胶囊剂和片剂。因为给药方便,所以片剂和胶囊是优选的口服剂量单位,由此使用的载体是固体药用载体。任选地,片剂可通过标准的水性或非水技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以任选地与一种或者多种附属组分或者助剂通过压制或者成型来制备。压制片剂可在合适的机器上将以自由流动的形式例如粉末或颗粒存在的活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合压制而成。铸形片剂可以通过在适宜的机械中,将粉末化的用惰性液体稀释剂湿润后的化合物进行塑形而制得。
本发明的药物组合物可利包含作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受盐)、药学上可接受的载体和任选存在的一种或多种其它治疗剂或辅剂。本发明的组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物,然而在任何既定情况下最适合的途径将取决于特定宿主以及给予活性成分所为的病症的性质和严重程度。所述药物组合物可以方便地以单位剂型的形式存在,并通过药学领域中熟知的任何方法制备。
适于胃肠外给药的本发明的药物组合物可以制成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包含适合的表面活性剂,例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液态聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。此外,还可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于注射用的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散液。此外,所述的组合物可以为用于临时制备这样的无菌可注射溶液或者分散液的无菌粉末的形式。在任何情况下,最终的可注射形式必须无菌且必须实际上为流体,以方便注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的;因此,优选的贮存应防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可为适于局部使用的形式,例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒粉、漱口剂、含漱剂等。此外,所述组合物可为适用于透皮装置的形式。这些制剂可以通过常规加工方法,利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐制备。举例来讲,乳膏或软膏通过以下方式制备:将亲水性物质和水以及约5%重量至约10%重量的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式,其中载体是固体。优选的是,混合物形成单位剂量栓剂。适合的载体包括可脂及本领域常用的其它物质。通过首先将组合物和软化或熔化的载体混合,然后在模具中冷却和成形,可方便地形成栓剂。
除了上述的载体成分外,视情况而定,上面描述的药物制剂可以包含一种或者多种另外的载体成分,例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。另外,可以包含其它的辅剂以使所述制剂与目标受体的血液等渗。含有本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
本发明的化合物可作为唯一的活性药剂施用,或可与一种或多种可用于治疗或预防各种并发症(诸如动脉粥样硬化相关疾病)的其它组剂联合使用。当作为组合施用时,可将治疗剂配制为同时或不同时间给予的独立的组合物,或者治疗剂可作为单一组合物提供。
如本文所指出的,本发明的化合物可以固体形式(包括颗粒、粉末或栓剂)或以液体形式(例如溶液、混悬剂或乳液)制成。它们可应用于各种溶液中,并且可经受常规制药操作(诸如灭菌),和/或可包含常规辅剂,诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。
因此,对于施用,本发明的化合物通常与适于所指明的施用途径的一种或多种辅剂组合。例如,它们可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯树胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷和/或聚乙烯醇混合,并且压片或包封以用于常规施用。或者,它们可溶于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲剂。其它辅剂和施用方式在制药领域中是熟知的。载体或稀释剂可包括时间延迟材料,诸如单独的或含有蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯,或本领域熟知的其它材料。
在治疗应用中,本发明的化合物可以足够减少或抑制所需适应症的量施用给哺乳类患者。该用途的有效量取决于这样的因素,包括但不限于施用途径、适应症的阶段和严重性、哺乳动物的一般健康状态和处方医师的判断。本发明的化合物在宽剂量范围内是安全且有效的。然而,应当理解,实际上施用的吡哆胺的量由内科医师根据以上相关情况确定。
适用于本发明方法的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无毒无机酸的盐,诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等,以及衍生自无毒有机酸的盐,诸如脂族单羧酸和二羧酸,苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。因此,这样的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑氨基酸的盐(诸如精氨酸盐等)以及葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐、N-甲基谷氨酰胺等(参见例如Berge et al.,J.Pharmaceutical Science,66:1-19(1977)。
碱性化合物的酸加成盐可通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需酸接触以生成盐来制备。游离碱形式可通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱而再生。游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)上不同,但对于本发明的目的而言,所述盐与它们各自的游离碱等同。
