JP2022002550A - Cd20免疫療法のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、National Institutes of Healthによって付与されたCA154874の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本出願に付随する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、これによって参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、360056_441WO_SEQUENCE_LISTING.txtである。テキストファイルは210KBであり、2017年3月16日に作成されたものであり、EFS−Webを介して電子的に提出される。
CD20のCARの標的抗原としての1つの潜在的な限定は、CAR T細胞療法試験の候補になる可能性がある、再発したまたは不応性のリンパ腫を有する患者が、多くの場合、リツキシマブを含有するレジメンによる処置を最近受けていることである。抗体は血清中で数カ月にわたって持続し得るので、理論的に、残留するリツキシマブによりCARとCD20の結合が遮断され、T細胞活性化が防止されるまたは弱まり、それにより、潜在的に療法の効果がなくなる可能性がある。以前のCD20 CAR T細胞試験では(Tillら、Blood、112巻:2261〜71頁、2008年;Tillら、Blood、119巻:3940〜50頁、2012年)、適格性基準により、最近リツキシマブを用いた処置を受けた患者は排除された。しかし、この手法は、自然増加に有意に影響を及ぼし、最終的に、新規の処置選択肢を最も必要としている患者に対するこの療法の利用可能性を限定することになる。
(項目1)
CD20に特異的に結合することができる融合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドは、以下:
(a)配列番号53〜56のいずれか1つのポリヌクレオチド配列と少なくとも80%同一であるか;
(b)配列番号44〜47のいずれか1つのポリヌクレオチド配列と少なくとも80%同一であるか;
(c)配列番号53〜56のいずれか1つのポリヌクレオチド配列を含むか;
(d)配列番号44〜47のいずれか1つのポリヌクレオチド配列を含むか;
(e)配列番号53〜56のいずれか1つのポリヌクレオチド配列からなるか;または
(f)配列番号44〜47のいずれか1つのポリヌクレオチド配列からなる、
ポリヌクレオチド。
(項目2)
項目1に記載のポリヌクレオチドによりコードされる融合タンパク質。
(項目3)
(a)tCD19形質導入マーカーが除去された配列番号35〜38のいずれか1つのアミノ酸配列を含む成熟融合タンパク質と少なくとも90%同一であるか;
(b)tCD19形質導入マーカーが除去された配列番号35〜38のいずれか1つのアミノ酸配列を含む成熟融合タンパク質で構成されるか;
(c)tCD19形質導入マーカーが除去された配列番号35〜38のいずれか1つのアミノ酸配列を含む成熟融合タンパク質からなるか;
(d)配列番号26〜29のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるか;
(e)配列番号26〜29のいずれか1つのアミノ酸配列で構成されるか;または
(f)配列番号26〜29のいずれか1つのアミノ酸配列からなる、
項目2に記載の融合タンパク質。
(項目4)
項目1に記載のポリヌクレオチドを含み、項目2または3に記載の融合タンパク質を発現することができる宿主細胞。
(項目5)
前記ポリヌクレオチドがコドン最適化されている、項目4に記載の宿主細胞。
(項目6)
T細胞または被験体の自己T細胞である、項目4または5に記載の宿主細胞。
(項目7)
前記T細胞が、CD8+T細胞、CD4+T細胞、またはその両方である、項目6に記載の宿主細胞。
(項目8)
前記T細胞が、T細胞のバルク集団または亜集団であり、任意選択でセントラルメモリー細胞もしくはセントラルメモリー細胞およびナイーブ細胞の亜集団である、項目7に記載の宿主細胞。
(項目9)
項目4から8までのいずれか一項に記載の宿主細胞およびCD20特異的結合分子を含む組成物。
(項目10)
前記CD20特異的結合分子が抗体である、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記抗体が、1.5.3、1F5、Leu16、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ウブリツキシマブ、またはそれらの任意の組み合わせである、項目10に記載の組成物。
(項目12)
CD20発現に関連する疾患または障害を有するまたは有する疑いがある被験体におけるCD20発現に関連する疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の項目4から8までのいずれか一項に記載の宿主細胞を投与するステップを含む、方法。
(項目13)
前記宿主細胞が、T細胞または前記被験体の自己T細胞である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記T細胞が、CD8+T細胞、CD4+T細胞、またはその両方である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記T細胞が、T細胞のバルク集団または亜集団であり、任意選択でセントラルメモリー細胞もしくはセントラルメモリー細胞およびナイーブ細胞の亜集団である、項目13または14に記載の方法。
(項目16)
B細胞の数を減少させるか、または異常なB細胞活性に関連する疾患または障害を処置する、項目12から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記CD20発現に関連する障害または疾患が、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)(バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫を含む)、ヘアリーセル白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、B細胞性前リンパ球性白血病、CD37+樹状細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、粘膜関連(MALT)リンパ組織型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのB細胞リンパ腫または白血病;特発性炎症性ミオパチー、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーブス病、1型糖尿病、抗糸球体基底膜抗体病、急速進行性糸球体腎炎、ベルジェ病(IgA腎症)、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗リン脂質抗体症候群、視神経脊髄炎、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、またはワルデンシュトレーム高ガンマグロブリン血症(Waldenstrom’s