JP2021529833A - Sting活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月3日に出願された米国特許仮出願第62/693,768号、および2019年6月14日に出願された米国特許仮出願第62/861,825号の恩典を主張し、これらの仮出願のそれぞれは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、STING(Stimulator of Interferon Gene)を阻害(例えば、アンタゴナイズ)する化学的実体(化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組合せ薬物)を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象(例えば、ヒト)における状態、疾患、または障害(例えば、がん)の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化(例えば、STINGシグナル伝達)の増大(例えば、亢進)が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、該化学的実体を含有する組成物、ならびに該化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
膜貫通タンパク質173(TMEM173)およびMPYS/MITA/ERISとしても公知のSTINGは、ヒトにおいてTMEM173遺伝子によりコードされるタンパク質である。STINGは、自然免疫において役割を果たすことが示されている。STINGは、細胞がウイルス、マイコバクテリアおよび細胞内寄生生物などの細胞内病原体に感染した場合に、I型インターフェロン産生を誘導する。STINGにより媒介されるI型インターフェロンは、オートクラインおよびパラクライン方式において局所感染から感染細胞および近くの細胞を保護する。
本開示は、STING(Stimulator of Interferon Gene)を阻害(例えば、アンタゴナイズ)する化学的実体(化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組合せ薬物)を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象(例えば、ヒト)における状態、疾患、または障害(例えば、がん)の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化(例えば、STINGシグナル伝達)の増大(例えば、亢進)が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、該化学的実体を含有する組成物、ならびに該化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が特徴とされ、式(I)中、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、W、Q、およびAは本明細書中のいずれかの箇所において定義される通りであり得る。
本明細書に記載される開示の理解を促すために、多数の追加の用語が以下において定義される。一般に、本明細書において使用される学術用語ならびに本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験室手順は、当技術分野において周知かつ一般的に用いられるものである。他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付物の全体を通じて言及される特許、出願、出願公開、および他の刊行物のそれぞれは、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
が挙げられる。
を含有する化合物は、部分:
を含有する互変異型を包含する。同様に、ヒドロキシルで置換されていてもよいと記載されるピリジニルまたはピリミジニル部分は、ピリドンまたはピリミドン互変異型を包含する。
本開示は、STING(Stimulator of Interferon Gene)を阻害(例えば、アンタゴナイズ)する化学的実体(化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは組合せ薬物)を特徴とする。化学的実体は、例えば、対象(例えば、ヒト)における状態、疾患、または障害(例えば、がん)の病態および/または症状および/または進行にSTING活性化(例えば、STINGシグナル伝達)の増大(例えば、亢進)が寄与する状態、疾患、または障害を治療するために有用である。本開示はまた、該化学的実体を含有する組成物、ならびに該化学的実体を使用および作製する方法を特徴とする。
一局面では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシドを特徴とし、
式(I)中、
Zは、結合、CR1、C(R3)2、N、およびNR2からなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、O、S、CR1、C(R3)2、N、およびNR2からなる群より独立して選択され、
Y4はCまたはNであり、
X1は、O、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され、
X2は、O、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iii)S(O)1〜2、
(iv)C(=NRd)、
(v)C(=NH)、
(vi)C(=C-NO2)、
(vii)S(O)N(Rd)、および
(viii)S(O)NH
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
Qは、NHもしくはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリール、
(c)5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、もしくは
(d)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
は、Wへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
R2の各出現は、
(i)1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、ヘテロシクリル、
(iv)-C(O)(C1〜4アルキル)、
(v)-C(O)O(C1〜4アルキル)、
(vi)-CON(R')(R'')、
(vii)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(viii)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(ix)-OH、
(x)C1〜4アルコキシ、ならびに
(xi)H、
からなる群より独立して選択され、
R3の各出現は、H、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルより独立して選択されるか、または同じ炭素上の2つのR3は組み合わさってオキソを形成し、
R4は、HおよびC1〜6アルキルより選択され、
R5は、H、ハロ、C1〜4アルコキシ、OH、オキソ、およびC1〜6アルキルより選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC6〜10アリール、および、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子がN、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、ならびに
(xx)-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、かつ
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含む。
またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシドを特徴とし、
式(I)中、
Zは、結合、CR1、C(R3)2、N、およびNR2からなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、O、S、CR1、C(R3)2、N、およびNR2からなる群より独立して選択され、
Y4はCまたはNであり、
X1は、O、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され、
X2は、O、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iii)S(O)1〜2、
(iv)C(=NRd)、
(v)C(=NH)、
(vi)C(=C-NO2)、
(vii)S(O)N(Rd)、および
(viii)S(O)NH、
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHもしくはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリール、
(c)5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、もしくは
(d)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
R2の各出現は、
(i)1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、ヘテロシクリル、
(iv)-C(O)(C1〜4アルキル)、
(v)-C(O)O(C1〜4アルキル)、
(vi)-CON(R')(R'')、
(vii)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(viii)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(ix)-OH、
(x)C1〜4アルコキシ、ならびに
(xi)H、
からなる群より独立して選択され、
R3の各出現は、H、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルより独立して選択されるか、または同じ炭素上の2つのR3は組み合わさってオキソを形成し、
R4は、HおよびC1〜6アルキルより選択され、
R5は、H、ハロ、C1〜4アルコキシ、OH、オキソ、およびC1〜6アルキルより選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、ならびに
(xx)-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、かつ
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される、1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含む。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシドが本明細書において提供され、
式(I)中、
Zは、結合、CR1、C(R3)2、N、およびNR2からなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、O、S、CR1、C(R3)2、N、およびNR2からなる群より独立して選択され、
Y4はCまたはNであり、
X1は、O、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され、
X2は、O、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iii)S(O)1〜2、
(iv)C(=NRd)、
(v)C(=NH)、
(vi)C(=C-NO2)、
(vii)S(O)N(Rd)、および
(viii)S(O)NH
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHまたはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリール、
(c)5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、もしくは
(d)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rb)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含む環であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
R2の各出現は、
(i)1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、ヘテロシクリル、
(iv)-C(O)(C1〜4アルキル)、
(v)-C(O)O(C1〜4アルキル)、
(vi)-CON(R')(R'')、
(vii)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(viii)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(ix)-OH、
(x)C1〜4アルコキシ、ならびに
(xi)H
からなる群より独立して選択され、
R3の各出現は、H、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または同じ炭素上の2つのR3は組み合わさってオキソを形成し、
R4は、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され、
R5は、H、ハロ、C1〜4アルコキシ、OH、オキソ、およびC1〜6アルキルからなる群より選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、ならびに
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-CN、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて)とを含み、
Rgの各出現は、ハロ、シアノ、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
かつ、
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、
但し、以下のa)、b)、およびc)のうちの1つまたは複数が該当し:
a)以下の環:
におけるZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1つもしくは複数は、独立して選択されるヘテロ原子である、
b)Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環は部分的に不飽和である、または
c)Zは結合である、
さらに、但し、Q-Aが(A)にしたがって定義され、Aが、パラ位においてC1〜10アルキル(例えば、C2〜6アルキル(例えば、C3〜5アルキル(例えば、C4アルキル(例えば、n-ブチル))))で一置換されているC6アリールであり、かつZ、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環が芳香族である場合、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環は、水素以外の1つまたは複数のR1で置換されていなければならず、かつ
さらに、但し、化合物は、
からなる群より選択されない。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシドが本明細書において提供され、
式(I)中、
以下の環:
におけるZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるヘテロ原子であり、
Zは、CR1およびNからなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CR1およびNからなる群より独立して選択され、
但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるCR1であり、
Y4はCであり、
X1はNHであり、
X2はCHであり、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつ
Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環は芳香族であり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iv)C(=NRd)、および
(v)C(=NH)
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHもしくはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリール、
(c)5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、もしくは
(d)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rb)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含む環であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、-CN、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて)とを含み、
Rgの各出現は、ハロ、シアノ、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
かつ、
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、
但し、Q-Aが(A)にしたがって定義され、Aが、パラ位においてn-ブチルなどのC4アルキルで一置換されているC6アリールである場合、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環は、水素以外の1つまたは複数のR1で置換されていなければならず、かつ
さらに、但し、化合物は、
のうちの1つ以外または複数以外である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシドが本明細書において提供され、
式(I)中、
以下の環:
におけるZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるヘテロ原子であり、
Zは、CR1およびNからなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CR1およびNからなる群より独立して選択され、
但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるCR1であり、
Y4はCであり、
X1はNHであり、
X2はCHであり、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつ
Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環は芳香族であり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iv)C(=NRd)、および
(v)C(=NH)
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHまたはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリール、
(c)5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、もしくは
(d)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rb)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含む環であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、-CN、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される0〜3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて)とを含み、
