JP2022046533A - K180ジメチル化h1.0タンパク質に関連する組成物および方法 - Google Patents
K180ジメチル化h1.0タンパク質に関連する組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月20日に出願された米国仮出願番号第62/325,392号、2016年4月20日に出願された米国仮出願番号第62/325,362号、2016年4月20日に出願された米国仮出願番号第62/325,408号、2016年6月27日に出願された米国仮出願番号第62/355,265号、および2016年6月27日に出願された米国仮出願番号第62/355,277号に基づく優先権を主張しており、これら仮出願の各々はそれらの全体が参考として本明細書中に援用される。
細胞のクロマチンは、多くの立体構造を可能とし、生理学的に関連するインプットを受けるようにリモデリングおよび再構成される傾向がある動的高分子である。ヒストンタンパク質はクロマチンの主要なタンパク質構成成分であり、二本鎖DNAはヒストンタンパク質に絡みつく。ヒストンタンパク質が変化すると、他の遺伝子へのアクセスはインタクトなまま、一部の遺伝子への転写装置のアクセスを差次的に変更することが可能となる。ヒストンの翻訳後修飾(PTM)によって達成される差次的なクロマチン凝縮は、クロマチンのパッケージングの基礎となる(LunyakおよびRosenfeld 92008)Hum. Mol.
Genet.、17巻:R28~36頁;JenuweinおよびAllis(2001年)Science、293巻:1074~1080頁)。ヒストンPTM、例えば、メチル化は、エピジェネティックコードとして作用し、発生、傷害、疾患および老化に密接に関連する細胞応答の多くの態様で重要な役割を果たしうる。
H1.0K180me2抗体、H1.0K180me2タンパク質、およびH1.0K180me2ペプチドならびに診断および治療のための使用方法が本明細書において提供される。これらのH1.0K180me2抗体、H1.0K180me2タンパク質、およびH1.0K180me2ペプチドは、個体のメチル化H1.0関連疾患または状態の処置において使用されてもよい。これらのH1.0K180me2抗体、H1.0K180me2タンパク質、およびH1.0K180me2ペプチドはまた、リシン残基180においてジメチル化リシンを含むヒストンH1.0タンパク質またはその断片(H1.0K180me2)の検出および定量化のために使用され、このような組成物および方法は、複製老化、DNA損傷、遺伝毒性ストレス、放射線曝露、アルツハイマー病を検出するのに有用であり、治療レジメン、患者の階層化、薬物スクリーニングをモニタリングするのに有用であり、系内の生物学的老化のマーカーとしての役割を果たす場合がある。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ジメチル化抗原に特異的に結合する抗体であって、前記ジメチル化抗原がジメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0のK180に対応し、前記ジメチル化リシン残基が結合のために必要とされる抗体。
(項目2)
前記ジメチル化抗原が、メチル化されたいずれの他のリシン残基も含まない、項目1に記載の抗体。
(項目3)
前記抗原が、ヒトヒストンH1.0タンパク質のK166、K172、K174、K175、および/またはK177に対応するリシン残基においてジメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない、項目1に記載の抗体。
(項目4)
前記抗原が、ヒトヒストンH1.0タンパク質のK166、K172、K174、K175、K177、および/またはK180に対応するリシン残基においてモノメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない、項目1に記載の抗体。
(項目5)
前記抗原が、ヒトヒストンH1.0タンパク質のK166、K172、K174、K175、K177、および/またはK180に対応するリシン残基においてトリメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない、項目1に記載の抗体。
(項目6)
モノメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも2倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応する、項目1に記載の抗体。
(項目7)
トリメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも2倍特異的であり、前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応する、項目1に記載の抗体。
(項目8)
標識を含む、項目1に記載の抗体。
(項目9)
ビオチン化されている、項目8に記載の抗体。
(項目10)
固体表面に付着されている、項目1に記載の抗体。
(項目11)
ビーズ、カラム、樹脂、またはマイクロプレートに付着されている、項目10に記載の抗体。
(項目12)
放射性核種、細胞毒素、化学療法剤、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、イムノモジュレーター、アポトーシス促進剤、サイトカイン、ホルモン、オリゴヌクレオチド、アンチセンス分子、siRNA、および二次抗体からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤にコンジュゲートされている、項目1に記載の抗体。
(項目13)
試料中のH1.0K180me2を取り除くことができる、項目1に記載の抗体。
(項目14)
H1.0K180me2を含む細胞を取り除くことができる、項目1に記載の抗体。
(項目15)
老化細胞を取り除くことができる、項目1に記載の抗体。
(項目16)
ジメチル化リシン残基を含む合成ヒストンH1.0ペプチド、またはジメチル化リシン残基を含む合成ヒストンH1.0タンパク質であって、前記ジメチル化リシン残基がヒトヒストンH1.0のK180に対応する、合成ヒストンH1.0ペプチドまたは合成ヒストンH1.0タンパク質。
(項目17)
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目16に記載のペプチド。
