JP2021535149A - Ｃｄ１３７／ｈｅｒ２二重特異性物質とｐｄ−１系阻害物質とを含む併用療法およびその使用法 - Google Patents
Ｃｄ１３７／ｈｅｒ２二重特異性物質とｐｄ−１系阻害物質とを含む併用療法およびその使用法 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、以前に治療された特定の進行性または転移性のHER2陽性固形腫瘍を治療するための組成物および方法を提供する。本開示は、進行性または転移性のHER2陽性固形腫瘍がんを有している個体において免疫応答を増強するための組成物および方法を提供する。該方法は、PD-1系阻害物質と、CD137およびHER2を標的とする二重特異性物質とを投与する段階を含む。
Description
I 背景
4-1BBとしても公知のCD137は、共刺激免疫受容体であり、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)スーパーファミリーのメンバーである。CD137は、免疫応答の調節において重要な役割を果たし、したがって、がん免疫療法の標的である。CD137リガンド(CD137L)は、唯一の公知のCD137天然リガンドであり、活性化B細胞、単球、および脾臓樹状細胞などいくつかのタイプの抗原提示細胞(APC)において構成的に発現され、Tリンパ球において誘導することができる。
4-1BBとしても公知のCD137は、共刺激免疫受容体であり、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)スーパーファミリーのメンバーである。CD137は、免疫応答の調節において重要な役割を果たし、したがって、がん免疫療法の標的である。CD137リガンド(CD137L)は、唯一の公知のCD137天然リガンドであり、活性化B細胞、単球、および脾臓樹状細胞などいくつかのタイプの抗原提示細胞(APC)において構成的に発現され、Tリンパ球において誘導することができる。
がん療法におけるCD137共刺激の潜在能力は、多くの前臨床研究によって実証されている。つまり、アゴニスト抗CD137抗体の投与によって、腫瘍退縮が実現することが示されており(Vinay and Kwon, Mol Cancer Ther, 2012、Bartkowiak and Curran, Front Oncol, 2015)、結果として生じるCD137シグナル伝達によって、細胞障害性Tリンパ球のアネルギー状態が解除され元に戻ることが示されている(Williams et al., J Exp Med, 2017、Wilcox et al., Blood, 2004)。2種類のアゴニスト抗体、すなわちウレルマブおよびウトミルマブの臨床試験が進行中であるが、どちらも大きな課題があり、ウレルマブは用量が1mg/kgを上まわるとかなり毒性がある一方で、ウトミルマブは効力が劣っており有効性の課題を潜在的に有している(Tolcher et al., Clin Cancer Res, 2017、Segal et al., Clin Cancer Res, 2018、Sznol et al., Journal of Clinical Oncology, 2008)。さらに、CD137の発現は腫瘍浸潤リンパ球に限定されていないため、ウレルマブまたはウトミルマブの単独療法では、CD137アゴニズムを腫瘍微小環境に制限することができない場合があり、したがって、非局在的にCD137のクラスター形成および活性化をもたらす場合がある(Makkouk et al., Eur J Cancer, 2016、Alizadeh et al., Blood, 2011)。したがって、安全でもあり有効でもある抗CD137療法が依然として必要とされている。さらに、他のチェックポイント免疫療法または腫瘍を標的とする療法と組み合わせてCD137を標的とすることの評価が行われているが、このような療法を組み合わせることは、全身の免疫活性化の亢進を含む、望まれない副作用のリスクを増大する可能性がある。したがって、CD137を標的とし、かつ安全でもあり有効でもある組合せ免疫療法が、依然として必要とされている。
プログラム細胞死タンパク質1、またはPD-1（分化クラスター279またはCD279としても公知)は、分化クラスター28(CD28)遺伝子ファミリーのメンバーであり、活性化されたT細胞、B細胞、および骨髄系細胞で発現されている(Sharpe et al., Nat Immunol, 2007、Greenwald et al., Annu Rev Immunol, 2005)。PD-1は、2種類のリガンド、すなわちプログラム細胞死1リガンド1(PD-L1)およびプログラム細胞死1リガンド2(PD-L2)と相互に作用する。これらのリガンドとPD-1の相互作用は、過剰に活性なT細胞を局所に限定することによって免疫系を下方調節する際に重要な役割を果たし、その結果として、正常組織の感染時または炎症時に自己免疫を防ぎ、末梢性寛容を維持する(Sharpe et al., Nat Immunol, 2007、Greenwald et al., Annu Rev Immunol, 2005)。
多くのがんにおいて、PD-1は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)によって発現され、宿主の抗腫瘍免疫に関連している(Galon et al., Science, 2006)。TILがPD-1の抑制的調節の影響を受けること、および観察される抗腫瘍免疫はPD-1/PD-L1シグナル伝達によって調整されることが、多くの証拠によって示されている。第一に、PD-L1発現が、いくつかのヒトおよびマウスの腫瘍系統において確認されている(Dong et al., Nat Med, 2002)。第二に、腫瘍細胞によるPD-L1の発現が、インビトロでの抗腫瘍T細胞による溶解に対してそれらが抵抗性であることと直接的に関連付けられている(Blank et al., Cancer Res, 2004、Dong et al., Nat Med, 2002)。第三に、PD-1ノックアウトマウスは、腫瘍接種に対して抵抗性であり(Iwai et al., Int Immunol, 2005)、PD-1ノックアウトマウス由来のT細胞は、腫瘍を有するマウスに養子移入した場合に腫瘍拒絶において極めて有効である(Blank et al., Cancer Res, 2004)。第四に、PD-1モノクローナル抗体によってPD-1の抑制シグナルを妨害することにより、マウスにおいて宿主の抗腫瘍免疫を強化することができる(Hirano et al., Cancer Res, 2005、Iwai et al., Int Immunol, 2005)。第五に、(免疫組織化学染色によって検出される）腫瘍における高度なPD-L1発現は、多くのヒトがんタイプにおいて予後不良に関連している(Hamanishi et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2007)。したがって、PD-1およびPD-L1を標的とするモノクローナル抗体は、様々ながんタイプにおいて臨床的有用性を示しており、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびアテゾリズマブを含む数種類が、米国食品医薬品局(FDA)によって認可されている(Topalian et al., Cancer Cell, 2015)。しかし、少数のがん患者しか抗PD-1/PD-L1療法に応答せず、先天的抵抗性および後天的抵抗性の両方が、抗PD-1/PD-L1療法の大きな障害となって、長期に渡る効果および幅広い応用を限定的にしている(Bu et al., Trends Mol Med, 2016、Bai et al., Oncotarget, 2017)。
免疫療法に応答し、治療抵抗性に打ち勝つ患者の割合を増やすために、他の免疫療法またはターゲット療法などとの組合せによって免疫チェックポイント治療の臨床的有用性を最大化することが、依然として必要とされている。しかし、多数の前臨床研究が行われ、免疫療法組合せの潜在能力が実証されているものの、このような組合せは、例えば、抗PD-1/PD-L1療法および抗CTLA-4の組合せにおいて認められるように、実質的に毒性を少しずつ増やすという結果になる場合があり、発生する毒性を圧倒するのに十分な臨床応答を必ずしももたらさない(Shoushtari et al., JAMA Oncol, 2018、Haanen et al., Ann Oncol, 2017)。さらに、ある具体的な免疫療法組合せについて、有効性および安全性を実現するために薬物投与のタイミングおよび順序を最適化し、かつ該具体的組合せにどのように各個体が反応するかを予測するために、患者応答の多様性を仮定して、より優れた生物学的マーカー(バイオマーカー）を特定する必要もある。
HER2、またはHER2/neuは、ヒト上皮増殖因子受容体ファミリーのメンバーである。このがん遺伝子の増幅または過剰発現が、乳がんのいくつかの高悪性度型を含む様々な腫瘍の発達および進行において重要な役割を果たすことが示されている。HER2は、ある種の腫瘍細胞において著しく差次的に発現されることが示されており、これらの細胞での細胞表面密度は健常組織と比べてはるかに高い。抗HER2ターゲット療法は、初期HER2(+)乳がんまたは転移性HER2(+)乳がんの患者集団の一部において有効であるが、難治性がんまたは進行がんのいずれかの患者における奏効率は、最適以下である。例えば、化学療法と共に抗HER2療法を用いる臨床試験での客観的奏効率は、50％にすぎない(Slamon et al., N Engl J Med, 2001)。したがって、HER2陽性がん患者のための、より優れたターゲット療法が、依然として必要とされている。
本開示は、とりわけ、CD137/HER2二重特異性物質とPD-1系阻害物質とを含む新規の治療的組合せ、ならびにそのような組合せを用いて進行性または転移性のHER2陽性固形腫瘍を治療するための方法を提供する。
II 定義
下記のリストは、本明細書の全体を通して使用される用語、語句、および略語を定義するものである。本明細書において列挙され定義される用語はすべて、あらゆる文法的語形を包含することを意図する。
下記のリストは、本明細書の全体を通して使用される用語、語句、および略語を定義するものである。本明細書において列挙され定義される用語はすべて、あらゆる文法的語形を包含することを意図する。
本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、「CD137」とは、ヒトCD137(huCD137)を意味する。ヒトCD137とは、UniProt Q07011によって定義される完全長タンパク質、その断片、またはその変種を意味する。CD137はまた、4-1BB、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(TNFRSF9)、およびリンパ球活性化によって誘導される物質(ILA)としても公知である。いくつかの特定の態様において、非ヒト種のCD137、例えば、カニクイザルCD137およびマウスCD137が使用される。
本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、「HER2」とは、ヒトHER2(huHER2)を意味する。ヒトHer2とは、UniProt P04626によって定義される完全長タンパク質、その断片、またはその変種を意味する。HER2は、ヒト上皮増殖因子受容体2、HER2/neu、受容体型チロシンプロテインキナーゼerbB-2、分化クラスター340(CD340)、がん原遺伝子Neu、ERBB2(ヒト)、Erbb2(げっ歯動物)、c-neu、またはp185としても公知である。ヒトHER2は、ERBB2遺伝子によってコードされる。いくつかの特定の態様において、非ヒト種のHER2、例えば、カニクイザルHER2およびマウスHER2が使用される。
本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、「プログラム細胞死タンパク質1」または「PD-1」とは、ヒトPD-1(huPD-1)を意味する。ヒトPD-1とは、UniProt Q15116によって定義される完全長タンパク質、その断片、またはその変種を意味する。ヒトPD-1は、PDCD1遺伝子によってコードされる。PD-1はまた、分化クラスター279またはCD279としても公知である。いくつかの特定の態様において、非ヒト種のPD-1、例えば、カニクイザルPD-1およびマウスPD-1が使用される。
本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、「プログラム細胞死1リガンド1」または「PD-L1」とは、ヒトPD-L1(huPD-L1)を意味する。ヒトPD-L1とは、UniProt Q9NZQ7によって定義される完全長タンパク質、その断片、またはその変種を意味する。ヒトPD-L1は、CD274遺伝子によってコードされる。PD-L1はまた、分化クラスター274(CD274)またはB7ホモログ1(B7-H1)としても公知である。いくつかの特定の態様において、非ヒト種のPD-L1、例えば、カニクイザルPD-L1およびマウスPD-L1が使用される。
本明細書において使用される場合、「PD-1系阻害物質」または「PD-1系アンタゴニスト」とは、PD-1を介したシグナル伝達を減少させるか、妨害するか、阻害するか、または邪魔をして、その結果、PD-1系の活性化に起因するT細胞機能障害および免疫抑制を緩和し、T細胞機能を修復または強化する、分子を意味する。本明細書において使用される場合、PD-1系阻害物質には、PD-1阻害物質、PD-L1阻害物質、およびPD-L2阻害物質が含まれる。
本明細書において使用される場合、「PD-1/PD-L1系阻害物質」または「PD-1/PD-L1系阻害物質」とは、PD-1とPD-L1の相互作用および結果として生じるシグナル伝達経路を減少させるか、妨害するか、阻害するか、または邪魔をして、その結果、PD-1系の活性化に起因するT細胞機能障害および免疫抑制を緩和し、T細胞機能を修復または強化する、分子を意味する。
本明細書において使用される場合、「PD-1阻害物質」または「PD-1アンタゴニスト」とは、PD-1とその結合パートナー、例えばPD-L1、PD-L2のうちの1つまたは複数との相互作用、および結果として生じるシグナル伝達経路を減少させるか、妨害するか、阻害するか、邪魔をする、分子を意味する。いくつかの態様において、PD-1阻害物質は、1つまたは複数のPD-1結合パートナー、好ましくはPD-L1および/またはPD-L2に対する結合について競合する場合がある。いくつかの他の態様において、PD-1阻害物質は、1つまたは複数のPD-1結合パートナー、好ましくはPD-L1および/またはPD-L2に対する結合について競合しない場合がある。いくつかの態様において、PD-1阻害物質は、Tリンパ球において発現される細胞表面タンパク質、例えばPD-1によって、またはそれを介してもたらされる負の共刺激シグナルを低減させる場合がある。PD-1阻害物質には、抗PD-1抗体およびその抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにPD-1とその結合パートナー、例えばPD-L1およびPD-L2のうちの1つまたは複数との相互作用、ならびに結果として生じるシグナル伝達経路を減少させるか、妨害するか、阻害するか、または邪魔をする、他の分子が含まれてよいが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、PD-1阻害物質は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、MK-3475、MEDI-0680、PDR001、REGN2810、BGB-108などの抗PD-1抗体であってよいか、またはそれを含んでよい。
本明細書において使用される場合、「PD-L1阻害物質」または「PD-L1アンタゴニスト」とは、PD-L1とその結合パートナー、例えばPD-1およびB7.1のうちの1つまたは複数との相互作用、ならびに結果として生じるシグナル伝達経路を減少させるか、妨害するか、阻害するか、邪魔をする、分子を意味する。いくつかの態様において、PD-L1阻害物質は、1つまたは複数のPD-L1結合パートナー、例えばPD-1およびB7.1に対する結合について競合する場合がある。いくつかの他の態様において、PD-L1阻害物質は、1つまたは複数のPD-L1結合パートナー、例えばPD-1および/またはB7.1に対する結合について競合しない場合がある。いくつかの態様において、PD-L1阻害物質は、PD-L1がその結合パートナーのうちの1つまたは複数に結合することによってもたらされる抑制シグナルを低減させる場合がある。いくつかの態様において、PD-L1阻害物質は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびBMS-936559などの抗PD-L1抗体であってよいか、またはそれを含んでよい。
本明細書において使用される場合、「PD-L2阻害物質」または「PD-L2アンタゴニスト」とは、PD-L2とその結合パートナー、例えばPD-1のうちの1つまたは複数との相互作用、および結果として生じるシグナル伝達経路を減少させるか、妨害するか、阻害するか、邪魔をする、分子を意味する。いくつかの態様において、PD-L2阻害物質は、1つまたは複数のPD-L2結合パートナー、例えばPD-1に対する結合について競合する場合がある。いくつかの他の態様において、PD-L2阻害物質は、1つまたは複数のPD-L2結合パートナー、例えばPD-1に対する結合について競合しない場合がある。1つの態様において、PD-L2阻害物質は、PD-L1がその結合パートナーのうちの1つまたは複数に結合することによってもたらされる抑制シグナルを低減させる場合がある。いくつかの態様において、PD-L2阻害物質は、抗PD-L2抗体であってよいか、またはそれを含んでよい。
「抗」という用語は、関心対象のタンパク質標的(例えば、CD137、PD-1、PD-L1、またはHER2)に関連して、ある分子を説明するために使用される場合、その分子が該タンパク質標的に結合し、かつ/または該タンパク質標的の1つもしくは複数の生物学的機能を調整できることを意味する。例えば、本明細書において説明される「抗CD137」分子は、CD137に結合し、かつ/またはCD137の1つもしくは複数の生物学的機能を調整することができる。タンパク質標的の「生物学的機能」とは、該タンパク質標的がその生物学的任務、例えば、その結合相手に結合することおよびシグナル伝達経路をもたらすことを実行する能力を意味する。
本明細書において使用される場合、T細胞に関連して使用される場合の「機能障害」または「機能障害性の」とは、活性化および分化のプロセスが変更された結果としての、T細胞の機能障害性状態を意味する。疲弊、寛容、およびアネルギーを含む用語が、機能障害性状態を説明するのに使用され得る。免疫系に関連して使用される場合、「機能障害」とは、免疫系の構成要素の異常および/または活動過剰もしくは不活発な免疫応答を特徴とする、免疫系の状態を意味する。免疫系の機能障害性状態には、抗原認識に対して無反応性もしくは非応答性であること、ならびに抗原認識を下流のT細胞エフェクター機能、例えば、増殖、サイトカイン(例えばIL-2)産生、および標的細胞死滅へと変換する能力が損なわれることが含まれ得る。
本明細書において使用される場合、「アネルギー」または「アネルギー性の」とは、免疫系が抗原に対して正常な免疫応答を開始できない状態を指す。T細胞アネルギーは、T細胞受容体(TCR)を介して送達される不完全または不十分なシグナルによって誘導される場合がある。T細胞アネルギーはまた、共刺激の非存在下でT細胞がTCRシグナルを受け取った際にも誘導される場合があり、その結果、該細胞は、共刺激の状況下でさえ、抗原によるその後の活性化に対して反応しなくなる。いくつかの態様において、アネルギー性T細胞は、クローン増殖せず、かつ/またはエフェクター機能を獲得しない。いくつかの態様において、本明細書において説明するアネルギー性状態は、IL-2の存在によってくつがえされる場合がある。
本明細書において使用される場合、「疲弊」または「T細胞疲弊」とは、持続的TCRシグナル伝達に起因する、T細胞機能障害の状態を意味する。疲弊は、外的な負の調節経路（例えば免疫調節性サイトカイン）と細胞に内在する負の調節経路の両方に起因し得る。疲弊は、エフェクター機能の不良、抑制性受容体の持続的発現、および/または機能的なエフェクターT細胞もしくは記憶T細胞の転写状態とは異なる転写状態を特徴とする場合がある。いくつかの態様において、疲弊は継続的TCR刺激に起因するのに対し、アネルギーは不完全または不十分なシグナル伝達が原因でもたらされるという点で、疲弊はアネルギーとは異なる。いくつかの態様において、疲弊は、多くの慢性感染症およびがんの間中起こり得る。
本明細書において使用される場合、「寛容」には、「中枢性寛容」および「末梢性寛容」が含まれる。「中枢性寛容」とは、任意の発達中のTリンパ球またはBリンパ球を排除するプロセスを指す。いくつかの態様において、このプロセスは、免疫系が自己ペプチドを攻撃しないことを保証し得る。「末梢性寛容」とは、免疫末梢で起こる、中枢性寛容の後に生じる免疫寛容の第2の分流を指す。いくつかの態様において、末梢性寛容は、中枢性寛容を逃れた自己反応性のT細胞およびB細胞が自己免疫を引き起こさないことを保証し得る。
本明細書において使用される場合、「抑制シグナル」とは、共抑制分子によってT細胞に伝達され、T細胞サイトカイン産生および/またはエフェクター機能の阻害をもたらす、シグナルを指す。「刺激シグナル」とは、TCR結合後に共刺激分子によってT細胞に伝達され、活性化されたT細胞をアネルギーから救出し、かつ/または完全な活性化が起こることを可能にする、シグナルを指す。
本明細書において使用される場合、「T細胞機能を修復する」、「T細胞活性を増強する」、「T細胞を活性化する」、または「T細胞応答を刺激する」とは、持続的生物学的機能もしくは増幅された生物学的機能を持つようにT細胞を誘導するか、させるか、もしくは刺激すること、または疲弊したT細胞もしくは不活性T細胞を再生もしくは再活性化することを意味する。増強されたT細胞活性の例示的な徴候には、次のものが含まれ得る:介入前のレベルと比べての、CD8+ T細胞からのINF-γの分泌の増大、増殖の増大、および/または抗原応答性の増大（例えば、ウイルス、病原体、および腫瘍のクリアランス)。このような増強を測定する方法は、当業者に公知である。
本明細書において使用される場合、「相乗作用」または「相乗的な」とは、2種類またはそれより多い物質、薬物、または他の作用物質が、それらの個別の効果を合わせたものよりも大きな複合効果をもたらす、相互作用または協同作用を意味する。
本明細書において使用される場合、「がん」および「がん性」とは、未制御な細胞増殖を典型的な特徴とする、哺乳動物の生理的状態を意味する。「腫瘍」は、1つまたは複数のがん細胞を含み得る。
「転移性の」という用語とは、がん細胞が、それらが最初に形成した場所から離れ、血液もしくはリンパ系を介して移動し、かつ/または他の身体部分で新しい腫瘍（転移性腫瘍）を形成する、がんの状態を意味する。「進行」がんは、局所的浸潤または転移のいずれかによって、原発部位または原発器官の外に広がったがんである。
本明細書において使用される場合、「抗腫瘍剤」は、腫瘍、特に悪性腫瘍(がん性)に対して作用することができ、好ましくは、抗腫瘍効果または抗腫瘍活性を有する。「抗腫瘍効果」または「抗腫瘍活性」とは、腫瘍、特に悪性腫瘍に対する抗腫瘍剤の作用を意味し、これには、腫瘍特異的免疫応答の刺激、腫瘍サイズの縮小、腫瘍細胞増殖の抑制、転移の抑制、完全寛解、部分寛解、疾患の安定、再発前の期間の延長、患者の生存期間の延長、または患者の生活の質の改善が含まれる。