可以通过施用上述化合物中的一种或多种来治疗个体,特别是处于形成动脉粥样硬化的高风险的个体。如前所述,确切的剂量取决于所给予的具体化合物,并且使用本领域熟知的方法、平衡毒性和治疗功效来确定。也可以给予化合物来测试动物以研究它们对动脉粥样硬化斑块形成的影响。在这些情况下,剂量仅受毒性限制。还应当认识到,抑制性化合物可以作为唯一的活性剂以剂型施用,或者它们可以与其它药物组合以提高总体效力。
因此,本发明的另一个实施方案是用于治疗、预防或改善动脉粥样硬化的组合物,其中所述组合物包含:具有由下式表示的结构的化合物:
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
以及其立体异构体和类似物;
和药学上可接受的载体。
实施例
除了以上所示的实施例之外,以下实施例证实了本发明的某些实施方案。所有实施例应被解释为是本发明的某些方面的示例,而不应被解释为对本发明的限制。
缩写:2-HOBA,2-羟基苄胺;4-HOBA,4-羟基苄胺;MDA,丙二醛;4-HNE,4-羟基壬烯醛;IsoLG,isolevuglandin;HDL,高密度脂蛋白;LDL,低密度脂蛋白;LDLR,低密度脂蛋白受体;ApoAI,载脂蛋白AI;ApoB,载脂蛋白B;ROS,活性氧;IL,白介素。
材料和方法:
小鼠:Ldlr-/-和WT的C57BL/6背景小鼠获自Jackson Laboratory。根据VanderbiltUniversity’s Institutional Animal Care and Usage Committee的规程进行动物方案。小鼠饲以普通饮食或含有21%乳脂和0.15%胆固醇(Teklad)的西式饮食。八周龄雌性小鼠是用单独的媒介物(水)或用含有1g/L的4-HOBA或1g/L的2-HOBA的媒介物(水)的预治疗的小鼠。两周后,小鼠继续接受治疗并给予西式饮食16周,以诱导高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
细胞培养:在注射3%硫胶质72小时后从小鼠分离腹膜巨噬细胞,并维持在加10%胎牛血清(FBS,Gibco)的DMEM中,如先前所述。人主动脉内皮细胞(HAEC)获自Lonza,并维持在加1%FBS和必需生长因子(Lonza)的内皮细胞基础培养基-2中。
从小鼠血浆的分离HDL和测量HDL降低巨噬细胞胆固醇的能力:根据制造商的方案使用HDL纯化试剂盒(Cell BioLabs,Inc.)从小鼠血浆中分离HDL。简言之,用硫酸葡聚糖依次沉淀含有脂蛋白的ApoB和HDL。然后再悬浮和洗涤HDL。除去硫酸葡聚糖后,将HDL用PBS透析。为了测量HDL降低巨噬细胞胆固醇的能力,通过在包含100μg蛋白质/ml的乙酰化LDL的DMEM中温育48小时,对apoE-/-巨噬细胞进行胆固醇富集。然后洗涤细胞,并在单独的DMEM中或含有25μg HDL蛋白质/ml的DMEM中温育24小时。使用酶胆固醇测定法在用HDL温育之前和之后测量细胞胆固醇,如所述。
MDA-LDL、MDA-HDL和MDA-ApoAI的测量:根据制造商(Cell BioLabs,Inc.)的使用说明,使用夹心ELISA测量血浆MDA-LDL和MDA-HDL水平。简言之,将分离的LDL或HDL样品和MDA-HDL标准品加入到抗MDA包被的板上,并且在阻断后,将样品用生物素化的抗apoB或抗ApoAI第一抗体温育。然后将样品用链霉亲和素-酶缀合物温育1小时并且用底物溶液温育15分钟。在停止反应后,在450nm波长下测量O.D.。通过ApoAI的免疫沉淀和蛋白质印迹在小鼠血浆中检测MDA-ApoAI。简言之,用450μL的IP裂解缓冲液(Pierce)加0.5%蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)制备50μl的小鼠血浆,并用10μg的抗小鼠ApoAI的多克隆抗体(Novus)进行免疫沉淀。然后加入25μL磁性珠粒(Invitrogen),将混合物在4℃下旋转温育1小时。然后收集磁性珠粒,洗涤三次,并向珠粒中加入含有β-巯基乙醇的SDS-PAGE样品缓冲液。在70℃下温育5分钟后,将磁场施加于磁分离支架(New England),并且将上清液用于检测小鼠ApoAI或MDA。对于蛋白质印迹,通过NuPAGE Bis-Tris电泳(Invitrogen)分辨30-60μg的蛋白质,并转移到硝化纤维素膜(Amersham Bioscience)上。用对ApoAI(Novus)或MDA(Cellsignaling)特异性的第一兔抗体和荧光标签的IRDye 680(LI-COR)第二抗体来探测膜。通过Odyssey 3.0定量软件(LI-COR)对蛋白质进行可视化和定量。
用MDA修饰HDL和LDL:通过丙二羰基双(二甲基缩醛)的快速酸水解,在使用之前即刻制备MDA,如所述。简言之,将20μL的1M HCl加入到200μL的丙二羰基双(二甲基缩醛)中,并将混合物在室温下温育45分钟。使用系数因子13,700M-1cm-1,通过在245nm处的吸光度来测定MDA浓度。在含有DTPA 100μM的50mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中将HDL(10mg蛋白质/mL)和递增剂量的MDA(0、0.125mM、0.25mM、0.5mM、1mM)在37℃下温育24小时。反应通过加入MDA而开始,并在4℃下通过用PBS透析样品而停止。在含有DTPA 100μM的50mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中,在37℃下,在媒介物单独存在或含有2-HOBA的媒介物存在下用MDA(10mM)体外修饰LDL(5mg/mL)24小时。反应通过加入MDA而开始,并在4℃下通过用PBS透析样品而停止。将LDL样品与巨噬细胞一起温育24小时,并且使用酶胆固醇测定法来测量细胞的胆固醇含量,如所述。
动脉粥样硬化分析和横切片免疫荧光染色:使用KS300成像系统(KontronElektronik GmbH),在近侧主动脉的油红O染色的横切片中并且通过正面分析(en faceanlysis)来检查动脉粥样硬化的程度。为了免疫荧光染色,在冷丙酮(Sigma)中固定5μm的近侧主动脉的横切片,在背景去除剂(Background Buster)(Innolvex)中阻断,用所示的第一抗体(MDA和CD68)在4℃下温育过夜。在37℃下用荧光标记的第二抗体温育1小时后,用Hoechst对细胞核进行复染。用荧光显微镜(Olympus IX81)和SlideBook 6(智能图像)软件捕获图像,并使用ImageJ软件(NIH)定量。