(項目18)
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目16に記載のペプチド。
(項目19)
前記タンパク質またはペプチドが、ジメチル化されたいずれの他のリシン残基も含まない、項目16に記載のペプチド。
(項目20)
前記タンパク質またはペプチドが、メチル化されたいずれの他のリシン残基も含まない、項目16に記載のペプチド。
(項目21)
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目16に記載のペプチド。
(項目22)
配列番号3~35の配列のうちのいずれか1つを含む、項目16に記載のペプチド。
(項目23)
配列番号3の配列を含む、項目22に記載のペプチド。
(項目24)
前記タンパク質が、配列番号2の配列を含む、項目16に記載のペプチド。
(項目25)
前記タンパク質またはペプチドが、放射性核種、細胞毒素、化学療法剤、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、イムノモジュレーター、アポトーシス促進剤、サイトカイン、ホルモン、オリゴヌクレオチド、アンチセンス分子、siRNA、および二次抗体からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤にコンジュゲートされている、項目16に記載のペプチド。
(項目26)
前記タンパク質またはペプチドが、H1.0K180me2自己抗体を取り除くかまたは遮断することができる、項目16に記載のペプチド。
(項目27)
前記タンパク質またはペプチドが、H1.0K180me2 IgG自己抗体を取り除くかまたは遮断することができる、項目26に記載のペプチド。
(項目28)
前記タンパク質またはペプチドが、H1.0K180me2 IgM自己抗体を取り除くかまたはブロックすることができる、項目26に記載のペプチド。
(項目29)
個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法であって、
(a)前記個体由来の生体試料を項目1に記載の抗体と接触させるステップと、
(b)前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の低下が、前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあることを示すステップと
を含む方法。
(項目30)
ヒストンH1.0タンパク質の血清濃度が5.61nmol/ml未満である、またはそれより低い場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、項目29に記載の方法。
(項目32)
PLR(LR+)が3.6である、またはそれより大きい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目29に記載の方法。
(項目33)
NLR(LR-)が0.26である、またはそれより小さい場合、前記個体がアルツハイマー病を発症するリスクを有さない、項目44に記載の方法。
(項目34)
前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあると決定された場合、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目29に記載の方法。
(項目35)
アルツハイマー病と診断され、前記アルツハイマー病に対する処置を受けている個体が、前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けるかどうかを決定する方法であって、
(a)前記個体由来の生体試料を項目1に記載の抗体と接触させるステップと、
(b)前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップと、
(c)対照に対する前記濃度の上昇が存在する場合、前記個体が前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けると決定するステップと
を含む方法。
(項目36)
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記個体が前記処置から利益を得るかまたは利益を得続けると決定された場合、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目35に記載の方法。
(項目38)
アルツハイマー病と診断された個体が候補処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、前記個体が前記処置をまだ開始しておらず、前記方法が、
(a)候補処置を前記個体に投与するステップと、
(b)前記候補処置の投与後の前記個体由来の生体試料を項目1に記載の抗体と接触させるステップと、
(c)前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度および/または細胞内局在を決定するステップと、
(d)対照に対する前記濃度の上昇または細胞質への細胞内局在の低下が存在する場合、前記個体が前記候補処置から利益を得ると決定するステップと
を含む、方法。
(項目39)
前記濃度の前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記個体が前記処置から利益を得ると決定された場合、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目38に記載の方法。
(項目41)
アルツハイマー病と診断された個体が候補処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、前記個体が前記処置をまだ開始しておらず、前記方法が、
(a)前記個体由来の生体試料を候補処置と接触させるステップと、
(b)前記生体試料を項目1に記載の抗体と接触させるステップと、
(c)前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度および/または細胞内局在を決定するステップと、
(d)対照に対する前記濃度の上昇または対照に対する細胞質への細胞内局在の低下が存在する場合、前記個体が前記候補処置から利益を得ると決定するステップと
を含む、方法。
(項目42)