本明細書において使用される場合、「治療する」または「治療」とは、生理的な状態もしくは障害または臨床的病状の過程で治療される個体または細胞の自然経過を変えるように考案された、臨床的介入を意味する。「治療」とは、治療的処置と予防的または防止的措置との両方を意味し、その目的は、望まれない生理学的な変化または障害、例えば、がんのような過剰増殖病態の増大、発達、または広がりを予防するか、または緩徐化（低減）させることである。治療の望ましい効果には、検出可能であるか検出不可能であるかを問わず、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善または緩和、症状の軽減、疾患状態の安定化または悪化防止、および予後改善の寛解が含まれるが、それらに限定されるわけではない。治療の望ましい効果にはまた、治療を受けない場合に予想される生存と比べて、生存を長引かせることも含まれる。治療を必要とする対象には、病態もしくは障害を既に有するか、または病態もしくは障害を有する傾向がある対象、または病態もしくは障害を予防すべき対象が含まれる。
本明細書において使用される場合、「組合せ」、「と組み合わせて」、または「と併用して」は、別の物質、薬物、または他の作用物質に加えて、1種類の物質、薬物、または他の作用物質を投与することに関する。物質、薬物、または他の作用物質の投与は、他方の投与の前、間、または後であってよい。
「有効量」とは、有益または望ましい結果をもたらすのに十分な量である。例えば、有効量は、ある療法の所望のレベルまで免疫応答を増強または減弱するのに十分と考えられる量である。ある療法の結果（例えば、抑制された免疫応答もしくは不十分な免疫応答の活性化、T細胞の細胞溶解活性の増大、T細胞エフェクター機能の増大、または腫瘍増殖の減少）は、当技術分野において公知の適切な方法によって測定することができる。有効量は、1回または複数回の個別の投与または用量で投与することができる。有効量は、1種類の作用物質を単独で用いて、または1種類もしくは複数種類の付加的な作用物質と組み合わせて、投与することができる。
本明細書において使用される場合、「抗体」には、全長抗体または任意の抗原結合断片（すなわち「抗原結合部分」）またはその単鎖が含まれる。全長抗体とは、ジスルフィド結合によって相互に連結されている少なくとも2本の重鎖(HC)および2本の軽鎖(LC)を含む糖タンパク質を意味する。各重鎖は、重鎖可変領域(VHまたはHCVR)および重鎖定常領域(CH)から構成される。重鎖定常領域は、3種類のドメイン、すなわちCH1、CH2、およびCH3から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変ドメイン(VLまたはLCVR)および軽鎖定常領域(CL)から構成される。軽鎖定常領域は、1種類のドメイン、すなわちCLから構成される。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる相対的に保存度が高い領域がところどころに存在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各VHおよびVLは、3つのCDRおよび4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで次の順序で配列されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原(例えばPD-L1)と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）および古典的な補体系の第1成分(C1q)を含む、宿主組織または因子への、免疫グロブリンの結合を任意で媒介し得る。
本明細書において使用される場合、抗体の「抗原結合ドメイン」または「抗原結合断片」とは、ある抗原(例えば、PD-1またはPD-L1)に特異的に結合する能力を保持している、抗体の1つまたは複数の断片を意味する。完全長抗体の断片は、抗体の抗原結合機能を果たせることが示されている。抗体の「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例には、(i)VHドメイン、VLドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインからなるFab断片;(ii)ヒンジ領域のジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含むF(ab′)2断片;(iii)VHドメイン、VLドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインならびにCH1ドメインとCH2ドメインの間の領域からなるFab′断片;(iv)VHドメインおよびCH1ドメインからなるFd断片；(v)抗体の1つのアームのVHドメインおよびVLドメインからなる単鎖Fv断片;(vi)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., Nature, 1989);ならびに(vii)単離された相補性決定領域(CDR)、または合成リンカーによって結合されていてもよい、2つもしくはそれより多い単離されたCDRの組合せ;(viii)同一のポリペプチド鎖中で短いリンカーを用いて連結されたVHおよびVLを含む「ダイアボディ」（例えば、特許文献EP 404,097;WO 93/11161;および Holliger et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1993を参照されたい);(ix)VHまたはVLのみを含み、場合によっては、2つまたはそれより多いVH領域が共有結合的に連結されている、「ドメイン抗体断片」が含まれる。
本明細書において使用される場合、抗体の「抗原結合断片」とは、ある抗原(例えばPD-L1)に特異的に結合する能力を保持している、抗体の1つまたは複数の断片を意味する。完全長抗体の断片は、抗体の抗原結合機能を果たせることが示されている。抗体の「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例には、(i)VHドメイン、VLドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインからなるFab断片;(ii)ヒンジ領域のジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含むF(ab′)2断片;(iii)VHドメイン、VLドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインならびにCH1ドメインとCH2ドメインの間の領域からなるFab′断片;(iv)VHドメインおよびCH1ドメインからなるFd断片；(v)抗体の1つのアームのVHドメインおよびVLドメインからなる単鎖Fv断片;(vi)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., Nature, 1989);ならびに(vii)単離された相補性決定領域(CDR)、または合成リンカーによって結合されていてもよい、2つもしくはそれより多い単離されたCDRの組合せ;(viii)同一のポリペプチド鎖中で短いリンカーを用いて連結されたVHおよびVLを含む「ダイアボディ」（例えば、特許文献EP 404,097;WO 93/11161;およびHolliger et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1993を参照されたい）；(ix)VHまたはVLのみを含み、場合によっては、2つまたはそれより多いVH領域が共有結合的に連結されている、「ドメイン抗体断片」が含まれる。
抗体は、ポリクローナルもしくはモノクローナル;異種、同種、もしくは同系；またはそれらの改変型（例えば、ヒト化、キメラ、もしくは多重特異性)であってよい。抗体はまた、全面的にヒト由来であってもよい。
本明細書において使用される場合、「フレームワーク」または「FR」とは、超可変領域(CDR)残基以外の可変ドメイン残基を意味する。
「結晶性断片領域」または「Fc領域」とは、天然配列Fc領域および変異Fc領域を含む、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を意味する。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変わる場合があるが、通常、ヒトIgG重鎖Fc領域は、KabatのEU指標に基づく番号付与により(Johnson and Wu, Nucleic Acids Res, 2000)、Cys226の位置のアミノ酸残基から、またはPro230から、そのカルボキシル末端までに及ぶと定義されている。Fc領域のC末端リジン(KabatのEU指標に基づく残基447）は、例えば、抗体の作製中もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組み換えによって操作することにより、除去してよい。したがって、インタクト抗体の組成物は、K447残基がすべて除去された抗体集団、K447残基が1つも除去されていない抗体集団、およびK447残基がある抗体とない抗体の混合物を有する抗体集団を含み得る。本発明の抗体において使用するために適した天然配列Fc領域には、ヒトIgG1、IgG2(IgG2A、IgG2B)、IgG3、およびIgG4が含まれる。
「Fc受容体」または「FcR」とは、抗体のFc領域に結合する受容体を意味する。
本明細書において使用される場合、「単離された抗体」とは、その天然環境から実質的に離れている抗体を意味する。例えば、単離された抗体は、その抗体の起源である細胞源または組織源に由来する細胞物質および他のタンパク質を実質的に伴わない。さらに、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に伴わない抗体も、意味する。本発明の事例において、PD-L1に特異的に結合する単離された抗体は、PD-L1以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に伴わない。しかし、PD-L1に特異的に結合する単離された抗体は、他の種に由来するPD-L1分子のような他の抗原に対する交差反応性を有する場合がある。
本明細書において使用される場合、「モノクローナル抗体」とは、単一の分子組成の抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。
本明細書において使用される場合、「ヒト化抗体」とは、ヒト以外の哺乳動物に由来する抗体のCDRと、ヒト抗体の、またはヒト抗体に由来するFR領域および定常領域とからなる、抗体を意味する。いくつかの態様において、ヒト化抗体は、Ehrenmann et al. (2010)によって説明されているようにImmunogenetics Information System (IMGT) DomainGapAlignツールを用いて評価して、完全体として解析した場合、他の種よりもヒトに近い可変領域アミノ酸配列を有する、可変ドメインを含む。いくつかの態様において、ヒト化抗体は、抗原性が低められていることから、治療物質中の有効な構成成分として有用であり得る。本明細書において使用される場合、「治療物質」または「治療的に活性な物質」という用語とは、治療的に有用である物質を意味する。治療物質は、疾患、生理的状態、症状を予防、改善、もしくは治療するための、またはその評価もしくは診断のための、任意の物質であってよい。
本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」には、フレームワーク領域およびCDR領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれる。さらに、抗体が定常領域を含む場合は、定常領域もまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的な変異誘発によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入される変異）を含んでよい。しかし、本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に接ぎ合わされている抗体を含むとは意図されない。
抗体に関して本明細書において使用される場合、「エフェクター機能」という用語とは、抗体アイソタイプによって異なる、抗体のFc領域に帰すことができる生物活性を意味する。抗体エフェクター機能の例には、C1q結合および補体依存性細胞障害(CDC);Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介性細胞障害(ADCC);抗体依存性細胞食作用(ADCP)、サイトカイン分泌、抗原提示細胞による免疫複合体を介した抗原取込み;細胞表面受容体(例えばB細胞受容体)の下方調節;ならびにB細胞活性化が含まれる。
本明細書において使用される場合、「リポカリン」という用語は、円柱状βプリーツシート超二次構造領域を有する重量約18〜20kDaの単量体タンパク質を意味し、該円柱状βプリーツシート超二次構造領域は、複数の(好ましくは4つの)ループによって2つ1組で片端が連結されている複数のβ鎖(好ましくは、A〜Hと呼ばれる8本のβ鎖)を含み、それによって、リガンド結合ポケットを構成し、リガンド結合ポケットへの入口を定めている。好ましくは、本発明で使用されるリガンド結合ポケットを構成するループは、β鎖AおよびB、CおよびD、EおよびF、ならびにGおよびHの開放端を連結するループであり、ループAB、CD、EF、およびGHと呼ばれる。他の点では柔軟性のないリポカリン骨格において該ループが多様であることにより、リポカリンファミリーメンバー間で種々の異なる結合様式が生じ、各メンバーが、サイズ、形状、および化学的特徴が異なる標的を収容できる（例えば、Skerra, Biochim Biophys Acta, 2000、Flower et al., Biochim Biophys Acta, 2000、Flower, Biochem J, 1996に総説がある）ということが、十分に確立されている。リポカリンファミリーのタンパク質は、広範なリガンドに結合するように自然に進化しており、それらは、全体的配列保存は異常に低レベルである(多くの場合、20％未満の配列同一性を有する)が、高度に保存された全体的フォールディングパターンは保持していることが理解されている。様々なリポカリンにおける位置間の対応もまた、当業者に周知である（例えば米国特許第7,250,297号を参照されたい）。本明細書において使用される「リポカリン」の定義に入るタンパク質には、涙液リポカリン(Tlc、Lcn1)、リポカリン-2(Lcn2)、または好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)、アポリポタンパク質D(ApoD)、アポリポタンパク質M、α1酸性糖タンパク質1、α1酸性糖タンパク質2、α1ミクログロブリン、補体成分8γ、レチノール結合タンパク質(RBP)、精巣上体レチノイン酸結合タンパク質、グリコデリン、臭気物質結合タンパク質IIa、臭気物質結合タンパク質IIb、リポカリン-15(Lcn15)、およびプロスタグランジンDシンターゼを含むヒトリポカリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用される場合、「リポカリン-2」または「好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン」とは、ヒトリポカリン-2(hLcn2)またはヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(hNGAL)を意味し、さらに、成熟ヒトリポカリン-2または成熟ヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンも意味する。「成熟」という用語は、タンパク質を特徴付けるために使用される場合、シグナルペプチドを本質的に含まないタンパク質を意味する。本開示の「成熟hNGAL」とは、シグナルペプチドを含まない、成熟型のヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンを意味する。成熟hNGALは、アクセッション番号P80188としてSWISS-PROTデータバンクに寄託された配列の残基21〜198によって表され、そのアミノ酸をSEQ ID NO: 1に示している。
本明細書において使用される場合、「ネイティブ配列」とは、調製の仕方にかかわらず、自然界に存在する配列を有しているか、または野生型配列を有している、タンパク質またはポリペプチドを意味する。このようなネイティブ配列のタンパク質またはポリペプチドは、自然界から単離することができるか、または他の手段、例えば、組換え方法もしくは合成方法によって作製することができる。
「ネイティブ配列リポカリン」とは、自然界に由来する対応するポリペプチドと同じアミノ酸配列を有しているリポカリンを意味する。したがって、ネイティブ配列リポカリンは、任意の生物、特に哺乳動物に由来する個々の天然(野生型）リポカリンのアミノ酸配列を有することができる。リポカリンとの関連で使用される場合、具体的には、「ネイティブ配列」という用語は、天然に存在する短縮型または分泌型のリポカリン、リポカリンの選択的にスプライシングされた型および天然に存在する対立遺伝子変種などの天然に存在する変種型を包含する。「ネイティブ配列リポカリン」および「野生型リポカリン」という用語、本明細書において同義的に使用される。
本明細書において使用される場合、「ムテイン」、「変異した」実体（タンパク質であろうと核酸であろうと）、または「変異体」とは、天然(野生型)のタンパク質または核酸と比べての、1つまたは複数のアミノ酸またはヌクレオチドの交換、欠失、または挿入を意味する。該用語には、本明細書において説明されるムテインの断片も含まれる。本開示は、本明細書において説明するように、4つのループによって2つ1組で片端が連結されている8本のβ鎖を含み、それによって、リガンド結合ポケットを構成し、リガンド結合ポケットの入口を定めている、円柱状βプリーツシート超二次構造領域を有するリポカリンムテインであって、該4つのループのうち少なくとも3つのそれぞれについての少なくとも1つのアミノ酸が、ネイティブ配列リポカリンと比べて変異している、リポカリンムテインを明示的に包含する。それらの本発明のリポカリンムテインは、好ましくは、本明細書において説明するようにCD137に結合する機能を有している。
本明細書において使用される場合、本開示のリポカリンムテインに関連する「断片」という用語は、N末端および/またはC末端が切り詰められている、すなわち、N末端および/またはC末端アミノ酸のうちの少なくとも1つを欠いている、完全長成熟hNGALまたはリポカリンムテインに由来するタンパク質またはポリペプチドを意味する。このような断片は、由来元である成熟hNGALまたはリポカリンムテインの一次配列の少なくとも10個もしくはそれより多い、例えば、20個もしくは30個、またはそれより多い連続したアミノ酸を含んでよく、通常、成熟hNGALを対象とするイムノアッセイ法において検出可能である。このような断片は、N末端および/またはC末端のアミノ酸のうちの最高2個、最高3個、最高4個、最高5個、最高10個、最高15個、最高20個、最高25個、または最高30個(間の数をすべて含む)を欠いている場合がある。この断片は、由来元である成熟hNGALまたはリポカリンムテインの機能的断片であることが好ましい、すなわち、由来元である成熟hNGALまたはリポカリンムテインの、好ましくはCD137に対する結合特異性を保持していることが好ましいことが、理解される。例示的な例として、このような機能的断片は、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列に対応して13〜157位、15〜150位、18〜141位、20〜134位、25〜134位、または28〜134位のアミノ酸を少なくとも含んでよい。
CD137、HER2、PD-1、またはPD-L1に関する「断片」とは、N末端および/またはC末端が切り詰められているCD137、HER2、PD-1、もしくはPD-L1、またはCD137、HER2、PD-1、もしくはPD-L1のタンパク質ドメインを意味する。本明細書において説明されるCD137、HER2、PD-1、またはPD-L1の断片は、提供されるリポカリンムテイン、抗体、融合タンパク質、および/またはそれらの組合せによって認識されるか、かつ/または結合されるという、完全長CD137、HER2、PD-1、またはPD-L1の能力を保持している。
本明細書において使用される場合、「二重特異性」とは、少なくとも2つの異なる標的に特異的に結合することができる分子を意味する。典型的には、二重特異性分子は、2つの標的結合部位を含み、各結合部位が、異なる標的に対して特異的である。いくつかの態様において、二重特異性分子は、2つの標的に同時に結合することができる。
本明細書において同義的に使用されるように、「コンジュゲートする」、「コンジュゲーション」、「融合する」、「融合」、または「連結された」という用語とは、遺伝子融合、化学的コンジュゲーション、リンカーまたは架橋剤を介した結合、および非共有結合的結合を非限定的に含む手段により、あらゆる形態の共有結合的または非共有結合的連結を介して2つまたはそれより多いサブユニットを結び付けることを意味する。
本明細書において使用される「融合ポリペプチド」または「融合タンパク質」という用語とは、2つまたはそれより多いサブユニットを含むポリペプチドまたはタンパク質を意味する。いくつかの態様において、本明細書において説明される融合タンパク質は、2つまたはそれより多いサブユニットを含み、これらのサブユニットのうちの少なくとも1つは、CD137に特異的に結合することができ、別のサブユニットは、HER2に特異的に結合することができる。融合タンパク質の内部で、これらのサブユニットは、共有結合または非共有結合によって連結されていてよい。好ましくは、融合タンパク質は、2つまたはそれより多いサブユニット間の翻訳融合物である。翻訳融合物は、1つのサブユニットのコード配列を、別のサブユニットのコード配列を有するリーディングフレームにおいて遺伝的に操作することによって生じさせることができる。両方のサブユニットの間に、リンカーをコードするヌクレオチド配列が割り込んでいてもよい。しかし、本開示の融合タンパク質のサブユニットは、化学的コンジュゲーションによって連結されていてもよい。典型的には、融合タンパク質を形成するそれらサブユニットは、1つのサブユニットのC末端が別のサブユニットのN末端に、または1つのサブユニットのC末端が別のサブユニットのC末端に、または1つのサブユニットのN末端が別のサブユニットのN末端に、または1つのサブユニットのN末端が別のサブユニットのC末端に、互いに連結されている。融合タンパク質のサブユニットは、任意の順序で連結することができ、構成サブユニットのいずれかを複数含んでもよい。サブユニットのうちの1つまたは複数が、複数のポリペプチド鎖からなるタンパク質(複合体）の一部分である場合、「融合タンパク質」という用語はまた、該タンパク質(複合体）の融合された配列および他のすべてのポリペプチド鎖を含むタンパク質も意味し得る。例示的な例として、完全長免疫グロブリンが、免疫グロブリンの重鎖または軽鎖を介してリポカリンムテインに融合される場合、「融合タンパク質」という用語は、リポカリンムテインおよび免疫グロブリンの重鎖または軽鎖を含む単一のポリペプチド鎖を意味し得る。「融合タンパク質」という用語はまた、免疫グロブリン全体（両方の軽鎖および重鎖)ならびにその重鎖および/または軽鎖の一方または両方に融合されたリポカリンムテインも意味し得る。
本明細書において使用される場合、本明細書において開示される融合タンパク質についての「サブユニット」という用語とは、それ自体で安定な折り畳み構造を形成し、標的に対する結合モチーフを提供する独特な機能を定めることができる、単一のタンパク質または単独のポリペプチド鎖を意味する。いくつかの態様において、本開示の好ましいサブユニットは、リポカリンムテインである。他のいくつかの態様において、本開示の好ましいサブユニットは、完全長免疫グロブリンまたはその抗原結合ドメインである。
