JP2021526844A - 前立腺特異的膜抗原(psma)を標的とする構築物及びその使用 - Google Patents
前立腺特異的膜抗原(psma)を標的とする構築物及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021526844A JP2021526844A JP2020570458A JP2020570458A JP2021526844A JP 2021526844 A JP2021526844 A JP 2021526844A JP 2020570458 A JP2020570458 A JP 2020570458A JP 2020570458 A JP2020570458 A JP 2020570458A JP 2021526844 A JP2021526844 A JP 2021526844A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- psma
- seq
- amino acid
- cells
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 201
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 199
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 199
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 127
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 832
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 456
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 323
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 259
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 259
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 195
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 194
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 174
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 170
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 159
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 159
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 148
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 144
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 134
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 104
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 103
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 96
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 92
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 78
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 73
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 72
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 64
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 60
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 52
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 claims description 51
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 45
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 45
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 45
- -1 CD3ζ Proteins 0.000 claims description 43
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 38
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 34
- 210000004990 primary immune cell Anatomy 0.000 claims description 34
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 33
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 29
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 29
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 27
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 26
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 25
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 claims description 23
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 claims description 23
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 22
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 22
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 21
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 18
- 102100023282 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 claims description 16
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 claims description 16
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 claims description 14
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 claims description 14
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 13
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 12
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 10
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 10
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 10
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 10
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 10
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 9
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 9
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 claims description 9
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 8
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 8
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 claims description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 8
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 4
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 4
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 3
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001826 anti-prostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 75
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 49
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 42
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 35
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 34
- 230000006870 function Effects 0.000 description 34
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 28
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 28
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 28