macroglobinemia)などの、自己抗体の産生を特徴とする疾患;B細胞経路に関連する不適切なT細胞刺激を特徴とする疾患;多発性骨髄腫;あるいは黒色腫である、項目12から16までのいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記被験体がCD20特異的結合分子を用いて前処置されており、任意選択で、前記CD20特異的結合分子が、1.5.3、1F5、Leu16、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ウブリツキシマブ、またはそれらの任意の組み合わせである、項目12から17までのいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記被験体に、治療有効量のCD20特異的結合分子を前記宿主細胞と並行して、同時に、またはその後に投与する、項目12から18までのいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記CD20特異的結合分子が抗体である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記抗体が、1.5.3、1F5、Leu16、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ウブリツキシマブ、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
CD20発現に関連する疾患または障害を処置する方法であって、CD20発現に関連する疾患または障害を有するまたは有する疑いがある被験体に、治療有効量のCD20特異的結合分子、および融合タンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドを含む治療有効量の宿主細胞を投与するステップを含み、前記融合タンパク質が、疎水性部分によって連結された細胞外成分と細胞内成分とを含み、前記細胞外成分がCD20に特異的に結合する結合ドメインを含み、前記細胞内成分がエフェクタードメインを含む、方法。
(項目23)
前記CD20特異的結合分子が抗体である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記抗体が、1.5.3、1F5、Leu16、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ウブリツキシマブ、またはそれらの任意の組み合わせである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記融合タンパク質がキメラ抗原受容体である、項目22から24までのいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記CD20に特異的な結合ドメインがscFvまたはscTCRである、項目22から25までのいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記融合タンパク質が、1.5.3、1F5、Leu16、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ウブリツキシマブ、またはそれらの任意の組み合わせに由来するscFvを含む、項目22から26までのいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記scFvが、以下:
(a)配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む1.5.3 scFvであり、前記scFvの各CDRは、CD20に特異的に結合する親モノクローナル抗体またはその断片もしくは誘導体の対応するCDRと比較して変化がないかまたは最大で1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの変化を含み、ただし1つまたは複数の改変されたCDRを含有するscFvは、CD20に野生型scFvまたは対応する抗体に類似した親和性で特異的に結合するか;
(b)配列番号64のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる1.5.3 scFvであるか;
(c)配列番号66のアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む1F5 scFvであり、前記scFvの各CDRは、CD20に特異的に結合する親モノクローナル抗体またはその断片もしくは誘導体の対応するCDRと比較して変化がないかまたは最大で1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの変化を含み、ただし1つまたは複数の改変されたCDRを含有するscFvは、CD20に野生型scFvまたは対応する抗体に類似した親和性で特異的に結合するか;
(d)配列番号66のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる1F5 scFvであるか;
(e)配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含むLeu16 scFvであり、前記scFvの各CDRは、CD20に特異的に結合する親モノクローナル抗体またはその断片もしくは誘導体の対応するCDRと比較して変化がないかまたは最大で1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの変化を含み、ただし1つまたは複数の改変されたCDRを含有するscFvは、CD20に野生型scFvまたは対応する抗体に類似した親和性で特異的に結合するか;あるいは
(f)配列番号65のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるLeu16 scFvである、
項目27に記載の方法。
(項目29)
前記scFvが、以下:
(a)配列番号67の核酸分子の配列に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチドであって、scFvの各CDRをコードするポリヌクレオチド配列は、CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体に由来する親scFvをコードするポリヌクレオチドと比較して変化がないかまたは最大で1つ〜6つのヌクレオチドの変化を含み、ただし1つまたは複数の改変されたCDRを含有するscFvは、CD20に野生型scFvまたは対応する抗体に類似した親和性で特異的に結合する、ポリヌクレオチド;
(b)配列番号67の核酸分子の配列を含むまたはそれからなるポリヌクレオチド;
