JP2022044703A

JP2022044703A - 抗感染用組成物

Info

Publication number: JP2022044703A
Application number: JP2022009164A
Authority: JP
Inventors: 武彦藤野; Takehiko Fujino; 志郎馬渡; Shiro Mawatari; シャミンホセイン; Hossain Shamim; 稔藤野; Minoru Fujino; 浩美入月; Hiromi Irizuki
Original assignee: Institute of Rheological Function of Food Co Ltd
Current assignee: Institute of Rheological Function of Food Co Ltd
Priority date: 2020-04-28
Filing date: 2022-01-25
Publication date: 2022-03-17
Also published as: CN115515600A; US20230158050A1; WO2021221066A1; JP7033263B1; CN115515600B; JPWO2021221066A1

Abstract

【課題】抗感染効果を奏する組成物を提供すること。【解決手段】プラズマローゲンを含有することを特徴とする抗感染用組成物である。【選択図】図１

Description

本発明は、ナチュラルキラー細胞を活性化して、免疫機能を亢進する組成物に関する。

プラズマローゲンは、神経新生の促進作用や、リポポリサッカロイド（ＬＰＳ）による神経炎症の抑制作用、脳内アミロイドβ（Ａβ）タンパクの蓄積の抑制作用等を有することが知られており、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの脳神経病において効果があるといわれている。例えば、非特許文献１では、ホタテ由来精製プラズマローゲンを経口投与した患者において、軽度アルツハイマー病の記憶機能を改善することが報告されている。

一方、新型コロナウィルス（ＳＡＲＳコロナウィルス－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）をはじめとする新型のウィルス等に対しては、自然免疫機能が重要であり、この自然免疫機能を強化することが必要となる。

Fujino T.et al, "Efficacy and Blood Plasmalogen Changes by Oral Administration of Plasmalogen in Patients with Mild Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial" EBioMedicine, [17] (2017) 199-205

上記のように、プラズマローゲンに関する種々の報告がなされているが、自然免疫機能に関するプラズマローゲンの効果については詳細に検討がなされていない。

本発明の課題は、ナチュラルキラー細胞を活性化し、優れた免疫機能亢進効果を奏する組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、プラズマローゲンが、自然免疫の主要因として働くリンパ球の一種であるナチュラルキラー細胞を活性化できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
［１］プラズマローゲンを含有することを特徴とする免疫機能亢進用組成物。
［２］プラズマローゲンを含有することを特徴とするナチュラルキラー細胞活性化用組成物。
［３］プラズマローゲンを含有することを特徴とする抗感染用組成物。
［４］前記プラズマローゲンが、動物組織から抽出されたプラズマローゲンであることを特徴とする上記［１］記載の免疫機能亢進用組成物。
［５］前記プラズマローゲンが、動物組織から抽出されたプラズマローゲンであることを特徴とする上記［２］記載のナチュラルキラー細胞活性化用組成物。
［６］前記プラズマローゲンが、動物組織から抽出されたプラズマローゲンであることを特徴とする上記［３］記載の抗感染用組成物。

本発明の組成物は、ナチュラルキラー細胞を活性化し、優れた免疫機能亢進効果を奏する。

プラズマローゲンを投与したマウスの脾臓及び肝臓由来の単核球の標的細胞に対する細胞傷害活性の結果を示す図である。プラズマローゲンを投与したマウスの大脳皮質におけるインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の発現結果を示す図である。プラズマローゲンを投与したマウスの肺組織におけるウィルスＤＮＡのＲＴ－ＰＣＲの結果を示す図である。プラズマローゲンを投与したマウスの血中白血球数を示す図である。プラズマローゲンを投与したマウスの脾臓重量を示す図である。遺伝子が正常な線虫及びプラズマローゲン産生遺伝子が欠損した線虫の緑膿菌に感染した際の生存率を示す図である。遺伝子が正常な線虫及びプラズマローゲン産生遺伝子が欠損した線虫の黄色ブドウ球菌に感染した際の生存率を示す図である。プラズマローゲンを投与したヒトの血液由来単核球のナチュラルキラー細胞の活性（ＮＫ活性）を示す図（単核球：標的細胞＝１０：１）である。プラズマローゲンを投与したヒトの血液由来単核球のＮＫ活性を示す図（単核球：標的細胞＝２０：１）である。プラズマローゲンを服用したヒトの風邪罹患頻度を示す図である。プラズマローゲンの服用に伴うＲＣＤＰ患者のプラズマローゲン血中濃度、ＣＲＰ炎症反応及び発熱頻度の変化を示す図である。