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 28
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 27
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 17
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 16
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 12
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 8
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 6
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 5
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001193 catalytic steam reforming Methods 0.000 description 4
- 230000015861 cell surface binding Effects 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 3
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 3
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 3
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 2
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 2
- KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCC(=O)NC1=O KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODACNRQBNVVGAI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloroethyl(2-fluoroethyl)amino]-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)NC(=O)C=1N(CCF)CCCl ODACNRQBNVVGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KUAKYFCHUDSMNU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorocamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 KUAKYFCHUDSMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014022 A Kinase Anchor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010011122 A Kinase Anchor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 2
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISFBDLBZPVCEKD-WMZJFQQLSA-N [(Z)-(3-hydroxypyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C/c1ncccc1O ISFBDLBZPVCEKD-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 2
- BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound N.N.[Pt+4].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YWCASUPWYFFUHE-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylsulfonyloxypropyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CS(=O)(=O)OCCC[NH2+]CCCOS(C)(=O)=O YWCASUPWYFFUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- LJHGXGDHNOZLFT-XCVCLJGOSA-N chembl331656 Chemical compound N\C(S)=N\N=C\C1=CC=C(O)C=N1 LJHGXGDHNOZLFT-XCVCLJGOSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N guanazole Chemical compound NC1=NNC(N)=N1 PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@@H]([C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H]2C[C@@H](OC(=O)C2)[C@H](C)/C=C/[C@H]2O[C@]2(C)[C@@H](O)C1)OC)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007888 toxin activity Effects 0.000 description 2
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N zirconium-89 Chemical compound [89Zr] QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWOGVOYLDMOAZ-UHFFFAOYSA-L (2-azanidylcyclohexyl)azanide;benzene-1,2,4-tricarboxylate;hydron;platinum(4+) Chemical compound [H+].[Pt+4].[NH-]C1CCCCC1[NH-].[O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C(C([O-])=O)=C1 NNWOGVOYLDMOAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDNIKXCEUZXOCR-UHFFFAOYSA-N (2-azanidylcyclohexyl)azanide;benzene-1,2,4-tricarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[NH-]C1CCCCC1[NH-].OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 IDNIKXCEUZXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RGWOFTGZWJGPHG-NKWVEPMBSA-N (2r)-3-hydroxy-2-[(1r)-2-oxo-1-(6-oxo-3h-purin-9-yl)ethoxy]propanal Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1N([C@@H](C=O)O[C@H](CO)C=O)C=N2 RGWOFTGZWJGPHG-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XNZUKUJONMYGIN-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]naphthalene-1-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC=3N=C4C(N)=NC(N)=NC4=NC=3)C)=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C2=C1 XNZUKUJONMYGIN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CFPUQMKLKLOWBL-OJWBPHNRSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dibenzylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN([C@H]1C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]1O)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 CFPUQMKLKLOWBL-OJWBPHNRSA-N 0.000 description 1
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(oxiran-2-yl)ethane-1,2-diol Chemical compound C1OC1C(O)C(O)C1CO1 AAFJXZWCNVJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6-tetrachloro-3a,6a-diphenylimidazo[4,5-d]imidazole-2,5-dione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C2(C=3C=CC=CC=3)N(Cl)C(=O)N(Cl)C12C1=CC=CC=C1 FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYIRMSRYCSMGJA-UHFFFAOYSA-N 1,5,2,4-dioxadithiepane 2,2,4,4-tetraoxide Chemical compound O=S1(=O)CS(=O)(=O)OCCO1 RYIRMSRYCSMGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- AMDHQGZVCWWZCS-UHFFFAOYSA-N 109466-93-5 Chemical compound O=CC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 AMDHQGZVCWWZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVIEXKOXDCZDF-QFIPXVFZSA-N 1v364427ug Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(C)=O)CC)C4=NC2=C1 ASVIEXKOXDCZDF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWVHFDOHKFRHKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[10-(3-aminopropylimino)-6,8-dihydroxy-3-oxo-14,15-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1,4,6,8,11,13(16)-hexaen-14-yl]ethyl-(2-hydroxyethyl)azanium chloride Chemical compound C1=CC(=NCCCN)C2=C(C3=C(C=CC(=O)C3=C4C2=C1N(N4)CC[NH2+]CCO)O)O.[Cl-] AWVHFDOHKFRHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUMXALIXOMJSH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-5-[(2,4-diamino-5-methylquinazolin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O)=C1 SGUMXALIXOMJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALRUKQRDHTJPO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,4-diamino-5-ethylquinazolin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(CC)=C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MALRUKQRDHTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-JKUQZMGJSA-N 2-amino-9-[(2s,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQZLQISFLBSGW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-4-hydroxynaphthalene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(CC=C(Cl)Cl)C(=O)C(=O)C2=C1 LWQZLQISFLBSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPVIFTWECXNPY-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-chloro-4-(4,6-diamino-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-1-yl)phenoxy]methyl]-n,n-dimethylbenzamide;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CN(C)C(=O)C1=CC=CC(COC=2C(=CC(=CC=2)N2C(N=C(N)N=C2N)(C)C)Cl)=C1 HKPVIFTWECXNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZIJODRKDESRB-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1.O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)C1=CC=CC=C1 CMZIJODRKDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJSWFZLUCHGFO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-azidophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YUJSWFZLUCHGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJXQWYMBJYJNB-LRDBBFHQSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 ZCJXQWYMBJYJNB-LRDBBFHQSA-N 0.000 description 1
- BUADUHVXMFJVLH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-imidazol-1-yl-2H-1,2,4-benzotriazin-1-ium 1-oxide Chemical compound N1[N+](=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1N1C=CN=C1 BUADUHVXMFJVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-UHFFFAOYSA-N 9-amino-20-(r,s)-camptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 102220469367 Apolipoprotein C-I_T71S_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- BTIDXNPBPKDZOX-AFGTVAMDSA-N Cl.Cl.Cl[C@H]1CC[C@@H](NC1)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@H]1CC[C@H](Cl)CN1 Chemical compound Cl.Cl.Cl[C@H]1CC[C@@H](NC1)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@H]1CC[C@H](Cl)CN1 BTIDXNPBPKDZOX-AFGTVAMDSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical group NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100334515 Homo sapiens FCGR3A gene Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001133631 Lysinibacillus sphaericus Penicillin acylase Proteins 0.000 description 1
- 229930195248 Macbecin Natural products 0.000 description 1
- PLTGBUPHJAKFMA-UHFFFAOYSA-N Macbecin I Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O PLTGBUPHJAKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 1
- 101800001295 Putative ATP-dependent helicase Proteins 0.000 description 1
- 101800001006 Putative helicase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010083312 T-Cell Antigen Receptor-CD3 Complex Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 101000980463 Treponema pallidum (strain Nichols) Chaperonin GroEL Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N [(2r,3s,5s,6r,7s,8e,10r,11s,12z,14e)-2,5,6-trimethoxy-3,7,9,11,15-pentamethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](C)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N 0.000 description 1
- SVSFCSOFEPJFSF-GGDLZHBGSA-N [(4e,6z,10e)-20,22-dihydroxy-13,14,17-trimethoxy-4,8,10,12,16-pentamethyl-3-oxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18(22),19-hexaen-9-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/C(C)C(OC(N)=O)\C(C)=C\C(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(O)=CC1=C2O SVSFCSOFEPJFSF-GGDLZHBGSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- SGPJMFVJKNVPLI-CJXLBUIWSA-N aphig Chemical compound Cl.C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](COC(=O)CN)(O)CC2 SGPJMFVJKNVPLI-CJXLBUIWSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- OSNDUYDDOHEKEE-UHFFFAOYSA-N azepane-2,7-dione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)N1 OSNDUYDDOHEKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMVHELZNRNSMN-UHFFFAOYSA-N chembl1985849 Chemical compound N1=CC=C2NCCN21 KPMVHELZNRNSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- GBPZYMBDOBODNK-SFTDATJTSA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 GBPZYMBDOBODNK-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- GBPZYMBDOBODNK-LBAQZLPGSA-N ethyl (2s)-2-[[2-acetamido-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C(NC(C)=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 