(c)配列番号69の核酸分子の配列に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチドであって、scFvの各CDRをコードするポリヌクレオチド配列は、CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体に由来する親scFvをコードするポリヌクレオチドと比較して変化がないかまたは最大で1つ〜6つのヌクレオチドの変化を含み、ただし1つまたは複数の改変されたCDRを含有するscFvは、CD20に野生型scFvまたは対応する抗体に類似した親和性で特異的に結合する、ポリヌクレオチド;
(d)配列番号69の核酸分子の配列を含むまたはそれからなるポリヌクレオチド;
(e)配列番号68の核酸分子の配列に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチドであって、scFvの各CDRをコードするポリヌクレオチド配列は、CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体に由来する親scFvをコードするポリヌクレオチドと比較して変化がないかまたは最大で1つ〜6つのヌクレオチドの変化を含み、ただし1つまたは複数の改変されたCDRを含有するscFvは、CD20に野生型scFvまたは対応する抗体に類似した親和性で特異的に結合する、ポリヌクレオチド;あるいは
(f)配列番号68の核酸分子の配列を含むまたはそれからなるポリヌクレオチド
によりコードされる、項目27または28に記載の方法。
(項目30)
前記融合タンパク質が、配列番号26〜43のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるキメラ抗原受容体である、項目22から29までのいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記疎水性部分が膜貫通ドメインである、項目22から30までのいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記膜貫通ドメインがCD4膜貫通ドメイン、CD8膜貫通ドメイン、CD28膜貫通ドメインまたはCD27膜貫通ドメインである、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記エフェクタードメインもしくはその機能的部分が、4−1BB(CD137)、CD3ε、CD3δ、CD3ζ、CD25、CD27、CD28、CD79A、CD79B、CARD11、DAP10、FcRα、FcRβ、FcRγ、Fyn、HVEM、ICOS、Lck、LAG3、LAT、LRP、NKG2D、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、OX40(CD134)、ROR2、Ryk、SLAMF1、Slp76、pTα、TCRα、TCRβ、TRIM、Zap70、PTCH2、またはその任意の組み合わせである、項目22から32までのいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記細胞内成分が、以下:
(a)CD3ζエフェクタードメインもしくはその機能的部分、CD28共刺激ドメインもしくはその機能的部分および4−1BB(CD137)共刺激ドメインもしくはその一部;
(b)CD3ζエフェクタードメインもしくはその機能的部分、CD28共刺激ドメインもしくはその機能的部分およびOX40(CD134)共刺激ドメインもしくはその一部;
(c)CD3ζエフェクタードメインもしくはその機能的部分、CD27共刺激ドメインもしくはその機能的部分および4−1BB(CD137)共刺激ドメインもしくはその一部;
(d)CD3ζエフェクタードメインもしくはその機能的部分、CD27共刺激ドメインもしくはその機能的部分およびOX40(CD134)共刺激ドメインもしくはその一部;
(e)CD3ζエフェクタードメインもしくはその機能的部分、CD27共刺激ドメインもしくはその機能的部分およびCD28共刺激ドメインもしくはその一部;あるいは
(f)CD3ζエフェクタードメインもしくはその機能的部分、4−1BB(CD137)共刺激ドメインもしくはその機能的部分およびOX40(CD134)共刺激ドメインもしくはその一部
を含む、項目22から33までのいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記CD20特異的結合分子および前記融合タンパク質をコードする異種核酸分子を含む前記宿主細胞を同時に、逐次的に、または並行して投与する、項目22から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記宿主細胞がT細胞または前記被験体の自己T細胞である、項目22から35までのいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記T細胞がCD8+T細胞、CD4+T細胞、またはその両方である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記T細胞が、T細胞のバルク集団または亜集団であり、任意選択でセントラルメモリー細胞またはセントラルメモリー細胞およびナイーブ細胞の亜集団である、項目36または37に記載の方法。
(項目39)
B細胞の数を減少させるか、または異常なB細胞活性に関連する疾患または障害を処置する、項目22から38までのいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記CD20発現に関連する障害または疾患が、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)(バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫を含む)、ヘアリーセル白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、B細胞性前リンパ球性白血病、CD37+樹状細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、粘膜関連(MALT)リンパ組織型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのB細胞リンパ腫または白血病;特発性炎症性ミオパチー、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、重症筋無力症、グレーブス病、1型糖尿病、抗糸球体基底膜抗体病、急速進行性糸球体腎炎、ベルジェ病(IgA腎症)、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗リン脂質抗体症候群、視神経脊髄炎、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚筋炎、多発性筋炎、またはワルデンシュトレーム高ガンマグロブリン血症(Waldenstrom’s