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値に対するものである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記個体が前記処置から利益を得ると決定された場合に、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記処置が、APP合成阻害剤、ベータ-セクレターゼ阻害剤、ガンマ-セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、Aβ凝集阻害剤、Aβ免疫療法、コレステロール降下薬、抗タウ薬、コリンエステラーゼ阻害剤、N-メチルD-アスパラギン酸(NMDA)アンタゴニスト、非定型抗精神病薬、タンパク質のS-ニトロシル化のブロッカー、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、ラパマイシン、ラパログ、内在性カンナビノイド、カンナビノイド、神経保護物質、カルシウム流入を制御する分子、抗酸化剤、抗炎症薬、グルタミン酸ホメオスタシスの制御を制御する薬物、オートファジー誘導物質、ホルモン、ホルモン調節剤、スタチン、インスリン、インスリン担体、多機能ナノキャリア、ビタミン、栄養補助剤、小RNA分子、ペプチド、および超音波療法からなる群から選択される、項目38から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、糞便、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目29から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記個体が、60歳またはそれより高い年齢である、項目29から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記抗体が、標識を含む、項目29から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記抗体が、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目29から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記濃度が、ELISAによって決定される、項目29から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記抗体が、モノメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも2倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応する、項目29から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記抗体が、トリメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも2倍特異的であり、前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応する、項目29から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法であって、
(a)前記個体由来の生体試料を項目16に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
(b)前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の上昇が、前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあることを示すステップと
を含む方法。
(項目53)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgM自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgG自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目52に記載の方法。
(項目55)
総IgGレベルに対して正規化したIgG自己抗体の血清濃度が、9.69ug/mlより高いかまたはそれに等しい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目52に記載の方法。
(項目56)
血清体積に対して正規化したIgG自己抗体の血清濃度が、8.23ug/mlより高いかまたはそれに等しい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目52に記載の方法。
(項目57)
血清体積に対して正規化したIgM自己抗体の血清濃度が、409fMol/mlより高いかまたはそれに等しい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目52に記載の方法。
(項目58)
総IgM濃度に対するIgM自己抗体の濃度の比が26.6×10-6より大きい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目52に記載の方法。
(項目59)
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目52に記載の方法。
(項目60)
PLR(LR+)がIgG自己抗体について2.4もしくはそれより大きいか、またはPLR(LR+)がIgM自己抗体について3.5もしくはそれより大きい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目52に記載の方法。
(項目61)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgM自己抗体の濃度を決定するステップと、その測定値を前記試料中の総IgM濃度と比較するステップとを含む、項目52に記載の方法。
(項目62)
前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあると決定された場合に、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目63)