GBPZYMBDOBODNK-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- LOEQGPPJCCUXEJ-UHFFFAOYSA-N hycanthone mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC LOEQGPPJCCUXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029691 metastatic malignant neoplasm in the lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 108700033053 mouse PSMA Proteins 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N n-[(7s)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]benzamide Chemical compound N([C@H]1CCC=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=CC=C(OC)C(=O)C=C21)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HBSXKBIYGYFNRF-JMLRMIEWSA-N n-[(z)-[10-[(z)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1N\N=C/C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N/NC1=NCCN1 HBSXKBIYGYFNRF-JMLRMIEWSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-QMFNWPJUSA-N n-[1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=NNC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-QMFNWPJUSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- HIXQCPGXQVQHJP-UHFFFAOYSA-N nobin Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3N)=C(O)C=CC2=C1 HIXQCPGXQVQHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 102200033503 rs1555826433 Human genes 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N semustine Chemical compound CC1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940126580 vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464493—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; Prostatic acid phosphatase [PAP]; Prostate-specific G-protein-coupled receptor [PSGR]
- A61K39/464495—Prostate specific membrane antigen [PSMA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/27—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by targeting or presenting multiple antigens
- A61K2239/28—Expressing multiple CARs, TCRs or antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/58—Prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
【選択図】図6
Description
本出願は、2018年6月18日に出願された米国特許仮出願第62/686605号の優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる:コンピュータ読取可能形式(CRF)の配列表(ファイル名:750042001540SEQLIST.TXT、記録日:2019年6月14日、サイズ:487KB)。
本開示は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に特異的に結合するポリペプチド構築物、並びに疾患の治療及び診断を含むその使用に関する。
前立腺がんは、米国人男性で2番目に多いがんであり、がん関連の死亡の2番目に多い原因である。米国では、毎年27,000人以上の前立腺がんによる死亡がある(米国がん協会)。根治的前立腺切除術又は根治的放射線療法を受けている前立腺がん患者の35−61%が、最終的に再発する。これらの患者はアンドロゲン除去療法に一過性に反応し得るが、大多数はその後、治癒的全身療法が不足しているホルモン抵抗性疾患に進行するであろう(Perambakam S, et al., Clin. Dev. Immunol. 2010; Epub 2011 Jan 5)。
いくつかの実施態様では、配列番号44に記載のアミノ酸配列を含む細胞表面結合PSMAの細胞外ドメインを特異的に認識する抗体部分を含む抗前立腺特異的膜抗原(PSMA)構築物が提供される。上記の実施態様のいずれかに従った(又は適用される)いくつかの実施態様では、PSMAは、がん細胞の表面上に発現される。上記の実施態様のいずれかに従った(又は適用される)いくつかの実施態様では、がん細胞は、前立腺がん細胞、腎細胞がん細胞、子宮がん細胞、又は肝臓がん細胞である。上記の実施態様のいずれかに従った(又は適用される)いくつかの実施態様では、がん細胞は前立腺がん細胞である。上記の実施態様のいずれかに従った(又は適用される)いくつかの実施態様では、前立腺がん細胞は、ホルモン抵抗性前立腺がん細胞又は転移性前立腺がん細胞である。上記の実施態様のいずれかに従った(又は適用される)いくつかの実施態様では、がん細胞は腎がん細胞である。上記の実施態様のいずれかに従った(又は適用される)いくつかの実施態様では、腎がん細胞は腎明細胞がん(CCRCC)細胞である。上記の実施態様のいずれかに従った(又は適用される)いくつかの実施態様では、PSMAは、LNCaP、MDA PCa 2b、VCaP、22Rv1、Caki−1;HCC1482;及びHuH−7からなる群から選択される細胞の表面上に発現される。
本出願は、がん細胞などの細胞の表面上に発現される前立腺特異的膜抗原、又は「PSMA」(例えば、ヒトPSMAなどのPSMA)に特異的に結合する抗体部分(本明細書では「抗PSMA抗体部分」と呼ばれる)を含む単離された構築物(本明細書では「抗PSMA構築物」と呼ばれる)を提供する。抗PSMA構築物は、PSMAを発現する(又は過剰発現する)疾患細胞など、PSMAを発現する細胞(例えば、それらの表面にPSMAを発現する細胞)の特異的標的化を可能にする。T細胞によって発現されるキメラ抗原受容体(CAR)又はキメラ抗体−T細胞受容体構築物(caTCR)に存在する場合、抗PSMA抗体部分は、PSMAを発現する標的細胞(例えば、がん細胞)を死滅させるようにヒトT細胞を特異的にリダイレクトする。さらに、検出可能な標識に融合された場合、抗PSMA抗体部分は、PSMA発現細胞の数及び局在の変化を視覚化するために使用することができる。そのような情報は、次いで、PSMA関連疾患又は障害を診断及び/又は予知するために使用することができる。
開示された実施形態を詳細に説明する前に、本開示は、もちろん変化し得る特定の組成物又は生物学的システムに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
2残基の番号付けは、Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987);Al-Lazikani B. et al., J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997)の命名法に従う。
3残基の番号付けは、MacCallum et al., J. Mol. Biol.262:732-745 (1996);Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)の命名法に従う。
4残基の番号付けは、Lefranc M.P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003);及びHonegger and Pluckthun, J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)の命名法に従う。
5残基の番号付けは、Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)の命名法に従う。
本明細書で提供されるのは、PSMA(例えば、がん細胞などの細胞の表面上に発現されるPSMA)に特異的に結合する抗体部分を含む、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に特異的に結合する構築物である。このような構築物は、本明細書では「抗PSMA構築物」とも呼ばれる。PSMAに対する抗PSMA構築物の特異性は、細胞表面結合PSMAに特異的に結合する抗PSMA抗体部分(完全長抗体又はその抗原結合断片など)に由来する。一実施態様では、PSMAの細胞外ドメインは、配列番号44に記載のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施態様では、本出願の抗PSMA構築物は、本明細書に記載の抗PSMA抗体部分の変異体(アミノ酸配列変異体など)を含む。例えば、抗PSMA構築物の抗PSMA抗体部分の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗PSMA抗体部分のアミノ酸配列変異体は、抗体部分をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾には、例えば、抗PSMA抗体部分のアミノ酸配列内の残基からの欠失、残基への挿入、及び/又は残基の置換が含まれる。最終抗体部分が所望の特性、例えば、PSMA(細胞、例えばがん細胞の表面上に発現するPSMAなど)への結合を有することを条件として、欠失(単数又は複数)、挿入(単数又は複数)、及び置換(単数又は複数)の任意の組み合わせを、最終的な抗PSMA抗体部分に到達させることができる。
a)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
b)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
c)酸性:Asp、Glu;
d)塩基性:His、Lys、Arg;
e)鎖の向きに影響を与える残基:Gly、Pro;
f)芳香性:Trp、Tyr、Phe.