macroglobinemia)などの、自己抗体の産生を特徴とする疾患;B細胞経路に関連する不適切なT細胞刺激を特徴とする疾患;多発性骨髄腫;あるいは黒色腫である、項目22から39までのいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記宿主細胞が、自殺形質導入マーカーをコードする異種ポリヌクレオチドを含む、項目12から40までのいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記形質導入マーカーに特異的に結合し、それにより前記融合タンパク質を発現する前記宿主細胞に対する細胞傷害効果を引き起こすことができる細胞傷害性抗体、抗体−薬物コンジュゲート、または他の細胞傷害性薬剤を投与するステップをさらに含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記自殺形質導入マーカーが、切断されたEGFRポリペプチドを含む、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記切断されたEGFRポリペプチドが配列番号25のアミノ酸配列を含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記細胞傷害性薬剤が抗EGFR抗体を含む、項目43または44に記載の方法。
(項目46)
前記抗EGFR抗体がセツキシマブである、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記自殺形質導入マーカーが、切断されたCD19ポリペプチドを含む、項目41または42に記載の方法。
(項目48)
前記切断されたCD19ポリペプチドが配列番号24のアミノ酸配列を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記細胞傷害性薬剤が、ブリナツモマブ、コルツキシマブ・ラブタンシン、MOR208、MEDI−551、デニンツズマブ・マホドチン、Merck patent抗CD19、タプリツモマブパプトクス、XmAb 5871、MDX−1342、SAR3419、SGN−19A、またはAFM11からなる群より選択される、項目47または48に記載の方法。
ある特定の態様では、本開示は、疎水性部分によって連結された細胞外成分と細胞内成分とを含む融合タンパク質を提供する。
ある特定の態様では、本開示は、本明細書に記載の融合タンパク質の任意の1つまたは複数をコードする核酸分子を提供する。所望の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、例えば、所望の配列もしくはその一部を発現する細胞由来のライブラリーのスクリーニング、配列を、それを含むことが分かっているベクターから引き出すことによって、または配列もしくはその一部を、それを含有する細胞もしくは組織から直接単離することによってなど、標準の技法を使用する当技術分野で公知の組換え方法を使用して得るまたは産生させることができる。あるいは、目的の配列を合成により作製することができる。そのような核酸分子は、目的の宿主細胞(例えば、免疫細胞、例えば、T細胞)への導入のために、適切なベクター(例えば、ウイルスベクターまたは非ウイルスプラスミドベクター)に挿入することができる。
scFvであるか;(c)配列番号66のアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む1F5 scFvであり、scFvの各CDRは、CD20に特異的に結合する親モノクローナル抗体またはその断片もしくは誘導体の対応するCDRと比較して変化がないかまたは最大で1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの変化を含み、ただし1つまたは複数の改変されたCDRを含有するscFvは、CD20に野生型scFvまたは対応する抗体に類似した親和性で特異的に結合するか;(d)配列番号66のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる1F5 scFvであるか;(e)配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含むLeu16 scFvであり、scFvの各CDRは、CD20に特異的に結合する親モノクローナル抗体またはその断片もしくは誘導体の対応するCDRと比較して変化がないかまたは最大で1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの変化を含み、ただし1つまたは複数の改変されたCDRを含有するscFvは、CD20に野生型scFvまたは対応する抗体に類似した親和性で特異的に結合するか;あるいは(f)配列番号65のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるLeu16 scFvである。
本開示は、被験体における疾患、状態または障害を処置する方法であって、本明細書に記載の融合タンパク質のいずれかを被験体に投与するステップを含む方法を提供する。複数の実施形態では、本開示の方法は、被験体におけるB細胞の数を減少させるか、または異常なB細胞活性に関連する疾患または障害を処置する方法を含む。別の実施形態は、被験体における疾患、状態または障害を処置する方法であって、被験体の生体試料を疾患、状態、または障害に関連する抗原の存在について分析するステップ、および、抗原に特異的に結合する、本明細書に記載の融合タンパク質を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、疾患、状態、または障害に関連する抗原は腫瘍関連抗原である。
T細胞の投与レベルを以下の表1に記載する。
材料および方法
細胞株
Raji、Daudi、およびRamos(バーキットリンパ腫)、Rec−1(マントル細胞リンパ腫)、ならびにK562(CD20陰性赤白血病(erythroid leukemia))腫瘍細胞株をATCCから入手した。Granta−519(マントル細胞リンパ腫)をDSMZから入手し、FL−18(形質転換された濾胞性リンパ腫)をDr.David Maloney(Fred Hutchinson Cancer Research Center)から入手した。実験前にCD20発現をすべての細胞株に対してフローサイトメトリーによって立証した。細胞株を、25mMのHEPES、10%ウシ胎仔血清(FBS)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、および1%L−グルタミンを伴うRPMI1640中で培養し、37℃、5%CO2でインキュベートした。K562細胞に、CD20を発現させるためにレトロウイルスベクターを形質導入し、一部の細胞にはヒトCD80を発現させるために再度レンチウイルスベクターを形質導入した。限界希釈クローニング後に選択することによって低、中、および高CD20発現K562−CD80細胞株を得た。Raji細胞にホタルルシフェラーゼ−Thy1.1−Neoをコードするレトロウイルスを形質導入し、以前に記載されているとおりG418を用いて選択することによってRaji−ffLuc細胞を作製した(Jamesら、Blood、2009年;114巻(27号):5454〜63頁)。以前に記載されているとおりリツキシマブ濃度を漸増させる繰り返しの断続的サイクルでリツキシマブ不応性Raji−ffLuc細胞を生成した(Czuczmanら、Clin Cancer Res、2008年;14巻(5号):1561〜70頁)。