Rgの各出現は、ハロ、シアノ、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
かつ、
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、
但し、
(1)WがC(=O)である場合、Aは、非置換のエチル以外または非置換のフェニル以外であり、
(2)WがC(=S)である場合、R1はモルホリン-4-イル以外であり、かつ
(3)Y2がNであり、かつZ、Y1、およびY3のそれぞれがCHである場合、Aは、パラ位においてC(O)2(C1〜3アルキル)(例えば、C(O)2Et)で一置換されているC6アリール以外であり、
但し、Q-Aが(A)にしたがって定義され、Aが、パラ位においてn-ブチルなどのC4アルキルで一置換されているC6アリールである場合、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環は、水素以外の1つまたは複数のR1で置換されていなければならない。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシドが本明細書において提供され、
式(I)中、
以下の環:
におけるZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるヘテロ原子であり、
Zは、CR1およびNからなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CR1およびNからなる群より独立して選択され、
但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるCR1であり、
Y4はCであり、
X1はNHであり、
X2はCHであり、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつ
Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環は芳香族であり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iv)C(=NRd)、および
(v)C(=NH)
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHもしくはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個の独立したRcで置換されているC6アリールであって、Rcの1つの出現がRc'である、C6アリール、
(c)1〜4個のRcで置換されていてもよいC7〜20アリール、
(d)5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されている、ヘテロアリール、
(e)7〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、もしくは
(f)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rb)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC3〜10アルキル(例えば、C5〜10、C6〜10、またはC7〜10アルキル)
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含む環であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、ならびに
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rc'は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)OMeまたは-C(=O)O(C3〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、ならびに
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、-CN、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて)とを含み、
Rgの各出現は、ハロ、シアノ、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
かつ、
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、
但し、Q-Aが(A)にしたがって定義され、Aが、パラ位においてn-ブチルなどのC4アルキルで一置換されているC6アリールである場合、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む環は、水素以外の1つまたは複数のR1で置換されていなければならない。
より選択され、各
は、X1およびX2を含む環への結合点を表し、かつ下方の
はX1への結合点を表す。
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC6〜10アリール(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいフェニル)、
・5〜10員のヘテロアリール(例えば、5または6員のヘテロアリール)であって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜10員のヘテロアリール(例えば、1〜3個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、ピリミジル、ピリジル、ピラゾリル、およびチエニル(例えば、ピラゾリル))、ならびに
・ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜10員のヘテロシクリル(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピリジルまたはテトラヒドロピラニル)
からなる群より選択される。
))。
(i)1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、ヘテロシクリル、ならびに
(xi)H
より独立して選択される。
(i)1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、および
(xi)H(例えば、各R2は独立してHである)
より独立して選択される。
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iii)S(O)1〜2、
(iv)C(=NRd)、
(v)C(=NH)、および
(vi)C(=C-NO2)
からなる群より選択される。
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル
より独立して選択される。
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル
より独立して選択される。
(ix)1個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C1アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが6個の環原子を含み、1個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-ヘテロシクリル
より独立して選択される。
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択される。
である。
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール(例えば、フェニルなどのC6〜10アリール)、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より選択される。
である。
であり、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうちの1〜2つはNであり、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうちの残りのそれぞれはCHであり、n1は、0、1、または2であり、かつRcAおよびRcBのそれぞれは、独立して選択されるRcである。
であり、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうちの1〜2つはNであり、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうちの残りのそれぞれはCHであり、n1は、0、1、または2であり、かつRcAおよびRcBのそれぞれは、独立して選択されるRcである。
(例えば、Rbはn-ブチルおよびエチルなどの非置換のC1〜6アルキルである)より選択することができ、例えば、
(例えば、Rbはエチルなどの非置換のC1〜6アルキルである)であることができる。
を形成し、ここで、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、5〜12個の環原子を含む環(例えば、単環式環または二環式環)であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい。
ある特定の態様では、QはNHであり、WはC(=O)であり、かつAはYA2であり、ここでYA2は請求項51〜55および62〜65において定義される通りである。
を有し、式中、Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、R7はHまたはC1〜3アルキルであり、n1は、0、1、または2であり、RcAは、独立して選択されるRcまたはRc'であり、かつ各RcBは、独立して選択されるRcである。
を有し、式中、Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、R7はHまたはC1〜3アルキルであり、n1は、0、1、または2であり、RcAは、独立して選択されるRcまたはRc'であり、かつ各RcBは、独立して選択されるRcである。
を有し、式中、Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、R7はHまたはC1〜3アルキルであり、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうちの1〜2つはNであり、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうちの残りのそれぞれはCHであり、n1は、0、1、または2であり、かつRcAおよびRcBのそれぞれは、独立して選択されるRcである。
を有し、式中、Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、R7はHまたはC1〜3アルキルであり、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうちの1〜2つはNであり、Q1、Q2、Q3、およびQ4のうちの残りのそれぞれはCHであり、n1は、0、1、または2であり、かつRcAおよびRcBのそれぞれは、独立して選択されるRcである。
を有し、式中、Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、R7はHまたはC1〜3アルキルであり、n2は、0、1、または2であり、かつRbAおよびRbBのそれぞれは、独立して選択されるRbである。
を有し、式中、Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、R7はHまたはC1〜3アルキルであり、n2は、0、1、または2であり、かつRbAおよびRbBのそれぞれは、独立して選択されるRbである。
を有し、
式中、
Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、
R7はHまたはC1〜3アルキルであり、かつ
AA2は、
(a)9〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され(例えば、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびベンゾチアゾリル(例えば、
))、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、ヘテロアリール、ならびに
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC7〜11アリール(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル(例えば、
))
からなる群より選択される。
))、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい。
を有し、
式中、
Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、
R7はHまたはC1〜3アルキルであり、かつ
AA3は、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜3(例えば、1〜2)個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され(例えば、チアゾリル(例えば、
))、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜2個の独立して選択されるRcで置換されている。
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より選択される。
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、5〜10員のヘテロアリール
からなる群より選択される。
を有し、
式中、
Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、
R7はHまたはC1〜3アルキルであり、かつ
AA4は、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよいC7〜13二環式シクロアルキル(例えば、Labが結合またはC1〜3アルキレンである、
)である。
を有し、式中、Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、n3は1または2であり、かつ各Rb'は、独立して選択されるRbであるか、または同じ炭素原子もしくは異なる炭素原子に結合したRb'のペアは、それぞれが結合した原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成する。
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール;-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、ならびに
・ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル
からなる群より選択される。
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC6〜10アリール(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいフェニル)、
・5〜10員のヘテロアリール(例えば、5または6員のヘテロアリール)であって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜10員のヘテロアリール(例えば、1〜3個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、ピリミジル、ピリジル、ピラゾリル、およびチエニル(例えば、ピラゾリル))、ならびに
・ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜10員のヘテロシクリル(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピリジルまたはテトラヒドロピラニル)
からなる群より選択される。
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC6アリール(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいフェニル)、
・5〜6員のヘテロアリール(例えば、5または6員のヘテロアリール)であって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜6員のヘテロアリール(例えば、1〜3個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、ピリミジル、ピリジル、ピラゾリル、およびチエニル(例えば、ピラゾリル))、ならびに
・ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜6員のヘテロシクリル(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピリジルまたはテトラヒドロピラニル)
からなる群より選択される。
概要
一部の態様では、化学的実体(例えば、STINGを阻害(例えば、アンタゴナイズ)する化合物、またはその薬学的に許容される塩、および/もしくは水和物、および/もしくは共結晶、および/もしくは組合せ薬物)は、化学的実体と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、および任意で本明細書に記載されるような1つまたは複数の追加の治療剤とを含む薬学的組成物として投与される。
一部の態様では、本明細書に記載の化学的実体またはその薬学的組成物は、任意の承認される投与経路によりそれを必要とする対象に投与することができる。許容される投与経路としては、頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、経腸、硬膜外、間質、腹部内、動脈内、気管支内、滑液包内、脳内、大槽内、冠内、皮内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液嚢内、精巣内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜周囲、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、外用、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣が挙げられるがそれに限定されるわけではない。ある特定の態様では、好ましい投与経路は非経口(例えば、腫瘍内)である。
投薬量は、患者の要求、治療されている状態の重症度および用いられている具体的な化合物に依存して変動してもよい。具体的な状況のための適切な投薬量の決定は、医療分野の当業者により決定され得る。合計の1日当たりの投薬量は、1日を通して小分けで、または連続的な送達を提供する手段により、分割して投与されてもよい。
前記の投薬量は、1日毎を基準にして(例えば、単回用量としてまたは2つもしくはそれ以上の分割用量として)または1日毎を基準とせずに(例えば、1日おき、2日毎、3日毎、週に1回、週に2回、2週毎に1回、月に1回)投与することができる。
一部の態様では、状態、疾患、または障害(例えば、免疫障害、がん)の病態および/または症状および/または進行にSTING活性(例えば、STINGシグナル伝達など)の増大(例えば、亢進)が寄与する、状態、疾患、または障害を有する対象を治療するための方法が提供される。