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗PSMA構築物は、完全長抗体、例えば、本明細書で「完全長抗PSMA抗体」とも呼ばれる抗PSMA抗体部分を含む完全長抗体であるか、又はそれを含む。いくつかの実施態様では、完全長抗体は、本明細書の他の場所でさらに詳細に記載されるように、モノクローナル抗体である。
いくつかの実施態様では、抗PSMA構築物は、ヒト又はヒト化された抗PSMA抗体部分を含む。非ヒト(例えば、マウス)抗体部分のヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はそれらの断片(例えば、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、又は非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を通常含む完全長抗体の他の抗原結合サブ配列など)である。ヒト化抗体部分には、レシピエントの1つ又は複数のCDRからの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する、マウス、ラット、又はウサギ抗体などの非ヒト種(ドナー抗体)のCDRからの残基(移入残基)によって置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)が含まれる。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、移入されたCDR又はフレームワーク配列にも見出されない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含むことができ、ここで、CDR領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。いくつかの実施態様では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン、典型的にはヒト免疫グロブリンの、定常領域(Fc)の少なくとも一部を含むであろう。例えば、Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332: 323-329 (1988); Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992), Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)、及び米国特許第4816567号を参照。
いくつかの実施態様では、本開示の抗PSMA構築物は、モノクローナル抗PSMA抗体又はモノクローナル抗PSMA抗体部分を含む。モノクローナル抗体は、例えば、Kohler and Milstein, Nature, 256:495 (1975)及びSergeeva et al., Blood, 117(16):4262-4272によって記載されているようなハイブリドーマ法を使用して、本明細書及び以下の実施例に記載のファージディスプレイ法を使用して、あるいは組換えDNA法を使用して(例えば、米国特許第4816567号を参照)調製することができる。
いくつかの実施態様では、抗PSMA構築物は、多重特異性である。本明細書で提供される多重特異性抗PSMA構築物は、少なくとも2つの異なる抗原又は2つの異なるエピトープ(例えば、同じ抗原上の2つの異なるエピトープ)に対する結合特異性を示す。2価を超える原子価及び/又は抗原特異性を含む多重特異性構築物もまた企図される。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。例えば、Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)を参照。したがって、いくつかの実施態様では、多重特異性抗PSMA構築物は、抗PSMA抗体部分と、抗原結合部分、例えば、抗体部分などの少なくとも1つの追加の結合部分とを含む。
いくつかの実施態様では、多重特異性抗PSMA構築物は、抗PSMA抗体部分(本明細書に記載されているものなど)を含む第1のscFv及び第2の標的に結合する第2のscFvを含むタンデムscFv構築物(「抗PSMAタンデムscFv」)である。いくつかの実施態様では、タンデムscFvは、di−scFv(2つのscFvを含む)又はタンデムtri−scFv(3つのscFvを含む)である。いくつかの実施態様では、抗PSMAタンデムscFvは、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上のscFvをさらに含む。いくつかの実施態様では、第2のscFvは、PSMA(第1のscFvの抗PSMA抗体部分によって結合されるエピトープと重複しないエピトープなど)に特異的に結合する。いくつかの実施態様では、第2のscFvは、別の抗原(すなわち、PSMA以外の抗原)に特異的に結合する。いくつかの実施態様では、第2のscFvは、PSMAを発現する細胞(例えば、がん細胞)などの細胞の表面上の抗原に特異的に結合する。いくつかの実施態様では、第2のscFvは、PSMAを発現しない細胞表面上の抗原に特異的に結合する。いくつかの実施態様では、第2のscFvは、細胞傷害性細胞の表面上の抗原に特異的に結合する。いくつかの実施態様では、第2のscFvは、T細胞、NK細胞、好中球、単球、マクロファージ、又は樹状細胞などのリンパ球の表面上の抗原に特異的に結合する。いくつかの実施態様では、第2のscFvは、細胞傷害性T細胞などのエフェクターT細胞の表面上の抗原に特異的に結合する。いくつかの実施態様では、第2のscFvは、例えば、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD28、CD16a、CD56、CD68、及びGDS2Dを含む、エフェクター細胞の表面上の抗原に特異的に結合する。いくつかの実施態様では、第1のscFv及び/又は第2のscFvは、ヒトである、ヒト化されている、又は半合成である。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗PSMA構築物は、抗PSMA抗体部分(本明細書に記載の抗PSMA抗体部分など)を含むキメラ抗原受容体(CAR)(本明細書では「抗PSMA CAR」とも呼ばれる)である。本明細書の他の場所でさらに詳細に記載されるように、本開示はまた、抗PSMA CARを含む、発現する、又はそれと会合したCARエフェクター細胞(T細胞など)を提供する。そのようなエフェクター細胞はまた、本明細書では「抗PSMA CARエフェクター細胞」、例えば、「抗PSMA CAR免疫細胞」又は「抗PSMA CAR T細胞」とも呼ばれる。