アルツハイマー病と診断され、前記アルツハイマー病に対する処置を受けている個体が、前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けるかどうかを決定する方法であって、
(a)前記個体由来の生体試料を項目16に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
(b)前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップと、
(c)対照に対する前記濃度の低下が存在する場合、前記個体が前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けると決定するステップと
を含む方法。
(項目64)
前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgM自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目63に記載の方法。
(項目66)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgG自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目63に記載の方法。
(項目67)
アルツハイマー病と診断された個体が候補処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、前記個体が前記処置をまだ開始しておらず、前記方法が、
(a)候補処置を前記個体に投与するステップと、
(b)前記個体由来の生体試料を項目16に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
(c)前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップと、
(d)対照に対する前記濃度の低下が存在する場合、前記個体が前記候補処置から利益を得ると決定するステップと
を含む、方法。
(項目68)
前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgM自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目67に記載の方法。
(項目70)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgG自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目67に記載の方法。
(項目71)
前記処置が、APP合成阻害剤、ベータ-セクレターゼ阻害剤、ガンマ-セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、Aβ凝集阻害剤、Aβ免疫療法、コレステロール降下薬、抗タウ薬、コリンエステラーゼ阻害剤、N-メチルD-アスパラギン酸(NMDA)アンタゴニスト、非定型抗精神病薬、タンパク質のS-ニトロシル化の遮断剤、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、ラパマイシン、ラパログ、内在性カンナビノイド、カンナビノイド、神経保護物質、カルシウム流入を制御する分子、抗酸化剤、抗炎症薬、グルタミン酸ホメオスタシスの制御を制御する薬物、オートファジー誘導物質、ホルモン、ホルモン調節剤、スタチン、インスリン、インスリン担体、多機能ナノキャリア、ビタミン、栄養補助剤、小RNA分子、ペプチド、および超音波療法からなる群から選択される、項目63から70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、糞便、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目52から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記個体が、60歳またはそれより高い年齢である、項目52から72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目52から73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目52から74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目52から75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記ペプチドが、配列番号3~35の配列のうちのいずれか1つを含む、項目52から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記ペプチドが、配列番号3の配列を含む、項目52から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記タンパク質が、配列番号2の配列を含む、項目52から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
H1.0K180me2に特異的な自己抗体の濃度が決定される、項目52から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
IgG自己抗体の濃度が決定される、項目52から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
IgM自己抗体の濃度が決定される、項目52から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
IgGおよびIgM自己抗体の濃度が決定される、項目52から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
総IgGおよび/またはIgMの濃度が決定される、項目52から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
総IgGの濃度に対するIgG自己抗体の濃度の比が決定される、項目52から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
総IgMの濃度に対するIgM自己抗体の濃度が決定される、項目52から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