一部の態様では、状態、疾患、または障害はがんである。がんの非限定的な例としては、黒色腫、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。そのようながんのより具体的な例としては、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、腎臓の(kidney)または腎臓(renal)がん、明細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がんおよび肺の扁平がんを含む肺がん、扁平細胞がん(例えば、上皮扁平細胞がん)、子宮頸がん、卵巣がん、前立腺がん、前立腺新生物、肝臓がん、膀胱がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃の(gastric)または胃(stomach)がん、消化管間質腫瘍、膵臓がん、頭頸部がん、膠芽腫、網膜芽腫、星状細胞腫、莢膜細胞腫、アレノブラストーマ、ヘパトーマ、非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫、脊髄形成異常障害、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病、および急性血液学的悪性腫瘍を含む血液学的悪性腫瘍、子宮内膜または子宮がん、子宮内膜症、子宮内膜間質肉腫、線維肉腫、絨毛がん、唾液腺がん、外陰部がん、甲状腺がん(thyroid cancer)、食道がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、鼻咽頭がん、喉頭がん、カポジ肉腫、肥満細胞肉腫、卵巣肉腫、子宮肉腫、黒色腫、悪性中皮腫、皮膚がん、神経鞘腫、乏突起膠腫、神経芽腫、神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、尿路がん、甲状腺がん(thyroid carcinoma)、ウィルムス腫瘍の他に、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫(例えば、脳腫瘍に関連するもの)、ならびにメーグス症候群が挙げられる。一部の場合には、がんは黒色腫である。
本開示は、単剤療法レジメンの他に併用療法レジメンの両方を想定する。
一部の態様では、本明細書に記載の方法は、そのような治療を必要とする対象(例えば、患者)を(例えば、生検、内視鏡検査、または当技術分野において公知の他の従来法を介して)同定する工程をさらに含む。ある特定の態様では、STINGタンパク質は、ある特定の種類のがん、例えば、結腸がんおよび前立腺がん用のバイオマーカーとして役立つことができる。他の態様では、対象を同定する工程は、T細胞の非存在および/または疲弊したT細胞の存在について患者の腫瘍微環境、例えば、1つまたは複数の冷腫瘍を有する患者をアッセイすることを含むことができる。そのような患者としては、チェックポイント阻害物質を用いる治療に抵抗性の患者を挙げることができる。ある特定の態様では、そのような患者は、例えば、T細胞を腫瘍にリクルートするために、本明細書における化学的実体を用いて治療することができ、一部の場合には、例えば、T細胞が疲弊したら、1つまたは複数のチェックポイント阻害物質を用いてさらに治療することができる。
当業者により認められ得るように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は当業者に明らかである。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、本明細書に記載の方法のうちの1つもしくは複数を使用して、かつ/または、例えば、それぞれの内容が参照により全体が本明細書に組み込まれるUS 2015/0056224に記載の方法を使用して合成することができる。本明細書に記載の化合物の合成において有用な合成化学の変換および保護基の方法論(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、例えば、R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T. W. Greene and RGM. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed.,John Wiley and Sons(1991);L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);およびL. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)、およびこれらのその後の版に記載されるようなものが挙げられる。本発明の化合物の調製において使用される出発材料は公知であるか、公知の方法により作られるか、または商業的に入手可能である。当業者はまた、本明細書に記載の条件および試薬は、当技術分野において認識される代替的な均等物で相互交換できることを認識する。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、非求核性塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、またはテトラブチルホスファゼン)などの他の塩基で相互交換することができる。
4-ブチルアニリン(1mmol)およびTEA(1mmol)をDCMに溶解させ、溶液を0℃に冷却する。3-イソシアナト-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール(1mmol)を滴下で10分にわたり加え、混合物を室温で終夜撹拌する。水を加え、有機層を分離する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。ヘキサン/EtOAcを溶出液として使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。
ACN=アセトニトリル
AcOH=酢酸
BTC=クロロギ酸トリクロロメチル
DBU=1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン
DCM=ジクロロメタン
Dess-Martin=(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
DMEDA=N,N'-ジメチルエチレンジアミン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et=エチル
EtOH=エタノール
LC-MS=液体クロマトグラフィー-質量分析
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
Me=メチル
MeOH=メタノール
n-Bu=n-ブチル
NBS=N-ブロモスクシンイミド
NCS=N-クロロスクシンイミド
NIS=N-ヨードスクシンイミド
NMR=核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph=フェニル
PE=石油エーテル
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
PTSA=p-トルエンスルホン酸
Py=ピリジン
RT=室温
TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDPSCl=t-ブジフェニルシリルクロリド(t-Budiphenylsilyl chloride)
t-Bu=tert-ブチル
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Ti(i-PrO)4=チタン酸テトライソプロピル
TLC=薄層クロマトグラフィー
SEM-Cl=(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン
CDI=N,N'-カルボニルジイミダゾール
反応の進行は多くの場合にTLCまたはLC-MSによりモニターした。生成物の素性は多くの場合にLC-MSにより確認した。以下の方法のうちの1つを使用してLC-MSを記録した。
重要な中間体の調製のためのスキーム: 以下のスキームは、重要な中間体の調製を説明する。
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(10g、84.7mmol、1.0当量)を濃H2SO4(40mL)に溶解させた。KNO3(10.3g、101.6mmol、1.2当量)を0℃でいくつかの小分けで加え、0℃で4時間撹拌した。反応の完了後、結果として得られた溶液のpHをNaOH(1mol/L)溶液の滴下での添加により8.0に調整した。固体を濾過により収集し、水(200mL×5)を用いて洗浄した。3-ニトロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(11g、80%)を暗色個体として得た。LCMS:方法A、MS-ESI、164.1[M+H+]。
3-ニトロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(10g、61.3mmol、1.0当量)をMeOH(40mL)に溶解させた。フラスコにN2雰囲気下でPd/C(10%wt.、1g)を充填し、H2下0℃で16時間撹拌した。固体を濾過した。濾液に、溶液HCl/ジオキサン(4M、40mL)を加え、0℃で0.5時間撹拌した。生成物を沈殿させ、濾過により収集した。1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミンジヒドロクロリド(4.8g、38.1%)を暗黄色固体として単離した。LCMS:方法A、MS-ESI 207.1[M+H+]。
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミン(100.0mg、0.8mmol、1.0当量)をTHF(10.0mL)に溶解させた。K2CO3(207.6mg、1.5mmol、2.0当量)およびCDI(121.8mg、0.8mmol、1.0当量)をRTで加え、N2雰囲気下RTで1h撹拌した。結果として得られた混合物をさらなる精製なしで直接的に次の工程において使用した。
5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(10.0g、55.6mmol、1.0当量)をTHF(100mL)に溶解させた。DPPA(22.9g、83.3mmol、1.5当量)およびTEA(11.2g、111.1mmol、2.0当量)を加え、RTで18時間撹拌し、真空下でのほとんどの溶媒の蒸発後に粗生成物を沈殿させ、濾過により収集した後、EtOAc(200mL×3)を用いて洗浄した。5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニルアジド(6.3g、55.3%)を淡黄色固体として単離した。LCMS:方法L、MS-ESI、206.2[M+H+]。
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(9.0g、33.8mmol、1.0当量)をトルエン(300.0mL)に溶解させた。4-(トリフルオロメチル)アニリン(16.4g、101mmol、3.0当量)を加え、80℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物をRTに冷却した。次に固体を濾過により収集し、MeOH(100mL×3)を用いて洗浄した。結果として得られた1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(5.3g、39.3%)をオフホワイト固体として単離した。LCMS:方法L、MS-ESI、399.0[M+H+]。
7-フルオロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニルアジド(1.0g、4.9mmol、1.0当量)をt-BuOH(50mL)に溶解させ、80℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、EtOAc/PE(1:8)を溶出液としてとして用いてシリカゲル(silical-gel)カラム上で精製した。t-ブチル(7-フルオロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)カルバメート(430.0mg、17.6%)を褐色固体として単離した。LCMS:方法L、MS-ESI、252.3[M+H+]。
t-ブチル(7-フルオロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)カルバメート(430.0mg、1.7mmol、1.0当量)を1,4-ジオキサン(10.0mL)に溶解させた。次に1,4-ジオキサン中のHCl(4M、10mL)を滴下で加えた。結果として得られた混合物をRTで3時間撹拌し、真空下で濃縮した。7-フルオロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-アミンヒドロクロリド(400mg、粗)を黄色固体として得た。LCMS:方法L、MS-ESI、188.6[M+H+]。
N2下のTHF(10mL)中の4-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(300.0mg、2.0mmol、1.0当量)の撹拌溶液に-20℃での2分にわたる撹拌と共にヘキサン中のn-BuLi(2.5M、4.1mL、10.3mmol、5.1当量)を滴下で加えた。結果として得られた溶液を-20℃で30分間撹拌した。ドライアイス(10.0g、227.2mmol、112.0当量)を-20℃で小分けで加え、RTで2時間撹拌した。反応を次にMeOH(10mL)を用いてクエンチした。固体を濾過除去し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を方法Pにより精製した。この結果として100mg(25.7%)の4-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た。LCMS:方法A、MS-ESI、193.1[M+H+]。
5-ブロモ-3-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(100.0mg、0.4mmol、1.0当量)をジオキサン(3.0mL)およびH2O(0.3mL)に溶解させた。フェニルボロン酸(50.4mg、0.4mmol、1.0当量)、Cs2CO3(269.2mg、0.8mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(30.2mg、0.04mmol、0.1当量)およびXPhos(19.7mg、0.04mmol、0.1当量)を加え、N2下90℃で12時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAc/PE(1/1)を溶出液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。この結果として300mg(75.9%)の3-ニトロ-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンを黄色固体として得た。LCMS:方法L、MS-ESI、240.1[M+H+]。
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-アミン(100.0mg、0.8mmol、1.0当量)をTHF(10.0mL)に溶解させた。K2CO3(207.6mg、1.5mmol、2.0当量)およびBTC(77.2mg、0.3mmol、0.3当量)をRTで加え、N2雰囲気下RTで1h撹拌した。結果として得られた混合物をさらなる精製なしで直接的に次の工程において使用した。
スキーム3について記載した方法を使用して合成した。LCMS:方法L、MS-ESI、405.0[M+H+]。
スキーム4について記載した方法を使用して合成した。LCMS:方法L、MS-ESI、252.1[M+H+]。
スキーム1について記載した方法を使用して合成した。結果として得られた混合物をさらなる精製なしで直接的に次の工程において使用した。
6-ヨードピリジン-3-アミン(2.0g、9.1mmol、1.0当量)を1,4-ジオキサン(20.0mL)に溶解させた。シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(1.7g、13.7mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(971.9mg、1.4mmol、0.15当量)、K2CO3(2.5g、18.2mmol、2.0当量)およびH2O(4.0mL)を加え、N2雰囲気下100℃で16時間撹拌した。結果として得られた混合物をRTに冷却し、真空下で濃縮した。次に結果として得られた残留物をEtOAc/PE(1:2)を溶出液として用いてシリカゲルカラム上で精製した。6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン(800.0mg、50.0%)を黄色固体として単離した。
LCMS:方法L、MS-ESI、175.1[M+H+]。
6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン(295.8mg、1.7mmol、1.0当量)をMeOH(20.0mL)に溶解させた。Pd/C(27.48mg、0.258mmol、0.15当量)をN2雰囲気下で加え、H2の雰囲気と共にRTで16時間撹拌した。固体を濾過除去し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮し、EtOAc/PE(2:1)を溶出液として用いてシリカゲルカラムに適用した。この結果として6-シクロヘキシルピリジン-3-アミン(120.1mg、40.1%)を黄色固体として得た。
LCMS:方法L、MS-ESI、177.1[M+H+]。
2-[(Tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フェニルプロパン酸(500.0mg、1.9mmol、1.0当量)をTHF(20.0mL)に溶解させた。TEA(381.4mg、3.8mmol、2.0当量)、T3P(1199.3mg、3.8mmol、2.0当量)およびメチルアミン(117.1mg、3.8mmol、2.0当量)を加え、8時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、EtOAc/PE(2:1)を溶出液として用いてシリカゲルカラムに適用した。この結果としてt-ブチルN-[1-(メチルカルバモイル)-2-フェニルエチル]カルバメート(520mg、99.1%)を褐色固体として得た。LCMS:方法F、MS-ESI、279.2[M+H+]。
6-ブロモ-5-フルオロピリンド(fluoropyrind)-3-アミン(1.0g、5.2mmol、1.0当量)および1-ブタンボロン酸をトルエン(8.00mL)に溶解させた。CataCXium A Pd G2(350.1mg、0.5mmol、0.1当量)、CataCXium A(187.7mg、0.5mmol、0.1)およびK3PO4(2.2g、10.5mmol、2.0当量)をRTで加えた。反応系を真空化し、N2を用いて3回フラッシュし、N2雰囲気下60℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、EtOAc(10mL)を用いて希釈し、水(4mL)およびブライン(4mL)を用いて洗浄し、次に無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc/PE(1:5)を溶出液として用いてシリカゲルカラムに適用した。6-ブチル-5-フルオロピリジン-3-アミン(468mg、53.2%)を褐色油として単離した。LCMS:方法L、MS-ESI、169.1[M+H+]。
1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(1.0g、2.5mmol、1.0当量)をTHF(15.0mL)に溶解させた。TEA(505.0mg、5.0mmol、2.0当量)およびSEM-Cl(2.1g、12.5mmol、5.0当量)をRTで加え、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc/PE(1:3)を溶出液として用いてシリカゲルカラムに適用した。1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロ-メチル)フェニル)尿素(800.0mg、60.6%)を黄色固体として単離した。LCMS:方法A、MS-ESI、529.1[M+H+]。
実施例1:1-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(化合物173)の合成