细胞体外凋亡以及病变凋亡和胞葬作用的分析:如所述诱导细胞凋亡且通过荧光标记的膜联蛋白V染色来检测,并且通过流式细胞仪(BD5LSRII)或在荧光显微镜下对捕获的图像中的膜联蛋白V阳性细胞进行计数来定量。通过动脉粥样硬化近侧主动脉的横切片的TUNEL染色来测量动脉粥样硬化病变中的凋亡细胞,如先前所述。与活巨噬细胞不相关的TUNEL阳性细胞被认为是游离的凋亡细胞,并且巨噬细胞相关的凋亡细胞被认为是被吞噬的,作为病变胞葬作用的量度,如先前所述。
Masson三色染色:按照制造商的说明书(Sigma)并如先前所述将Masson三色染色用于测量动脉粥样硬化病变胶原含量、纤维帽厚度和坏死中心尺寸。简言之,将5μm的近侧动脉粥样硬化主动脉根的横切片用Bouin溶液固定,用苏木精对细胞核染色(黑色),用猩红和磷钨酸/磷钼酸对胞质染色(红色),并且用苯胺蓝对胶原染色(蓝色)。捕获图像并通过ImageJ软件分析胶原含量、动脉粥样硬化帽厚度和坏死中心,如之前所述。
RNA分离和实时RT-PCR:根据制造商的方案,使用Aurum Total RNA试剂盒(Bio-Rad)提取并纯化总RNA。用iScript逆转录酶(Bio-Rad)合成互补DNA。使用特异性引物、SYBR探针(Bio-Rad)和iTaqDNA聚合酶(Bio-Rad)在IQ5热循环仪(Bio-Rad)上进行目标mRNA的相对定量,并用18S标准化,如前所述。所使用的18S、IL-1β和TNF-α引物如之前所述。
统计:数据以平均值±SEM表示。通过Kolmogorov-Smirnov检验来检查样品总体的正态性,然后使用GraphPad PRISM,通过单方差分析(Bonferroni事后检验)、Kruskal-Wallis检验(Bunn多重比较)、Mann-Whitney检验和Student t检验测定平均值之间的差异。显著性设定为p<0.05。
结果:
2-HOBA治疗减弱Ldlr-/-小鼠的动脉粥样硬化而不改变血浆胆固醇:Ldlr-/-小鼠饲喂西式饮食16周,并且用单独的媒介物(水)或者含有2-HOBA或4-HOBA(无活性类似物)的水连续治疗。与用媒介物或4-HOBA治疗相比,用2-HOBA治疗使近侧主动脉动脉粥样硬化的程度分别减少了31.1%和31.5%(图1A和1B)。此外,主动脉的正前分析证明,与施用媒介物和4-HOBA相比,用2-HOBA治疗Ldlr-/-小鼠使动脉粥样硬化分别减少60.3%和59.1%(图1C和1D)。与施用媒介物或4-HOBA相比,2-HOBA治疗不影响体重(数据未示出)。另外,血浆总胆固醇和甘油三酯水平在3组小鼠之间无显著差异(图1E)。因此,本发明人首次证明,2-HOBA治疗显著降低实验小鼠模型中的动脉粥样硬化形成,而且不改变血浆胆固醇和甘油三酯水平。与2-HOBA对动脉粥样硬化的作用是归因于醛清除一致,2-HOBA治疗的小鼠的近侧主动脉中的MDA水平与用单独的媒介物或4-HOBA治疗的小鼠相比降低了68.5%和66.8%(图2A和2B)。
2-HOBA治疗在高胆固醇血的Ldlr-/-小鼠中促进更稳定的动脉粥样硬化斑块的形成:由于易损斑块表现出更高的急性心血管事件的风险,因此本发明人通过定量动脉粥样硬化病变胶原含量、纤维帽厚度和坏死中心来检查2-HOBA治疗对斑块稳定性的影响(图3A-3D)。与施用媒介物或4-HOBA相比,2-HOBA治疗将近侧主动脉的胶原含量分别增加了2.7和2.6倍(图3A和3B)。此外,相对于媒介物和4-HOBA治疗的小鼠,在2-HOBA治疗的小鼠的病变中纤维帽厚度是2.31倍和2.29倍高(图3A和3C)。重要的是,相对于媒介物和4-HOBA,在用2-HOBA治疗的小鼠中,近侧主动脉中的坏死面积%减少了74.8%和73.5%(图3A和3D)。总之,这些数据表明,2-HOBA抑制了高胆固醇血的Ldlr-/-小鼠中的易损斑块形成。
2-HOBA治疗促进细胞存活和胞葬作用并减轻炎症:由于增强的细胞死亡和不足的胞葬作用促进了坏死中心形成和动脉粥样硬化斑块的失稳,本发明人接下来检查了2-HOBA治疗对近侧主动脉中的动脉粥样硬化病变中的细胞死亡和胞葬作用的影响(图4A-4D)。与用媒介物或4-HOBA治疗相比,在2-HOBA治疗的小鼠的近侧主动脉病变中,TUNEL阳性细胞的数量减少了72.9%和72.4%(图4A和4C)。与活性脂质二羰基清除维持有效的胞葬作用一致,相对于用2-HOBA治疗,在用媒介物和4-HOBA治疗的小鼠的损伤中,与巨噬细胞不相关的TUNEL阳性细胞的数量增加了1.9倍和2.0倍(图4B和4D)。用2-HOBA进行的二羰基清除对巨噬细胞和内皮细胞响应于H2O2处理的细胞凋亡的易感性的体外检查表明,与用媒介物或4-HOBA温育相比,2-HOBA显著降低了巨噬细胞和内皮细胞培养物中的凋亡细胞的数量(图5A和5B)。另外,2-HOBA治疗显著降低了对氧化的LDL的巨噬细胞炎性应答,这由降低的IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平表明(图5C-5E)。相对于媒介物或4-HOBA治疗,用2-HOBA治疗观察到对H2O2的巨噬细胞炎性应答的类似结果(图5F-5H)。总之,这些数据表明,2-HOBA治疗维持体内有效的胞葬作用,并防止响应于氧化应激的细胞凋亡和炎症。
2-HOBA对脂蛋白的MDA修饰和功能的作用以及家族性高胆固醇血症对脂蛋白MDA加合物含量和功能的影响:由于LDL修饰增强泡沫细胞形成,本发明人检查了体内二羰基清除对血浆MDA-LDL含量的影响(图6A)。与用媒介物或4-HOBA治疗相比,在用2-HOBA治疗的Ldlr-/-小鼠中血浆MDA-LDL水平降低了57%和54%(图6A)。此外,相对于用媒介物,在用MDA体外修饰LDL期间用2-HOBA进行二羰基清除降低了LDL增加巨噬细胞中胆固醇聚积的能力(图6B)。相对于纯合型FH个体,对照的血浆MDA-LDL含量的检查显示,FH患者具有增加的MDA-LDL加合物。由于HDL的氧化修饰损害其功能,本发明人接着检查了2-HOBA治疗对HDLMDA含量和功能的影响。与用媒介物或4-HOBA治疗相比,用2-HOBA治疗Ldlr-/-小鼠将血浆MDA-HDL水平降低57%和56%(图7A)。接下来,本发明人通过从血浆中免疫沉淀apoAI和用MDA的抗体进行蛋白质印迹来检验ApoAI MDA加合物形成。与消耗普通饮食的Ldlr-/-小鼠相比,在西式饮食16周之后,用媒介物或4-HOBA治疗的Ldlr-/-小鼠具有显著增加的血浆MDA-apoAI水平和降低的血浆apoAI水平(图7B和7C)。相比之下,用2-HOBA治疗消耗西式饮食的Ldlr-/-小鼠大大降低了血浆MDA-apoAI加合物并增加了apoAI水平(图7B和7C)。重要的是,相对于媒介物和4-HOBA治疗的小鼠,从2-HOBA治疗的Ldlr-/-小鼠中分离的HDL降低ApoE-/-巨噬细胞泡沫细胞中的胆固醇存储的效力是2.2倍和1.7倍高(图7D)。与HDL的二羰基修饰在损害HDL功能方面起作用一致,用MDA进行的HDL体外修饰以剂量依赖性方式削弱了HDL降低巨噬细胞泡沫细胞的胆固醇含量的能力(图7E)。重要的是,与对照血浆相比,在LDL分离术(LA)之前和之后来自具有纯合型FH的人类个体的血浆具有5.9倍和5.6倍多的MDA-HDL加合物(图7F)。另外,相对于对照个体,来自FH个体的HDL缺乏降低富含胆固醇的ApoE-/-巨噬细胞的胆固醇含量的能力(图7G)。总之,用2-HOBA进行的二羰基清除通过降低二羰基对LDL的修饰和通过改善HDL净胆固醇流出能力来防止巨噬细胞泡沫细胞形成。此外,这些实施例表明,鉴于来自具有纯合型FH的个体的LDL和HDL包含增加的MDA并增强泡沫细胞形成,利用本发明的实施方案对活性脂质二羰基进行清除是人类中的治疗方法。