本発明の組成物は、プラズマローゲンを含有することを特徴とする。
本発明の組成物は、自然免疫の主要因として働くリンパ球の一種であるナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）を活性化して、自然免疫機能を亢進する。したがって、ウィルスや細菌等に対する抗感染効果を期待できる。すなわち、本発明の組成物は、免疫機能亢進用組成物や、ナチュラルキラー細胞活性化用組成物や、抗細菌用組成物（抗細菌剤）、抗ウィルス用組成物（抗ウィルス剤）といった抗感染用組成物（抗感染剤）として有用である。なお、本発明における抗感染とは、健常者に対するウィルス、細菌等の感染予防や、感染者に対する感染症状の緩和・治療を含む概念である。

また、本発明の組成物は、肢根型点状軟骨異形成症（ＲＣＤＰ）患者における発熱等の症状を改善する効果を期待でき、ＲＣＤＰ症状改善用組成物としても用いることができる。

プラズマローゲンは、抗酸化作用を有するリン脂質の一種で、グリセロリン脂質の一つである。グリセロール骨格のｓｎ－１位にビニールエーテル結合を有することで特徴づけられるグリセロリン脂質に特有のサブクラスであり、多くの哺乳類の組織の細胞膜中に高濃度で確認されている。

本発明に用いるプラズマローゲンは、一般にプラズマローゲンに分類されるものであれば特に制限されるものではないが、例えば、コリン型プラズマローゲン、エタノールアミン型プラズマローゲン、イノシトール型プラズマローゲン、セリン型プラズマローゲンを挙げることができる。これらの中でも、コリン型プラズマローゲン、エタノールアミン型プラズマローゲンが好ましく、エタノールアミン型プラズマローゲンが特に好ましい。

本発明のプラズマローゲンは、動物組織から抽出することができる。動物組織としては、プラズマローゲンを含むものであれば特に制限されるものではなく、貝類、ホヤ、ナマコ、サケ、サンマ、カツオなどの水産動物や、鳥類等を挙げることができる。これらの中でも、貝類、ホヤ、鳥類が好ましく、貝類が特に好ましい。用いる部位としては、食用部位（可食部位）が好ましい。これらの動物組織は、切断物であってもよいが、より効率的にプラズマローゲンを抽出できることから、粉砕物を用いることが好ましい。

貝類としては、ホタテ類、ムールガイ、アワビ等の食用の二枚貝や巻貝を例示することができ、ホタテ類が特に好ましい。ホタテ類は、イタヤガイ科に属する食用の二枚貝であり、例えば、Ｍｉｚｕｈｏｐｅｃｔｅｎ属、Ｐｅｃｔｅｎ属に属するものを挙げることができる。具体的には、日本で採取されるホタテガイ（学名：Ｍｉｚｕｈｏｐｅｃｔｅｎｙｅｓｓｏｅｎｓｉｓ）や、ヨーロッパで採取されるヨーロッパホタテ（学名：Ｐｅｃｔｅｎｍａｘｉｍｕｓ（Ｌｉｎｎａｅｕｓ））等を挙げることができる。食用部位としては、貝柱、ひも等を挙げることができる。

ホヤは、マボヤ科に属する食用の脊索動物であり、マボヤ属、アカボヤ属に属するものを挙げることができる。具体的には、マボヤ（学名：Ｈａｌｏｃｙｎｔｈｉａｒｏｒｅｔｚｉ）や、アカボヤ（学名：Ｈａｌｏｃｙｎｔｈｉａａｕｒａｎｔｉｕｍ）等を挙げることができる。食用部位としては、身の部分（筋膜体）を挙げることができる。