いくつかの実施態様では、抗PSMA構築物は、抗PSMA抗体部分(本明細書に記載の抗PSMA抗体部分など)を含むキメラ抗体−T細胞受容体構築物(caTCR)である。そのような構築物は、本明細書では「抗PSMA caTCR」とも呼ばれる。例示的なcaTCRは、PCT/US2016/058305(現在は国際公開第2017/070608号として公開されている)で議論されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様では、抗PSMA caTCRは、PSMA(細胞、例えば、がん細胞の表面上に発現されるPSMAなど)に特異的に結合し、少なくとも1つのTCR会合シグナル伝達分子(CD3δε、CD3γε、及び/又はCD3ζζなど)を動員することができる。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号47)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGGGGGSGGGGSQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号48)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号49)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGGGGGSGGGGSQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号50)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号91)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKSRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFL(配列番号181)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGGGGGSGGGGSQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号92)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGGGGGSGGGGSQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKSRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFL(配列番号182)
また、本明細書に提供されるのは、PSMA特異的キメラ共刺激受容体構築物であり、これは、本明細書では代替的にキメラシグナル伝達受容体構築物(すなわち、「抗PSMA CSR」)と呼ばれる。例示的なCSRは、PCT/US2018/029218(現在は国際公開第2018/200583号として公開されている)で議論されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様では、抗PSMA CSRは、免疫細胞(T細胞など)の表面上に発現される。抗PSMA CSRは、細胞(がん細胞など)の表面上に発現しているか、又は細胞の表面と会合しているPSMAに結合し、PSMAに結合すると、抗PSMA CSRが発現している免疫細胞を刺激することができる。抗PSMA CSRは、PSMA結合モジュール(例えば、本明細書に記載の抗PSMA抗体部分を含む)、膜貫通(TM)モジュール、及び抗PSMA CSRが発現している免疫細胞を刺激することを可能にする共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールを含む。いくつかの実施態様では、抗PSMA CSRは、機能的な一次免疫細胞シグナル伝達配列を欠いている。いくつかの実施態様では、抗PSMA CSRは、一次免疫細胞シグナル伝達配列を欠いている。いくつかの実施態様では、抗PSMA CSRは、PSMA結合モジュール(例えば、本明細書に記載の抗PSMA抗体部分を含む)、膜貫通モジュール、及び共刺激シグナル伝達モジュールを含む単一のポリペプチド鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗PSMA CSRは、第1のポリペプチド鎖と第2のポリペプチド鎖を含み、ここで、第1及び第2のポリペプチド鎖は一緒になって、PSMA結合モジュール(例えば、本明細書に記載の抗PSMA抗体部分を含む)、膜貫通モジュール、及び共刺激シグナル伝達モジュールを形成する。いくつかの実施態様では、第1及び第2のポリペプチド鎖は別個のポリペプチド鎖であり、抗PSMA CSRは二量体などの多量体である。いくつかの実施態様では、第1及び第2のポリペプチド鎖は、例えばペプチド結合によって、又はジスルフィド結合などの別の化学結合によって共有結合的に連結されている。いくつかの実施態様では、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖は、少なくとも1つのジスルフィド結合によって連結されている。