讨论:
氧化应激诱导的脂质过氧化已经涉及动脉粥样硬化的形成。遗传缺陷和/或环境因素引起氧化应激和机体抵抗或解除氧化产物的有害影响的能力之间的不平衡。涉及脂质过氧化在动脉粥样硬化的发病机制中的重要作用的大量实验证据已经激发了对抗氧化剂预防动脉粥样硬化心血管疾病的潜力的巨大兴趣。尽管人类中的饮食抗氧化剂的几个试验证明了动脉粥样硬化和心血管事件的减少,但是大多数利用抗氧化剂的大临床转归试验都未能显示在减少心血管事件方面的任何益处。这些试验未能减少心血管事件的可能原因包括在试验中使用的抗氧化剂的剂量不足和对可能是抗动脉粥样硬化的正常ROS信号转导的抑制。用源自脂质过氧化的活性二羰基类的清除剂进行治疗代表一种新颖的替代治疗策略,其抑制ROS的有害作用而不破坏通过ROS介导的正常信号传导。
在当前研究中,本发明人试图检查新一类抗氧化剂(活性脂质二羰基清除剂)防止Ldlr-/-小鼠中动脉粥样硬化形成的潜力。脂质在组织/细胞或血液中的过氧化产生许多高活性的二羰基,包括丙二醛、isolevuglandin和4-氧代壬烯醛。这些亲电体可以与DNA、蛋白质和磷脂共价结合,导致脂蛋白和细胞功能的改变。本发明人首先检查醛清除对动脉粥样硬化的影响,并且本发明人证明2-HOBA(一种活性醛清除剂)显著降低了高胆固醇血的Ldlr-/-小鼠模型中的动脉粥样硬化形成(图1)。重要的是,我们的研究表明,2-HOBA治疗显著地改善了动脉粥样硬化斑的稳定性的特征,如通过减少的坏死和增加的纤维帽厚度以及胶原含量所证明的(图3)。因此,使用2-HOBA进行醛清除在降低由易损动脉粥样硬化斑块的形成引起的临床事件的风险方面提供治疗潜力。此外,二羰基清除降低了HDL的体内MDA修饰,从而提高其净胆固醇流出能力(图7)。此外,在FH-HDL中MDA修饰增加,这可能促成由它们的HDL诱导的增强的泡沫细胞形成(图7)。总之,使用2-HOBA进行二羰基清除在降低动脉粥样硬化形成和由易损动脉粥样硬化斑块的形成引起的临床事件的风险方面提供治疗益处。
本发明的实施方案表明,2-HOBA降低动脉粥样硬化形成而不降低血浆胆固醇水平(图1)。不受理论或机制的束缚,2-HOBA的抗动脉粥样硬化作用可能是由于清除生物活性二羰基。2-HOBA的几何异构体4-HOBA(其不是清除剂)不防止动脉粥样硬化这一发现进一步支持了2-HOBA的作用是由它们作为二羰基清除剂的作用所介导的。通过除去二羰基来预防动脉粥样硬化显著加强了这些二羰基对动脉粥样化形成的发病机制有贡献的假设。
HDL介导许多防止动脉粥样硬化的功能,并且证据表明HDL功能障碍(例如受损的胆固醇流出能力)的标记可以是比HDL-C水平更好的CAD风险指标。患有FH的患者先前已经显示出具有受损的HDL胆固醇流出能力(表示功能障碍的HDL)。本发明人表明,Ldlr-/-小鼠消耗西式饮食导致增强的MDA-apoAI加合物形成(图7),并且2-HOBA治疗显著减少了apoAI和HDL被MDA修饰。类似地,FH患者具有增加的MDA-HDL加合物的血浆水平。此外,HDL的体外修饰导致降低的净胆固醇流出能力,这与Shao和同事的研究一致,该研究表明用MDA修饰无脂质apoAI阻断了ABCA1介导的胆固醇流出。研究还显示长期吸烟引起增加的MDA-HDL加合物形成,并且戒烟导致HDL功能改善和胆固醇流出能力增加。根据这些结果,我们发现,相对于媒介物和4-HOBA治疗的小鼠,从2-HOBA治疗的小鼠中分离的HDL具有增强的降低巨噬细胞泡沫细胞中的胆固醇存储的能力(图7)。此外,FH-HDL显著增加MDA加合物,并且严重削弱了降低LDL分离术之前和之后的巨噬细胞胆固醇存储的能力(图7)。因此,2-HOBA防止动脉粥样硬化的机制之一很可能是通过防止HDL蛋白的二羰基加合物形成,从而保留HDL净胆固醇流出功能。除了降低HDL氧化修饰之外,我们的研究表明,2-HOBA治疗大大减少LDL的体内和体外MDA修饰。研究表明,LDL的MDA修饰促进泡沫细胞形成和炎性反应。重要的是,用抗体中和MDA-apoB加合物大大增强了人apoB100转基因Ldlr-/-小鼠中动脉粥样硬化消退。因此,可能的是,2-HOBA治疗降低动脉粥样硬化还部分地归因于apoB的二羰基修饰减少。
证据表明,动脉内膜细胞中增加的氧化应激在诱导动脉粥样化形成中的ER应激、炎症和细胞死亡中起关键作用。特别地,有效的胞葬作用和有限的细胞死亡对于防止坏死和易损斑块的过度炎症特征是关键的。本发明人已经证明,用2-HOBA治疗促进了Ldlr-/-小鼠中更稳定的动脉粥样硬化斑块的特征(图3)。本发明人还表明,2-HOBA治疗降低了动脉粥样硬化病变MDA加合物含量(图2),这支持动脉内膜中二羰基清除限制氧化应激诱导的细胞死亡和斑块的失稳的能力。因此,本发明的一个实施方案是用2-HOBA体外清除二羰基以限制内皮细胞和巨噬细胞两者中的氧化应激诱导的细胞凋亡(图5)。减少的细胞死亡可能部分地归因于用2-HOBA进行二羰基清除极大减弱了对氧化应激的炎性反应(图5)。重要的是,根据本发明的2-HOBA治疗维持了有效的胞葬作用并减少了动脉粥样硬化病变中死亡细胞的数量(图4)。因此,用2-HOBA进行二羰基清除促进了稳定斑块的形成以及减少的坏死和增加的胶原含量和纤维帽厚度(图3)。因此,2-HOBA限制动脉细胞响应氧化应激的死亡和炎症以及促进动脉壁中的有效胞葬作用的能力提供了一种新的防止动脉粥样硬化的机制,凭此二羰基清除促进斑块稳定化的特征并减少动脉粥样硬化病变形成。
总之,本发明的方法抑制高胆固醇血的Ldlr-/-小鼠中的动脉粥样硬化形成。用2-HOBA治疗降低了MDA-apoAI加合物的形成,从而保持有效的HDL功能。此外,MDA-apoB加合物的防止降低了泡沫细胞形成和炎症。最后,在动脉粥样硬化病变内,二羰基清除限制了细胞死亡、炎症和坏死,从而有效地稳定动脉粥样硬化斑块。由于2-HOBA治疗防止动脉粥样硬化的作用独立于对血浆胆固醇水平的任何作用,所以本发明还满足长久以来对治疗上减少久存于用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者中的残余CAD风险的需要。