個体がDNA損傷剤に曝露されたかどうかを決定する方法であって、
(a)前記個体由来の生体試料を項目1に記載の抗体と接触させるステップと、
(b)前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の上昇が、前記個体がDNA損傷剤に曝露されたことを示すステップと
を含む方法。
(項目88)
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記DNA損傷剤が、放射線である、項目87に記載の方法。
(項目90)
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目87に記載の方法。
(項目91)
前記抗体が、標識を含む、項目87に記載の方法。
(項目92)
前記抗体が、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目87に記載の方法。
(項目93)
前記濃度が、ELISAによって決定される、項目87に記載の方法。
(項目94)
前記抗体が、モノメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも2倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応する、項目87に記載の方法。
(項目95)
前記抗体が、トリメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも2倍特異的であり、前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応する、項目87に記載の方法。
(項目96)
個体がDNA損傷剤に曝露されたかどうかを決定する方法であって、
(a)前記個体由来の生体試料を項目16に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
(b)前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の上昇が、前記個体がDNA損傷剤に曝露されたことを示すステップと
を含む方法。
(項目97)
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgM自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目96に記載の方法。
(項目99)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgG自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目96に記載の方法。
(項目100)
前記DNA損傷剤が、放射線である、項目96に記載の方法。
(項目101)
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目96に記載の方法。
(項目102)
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目96に記載の方法。
(項目103)
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目96に記載の方法。
(項目104)
前記濃度がELISAにより決定される、項目96に記載の方法。
(項目105)
前記ペプチドが、配列番号3~35の配列のうちのいずれか1つを含む、項目96に記載の方法。
(項目106)
前記ペプチドが、配列番号3の配列を含む、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記タンパク質が、配列番号2の配列を含む、項目96に記載の方法。
(項目108)
ラパログによる処置を受けている個体がこのような処置に応答性であるかどうかを決定する方法であって、
(a)前記個体由来の生体試料を項目1に記載の抗体と接触させるステップと、
(b)前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップと、
(c)前記個体が処置に応答性であるかどうかを決定するステップであって、対照に対する前記濃度の低下が、前記個体が応答性であることを示すステップと
を含む方法。
(項目109)
前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記ラパログが、ラパマイシン、シロリムス、Rapamune、エベロリムス、RA
001、Afinitor、Zortress、テムシロリムス、CCI-779、Torisel、リダフォロリムス、AP23573、MK-8669、デフォロリムス、ゾタロリムス、ABT-578、AZD8055、AZD2014、OSI-027、MLN0128、WYE-132、Torin1、PI-103、P7170、PF-04691502、PF-05212384、PKI-587、GNE477、PKI-180、WJD008、XL765、SAR245409、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、GSK2126458、Ku-0063794、WYE-354、NVP-BEZ235、PF-05212384、XL765、Torin 2、WYE-125132、およびOSI-027からなる群から選択される、項目108に記載の方法。
(項目111)
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目108に記載の方法。
(項目112)
前記抗体が、標識を含む、項目108に記載の方法。
(項目113)
前記抗体が、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目108に記載の方法。
(項目114)
前記濃度が、ELISAによって決定される、項目108に記載の方法。
(項目115)
前記抗体が、モノメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも2倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応する、項目108に記載の方法。
(項目116)