鳥類は、食用の鳥類であれば特に制限されるものではなく、例えば、鶏、烏骨鶏、鴨等を挙げることができる。食用部位としては、プラズマローゲンを豊富に含むムネ肉が好ましい。

プラズマローゲンの抽出は、水、有機溶媒、含水有機溶媒を用いて行うことができ、酵素処理を併用することが好ましい。例えば、エタノール抽出法や、ヘキサン抽出法を挙げることができ、エタノール抽出法が好ましい。

エタノール抽出法としては、エタノール（含水エタノールを含む）を用いて抽出する方法であれば特に制限されるものではなく、例えば、特開２０１９－１４０９１９号公報、特開２０１８－１３０１３０号公報、再表２０１２－０３９４７２号公報、特開２０１０－０６５１６７号公報、特開２０１０－０６３４０６号公報等に記載された方法を挙げることができる。

ヘキサン抽出法としては、ヘキサンを用いて抽出する方法であれば特に制限されるものではなく、例えば、再表２００９－１５４３０９号公報、再表２００８－１４６９４２号公報等に記載された方法を挙げることができる。

本発明の組成物は、例えば、医薬品（医薬部外品を含む）や、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品などの所定機関より効能の表示が認められた機能性食品等のいわゆる健康食品として用いることができる。

本発明の組成物を医薬品や健康食品として用いる場合、本発明の組成物は、プラズマローゲンを含有し、免疫機能亢進、ナチュラルキラー細胞の活性化及び／又は抗感染に用いられる点において、製品として他の製品と区別することができるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、本発明に係る製品の本体、包装、説明書、宣伝物のいずれかに、免疫機能亢進機能、ナチュラルキラー細胞活性化機能及び／又は抗感染症機能がある旨を表示、示唆したものが本発明の範囲に含まれる。

本発明の組成物は、経口用であっても、注射、点滴等の非経口用であってもよいが、手軽に摂取できる点から、経口用であることが好ましい。経口用の場合、その形態としては、例えば、錠状、カプセル状、粉末状、顆粒状、液状、粒状、棒状、板状、ブロック状、固体状、丸状、ペースト状、クリーム状、カプレット状、ゲル状、チュアブル状、スティック状等を挙げることができる。これらの中でも、カプセル状の形態が好ましい。

本発明の組成物におけるプラズマローゲンの含有量としては、その効果の奏する範囲で適宜含有させればよい。その形態にもよるが、例えば、プラズマローゲンが、乾燥質量換算で、本発明の組成物全体の１０^－１０質量％以上であることが好ましく、１０^－５質量％以上であることがより好ましく、０．１質量％以上であることがさらに好ましく、１．０質量％以上であることが特に好ましい。

本発明の経口組成物の摂取量としては特に制限はないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、プラズマローゲンの摂取量が、成人の１日当たり、１０^－６μｇ／日以上となるように摂取することが好ましく、１μｇ／日以上となるように摂取することがより好ましく、５００μｇ／日以上となるように摂取することがさらに好ましく、１０００μｇ／日以上となるように摂取することが特に好ましい。その上限は、例えば、２０，０００μｇ／日であり、好ましくは１０，０００μｇ／日である。

本発明の経口組成物は、１日の摂取量が前記摂取量となるように、１つの容器に、又は例えば２～３の複数の容器に分けて、１日分として収容することができる。

本発明の組成物は、必要に応じて、本発明の成分以外の他の成分を添加して、公知の方法によって製造することができる。本発明の成分以外の他の成分としては、例えば、ビタミン、ミネラル、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、動物性油、植物性油を挙げることができる。