参考文献
1.Linton,M.F.,Yancey,P.G.,Davies,S.S.,Jerome,W.G.J.,Linton,E.F.,andVickers,K.C.2000.The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis.
2.Sampson,U.K.,Fazio,S.,and Linton,M.F.2012.Residual cardiovascularrisk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins:the evidence,etiology,and therapeutic challenges.Curr Atheroscler Rep14:1-10.
3.Anderson,T.J.1997.Oxidative stress,endothelial function andcoronary atherosclerosis.Cardiologia 42:701-714.
4.Aviram,M.2011.Atherosclerosis:cell biology and lipoproteins--inflammation and oxidative stress in atherogenesis:protective role forparaoxonases.Curr Opin Lipidol 22:243-244.
5.Peluso,I.,Morabito,G.,Urban,L.,Ioannone,F.,and Serafini,M.2012.Oxidative stress in atherosclerosis development:the central role ofLDL and oxidative burst.Endocr Metab Immune Disord Drug Targets12:351-360.
6.Kontush,A.,Lindahl,M.,Lhomme,M.,Calabresi,L.,Chapman,M.J.,andDavidson,W.S.2015.Structure of HDL:particle subclasses and molecularcomponents.Handb Exp Pharmacol 224:3-51.
7.Riwanto,M.,Rohrer,L.,von Eckardstein,A.,and Landmesser,U.2015.Dysfunctional HDL:from structure-function-relationships tobiomarkers.Handb Exp Pharmacol 224:337-366.
8.Linton,M.F.,Tao,H.,Linton,E.F.,and Yancey,P.G.2017.SR-BI:AMultifunctional Receptor in Cholesterol Homeostasis andAtherosclerosis.Trends Endocrinol Metab.
9.Brewer,H.B.,Jr.,and Rader,D.J.1991.HDL:structure,function andmetabolism.Prog Lipid Res 30:139-144.
10.Xi,H.,Akishita,M.,Nagai,K.,Yu,W.,Hasegawa,H.,Eto,M.,Kozaki,K.,andToba,K.2007.Potent free radical scavenger,edaravone,suppresses oxidativestress-induced endothelial damage and early atherosclerosis.Atherosclerosis191:281-289.
11.Vasdev,S.,Gill,V.D.,and Singal,P.K.2006.Modulation of oxidativestress-induced changes in hypertension and atherosclerosis byantioxidants.Exp Clin Cardiol 11:206-216.
12.Guo,L.,Chen,Z.,Amarnath,V.,Yancey,P.G.,Van Lenten,B.J.,Savage,J.R.,Fazio,S.,Linton,M.F.,and Davies,S.S.2015.Isolevuglandin-type lipidaldehydes induce the inflammatory response of macrophages by modifyingphosphatidylethanolamines and activating the receptor for advanced glycationendproducts.Antioxid Redox Signal22:1633-1645.
13.Kirabo,A.,Fontana,V.,de Faria,A.P.,Loperena,R.,Galindo,C.L.,Wu,J.,Bikineyeva,A.T.,Dikalov,S.,Xiao,L.,Chen,W.,et al.2014.DC isoketal-modifiedproteins activate T cells and promote hypertension.J Clin Invest 124:4642-4656.
14.Davies,S.S.,Bodine,C.,Matafonova,E.,Pantazides,B.G.,Bernoud-Hubac,N.,Harrison,F.E.,Olson,S.J.,Montine,T.J.,Amarnath,V.,and Roberts,L.J.,2nd.2011.Treatment with a gamma-ketoaldehyde scavenger prevents workingmemory deficits in hApoE4 mice.J Alzheimers Dis 27:49-59.
15.Davies,S.S.,Brantley,E.J.,Voziyan,P.A.,Amarnath,V.,Zagol-Ikapitte,I.,Boutaud,O.,Hudson,B.G.,Oates,J.A.,and Roberts,L.J.,2nd.2006.Pyridoxamineanalogues scavenge lipid-derived gamma-ketoaldehydes and protect againstH2O2-mediated cytotoxicity.Biochemistry 45:15756-15767.