Ramos細胞株を0μg/mlから200μg/mlまでにわたる濃度のリツキシマブと共に室温で30分インキュベートした。CD20遮断後、抗CD20−PE抗体(クローンL27[Leu16]、BD Biosciences)を添加し、細胞を4℃または37℃のいずれかで30分インキュベートした。細胞を冷FACS緩衝液(PBS中、0.5%ウシ胎仔血清および2.5mMのEDTA)で洗浄し、BD Canto 2フローサイトメーターで分析した。データを、FlowJoバージョン7.6.1(TreeStar)を使用して分析した。別々の実験において、FL−18細胞を様々な濃度のリツキシマブで遮断し、FACS緩衝液で1回洗浄し、次いで、抗CD20−FITC抗体(クローン1F5、ハイブリドーマから所内で作製;Pressら、Blood、1987年;69巻(2号):584〜91頁)を添加し、遮断した細胞と共に4℃で15分インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、上記のとおり分析した。リツキシマブの代わりにオファツムマブを使用した同様の実験も行った。
CD20特異的Leu16−28−BB−z−tEGFR構築物(配列番号57)を、Leu16 scFv(Wangら、Hum Gene Ther、2007年;18巻(8号):712〜25頁;Wangら、Mol Ther、2004年;9巻(4号):577〜86頁)をPCRによって増幅し、IgG4−Fc、CD28、および41BBドメイン、およびCD3ζドメインをコードするepHIV7レンチウイルスベクターのNheI部位およびRsrII部位中にクローニングすることによって生成した(Hudecekら、Clin Cancer Res、2013年;19巻(12号):3153〜64頁)。Leu16−28−z構築物(配列番号49または58)を、41BBドメインおよび切断されたEGFRを除去するためのLeu16−28−BB−z−tEGFRベクターのスプライスオーバーラップPCR(splice overlap PCR)によって生成した。CD20特異的1F5−28−BB−z CARをコードするレンチウイルスベクターは以前記載されているが(Buddeら、PLoS one、2013年;8巻(12号):e82742頁)、HIV−1に基づくRRL.sin.cPPT.PGK.GFP.wpre自己不活性化第3世代レンチウイルスベクター骨格(Beckerら、Gene Ther、2010年;17巻(10号):1244〜52頁;Dr.Hans−Peter Kiem、FHCRCより)に移入した。この構築物のFcスペーサー領域を、以前に記載されているとおり(Hudecekら、Cancer immunology research、2014年;3巻(2号):125〜35頁;Hombachら、Gene Ther、2010年;17巻(10号):1206〜13頁)、IgG1接合部アミノ酸をIgG2接合部アミノ酸(配列番号9)で置換し、N297Q変異(配列番号10)を付加することにより、Fcγ受容体への結合が抑止されるように改変して、1F5−NQ−28−BB−z構築物(配列番号50または59)を作製した。1.5.3−NQ−28−BB−z CAR構築物(配列番号44または53)を生成するために、コドン最適化アルゴリズム(GenScript)を使用して1.5.3完全ヒト抗CD20抗体からVL配列およびVH配列を合成することによって新規のscFv配列を作製し(例えば、Bornsteinら、Invest New Drugs、2010年;28巻(5号):561〜74頁;PCT公開第WO2006/130458号を参照されたい)、15アミノ酸グリシン−セリンリンカー(配列番号20)によって分離し、GM−CSFシグナルペプチド(配列番号18)を先行させた。スプライスオーバーラップPCRにより生じた重複する断片を使用して1F5−NQ−28−BB−z構築物のscFvドメインを置き換え、それをAgeI/SacII制限部位にクローニングした。誘導性カスパーゼ9自殺遺伝子および下流の2A配列(配列番号22または23)をスプライスオーバーラップPCRによってこの構築物から除去した。1.5.3−NQ−28−z構築物(配列番号27)を、1.5.3−NQ−28−BB−zからスプライスオーバーラップPCRによって41BBドメインを除去することによって生成した。全ての構築物をSanger配列決定によって確認した。レンチウイルスは、記載の骨格ベクターならびにパッケージングベクターpCGHP−2、pCMV−Rev2、およびpCMV−Gを一過性にトランスフェクトした293T細胞を使用して作製し、パッケージングされたレンチウイルスを含有する上清を遠心分離によって100倍に濃縮した。
末梢血単核細胞(PBMC)を、FHCRCにおける治験審査委員会(IRB)により承認された研究プロトコールの下で同意を得た健康なドナーからのアフェレーシスまたはPuget Sound Blood Centerから購入した使用済みPall白血球フィルターからのいずれかで得た。Ficoll−Paque密度勾配培地を用いて遠心分離によって単離したPBMCにアンモニウム−塩化物−カリウム(ACK)緩衝液を用いた赤血球溶解を行い、10%DMSOおよび90%FBS中で凍結保存した。in vitro実験のために、T細胞を解凍されたPMBCからPan T cell Isolation Kit II(Miltenyi Biotec)を使用したMACSによる陰性選択を行った。細胞傷害実験のために、CD8+T細胞を健康なドナーアフェレーシスPBMCから抗CD8抗体をコーティングしたビーズ(Miltenyi Biotec)を使用してMACSによって正に選択した後に凍結保存した。一部の実験については、セントラルメモリーT細胞(TCM)を、凍結保存前に、健康なドナーアフェレーシスPBMCから、CliniMACS抗CD14および抗CD45RAビーズ(Miltenyi Biotec)と共にインキュベートした後に、AutoMACSデバイスを使用した陰性選択によって単離し、その後、CliniMACS CD62Lビーズを用いた陽性選択を行った。他の実験では、CD4細胞およびCD8細胞を抗CD4または抗CD8ビーズ(Miltenyi Biotec)を使用して陽性免疫磁気選択によって濃縮した。選択されたT細胞を、αCD3/αCD28AbでコーティングしたヒトT−Expander Beads(Invitrogen)を3:1のビーズ:T細胞比で用いて刺激した。翌日、活性化T細胞に、CD20 CAR構築物のうちの1つ(感染多重度2〜6)をコードするレンチウイルスベクターおよび4〜8μg/mlのポリブレンをスピン形質導入(spin−transduce)した(32℃、2100rpmで60分)。形質導入T細胞を、10ng/mlのrhIL−15(Miltenyi Biotec)を伴うまたは伴わない50IU/mlの組換えヒトインターロイキン2(rhIL−2)を含有する培地で培養し、刺激後4〜5日間インキュベートした後、αCD3/αCD28ビーズを磁気により除去し、フローサイトメトリーによって分析してCAR発現を確認した。CAR+T細胞を機能アッセイに使用した。