以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明する。

マウスを用いてプラズマローゲンによるＮＫ細胞の活性（ＮＫ活性）を評価した。

［プラズマローゲン］
プラズマローゲンは、ホタテガイ（学名：Ｍｉｚｕｈｏｐｅｃｔｅｎｙｅｓｓｏｅｎｓｉｓ）から、以下の方法にて調製したヘキサン抽出エタノールアミン型プラズマローゲン（主としてエタノールアミン型プラズマローゲンを含み、その他、コリン型プラズマローゲンを含む）を用いた。

１．生ホタテヒモにコクラーゼＰ（三菱ケミカルフーズ株式会社製）とホスホリパーゼＡ１（ＰＬＡ１）（三菱ケミカルフーズ株式会社製）を加え混和する。
２．次に、ヘキサン／イソプロパノールを加え、上澄みを吸引濾過する。
３．硫酸ナトリウム水溶液を加えてよく混和する。
４．上層をロータリーエバポレーターで乾固する。
５．４℃に冷却していたアセトンを加え混和する。
６．３０００ｒｐｍ，１０ｍｉｎ，４℃で遠心する。
７．上清を捨て、沈殿を回収する。
８．デシケータで一晩乾燥する。

［プラズマローゲンのマウスへの投与］
オリエンタル酵母より購入した７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを用いた。全実験期間中を通して大学動物実験施設にてＳＰＦ（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｐａｔｈｏｇｅｎｆｒｅｅ）環境下で飼育した。

コーン油に溶解したプラズマローゲンを、４群各３匹のマウスに２００μｌ／ｍｏｕｓｅ（プラズマローゲン２０、２、０．２ｍｇ／ｋｇ）で、４日間経口投与した。０．２ｍｇ／ｋｇのみｎ＝２で実験を行った。なお、対照としては、プラズマローゲンを配合しないコーン油を投与した。

［単核球の分離］
マウスから脾臓と肝臓を摘出した。
脾臓及び肝臓を、それぞれ１０ｃｍシャーレの金属メッシュ（０．１２×８０、目開き０．２ｍｍ）上で、１０ｍｌの３％ＦＣＳ－ＲＰＭＩを添加してすりつぶした。この液を５０ｍｌチューブに移し、１５００ｒｐｍにて５分間遠心した。

得られた脾臓の細胞のペレットに、ｌｙｓｉｎｇｂｕｆｆｅｒを１ｍｌ添加し赤血球を溶解後に、１０ｍｌの３％ＦＣＳ－ＲＰＭＩを加え、１５００ｒｐｍにて５分間遠心することで単核球を得た。

一方、肝臓は、金属メッシュですりつぶして得たペレットを３３％Ｐｅｒｃｏｌｌ液に懸濁し、１８００ｒｐｍにて１５分間遠心した。得られたペレットにｌｙｓｉｎｇｂｕｆｆｅｒを１ｍｌ添加し赤血球を溶解した。１５ｍｌチューブへ移し、１０ｍｌの３％ＦＣＳ－ＲＰＭＩを加え、１５００ｒｐｍにて５分間遠心することで肝臓の単核球を得た。

［ＮＫ活性の測定］
ＮＫ感受性細胞株ＹＡＣ－１を標的細胞とした４時間のＣｒリリースアッセイによりＮＫ細胞活性を測定した。ＹＡＣ－１をＮａ^５１ＣｒＯ_４存在下で１時間培養し、細胞を^５１Ｃｒにてラベル後、１×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに１０％ｆｅｔａｌｃａｌｆｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０ｍｅｄｉｕｍに懸濁した。マウスの脾臓と肝臓から分離した単核球を、それぞれＥｆｆｅｃｔｏｒ（単核球）：Ｔａｒｇｅｔ（ＹＡＣ－１）比に従い培養液に懸濁した。それぞれ１００μｌを９６－ｗｅｌｌｒｏｕｎｄ－ｂｏｔｔｏｍｅｄｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅｐｌａｔｅ（ＮＵＮＣ、Ｒｏｓｋｉｌｄｅ、Ｄｅｎｍａｒｋ）にて混合し、５％ＣＯ_２存在下ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄａｉｒにて３７℃で４時間培養後、上清を回収し、その液のγ線量を測定した。Ｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃｌｙｓｉｓは、以下の計算式に基づき算出した。