4−1BB ICシグナル伝達配列:
CD27 ICシグナル伝達配列:
CD28 ICシグナル伝達配列:
CD30 ICシグナル伝達配列:
OX40 ICシグナル伝達配列:
mycタグ+トランケートされたCD28配列:
トランケートされたCD28配列:
mycタグ+トランケートされた4−1BB配列:
トランケートされた4−1BB配列:
mycタグ+トランケートされたCD27配列:
トランケートされたCD27配列:
mycタグ+トランケートされたCD30配列:
トランケートされたCD30配列:
mycタグ+トランケートされたOX40配列:
トランケートされたOX40配列:
mycタグ+CD8 TM配列及びCD27 ICシグナル伝達配列:
CD8 TM配列及びCD27 ICシグナル伝達配列:
mycタグ+CD8 TM配列及びCD30 ICシグナル伝達配列:
CD8 TM配列及びCD30 ICシグナル伝達配列:
mycタグ+CD8 TM配列及びOX40 ICシグナル伝達配列:
CD8 TM配列及びOX40 ICシグナル伝達配列:
mycタグ+CD8 TM配列及び4−1BB ICシグナル伝達配列:
CD8 TM配列及び4−1BB ICシグナル伝達配列:
CD8 TM配列:IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT(配列番号94)
4−1BB TM配列:IISFFLALTSTALLFLLFFLTLRFSVV(配列番号95)
CD27 TM配列:ILVIFSGMFLVFTLAGALFLH(配列番号96)
CD28 TM配列:FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(配列番号97)
CD30 TM配列:PVLDAGPVLFWVILVLVVVVGSSAFLLC(配列番号98)
OX40 TM配列:VAAILGLGLVLGLLGPLAILL(配列番号99)
また、本明細書に記載の少なくとも2つの異なる抗PSMA構築物を含む構築物の組み合わせも提供される。いくつかの実施態様では、少なくとも2つの異なる抗PSMA構築物は、同じフォーマット、例えば、少なくとも2つの異なる抗体(例えば、2つの異なる完全長IgG抗体又は2つの異なる二重特異性抗体)、少なくとも2つの異なるCAR、少なくとも2つの異なるcaTCR、又は少なくとも2つの異なるCSRである。いくつかの実施態様では、少なくとも2つの異なる抗PSMA構築物は、異なるフォーマット、例えば、抗体及びCAR;抗体及びcaTCR;CAR及びCSR;caTCR及びCSRなどである。
配列番号31に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号32に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号34に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号35に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号165に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号166に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号167に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号168に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号169に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号170に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号171に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号172に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号173に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号174に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号175に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号176に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号177に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号178に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2;
配列番号179に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖1、及び配列番号180に対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む鎖2
を含み;
ここで、抗PSMA CSRは、配列番号37−38、55−84、及び93のいずれか1つに対して少なくとも85%(例えば、少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%のいずれか1つ)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