T細胞(総細胞2×105個)を5μMのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で染色し、次いで、8000〜10000cGyで照射を行った腫瘍標的株と1:1の比で共培養した。リツキシマブ遮断実験では、照射を受けた標的細胞を様々な濃度のリツキシマブと共に室温で30分インキュベートした後にT細胞と共インキュベートした。プレーティングの24時間後に上清を回収し、その後、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)、インターロイキン2(IL−2)、およびTNF−αを定量するために以前に記載されている(Tillら、Blood、2012年;119巻(17号):3940〜50頁)Luminexアッセイによってサイトカイン分析を行うまで−20℃で保管した。4〜5日後、細胞を抗CD3−APC(BioLegend)で染色し、増殖の尺度として、CD3でゲーティングしたリンパ球のCFSE希釈物をフローサイトメトリーによって決定した。活性化の別の尺度として、細胞サイズを、前方散乱(FSC−A)パラメーターの幾何平均を使用したフローサイトメトリーによって決定し、休止状態のT細胞の細胞サイズを差し引いた。フローサイトメトリーのデータをFlowJoソフトウェア(v7.6.1;Treestar、Ashland、OR)を使用して分析した。一部の実験では、リツキシマブの代わりにオファツムマブを使用した。
以前に記載されているとおりCD20 CAR CD8+T細胞を51Crで標識した標的細胞株と4〜5時間共インキュベートすることによって標準の51Cr放出アッセイを実施した(Wangら、Hum Gene Ther.、2007年;18巻:712〜725頁)を参照されたい。最大51Cr放出を、5%IGEPAL CA−630で溶解された、標識された細胞の上清の51Cr含有量を直接測定することによって決定した。上清を回収して96ウエルLumaplateに入れ、終夜風乾し、TopCount(PerkinElmer)を用いて計数をアッセイした。パーセント細胞傷害を方程式:[試料−Minavg]/[Maxavg−Minavg]*100によって算出した。
6〜10週齢のNOD.Cg−PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ(NOD/SCID/γ−/−[NSG])マウス(Jackson Laboratory)5〜10匹の群に、リツキシマブ抵抗性Raji−ffLucまたはGranta−519リンパ腫細胞5×105個を2〜7日間、尾静脈に接種した。2〜7日後(各実験に示されているとおり)、CD20 CAR T細胞(tCD19+)または空ベクターT細胞107個を尾静脈に注射した。リツキシマブ遮断実験では、リツキシマブ25μgまたは200μgを腫瘍接種の5日後かつCAR T細胞投与の1日前に腹腔内(i.p.)投与した。腫瘍成長を決定するための生物発光画像化を、公知の方法を使用して実施した(Jamesら、Blood、2009年;114巻(27号):5454〜63頁;Rufenerら、Cancer Immunol Res.、2016年;4巻:509〜519頁を参照されたい)。画像の飽和を導くことなく最大感度を達成するためにビニングおよび露出を調整した。GraphPad Prism 6ソフトウェアを用い、カプラン・マイヤー方法を使用して生存曲線を生成した。
ヒト血清試料は、B細胞リンパ腫患者から、Declaration of Helsinkiに従ってIRBの認可およびインフォームドコンセントを得た後に提供された。リツキシマブを含有するサルベージ化学免疫療法後4カ月以内に血清試料を回収した。血清リツキシマブ濃度を以前公開されたとおり決定した(Maloneyら、Blood、1997年;90巻(6号):2188〜95頁)。
抗CD20 scFvを含有するCARによるCD20への結合に対するリツキシマブの影響
それぞれCD20分子の大きな細胞外ループ上のエピトープに結合する2つの異なるマウスモノクローナル抗体、Leu16抗体(L27;Tillら、Blood、2008年;112巻(6号):2261〜71頁;Tillら、Blood、2012年;119巻(17号):3940〜50頁を参照されたい)または1F5抗体(Wang Jら、Hum Gene Ther、2007年;18巻(8号):712〜25頁;Buddeら、PLoS One、2013年;8巻(12号):e82742頁を参照されたい)のいずれかに由来するscFvを使用した、CD20を対象とするCARは以前に試験されている(Polyakら、Blood、2002年;99巻(9号):3256〜62頁を参照されたい)。これらのCD20エピトープはリツキシマブエピトープと重複し(Polyakら、Blood、2002年;99巻(9号):3256〜62頁を参照されたい)、したがって、リツキシマブはこれらのCARの結合を遮断すると予測される。フローサイトメトリーを使用して、様々な濃度のリツキシマブの、Ramosリンパ腫細胞上に発現するCD20へのLeu16抗CD20抗体の結合を遮断する能力を、これらの細胞を、Leu16 Abと共にインキュベートする前にリツキシマブと共にプレインキュベートすることによって評価した。CD20の用量依存的遮断が観察され、4℃、50μg/mlのリツキシマブでほぼ完全な遮断が観察された。しかし、抗CD20−PE(Leu16)を生理的に関連する温度の37℃でインキュベートした場合、200μg/mlのリツキシマブであっても低レベルのCD20結合が生じた(図2A〜2F)。FL−18細胞に対して1F5抗CD20抗体を使用した実験において同様の所見が観察された(データは示していない)。したがって、リツキシマブは、本開示の抗CD20 CARと重複するエピトープに結合し、CD20+標的細胞に対するCAR T細胞活性に干渉する潜在性を有する。
CAR T細胞のin vitro機能に対するリツキシマブの影響
CD20 CAR T細胞の機能に対するリツキシマブによるCD20遮断の影響を、5種の異なるCD20 CARレンチウイルス構築物を使用して、様々なCD20+B細胞NHL細胞株と共にインキュベートした後に増殖、サイトカイン分泌、および細胞傷害を測定することによって評価した。CAR構築物(図1Aおよび1B)は、第3世代Leu16−28−BB−z−tEGFRおよび1F5−28−BBz構築物(Buddeら、PLoS One、2013年;8巻(12号):e82742頁を参照されたい)、第2世代Leu16−28−z構築物、ならびに完全ヒト1.5.3抗CD20 Ab(リツキシマブと重複するエピトープにも結合する)に由来する2種のCD20 CAR(1.5.3−NQ−28−BB−zおよび1.5.3−NQ−28−z)であった(Bornsteinら、Invest New Drugs、2010年;28巻(5号):561〜74頁を参照されたい)。典型的に、T細胞の40〜80%でCAR発現が達成された(データは示していない)。