本開示の融合タンパク質に含まれてよい「リンカー」は、本明細書において説明する融合タンパク質の2つまたはそれより多いサブユニットを結び付ける。その結合は、共有結合的または非共有結合的であってよい。好ましい共有結合は、アミノ酸間のペプチド結合のようなペプチド結合によるものである。好ましいリンカーは、ペプチドリンカーである。したがって、好ましい態様において、リンカーは、1つまたは複数のアミノ酸、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、またはそれより多いアミノ酸を含む。グリシン-セリン(GS)リンカー、グリコシル化GSリンカー、およびプロリン-アラニン-セリンポリマー(PAS)リンカーを含む、好ましいペプチドリンカーが、本明細書において説明される。他の好ましいリンカーには、化学的リンカーが含まれる。
「試料」は、任意の対象から採取された生物試料と定義される。生物試料には、血液、血清、尿、大便、精液、または腫瘍組織を含む組織が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「対象」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。「哺乳動物」という用語は、哺乳動物として分類される任意の動物を意味するために本明細書において使用され、ごく少数の例示的な例を挙げれば、ヒト、家畜および農場動物、ならびに動物園、競技用、またはペット用の動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ラット、ブタ、類人猿、例えばカニクイザルが、非限定的に含まれる。好ましくは、本明細書において使用される「哺乳動物」はヒトである。
本明細書において使用される場合、「約(about)」または「約（approximately)」という用語とは、所与の値または範囲から20%以内、好ましくは15%以内、好ましくは10%以内、およびより好ましくは5%以内を意味する。また、その実際の数も含む。すなわち、「約20」には、20という数も含まれる。
IV 本開示の詳細な説明
CD137は、共刺激免疫チェックポイントであり、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)ファミリーのメンバーである。CD137は、活性化されたCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞、活性化されたB細胞、およびナチュラルキラー(NK)細胞において主に発現され、免疫応答の調節において重要な役割を果たす。CD137がクラスター形成すると、受容体および下流のシグナル伝達が活性化される(Yao et al., Nat Rev Drug Discov, 2013、Snell et al., Immunol Rev, 2011)。同系の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)標的に結合するT細胞受容体(TCR)によって前もって刺激されたT細胞において、CD137を介した共刺激は、活性化、生存、および増殖の促進、ならびに炎症誘発性サイトカインの産生および死滅させる能力の向上をもたらす。
CD137は、共刺激免疫チェックポイントであり、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)ファミリーのメンバーである。CD137は、活性化されたCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞、活性化されたB細胞、およびナチュラルキラー(NK)細胞において主に発現され、免疫応答の調節において重要な役割を果たす。CD137がクラスター形成すると、受容体および下流のシグナル伝達が活性化される(Yao et al., Nat Rev Drug Discov, 2013、Snell et al., Immunol Rev, 2011)。同系の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)標的に結合するT細胞受容体(TCR)によって前もって刺激されたT細胞において、CD137を介した共刺激は、活性化、生存、および増殖の促進、ならびに炎症誘発性サイトカインの産生および死滅させる能力の向上をもたらす。
抗CD137抗体のような単特異性CD137標的物質は、CD137をクラスターにして効率的な活性化をもたらすには、それ自体では効率的ではない場合があり、このことは、受容体クラスター形成を必要とするCD137活性化の様式に合致している。さらに、TNFRファミリーメンバーにまつわる最近の研究によって、抗体が自身のFc領域を介してFc-γ受容体と相互作用して、Fc-γ受容体発現免疫細胞の活性化に携わり、その後の抗腫瘍活性を促進するという抗TNFR抗体のメカニズムが示されている(Bulliard et al., Immunol Cell Biol, 2014、Bulliard et al., J Exp Med, 2013)。したがって、このことから、抗CD137抗体は、選択的に腫瘍に局在せず体全体に分布しているFc-γ受容体陽性細胞の存在量に応じてCD137クラスター形成を誘発し得ることが示唆される。したがって、抗CD137単独療法の有効性および標的特異性は、関心事であり得る。実際に、臨床試験中のいくつかの抗CD137治療薬、例えばウレルマブおよびウトミルマブは、低用量では期待外れの有効性結果を示し、かつ/または高用量もしくは有効量では毒性を示している(Bulliard et al., Immunol Cell Biol, 2014、Bulliard et al., J Exp Med, 2013)。
したがって、有効かつ安全であるCD137標的治療薬に対する必要がまだ満たされていない。理想的なCD137標的物質は、CD137のクラスター形成を招き、腫瘍浸潤リンパ球においては腫瘍局在的にそれを行うべきである。本明細書において説明するように、このようなCD137標的物質を得るために、CD137を一方の端が標的とし、差次的に発現された腫瘍標的を他方の端が標的とするように二重特異性物質を設計することができる。
この点に関して、HER2は、広範な腫瘍タイプにわたって臨床的に実証された標的である。HER2遺伝子の増幅およびその産物の過剰発現が、乳がん、膀胱がん、胃がん、胃食道がん、結腸直腸がん、および胆道がんを含む様々なタイプのがんの発達および進行において重要な役割を果たすことが示されている。したがって、本明細書において提供されるCD137/HER2二重特異性物質は、T細胞とHER2陽性腫瘍細胞をつなぐことによってCD137クラスター形成を促進し、腫瘍抗原特異的T細胞に共刺激シグナルを送達して、局在的な免疫活性化を実現し、腫瘍破壊をもたらすように、想定されている。
さらに、チェックポイント免疫療法および免疫療法と腫瘍ターゲット療法の組合せは、いくつかの場合、単独療法に対して優位性を示すことが実証されている(Karachaliou et al., Ann Transl Med, 2017、Ott et al., J Immunother Cancer, 2017)。CD137標的物質は、他の療法と組み合わせて調査が進められている。マウス異種移植モデルを用いた前臨床研究によって、抗CD137療法は、抗PD-1/PD-L1抗体のようなチェックポイント阻害物質と組み合わせると恩恵を受け得ることが示されているが(Dai et al., Clin Cancer Res, 2015、Wei et al., Oncoimmunology, 2014、Chen et al., Cancer Immunol Res, 2015、Kohrt et al., J Clin Invest, 2014、Kohrt et al., J Clin Invest, 2012、Morales-Kastresana et al., J Immunother Cancer, 2013)、CD137標的併用療法を実生活に応用するためには、有効性の改善と標的が定められていない免疫活性化および毒性を含む関連リスクとのバランスをとる必要が依然としてある。臨床的には、アゴニスト抗CD137抗体であるウレルマブが、ニボルマブ(抗PD-1 mAb)と組み合わせて研究されており、有効性の結果は思わしくなく、臨床的活性は限定的である(Massarelli, 31st Annual Meeting and Associated Programs of the Society for Immunotherapy of Cancer, 2016)。ウレルマブはまた、セツキシマブ(抗EGFR mAb)のネオアジュバント試験でも調査され、セツキシマブによって既に活性化されたNK細胞の存在下に限るが、抗腫瘍免疫を増強する潜在能力を示した(Srivastava et al., Clin Cancer Res, 2017)。別の抗CD137抗体であるウトミルマブは、別のPD-1阻害物質であるペムブロリズマブと共に研究されている。第Ib相のデータから、臨床的有用性が示され、バイオマーカーのある種の傾向が明らかにされたが、この組合せは、ウトミルマブによる利益とペムブロリズマブ単独療法の効果とを区別するのに十分ではなかった(Tolcher et al., Clin Cancer Res, 2017)。
継続的な開発にもかかわらず、CD137標的治療薬にとっての臨床的有用性に関連付けられるバイオマーカーおよび適切な作用様式を有する最適な併用療法を特定する必要が依然としてある。
したがって、いくつかの態様において、本開示は、CD137標的物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せを提供する。提供されるCD137標的物質は、好ましくはCD137/HER2二重特異性物質であり、したがって、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む。
本開示はまた、CD137/HER2二重特異性物質とPD-1系阻害物質を含む1種類または複数種類の組合せ、およびそのような組合せを含む組成物を作製する方法も提供する。いくつかの態様において、本開示は、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む、薬学的組成物および薬学的キットを含む。提供される薬学的組成物は、固形の、液状の、持続放出性の、例えば経皮、経鼻、または持効性の投与単位で存在してよく、適切な薬学的担体をさらに含んでよい。いくつかの態様において、本開示は、特定の進行性または転移性のHER2陽性固形腫瘍を治療するための、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せを用いる方法を提供する。本開示はまた、進行性または転移性のHER2陽性固形腫瘍を有する個体において免疫応答を増強するための、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せを用いる方法も提供する。
A 本開示の例示的な組合せならびにその使用および用途
いくつかの態様において、提供される組合せは、少なくとも1つのCD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、少なくとも1つのCD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1阻害物質を含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性融合タンパク質である少なくとも1つのCD137/HER2二重特異性物質ならびにSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体であるPD-L1阻害物質を含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性融合タンパク質である少なくとも1つのCD137/HER2二重特異性物質ならびにSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73またはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体であるPD-1阻害物質を含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、少なくとも1つのCD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、少なくとも1つのCD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1阻害物質を含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性融合タンパク質である少なくとも1つのCD137/HER2二重特異性物質ならびにSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体であるPD-L1阻害物質を含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性融合タンパク質である少なくとも1つのCD137/HER2二重特異性物質ならびにSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73またはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体であるPD-1阻害物質を含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質の組合せである。いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1阻害物質の組合せである。いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1阻害物質の組合せである。いくつかの態様において、提供される組合せは、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性融合タンパク質とSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体との組合せである。いくつかの態様において、提供される組合せは、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性融合タンパク質とSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73に示すPD-1抗体との組合せである。いくつかの態様において、提供される組合せは、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性融合タンパク質とSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体との組合せである。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合にT細胞を活性化するか、またはT細胞応答を刺激する能力があり得る量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に相乗的または相加的にT細胞を活性化するか、またはT細胞応答を刺激する能力があり得る量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、特定の組合せに含まれるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、ならびにSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)ならびに/またはPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75、ならびにSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)と比べて、同程度またはより優れた効力および/または有効性でT細胞活性化をもたらす。刺激されたT細胞応答またはT細胞活性化は、例えば、実施例1〜3で本質的に説明する機能的T細胞活性化アッセイ法で測定することができる。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、単独の二重特異性物質または阻害物質と比べてIL-2分泌増大を誘導する能力があり得る量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合にIL-2分泌増大を相乗的または相加的に誘導する能力があり得る量で、それぞれ含む。いくつかの好ましい態様において、提供される組合せは、濃度依存的なIL-2分泌を誘導する能力があり得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、単独のCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、ならびにSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)ならびに/またはPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75、ならびにSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)と比べて、同程度またはより優れた効率でIL-2分泌増大をもたらし得る。IL-2分泌は、例えば、実施例1〜3で本質的に説明する機能的T細胞活性化アッセイ法で測定することができる。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に腫瘍細胞の存在下および/または腫瘍微小環境においてT細胞応答を刺激する能力があり得る量で、それぞれ含む。いくつかの特定の態様において、提供される融合タンパク質は、HER2陽性腫瘍細胞の存在下でT細胞応答を刺激する能力があり得る。腫瘍細胞の存在下および/または腫瘍微小環境における、提供される組合せによるT細胞活性化は、例えば、実施例1〜3で本質的に説明する機能的T細胞活性化アッセイ法で評価することができる。
いくつかの態様において、提供される組合せは、HER2に依存的にT細胞を活性化するか、またはT細胞応答を刺激する能力があり得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、HER2陽性がんの微小環境において、T細胞によるIL-2産生の局所的誘導をもたらし得る。提供される組合せによる、T細胞のHER2依存的活性化は、例えば、実施例3で本質的に説明する機能的T細胞活性化アッセイ法で測定することができ、このアッセイ法では、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質の組合せを、様々なレベルのHER2を発現する腫瘍細胞の存在下で試験し、HER2発現レベルに応じて異なる様式でT細胞を活性化する能力が実証された。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に相加的な抗腫瘍効果を発揮する量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に相乗的な抗腫瘍効果を発揮する量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、それらの提供される組合せは、投与される場合、単独のCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)ならびに/または単独のPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)と比べて、有効性が向上し安全域が広がった低用量を可能にする。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合にIL-2の分泌増大を誘導する能力があり得る量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合にIFN-γの分泌増大を誘導する能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に好ましくは腫瘍微小環境においてCD4+T細胞の増殖および/または活性化を刺激する能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に好ましくは腫瘍微小環境においてCD8+T細胞の増殖および/または活性化を刺激する能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に腫瘍浸潤リンパ球の増殖を誘導する能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に好ましくは腫瘍微小環境においてNK細胞を活性化しADCCを増大させる能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に対象においてバイオマーカーレベルの変化を誘導する能力があり得る量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される組合せは、対象においてバイオマーカーのレベルを低め得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、対象においてバイオマーカーのレベルを高め得る。バイオマーカーは、例えば、CD4、CD8、PD-L1、Ki67、CD137、HER2、IL-8、およびFoxP3であってよい。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に対象において腫瘍サイズを小さくする能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に対象において腫瘍増殖を抑制する能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に対象において腫瘍転移を抑制する能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に対象において腫瘍再発を遅延する能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に対象の全生存期間を改善する能力があり得る量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、提供される組合せは、対象、例えば、ヒトのような哺乳動物に投与されてよい。いくつかの態様において、提供される組合せを投与される対象は、以前に治療された進行性および/または転移性のHER2陽性腫瘍の診断を確定されてよい。
いくつかの態様において、提供される組合せの構成成分は、該組合せの他の任意の構成成分と同時または連続的に投与されてよい。例えば、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質は、互いと同時に、または互いに連続的に投与されてよい。
いくつかの態様において、提供される組合せの構成成分は、該組合せの他の任意の構成成分に対する補助物質として投与されてよく、すなわち、提供される組合せの1つの構成成分は、対象が別の構成成分による処置を受けた後に投与されてよい。例えば、CD137/HER2二重特異性物質は、対象がPD-1系阻害物質による処置を受けた後に投与されてよいか、またはPD-1系阻害物質は、対象がCD137/HER2二重特異性物質による処置を受けた後に投与されてよい。
いくつかの態様において、提供される組合せの構成成分が同時に投与される場合、1つの製剤として、または別個の製剤として、それらを投与することができる。いくつかの態様において、提供される組合せの構成成分が別個の製剤として投与される場合、同時であろうと連続的であろうと、これらの構成成分は、単一の部位または別々の部位に、同じ経路または異なる経路を用いて投与されてよい。いくつかの態様において、提供される組合せの構成成分が連続的に投与される場合、該構成成分の投与間隔は、特定の因子、例えば、個々の構成成分が全身もしくは投与部位のいずれかで持続する時間の長さ、または構成成分の細胞効果が全身もしくは投与部位のいずれかで持続する時間の長さを用いて決定することができる。
いくつかの態様において、本開示の組合せまたは提供される組合せを含む組成物は、抗腫瘍剤、抗感染剤、および/または免疫調節剤として使用されることが想定される。例えば、いくつかの態様において、提供される組合せは、IL-2分泌を増大させるために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、INF-γ分泌を増大させるために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、腫瘍浸潤リンパ球を増大させるために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、NK細胞を活性化し、ADCCを増大させるために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、リンパ球の活性化および/または増殖を誘導するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、免疫機能を増強するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、T細胞においてCD137のクラスター形成および活性化を誘導し、そのようなT細胞を腫瘍細胞、好ましくはHER2陽性腫瘍細胞に導くために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、腫瘍微小環境においてリンパ球応答を誘導するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、抗腫瘍効果を提供するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、CD4、CD8、PD-L1、Ki67、CD137、HER2、IL-8、およびFoxP3などのバイオマーカーのレベルの変化を誘導するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、がんを治療し、かつ/または進行を遅らせるために使用され得る。
いくつかの態様において、提供される組合せは、HER2発現腫瘍を治療するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、HER2陽性腫瘍を治療するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、HER2境界域腫瘍を治療するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、HER2陰性腫瘍を治療するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される組合せは、HER2発現腫瘍を治療するために使用され得る。腫瘍のHER2発現状態については、例えば、免疫組織化学的検査(IHC)または当技術分野において公知の他の方法によって、タンパク質レベルに関して解析することができる。いくつかの態様において、提供される組合せは、進行性または転移性のHER2陽性固形腫瘍を治療するために使用され得る。
いくつかの態様において、提供される組合せは、PD-L1陽性腫瘍を治療するために使用され得る。
いくつかの態様において、提供される組合せの各構成成分は、それ自体で、抗腫瘍活性、抗感染活性、および/または免疫賦活活性を有し得る。いくつかの態様において、構成成分の組合せ、例えば、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質の組合せは、任意のただ1つの構成成分が提供し得る、より大きな抗腫瘍活性、抗感染活性、および/または免疫賦活活性を提供し得る。いくつかの態様において、構成成分の組合せは、相加的または相乗的な抗腫瘍活性、抗感染活性、および/または免疫賦活活性を提供し得る。
いくつかの態様において、提供される組合せは、週に約2回、週に約1回、10日ごとに約1回、2週間ごとに約1回、3週間ごとに約1回、4週間ごとに約1回、5週間ごとに約1回、毎月約1回、6週間ごとに約1回、7週間ごとに約1回、8週間ごとに約1回、または2ヶ月ごとに約1回という投薬計画を可能にする、好ましい薬物動態学的特性を有し得る。いくつかの態様において、提供される組合せの1つの構成成分は、それ自体で、好ましい薬物動態学的特性を有し得る。
いくつかの態様において、提供される組合せの1つまたは複数の構成成分は、週に約2回、週に約1回、10日ごとに約1回、2週間ごとに約1回、3週間ごとに約1回、4週間ごとに約1回、5週間ごとに約1回、毎月約1回、6週間ごとに約1回、7週間ごとに約1回、8週間ごとに約1回、または2ヶ月ごとに約1回の頻度で投与される。
いくつかの態様において、組成物は、キット・オブ・パーツの形態で提供される。いくつかの態様において、キット・オブ・パーツは、CD137/HER2二重特異性物質を含む薬学的組成物およびPD-1系阻害物質を含む薬学的組成物を含む。いくつかの態様において、CD137/HER2二重特異性物質を含む薬学的組成物およびPD-1系阻害物質を含む薬学的組成物は、少なくとも2つの別々の単位剤形で提供される。いくつかの態様において、キット・オブ・パーツに含まれる薬学的組成物は、1回の投与で対象に投与されるべき用量に相当する単位投与量で提供される。例示的な例として、CD137/HER2二重特異性物質は、約0.05mg/kg、約0.15mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.5mg/kg、約5.0mg/kg、または約8.0mg/kgの単位投与量で投与され、PD-L1系阻害物質は、約1200mgの単位投与量で投与される。
B 例示的なCD137/HER2二重特異性物質
いくつかの態様において、提供される組合せは、1つのCD137/HER2二重特異性物質を含む。いくつかの態様において、本開示のCD137/HER2二重特異性物質は、次の少なくとも2つのサブユニットを任意の順序で含むCD137/HER2二重特異性融合タンパク質であってよい:(1)HER2に特異的な完全長免疫グロブリンまたはその抗原結合ドメインを含む第1のサブユニット、および(2)CD137に特異的なリポカリンムテインを含む第2のサブユニット(図5)。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質は、本明細書において提供される方法において使用され得る。
いくつかの態様において、提供される組合せは、1つのCD137/HER2二重特異性物質を含む。いくつかの態様において、本開示のCD137/HER2二重特異性物質は、次の少なくとも2つのサブユニットを任意の順序で含むCD137/HER2二重特異性融合タンパク質であってよい:(1)HER2に特異的な完全長免疫グロブリンまたはその抗原結合ドメインを含む第1のサブユニット、および(2)CD137に特異的なリポカリンムテインを含む第2のサブユニット(図5)。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質は、本明細書において提供される方法において使用され得る。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質はまた、少なくとも1つの付加的なサブユニット、例えば第3のサブユニットを含んでよい。例えば、融合タンパク質は、CD137に特異的な第3のサブユニットを含んでよい。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質は、1つまたは複数の付加的なサブユニット(例えば、第4の、第5の、または第6のサブユニット)を含んでよい。
いくつかの態様において、少なくとも1つのサブユニットは、そのN末端および/またはそのC末端において別のサブユニットに融合されてよい。
いくつかの態様において、少なくとも1つのサブユニットは、リンカーを介して別のサブユニットと融合することができる。いくつかの別の態様において、リンカーは、ペプチドリンカー、例えば、不定形のグリシン-セリン(GS)リンカー、グリコシル化GSリンカー、またはプロリン-アラニン-セリンポリマー(PAS)リンカーである。いくつかの態様において、GSリンカーは、SEQ ID NO: 4に示す(Gly4Ser)3リンカー((G4S)3)である。他の例示的なリンカーは、SEQ ID NO: 5〜14に示している。いくつかの態様において、ペプチドリンカーは、1〜50個のアミノ酸、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17 18個、19個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、または50個のアミノ酸を有し得る。例えば、いくつかの態様において、第1のサブユニットが完全長免疫グロブリンを含む場合、第2のサブユニットが、該第2のサブユニットのN末端と該免疫グロブリンの重鎖定常領域(CH)のC末端の間のペプチドリンカーを介して連結されてよい。いくつかの別の態様において、第3のサブユニットが、該第3のサブユニットのN末端と該免疫グロブリンの軽鎖定常領域(CL)のC末端の間のペプチドリンカーを介して連結されてよい。
いくつかの態様において、リポカリンムテインサブユニットは、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質の免疫グロブリンサブユニットに融合されてよい。いくつかの態様において、リポカリンムテインサブユニットは、そのN末端および/またはそのC末端において、免疫グロブリンサブユニットの免疫グロブリン重鎖ドメイン(HC)のC末端、HCのN末端、免疫グロブリン軽鎖(LC)のC末端、および/またはLCのN末端に融合されてよい(図5)。例えば、いくつかの態様において、リポカリンムテインは、そのN末端においてペプチドリンカーを介して、免疫グロブリンの各HCに連結されてよい(図5D)。
いくつかの態様において、本開示のCD137/HER2二重特異性融合タンパク質に関して、少なくとも1つのサブユニットが完全長免疫グロブリンであり得るか、または含み得る場合、Fc受容体陽性細胞に対する完全長免疫グロブリンのFc領域のFc機能は、該融合タンパク質がCD137およびHER2に同時に結合している間、同時に維持され得る。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質の少なくとも1つのサブユニットが完全長免疫グロブリンであり得るか、または含み得る場合、Fc受容体陽性細胞に対する完全長免疫グロブリンのFc領域のFc機能は、該融合タンパク質がCD137およびPD-L1に同時に結合している間、タンパク質工学によって低減され得るか、完全に抑制され得る。いくつかの態様において、IgG4はIgG1と比べて少ないFc-γ受容体相互作用を示すことが公知であることから、例えばIgG1骨格からIgG4に変えることによってこれを実現することができる。いくつかの態様において、Fc-γ受容体への残存結合をさらに減らすために、F234AおよびL235Aなどの変異をIgG4骨格に導入してもよい。いくつかの態様において、S228P変異もIgG4骨格に導入して、IgG4半抗体の交換を最小限にしてもよい(Silva et al., J Biol Chem, 2015)。いくつかの態様において、ADCCおよびADCPを減らすためにF234A変異およびL235A変異を導入してよく(Glaesner et al., Diabetes Metab Res Rev, 2010)、かつ/または血清半減期を延ばすためにM428L変異およびN434S変異もしくはM252Y変異、S254T変異、およびT256E変異を導入してよい(Dall'Acqua et al., J Biol Chem, 2006、Zalevsky et al., Nat Biotechnol, 2010)。いくつかの態様において、天然グリコシル化モチーフを除去するために、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質の免疫グロブリン重鎖中に付加的なN297A変異が存在してよい。
いくつかの態様において、本開示のCD137/HER2二重特異性融合タンパク質に含まれる免疫グロブリンのFc部分は、該融合タンパク質の血清レベルを維持するのに貢献し得る。例えば、Fc部分が内皮細胞および食細胞の表面のFc受容体に結合すると、融合タンパク質は、内部移行され、再循環されて血流に戻り、体内での半減期を長くすることができる。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質に関して、第1のサブユニットは、HER2に特異的な完全長免疫グロブリンまたはその抗原結合ドメインであってよいか、またはそれを含んでよい。いくつかの態様において、免疫グロブリンは、HER2に対するモノクローナル抗体である。
いくつかの態様において、提供されるHER2抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、およびSEQ ID NO: 42の3つの重鎖CDR、ならびに/またはSEQ ID NO: 43、SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45の3つの軽鎖CDRを含んでよい。
いくつかの態様において、提供されるHER2抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 64に示す重鎖可変領域(HCVR)および/またはSEQ ID NO: 65に示す軽鎖可変領域(LCVR)を有してよい。
いくつかの態様において、提供されるHER2抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 78もしくはSEQ ID NO: 79のいずれか1つである重鎖および/またはSEQ ID NO: 80に示す軽鎖を有してよい。
いくつかの態様において、提供されるHER2抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 64に示すアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有するHCVR、および/またはSEQ ID NO: 65に示すアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有するLCVRを有してよい。他の態様において、提供されるHER2抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 78およびSEQ ID NO: 79からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有する重鎖、および/またはSEQ ID NO: 80のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有する軽鎖を有してよい。
いくつかの態様において、提供されるHER2抗体は、トラスツズマブである。いくつかの態様において、提供されるHER2抗体は、IgG4骨格を有するトラスツズマブである。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質に関して、第2のサブユニットは、CD137に特異的なリポカリンムテインであってよいか、またはそれを含んでよい。いくつかの態様において、提供されるリポカリンムテインは、成熟したヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(hNGAL)のムテインであってよいか、またはそれを含んでよい。成熟hNGALのムテインは、本明細書において「hNGALムテイン」と呼ばれてよい。
いくつかの態様において、提供されるCD137結合hNGALムテインは、高い親和性でヒトCD137に結合することができ、抗CD3抗体と共にプラスチック皿上に固定された場合にヒトT細胞を共刺激することができる。いくつかの態様において、提供されるCD137結合hNGALムテインは、SEQ ID NO: 21〜39からなる群より選択されるアミノ酸配列またはその断片もしくは変種を含んでよい。いくつかの態様において、提供されるCD137結合hNGALムテインは、SEQ ID NO: 22のアミノ酸配列またはその断片もしくは変種を含んでよい。いくつかの態様において、提供されるCD137結合hNGALムテインのアミノ酸配列は、SEQ ID NO: 21〜39からなる群より選択される配列に対して、高い配列同一性、例えば、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも82%、少なくとも85%、少なくとも87%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、またはより高い同一性を有し得る。いくつかの態様において、提供されるCD137結合hNGALムテインのアミノ酸配列は、SEQ ID NO: 22の配列に対して、高い配列同一性、例えば、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも82%、少なくとも85%、少なくとも87%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、またはより高い同一性を有し得る。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質は、柔軟な非免疫原性リンカーによって連結される、トラスツズマブIgG4変種へのCD137特異的hNGALムテインの遺伝子融合によって作製される。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質は、HER2およびCD137に同時に結合することができる。いくつかの態様において、提供される融合タンパク質は、HER2依存的にCD137シグナル伝達を活性化する能力があり得る。いくつかの態様において、提供される融合タンパク質は、HER2陽性腫瘍微小環境においてCD137シグナル伝達を活性化する能力があり得る。いくつかの態様において、提供される融合タンパク質は、HER2陽性腫瘍微小環境においてT細胞応答を活性化、共刺激し、かつ/またはT細胞機能を増強する能力があり得る。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質は、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84からなる群より選択されるアミノ酸配列を含んでよい。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性融合タンパク質は、SEQ ID NO: 81および80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84に示すアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、またはより高い配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでよい。いくつかの態様において、二重特異性融合タンパク質が複数のアミノ酸鎖を含む場合、配列同一性についての所与の値は、両方のアミノ酸鎖中のアミノ酸残基の数に基づいて標準化された、平均配列同一性に関する。例えば、二重特異性融合タンパク質が、100個のアミノ酸を有するアミノ酸鎖Aおよび50個のアミノ酸を有するアミノ酸鎖Bからなり、別の二重特異性融合タンパク質が、100個のアミノ酸を有しアミノ酸鎖Aに対して80%の配列同一性を有するアミノ酸鎖A'と50個のアミノ酸を有しアミノ酸鎖B'に対して95%の配列同一性を有するアミノ酸鎖B'とからなる場合、双方の融合タンパク質間の平均配列同一性は、(100/(100＋50))×80%＋(50/(100＋50))×95%＝85%配列同一性である。いくつかの好ましい態様において、二重特異性融合タンパク質が複数のアミノ酸鎖を含む場合、配列同一性についての所与の値は、関心対象のタンパク質が、該二重特異性融合タンパク質の一方の鎖に対して該配列同一性についての少なくとも所与の値を有するアミノ酸配列を含み、かつ該二重特異性融合タンパク質の他方の鎖に対して該配列同一性についての少なくとも所与の値を有するアミノ酸配列を含むことを意味する。
C 例示的なPD-1系阻害物質
いくつかの態様において、提供される組合せは、PD-1系阻害物質という構成成分を含む。いくつかの態様において、本開示のPD-1系阻害物質は、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、またはPD-L2アンタゴニストであってよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、または抗PD-L2抗体である。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、本明細書において提供される方法において使用され得る。
いくつかの態様において、提供される組合せは、PD-1系阻害物質という構成成分を含む。いくつかの態様において、本開示のPD-1系阻害物質は、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、またはPD-L2アンタゴニストであってよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、または抗PD-L2抗体である。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、本明細書において提供される方法において使用され得る。
様々なPD-1系阻害物質が当技術分野において公知である。MK-3475、Merck 3475、ランブロリズマブ、SCH-900475、およびKEYTRUDA（登録商標）としても公知のペムブロリズマブは、PD-1に結合し妨害するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。これは、手術不能または転移性の黒色腫、特定の状況での転移性非小細胞肺がん(NSCLC)を治療するために、プラチナベースの化学療法後に頭頸部扁平上皮がん(HNSCC)の第二選択治療として、ならびに難治性古典的ホジキンリンパ腫(cHL)の成人患者および小児患者の治療のために、静脈内注入によって使用される。MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558、およびOPDIVO（登録商標）としても公知のニボルマブは、PD-L1がPD-1に結合するのを妨害するヒト化IgG4抗PD-1モノクローナル抗体である。これは、がんがBRAFに変異を有していない場合には、イピリムマブと組み合わせて手術不能または転移性の黒色腫の第一選択治療として、イピリムマブによる治療後かつがんがBRAFに変異を有している場合にはBRAF阻害物質と共に第二選択治療として、扁平上皮非小細胞肺がんの第二選択治療として、および腎細胞がんの第二選択治療として、使用される。MPDL3280AまたはTecentriq(登録商標）としても公知のアテゾリズマブは、Fcエフェクター機能をなくすように操作されたヒトIgG1モノクローナル抗体である。これは、ヒトPD-L1を標的とし、PD-1との相互作用を阻害する。アテゾリズマブは、一般的なタイプの膀胱がんである尿路上皮がんの治療に適応されており、他の腫瘍タイプにおいて調査中である。
C-1 PD-1系阻害物質としての例示的な抗PD-L1抗体
いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合ドメインである。いくつかの態様において、提供される組合せは、抗PD-L1抗体またはその抗原結合ドメインを含む。
いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合ドメインである。いくつかの態様において、提供される組合せは、抗PD-L1抗体またはその抗原結合ドメインを含む。
本開示の抗PD-L1抗体の例示的な例は、以前から公知の抗体のVH領域およびVL領域を含む抗PD-L1抗体を交差妨害するか、またはそれと同じエピトープに結合する抗原結合領域を含んでよく、以前から公知の抗体は、例えば、アテゾリズマブ(MPDL3280AまたはRG7446、商品名Tecentriq（登録商標）としても公知)、アベルマブ(MSB0010718C、商品名Bavencio（登録商標）としても公知)、デュルバルマブ(MEDI4736、商品名Imfinzi（登録商標）として以前から公知)、BMS-936559(MDX-1105としても公知)、ならびにPCT国際出願公開番号WO 2010/077634、WO 2007/005874、WO 2010/089411、WO 2011/066389、WO 2013/079174、WO 2015/048520、WO 2016/061142、WO 2016/111645、WO 2015/061668、WO 2016/007235、およびWO 2017/148424に開示されている抗PD-L1抗体である。提供される抗PD-L1抗体はまた、上記の抗PD-L1抗体のいずれか1つについての抗原結合領域またはVH領域およびVL領域であってよいか、またはそれを含んでよい。
いくつかの態様において、提供される抗PD-L1抗体またはその抗原結合ドメインは、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびWO2017148424に記載の抗PD-L1抗体からなる群より選択される抗体に由来する3つの重鎖相補性決定領域(CDR)(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)ならびに3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)のいずれか1つのような抗原結合領域を含んでよい。
いくつかの態様において、提供されるPD-L1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、およびSEQ ID NO: 60の3つの重鎖CDR、ならびに/またはSEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63の3つの軽鎖CDRを含んでよい。
いくつかの態様において、提供される抗PD-L1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 70に示す重鎖可変領域(HCVR)および/またはSEQ ID NO: 71に示す軽鎖可変領域(LCVR)を有してよい。
いくつかの態様において、提供されるPD-L1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 76に示す重鎖および/またはSEQ ID NO: 77に示す軽鎖を有してよい。
いくつかの態様において、提供されるPD-L1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 70に示すアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有するHCVR、および/またはSEQ ID NO: 71に示すアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有するLCVRを有してよい。いくつかの態様において、提供されるPD-L1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 76のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有する重鎖、および/またはSEQ ID NO: 77のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有する軽鎖を有してよい。
いくつかの態様において、本開示の抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの態様において、本開示の抗PD-L1抗体は、デュルバルマブまたはアベルマブである。
C-2 PD-1系阻害物質としての例示的な抗PD-1抗体
いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、抗PD-1抗体またはその抗原結合ドメインである。いくつかの態様において、提供される組合せは、抗PD-1抗体またはその抗原結合ドメインを含む。
いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、抗PD-1抗体またはその抗原結合ドメインである。いくつかの態様において、提供される組合せは、抗PD-1抗体またはその抗原結合ドメインを含む。
本開示の抗PD-1抗体の例示的な例は、以前から公知の抗体のVH領域およびVL領域を含む抗PD-1抗体を交差妨害するか、またはそれと同じエピトープに結合する抗原結合領域を含んでよく、以前から公知の抗体は、例えば、ニボルマブ(ONO-4538、BMS-936558、またはMDX1106としても公知であり、Opdivo（登録商標）として市販されている)、ペムブロリズマブ(ランブロリズマブまたはMK03475とも呼ばれる、商品名Keytruda（登録商標）)、PDR001、チスレリズマブ(BGB-A317)、セミプリマブ(REGN281)、MEDI0680(以前はAMP-514)、ピジリズマブ(CT-011)、ENUM-388D4(D4-1変種、D4-2変種、およびD4-3変種を含む)、ENUM-244C8(その各変種も同様に含む）、ならびに米国特許出願公開番号US 2003/0039653、US 2004/0213795、US 2006/0110383、US 2007/0065427、US 2007/0122378、US 2009/0217401、US 2011/0008369、およびUS2015/0203579、ならびにPCT国際出願公開番号WO 2003/099196、WO 2006/121168、WO 2007/005874、WO 2008/156712、WO 2009114335、WO 2010/027423、WO 2011/110604、WO 2012/145493、WO 2013/014668、WO 2014/194302、WO 2015/035606、およびWO 2016/106159に開示されている抗PD-1抗体である。提供される抗PD-1抗体はまた、上記の抗PD-1抗体のいずれか1つについての抗原結合領域またはVH領域およびVL領域であってよいか、またはそれを含んでよい。
いくつかの態様において、提供される抗PD-1抗体またはその抗原結合ドメインは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、MEDI0680、ピジリズマブ、ENUM-388D4、およびENUM-244C8からなる群より選択される抗体に由来する3つの重鎖CDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)ならびに3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)のいずれか1つのような抗原結合領域を含んでよい。
いくつかの態様において、提供されるPD-1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 46、SEQ ID NO: 47、およびSEQ ID NO: 48の3つの重鎖CDR、ならびに/またはSEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 50、SEQ ID NO: 51の3つの軽鎖CDRを含んでよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 53、およびSEQ ID NO: 54の3つの重鎖CDR、ならびに/またはSEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 56、SEQ ID NO: 57の3つの軽鎖CDRを含んでよい。
いくつかの態様において、提供される抗PD-1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 66およびSEQ ID NO: 68のいずれか1つのHCVRならびに/またはSEQ ID NO: 67およびSEQ ID NO: 69のいずれか1つの軽鎖可変LCVRを有してよい。
いくつかの態様において、提供されるPD-1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 74のいずれか1つの重鎖ならびに/またはSEQ ID NO: 73およびSEQ ID NO: 75のいずれか1つの軽鎖を有してよい。
いくつかの態様において、提供されるPD-1抗体またはその抗原結合ドメインの重鎖および軽鎖のペアは、次のように、HCVRおよびLCVRをそれぞれ含む:SEQ ID NO: 66およびSEQ ID NO: 67またはSEQ ID NO: 68およびSEQ ID NO: 69。
いくつかの態様において、提供されるPD-1抗体の重鎖および軽鎖のペアは、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73またはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すアミノ酸配列であるか、またはそれらを含む。
いくつかの態様において、提供されるPD-1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 66およびSEQ ID NO: 68のいずれか1つに示すアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有するHCVR、ならびに/またはSEQ ID NO: 67およびSEQ ID NO: 69のいずれか1つに示すアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有するLCVRを有してよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1抗体またはその抗原結合ドメインは、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 74のいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有する重鎖、ならびに/またはSEQ ID NO: 73およびSEQ ID NO: 75のいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはさらに高い配列同一性を有する軽鎖を有してよい。
いくつかの態様において、本開示の抗PD-1抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの態様において、本開示の抗PD-1抗体は、チスレリズマブまたはセミプリマブであってよい。
D 本開示の例示的な方法
いくつかの態様において、本開示は、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せの有効量を対象に投与する段階を含む、予防的方法および/または治療的方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せの有効量を対象に投与する段階を含む、予防的方法および/または治療的方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、好ましくは腫瘍微小環境においてIL-2分泌を増大させるための方法を提供する。この方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、単独の二重特異性物質または阻害物質と比べて、好ましくは腫瘍微小環境においてIL-2分泌を増大させるのに有効である量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される方法は、IL-2分泌の相乗的な増大を誘発し得る。いくつかの態様において、提供される方法は、IL-2分泌の相加的な増大を誘発し得る。
いくつかの態様において、本開示は、好ましくは腫瘍微小環境においてIFN-γ分泌を増大させるための方法を提供する。この方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、単独の二重特異性物質または阻害物質と比べて、好ましくは腫瘍微小環境においてIFN-γ分泌を増大させるのに有効である量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される方法は、IFN-γ分泌の相乗的な増大を誘発し得る。いくつかの態様において、提供される方法は、IFN-γ分泌の相加的な増大を誘発し得る。
いくつかの態様において、本開示は、Tリンパ球の活性化および/または増殖を誘導するための方法を提供する。この方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、Tリンパ球の活性化および/または増殖を誘導するのに有効である量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される方法は、Tリンパ球の相乗的な活性化および/または増殖を誘発し得る。いくつかの態様において、提供される方法は、Tリンパ球の相加的な活性化および/または増殖を誘発し得る。
いくつかの態様において、本開示は、免疫機能を増強するための方法を提供する。この方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、免疫機能の増強を誘導するのに有効である量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される方法は、免疫機能の相乗的な増強を誘発し得る。いくつかの態様において、提供される方法は、免疫機能の相加的な増強を誘発し得る。
いくつかの態様において、本開示は、好ましくは腫瘍微小環境においてCD4+T細胞を増大させるための方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、好ましくは腫瘍微小環境においてCD8+T細胞を増大させるための方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、好ましくは腫瘍微小環境においてNK細胞を活性化しADCCを増大させるための方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、CD4、CD8、PD-L1、Ki67、CD137、HER2、およびIL-8のレベルなどの腫瘍バイオマーカーレベルをモニターし、変更するための方法を提供する。提供される方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、好ましくは腫瘍微小環境においてCD4+T細胞の増殖を、好ましくは腫瘍微小環境においてCD8+T細胞の増殖を、好ましくは腫瘍微小環境においてNK細胞の活性化およびADCCの増大を、ならびに/または腫瘍バイオマーカーレベルの変更を誘導するのに有効である量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、本開示は、T細胞においてCD137のクラスター形成および活性化を誘導し、そのようなT細胞を腫瘍細胞、好ましくはHER2陽性腫瘍細胞に導くための方法を提供する。この方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、T細胞におけるCD137のクラスター形成および活性化、ならびに腫瘍細胞、好ましくはHER2陽性腫瘍細胞へのそのようなT細胞の方向付けを誘導するのに有効である量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、本開示は、腫瘍細胞、好ましくはHER2陽性腫瘍細胞の近傍で、局所的なリンパ球応答を誘導するための方法を提供する。この方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、腫瘍細胞、好ましくはHER2陽性腫瘍細胞の近傍で局所的なリンパ球応答を誘導するのに有効である量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、本開示は、がんの進行を治療するか、または遅らせるための方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、抗腫瘍効果、例えば、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の抑制、転移の抑制、再発の遅延、および全生存期間の改善を実現するための方法を提供する。提供される方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、抗腫瘍効果を発揮する量で、それぞれ含む。
いくつかの態様において、本開示は、進行性または転移性のHER2陽性固形腫瘍を治療するための方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、PD-L1陽性腫瘍を治療するための方法を提供する。提供される方法は、組合せを対象に投与する段階を含んでよく、該組合せは、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を、他方と組み合わせた場合に、抗腫瘍効果を発揮するのに有効である量で、それぞれ含む。いくつかの態様において、提供される方法は、相乗的な抗腫瘍効果を誘発し得る。いくつかの態様において、提供される方法は、相加的な抗腫瘍効果を誘発し得る。
いくつかの態様において、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せの有効量を対象に投与する段階を含む、提供される方法に関して、該CD137/HER2二重特異性物質は、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83およびSEQ ID NO: 80、ならびにSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84からなる群より選択されるアミノ酸配列を含んでよく、かつ/または該PD-1系阻害物質は、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75、ならびにSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77からなる群より選択されるアミノ酸配列を含んでよく、またはニボルマブ、ペムブロリズマブ、もしくはアテゾリズマブであってよい。
いくつかの態様において、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せの有効量を対象に投与する段階を含む提供される方法に関して、該CD137/HER2二重特異性物質は、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83およびSEQ ID NO: 80、ならびにSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84に示すアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはより高い配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでよく、かつ/または該PD-1系阻害物質は、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75、ならびにSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはより高い配列同一性を有するアミノ酸配列またはニボルマブ、ペムブロリズマブ、もしくはアテゾリズマブのアミノ酸配列を含んでよい。上記に定義した2つのアミノ酸鎖を含む二重特異性融合タンパク質に対する配列同一性の意味は、必要な変更を加えて、抗体に適用される。
いくつかの態様において、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せの有効量を対象に投与する段階を含む提供される方法に関して、組合せは、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80とSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80とSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80とSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77からなる群に由来する組合せである。
いくつかの態様において、提供される方法によって、対象の応答がもたらされる。いくつかの態様において、応答は、部分奏功である。いくつかの態様において、応答は、完全奏効である。いくつかの態様において、応答は、治療中止後の対象における持続奏効(例えば、持続的部分奏功または完全奏効）である。
いくつかの態様において、本開示の対象は、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せによる治療の前に、がん療法で治療されていてもよい。いくつかの態様において、本開示の対象は、1種類または複数種類のがん療法に抵抗性であるがんを有していてもよく、その際、がんは治療開始時に抵抗性であってもよく、または治療期間中に抵抗性になってもよい。いくつかの態様において、本開示の対象は、トラスツズマブに抵抗性であるがんを有していてよい。本明細書において説明するように、がんは、早期または後期であってよい。
いくつかの態様において、本開示の対象は、進行乳がんまたは転移性乳がんに罹患していてよい。
いくつかの態様において、提供される方法は、有効量のCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)の投与を含む。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、約0.05mg/kg〜約8mg/kg体重、約0.15mg/kg〜約8mg/kg体重、約0.5mg/kg〜約8mg/kg体重、約1mg/kg〜約8mg/kg体重、約0.05mg/kg〜約5mg/kg体重、約0.15mg/kg〜約5mg/kg体重、約0.5mg/kg〜約5mg/kg体重、または約1mg/kg〜約5mg/kg体重の用量で、個体に投与される。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、約0.5mg/kg〜約8mg/kg体重、約1mg/kg〜約8mg/kg体重、約0.5mg/kg〜約5mg/kg体重、または約1mg/kg〜約5mg/kg体重の用量で、個体に投与される。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、約1mg/kg〜約8mg/kg体重の用量で、個体に投与される。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、約1mg/kg〜約5mg/kg体重の用量で、個体に投与される。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、約0.05mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.5mg/kg体重、約1.0mg/kg体重、約2.5mg/kg体重、約5.0mg/kg体重、または約8.0mg/kg体重の用量で投与される。一般的主張として、ヒトに投与されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)の治療的有効量は、1回の投与によるか複数回の投与によるかを問わず、約0.01〜約50mg/kgの範囲である。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、1週1回程度〜約4週間ごと、1週1回程度〜約3週間ごと、または1週1回程度〜約2週間ごとに投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、1週1回程度、約2週間ごと、約3週間ごと、または約4週間ごとに投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、各サイクルの1日目に、各7日サイクルの1日目に、各14日サイクルの1日目および8日目に、各21日サイクルの1日目、8日目、および15日目に、または各28日サイクルの1日目、8日目、および15日目に投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、約3週間ごとに、各サイクルの1日目に投与されてよい。いくつかの態様において、少なくとも1サイクル、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、10サイクル、15サイクル、20サイクル、25サイクル、30サイクル、またはそれより多いサイクルが、行われる。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質は、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示す配列を有する。
いくつかの態様において、本開示の提供される方法は、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、およびPD-L2アンタゴニストからなる群より選択されるPD-1系阻害物質の有効量を投与する段階を含む。
いくつかの態様において、PD-L1アンタゴニストは、抗体、例えば、PD-1およびB7.1などの結合相手へのPD-L1結合を阻害する能力を有する抗体である。いくつかの態様において、PD-L1アンタゴニストは、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体であり、これは、1週1回程度〜約4週間ごと、1週1回程度〜約3週間ごと、1週1回程度〜約2週間ごとに、例えば、1週1回程度、約2週間ごと、約3週間ごと、または約4週間ごとに、約800mg〜約1500mgの用量（例えば、約1000mg〜約1300mg、例えば約1100mg〜約1200mg)で、投与されてよい。いくつかの態様において、PD-L1アンタゴニストは、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体であり、これは、約3週間ごとに約800mg〜約1500mgの用量（例えば、約3週間ごとに約1000mg〜約1300mg、例えば、約3週間ごとに約1100mg〜約1200mg)で、投与されてよい。いくつかの態様において、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体は、約3週間ごとに約1200mgの用量で、投与されてよい。
いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、抗体、例えば、PD-L1およびPD-L2などの結合相手へのPD-1結合を阻害する能力を有する抗体である。いくつかの態様において、PD-1アンタゴニストは、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73またはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体であり、これは、約1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、または6週間ごとに約100mg〜約600mgの用量（例えば、約1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、または6週間ごとに約100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、または600 1300mg)で、投与されてよい。いくつかの態様において、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73に示すPD-1抗体は、約2週間ごとに約240mgの用量で、投与されてよい。いくつかの態様において、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73に示すPD-1抗体は、約4週間ごとに約480mgの用量で、投与されてよい。いくつかの態様において、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体は、約3週間ごとに約200mgの用量で、投与されてよい。
一般的主張として、ヒトに投与され得るPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト）の治療的有効量は、1回の投与によるか複数回の投与によるかを問わず、患者の体重1kg当たり約0.01〜約50mgの範囲である。いくつかの態様において、例えば、提供されるPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト）は、約0.01〜約45mg/kg、約0.01〜約40mg/kg、約0.01〜約35mg/kg、約0.01〜約30mg/kg、約0.01〜約25mg/kg、約0.01〜約20mg/kg、約0.01〜約15mg/kg、約0.01〜約10mg/kg、約0.01〜約5mg/kg、または約0.01〜約1mg/kgの用量で投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質（例えば、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト）は、約15mg/kgの量で投与されてよい。いくつかの態様において、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73に示すPD-1系阻害物質は、約2週間ごとに約3mg/kgの量で投与されてよい。いくつかの態様において、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1系阻害物質は、約3週間ごとに約2mg/kgの量で投与されてよい。他の投与計画が有用である場合もある。1つの態様において、提供されるPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト）は、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、または約1500mgの一律用量でヒトに投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質（例えば、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト）は、約3週間ごとに約1150mg〜約1250mgの用量で投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質（例えば、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト）は、約3週間ごとに約1200mgの用量で投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質（例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト）は、約240mgの用量で投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質（例えば、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト）は、約200mgの用量で投与されてよい。いくつかの態様において、本開示の提供されるPD-1系阻害物質の用量は、単一用量として、または複数用量（例えば、2用量もしくは3用量）として投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質は、併用治療で投与される場合、単独治療と比べて少ない用量で投与されてよい。いくつかの態様において、例えば、対象においてがんを治療するかまたはがんの進行を遅らせるための提供される方法は、治療サイクルを含む投与レジメンを含み、この投与レジメンでは、ヒトPD-1系結合アンタゴニスト(例えば、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)が各サイクルの1日目に約1200mgの用量で対象に投与され、各サイクルは約21日である（すなわち、各サイクルは約21日ごとに繰り返される）。いくつかの態様において、例えば、対象においてがんを治療するかまたはがんの進行を遅らせるための提供される方法は、治療サイクルを含む投与レジメンを含み、この投与レジメンでは、ヒトPD-1系結合アンタゴニスト(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト)が各サイクルの1日目に、各サイクルが約14日である場合には約240mgの用量で、または各サイクルが約28日である場合には約480mgの用量で対象に投与される。いくつかの態様において、例えば、対象においてがんを治療するかまたはがんの進行を遅らせるための提供される方法は、治療サイクルを含む投与レジメンを含み、この投与レジメンでは、ヒトPD-1系結合アンタゴニスト(例えば、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト)が各サイクルの1日目に約240mgの用量で対象に投与され、各サイクルは約21日である。いくつかの態様において、少なくとも1サイクル、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、10サイクル、15サイクル、20サイクル、25サイクル、30サイクル、またはそれより多いサイクルが、行われる。
いくつかの態様において、本開示のCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)ならびにPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)は、単一の投与レジメンで投与される。これらの構成成分の投与は、投与レジメンという状況において、連続的（異なる時点に）または同時に（同じ時点に）行われてよい。例えば、いくつかの態様において、本開示の方法は、治療サイクルを含む投与レジメンを含み、この投与レジメンでは、CD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)が各サイクルの1日目に約0.05mg/kg体重、0.15mg/kg体重、0.5mg/kg体重、1.0mg/kg体重、2.5mg/kg体重、5.0mg/kg体重、または8.0mg/kg体重の用量で対象に投与され、その直後に、PD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)が約1200mgの用量で投与される。いくつかの態様において、各サイクルは、約21日である。いくつかの態様において、少なくとも1サイクル、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、10サイクル、15サイクル、20サイクル、25サイクル、30サイクル、またはそれより多いサイクルが、行われる。
いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、提供されるPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)とは別の組成物に含まれて投与される。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、提供されるPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)と同じ組成物に含まれて投与される。
いくつかの態様において、本開示のCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)ならびにPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)は、同じ投与経路で投与される。他のいくつかの態様において、本開示のCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)ならびにPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)は、同じ投与経路または異なる投与経路で投与される。いくつかの態様において、提供されるCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、くも膜下腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与されてよい。いくつかの態様において、提供されるPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、くも膜下腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与されてよい。
いくつかの態様において、提供される方法は、追加療法をさらに含んでよい。いくつかの態様において、追加療法は、放射線療法、手術(例えば、腫瘤摘出術および乳房切除)、化学療法、遺伝子療法、DNA療法、ウイルス療法、RNA療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組合せであってよい。このような追加療法は、アジュバント療法またはネオアジュバンド療法の形態であってよい。いくつかの態様において、追加療法は、低分子酵素阻害物質または抗転移剤の投与である。いくつかの態様において、追加療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生率および/または重症度を低くするための薬剤、例として制嘔吐剤など）の投与である。
E 薬学的製剤
いくつかの態様において、提供される組合せおよび組合せの構成成分、例えばCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)ならびにPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)を含む本開示の分子は、治療的組成物の「活性成分」として使用するための標準的な薬学的実践に従って製剤化されてよい。このような分子を含む組成物は、組成物の投与を容易にし、かつ/または作用部位への組成物の送達を容易にする、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含んでよい。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は当業者に公知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、ならびに水などの物質が含まれる。本開示の組成物は、任意の適切な形態であってよく、例えば、ほんのいくつかの非限定的な代替物を挙げれば、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル(固体として、または液体媒体に溶かして)、活性化合物を例えば最大10重量%含む軟膏、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液剤、ならびに滅菌済み包装散剤であってよい。このような組成物(または製剤）は、従来の溶解手順および混合手順など当技術分野において公知の方法を用いて調製してよい。
いくつかの態様において、提供される組合せおよび組合せの構成成分、例えばCD137/HER2二重特異性物質(例えば、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 82およびSEQ ID NO: 80、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84)ならびにPD-1系阻害物質(例えば、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示すPD-1抗体のようなPD-1アンタゴニスト、またはSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体のようなPD-L1アンタゴニスト)を含む本開示の分子は、治療的組成物の「活性成分」として使用するための標準的な薬学的実践に従って製剤化されてよい。このような分子を含む組成物は、組成物の投与を容易にし、かつ/または作用部位への組成物の送達を容易にする、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含んでよい。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は当業者に公知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、ならびに水などの物質が含まれる。本開示の組成物は、任意の適切な形態であってよく、例えば、ほんのいくつかの非限定的な代替物を挙げれば、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル(固体として、または液体媒体に溶かして)、活性化合物を例えば最大10重量%含む軟膏、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液剤、ならびに滅菌済み包装散剤であってよい。このような組成物(または製剤）は、従来の溶解手順および混合手順など当技術分野において公知の方法を用いて調製してよい。
いくつかの態様において、本開示の製剤は、凍結乾燥製剤、粉砕散剤、または水性液剤の形態で、様々な投与の経路および種類に合わせて調製されてよい。
いくつかの態様において、CD137/HER2二重特異性物質は、目的タンパク濃度が約25mg/mLである水性液剤として製剤化される。いくつかの態様において、保存剤を含まない静脈内注入用液剤の形態で約1200mg/20mL(60mg/mL)のSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77を含む、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77の市販製剤が使用されてよい。
本開示のその他の目的、利点、および特徴は、限定的であることを意図しない以下の実施例およびその添付図面を考察すると、当業者に明らかになるであろう。したがって、本開示は例示的な態様および任意の特徴によって具体的に開示されるが、本明細書において開示されその中で具体化される本開示の修正および変更を当業者は行ってもよいこと、ならびにそのような修正および変更が本開示の範囲内であるとみなされることを理解すべきである。
V 実施例
実施例1: CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1抗体の組合せによって誘導されるT細胞活性化の評価
T細胞アッセイ法を用いて、一定のモル比で抗PD-1抗体と組み合わせて使用した場合にSEQ ID NO: 81および80に示すCD137/HER2二重特異性物質がT細胞応答を共刺激する能力を評価した。この目的のために、CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73に示すPD-1抗体との組合せを、ブドウ球菌腸毒素B(SEB)で刺激されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)に、腫瘍細胞株NCI-N87の存在下で添加し、37℃で3日間インキュベートした。T細胞活性化の証拠として、上清中のIL-2分泌レベルを測定した。
実施例1: CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1抗体の組合せによって誘導されるT細胞活性化の評価
T細胞アッセイ法を用いて、一定のモル比で抗PD-1抗体と組み合わせて使用した場合にSEQ ID NO: 81および80に示すCD137/HER2二重特異性物質がT細胞応答を共刺激する能力を評価した。この目的のために、CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73に示すPD-1抗体との組合せを、ブドウ球菌腸毒素B(SEB)で刺激されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)に、腫瘍細胞株NCI-N87の存在下で添加し、37℃で3日間インキュベートした。T細胞活性化の証拠として、上清中のIL-2分泌レベルを測定した。
ポリスクロース密度勾配(Biocoll、1.077g/mL、Biochrom)を用いる遠心分離をBiochromのプロトコールに従って行うことにより、健常志願者ドナーに由来するPBMCをバフィコートから単離した。精製したPBMCを、90%FCSおよび10%DMSOからなる緩衝液に再懸濁し、直ちに凍結し、次に使用するまで液体窒素中で保存した。アッセイ法のために、PBMCを解凍し、湿潤5%CO2雰囲気下で、37℃にて16時間、10％FCSおよび1％ペニシリン-ストレプトマイシン（Life Technologies）を添加した培地（RPMI 1640、Life Technologies）中で休ませた。
以下の手順を実験条件ごとに3つ1組で実施した。増殖を妨害するために、37℃で30分間、30μg/mlマイトマイシンC(Sigma Aldrich)で腫瘍細胞株NCI-N87を処理した。次いで、マイトマイシンで処理した細胞を培地で2回洗浄し、384ウェル平底組織培養プレートにウェル当たり細胞2.5×104個の密度で播種して、湿潤5%CO2雰囲気下、37℃で一晩、接着させた。標的細胞は、前もって標準的条件下で増殖させ、Accutase(PAA Laboratories）を用いて剥離し、培地に再懸濁しておいた。
翌日、プレートをPBSで2回洗浄した後、ウェル当たり2.5×104個のPBMCを腫瘍細胞に添加した。CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とPD-1抗体(SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73)との組合せ(モル比1:10)、CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)のみ、またはPD-1抗体(SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73)のみの希釈系列を、典型的には0.001nM〜100nMの範囲で、0.05ng/mL SEBと共に各ウェルに添加した。プレートを気体透過性シール（4titude）で覆い、湿潤5％CO2雰囲気下、37℃で3日間インキュベートした。続いて、上清中のIL-2レベルを、下記の手順で説明するようにヒトIL-2 DuoSetキット(R&D Systems)を用いて評価した。
PBSに溶かした1μg/mL「ヒトIL-2捕捉抗体」で、室温で2時間、384ウェルプレートを被覆した。続いて、0.05%Tweenを添加したPBS(PBS-T)80μlで5回、ウェルを洗浄した。1%カゼイン(w/w)を含むPBS-T中で1時間ブロックした後、アッセイ上清および培地中で希釈したIL-2標準物質の濃度系列を各ウェルに移し、4℃で一晩インキュベートした。翌日、0.5%カゼインを含むPBS-Tに溶かした100ng/mLのヤギ抗hIL-2-Bio検出抗体(R&D Systems)および1μg/mL Sulfotag標識ストレプトアビジン(Mesoscale Discovery)の混合物を添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、25μLの読み取り緩衝液(Mesoscale Discovery)を各ウェルに添加し、生じた電気化学発光(ECL)シグナルをMesoscale Discoveryリーダーを用いて検出した。解析および定量は、Mesoscale Discoveryソフトウェアを用いて行った。
代表的な実験の結果を図1に示し、誘導されたIL-2分泌について、フィッティングにより求めたEC50を表1に要約する。hIgG4アイソタイプ対照抗体を試験して基礎活性を定めた。CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とPD-1抗体(SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73)との組合せは、用量依存的なIL-2分泌を誘導することができ、単独のCD137/HER2二重特異性物質またはPD-1抗体と比べてEC50値が良かった（小さかった）。一方、該組合せによって誘導されたIL-2レベルは、等モル濃度のCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)またはPD-1抗体(SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73)と比べて高く、相乗的または相加的な効果を示した。
（表１）IL-2分泌誘導の有効性
実施例2: PD-1抗体と組み合わせたCD137/HER2二重特異性物質によって誘導されるT細胞活性化の評価
別のT細胞アッセイ法を用いて、一定濃度のPD-1抗体と組み合わせて使用した場合にSEQ ID NO: 81および80に示すCD137/HER2二重特異性物質がT細胞応答を共刺激する能力を評価した。この目的のために、様々な濃度のCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73またはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示す一定濃度のPD-1抗体との組合せを、SEBで刺激されたヒトPBMCに、腫瘍細胞株NCI-N87の存在下で添加し、37℃で3日間インキュベートした。T細胞活性化の証拠として、上清中のIL-2分泌レベルを測定した。
別のT細胞アッセイ法を用いて、一定濃度のPD-1抗体と組み合わせて使用した場合にSEQ ID NO: 81および80に示すCD137/HER2二重特異性物質がT細胞応答を共刺激する能力を評価した。この目的のために、様々な濃度のCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73またはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示す一定濃度のPD-1抗体との組合せを、SEBで刺激されたヒトPBMCに、腫瘍細胞株NCI-N87の存在下で添加し、37℃で3日間インキュベートした。T細胞活性化の証拠として、上清中のIL-2分泌レベルを測定した。
実施例1で説明したように、健常志願者ドナーに由来するPBMCを単離しかつ処理した。実施例1で説明したように、腫瘍細胞株NCI-N87は、アッセイ法の前日に処理し、ウェル当たり細胞2.5×104個の密度で播種した。
以下の手順を実験条件ごとに3つ1組で実施した。NCI-N87で被覆したプレートをPBSで2回洗浄し、ウェル当たり2.5×104個のPBMCを腫瘍細胞に添加した。0.0002nM〜10nMの範囲の様々な濃度のCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)を、単独で、または10nMもしくは100nMのSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73もしくはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75と組み合わせて、1ng/mL SEBと共に各ウェルに添加した。同じ実験において、PD-1抗体(SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73またはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75)も、比較のために単独で効果を測定した。次いで、プレートを気体透過性シール（4titude）で覆い、湿潤5%CO2雰囲気下、37℃で3日間インキュベートした。その後、実施例1に説明するように、上清中のIL-2レベルを評価した。
代表的な実験の結果を図2に示す（10nMおよび3.33nMで試験したCD137/HER2二重特異性物質。他の濃度でのデータは示していない）。CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)と試験したPD-1抗体(SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73ならびにSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75)のいずれかとの組合せは、より多くのIL-2分泌を誘導した。この組合せは、相乗的または相加的に作用している。CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)がSEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73と組み合わされた場合、誘導されたIL-2分泌のレベルは、10nM抗体使用時よりも100nM抗体使用時の方が、高かった。その一方で、SEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75の濃度(100nMまたは10nM)は、CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)と組み合わせて使用した場合、IL-2分泌に影響を及ぼさなかった。
実施例3: 様々なレベルのHER2および/またはPD-L1を発現する腫瘍細胞の存在下での、PD-L1抗体と組み合わせたCD137/HER2二重特異性物質によって誘導されるT細胞活性化の評価
SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性物質とPD-1系阻害物質との組合せが、HER2標的に依存的にT細胞活性化を共刺激する能力を評価するために、さらに別のT細胞アッセイ法を使用した。様々な濃度のCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示す一定濃度のPD-L1抗体との組合せを、SEBで刺激されたT細胞に、HER2発現レベルおよび/またはPD-L1発現レベルが様々である腫瘍細胞株の存在下で添加した。試験した腫瘍細胞株には、NCI-N87(HER2高レベル、PD-L1低レベル)、JIMT-1(HER2中レベル、PD-L1中レベル)およびMDA-MB-231(HER2低レベル、PD-L1中レベル)が含まれる。
SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性物質とPD-1系阻害物質との組合せが、HER2標的に依存的にT細胞活性化を共刺激する能力を評価するために、さらに別のT細胞アッセイ法を使用した。様々な濃度のCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とSEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示す一定濃度のPD-L1抗体との組合せを、SEBで刺激されたT細胞に、HER2発現レベルおよび/またはPD-L1発現レベルが様々である腫瘍細胞株の存在下で添加した。試験した腫瘍細胞株には、NCI-N87(HER2高レベル、PD-L1低レベル)、JIMT-1(HER2中レベル、PD-L1中レベル)およびMDA-MB-231(HER2低レベル、PD-L1中レベル)が含まれる。
実施例1で説明したように、健常志願者ドナーに由来するPBMCを単離しかつ処理した。
以下の手順を実験条件ごとに3つ1組で実施した。実施例1で説明したように、腫瘍細胞株NCI-N87、JIMT-1、およびMDA-MB-231を増殖させるか、またはマイトマイシンCで処理し、ウェル当たり細胞8.3×103個の密度で培地に播種して、湿潤5%CO2雰囲気下、37℃で一晩、接着させた。翌日、腫瘍細胞で覆われたプレートをPBSで2回洗浄した後、ウェル当たり2.5×104個のPBMCを各ウェルに添加した。0.0002nM〜10nMの範囲の様々な濃度のCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)を、単独で、または100nMのPD-L1抗体(SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)もしくはhIgG4アイソタイプ対照抗体と組み合わせて、0.05ng/mL SEBと共に各ウェルに添加した。同じ実験において、PD-L1抗体もまた、比較のために単独で効果を測定した。次いで、プレートを気体透過性シール（4titude）で覆い、湿潤5%CO2雰囲気下、37℃で3日間インキュベートした。その後、実施例1に説明するように、上清中のIL-2レベルを評価した。
2.5nMおよび0.16nMの濃度で試験したCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)の例示的データを図3に示している（他の濃度の二重特異性物質についてのデータは示していない）。CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とPD-L1抗体(SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)との組合せの存在下でT細胞をNCI-N87(HER2高レベル、PD-L1低レベル)またはJIMT-1(HER2中レベル、PD-L1中レベル)と共培養したところ、単独の二重特異性物質もしくは単独の抗体または二重特異性物質とhIgG4アイソタイプ対照抗体の組合せと比較して、IL-2分泌が統計学的に有意に増大した(図3Aおよび3B)。さらに、CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)とPD-L1抗体(SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)の組合せを用いて、MDA-MB-231(HER2低レベル、PD-L1中レベル)と共培養したところ、より多くのIL-2分泌が誘導されたが、抗体を単独で使用した場合と同じ程度にすぎなかった。これは、CD137/HER2二重特異性物質が何らかの効果を示すにはMDA-MB-231におけるHer2発現が不十分であることに起因する可能性が高い。
全体的に見て、PD-L1抗体(SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)と組み合わせたCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)の機能活性は、それらがT細胞を活性化する能力またはIL-2分泌を増大させる能力に基づいて測定したところ、相乗的または相加的であり、腫瘍細胞におけるHer2およびPD-L1の発現プロファイルに依存することを、データは示している。
実施例4: ヒトPBMCを生着させた異種移植マウスモデルにおけるインビボ機能活性の評価
SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性物質とPD-1系阻害物質とを含む提供される組合せのインビボ活性を調査するために、細胞株に由来する異種移植マウスモデルを使用する。したがって、4〜6週齢で引き渡され、少なくとも1週間隔離された免疫不全NOGマウスにヒトがん細胞株を皮下移植する。腫瘍が約80〜100mm3の体積に達した後、マウスをヒトPBMCで置き換える。試験分子を少なくとも3回注射し、腫瘍の増殖および活性を常に測定する。試験終了後に、マウスを犠死させる。CD3陽性細胞、CD4陽性細胞、およびCD8陽性細胞の腫瘍内浸潤を免疫組織化学的検査によって評価する。さらに別の読取りとして、IFN-γ RNAscopeを行う。
SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性物質とPD-1系阻害物質とを含む提供される組合せのインビボ活性を調査するために、細胞株に由来する異種移植マウスモデルを使用する。したがって、4〜6週齢で引き渡され、少なくとも1週間隔離された免疫不全NOGマウスにヒトがん細胞株を皮下移植する。腫瘍が約80〜100mm3の体積に達した後、マウスをヒトPBMCで置き換える。試験分子を少なくとも3回注射し、腫瘍の増殖および活性を常に測定する。試験終了後に、マウスを犠死させる。CD3陽性細胞、CD4陽性細胞、およびCD8陽性細胞の腫瘍内浸潤を免疫組織化学的検査によって評価する。さらに別の読取りとして、IFN-γ RNAscopeを行う。
実施例5: CD137ヒト化マウスモデルにおけるインビボ機能活性の評価
SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性物質とPD-1系阻害物質とを含む提供される組合せのインビボ活性を調査するために、ヒトHer2を過剰発現するマウス細胞株に由来する異種移植マウスモデルを使用する。したがって、8〜10週齢で引き渡され、少なくとも1週間隔離されたヒト化CD137 C57bマウスにマウスがん細胞株を皮下移植する。腫瘍が約50〜80mm3の体積に達した後、マウスを同質の群にランダム化する。試験分子を少なくとも3回注射し、腫瘍の増殖および活性を常に測定する。試験終了後に、マウスを犠死させる。CD3陽性細胞、CD4陽性細胞、およびCD8陽性細胞の腫瘍内浸潤を免疫組織化学的検査によって評価する。さらに別の読取りとして、IFN-γ RNAscopeを行う。
SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に示すCD137/HER2二重特異性物質とPD-1系阻害物質とを含む提供される組合せのインビボ活性を調査するために、ヒトHer2を過剰発現するマウス細胞株に由来する異種移植マウスモデルを使用する。したがって、8〜10週齢で引き渡され、少なくとも1週間隔離されたヒト化CD137 C57bマウスにマウスがん細胞株を皮下移植する。腫瘍が約50〜80mm3の体積に達した後、マウスを同質の群にランダム化する。試験分子を少なくとも3回注射し、腫瘍の増殖および活性を常に測定する。試験終了後に、マウスを犠死させる。CD3陽性細胞、CD4陽性細胞、およびCD8陽性細胞の腫瘍内浸潤を免疫組織化学的検査によって評価する。さらに別の読取りとして、IFN-γ RNAscopeを行う。
実施例6: PD-1系阻害物質と組み合わせたCD137/HER2二重特異性物質の臨床試験
上記に考察したデータから、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せは、相加的または相乗的に作用して、腫瘍微小環境においてT細胞の活性化を刺激できることが示される。したがって、このような組合せは、がん患者に臨床的利益を与え得る。
上記に考察したデータから、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-1系阻害物質を含む組合せは、相加的または相乗的に作用して、腫瘍微小環境においてT細胞の活性化を刺激できることが示される。したがって、このような組合せは、がん患者に臨床的利益を与え得る。
特定の進行性または転移性のHER2陽性固形腫瘍を有する患者における、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示すPD-L1抗体と組み合わせたSEQ ID NO: 81および80に示すCD137/HER2二重特異性物質についての第Ib相、非盲検の用量漸増試験を、最大耐用量(MTD)および第2相用量(RP2D)を明らかにするためにデザインする。二次的目的には、CD137/HER2二重特異性物質とPD-L1抗体の組合せの有効性、安全性、薬物動態、および免疫原性を評価することが含まれる。調査目的には、この組合せの予備的抗腫瘍活性、CD137/HER2二重特異性物質曝露-応答の関係、およびバイオマーカーを評価することが含まれる。この試験は、用量漸増期間とそれに続く拡大投与期間を含む(図4A)。
1つの治療サイクルは、21日と定義され、3週間ごとに与えられる(Q3W)PD-L1抗体(SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)と組み合わせた、Q3Wで与えられるCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81および89)の静脈内注入からなる(図4B)。患者は、各サイクルの1日目に2時間の静脈内注入としてCD137/HER2二重特異性物質を与えられ、その直後にPD-L1抗体(1200mgの一定用量)を60(±15)分にわたって投与される。初回投与の忍容性が良好である場合、PD-L1抗体の次の用量を30(±10)分にわたって投与してよい。
所与の用量レベルでの最初の患者2名への投薬は、最低でも7日間ずらして行う。第1の患者が8日目の来院を完了した後に、安全性の審査を行う。第1の患者において用量制限毒性(DLT)が観察されない場合、第2の患者に対する時間の差を72時間に減らしてよい。最初の2名の患者においてDLTが観察されない場合、後続の患者には時間差をつけなくてよい。本明細書において使用される場合、DLTは、サイクル1で起こり、他の原因を特定することができず（したがって、試験治療に関係している可能性があり)、かつ予め設定された基準のうちの少なくとも1つを満たす有害作用(AE)と定義される。毒性は、NCI CTCAEバージョン4.03ガイドラインに従って段階分けし、文書化する。サイクル1の完了前にやめる患者がいれば、別の患者で補充する。
修正された毒性発現確率の区間(mTPI)に基づく適応デザインを用いて用量漸増を進行して、認可用量である1200mgのPD-L1抗体(SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)と組み合わせたCD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)の用量を推奨し、最大耐用量(MTD)を推定する。mTPIデザインとは、事前に決められた決定行列を有する、モデルに基づくアプローチであり、この決定行列は、評価される用量レベルにおいて観察されるDLTの数に基づいて、漸増するか、減少させるか、もしくは同じ用量を維持するか、または用量漸増を中止するかを推奨する。MTDは、毒性発現確率の推定値が0.3に最も近い用量レベルと定義される。各用量漸増コホートに3〜6名の被験者が登録されると予想される。患者内の用量漸増は許容されない。
用量漸増は、一定用量の1200mgのPD-L1抗体(Q3W)と組み合わせて、0.05mg/kgの用量レベルで始め、3週間ごとに行う(Q3W)。この用量の範囲内の最低3名の被験者を目標用量レベルで治療し、DLT評価期間を通して評価した後に、mTPIモデルが漸増を推奨する場合には、次の用量レベルのための登録を始めてよい。mTPIモデルの推奨は、DLTにのみ基づいている。しかし、試験する後続の用量を決定する際には、入手可能なあらゆる安全性データ、ならびにPK、持続性、および薬力学についての新たなデータ、ならびにDLTモデリングの推奨が考慮される。どれが最初に起こるかを問わず、MTDに達するまで、最大標本サイズ（30名の被験者）に達するまで、または安全性のための中止規定が効力を発するか、もしくは過少投与の影響が現れるまで、用量漸増を継続する。表2に従って、用量漸増期間中のCD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1の用量レベルを試験する。治療の変更に基づいて適宜、CD137/HER2二重特異性物質の用量を調整するか、または中断する。
（表２）用量漸増期間中に評価したCD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1抗体の用量
ひとたびMTDが確かめられれば、試験の拡大期間において、用量漸増期間から確かめられたRP2Dについて、安全性および忍容性に加えて予備的な有効性およびPD効果を調査する。
試験治療中止の判定基準を満たすまで（疾患の進行もしくは試験からの脱落）または最高30サイクルまで、投薬を継続する。最初の24週間の投薬（最初の8サイクル）の間は6週間ごとに、24週目のスキャン後は12週間ごとに、患者の腫瘍の応答/進行を評価する。
用量決定コホートの場合、所与のコホートの最後の患者が少なくとも1サイクルの試験治療を完了した後に、あらゆる安全性データを再検討して、用量漸増を継続するかもしくは停止するかを判定するか、個々の用量レベルを拡大して追加の安全性データを得るか、MTDおよび/もしくはRP2Dを決定するか、または他の用量レベル/スケジュールを探す。
製剤 - CD137/HER2二重特異性物質(SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80)は、USP/欧州薬局方に対応した20mL容、公称容量16mLの注入用I型ガラスバイアルに入れた水溶液剤として提供される。CD137/HER2二重特異性物質は、20mMヒスチジン、250mMソルビトール、pH6.3、0.01% PS80中の目的タンパク濃度が25mg/mLとなるように製剤化される。PD-L1抗体(SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77)は、USP/欧州薬局方に対応した20cc容の使い捨て1型ガラスバイアルに入れた水溶液剤として提供される。このバイアルは、20mMヒスチジンアセタート、120mMスクロース、0.04%ポリソルベート20、pH5.8に溶かした60mg/mLの製剤化PD-L1抗体を20mL(1200mg)送達するように設計されている。
安全性評価 - CD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1抗体の安全性および忍容性は、AE（発生率および重症度）、全身状態、身体検査、12誘導安静時心電図(ECG)、LVEF評価、ならびに実験室安全性評価に基づいて評価する。臨床検査値異常およびAEをNCI CTCAE v4.03に従って段階分けする。免疫関連(ir)AEを管理することにより、免疫関連(ir)AEの取扱いに関する詳細な手引きが得られる。AE、ECG、LVEF評価、および検査データは、試験の間、継続して再検討し要約する。少なくとも1回の試験治療を受ける患者は全員、安全性解析に含める。
薬物動態学的評価 - CD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1抗体の単回投与および複数回投与の薬物動態プロファイルを、以下のパラメーターを用いて、試験の過程で調査する：(1)濃度-時間曲線の積分(濃度時間曲線下面積、AUC);(2)血漿、血液、血清、または他の体液中の最高薬物濃度(Cmax);(3)Cmax到達時間(Tmax);(4)終末相半減期(t1/2);(5)単位時間クリアランス当たりの、薬物を除去された血漿の体積(クリアランス、CL);(6)終末相の間の見かけの分布容積(Vz);および(7)蓄積比(AR;AR＝Cmax(複数回投与)/Cmax(単回投与))。