% specific lysis
= (experimental release - spontaneous release) / (maximal release - spontaneous release) x100

図１に、脾臓及び肝臓由来の単核球の標的細胞に対する細胞傷害活性の結果を示す。結果は、各群での各マウスで得られた値の平均値±ＳＤで表記した。

図１に示すように、プラズマローゲン投与したマウスの単核球では、対照の単核球に比して、ＮＫ感受性細胞株ＹＡＣ－１に対する高い細胞傷害活性を有することが確認された。すなわち、プラズマローゲンの経口投与により、ＮＫ細胞が活性化されることが明らかとなった。したがって、プラズマローゲン投与により、免疫機能が亢進すると考えられ、ウィルス、細菌等に対する抗感染効果を期待できる。

マウスを用いてプラズマローゲンによるインターフェロン（ＩＦＮ）の発現増加を評価した。

［プラズマローゲン］
プラズマローゲンは、ホタテガイ（学名：Ｍｉｚｕｈｏｐｅｃｔｅｎｙｅｓｓｏｅｎｓｉｓ）から、以下の方法にて調製したエタノール抽出エタノールアミン型プラズマローゲン（主としてエタノールアミン型プラズマローゲンを含み、その他、コリン型プラズマローゲンを含む）を用いた。

１．生ホタテヒモにコクラーゼＰ（三菱ケミカルフーズ株式会社製）を加え混和する。
２．次に、エタノールを加え、吸引濾過する。
３．ろ液をロータリーエバポレーターで乾固する。

［プラズマローゲンのマウスへの投与］
オリエンタル酵母より購入した７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを用いた。全実験期間中を通して大学動物実験施設にてＳＰＦ環境下で飼育した。

水に溶解したプラズマローゲン（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を、５匹のマウスに６週間経口投与した。なお、対照の群には、水を投与した。

［インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の発現量の測定］
マウスから脳を摘出し、大脳皮質のインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）の発現量をリアルタイムＰＣＲにより確認した。

その結果を図２に示す。
図２に示すように、プラズマローゲンを投与したマウスの大脳皮質におけるＩＦＮ－γの発現は、対照と比較して、有意に増加した。すなわち、プラズマローゲンの投与により、ウィルス等の感染の抑制にかかわるインターフェロン－γの発現が増加することが確認された。

マウスを用いてプラズマローゲンによるウィルス感染の抑制効果を評価した。

［プラズマローゲン］
プラズマローゲンは、実施例２と同様にエタノール抽出したエタノールアミン型プラズマローゲンを用いた。

［プラズマローゲンのマウスへの投与］
マウスの飼育は、実施例２と同様に行った。

水に溶解したプラズマローゲン（０．０２、１、１０ｍｇ／ｋｇ／日）を、マウス（ｎ=４）に５週間経口投与した。コントロールマウスには、プラズマローゲンを含まない飲用水を投与した。

［マウスへのウィルス感染評価］
ネズミヘルペスウイルス１型（Ｍｕｒｉｄｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ１，ＡＴＣＣ（Ｒ）ＶＲ－１３９９^ＴＭ）を１ｘ１０８ｐｆｕ（Ｐｌａｑｕｅ－ＦｏｒｍｉｎｇＵｎｉｔ：プラーク形成単位）濃度でマウスへ腹腔内注射し、７２時間後に屠殺し、肺、脾臓、肝臓の各組織を採取した。

各組織の抽出ゲノムＤＮＡにウィルス特異的なプライマーを用いたＲＴ－ＰＣＲ（ｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＣｈａｉｎＲｅａｃｔｉｏｎ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）により、ウィルスＤＮＡを増幅した。ＰＣＲ法には、各群から等量のゲノムＤＮＡ（１００ｎｇ）を用いた。Ｇａｐｄｈ遺伝子（Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：グリセルアルデヒド－３－リン酸脱水素酵素）のゲノムＤＮＡをＰＣＲ法で増幅し、内部コントロールとした。