抗CD20に対するCAR T細胞感受性に対するCD20の発現レベルの影響
腫瘍細胞上のCD20発現のレベルがリツキシマブ遮断に対する感受性に影響を及ぼし得るかどうかを調査するために、限界希釈クローニング後に低、中、および高CD20発現レベルを有するK562−CD80細胞株(図10)を試験のために選択した。in vitroにおけるCAR T細胞機能を様々な濃度のリツキシマブの存在下で再度評価した。NHL細胞株と同様に、CAR T細胞の増殖は、標的細胞上のCD20の発現レベルにかかわらず完全にインタクトであった(図5A)。細胞サイズは、CD20high細胞を標的として使用した場合には縮小しなかったが、より低いレベルのCD20を発現する細胞に関しては細胞サイズの中程度の縮小が見出された。増殖および細胞サイズとは対照的に、サイトカイン分泌は、CD20low標的細胞で刺激すると有意に損なわれ、100〜200μg/mlのリツキシマブでIFN−γ、IL−2、およびTNF−αレベルはそれぞれベースライン値の5%、17%、および22%の低さであったが(図5B;図11A〜11E)、CD20high標的で刺激したT細胞では、100μg/mlのリツキシマブ濃度でベースライン活性の>75%が保持された。
残留するリツキシマブの存在下でのCD20 CAR T細胞のin vivo抗腫瘍活性
上記のin vitro実験により、CD20 CAR T細胞が、中程度のレベルのリツキシマブが存在するにもかかわらず、CD20+腫瘍に対する有意な機能性を保持することが示された。これらの知見がどのようにin vivoの状況に転換されるかを評価するために、マウスリンパ腫モデルにおけるCAR T細胞活性に対する残留するリツキシマブの影響を調査した。
サルベージリツキシマブ含有レジメンで処置された患者の血清リツキシマブ濃度
上記の結果を臨床の状況に置くために、意図された患者集団における残留する血清リツキシマブレベルの臨床的に意義のある範囲を、調査プロトコールで自己幹細胞移植を受け、移植前の血清リツキシマブ測定値が入手可能であるB細胞NHL患者のデータベースにおいて照会した(Gopalら、Blood、2008年;112巻(3号):830〜5頁を参照されたい)。血清採血の4カ月以内にリツキシマブを含有する化学療法レジメンを受けた患者合計103名(0.5〜3.8カ月の範囲、中央値1.8)を同定し、これらの患者におけるリツキシマブ濃度中央値は、38.3μg/mlであり、四分位数間範囲は19.1〜71.7μg/mlであった(図7E)。リツキシマブ濃度は、患者の86%において100μg/mlまたはそれ未満であった。
CD20 CAR T細胞機能に対するオファツムマブの影響
抗CD20抗体のCAR機能に対する効果に対するエピトープ位置の重要性を決定するために、CD20のより小さな細胞外ループならびに大きなループの異なる領域を伴うリツキシマブとは別個のエピトープに結合する抗CD20抗体であるオファツムマブを用いてin vitroアッセイを繰り返した(Duら、Mol Immunol、2009年;46巻(11〜12号):2419〜23頁;Teelingら、J Immunol、2006年;177巻(1号):362〜71頁を参照されたい)。まず、Leu16抗CD20抗体の結合を遮断するオファツムマブの能力をフローサイトメトリーによって評価し、それにより、異なるエピトープにもかかわらず、第2の抗体の結合がオファツムマブによって顕著に遮断されたことが示された。さらに、リツキシマブよりも低濃度であっても結合が遮断された(図2D〜F)。次いで、様々な濃度のオファツムマブと共にプレインキュベートしたRec−1およびRaji−ffLucリンパ腫細胞に対してin vitro機能アッセイを実施した(図8A〜8C)。結果は、増殖および細胞サイズは最小の影響を受けたが、サイトカイン産生はより強い影響を用量依存的に受けたという点で、リツキシマブを用いたアッセイと同様であった。リツキシマブと比較して、細胞傷害はオファツムマブの存在下でさらに顕著に損なわれた。これらの所見から、抗CD20抗体の阻害効果が立体的阻害に起因し、CAR結合エピトープの直接遮断に起因するものではないことが示された。したがって、オファツムマブのより強力な阻害効果は、リツキシマブと比較して解離速度がより遅いことに起因するものであった。これは、以前報告された(Teelingら、Blood、2004年;104巻(6号):1793〜800頁を参照されたい)データと一致してオファツムマブのはるかに低い解離が確認された4℃または37℃での競合的な細胞結合フローサイトメトリー試験により裏付けられた(図2D〜F)。
in vitroにおける様々なCAR構築物によるサイトカインの分泌
セントラルメモリー(CD14−CD45RA−CD62L+)T細胞を、抗CD3/CD28抗体をコーティングしたビーズを用いて刺激し、24時間後に、示されているCAR構築物をコードするレンチウイルスベクターで形質導入し、in vivoで拡大増殖させた。14日目に、細胞を、照射Raji−ffLuc細胞(図15Aおよび図15C)、Granta−519細胞(図15B)、およびJeko細胞(図15D)のいずれかで再刺激した。「19−BB−z」構築物は、臨床試験において使用される臨床グレードのCD19標的化CARであり、陽性対照として提供される。24時間後に上清を回収し、Luminexアッセイによってインターフェロン(IFN)−γ、IL−2、および腫瘍壊死因子−αレベルについて分析した。
CD20 CAR T細胞によるサイトカインの分泌
1.5.3−NQ−28−BB−zレンチウイルスベクターで形質導入し、ex vivoにおいて拡大増殖したCD4+T細胞およびCD8+T細胞を、照射Raji−ffLucCD20+リンパ腫細胞で再刺激した。24時間後に細胞の上清中の示されているサイトカインの分泌をLuminexアッセイによって測定した。(図16A)。凍結保存したCD4+CD20 CAR T細胞およびCD8+CD20 CAR T細胞を解凍し、K562細胞またはCD20を発現するK562細胞で再刺激し、24時間の時点で細胞内染色によってIFN−γについてフローサイトメトリーによって分析した。(図16B)。
様々なCAR構築物のin vitro細胞傷害
セントラルメモリー(CD14−CD45RA−CD62L+)T細胞を、抗CD3/CD28抗体をコーティングしたビーズを用いて刺激し、24時間後に、示されているCAR構築物をコードするレンチウイルスベクターで形質導入し、in vivoで拡大増殖させた。14日目に、細胞を、(図17Aおよび17B)Raji−ffLuc細胞、および(図17B)Jeko細胞を標的として使用した標準の4時間51Cr放出アッセイにおけるエフェクターとして使用した。「19−BB−z」構築物は、臨床試験において使用される臨床グレードのCD19標的化CARであり、陽性対照として提供される。各CAR T細胞集団の特異的な標的細胞溶解が示されている。