16.Zagol-Ikapite,I.,Sosa,I.R.,Oram,D.,Judd,A.,Amarnath,K.,Amarnath,V.,Stec,D.,Oates,J.A.,and Boutaud,O.2015.Modification of platelet proteins bymalondialdehyde:prevention by dicarbonyl scavengers.J Lipid Res 56:2196-2205.
17.Sidorova,T.N.,Yermalitskaya,L.V.,Mace,L.C.,Wells,K.S.,Boutaud,O.,Prinsen,J.K.,Davies,S.S.,Roberts,L.J.,2nd,Dikalov,S.I.,Glabe,C.G.,etal.2015.Reactive gamma-ketoaldehydes promote protein misfolding andpreamyloid oligomer formation in rapidly-activated atrial cells.J Mol CellCardiol 79:295-302.
18.Leopold,J.A.2015.Antioxidants and coronary artery disease:frompathophysiology to preventive therapy.Coron Artery Dis 26:176-183.
19.Roberts,L.J.,2nd,Oates,J.A.,Linton,M.F.,Fazio,S.,Meador,B.P.,Gross,M.D.,Shyr,Y.,and Morrow,J.D.2007.The relationship between dose ofvitamin E and suppression of oxidative stress in humans.Free Radic Biol Med43:1388-1393.
20.Amarnath,V.,Amarnath,K.,Amarnath,K.,Davies,S.,and Roberts,L.J.,2nd.2004.Pyridoxamine:an extremely potent scavenger of1,4-dicarbonyls.ChemRes Toxicol 17:410-415.
21.Nakajima,T.,Davies,S.S.,Matafonova,E.,Potet,F.,Amarnath,V.,Tallman,K.A.,Serwa,R.A.,Porter,N.A.,Balser,J.R.,Kupershmidt,S.,etal.2010.Selective gamma-ketoaldehyde scavengers protect Nav1.5 from oxidant-induced inactivation.J Mol Cell Cardiol 48:352-359.
22.Amarnath,V.,and Amarnath,K.2015.Scavenging4-Oxo-2-nonenal.Chem ResToxicol 28:1888-1890.
23.Zagol-Ikapitte,I.,Amarnath,V.,Bala,M.,Roberts,L.J.,2nd,Oates,J.A.,and Boutaud,O.2010.Characterization of scavengers of gamma-ketoaldehydes thatdo not inhibit prostaglandin biosynthesis.Chem Res Toxicol 23:240-250.
24.Zagol-Ikapitte,I.,Matafonova,E.,Amarnath,V.,Bodine,C.L.,Boutaud,O.,Tirona,R.G.,Oates,J.A.,Roberts Ii,L.J.,and Davies,S.S.2010.Determinationof the Pharmacokinetics and Oral Bioavailability of Salicylamine,a Potentgamma-Ketoaldehyde Scavenger,by LC/MS/MS.Pharmaceutics 2:18-29.
25.Tao,H.,Yancey,P.G.,Babaev,V.R.,Blakemore,J.L.,Zhang,Y.,Ding,L.,Fazio,S.,and Linton,M.F.2015.Macrophage SR-BI mediates efferocytosis via Src/PI3K/Rac 1 signaling and reduces atherosclerotic lesion necrosis.J Lipid Res56:1449-1460.
26.Robinet,P.,Wang,Z.,Hazen,S.L.,and Smith,J.D.2010.A simple andsensitive enzymatic method for cholesterol quantification in macrophages andfoam cells.J Lipid Res 51:3364-3369.
27.Shao,B.,Pennathur,S.,Pagani,I.,Oda,M.N.,Witztum,J.L.,Oram,J.F.,andHeinecke,J.W.2010.Modifying apolipoprotein A-I by malondialdehyde,but not byan array of other reactive carbonyls,blocks cholesterol efflux by the ABCA1pathway.J Biol Chem 285:18473-18484.
28.Hartig,S.M.2013.Basic image analysis and manipulation inImageJ.Curr Protoc Mol Biol Chapter 14:Unit14 15.
29.Livak,K.J.,and Schmittgen,T.D.2001.Analysis of relative geneexpression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T))Method.Methods 25:402-408.
30.Pirinccioglu,A.G.,Gokalp,D.,Pirinccioglu,M.,Kizil,G.,and Kizil,M.2010.Malondialdehyde(MDA)and protein carbonyl(PCO)levels as biomarkers ofoxidative stress in subjects with familial hypercholesterolemia.Clin Biochem43:1220-1224.
31.Rodenburg,J.,Vissers,M.N.,Wiegman,A.,Miller,E.R.,Ridker,P.M.,Witztum,J.L.,Kastelein,J.J.,and Tsimikas,S.2006.Oxidized low-densitylipoprotein in children with familial hypercholesterolemia and unaffectedsiblings:effect of pravastatin.J Am Coll Cardiol 47:1803-1810.
32.Mollazadeh,H.,Carbone,F.,Montecucco,F.,Pirro,M.,and Sahebkar,A.2018.Oxidative burden in familial hypercholesterolemia.J Cell Physiol.
33.Rahman,T.,Hamzan,N.S.,Mokhsin,A.,Rahmat,R.,Ibrahim,Z.O.,Razali,R.,Thevarajah,M.,and Nawawi,H.2017.Enhanced status of inflammation andendothelial activation in subjects with familial hypercholesterolaemia andtheir related unaffected family members:a case control study.Lipids HealthDis 16:81.
34.Yang,C.Y.,Raya,J.L.,Chen,H.H.,Chen,C.H.,Abe,Y.,Pownall,H.J.,Taylor,A.A.,and Smith,C.V.2003.Isolation,characterization,and functionalassessment of oxidatively modified subfractions of circulating low-densitylipoproteins.Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:1083-1090.
35.Calderon,J.C.,Fernandez,A.Z.,and Maria de Jesus,A.I.2008.[Atherosclerosis,oxidative stress and physical activity.Review].InvestClin49:397-410.
36.Davies,S.S.,and Zhang,L.S.2017.Reactive Carbonyl SpeciesScavengers-Novel Therapeutic Approaches for Chronic Diseases.Curr PharmacolRep 3:51-67.