図３に、マウスの肺組織におけるウィルスＤＮＡのＲＴ－ＰＣＲの結果を示す。図４に、マウスの血中白血球数を示す。また、図５にマウスの脾臓重量の測定結果を示す。

図３に示すように、プラズマローゲンを投与していないコントロール群の肺組織において、ウィルスＤＮＡの有意な増加が見られた。一方、プラズマローゲンを投与したマウスの肺組織においては、コントロール群に比して、ウィルスＤＮＡの有意な減少が確認された。したがって、プラズマローゲンの投与により、マウスのウィルス感染が抑制されることが明らかとなった。

図４に示すように、プラズマローゲンを投与していないコントロール群においては、ウィルスの感染によって血中白血球数が大きく減少した。一方、プラズマローゲンを投与したマウスにおいては、コントロール群に比して有意に血中白血球数の減少が抑制された。したがって、プラズマローゲンの投与により、マウスのウィルス感染が抑制されることが示唆された。

図５に示すように、プラズマローゲンを投与していないコントロール群においては、ウィルスの感染により脾臓の重量の有意な増加が見られた。一方、プラズマローゲンを投与したマウスにおいては、コントロール群に比して有意に脾臓重量の増加が抑制された。したがって、プラズマローゲンの投与により、マウスのウィルス感染が抑制されることが示唆された。

以上より、プラズマローゲンの投与により、ＮＫ活性が向上し、ウィルス等に対する抗感染効果が発揮されると考えられる。

プラズマローゲンの不足による細菌感染への影響を調査した。
遺伝子が正常な野生型（ＷＴＮ２）の線虫と、プラズマローゲン産生遺伝子が欠損している線虫（ａｃｌ－７、ａｄｓ－１、ｆａｒｄ－１）について、病原細菌（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））に対する抵抗性を比較した。

具体的には、以下のように行った。
１．ＬＢｍｅｄｉｕｍ中で緑膿菌及び黄色ブドウ球菌を一晩培養する。
２．ＮｅｍａｔｏｄｅＧｒｏｗｔｈＭｅｄｉｕｍ（ＮＧＭ）寒天培地を準備し、一部に上記懸濁液を塗布し、３７℃で２４時間、さらに２５℃で２４時間置く。
３．線虫の成虫を上記培地で培養し、生死を確認し、生存率を求める。

図６に、緑膿菌に感染した線虫の生存率を示し、図７に、黄色ブドウ球菌に感染した線虫の生存率を示す。
図６及び図７に示すように、プラズマローゲン産生遺伝子が欠損した線虫は、野生型と比較して、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌に感染した際の生存率が顕著に低かった。したがって、プラズマローゲンは、細菌への抗感染効果を示すことが示唆された。

プラズマローゲンによるヒトにおけるＮＫ活性を評価した。

［プラズマローゲン］
プラズマローゲンは、実施例２と同様に抽出したエタノールアミン型プラズマローゲンを用いた。

［プラズマローゲンの投与］
被験者は、肥満症（３２歳、男性）、不安障害（５２歳、女性）、糖尿病（７３歳、男性）及び高脂血症（５９歳、男性）の４名とした。プラズマローゲン０．５ｍｇを含むハードカプセル剤を、被験者に朝、夕各２カプセル、計２ｍｇ（２ｍｇ／日）を４日間投与した。

［ＮＫ活性］
ＮＫ活性の測定は、株式会社ビー・エム・エルに委託した。なお、検査方法は、５１Ｃｒ．遊離法で行われた。

図８及び図９に、ヒト血液由来の単核球のＮＫ活性の結果を示す。図８は、単核球：標的細胞の比率が１０：１である場合の結果であり、図９は、単核球：標的細胞の比率が２０：１である場合の結果である。

図８及び図９に示すように、プラズマローゲン摂取４日後において、全ての被験者のＮＫ活性が上昇することが確認された。すなわち、プラズマローゲンのヒトへの投与により、ＮＫ細胞が活性化され、免疫機能が亢進することが期待される。