CD20 CAR T細胞の増殖
CD8+T細胞を1.5.3−NQ−28−BB−zレンチウイルスベクターで形質導入し(または模擬形質導入し)、ex vivoで拡大増殖させ、次いで、凍結保存した。次いで、細胞を解凍し、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で染色し、照射CD20+Raji−ffLucリンパ腫細胞、K562細胞、またはCD20を発現するK562細胞で再刺激した。4日後に細胞をフローサイトメトリーによって分析した。(図18A)CAR+細胞(CD3+/tCD19+についてゲーティングした)のCFSE希釈物が示されている。破線のヒストグラムは、培養培地のみにおけるT細胞のCFSE蛍光を示し、実線のヒストグラムは、標的細胞と共インキュベートしたT細胞である。(図18B)各群について、分裂した細胞の百分率が示されている。
様々なCAR構築物のin vivo抗腫瘍活性
セントラルメモリー(CD14−CD45RA−CD62L+)T細胞を、抗CD3/CD28抗体をコーティングしたビーズを用いて刺激し、24時間後に、示されているCAR構築物をコードするレンチウイルスベクターで形質導入し、in vivoで拡大増殖させた。「19−BB−z」構築物は、本発明者らのセンターで臨床試験において使用される臨床グレードのCD19標的化CARであり、ベンチマーク対照として提供される。NSGマウスにRaji−ffLuc腫瘍細胞をi.v.注射し、続いて、2日後に、1.5.3−NQ−28−BB−z CAR、1.5.3−NQ−28−z CAR、JCAR−014(抗CD19−41BB−ζ)、または空ベクターで形質導入した、拡大増殖させたセントラルメモリー(CD14−CD45RA−CD62L+)T細胞をi.v.注射した。(図19A)生物発光画像化によって評価される経時的な腫瘍負荷;および(図19B)全生存のカプラン・マイヤープロット。
マントル細胞リンパ腫に対するCD20 CAR T細胞のin vivo活性
CD4+CD20 CAR T細胞およびCD8+CD20 CAR T細胞を1.5.3−NQ−28−BBz CARで形質導入し、7日前にGranta−ffLucマントル細胞リンパ腫細胞を尾静脈に接種したNSGマウスを処置するために使用した。全生存のカプラン・マイヤープロットが図20に示されている。
in vivoにおけるCAR T細胞の持続性および関連する生理学的効果
Raji−ffLuc播種性腫瘍を担持するNSGマウスにおけるCD20 CAR T細胞または空ベクターtCD19発現T細胞のいずれかの注入後の逐次的な時点で後眼窩血液試料を得た。各時点でtCD19形質導入マーカーを発現するCD20 CAR T細胞をフローサイトメトリーによってヒトCD3+/マウスCD45陰性/ヒトCD19+細胞として定量した。(図21A)注入後の3つの時点でのtCD19+T細胞が血液中の総有核細胞の百分率として示されている(CAR T細胞群において最初n=9)。空ベクターマウスからの切断されたCD19+細胞が参照として示されている。(図21B)別々の実験において、各群(空ベクター 対 CAR T細胞)における2匹のマウス由来のtCD19+細胞が毎週の測定値とともに縦方向に示されている。
抗CD20 CAR療法の臨床研究
CD20特異的CAR、1.5.3−NQ−28−BB−zを発現するように形質導入した自己CD4+T細胞とCD8+T細胞の1:1混合物を用いた養子T細胞療法の安全性および最大耐量(MTD)を評価するために、I/II相試験をデザインした。本研究においてT細胞に形質導入するために使用した、この構築物を保有する自己不活性化(SIN)レンチウイルスベクターは、ヒトCD20の大きな細胞外ループ内のエピトープを認識し、また、改変ヒトIgG1ヒンジ/スペーサー領域、ヒトCD28膜貫通および細胞内ドメイン、およびヒト4−1BBおよびCD3ζシグナル伝達ドメインと連結した1.5.3完全ヒトモノクローナル抗体由来のscFvをコードする第3世代HIV−1由来レンチウイルスである(図1A)。ベクターはまた、CAR T細胞をin vivoで追跡することを容易にする自己切断性E2AエレメントによってCARカセットから分離された非機能性の切断された細胞表面ヒトCD19(tCD19)をコードする。CD19の切断により、細胞内ドメインが19アミノ酸に短縮され、リン酸化部位としての機能を果たす全てのチロシン残基が除去されるが、抗CD19抗体によって認識される細胞外エピトープは保持される。例えば、持続性B細胞形成不全の場合では、CAR T細胞を排除するためにtCD19をCD19標的化抗体または抗体−薬物コンジュゲートの標的として使用することもできる。
・アントラサイクリンとリツキシマブまたは他の抗CD20抗体の両方を含有する最先端のレジメン後に生検により診断された不応性疾患(すなわち「一次不応性」)、ここで、レジメンが完了してから3カ月以内に再発したすべての疾患が不応性とみなされる。
・以下の少なくとも1つの後に再発したまたは不応性疾患:
〇少なくとも2系統の療法(アントラサイクリンおよび抗CD20抗体を用いた少なくとも1つを含む)自己幹細胞移植
〇同種異系幹細胞移植
CAR T細胞とCD8 CAR T細胞の相乗作用を実証している公開された研究(Sommermeyerら、Leukemia、2015年)、および、あらゆる患者が異なる組成物を受ける場合には難しい、毒性および有効性の評価を補助するために全ての患者に均一な細胞産物を提供するという本発明者らの目的に基づく。
T細胞の単回の静脈内注入を受ける。各患者に投与されるCD20 CAR T細胞の用量は、臨床プロトコールに記載されている統計学的設計に従って決定される。以下の表2に用量レベルが示されている。第1の注入でCRが生じなかった場合、またはCR後に疾患が再発した場合には、CD20 CAR T細胞の第2の注入を行うことができる。この目的のために、患者は、以下の臨床プロトコールに指定されている基準を満たさなければならない。
a.第1のT細胞注入後に疾患が持続している、またはCR後に腫瘍が再発した証拠が存在すること
b.用量を制限するまたは用量漸減が必要な、第1の注入に帰する毒性がなかったこと
c.患者が第1のT細胞注入から30日以上経っていること
d.臨床的および/または実験室除外基準がないこと(CRを達成し、後で再発した患者は、腫瘍細胞上の進行中のCD20発現を実証する再発後生検を有さなければならない)
・病歴ならびにT細胞注入の前およびT細胞注入後の合間の身体検査
・注入前および注入中のパルスオキシメトリー
・T細胞注入前およびT細胞注入後の合間の血液検査、肝臓検査、腎臓検査、および電解質血液検査
・T細胞注入前およびT細胞注入後の合間の、腫瘍崩壊症候群、凝固障害、およびサイトカイン放出症候群について評価する臨床検査
・NCI CTCAE バージョン4.0に従った毒性悪性度分類
・血清サイトカインレベル
・B細胞再構成
・血清免疫グロブリンレベル
・複製コンピテントレンチウイルス検査
・遺伝子改変されたT細胞の持続性
・有害事象報告
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