37.Fisher,E.A.,Feig,J.E.,Hewing,B.,Hazen,S.L.,and Smith,J.D.2012.High-density lipoprotein function,dysfunction,and reversecholesterol transport.Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:2813-2820.
38.Rohatgi,A.,Khera,A.,Berry,J.D.,Givens,E.G.,Ayers,C.R.,Wedin,K.E.,Neeland,I.J.,Yuhanna,I.S.,Rader,D.R.,de Lemos,J.A.,et al.2014.HDL cholesterolefflux capacity and incident cardiovascular events.N Engl J Med 371:2383-2393.
39.Khera,A.V.,Cuchel,M.,de la Llera-Moya,M.,Rodrigues,A.,Burke,M.F.,Jafri,K.,French,B.C.,Phillips,J.A.,Mucksavage,M.L.,Wilensky,R.L.,etal.2011.Cholesterol efflux capacity,high-density lipoprotein function,andatherosclerosis.N Engl J Med 364:127-135.
40.Takata,K.,Imaizumi,S.,Kawachi,E.,Suematsu,Y.,Shimizu,T.,Abe,S.,Matsuo,Y.,Tsukahara,H.,Noda,K.,Yahiro,E.,et al.2014.Impact of cigarettesmoking cessation on high-density lipoprotein functionality.Circ J 78:2955-2962.
41.Amaki,T.,Suzuki,T.,Nakamura,F.,Hayashi,D.,Imai,Y.,Morita,H.,Fukino,K.,Nojiri,T.,Kitano,S.,Hibi,N.,et al.2004.Circulating malondialdehydemodified LDL is a biochemical risk marker for coronary artery disease.Heart90:1211-1213.
42.Schiopu,A.,Frendeus,B.,Jansson,B.,Soderberg,I.,Ljungcrantz,I.,Araya,Z.,Shah,P.K.,Carlsson,R.,Nilsson,J.,and Fredrikson,G.N.2007.Recombinantantibodies to an oxidized low-density lipoprotein epitope induce rapidregression of atherosclerosis in apobec-1(-/-)/low-density lipoproteinreceptor(-/-)mice.J Am Coll Cardiol50:2313-2318.
43.Tsimikas,S.,Miyanohara,A.,Hartvigsen,K.,Merki,E.,Shaw,P.X.,Chou,M.Y.,Pattison,J.,Torzewski,M.,Sollors,J.,Friedmann,T.,et al.2011.Humanoxidation-specific antibodies reduce foam cell formation and atherosclerosisprogression.J Am Coll Cardiol 58:1715-1727.
44.Hjerpe,C.,Johansson,D.,Hermansson,A.,Hansson,G.K.,and Zhou,X.2010.Dendritic cells pulsed with malondialdehyde modified low densitylipoprotein aggravate atherosclerosis in Apoe(-/-)mice.Atherosclerosis 209:436-441.
45.Scull,C.M.,and Tabas,I.2011.Mechanisms of ER stress-inducedapoptosis in atherosclerosis.Arterioscler Thromb Vasc Biol31:2792-2797.
46.Bryk,D.,Olejarz,W.,and Zapolska-Downar,D.2017.The role ofoxidative stress and NADPH oxidase in the pathogenesis ofatherosclerosis.Postepy Hig Med Dosw(Online)71:57-68.
47.Tabas,I.2007.Apoptosis and efferocytosis in mouse models ofatherosclerosis.Curr Drug Targets 8:1288-1296.
很明显,这样描述的本发明可以许多方式变化。对本领域技术人员来说显而易见的此类变化应被认为是本公开的旁支。
除非另有说明,本说明书中所用的表示成分的量、诸如反应条件的性质等的所有数字应理解为在所有情形下都由术语“大约”修饰。因此,除非有相反的指示,说明书和权利要求书中所述的数值参数都是近似值,其可根据本发明寻求确定的所需性能而变化。
虽然阐述本发明的宽范围的数值范围和参数是近似值,但在实验部分或实例部分所给出的数值是尽可能精确报告的。然而,任何数值都固有地包含必然由它们各自的试验测量中存在的标准偏差造成的一定误差。
Claims (10)
1.治疗动脉粥样硬化或防止动脉粥样硬化进展的方法,所述方法是通过向有此需要的患者施用有效量的至少一种γ-KA清除剂化合物。
2.治疗、预防或改善动脉粥样硬化的方法,所述方法包括向有此需要的患者施用下式的化合物:
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
以及其立体异构体和类似物。
6.权利要求1至3中任一项的方法,其中所述化合物是下式的化合物:
或其清除γ-KA的类似物。
8.制备用于治疗、预防或改善动脉粥样硬化的药物的方法,所述方法包括将具有由下式表示的结构的化合物
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
以及其立体异构体和类似物;或者其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物;
与药学上可接受的载体组合。
9.化合物,其用于治疗、预防或改善动脉粥样硬化,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
以及其立体异构体和类似物。
10.用于治疗、预防或改善动脉粥样硬化的组合物,其中所述组合物包含:具有由下式表示的结构的化合物
其中:
R是N或C;
R2独立地是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R2、R3和R4取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R3是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R4是H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R5环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
R5是键、H、羟基、卤素、硝基、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、含有C、O、S或N的C3-8元环,任选地被一个或多个R4、R2和R3取代,并且可以与一个或多个R2、R3或R4环化以形成任选取代的含有C、O、S或N的C3-8元环;
以及其立体异构体和类似物;
和药学上可接受的载体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762491225P | 2017-04-27 | 2017-04-27 | |
US62/491,225 | 2017-04-27 | ||
PCT/US2018/029999 WO2018201074A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | Methods for treating atherosclerosis with gamma-ketoaldehyde scavengers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110799182A true CN110799182A (zh) | 2020-02-14 |
CN110799182B CN110799182B (zh) | 2024-02-20 |
Family
ID=62165710
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880043165.3A Active CN110799182B (zh) | 2017-04-27 | 2018-04-27 | 用γ-酮醛清除剂治疗动脉粥样硬化的方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11389414B2 (zh) |
EP (1) | EP3615015B1 (zh) |
JP (2) | JP2020517721A (zh) |
CN (1) | CN110799182B (zh) |
AU (1) | AU2018256890B2 (zh) |
BR (1) | BR112019022523A2 (zh) |
CA (1) | CA3061486C (zh) |
MX (1) | MX2019012659A (zh) |
WO (1) | WO2018201074A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020517721A (ja) | 2017-04-27 | 2020-06-18 | ヴァンダービルト ユニバーシティーVanderbilt University | γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
US20220112152A1 (en) * | 2019-01-25 | 2022-04-14 | Mti Biotech, Inc. | Triphenylphosphonium-tethered salicylamine derivatives |
WO2021247620A1 (en) * | 2020-06-01 | 2021-12-09 | Vanderbilt University | Use of 2-hoba to treat atherosclerosis |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000021516A2 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Kansas University Medical Center Research Institute, Inc. | Methods for inhibiting diabetic complications |