プラズマローゲンによるヒトにおける風邪罹患頻度を評価した。

［プラズマローゲンのヒトへの投与］
被験者は、クリニックに通院する男性１０名、女性２３名の計３３名とした。プラズマローゲン０．５ｍｇを含むハードカプセル剤を、被験者に朝、夕各１カプセル、計１ｍｇ（１ｍｇ／日）を１２カ月間投与した。

［風邪罹患頻度の評価］
被験者のプラズマローゲン服用前及び服用開始から１２カ月間における１年間の風邪罹患回数について、アンケートを行った。

図１０に、プラズマローゲン服用前及び服用開始から１２カ月間の風邪罹患の頻度を示す。

図１０に示すように、プラズマローゲン服用前は、２１．２％の被験者の風邪罹患頻度が４回／年であったが、服用開始１２カ月後には風邪罹患頻度が４回／年の被験者は０％となり、風邪罹患頻度の顕著な減少が確認された。また、傾向検定においても、統計的に有意な減少（ＴｒｅｎｄＰ＝０．０００１）が認められた。したがって、プラズマローゲンのヒトへの投与により、ＮＫ活性が向上し、ウィルス等に対する抗感染効果が発揮されると考えられる。

プラズマローゲン血中濃度が低下し、ウィルス感染症を起こしていた肢根型点状軟骨異形成症（ＲＣＤＰ）患者にプラズマローゲンを投与し、その影響を評価した。

［プラズマローゲンのＲＣＤＰ患者への投与］
被験者は、ＲＣＤＰ患者である３歳の女児とした。服用開始時はプラズマローゲンを０．２５ｍｇ／日投与し、徐々に投与量を増加させ、最大６．０ｍｇ／日投与した。

［プラズマローゲン血中濃度、ＣＲＰ炎症反応及び発熱頻度の評価］
被験者に対して、プラズマローゲンの服用開始前及び服用開始後に採血を行い、プラズマローゲン血中濃度、ＣＲＰ炎症反応を測定した。また、ウィルス感染の指標として発熱の頻度を確認した。

図１１に、プラズマローゲンの服用に伴うＲＣＤＰ患者のプラズマローゲン血中濃度、ＣＲＰ炎症反応及び発熱頻度の変化を示す。

図１１に示すように、プラズマローゲンの服用量の増加に伴い、プラズマローゲンの血中濃度が上昇することが確認された。また、ＣＲＰ炎症反応は、プラズマローゲンの服用継続期間に伴い低下した。さらに、発熱回数については、プラズマローゲンの服用前は１回／週発熱していたが、服用開始後約２カ月間の発熱回数は３回であり、さらにプラズマローゲンの服用量を６．０ｍｇ／日とした後は、発熱はなかった。また、プラズマローゲン服用前はしばしばウィルス感染が原因と考えられる肺炎を併発していたが、プラズマローゲン服用後は肺炎の併発も生じなかった。すなわち、プラズマローゲン血中濃度が低いＲＣＤＰ患者においては、プラズマローゲンはウィルス等に対する抗感染効果を有すると考えられる。

以上の実施例１～７の結果より、プラズマローゲンの投与により、ウィルスや細菌による感染を予防・改善できることが明らかとなった。この感染予防、治療効果の作用機序として、プラズマローゲンの投与によりＮＫ細胞が活性化し免疫機能が亢進したことが考えられる。

［配合例］
以下に示す配合により、ハードカプセル剤を製造した。
ホタテ抽出プラズマローゲン０．５ｍｇ
シクロデキストリン３．３ｍｇ
アミノ酸１．２ｍｇ
パインデックス１８５．０ｍｇ

本発明の組成物は、自然免疫の亢進に寄与することから、産業上有用である。

Claims

プラズマローゲンを含有することを特徴とする抗感染用組成物。
健常者に対する感染予防に用いられることを特徴とする請求項１記載の抗感染用組成物。
前記プラズマローゲンが、動物組織から抽出されたプラズマローゲンであることを特徴とする請求項１又は２記載の抗感染用組成物。