N-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(80.0mg、0.5mmol、1.0当量)をTHF(10.0mL)に溶解させた。4-(トリフルオロメチル)アニリン(90.1mg、0.5mmol、1.0当量)およびK2CO3(138.8mg、1.0mmol、2.0当量)を加え、RTで1時間撹拌した。固体を濾過除去し、濾液を真空下で濃縮し、残留物を方法Pにより精製した。この結果として1-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(9.9mg、5.8%)を白色固体として単離した。
LCMS:方法K、MS-ESI、339.1[M+H+]。
3-イソシアナト-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(100.0mg、0.6mmol、1.0当量)をTHF(10mL)に溶解させた。TEA(127.2mg、1.3mmol、2.0当量)およびアザスピロデカン(87.5mg、0.6mmol、1.0当量)を加え、RTで30分間撹拌した。反応を次に水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を3×30mLのDCMを用いて抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を方法Pにより精製した。N-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド(25.0mg、13.3%)を白色固体として単離した。
LCMS:方法A、MS-ESI、299.2[M+H+]。
スキーム11について記載した方法を使用して合成した。粗生成物を方法Pにより精製した。この結果として26mg(26.2%)の1-(5-フェニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素をオフホワイト固体として得た。
LCMS:方法L、MS-ESI、397.1[M+H+]。
窒素下の密封したチューブ中のトルエン(5.0mL)中の4-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c]Py-3-カルボン酸(80.0mg、0.4mmol、1.0当量)の撹拌溶液にTEA(126.0mg、1.2mmol、3.0当量)および4-(トリフルオロメチル)アニリン(80.0mg、0.5mmol、1.2当量)を加えた。DPPA(149.0mg、0.5mmol、1.3当量)をRTにおいて混合物へ滴下。結果として得られた溶液を95℃で4時間撹拌した。反応を水(20.0mL)を用いてクエンチした。結果として得られた溶液を3×20mLのEtOAcを用いて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を方法Rにより精製した。この結果として42.1mg(28.9%)の1-(4-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素をオフホワイト固体として得た。
LCMS:方法L、MS-ESI、351.1[M+H+]。
3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(300.0mg、0.8mmol、1.0当量)をジオキサン(50.0mL)に溶解させた。H2O(10.0mL)、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(173.7mg、1.1mmol、1.5当量)、XPhos Pd G3(30.0mg、0.04mmol、0.05当量)、XPhos(30.0mg、0.06mmol、0.08当量)およびK3PO4(319.1mg、1.5mmol、2.0当量)をN2下で加え、80℃で2時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空下で濃縮し、EtOAcを溶出液として用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を方法Qにより精製した。この結果として10mg(3.9%)の3-[5-エテニル-1H-ピロロ[2、3-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を白色固体として得た。
LCMS:方法G、MS-ESI:347.1[M+H+]。
スキーム28について記載した方法を使用して合成した。粗生成物を方法Qにより精製した。この結果として10mg(6.6%)の3-[5-エチル-1H-ピロロ[2、3-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を白色固体として得た。
LCMS:方法D、MS-ESI、349.1[M+H+]。
実施例162について記載した方法を使用して合成した。この結果として460mg(76.5%)の3-[5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2、3-b]イリジン(yridin)-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素をオフホワイト粗固体として得た。
LCMS:方法G、MS-ESI:401.2[M+H+]。
実施例163において記載した方法を使用して合成した。粗生成物を方法Pにより精製した。この結果として62mg(30.9%)の3-[5-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2、3-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素をオフホワイト固体として得た。LCMS:方法D、
スキーム11について記載した方法を使用して合成した。粗生成物を方法Pにより精製した。1-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(30mg、21%)をオフホワイト固体として単離した。
LCMS:方法G、MS-ESI:397.1[M+H+]。
3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(200.0mg、0.5mmol、1.0当量)を1,4-ジオキサン(10.0mL)に溶解させた。トリメチルシリルアセチレン(59.1mg、0.6mmol、1.2当量)、BrettPhos(26.9mg、0.05mmol、0.1当量)、BrettPhos Pd G3(45.4mg、0.05mmol、0.1当量)およびTEA(101.4mg、1.0mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。固体を濾過除去し、EtOAc/PE(1:1)を溶出液として用いてシリカゲルカラムに適用した。この結果として110mg(52.7%)の1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[5-[2-(トリメチルシリル)エチニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]尿素を黄色固体として得た。
LCMS:方法A、MS-ESI、417.1[M+H+]。
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[5-[2-(トリメチルシリル)エチニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]尿素(150.0mg、0.4mmol、1.0当量)をTHF(5mL)に溶解させた。K2CO3(149.3mg、1.2mmol、3.0当量)を加え、RTで4時間撹拌した。結果として得られた混合物をRTに冷却し、真空下で濃縮し、次にEtOAc/PE(1:1)を溶出液として用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を方法Pにより精製した。この結果として22mg(17.8%)の3-[5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素をオフホワイト固体として得た。
LCMS:方法A、MS-ESI、345.1[M+H+]。
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(800.0mg、1.5mmol、1.0当量)をTHF(10.0mL)に溶解させた。Pd2(dba)3CH3Cl(145.0mg、0.15mmol、0.1当量)、XPhos(71.6mg、0.15mmol、0.1当量)および(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)亜鉛(II)臭化物(1.9g、7.5mmol、5.0当量)を加え、N2雰囲気下65℃で16時間撹拌した。反応を次に20mLの水の添加によりクエンチし、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、EtOAc/PE(1:4)を溶出液として用いてシリカゲルカラムに適用した。この結果として500.0mg(59.1%)のt-ブチル2-(3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートを黄色固体として得た。
LCMS:方法C、MS-ESI、565.2[M+H+]。
tert-ブチル2-[3-([[4-(トリフルオロメチル)Ph]カルバモイル]アミノ)-1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]アセテート(50.0mg、0.1mmol、1.0当量)をDCM(4.00mL)に溶解させた。三フッ化ホウ素エーテラート(25.1mg、0.2mmol、2.0当量)を0℃において滴下で加え、RTで90分間撹拌した。混合物を2滴の氷冷水を用いてクエンチし、真空下で濃縮した。結果として得られた残留物を方法Qにより精製した。[3-([[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]アミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸(7.0mg、20.9%)を白色固体として単離した。
LCMS:方法O、MS-ESI、379.1[M+H+]。
スキーム28について記載した方法を使用して合成した。粗生成物を方法Qによりさらに精製した。この結果として6.5mg(6.6%)の3-[5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]尿素を黄色固体として得た。
LCMS:方法L、MS-ESI、403.2[M+H+]。
3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(200.0mg、0.5mmol、1.0当量)をN2下でDMF(5.0mL)に溶解させた。トリメチルシリルアセチレン(49.2mg、0.5mmol、1.0当量)、TEA(101.4mg、1.0mmol、2.0当量)、CuI(47.7mg、0.3mmol、0.5当量)、Pd(dba)2(28.8mg、0.05mmol、0.1当量)およびPPh3(13.2mg、0.05mmol、0.1当量)をN2下で加え、90℃で12時間撹拌した。固体を濾過除去し、結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をEA/PE(1/3)を用いてフラッシュカラムにより精製した。この結果として100mg(47.9%)の1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[5-[2-(トリメチルシリル)エチニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]尿素を淡黄色固体として得た。
LCMS:方法C、MS-ESI、417.1[M+H+]。
実施例167におけるような方法の方法を使用して合成した。粗生成物を方法Pにより精製した。この結果として5.5mg(7.6%)の3-[5-エチニル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素をオフホワイト固体として得た。
LCMS:方法C、MS-ESI、345.1[M+H+]。
手順1: 1-(4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(80mg、200umol、1.0eq)および(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(300μmol、1.5eq)をジオキサン(2mL)中で混合した。N2雰囲気下でCs2CO3 aq.(2.0M、2.0eq、200ul)およびPd(dppf)Cl2(0.05eq)を次に加えた。混合物を100℃で4時間撹拌した後、水(2mL)を加えた。結果として得られた混合物をEtOAc(5mL*3)を用いて抽出した。有機層を収集し、溶媒をSpeedvacを用いて除去した。残留物を分取HPLCにより精製して最終化合物を得た。
Agilent 1200 HPLC/6100シリーズMSDまたは同等のAPI-ES、勾配:3.4分以内に90%のA(水中の0.04%のTFA)および10%のB(アセトニトリル中の0.02%のTFA)から0%のAおよび100%のBへ、流速0.8ml/分、カラム:XBridge C18、2.1*50mm、5μmまたは同等、温度:40℃、検出器:DADにより220nm。
MS-ESI,475.1[M+H+]。
手順2: 1-(4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(80mg、200umol、1.0eq)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(300umol、1.5eq)をジオキサン(2mL)中で混合した。混合物に次にN2雰囲気下でK3PO4 aq.(2.0M、2.0eq、200μL)およびXPhos Pd G3(0.05eq)を加えた。混合物を120℃で16時間撹拌した後、水(2mL)を加えた。結果として得られた混合物をEtOAc(5mL*3)を用いて抽出した。有機層を収集し、溶媒をSpeedvacにより除去した。残留物を分取HPLCにより精製して最終化合物を得た。
Agilent 1200 HPLC/6100シリーズMSDまたは同等のAPI-ES、勾配:3.4分以内に90%のA(水中の0.04%のTFA)および10%のB(アセトニトリル中の0.02%のTFA)から0%のAおよび100%のBへ、流速0.8ml/分、カラム:XBridge C18、2.1*50mm、5μmまたは同等、温度:40℃、検出器:DADにより220nm。
MS-ESI,469.1[M+H+]。
本明細書に記載の化合物によるSTING経路活性化をTHP1-Dual(商標)細胞(KO-IFNAR2)を使用して測定する。
〇溶液A: 以下の刺激のうちの1つと共に2mLのOptimem:
・60uLの10mMの2'3'cGAMP->150μMのストック、
〇溶液B:60μLのLipofectamine 2000と共に2mLのOptimem->RTで5分インキュベート。
Claims (310)
- 式(I):
の化合物であって、
式(I)中、
Zは、結合、CR1、C(R3)2、N、およびNR2からなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、O、S、CR1、C(R3)2、N、およびNR2からなる群より独立して選択され、
Y4はCまたはNであり、
X1は、O、S、N、NR2、およびCR1からなる群より選択され、
X2は、O、S、N、NR4、およびCR5からなる群より選択され、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iii)S(O)1〜2、
(iv)C(=NRd)、
(v)C(=NH)、
(vi)C(=C-NO2)、
(vii)S(O)N(Rd)、および
(viii)S(O)NH
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHもしくはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリール、
(c)5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、該ヘテロアリール、もしくは
(d)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rb),N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
である、
該-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
該-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含む環であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
R2の各出現は、
(i)1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、該ヘテロシクリル、
(iv)-C(O)(C1〜4アルキル)、
(v)-C(O)O(C1〜4アルキル)、
(vi)-CON(R')(R'')、
(vii)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(viii)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(ix)-OH、
(x)C1〜4アルコキシ、ならびに
(xi)H
からなる群より独立して選択され、
R3の各出現は、H、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または同じ炭素上の2つのR3は組み合わさってオキソを形成し、
R4は、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され、
R5は、H、ハロ、C1〜4アルコキシ、OH、オキソ、およびC1〜6アルキルからなる群より選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-CN、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC1〜3アルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて)とを含み、
Rgの各出現は、ハロ、シアノ、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
かつ、
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC1〜3アルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、
但し、以下のa)、b)、およびc)のうちの1つまたは複数が該当し:
a)以下の環:
におけるZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1つもしくは複数は、独立して選択されるヘテロ原子である、
b)Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環は部分的に不飽和である、または
c)Zは結合である、
さらに、但し、Q-Aが(A)にしたがって定義され、Aが、パラ位においてn-ブチルなどのC4アルキルで一置換されているC6アリールであり、かつZ、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環が芳香族である場合、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環は、水素以外の1つまたは複数のR1で置換されていなければならず、かつ
さらに、但し、該化合物は、
からなる群より選択されない、
該化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシド。 - Zが結合以外である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Z、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1〜2つが独立してNである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Zが結合である、請求項1または2記載の化合物。
- Y2がCR1である、請求項1〜2および8のいずれか一項記載の化合物。