WO2002036109A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-10 | University Of South Carolina | Use of pyridoxamine for the treatment and inhibition of obesity-related complications |
WO2003011808A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Retinoid derivatives with antiangiogenic, antitumoral and proapoptotic activities |
WO2015009977A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Aminomethyl-biaryl derivatives as complement factor d inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8822542B2 (en) * | 2004-10-20 | 2014-09-02 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
WO2011008202A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Vanderbilt University | Isoketal scavengers and mitigation of disorders involving oxidative injury |
CA2844150C (en) * | 2011-07-12 | 2019-09-03 | Vanderbilt University | Methods for treating inflammation and hypertension with gamma-ketoaldehyde skavengers |
JP2014052491A (ja) | 2012-09-06 | 2014-03-20 | Nikon Corp | 焦点調節装置 |
CA3030036A1 (en) * | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Vanderbilt University | Use of scavengers of reactive gamma-ketoaldehydes to extend cell lifespan and healthspan |
US20180153827A1 (en) * | 2016-09-06 | 2018-06-07 | Metabolic Technologies, Inc. | Compositions and methods of use of gamma-ketoaldehyde scavengers for treating, preventing or improving nonalcoholic fatty liver disease (nafld), nash, ald or conditions related to the liver |
JP2020517721A (ja) | 2017-04-27 | 2020-06-18 | ヴァンダービルト ユニバーシティーVanderbilt University | γ−ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 |
-
2018
- 2018-04-27 JP JP2019558578A patent/JP2020517721A/ja active Pending
- 2018-04-27 US US16/607,700 patent/US11389414B2/en active Active
- 2018-04-27 CA CA3061486A patent/CA3061486C/en active Active
- 2018-04-27 BR BR112019022523-4A patent/BR112019022523A2/pt unknown
- 2018-04-27 MX MX2019012659A patent/MX2019012659A/es unknown
- 2018-04-27 CN CN201880043165.3A patent/CN110799182B/zh active Active
- 2018-04-27 AU AU2018256890A patent/AU2018256890B2/en active Active
- 2018-04-27 EP EP18724734.1A patent/EP3615015B1/en active Active
- 2018-04-27 WO PCT/US2018/029999 patent/WO2018201074A1/en unknown
-
2021
- 2021-12-24 JP JP2021211251A patent/JP7236764B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000021516A2 (en) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Kansas University Medical Center Research Institute, Inc. | Methods for inhibiting diabetic complications |
WO2002036109A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-10 | University Of South Carolina | Use of pyridoxamine for the treatment and inhibition of obesity-related complications |
WO2003011808A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Retinoid derivatives with antiangiogenic, antitumoral and proapoptotic activities |
WO2015009977A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Aminomethyl-biaryl derivatives as complement factor d inhibitors and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JANDELEIT-DAHM ET AL: "Advanced Glycation End Products in Diabetes-Associated Atherosclerosis and Renal Disease Interventional Studies", 《AGES IN ATHEROSCLEROSIS & RENAL DISEASE》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7236764B2 (ja) | 2023-03-10 |
CN110799182B (zh) | 2024-02-20 |
EP3615015C0 (en) | 2024-03-13 |
CA3061486C (en) | 2022-08-30 |
CA3061486A1 (en) | 2018-11-01 |
JP2022046654A (ja) | 2022-03-23 |
US20200138747A1 (en) | 2020-05-07 |
BR112019022523A2 (pt) | 2020-05-12 |
US11389414B2 (en) | 2022-07-19 |
WO2018201074A1 (en) | 2018-11-01 |
EP3615015A1 (en) | 2020-03-04 |
EP3615015B1 (en) | 2024-03-13 |
AU2018256890A1 (en) | 2019-11-14 |
MX2019012659A (es) | 2020-07-24 |
AU2018256890B2 (en) | 2024-04-11 |
JP2020517721A (ja) | 2020-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7236764B2 (ja) | γ-ケトアルデヒドスカベンジャーによるアテローム性動脈硬化症の治療方法 | |
US8853277B2 (en) | Nitroxide therapy for the treatment of von Hippel—Lindau disease (VHL) and renal clear cell carcinoma (RCC) | |
JP2021181471A (ja) | ピペリジニルインドール誘導体の新規な使用 | |
WO2009052454A2 (en) | Compositions and methods for ameliorating cns inflammation, psychosis, delirium, ptsd or ptss | |
Qin et al. | Ginkgo biloba extract EGb 761 and its specific components elicit protective protein clearance through the autophagy-lysosomal pathway in tau-transgenic mice and cultured neurons | |
US20220017485A1 (en) | Acyl Sulfonamides that are BCL Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated by Senescent Cells and for Treating Cancer | |
US20210046064A1 (en) | Treatment of Neurodegenerative Conditions by Disruption of Rhes | |
US20200392105A1 (en) | Acyl Sulfonamides that are BCL Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated by Senescent Cells and for Treating Cancer | |
AU2017205162A1 (en) | Tacrolimus for treating TDP-43 proteinopathy | |
US20230364032A1 (en) | Use of 2-hoba to treat atherosclerosis | |
CA3043103C (en) | Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer | |
US20210161910A1 (en) | Combining BACE1 Inhibitors With mGluR Agonists For Alzheimer's Disease Therapy | |
EP4252750A1 (en) | Pharmaceutical preservation of creb activation in the treatment of alzheimer's disease | |
WO2024097571A1 (en) | Nlrp12 and nlrc5 modulators and methods for using the same to modulate diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |