JP2021533822A - Lcp−1陽性がんを標的としたマイクロrnaベースの治療 - Google Patents
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Abstract
Description
ある態様において、パネルは、幹細胞由来の天然に存在するmiRNAと(1つまたは複数の)合成的に過剰発現したmiRNAが含まれてよいものであって、該合成的に過剰発現したmiRNAは、合成premiR、成熟miR、antimiR、またはde novo誘導miRである。
・ 標的化送達は、RNA治療の主要な課題であり続けている。我々のインビボ研究では、間葉系幹細胞が選択的に腫瘍に移動できることを示し(ホーミング)、したがって、EVmiRTM複合体は、腫瘍部位へのmiRNAの標的化送達を可能にする必要な膜受容体を組み込んでいる。このアプローチの類のない特異性は、健康な細胞の標的化を回避し、潜在的な副作用を最小限にすることにより、腫瘍に対する有効性の向上につながる。
・ 効果的なmiRNAベースの治療に対する重要な障害は、安定性と標的組織への送達の成功の要件である。他の多くの薬物とは異なり、miRNAは細胞内に自由に拡散しない。したがって、miRNAは、望ましい効果を達成するために特別な送達アプローチを必要とする。我々はEVmiRTM複合体が標的がん細胞と融合し、治療用miRNAをレシピエント細胞に組み込むことができることを実証した。
・ EVは、がんの発生に関与する複数の経路に影響を与えることが示されている治療用量のmiRNAを送達できる。発がん性miRNAの減少または欠失、および腫瘍抑制miRNAの増幅または過剰発現の両方を通じて、がん細胞における遺伝子発現を調節する特定のmiRNAがすでに同定されている。したがって、単一の遺伝子を標的とする以前のアプローチと比較して、miRNAアプローチは、がん細胞内の複数の分子を標的とする機会を提供する可能性があり、したがって、単一のアプローチで腫瘍減少のための複数の手段を提供する。
・ 以前のRNA療法とは異なり、EVmiRTM複合体は、治療用miRNA配列が露出されていないため、自然免疫応答を誘発しない。代わりに、これらのEVは(サイトカイン阻害を介して)免疫抑制を誘発することが示されており、これにより、特に再発する場合に、標的化送達アプローチがより効果的になる。
a) 標的となる腫瘍性タンパク質を下方制御できる特定のmiRNA(表1に記載)
b) EVが腫瘍の成長および転移の部位を標的とし、そこに帰巣することを可能にする特定の細胞膜タンパク質(表2に記載)
1. 特定のmiRNA配列(miR-885-5pを含む)の投与を介してLCP-1陽性のがん患者を治療する方法。miRNA配列は、がんの成長と転移に関連しているがん関連タンパク質に影響を与えることがわかっている特定のmiRNA配列(EVmiRTM複合体を含む)が充填されているか、または過剰発現している送達媒体に埋め込まれていてよい。
2. miRNAパネルが、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、let-7b-5p、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、miR-885-5p(表1のmiRNAパネル参照) に対応する、陳述1に記載の方法。
3. 送達媒体は、臍帯の幹細胞(ワルトン膠様質細胞を含む)、血液、臍帯血、または骨髄に由来する細胞外小胞(EV)または微小胞であり、および、該幹細胞は間葉系由来または前駆細胞由来であってよい、陳述1に記載の方法。
4. EVは、狭いサイズ範囲(30〜300 nm)の幹細胞から産生され、特定の細胞内および細胞膜タンパク質(P-セレクチン、インテグリンベータ-1、血管細胞接着タンパク質1、アネキシン、腫瘍感受性遺伝子101タンパク質、Hsp70結合タンパク質1、CD9、CD29、CD63、CD73、CD81、CD90を含む)によって、および特定の内因性miRNA配列(表2参照)によって特徴付けられる、陳述3に記載の方法。
5. EVは、がん疾患を標的とした特定のmiRNA配列(表3および表4参照)が充填されている、陳述1に記載の方法。
6. 特定のmiRNA配列は、患者の診断プロフィール(表3および表4参照)に基づくがんの種類と病期に応じて、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、let-7b-5p、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3pおよびmiR-885-5pを含むパネルから選択される、陳述2に記載の方法。
7. 特定のmiRNA配列は、(i)トランスフェクションまたはdenovo誘導による親幹細胞での特異的なアップレギュレーションに続いて、EVに事前に充填されるか、または(ii)直接導入/化学的挿入/エレクトロポレーションによってすでに形成されたEVに充填される(方法のセクション参照)、陳述1に記載の方法。
8. 標的とされ、がん細胞で過剰発現される特定のタンパク質は、タンパク質アルゴノート2、癌原遺伝子c-Akt、アネキシンA3、アミロイドベータA4タンパク質、アポトーシス制御因子Bcl-2、Bcl-2関連転写因子1、Bcl-2様タンパク質2、バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質 5、骨形態形成タンパク質1、癌感受性候補7、G1/S特異的サイクリンD1、CD44抗原、カドヘリン2、カドヘリン11、サイクリン依存性キナーゼ2、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p27、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ、チトクロムc酸化酵素サブユニット2、カテニンベータ1、C-X-Cケモカイン受容体タイプ4、Dickkopf関連タンパク質1、上皮成長因子受容体、脂肪酸シンターゼ、高移動度グループタンパク質HMGI-C、インスリン様成長因子1受容体、インスリン様成長因子2 mRNA結合タンパク質2、転写因子AP-1、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ4、誘導骨髄白血病細胞分化タンパク質Mcl-1、DNA複製ライセンス因子MCM5、E3ユビキチンタンパク質リガーゼMdm2、72 kDaタイプIVコラゲナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9、転移関連タンパク質MTA3、ムチン13、核因子NFκB p105サブユニット、ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸3-キナーゼ触媒サブユニットアルファアイソフォーム、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子表面受容体、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー11、Ras GTPase活性化タンパク質1、ラウンドアバウトホモログ1、スリットホモログ2タンパク質、ジンクフィンガータンパク質SNAI2、マザーズアゲンストデカペンタプレジックホモログ3、ジンクフィンガータンパク質SNAI1、転写因子SOX-2-OT、転写因子Sp1、TGFベータ受容体タイプ2、トランスフォーミング増殖因子ベータ1、血管内皮増殖因子A、癌原遺伝子Wnt-1(表2参照)であるが、個々のmiRNAには複数の標的があるためこれらに限定されるものではない、陳述1に記載の方法。
9. 対象となるがんの種類は、LCP-1を過剰発現することが示されている種類と、陳述8で定義されているタンパク質パネルのメンバーであり、および、がんの種類、例えば、皮膚黒色腫、ぶどう膜黒色腫、神経膠腫、乳がん、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、肺がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん(renal cancer)、腎臓がん(kidney cancer)、骨がん、前立腺がん、精巣がん、子宮頸がん、卵巣がん、および子宮内膜がん、ならびに、上記陳述8で定義されている腫瘍性タンパク質を過剰発現するその他の種類のがんを含む、陳述1に記載の方法。
10. がん患者は、組織およびリキッドバイオプシーおよび生体液における、LCP-1陽性および/またはLCP-1リン酸化状態、miR-885-5p陰性腫瘍、およびmiR-885-5p発現、ならびに、上記陳述6および8に記載のmiRNAとタンパク質の組み合わせを選択するように設計された特定の診断キットを介するmiRNAを充填したEVの投与の対象に選択される、陳述1に記載の方法。
11. miRNAを充填したEVは、液体または固体の形で経口、筋肉内または静脈内のいずれかでがん患者に局所投与または全身投与される、陳述1に記載の方法。
12. miRNAを充填したEVは、主要な治療アプローチとして、または他の療法(例えば、化学療法、放射線療法、および他の生物学的療法など)と組み合わせて、予防的または治療的に投与することができる、陳述1に記載の方法。
13. miRNAを充填したEVは、(血液脳関門を通過することにより)脳内の部位を含む腫瘍部位(原発性および転移性の両方)に移動する、陳述1に記載の方法。
14. miRNAを充填したEVは、がん細胞の細胞膜と融合し、標的細胞の細胞質に治療用miRNAを放出する、陳述1に記載の方法。
15. 幹細胞および/または間葉系幹細胞に由来する細胞外小胞は、他の生物学的小胞または合成小胞および物質(リポソーム、コラーゲン、PEGおよびナノ/マイクロ粒子など)に置き換えられ/代替され/包まれ、および、腫瘍内のLCP-1タンパク質を標的とする特定のmiRNA配列(miR-885-5pを含む)が充填されている、陳述1に記載の方法。
16. miRNAのパネルは、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、およびlet-7b-5pを含み、および、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pからなる群から選択される1以上のmiRNAをさらに含む。
17. 該パネルは、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、let-7b-5p、およびmiR-885-5pを含む、陳述16に記載のパネル。
18. 該パネルは、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、let-7b-5p、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pを含む、陳述16または17に記載のパネル。
19. 該パネルは、天然に存在するmiRNAおよび合成的に過剰発現したmiRNAを含むものであって、該合成的に過剰発現したmiRNAは、合成premiR、成熟miR、antimiR、またはde novo誘導miRである、陳述16〜18のいずれか1に記載のパネル。
20. 該パネルは、細胞外小胞(EV)内、または他の生物学的小胞または合成小胞内、またはリポソーム、コラーゲン、PEG、ナノ粒子またはマイクロ粒子などの物質内に埋め込まれる、陳述16〜19のいずれか1に記載のパネル。
21. 陳述16〜19のいずれか1に記載のmiRNAのパネルが充填されている細胞外小胞(EV)、または、陳述16〜19のいずれか1に記載のmiRNAのパネルをコードする核酸が充填されている細胞外小胞(EV)。
22. EVは、臍帯、ワルトン膠様質、血液、臍帯血、または骨髄に由来する幹細胞に由来するものであって、該幹細胞は間葉系または前駆細胞に由来する、陳述21に記載の細胞外小胞(EV)。
23. EVは10 nm〜500 nmまたは30 nm〜300nmのサイズ範囲で産生される、陳述21または22に記載のEV。
24. EV は、P-セレクチン、インテグリンベータ-1、血管細胞接着タンパク質1、アネキシン、腫瘍感受性遺伝子101タンパク質、Hsp70結合タンパク質1、CD9、CD29、CD63、CD73、CD81、およびCD90を含む細胞内および細胞膜タンパク質で特徴づけられる、陳述21〜23のいずれか1に記載のEV。
25. miRNA配列は、(i)トランスフェクションまたはde novo誘導による親幹細胞でのアップレギュレーションに続いて、EVに事前に充填される、および/または(ii)直接導入、化学的挿入および/またはエレクトロポレーションによってすでに形成されたEVに充填される、陳述21〜24のいずれか1に記載のEV。
26. LCP-1陽性がん患者を治療する方法で使用するための、陳述16〜20のいずれか1に記載のパネル、または、陳述21〜25のいずれか1に記載のEV。
27. 1以上のmiRNAが、患者の診断プロフィールに基づいて、がんの種類と病期に応じて選択される、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pからなる群から選択される、陳述26に記載のパネルまたはEV。
28. LCP-1陽性がん細胞は、タンパク質アルゴノート2、癌原遺伝子c-Akt、アネキシンA3、アミロイドベータA4タンパク質、アポトーシス制御因子Bcl-2、Bcl-2関連転写因子1、Bcl-2様タンパク質2、バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質 5、骨形態形成タンパク質1、癌感受性候補7、G1/S特異的サイクリンD1、CD44抗原、カドヘリン2、カドヘリン11、サイクリン依存性キナーゼ2、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p27、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ、チトクロムc酸化酵素サブユニット2、カテニンベータ1、C-X-Cケモカイン受容体タイプ4、Dickkopf関連タンパク質1、上皮成長因子受容体、脂肪酸シンターゼ、高移動度グループタンパク質HMGI-C、インスリン様成長因子1受容体、インスリン様成長因子2 mRNA結合タンパク質2、転写因子AP-1、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ4、誘導骨髄白血病細胞分化タンパク質Mcl-1、DNA複製ライセンス因子MCM5、E3ユビキチンタンパク質リガーゼMdm2、72 kDaタイプIVコラゲナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9、転移関連タンパク質MTA3、ムチン13、核因子NFκB p105サブユニット、ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸3-キナーゼ触媒サブユニットアルファアイソフォーム、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子表面受容体、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー11、Ras GTPase活性化タンパク質1、ラウンドアバウトホモログ1、スリットホモログ2タンパク質、ジンクフィンガータンパク質SNAI2、マザーズアゲンストデカペンタプレジックホモログ3、ジンクフィンガータンパク質SNAI1、転写因子SOX-2-OT、転写因子Sp1、TGFベータ受容体タイプ2、トランスフォーミング増殖因子ベータ1、血管内皮増殖因子A、および癌原遺伝子Wnt-1からなる群から選択される1以上のタンパク質を過剰発現する、陳述26または27に記載のパネルまたはEV。
29. LCP-1陽性がんは、乳がん、皮膚黒色腫、ぶどう膜黒色腫、神経膠腫、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、肺がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎臓がん、骨がん、前立腺がん、精巣がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、ならびに、陳述28に記載の1以上の腫瘍性タンパク質を過剰発現するその他の種類のがんからなる群から選択される、陳述26〜28のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
30. がん患者は、組織、リキッドバイオプシーまたは生体液中の、1以上のLCP-1陽性腫瘍、LCP-1リン酸化状態、miR-885-5p陰性腫瘍、miR-885-5p発現、およびmiRNAおよび陳述28に記載のタンパク質の組み合わせの発現を選択するように設計された特定の診断キットを介するmiRNAを充填したEVの投与の対象に選択される、陳述26〜29のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
31. miRNAを充填したEVは、液体または固体の形で、経口、筋肉内、または静脈内のいずれかでがん患者に局所投与または全身投与される、陳述26〜30のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
32. miRNAを充填したEVは、主要な治療アプローチとして、または他の療法(例えば、化学療法、放射線療法、または他の生物学的療法など)と組み合わせて、予防的または治療的に投与することができる、陳述26〜31のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
33. miRNAを充填したEVは、例えば脳内の部位のような腫瘍部位に移動する、陳述26〜32のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
34. 腫瘍部位が原発性腫瘍部位または転移性腫瘍部位である、陳述33に記載のパネルまたはEV。
35. miRNAを充填したEVは、がん細胞の細胞膜と融合し、標的細胞の細胞質に治療用miRNAを放出する、陳述26〜34のいずれか1に記載のパネルまたはEV
36. 患者由来の試料における、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pを含むmiRNAのパネルの発現レベルを決定するための手段を含む部品のキット。
37. 部品のキットが、患者由来の試料における、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、let-7b-5p、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pを含むmiRNAのパネルの発現レベルを決定するための手段を含む、陳述36に記載の部品のキット。
38. 患者由来の試料におけるmiRNAの発現レベルを決定するための陳述36または37に記載の部品のキットの使用、好ましくは、患者に投与するための陳述21〜25のいずれか1に記載のEVを調製するための陳述36または37に記載の部品のキットの使用。
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hsa-miR-16-5p: UAGCAGCACGUAAAUAUUGGCG (配列番号1)
hsa-miR-23a-5p (別名 hsa-miR-23a*): GGGGUUCCUGGGGAUGGGAUUU(配列番号2)
hsa-miR-30a-5p (別名 hsa-miR-30a): UGUAAACAUCCUCGACUGGAAG(配列番号3)
hsa-miR-30b-5p (別名 hsa-miR-30b): UGUAAACAUCCUACACUCAGCU(配列番号4)
hsa-miR-30c-5p (別名 hsa-miR-30c):UGUAAACAUCCUACACUCUCAGC (配列番号5)
hsa-miR-30d-5p (別名 hsa-miR-30d): UGUAAACAUCCCCGACUGGAAG(配列番号6)
hsa-miR-30e-5p (別名 hsa-miR-30e): UGUAAACAUCCUUGACUGGAAG(配列番号7)
hsa-miR-125b-5p (別名 hsa-miR-125b):UCCCUGAGACCCUAACUUGUGA (配列番号8)
hsa-miR-145-5p (別名 hsa-miR-145):GUCCAGUUUUCCCAGGAAUCCCU (配列番号9)
hsa-miR-146a-3p (別名 hsa-miR-146*):CCUCUGAAAUUCAGUUCUUCAG (配列番号10)
hsa-miR-181c-5p (別名hsa-miR-181c):AACAUUCAACCUGUCGGUGAGU (配列番号11)
hsa-miR-194-5p (別名hsa-miR-194): UGUAACAGCAACUCCAUGUGGA(配列番号12)
hsa-miR-218-5p (別名hsa-miR-218): UUGUGCUUGAUCUAACCAUGU (配列番号13)
hsa-miR-302a-3p (別名hsa-miR-302a/hsa-miR-302):UAAGUGCUUCCAUGUUUUGGUGA (配列番号14)
hsa-miR-302a-5p (別名hsa-miR-302a*):ACUUAAACGUGGAUGUACUUGCU (配列番号15)
hsa-miR-335-3p (別名hsa-miR-335*): UUUUUCAUUAUUGCUCCUGACC(配列番号16)
hsa-miR-335-5p (別名hsa-miR-335): UCAAGAGCAAUAACGAAAAAUGU(配列番号17)
hsa-miR-367-3p (別名hsa-miR-367): AAUUGCACUUUAGCAAUGGUGA(配列番号18)
hsa-miR-373-3p (別名hsa-miR-373): GAAGUGCUUCGAUUUUGGGGUGU(配列番号19)
hsa-miR-495-3p (別名hsa-miR-495): AAACAAACAUGGUGCACUUCUU(配列番号20)
hsa-miR-885-5p: UCCAUUACACUACCCUGCCUCU (配列番号21)
hsa-let-7b-5p (別名hsa-let-7b): UGAGGUAGUAGGUUGUGUGGUU (配列番号22)
EV Components EV構成要素
Tetraspanins テトラスパニン
Lipids 脂質
phosphatidylserine ホスファチジルセリン
Cholesterol コレステロール
Sphingolipids スフィンゴ脂質
Cell adhesion 細胞接着
Integrins インテグリン
P-selectin P-セレクチン
Intracellular Trafficking 細胞内輸送
Annexin アネキシン
GTPases GTPアーゼ
Biogenesis Factors 新生因子
Chaperones シャペロン
histones ヒストン
EV micrograph EV顕微鏡写真
Transporters トランスポーター
Overexpression of miR-885-5p in EVs EVにおけるmiR-885-5pの過剰発現
Values 値
Control 対照
Method 方法
LCP-1 Expression LCP-1発現
Relative Expression 相対発現
Cell kill potency 細胞死効力
Days 日
LC of GSI GSIのLC
HC of GSI GSIのHC
Controls 対照
Day 日
Control mouse model 対照マウスモデル
Synthetic particles 合成粒子
1h post injection 注射後1時間
Tumor-bearing mouse model 担腫瘍マウスモデル
CHANNEL チャネル
Tumor 腫瘍
Background バックグラウンド
10min post injection 注射後10分
60min post injection 注射後60分
Quanta 素量
Claims (23)
- miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、およびlet-7b-5pを含み、 ならびに、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pからなる群から選択される1以上のmiRNAをさらに含む、miRNAのパネル。
- 該パネルは、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、let-7b-5p、およびmiR-885-5pを含む、請求項1に記載のパネル。
- 該パネルは、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、let-7b-5p、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pを含む、請求項1または2に記載のパネル。
- 該パネルは、天然に存在するmiRNAおよび合成的に過剰発現したmiRNAを含むものであって、該合成的に過剰発現したmiRNAは、合成premiR、成熟miR、antimiR、またはde novo誘導miRである、請求項1〜3のいずれか1に記載のパネル。
- 該パネルは、細胞外小胞(EV)内、または他の生物学的小胞または合成小胞内、またはリポソーム、コラーゲン、PEG、ナノ粒子またはマイクロ粒子などの物質内に埋め込まれる、請求項1〜4のいずれか1に記載のパネル。
- 請求項1〜4のいずれか1に記載のmiRNAのパネルが充填されている細胞外小胞(EV)、または、請求項1〜4のいずれか1に記載のmiRNAのパネルをコードする核酸が充填されている細胞外小胞(EV)。
- EVは、臍帯、ワルトン膠様質、血液、臍帯血、または骨髄に由来する幹細胞に由来するものであって、該幹細胞は間葉系または前駆細胞に由来する、請求項6に記載の細胞外小胞(EV)。
- EVは10 nm〜500 nmまたは30 nm〜300nmのサイズ範囲で産生される、請求項6または7に記載のEV。
- EV は、P-セレクチン、インテグリンベータ-1、血管細胞接着タンパク質1、アネキシン、腫瘍感受性遺伝子101タンパク質、Hsp70結合タンパク質、CD9、CD29、CD63、CD73、CD81、およびCD90を含む細胞内および細胞膜タンパク質で特徴づけられる、請求項6〜8のいずれか1に記載のEV。
- miRNA配列は、(i)トランスフェクションまたはde novo誘導による親幹細胞でのアップレギュレーションに続いて、EVに事前に充填される、および/または(ii)直接導入、化学的挿入および/またはエレクトロポレーションによってすでに形成されたEVに充填される、請求項6〜9のいずれか1に記載のEV。
- LCP-1陽性がん患者を治療する方法で使用するための、請求項1〜5のいずれか1に記載のパネル、または、請求項6〜10のいずれか1に記載のEV。
- 1以上のmiRNAが、患者の診断プロフィールに基づいて、がんの種類と病期に応じて選択される、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pからなる群から選択される、請求項11に記載のパネルまたはEV。
- LCP-1陽性がん細胞は、タンパク質アルゴノート2、癌原遺伝子c-Akt、アネキシンA3、アミロイドベータA4タンパク質、アポトーシス制御因子Bcl-2、Bcl-2関連転写因子1、Bcl-2様タンパク質2、バキュロウイルスIAPリピート含有タンパク質 5、骨形態形成タンパク質1、癌感受性候補7、G1/S特異的サイクリンD1、CD44抗原、カドヘリン2、カドヘリン11、サイクリン依存性キナーゼ2、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p27、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ、チトクロムc酸化酵素サブユニット2、カテニンベータ1、C-X-Cケモカイン受容体タイプ4、Dickkopf関連タンパク質1、上皮成長因子受容体、脂肪酸シンターゼ、高移動度グループタンパク質HMGI-C、インスリン様成長因子1受容体、インスリン様成長因子2 mRNA結合タンパク質2、転写因子AP-1、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ4、誘導骨髄白血病細胞分化タンパク質Mcl-1、DNA複製ライセンス因子MCM5、E3ユビキチンタンパク質リガーゼMdm2、72 kDaタイプIVコラゲナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9、転移関連タンパク質MTA3、ムチン13、核因子NFκB p105サブユニット、ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸3-キナーゼ触媒サブユニットアルファアイソフォーム、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子表面受容体、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー11、Ras GTPase活性化タンパク質1、ラウンドアバウトホモログ1、スリットホモログ2タンパク質、ジンクフィンガータンパク質SNAI2、マザーズアゲンストデカペンタプレジックホモログ3、ジンクフィンガータンパク質SNAI1、転写因子SOX-2-OT、転写因子Sp1、TGFベータ受容体タイプ2、トランスフォーミング増殖因子ベータ1、血管内皮増殖因子A、および癌原遺伝子Wnt-1からなる群から選択される1以上のタンパク質を過剰発現する、請求項11または12に記載のパネルまたはEV。
- LCP-1陽性がんは、乳がん、皮膚黒色腫、ぶどう膜黒色腫、神経膠腫、頭頸部がん、口腔がん、甲状腺がん、肺がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎臓がん、骨がん、前立腺がん、精巣がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、ならびに、請求項13に記載の1以上の腫瘍性タンパク質を過剰発現するその他の種類のがんからなる群から選択される、請求項11〜13のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
- がん患者は、組織、リキッドバイオプシーまたは生体液中の、1以上のLCP-1陽性腫瘍、LCP-1リン酸化状態、miR-885-5p陰性腫瘍、miR-885-5p発現、およびmiRNAおよび請求項13に記載のタンパク質の組み合わせの発現を選択するように設計された特定の診断キットを介するmiRNAを充填したEVの投与の対象に選択される、請求項11〜14のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
- miRNAを充填したEVは、液体または固体の形で、経口、筋肉内、または静脈内のいずれかでがん患者に局所投与または全身投与される、請求項11〜15のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
- miRNAを充填したEVは、主要な治療アプローチとして、または他の療法(例えば、化学療法、放射線療法、または他の生物学的療法など)と組み合わせて、予防的または治療的に投与することができる、請求項11〜16のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
- miRNAを充填したEVは、例えば脳内の腫瘍部位のような腫瘍部位に移動する、請求項11〜17のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
- 腫瘍部位が原発性腫瘍部位または転移性腫瘍部位である、請求項18に記載のパネルまたはEV。
- miRNAを充填したEVは、がん細胞の細胞膜と融合して、標的細胞の細胞質に治療用miRNAを放出する、請求項11〜19のいずれか1に記載のパネルまたはEV。
- 患者由来の試料における、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pを含むmiRNAのパネルの発現レベルを決定するための手段を含む部品のキット。
- 部品のキットが、患者由来の試料における、miR-16-5p、miR-23a-5p、miR-125b-5p、miR-145-5p、miR-146a-3p、miR-181c-5p、miR-218-5p、miR-495-3p、let-7b-5p、miR-30a-5p、miR-30b-5p、miR-30c-5p、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-194-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-367-3p、miR-373-3p、およびmiR-885-5pを含むmiRNAのパネルの発現レベルを決定するための手段を含む、請求項21に記載の部品のキット。
- 患者由来の試料におけるmiRNAの発現レベルを決定するための請求項21または22に記載の部品のキットの使用、好ましくは、患者に投与するための請求項6〜10のいずれか1に記載のEVを調製するための請求項21または22に記載の部品のキットの使用。
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