- Y1およびY3のうちの1〜2つがCR1以外である、請求項1〜2および8〜9のいずれか一項記載の化合物。
- Y1およびY3のうちの1〜2つが、N、CR1、およびSからなる群より独立して選択される、請求項1〜2および8〜10のいずれか一項記載の化合物。
- Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む前記環が部分的に不飽和である、請求項1または2記載の化合物。
- Zが単結合以外である、請求項1〜2および13〜14のいずれか一項記載の化合物。
- Y4がCである、請求項1〜2および13〜15のいずれか一項記載の化合物。
- Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つがC(R3)2以外である、請求項1〜2および13〜16のいずれか一項記載の化合物。
- X2が、NまたはCR5、例えばCR5である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- X1が、NおよびNR2、例えばNHからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-a1)を有する、請求項1〜7および19〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-b1)を有する、請求項1〜7および19〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-c1)を有する、請求項1〜7および19〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-d1)を有する、請求項1〜7および19〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-e1)を有する、請求項1〜7および19〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-f1)を有する、請求項1〜7および19〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-g1)を有するか、または式(I-h1)を有する、請求項1〜7および19〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 各R1が、H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、OH、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択される、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1の1つまたは複数の出現が独立してHである、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
- R1の残りの出現のそれぞれが、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、OH、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択される、請求項33記載の化合物。
- R1の残りの出現のそれぞれが、メチル、C(O)NHMe、CF3、ヒドロキシ-C1〜6アルキル(例えば、1-ヒドロキシ-エタ-1-イル)、およびメトキシより選択される、請求項34記載の化合物。
- 各R2が、
(i)1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)3〜10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、該ヘテロシクリル、ならびに
(xi)H
からなる群より独立して選択される、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。 - 各R2が、
(i)1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、および
(xi)H(例えば、各R2が独立してHである)
からなる群より独立して選択される、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物。 - 各R3が、H、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、-F、-Cl、-Br、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、およびシアノからなる群より独立して選択されるか、または同じ炭素上の2つのR3が組み合わさってオキソを形成する、請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3が、H、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または同じ炭素上の2つのR3が組み合わさってオキソを形成する、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3が、H、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3がHである、請求項40記載の化合物。
- 各R5が、H、オキソ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
- 各R5がHまたはC1〜3アルキル、例えば、Hである、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物。
- Wが、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iii)S(O)1〜2、
(iv)C(=NRd)、
(v)C(=NH)、および
(vi)C(=C-NO2)
からなる群より選択される、請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物。 - WがC(=O)である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- QおよびAが(A)にしたがって定義される、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物。
- Aが-(YA1)n-YA2である、請求項1〜46のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
- YA1が、C1〜3アルキレン、例えばCH2またはCH2CH2である、請求項1〜47および49のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリールである、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、1〜3個のRcで置換されていてもよいC6〜10アリールである、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、1〜3個のRcで置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、1〜2個のRcで置換されたフェニルである、請求項1〜53のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、パラ位においてRcで置換されたフェニルである、請求項54記載の化合物。
- YA2が、5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、請求項1〜50および56のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、およびN(Rd)からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、請求項1〜50および56〜57のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、5〜10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、およびN(Rd)からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜2個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、請求項1〜50および56〜58のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、6〜10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜2個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、およびN(Rd)からなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜2個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、請求項1〜50および56〜59のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、1〜2個の独立して選択されるRcで置換されていてもよいクニオリニルまたはテトラヒドロキノリル、例えば、非置換のクニオリニルまたはテトラヒドロキノリルである、請求項1〜50および56〜60のいずれか一項記載の化合物。
- Rcの各出現が、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル
からなる群より独立して選択される、請求項51〜61のいずれか一項記載の化合物。 - Rcの各出現が独立して、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキルである、請求項51〜62のいずれか一項記載の化合物。
- Rcが、ハロ(例えば、F)で置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、および/またはNReRfからなる群より独立して選択される、請求項51〜63のいずれか一項記載の化合物。
- Rcが独立して、非置換のC1〜6アルキル(例えば、n-ブチル)、エトキシメチル、CH2NHCH2CF3、およびCH2CF2CH2CH3である、請求項64記載の化合物。
- Rcの各出現が、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル
からなる群より独立して選択される、請求項51〜62のいずれか一項記載の化合物。 - Rcの各出現が、
(ix)1個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C1アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、ならびに
(x)ヘテロシクリルが6個の環原子を含み、1個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-ヘテロシクリル
からなる群より独立して選択される、請求項51〜62および67のいずれか一項記載の化合物。 - YA2が、1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキルである、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、3〜12個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、請求項1〜50のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各出現が、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より選択される、請求項71または72記載の化合物。
- Rbの各出現が、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項71〜73のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各出現が、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群より選択される、請求項71〜74のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各出現が、非置換のC1〜6アルキル(例えば、n-ブチルなどのブチル)からなる群より選択される、請求項71〜75のいずれか一項記載の化合物。
- QおよびAが(B)にしたがって定義される、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物。
- Eが、3〜12個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜2個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、請求項1〜45および80のいずれか一項記載の化合物。
- Eが、6〜12個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜2個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、請求項1〜45および80〜81のいずれか一項記載の化合物。
- Eが、6〜12個の環原子を含むヘテロシクリル(例えば、スピロ環式ヘテロシクリル)であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜2個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、請求項1〜45および80〜81のいずれか一項記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項51〜55および62〜65のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項51〜55および67〜70のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項56〜61および62〜65のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項56〜61および67〜70のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項71および73〜78のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=O)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項72、73〜76、および79のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=S)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項51〜55および62〜65のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=S)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項51〜55および67〜70のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=S)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項56〜61および62〜65のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=S)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項56〜61および67〜70のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=S)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項71および73〜78のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=S)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項72、73〜76、および79のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NRd)(例えば、C(=N(Boc))であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項51〜55および62〜65のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NRd)(例えば、C(=N(Boc))であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項51〜55および67〜70のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NRd)(例えば、C(=N(Boc))であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項56〜61および62〜65のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NRd)(例えば、C(=N(Boc))であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項56〜61および67〜70のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NRd)(例えば、C(=N(Boc))であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項71および73〜78のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NRd)(例えば、C(=N(Boc))であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項72、73〜76、および79のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NH)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項51〜55および62〜65のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NH)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項51〜55および67〜70のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NH)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項56〜61および62〜65のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NH)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項56〜61および67〜70のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NH)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項71および73〜78のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- QがNHであり、WがC(=NH)であり、かつAがYA2であり、ここでYA2が、請求項72、73〜76、および79のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- WがC(=O)であり、かつQ-Aが、請求項80〜85のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- WがC(=S)であり、かつQ-Aが、請求項80〜85のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- Wが C(=NRd)(例えば、C(=NBoc))であり、かつQ-Aが、請求項80〜85のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- WがC(=NH)であり、かつQ-Aが、請求項80〜85のいずれか一項において定義される通りである、請求項1記載の化合物。