CD137/HER2二重特異性物質の薬物動態を評価するために、サイクル1およびサイクル3実施時に、二重特異性物質注入前、ならびに洗い流しを含めて二重特異性物質注入が終了してから5分目、4時間目、8時間目、24時間目、48時間目、72時間目、168時間目、および336時間目に、患者全員から末梢性静脈血(4mL)を採取する。二重特異性物質の定量のために、サイクル2、4〜6、8、12、および16の1日目の二重特異性物質注入前にも、試料を採取する。
PD-L1抗体の薬物動態を評価するために、サイクル1実施時に、抗体注入前、および洗い流しを含めてPD-L1抗体注入が終了してから30分目に、患者全員から末梢性静脈血(4mL)を採取する。PD-L1抗体の定量のために、サイクル2、4、8、12、16の1日目の抗体注入前にも、試料を採取する。
薬力学的評価 - CD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1抗体の薬力学的応答を、腫瘍生検試料または末梢血中のリンパ球亜型またはマーカーおよび血漿中のサイトカインレベルを定量することにより、評価する。解析のために意図され選択された薬力学的マーカー（試料は、投与前および投与後の事前に決められた時点に採取される）を表3に示す。
（表３）評価した薬力学的マーカー
バイオマーカー評価 - 末梢血および新鮮な腫瘍組織を治療前、および治療時の選択した時点に採取する(腫瘍生検)。指定された解析の完了後に入手可能な残りの試料物質を、その他の薬力学的マーカーもしくは予測的マーカーを同定するために、または現地の法律もしくは規制で禁止されている場合を除いて、疾患生物学の理解を深めるために、使用する。患者のプライバシーを守るために、試料は匿名化する。
有効性評価 - RECIST、バージョン1.1に従って腫瘍の応答および進行を評価することにより、CD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1抗体の有効性を評価する。最初の24週間の投薬（最初の8サイクル）の間、6週間ごとに患者を評価する。24週目のスキャン後は、12週間ごとに腫瘍評価を行う。腫瘍評価は、臨床検査および適切な画像処理技術、例えば、RECISTに従う適切なスライス厚を用いての胸部、腹部、および骨盤のコンピュータ断層撮影(CT)スキャンからなるであろう。磁気共鳴画像法(MRI)、X線、陽電子放射断層撮影(PET)スキャン、および超音波などの他の調査を必要に応じて実施する。ベースライン時の病変を検出するのに使用されるのと同じ方法を用いて、臨床試験の間ずっと、同じ病変を追跡する。
免疫原性評価 - CD137/HER2二重特異性物質およびPD-L1抗体の免疫原性を、静脈血試料中の抗薬物抗体レベルに基づいて評価する。さらに、濃度/有害事象―免疫原性の関係をグラフによって探究し、表にして、免疫原性存在についてのスクリーニングから得られる変化とCD137/HER2二重特異性物質の血清濃度との関係を明らかにする。免疫原性と他の評価項目(重大な安全性、有効性、およびバイオマーカーパラメーター）との潜在的相関もまた、評価する。
統計学的方法 - 表形式でのデータの要約は、説明的な性質を持つ（すなわち、連続変数の場合は患者の数[n]、平均値、標準偏差、中央値、最小値、および最大値、ならびにカテゴリー変数の場合はnおよびパーセント）。解析方法についてのより詳細な説明は、臨床データベースをロックする前に完了すべき統計解析計画書(SAP)において提供される。
本明細書において例示的に説明する態様は、本明細書において具体的に開示しない任意の1つまたは複数の要素、1つまたは複数の制限の非存在下で、適切に実施することができる。したがって、例えば、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含む(containing)」などの用語は、包括的に、かつ非限定的に読み取られるものとする。さらに、本明細書において使用される用語および表現は、限定するのではなく説明する用語として使用されており、そのような用語および表現を使用する際、示し説明する特徴またはその一部分の任意の等価物を除外する意図はないが、請求される本発明の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。したがって、本発明の態様は好ましい態様および任意の特徴によって具体的に開示されるが、その修正および変更を当業者は行ってもよいこと、ならびにそのような修正および変更が本発明の範囲内であるとみなされることを理解すべきである。本明細書において説明したすべての特許、特許出願、教科書、および同領域の専門家によって審査された刊行物は、全体が参照により本明細書に組み入れられる。さらに、参照により本明細書に組み入れられる参考文献におけるある用語の定義または使用が、本明細書において提供されるその用語の定義と一致しないか、または異なる場合、本明細書において提供されるその用語の定義が適用され、その参考文献におけるその用語の定義は適用されない。また、包括的開示の範囲に入るより狭い種および亜属群のそれぞれも、本発明の一部分をなす。これには、属から任意の要素を除く条件または否定的限定を伴う本発明の包括的説明が、削除される要素が本明細書において具体的に挙げられるかどうかに関わらず、含まれる。さらに、特徴がマーカッシュ群の観点から説明される場合、マーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位集団の観点からも、本開示がそれによって説明されることを、当業者は認識すると考えられる。さらなる態様は、添付の特許請求の範囲から明らかになる。
等価物： 当業者は、ごく普通の実験法を用いるだけで、本明細書において説明した本発明の個々の態様に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができる。このような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されると意図される。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書において、あたかも個々の各刊行物、特許、または特許出願が参照により本明細書に組み入れられることが具体的かつ個別に示されたかのように、同程度に参照により本明細書中に組み入れられる。
非特許参考文献
Claims (38)
- (a)(i)SEQ ID NO: 64に示す配列を有する重鎖可変領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメイン、CDR3ドメイン、(ii)SEQ ID NO: 65に示す配列を有する軽鎖可変領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメイン、CDR3ドメイン、および(iii)SEQ ID NO: 21〜39のいずれか1つに示す配列を有するリポカリンムテインを含む、CD137/HER2二重特異性物質、ならびに
(b)PD-1系阻害物質
を対象に投与する段階を含む、該対象においてがんを治療する方法。 - (a)対象にCD137/HER2二重特異性物質を投与する段階であって、PD-1系阻害物質も対象に与えられ、その結果、対象が両方による治療を受ける、該段階、または
(b)対象にPD-1系阻害物質を投与する段階であって、CD137/HER2二重特異性物質も対象に与えられ、その結果、対象が両方による治療を受ける、該段階
を含む、該対象においてがんを治療する方法であって、
該CD137/HER2二重特異性物質が、(i)SEQ ID NO: 64に示す配列を有する重鎖可変領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメイン、CDR3ドメイン、(ii)SEQ ID NO: 65に示す配列を有する軽鎖可変領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメイン、CDR3ドメイン、および(iii)SEQ ID NO: 21〜39のいずれか1つに示す配列を有するリポカリンムテインを含む、該方法。 - 前記がんがHER-2陽性かつ/またはPD-L1陽性である、請求項1または2記載の方法。
- 増強された抗腫瘍効果をもたらすことができる、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 単独の前記CD137/HER2二重特異性物質または前記PD-1系阻害物質と比べて、相加的な抗腫瘍効果をもたらすことができる、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 単独の前記CD137/HER2二重特異性物質または前記PD-1系阻害物質と比べて、相乗的な抗腫瘍効果をもたらすことができる、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗腫瘍効果が、
(a)腫瘍に関係する免疫応答の刺激;
(b)IL-2分泌の増大;
(c)腫瘍微小環境におけるIL-2分泌の増大;
(d)IFN-γ分泌の増大；
(e)腫瘍微小環境におけるIFN-γ分泌の増大;
(f)CD4+T細胞の増殖;
(g)腫瘍微小環境におけるCD4+T細胞の増殖;
(h)CD8+T細胞の増殖;
(i)腫瘍微小環境におけるCD8+T細胞の増殖;
(j)腫瘍浸潤リンパ球の増殖;
(k)NK細胞の活性化、および抗体依存性細胞媒介性細胞障害（ADCC)の増大；
(l)腫瘍微小環境における、NK細胞の活性化およびADCCの増大;
(m)腫瘍微小環境におけるCD4レベルの上昇;
(n)腫瘍微小環境におけるCD4レベルの低下;
(o)腫瘍微小環境におけるCD8レベルの上昇;
(p)腫瘍微小環境におけるCD8レベルの低下;
(q)腫瘍微小環境におけるPD-L1レベルの上昇;
(r)腫瘍微小環境におけるPD-L1レベルの低下;
(s)腫瘍微小環境におけるKi67レベルの上昇;
(t)腫瘍微小環境におけるKi67レベルの低下;
(u)腫瘍微小環境におけるCD137レベルの上昇;
(v)腫瘍微小環境におけるCD137レベルの低下;
(w)腫瘍微小環境におけるHER2レベルの上昇;
(x)腫瘍微小環境におけるHER2レベルの低下;
(y)腫瘍微小環境におけるIL-8レベルの上昇;
(z)腫瘍微小環境におけるIL-8レベルの低下;
(aa)腫瘍微小環境におけるFoxP3レベルの上昇;
(ab)腫瘍微小環境におけるFoxP3レベルの低下;
(ac)腫瘍サイズの縮小；
(ad)腫瘍増殖の抑制；
(ae)腫瘍転移の抑制；
(af)再発の遅延；または
(ag)全生存期間の改善
からなる群より選択される、請求項4〜6のいずれか一項記載の方法。 - 少なくとも1回の投与サイクルを含み、該サイクルが約3週間の期間であり、該少なくとも1回のサイクルのそれぞれについて、少なくとも1用量の前記CD137/HER2二重特異性物質が投与され、かつ少なくとも1用量の前記PD-1系阻害物質が投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記CD137/HER2二重特異性物質および前記PD-1系阻害物質が連続的または同時に投与される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記CD137/HER2二重特異性物質が、約0.05mg/kg、約0.15mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.5mg/kg、約5.0mg/kg、または約8.0mg/kgの用量で投与される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1系阻害物質が抗PD-L1抗体である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗PD-L1抗体が、SEQ ID NO: 76およびSEQ ID NO: 77に示す配列を有する、請求項11記載の方法。
- 前記抗PD-L1抗体が約1200mgの用量で投与される、請求項11または12記載の方法。
- 前記PD-1系阻害物質が抗PD-1抗体である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1系阻害物質が、SEQ ID NO: 72およびSEQ ID NO: 73にまたはSEQ ID NO: 74およびSEQ ID NO: 75に示す配列を有する抗体である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1系阻害物質が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、チスレリズマブ、またはセミプリマブである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記CD137/HER2二重特異性物質および前記PD-1系阻害物質が、以下の用量で投与される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法:
(a)約0.05mg/kgのCD137/HER2二重特異性物質および約1200mgのPD-1系阻害物質、
(b)約0.15mg/kgのCD137/HR2二重特異性物質および約1200mgのPD-1系阻害物質、
(c)約0.5mg/kgのCD137/HER2二重特異性物質および約1200mgのPD-1系阻害物質、
(d)約1.0mg/kgのCD137/HER2二重特異性物質および約1200mgのPD-1系阻害物質、
(e)約2.5mg/kgのCD137/HER2二重特異性物質および約1200mgのPD-1系阻害物質、
(f)約5.0mg/kgのCD137/HER2二重特異性物質および約1200mgのPD-1系阻害物質、または
(g)約8.0mg/kgのCD137/HER2二重特異性物質および約1200mgのPD-1系阻害物質。 - 少なくとも1回の投与サイクル、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、10サイクル、15サイクル、20サイクル、25サイクル、および30サイクルを含み、該サイクルが約3週間の期間である、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 1用量の前記CD137/HER2二重特異性物質および1用量の前記PD-1系阻害物質を互いに連続的に、各3週間サイクルの1日目に投与する段階を含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 1用量の前記CD137/HER2二重特異性物質および1用量の前記PD-1系阻害物質を互いに連続的に、30回の3週間サイクルの間、各サイクルの1日目に投与する段階を含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 前記CD137/HER2二重特異性物質が、CD137に特異的なリポカリンムテインを含み、該リポカリンムテインが、N末端においてリンカーを介して抗HER2抗体の各重鎖のC末端に融合されている、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- CD137に特異的な前記リポカリンムテインが、SEQ ID NO: 22に示す配列を有する、請求項21記載の方法。
- 前記抗HER2抗体が、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 80に示す配列を有する、請求項22記載の方法。
- 前記CD137/HER2二重特異性物質が、SEQ ID NO: 81およびSEQ ID NO: 80に、SEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 82に、SEQ ID NO: 83およびSEQ ID NO: 80に、またはSEQ ID NO: 79およびSEQ ID NO: 84に示す配列を有する、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが、進行性または転移性のHER-2陽性固形腫瘍である、請求項1〜24のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が以前に治療されている、請求項1〜25のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が抗HER2療法によって以前に治療されている、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がPD-1系阻害物質療法によって以前に治療されている、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- 前記治療が、腫瘍特異的免疫応答の刺激、腫瘍サイズの縮小、腫瘍細胞増殖の抑制、転移の抑制、完全寛解、部分寛解、疾患の安定、再発前の期間の延長、生存期間の延長、完全奏功、および部分奏功より選択される少なくとも1つの効果をもたらす、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
- CD137/HER2二重特異性物質抗体およびPD-1系阻害物質を含み、該CD137/HER2二重特異性物質抗体が、(i)SEQ ID NO: 64に示す配列を有する重鎖可変領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメイン、CDR3ドメイン、(ii)SEQ ID NO: 65に示す配列を有する軽鎖可変領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメイン、CDR3ドメイン、および(iii)SEQ ID NO: 21〜39のいずれか1つに示す配列を有するリポカリンムテインを含む、組合せであって、
該組合せが、少なくとも1回のサイクルにおいて対象に投与されるのに適しており、
各サイクルについて、該CD137/HER2二重特異性物質が、約0.05mg/kg、約0.15mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.5mg/kg、約5.0mg/kg、または約8.0mg/kgの用量で投与され、かつ該抗PD-L1系阻害物質が約1200mgの用量で投与される、
該組合せ。 - 前記CD137/HER2二重特異性物質および前記抗PD-L1抗体が連続的または同時に投与される、請求項30記載の組合せ。
- HER2陽性かつ/またはPD-L1陽性の腫瘍を治療するために使用することができる、請求項30または31記載の組合せ。
- 増強された抗腫瘍効果をもたらすことができる、請求項30〜32のいずれか一項記載の組合せ。
- 単独の前記CD137/HER2二重特異性物質または前記PD-1系阻害物質と比べて、相加的な抗腫瘍効果をもたらすことができる、請求項30〜33のいずれか一項記載の組合せ。
- 単独の前記CD137/HER2二重特異性物質または前記PD-1系阻害物質と比べて、相乗的な抗腫瘍効果をもたらすことができる、請求項30〜33のいずれか一項記載の組合せ。
- (a)CD137/HER2二重特異性物質抗体を含み、該CD137/HER2二重特異性物質抗体が、(i)SEQ ID NO: 64に示す配列を有する重鎖可変領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメイン、CDR3ドメイン、(ii)SEQ ID NO: 65に示す配列を有する軽鎖可変領域のCDR1ドメイン、CD2ドメイン、CDR3ドメイン、および(iii)SEQ ID NO: 21〜39のいずれか1つに示す配列を有するリポカリンムテインを含む、薬学的組成物；ならびに
(b)PD-1系阻害物質を含む薬学的組成物
を含む、キット・オブ・パーツ。 - 前記CD137/HER2二重特異性物質が、約0.05mg/kg、約0.15mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.5mg/kg、約5.0mg/kg、または約8.0mg/kgの単位投与量で存在し、かつ前記抗PD-L1系阻害物質が約1200mgの単位投与量で存在する、請求項36記載のキット・オブ・パーツ。
- CD137/HER2二重特異性物質を含む前記薬学的組成物、およびPD-1系阻害物質を含む前記薬学的組成物が、相加的または相乗的な抗腫瘍効果をもたらすことができる、請求項36または37記載のキット・オブ・パーツ。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016508028A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-03-17 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Ｐｄ−ｌ１阻害剤併用療法を必要とする患者の同定 |
| JP2017507900A (ja) * | 2013-12-17 | 2017-03-23 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｈｅｒ２抗体を使用してｈｅｒ２陽性がんを治療する方法 |
| JP2018515085A (ja) * | 2015-05-04 | 2018-06-14 | ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | 抗がん融合ポリペプチド |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
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| WO2007005874A2 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
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| PL3044234T3 (pl) | 2013-09-13 | 2020-10-19 | Beigene Switzerland Gmbh | Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środków terapeutycznych i diagnostycznych |
| PT3049441T (pt) | 2013-09-27 | 2020-01-21 | Hoffmann La Roche | Formulações de anticorpos anti-pdl1 |
| CA2926856A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
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| EP3166974A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2017507900A (ja) * | 2013-12-17 | 2017-03-23 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｈｅｒ２抗体を使用してｈｅｒ２陽性がんを治療する方法 |
| JP2018515085A (ja) * | 2015-05-04 | 2018-06-14 | ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | 抗がん融合ポリペプチド |
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