前記抗体が、トリメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも2倍特異的であり、前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応する、項目108に記載の方法。
(項目117)
ラパログによる処置を受けている個体がこのような処置に応答性であるかどうかを決定する方法であって、
(a)前記個体由来の生体試料を項目16に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
(b)前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップと、
(c)前記個体が処置に応答性であるかどうかを決定するステップであって、対照に対する自己抗体の濃度の変化が、前記個体が応答性であることを示すステップと
を含む方法。
(項目118)
前記変化が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値に対するものである、項目117に記載の方法。
(項目119)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgM自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目117に記載の方法。
(項目120)
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のIgG自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目117に記載の方法。
(項目121)
前記ラパログが、ラパマイシン、シロリムス、Rapamune、エベロリムス、RA
001、Afinitor、Zortress、テムシロリムス、CCI-779、Torisel、リダフォロリムス、AP23573、MK-8669、デフォロリムス、ゾタロリムス、ABT-578、AZD8055、AZD2014、OSI-027、MLN0128、WYE-132、Torin1、PI-103、P7170、PF-04691502、PF-05212384、PKI-587、GNE477、PKI-180、WJD008、XL765、SAR245409、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、GSK2126458、Ku-0063794、WYE-354、NVP-BEZ235、PF-05212384、XL765、Torin 2、WYE-125132、およびOSI-027からなる群から選択される、項目117に記載の方法。
(項目122)
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目117に記載の方法。
(項目123)
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目117に記載の方法。
(項目124)
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目117に記載の方法。
(項目125)
前記濃度がELISAにより決定される、項目117に記載の方法。
(項目126)
前記ペプチドが、配列番号3~35の配列のうちのいずれか1つを含む、項目117に記載の方法。
(項目127)
前記ペプチドが、配列番号3の配列を含む、項目126に記載の方法。
(項目128)
前記タンパク質が、配列番号2の配列を含む、項目117に記載の方法。
(項目129)
項目16に記載のタンパク質またはペプチドを含む診断キット。
(項目130)
前記ペプチドが、配列番号3~35からなる群から選択される配列を含む、項目129に記載のキット。
(項目131)
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目130に記載のキット。
(項目132)
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目131に記載のキット。
(項目133)
前記タンパク質またはペプチドが、固体表面に付着されている、項目129に記載のキット。
(項目134)
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目133に記載のキット。
(項目135)
前記タンパク質またはペプチドが、試料中のH1.0K180me2自己抗体の検出のために提供される、項目129に記載のキット。
(項目136)
前記タンパク質またはペプチドが、参照標準として提供される項目130に記載のキット。
(項目137)
H1.0K180me2抗体をさらに含む、項目129に記載のキット。
(項目138)
アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性物質への曝露、またはDNA損傷剤への曝露の検出のために使用される、項目129に記載のキット。
(項目139)
薬物スクリーニングのために使用される、項目129に記載のキット。
(項目140)
患者の階層化のために使用される、項目129に記載のキット。
(項目141)
処置選択のために使用される、項目129に記載のキット。
(項目142)
皮下組織標的分子の濃度を測定するための経皮吸収パッチであって、
(a)(1)項目1に記載の抗体、または(2)項目16に記載のタンパク質もしくはペプチドのいずれかを含む基質、および
(b)複数のマイクロニードル
を含む経皮吸収パッチ。
(項目143)
前記基質が、項目1に記載の抗体を含む、項目142に記載のパッチ。
(項目144)
前記抗体が、標識を含む、項目143に記載のパッチ。
(項目145)
前記基質が、項目16に記載のタンパク質またはペプチドを含む、項目142に記載のパッチ。
(項目146)
前記ペプチドが、標識を含む、項目145に記載のパッチ。
(項目147)
前記ペプチドが、ビオチン化されている、項目146に記載のパッチ。
(項目148)
前記ペプチドが、配列番号3~35の配列のうちのいずれか1つを含む、項目145に記載のパッチ。
(項目149)
前記ペプチドが、配列番号3の配列を含む、項目148に記載のパッチ。
(項目150)
前記タンパク質が、配列番号2の配列を含む、項目142に記載のパッチ。
(項目151)
経皮吸収マイクロニードルアレイパッチである、項目142に記載のパッチ。
(項目152)
前記基質が、弾性伸縮性である、項目142に記載のパッチ。
(項目153)