- 式(I-a1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-b1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-c1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-d1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-e1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-f1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-g1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-h1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-i1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-j1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-k1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-l1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I-m1)を有する、請求項86〜113のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、請求項32〜36のいずれか一項において定義される通りである、請求項86〜126のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、請求項37において定義される通りである、請求項86〜127のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、請求項38〜41のいずれか一項において定義される通りである、請求項86〜128のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、請求項43において定義される通りである(例えば、R5=H)、請求項86〜129のいずれか一項記載の化合物。
- 式(I):
の化合物であって、
式(I)中、
以下の環:
におけるZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるヘテロ原子であり、
Zは、CR1およびNからなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CR1およびNからなる群より独立して選択され、
但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるCR1であり、
Y4はCであり、
X1はNHであり、
X2はCHであり、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつ
Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環は芳香族であり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iv)C(=NRd)、および
(v)C(=NH)
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHもしくはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリール、
(c)5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、該ヘテロアリール、もしくは
(d)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rb)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
である、
該-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
該-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル
である、
または
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含む環であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、ならびに
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、-CN、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて)とを含み、
Rgの各出現は、ハロ、シアノ、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
かつ、
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される、1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、
但し、Q-Aが(A)にしたがって定義され、Aが、パラ位においてn-ブチルなどのC4アルキルで一置換されているC6アリールである場合、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環は、水素以外の1つまたは複数のR1で置換されていなければならず、かつ
さらに、但し、該化合物は、
のうちの1つ以外または複数以外である、
該化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシド。 - 式(I):
の化合物であって、
式(I)中、
以下の環:
におけるZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるヘテロ原子であり、
Zは、CR1およびNからなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CR1およびNからなる群より独立して選択され、
但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるCR1であり、
Y4はCであり、
X1はNHであり、
X2はCHであり、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつ
Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環は芳香族であり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iv)C(=NRd)、および
(v)C(=NH)
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHもしくはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nは0もしくは1であり、
・YA1は、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2は、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC6〜20アリール、
(c)5〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、該ヘテロアリール、もしくは
(d)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rb),N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
である、
該-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1は、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2は、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3は、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
該-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル
である、
または
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含む環であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル
からなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、-CN、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて)とを含み、
Rgの各出現は、ハロ、シアノ、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
かつ、
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、
但し、
(1)WがC(=O)である場合、Aは、非置換のエチル以外または非置換のフェニル以外であり、
(2)WがC(=S)である場合、R1はモルホリン-4-イル以外であり、かつ
(3)Y2がNであり、かつZ、Y1、およびY3のそれぞれがCHである場合、Aは、パラ位においてC(O)2(C1〜3アルキル)(例えば、C(O)2Et)で一置換されているC6アリール以外であり、
但し、Q-Aが(A)にしたがって定義され、Aが、パラ位においてn-ブチルなどのC4アルキルで一置換されているC6アリールである場合、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環は、水素以外の1つまたは複数のR1で置換されていなければならない、
該化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシド。 - 式(I):
の化合物であって、
式(I)中、
以下の環:
におけるZ、Y1、Y2、Y3、およびY4のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるヘテロ原子であり、
Zは、CR1およびNからなる群より選択され、
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、CR1およびNからなる群より独立して選択され、
但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数は、独立して選択されるCR1であり、
Y4はCであり、
X1はNHであり、
X2はCHであり、
各
は独立して単結合または二重結合であり、但し、Y4、X1、およびX2を含む5員環はヘテロアリールであり、かつ
Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環は芳香族であり、
Wは、
(i)C(=O)、
(ii)C(=S)、
(iv)C(=NRd)、および
(v)C(=NH)
からなる群より選択され、
Q-Aは、以下の(A)または(B)にしたがって定義され:
(A)
QはNHもしくはN(C1〜6アルキル)であり、ここで、C1〜6アルキルは、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよく、かつ
Aは、
(i)-(YA1)n-YA2であって、
・nが0もしくは1であり、
・YA1が、1〜6個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキレンであり、かつ
・YA2が、
(a)1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜20シクロアルキル、
(b)1〜4個の独立したRcで置換されているC6アリールであって、Rcの1つの出現がRc'である、該C6アリール、
(c)1〜4個のRcで置換されていてもよいC7〜20アリール、
(d)5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されている、該ヘテロアリール、
(e)7〜20個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜4個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、該ヘテロアリール、もしくは
(f)3〜16個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rb)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
である、
該-(YA1)n-YA2、または
(ii)-Z1-Z2-Z3であって、
・Z1が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC1〜3アルキレンであり、
・Z2が、-N(H)-、-N(Rd)-、-O-、もしくは-S-であり、かつ
・Z3が、1〜4個のRaで置換されていてもよいC2〜7アルキルである、
該-Z1-Z2-Z3、または
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC3〜10アルキル(例えば、C5〜10、C6〜10、またはC7〜10アルキル)
である、
または、
(B)
QおよびAは、一緒になって、
を形成し、
はWへの結合点を表し、かつ
Eは、3〜16個の環原子を含む環であり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜3個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、
R1の各出現は、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、ならびに-C(=O)N(R')(R'')
からなる群より独立して選択され、
Raの各出現は、-OH、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rbの各出現は、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、-NReRf、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、シアノ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、
Rcの各出現は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)O(C1〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rc'は、
(i)ハロ、
(ii)シアノ、
(iii)1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、
(iv)C2〜6アルケニル、
(v)C2〜6アルキニル、
(vi)C1〜4ハロアルキル、
(vii)C1〜4アルコキシ、
(viii)C1〜4ハロアルコキシ、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xi)-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、
(xii)-NReRf、
(xiii)-OH、
(xiv)-S(O)1〜2(NR'R'')、
(xv)-C1〜4チオアルコキシ、
(xvi)-NO2、
(xvii)-C(=O)(C1〜4アルキル)、
(xviii)-C(=O)OMeまたは-C(=O)O(C3〜4アルキル)、
(xix)-C(=O)OH、
(xx)-C(=O)N(R')(R'')、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
Rdは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、-CN、およびC1〜4アルコキシからなる群より選択され、
ReおよびRfの各出現は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(O)(C1〜4アルキル)、-C(O)O(C1〜4アルキル)、-CON(R')(R'')、-S(O)1〜2(NR'R'')、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-OH、およびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択されるか、またはReおよびRfは、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている、1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて)とを含み、
Rgの各出現は、ハロ、シアノ、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、1〜2個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-NReRf、-OH、オキソ、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、および-C(=O)N(R')(R'')からなる群より独立して選択され、
かつ、
R'およびR''の各出現は、HおよびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR'およびR''は、それぞれが結合した窒素原子と共に、3〜8個の環原子を含む環を形成し、該環は、(a)HおよびC1〜3アルキルより独立して選択される、1〜2個の置換基でそれぞれが置換されている1〜7個の環炭素原子と、(b)N(Rd)、O、およびSからなる群よりそれぞれが独立して選択される、0〜3個の環ヘテロ原子(R'およびR''に結合した窒素原子に加えて)とを含み、
但し、Q-Aが(A)にしたがって定義され、Aが、パラ位においてn-ブチルなどのC4アルキルで一置換されているC6アリールである場合、Z、Y1、Y2、Y3、およびY4を含む該環は、水素以外の1つまたは複数のR1で置換されていなければならない、
該化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのN-オキシド。 - 各R1が、
H、ハロ、シアノ、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル(例えば、ビニル)、C2〜6アルキニル(例えば、アセチレニル)、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、OH、-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)、-S(O)1〜2(NR'R'')、-C1〜4チオアルコキシ、-NO2、-C(=O)(C1〜4アルキル)、-C(=O)O(C1〜4アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、ならびに-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル
からなる群より独立して選択される、請求項131〜138のいずれか一項記載の化合物。 - R1の1〜2(例えば、1)つの出現がH以外である、請求項131〜139のいずれか一項記載の化合物。
- R1の1〜2(例えば、1)つの出現が、ハロ(例えば、F)、シアノ、C1〜3アルキル(例えば、メチル)、C1〜3ハロアルキル、-C(=O)N(R')(R'')、ヒドロキシ-C1〜6アルキル(例えば、1-ヒドロキシ-エタ-1-イル)、およびメトキシからなる群より独立して選択される(例えば、R1の1つの出現が独立してハロである)、請求項140記載の化合物。