個体が、放射線またはDNA損傷剤に曝露されたかどうかを決定するためのポータブルな装置であって、
(a)試料採取装置、
(b)読み取り機、
(c)(1)項目1に記載の抗体、または(2)項目16に記載のタンパク質もしくはペプチドのいずれかを含むアッセイモジュール、および
(d)複数のマイクロニードル
を含む装置。
(項目154)
基質が、項目1に記載の抗体を含む、項目153に記載の装置。
(項目155)
前記抗体が、標識を含む、項目154に記載の装置。
(項目156)
基質が、項目16に記載のタンパク質またはペプチドを含む、項目153に記載の装置。
(項目157)
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目153に記載の装置。
(項目158)
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目157に記載の装置。
(項目159)
前記ペプチドが、配列番号3~35の配列のうちのいずれか1つを含む、項目153に記載の装置。
(項目160)
前記ペプチドが、配列番号3の配列を含む、項目153に記載の装置。
(項目161)
前記タンパク質が、配列番号2の配列を含む、項目153に記載の装置。
(項目162)
分析物のラテラルフローアッセイに適する試験片であって、試料受容ゾーンを含み、前記試料受容ゾーンが、(1)項目1に記載の抗体、または(2)項目16に記載のタンパク質もしくはペプチドのいずれかを含む、試験片。
(項目163)
前記受容ゾーンが、項目1に記載の抗体を含む、項目162に記載の試験片。
(項目164)
前記抗体が、標識を含む、項目163に記載の試験片。
(項目165)
前記受容ゾーンが、項目16に記載のタンパク質またはペプチドを含む、項目162に記載の試験片。
(項目166)
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目162に記載の試験片。
(項目167)
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目162に記載の試験片。
(項目168)
前記ペプチドが、配列番号3~35の配列のうちのいずれか1つを含む、項目162に記載の試験片。
(項目169)
前記ペプチドが、配列番号3の配列を含む、項目168に記載の試験片。
(項目170)
前記タンパク質が、配列番号2の配列を含む、項目162に記載の試験片。
(項目171)
個体のメチル化H1.0関連疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の項目1から15のいずれか一項に記載の抗体を前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目172)
前記疾患または状態が、アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性ストレス要因への曝露、老化細胞の蓄積を含む疾患または状態、およびH1.0K180me2タンパク質またはペプチドのレベル上昇が伴う疾患または状態からなる群から選択される、項目171に記載の方法。
(項目173)
個体のメチル化H1.0関連疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の項目16から28に記載のタンパク質またはペプチドのうちのいずれか1つを前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目174)
前記疾患または状態が、アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性ストレス要因への曝露、老化細胞の蓄積を含む疾患もしくは状態、またはH1.0K180me2自己抗体のレベル上昇が伴う疾患もしくは状態からなる群から選択される、項目173に記載の方法。
(項目175)
個体のH1.0K180me2を取り除く方法であって、治療有効量の項目1から15のいずれか一項に記載の抗体を前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目176)
前記個体が、アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性物質への曝露、DNA損傷剤への曝露、および老化細胞の蓄積を含む状態からなる群から選択される疾患または状態に罹患している、項目175に記載の方法。
(項目177)
個体のH1.0K180me2自己抗体を取り除くか、ブロックするか、または中和する方法であって、治療有効量の項目16から28に記載のタンパク質またはペプチドのうちのいずれか1つを前記個体に投与するステップを含む方法。
(項目178)
前記個体が、アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性ストレス要因への曝露、老化細胞の蓄積を含む疾患または状態、ならびにH1.0K180me2自己抗体のレベル上昇が伴う疾患および状態からなる群から選択される疾患または状態に罹患している、項目177に記載の方法。
(項目179)
項目1から28に記載の抗体、タンパク質またはペプチドのうちのいずれか1つ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目180)
無菌である、項目179に記載の組成物。
(項目181)
項目1から28または179から180に記載の抗体、タンパク質、ペプチド、または組成物のいずれか1つを含むキット。
(項目182)
項目1から28または179から181に記載の組成物のいずれか1つを含む製品。
ジメチル化抗原に特異的に結合する抗体であって、ジメチル化抗原がジメチル化リシン残基を含むヒストンH1.0ペプチドまたはヒストンH1.0タンパク質であり、リシン残基がヒトヒストンH1.0タンパク質のK180に対応し、ジメチル化リシン残基が結合するのに必要である抗体(H1.0K180me2抗体)が本明細書において提供される。
I.ジメチル化タンパク質およびペプチド
A.ジメチル化H1.0K180me2タンパク質およびペプチド
180」または「H1.0K180」または「K180」への言及は、ヒトヒストンH1.0において、メチオニンが最初の残基であるN末端から180番目のアミノ酸である残基を特定する。180番目の残基は、ヒトH1.0のリシン(K)である。当業者は、K180残基は、異なる種に由来するH1タンパク質または異なるアイソフォームにおいて、異なる位置を有する場合があることを認識する。