- R1の1〜2(例えば、1)つの出現が独立してハロ(例えば、F)である、請求項140記載の化合物。
- R1の1つの出現が、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC6〜10アリール(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいフェニル)、
・5〜10員のヘテロアリール(例えば、5または6員のヘテロアリール)であって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該5〜10員のヘテロアリール(例えば、1〜3個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、ピリミジル、ピリジル、ピラゾリル、およびチエニル(例えば、ピラゾリル))、ならびに
・ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜10員のヘテロシクリル(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピリジルまたはテトラヒドロピラニル)
からなる群より選択される、請求項140記載の化合物。 - R1の1つの出現が独立して、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC6〜10アリールである、請求項143記載の化合物。
- R1の1つの出現が独立して、1〜4(例えば、1〜3)個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいフェニルである、請求項144記載の化合物。
- R1の1つの出現が独立して、5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、請求項143記載の化合物。
- R1の1つの出現が独立して、5員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールの1〜3(例えば、1または2〜3)個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、請求項146記載の化合物。
- R1の1つの出現が独立して、6員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールの1〜2個の環原子が環窒素原子であり、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、請求項146記載の化合物。
- 各Rgが、NReRf(例えば、NH2、4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル)、C1〜4アルキル(例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル)、C1〜4ハロアルキル(例えば、CF3)、Raで置換されているC1〜4アルキル(例えば、OH、NReRf、またはC(O)OC1〜4アルキルで置換されているC1〜4アルキル)、Raで置換されていてもよいC1〜4アルコキシ(例えば、メトキシまたは-OCH2-シクロプロピル)、-S(O)1〜2(NR'R'')(例えば、S(O)2NMe2またはS(O)2NH2)、および-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)(例えば、S(O)2Me)からなる群より独立して選択される、請求項142〜151のいずれか一項記載の化合物。
- Wが、選択されたC(=O)である、請求項131〜152のいずれか一項記載の化合物。
- QおよびAが(A)にしたがって定義される、請求項131〜153のいずれか一項記載の化合物。
- Aが-(YA1)n-YA2である、請求項131〜154のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項131〜155のいずれか一項記載の化合物。
- nが1である、請求項131〜155のいずれか一項記載の化合物。
- YA1が、C1〜3アルキレン、例えばCH2またはCH2CH2である、請求項157記載の化合物。
- YA1が、Raで置換されているC1〜3アルキレン(例えば、CHRaCH2(例えば、CH(C(=O)NHMe)CH2))である、請求項157記載の化合物。
- YA2が、1〜4個の独立したRcで置換されているC6アリールである、請求項131〜159のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、1〜3個の独立したRcで置換されているC6アリールであり、ここで、Rcの1つの出現が、請求項133においてRc'について定義される通りである、請求項131〜160のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されているフェニル(例えば、1個のRcで置換されているフェニル、または1個のRc'で置換されているフェニル)であり、ここで、Rcの1つの出現が、パラ位に存在するRc'である、請求項160または161記載の化合物。
- YA2が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されているフェニル(例えば、1個のRcで置換されているフェニル、または1個のRc'で置換されているフェニル)であり、ここで、Rcの1つの出現が、メタ位に存在するRc'である、請求項160または161記載の化合物。
- YA2が、1〜4個のRcで置換されていてもよいC7〜20アリールである、請求項131〜159のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されている、請求項131〜159のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜3(例えば、1〜2)個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜2個の独立して選択されるRcで置換されている、請求項131〜159および166のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、6個の環原子を含むヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはピリミジル)であり、ここで、1〜2個の環原子が環窒素原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されている、請求項131〜159および166のいずれか一項記載の化合物。
- Rcの1つの出現が、YA1への結合点に対してパラである、請求項169記載の化合物。
- Rcの1つの出現が、YA1への結合点に対してメタである、請求項169記載の化合物。
- YA2が、7〜12(例えば、8〜10)個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、請求項131〜159のいずれか一項記載の化合物。
- RcまたはRc'の1つの出現が独立して、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10(例えば、C1〜2、C3、C4、C5、C6、またはC7〜10)アルキルである、請求項131〜173のいずれか一項記載の化合物。
- RcまたはRc'の1つの出現が、非置換のC1〜10(例えば、C1〜2、C3、C4、C5、C6、またはC7〜10)アルキル(例えば、ブチル)である、請求項131〜174のいずれか一項記載の化合物。
- RcまたはRc'の1つの出現が独立して、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されているC1〜10(例えばC3、C4、C5、C6、またはC7〜10)アルキルである、請求項131〜174のいずれか一項記載の化合物。
- Raの各出現が、ハロ(例えば、F)、C1〜4アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、およびNReRfからなる群より独立して選択される、請求項176記載の化合物。
- RcまたはRc'の1つの出現が、CF3、エトキシメチル、CH2NHCH2CF3、およびCH2CF2CH2CH3からなる群より選択される、請求項177記載の化合物。
- RcまたはRc'の1つの出現が、
(ix)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
(x)ヘテロシクリルが3〜16個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリル、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より独立して選択される、請求項131〜173のいずれか一項記載の化合物。 - RcまたはRc'の1つの出現が、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C1〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキルからなる群より独立して選択される、179の化合物。
- RcもしくはRc’の1つの出現がシクロヘキシルであるか、またはRcもしくはRcの1つの出現がシクロブチルである、請求項180記載の化合物。
- RcまたはRc'の1つの出現が、
(xxi)1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール(例えば、フェニルなどのC6〜10アリール)、ならびに
(xxii)ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール
からなる群より選択される、請求項179記載の化合物。 - RcまたはRc'の1つの出現が、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが3〜10個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、請求項179記載の化合物。
- RcまたはRc'の1つの出現が、-(C0〜3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが5〜6個の環原子を含み、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択される、請求項179記載の化合物。
- YA2が、1〜4個のRbで置換されていてもよいC3〜8単環式シクロアルキル(例えば、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル)である、請求項131〜159のいずれか一項記載の化合物。
- YA2が、1〜4個のRbで置換されていてもよいC6シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である、請求項186記載の化合物。
- YA2が、1〜3個のRbで置換されていてもよいC6シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)であり、ここで、Rbの1つの出現がパラ位に存在する、請求項186または187記載の化合物。
- YA2が、3〜12個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよい、請求項131〜159のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの各出現が、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル、C1〜4ハロアルキル、-OH、オキソ、-F、-Cl、-Br、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC6〜10アリール、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群より選択される、請求項186〜190のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの1つの出現が独立して、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10(例えば、C1〜2、C3、C4、C5、C6、またはC7〜10)アルキルである、請求項191記載の化合物。
- Rbの1つの出現が、非置換のC1〜10(例えば、C1〜2、C3、C4、C5、C6、またはC7〜10)アルキル(例えば、ブチル)である、請求項192記載の化合物。
- Rbの1つの出現が独立して、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されているC1〜10(例えば、C3、C4、C5、C6、またはC7〜10)アルキルである、請求項192記載の化合物。
- Raの各出現が、ハロ(例えば、F)、C1〜4アルコキシ、およびNReRfからなる群より独立して選択される、請求項194記載の化合物。
- Rbの1つの出現が、CF3、エトキシメチル、CH2NHCH2CF3、およびCH2CF2CH2CH3からなる群より選択される、請求項195記載の化合物。
- Rbの1つの出現が、1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜1アルキレン)-C6〜10アリール(例えば、非置換のフェニルまたは非置換のベンジル)、および1〜4個の独立して選択されるC1〜4アルキルで置換されていてもよい(C0〜1アルキレン)-C3〜6シクロアルキル(例えば、非置換のシクロヘキシルまたはシクロブチル)からなる群より選択される、請求項186〜190のいずれか一項記載の化合物。
- RcAが、請求項174〜178のいずれか一項においてRcまたはRc'について定義される通りである、請求項198〜201のいずれか一項記載の化合物。
- RcAが、請求項179〜185のいずれか一項においてRcまたはRc'について定義される通りである、請求項198〜201のいずれか一項記載の化合物。
- n1が0である、請求項198〜203のいずれか一項記載の化合物。
- n1が1または2である、請求項198〜203のいずれか一項記載の化合物。
- 各RcBが独立して、ハロ、C1〜3アルキル、またはC1〜3ハロアルキルである、請求項198〜203および205のいずれか一項記載の化合物。
- RbAが、請求項192〜196のいずれか一項においてRbについて定義される通りである、請求項207または208記載の化合物。
- RbAが、請求項197においてRbについて定義される通りである、請求項207または208記載の化合物。
- RbAが、請求項191においてRbについて定義される通りである、請求項207または208記載の化合物。
- n2が0であるか、または、n2が1もしくは2でありかつ各RbBが独立してハロ、C1〜3アルキル、もしくはC1〜3ハロアルキルである、請求項207〜211のいずれか一項記載の化合物。
- QがNHである、請求項1〜212のいずれか一項記載の化合物。
- Q-Aが(B)において定義される通りである、請求項131〜153のいずれか一項記載の化合物。
- Eが、5〜10(例えば、5〜6)個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、存在する窒素原子とは別に0〜1個の追加の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、およびOからなる群より独立して選択され、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜2個の独立して選択されるRbで置換されている、請求項131〜153および214〜215のいずれか一項記載の化合物。
- Rbの1つの出現が、C1〜4アルコキシ(例えば、プロポキシ)、C1〜4ハロアルコキシ、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル(例えば、ブチル)、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項214〜217のいずれか一項記載の化合物。
- RcAが、請求項174〜178のいずれか一項においてRcまたはRc'について定義される通りである、請求項219〜222のいずれか一項記載の化合物。
- RcAが、請求項179〜185のいずれか一項においてRcまたはRc'について定義される通りである、請求項219〜222のいずれか一項記載の化合物。
- n1が0である、請求項219〜224のいずれか一項記載の化合物。
- n1が1または2である、請求項219〜224のいずれか一項記載の化合物。
- 各RcBが、ハロ、C1〜3アルキル、またはC1〜3ハロアルキルである、請求項226記載の化合物。
- RbAが、請求項192〜196のいずれか一項においてRbについて定義される通りである、請求項228または229記載の化合物。
- RbAが、請求項197においてRbについて定義される通りである、請求項228または229記載の化合物。
- n2が0であるか、またはn2が1もしくは2でありかつ各RbBが独立してハロ、C1〜3アルキル、もしくはC1〜3ハロアルキルである、請求項228〜231のいずれか一項記載の化合物。
- 式(VIII)、(IX)、または(X):
を有し、
式中、
Z、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは独立してNまたはCR1であり、但し、Z、Y1、Y2、およびY3のうちの1つまたは複数はNであり、
R7はHまたはC1〜3アルキルであり、
AA2は、
(a)9〜10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され(例えば、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびベンゾチアゾリル(例えば、
))、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜3個の独立して選択されるRcで置換されていてもよい、該ヘテロアリール、ならびに
(b)1〜4個のRcで置換されていてもよいC7〜11アリール(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル(例えば、
))
からなる群より選択され、
AA3が、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1〜3(例えば、1〜2)個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、N(H)、N(Rd)、O、およびSからなる群より独立して選択され(例えば、チアゾリル(例えば、
))、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1〜2個の独立して選択されるRcで置換されており、かつ
AA4が、1〜4個の独立して選択されるRbで置換されていてもよいC7〜13二環式シクロアルキル(例えば、Labが結合またはC1〜3アルキレンである、
)である、
請求項131〜133のいずれか一項記載の化合物。 - -(YA1)nにおけるnが0である、請求項219〜233のいずれか一項記載の化合物。
- 各n3が1である、請求項235記載の化合物。
- Rb'が、C1〜4アルコキシ(例えば、プロポキシ)、C1〜4ハロアルコキシ、1〜6個の独立して選択されるRaで置換されていてもよいC1〜10アルキル(例えば、ブチル)、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項236記載の化合物。
- ZがNであり、かつY1、Y2、およびY3のそれぞれが独立してCR1である、請求項219〜238のいずれか一項記載の化合物。
- Y1がNであり、かつZ、Y2、およびY3のそれぞれが独立してCR1である、請求項219〜238のいずれか一項記載の化合物。
- Y2がNであり、かつZ、Y1、およびY3のそれぞれが独立してCR1である、請求項219〜238のいずれか一項記載の化合物。
- Y3がNであり、かつZ、Y1、およびY2のそれぞれが独立してCR1である、請求項219〜238のいずれか一項記載の化合物。