B.H1.0K180me2ペプチドの生成
C.H1.0K180me2タンパク質の生成
II.ジメチル化ヒストンH1.0タンパク質およびペプチドに結合する抗体
A.H1.0K180me2抗体
B.H1.0K180me2抗体の生成
III.診断
A.H1.0K180me2の直接的および間接的検出
B.診断のためのH1.0K180me2抗体 - H1.0K180me2の直接的検出および定量化
C.診断のためのH1.0K180me2タンパク質およびペプチド - H1.0K180me2の間接的検出および定量化
D.アルツハイマー病の検出
決定または検証を援助する追加情報を提供するために使用されてもよい。この試験は、必ずしも唯一の決定要因ではないが、患者の現在の状態を評価するために使用されてもよい。
E.アルツハイマー病のコンパニオン診断
F.老化の検出
G.DNA損傷の検出
H.放射線曝露の検出
I.H1.0K180me2およびラパログ
J.生物学的老化の検出
K.診断キットおよび製品
IV.治療薬
A.メチル化H1.0関連疾患および状態の処置
B.治療用H1.0K180me2抗体
C.治療用H1.0K180me2タンパク質およびH1.0K180me2ペプチド
D.併用療法
E.治療用H1.0K180me2抗体および治療用抗H1.0K180me2結合タンパク質/ペプチドの投与
F.医薬組成物
G.キットおよび製品
材料および方法
以降の実施例で使用される材料および方法がここで提供される。
H1.0タンパク質およびペプチドのin vitroメチル化 - 放射標識in vitroメチル化アッセイ
液体クロマトグラフィーおよび高分解能質量分析(LC-MS)
LC-MSデータ分析
hADSCの培養
老化の誘導および評価
抗体
ELISA
ウエスタンブロット
免疫蛍光法
スロットブロット分析
imaging system(Gel Company)で画像化した。次いで、各試料に対するスロットブロットバンドを、ImageJを使用して定量化した。
RNAseqの分析
total RNA-seq kit v2(Ambion、Life technologies)を用いて構築し、Ion Xpress RNA-seq barcode(Ambion、Life technologies)を用いてバーコードを付けた。ライブラリーのサイズ分布および定量化は、Bioanalyzer 2100(Agilent Technologies)で、DNA HSバイオアナライザーキットを用いて実施した。P1チップ(Life Technologies)を有するIon Proton Systemで、ライブラリーのシークエンシングを実施し、各ライブラリーを3回シークエンシングした。
照射後のマウスにおけるH1.0K180me2の分析
マウスからの脂肪由来幹細胞(ADSC)の単離
(実施例2)
老化におけるH1.0K180me2ペプチドの発見
(実施例3)
H1.0K180me2抗体
IgG ELISA試験を使用して決定した。6.25pmolから781fmolの2倍希釈系列で、H1.0K180me2ペプチド、H1.0K180me1ペプチド、または非修飾ペプチドのいずれかで、ウェルをコーティングした。100ulの緩衝液中6.67fmolのウサギ抗H1.0K180me2 IgG抗体を各ウェルに添加し、抗体結合の効率をELISAによってモニターした。450nmで測定したO.D.に対するペプチド量をプロットすることにより、各ペプチドに対する曲線を作成した。ELISAの生データは、2回繰り返した実験について、表と図に示す(図3D)。
(実施例4)
ELISAにおいてH1.0K180me2ペプチドを使用する血清H1.0K180me2 IgGおよびH1.0K180me2 IgM自己抗体レベルの間接的検出
血清H1.0K180me2 IgG自己抗体の間接的検出
血清H1.0K180me2 IgM自己抗体の間接的検出
患者の血清中の抗H1.0(非修飾H1.0)IgMレベルの測定
(実施例5)
H1.0K180me2抗体の使用は、H1.0K180me2が急性DNA損傷に関連することを示す
(実施例6)
H1.0K180のメチル化は、DNA損傷修復経路のタンパク質PARP-1活性と無関係であり、その上流で生じる
(実施例7)
H1.0K180me2抗体の使用は、遺伝毒性ストレスに誘導される老化に際して、H1.0K180me2がクロマチンから放出され、細胞外マトリックスへと分泌されることを示す
(実施例8)
H1.0K180me2抗体の使用はイオン化放射線への曝露が血清中のH1.0K180me2のレベルの上昇を誘導することを示す
(実施例9)
H1.0K180me2抗体および標識したH1.0K180me2ペプチドの使用は、脳および血清中のH1.0K180me2レベルがアルツハイマー病の指標であることを示す
H1.0K180me2レベル
抗H1.0K180me2 IgG(H1.0K180me2 IgG自己抗体)レベル
対照
抗H1.0K180me2 IgGおよびIgMレベルの相関
(実施例10)
ラパマイシンおよびその誘導体が、DNA損傷後の細胞質内におけるH1.0K180me2の蓄積をブロックする
(実施例11)
mTORおよびPI3K阻害剤は、DNA損傷後のH1.0K180me2の蓄積をブロックする
(実施例12)
in vitroでのG9Aによるメチル化および生成物の分析
(実施例13)
in vitroでのGLPによるメチル化および生成物の分析
(実施例14)
hADSCにおけるG9AのsiRNAノックダウン
siRNAのトランスフェクション
qPCR
masterミックスを用いて、Applied Biosystems 7700配列検出器を使用して三連で実施した。プライマー対は以下に列挙する。各遺伝子に対する平均サイクル閾値(Ct)を、同一試料中のベータ-アクチンのレベル(デルタCt)に対して正規化した。対合していない2つの試料のt検定を使用して、処置群間の平均デルタCt値の差を決定した。該当する場合、デルタ-デルタCt方法により倍数変化を計算した(倍数=2ΔΔCt)。
(実施例15)
バルクでのin vitroでメチル化されたH1.0K180me2タンパク質またはペプチドの生成
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- 明細書に記載の発明。
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