- R1の1つの出現が、以下からなる群より選択され、R1の1つの出現が、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C3〜6シクロアルキル、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい-(C0〜3アルキレン)-C6〜10アリール;-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロアリール、ならびに
・ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、-(C0〜3アルキレン)-5〜10員のヘテロシクリル
からなる群より選択される、請求項219〜242のいずれか一項記載の化合物。 - R1の1つの出現が、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC6〜10アリール(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいフェニル)、
・5〜10員のヘテロアリール(例えば、5または6員のヘテロアリール)であって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該5〜10員のヘテロアリール(例えば、1〜3個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、ピリミジル、ピリジル、ピラゾリル、およびチエニル(例えば、ピラゾリル))、ならびに
・ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜10員のヘテロシクリル(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピリジルまたはテトラヒドロピラニル)
からなる群より選択される、請求項243記載の化合物。 - R1の1つの出現が、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、
・1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいC6アリール(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよいフェニル)、
・5〜6員のヘテロアリール(例えば、5または6員のヘテロアリール)であって、ヘテロアリールの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSより独立して選択され、ヘテロアリールが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、該5〜6員のヘテロアリール(例えば、1〜3個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、ピリミジル、ピリジル、ピラゾリル、およびチエニル(例えば、ピラゾリル))、ならびに
・ヘテロシクリルの1〜3個の環原子がヘテロ原子であり、各ヘテロ原子が、N、NH、NRd、O、およびSからなる群より独立して選択され、ヘテロシクリルが、1〜4個の独立して選択されるRgで置換されていてもよい、5〜6員のヘテロシクリル(例えば、1〜4個の独立して選択されるRgでそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピリジルまたはテトラヒドロピラニル)
からなる群より選択される、請求項243または244記載の化合物。 - R1の1つの出現が、請求項144または145において定義される通りである、請求項219〜245のいずれか一項記載の化合物。
- R1の1つの出現が、請求項146〜148のいずれか一項において定義される通りである、請求項219〜245のいずれか一項記載の化合物。
- R1の1つの出現が、請求項149または150において定義される通りである、請求項219〜245のいずれか一項記載の化合物。
- R1の1つの出現が、請求項151において定義される通りである、請求項219〜245のいずれか一項記載の化合物。
- R1の1つの出現が、請求項141および142において定義される通りである、請求項219〜245のいずれか一項記載の化合物。
- 各Rgが、NReRf(例えば、NH2、4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル)、C1〜4アルキル(例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル)、C1〜4ハロアルキル(例えば、CF3)、Raで置換されているC1〜4アルキル(例えば、OH、NReRf、またはC(O)OC1〜4アルキルで置換されているC1〜4アルキル)、Raで置換されていてもよいC1〜4アルコキシ(例えば、メトキシまたは-OCH2-シクロプロピル)、-S(O)1〜2(NR'R'')(例えば、S(O)2NMe2またはS(O)2NH2)、および-S(O)1〜2(C1〜4アルキル)(例えば、S(O)2Me)からなる群より独立して選択される、請求項243〜249のいずれか一項記載の化合物。
- R1の残りの出現のそれぞれがHである、請求項243〜251のいずれか一項記載の化合物。
- WがC(=O)である、請求項219〜252のいずれか一項記載の化合物。
- R7がHである、請求項219〜253のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜255のいずれか一項記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- STINGを請求項1〜255のいずれか一項記載の化合物と接触させる工程を含む、STING活性を阻害するための方法。
- 阻害することがSTINGをアンタゴナイズすることを含む、請求項257記載の方法。
- インビトロで実行される、請求項257または258記載の方法。
- STINGを含む1つまたは複数の細胞を含む試料を、前記化合物と接触させる工程を含む、請求項259記載の方法。
- 前記1つまたは複数の細胞が1つまたは複数のがん細胞である、請求項259または260記載の方法。
- 前記試料が、1つまたは複数のがん細胞をさらに含む(例えば、がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん(hepatocellular carcer)、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がん(hepatocellular carcinoma)からなる群より選択される)、請求項260または261記載の方法。
- インビボで実行される、請求項257記載の方法。
- 疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大(例えば、亢進)が寄与する該疾患を有する対象に、前記化合物を投与する工程を含む、請求項263記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項264記載の方法。
- 前記疾患ががんである、請求項264記載の方法。
- 前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、請求項266記載の方法。
- 前記がんが難治性がんである、請求項266または267記載の方法。
- 前記化合物が、1つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与される、請求項264記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加のがん療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組合せを含む、請求項269記載の方法。
- 化学療法が、1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、請求項270記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン)、代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン)、テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル)、トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド)、細胞障害性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン)、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド)、抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ)、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、該免疫チェックポイント受容体が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)からなる群より選択される、請求項271記載の方法。
- 前記化合物が腫瘍内に投与される、請求項264〜272のいずれか一項記載の方法。
- そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項1〜255のいずれか一項記載の化合物または請求項256記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、がんを治療する方法。
- 前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、請求項274記載の方法。
- 前記がんが難治性がんである、請求項274または275記載の方法。
- 前記化合物が、1つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与される、請求項274記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加のがん療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組合せを含む、請求項277記載の方法。
- 化学療法が、1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、請求項278記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン)、代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン)、テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル)、トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド)、細胞障害性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン)、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド)、抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ)、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、該免疫チェックポイント受容体が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)からなる群より選択される、請求項279記載の方法。
- 前記化合物が腫瘍内に投与される、請求項274〜280のいずれか一項記載の方法。
- それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜255のいずれか一項記載の化合物または請求項256記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、該対象において免疫応答を誘導する方法。
- 前記対象ががんを有する、請求項282記載の方法。
- 前記対象が、1つまたは複数のがん療法を受けたかつ/または受けているかつ/または受ける対象である、請求項282記載の方法。
- 前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、請求項283記載の方法。
- 前記がんが難治性がんである、請求項285記載の方法。
- 前記免疫応答が自然免疫応答である、請求項282記載の方法。
- 前記少なくとも1つまたは複数のがん療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組合せを含む、請求項284記載の方法。
- 化学療法が、1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、請求項288記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン)、代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン)、テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル)、トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド)、細胞障害性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン)、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド)、抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ)、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、該免疫チェックポイント受容体が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)からなる群より選択される、請求項289記載の方法。
- そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項1〜255のいずれか一項記載の化合物または請求項256記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大(例えば、亢進)が寄与する該疾患の治療の方法。
- 疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大(例えば、亢進)が寄与する該疾患を有する対象に、有効量の請求項1〜255のいずれか一項記載の化合物または請求項256記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、治療の方法。
- 対象に請求項1〜255のいずれか一項記載の化合物または請求項256記載の薬学的組成物を投与する工程を含み、該化合物または組成物が、疾患の病態および/または症状および/または進行にSTINGシグナル伝達の増大(例えば、亢進)が寄与する該疾患を治療するのに有効な量で投与され、それにより、該疾患が治療される、治療の方法。
- 前記疾患ががんである、請求項291〜293のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが、黒色腫、子宮頸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸腺がん、消化管間質腫瘍、胃食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、肝細胞がん、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫、移行上皮がん、神経芽腫、形質細胞新生物、ウィルムス腫瘍、または肝細胞がんからなる群より選択される、請求項294記載の方法。
- 前記がんが難治性がんである、請求項294または295記載の方法。
- 前記化合物が、1つまたは複数の追加のがん療法と組み合わせて投与される、請求項294〜296のいずれか一項記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加のがん療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、もしくは遺伝子療法、またはそれらの組合せを含む、請求項297記載の方法。
- 化学療法が、1つまたは複数の追加の化学療法剤を投与することを含む、請求項298記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、および/またはオキサリプラチン)、代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン)、テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、および/またはビンデシン タキソール、パクリタキセル、および/またはドセタキセル)、トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/または2型トポイソメラーゼ、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカンなどのカンプトテシン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、および/またはテニポシド)、細胞障害性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、および/またはマイトマイシン)、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えば、ロイプロリジン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および/またはニルタミド)、抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムアブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および/またはトラスツズマブ)、抗血管新生剤、サイトカイン、血栓剤、増殖阻害性物質、抗蠕虫剤、ならびに、免疫チェックポイント受容体を標的にする免疫チェックポイント阻害物質より選択され、該免疫チェックポイント受容体が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)からなる群より選択される、請求項299記載の方法。
- 前記化合物が腫瘍内に投与される、請求項291〜300のいずれか一項記載の方法。
- そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項1〜255のいずれか一項記載の化合物または請求項256記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、STINGに関連する疾患、障害、または状態の治療の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、I型インターフェロン症、エカルディ-グティエール症候群(AGS)、遺伝型のループス、炎症関連障害、および関節リウマチより選択される、請求項302記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態がI型インターフェロン症(例えば、乳児発症性STING関連血管炎(SAVI))である、請求項303記載の方法。
- 前記I型インターフェロン症が乳児発症性STING関連血管炎(SAVI))である、請求項304記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態がエカルディ-グティエール症候群(AGS)である、請求項303記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が遺伝型のループスである、請求項303記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が炎症関連障害である、請求項303記載の方法。
- 前記炎症関連障害が全身性エリテマトーデスである、請求項308記載の方法。
- 前記対象を同定する工程をさらに含む、請求項257〜309のいずれか一項記載の方法。
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