本明細書で提供されるのは、抗PSMA CAR、抗PSMA caTCR、抗PSMA多重特異性構築物(例えば、タンデムdi−scFvなどのタンデムscFv)、抗PSMA CSR、若しくは本明細書に記載の抗PSMA構築物の組み合わせを含む、発現する、又はそれらと会合したエフェクター細胞(例えば、T細胞などの免疫細胞、例えば、αβT細胞、γδT細胞、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、又はナチュラルキラーT細胞)である。そのようなエフェクター細胞は、「抗PSMAエフェクター細胞」とも呼ばれる。
エフェクター分子に結合した抗PSMA構築物(本明細書に記載されているものなど)を含むイムノコンジュゲート(「抗PSMAイムノコンジュゲート」)も本明細書で提供される。いくつかの実施態様では、エフェクター分子は、がん治療剤(又は化学療法剤)などの治療剤、又は細胞毒性、細胞増殖抑制性、及び/又は他の方法で何らかの治療的利益を提供する毒素である。いくつかの実施態様では、エフェクター分子は、標識(例えば、直接又は間接的に検出可能なシグナルを生成する標識)である。
また、本明細書に記載の抗PSMA構築物のポリペプチド部分をコードする核酸分子(核酸分子のセットを含む)も提供される。いくつかの実施態様では、核酸(又は核酸のセット)は、完全長抗PSMA抗体をコードする。いくつかの実施態様では、核酸(又は核酸のセット)は、多重特異性抗PSMA分子(例えば、多重特異性抗PSMA抗体、二重特異性抗PSMA抗体、又は抗PSMA抗体部分を含むタンデムdi−scFv)、又はそのポリペプチド部分をコードする。いくつかの実施態様では、核酸(又は核酸のセット)は、抗PSMA CARをコードする。いくつかの実施態様では、核酸(又は核酸のセット)は、完全長抗PSMA caTCRをコードする。いくつかの実施態様では、抗PSMA caTCRの2つの鎖は、同じ核酸上にコードされている。いくつかの実施態様では、抗PSMA caTCRの2つの鎖は、別々の核酸上にコードされている。いくつかの実施態様では、核酸は、抗PSMA CSRをコードする。いくつかの実施態様では、核酸(又は核酸のセット)は、抗PSMAイムノコンジュゲート、又はそのポリペプチド部分をコードする。
いくつかの実施態様では、1つ又は複数のアミノ酸修飾は、本明細書で提供される抗PSMA構築物(例えば、完全長抗PSMA抗体)のFc領域に導入され得、それにより、Fc領域変異体を生成する。いくつかの実施態様では、Fc領域変異体は、しばしばFc受容体(FcR)への結合に関連する、増強された抗体依存性細胞傷害(ADCC)エフェクター機能を有する。いくつかの実施態様では、Fc領域変異体は、減少したADCCエフェクター機能を有する。エフェクター機能を変化させることができるFc配列への変化又は変異の例は多数ある。例えば、国際公開第00/42072号及びShields et al. J Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)は、FcRに対する結合が改善又は減少した抗体変異体を記載している。これらの出版物の内容は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗PSMA構築物は、抗PSMA構築物がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように改変される。抗PSMA構築物へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、1つ又は複数のグリコシル化部位が作り出されるか又は除去されるように、抗PSMA構築物又はそのポリペプチド部分のアミノ酸配列を改変することによって簡便に達成され得る。
いくつかの実施態様では、1つ又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置換されるように操作されている。いくつかの実施態様では、置換された残基は、抗PSMA構築物の表面及び/又は溶媒にアクセス可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗PSMA構築物のアクセス可能な部位に配置され、薬物部分又はリンカー−薬物部分などの他の部分に抗PSMA構築物をコンジュゲートさせ、抗PSMA免疫コンジュゲート(これらは本明細書の他の場所でさらに詳細に記載されている)を作成するために使用することができる。システイン操作抗PSMA構築物(完全長抗PSMA抗体など)は、米国特許第7521541号に記載されているように生成され得る。
いくつかの実施態様では、抗PSMA構築物は、当技術分野で知られており、容易に入手可能である追加の非タンパク質性部分を含むようにさらに改変されている。本開示の抗PSMA構築物の誘導体化に適した部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマー)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド(prolypropylene oxide)/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、並びにこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造上の利点を有し得る。ポリマーは任意の分子量のものであってよく、分枝鎖又は非分枝鎖であってよい。誘導体化された抗PSMA構築物に結合するポリマーの数は変動する可能性があり、複数のポリマーが結合している場合、ポリマーは同じ分子でも又は異なる分子でもよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又は種類は、改善されるべき抗PSMA構築物の特定の特性又は機能、その抗PSMA構築物誘導体が限定条件下での治療に使用されるかどうかなどが含まれるがこれらに限定されない考慮事項に基づいて決定することができる。
本明細書に記載の抗PSMA構築物又は抗PSMA構築物の組み合わせを含む組成物(薬学的組成物など、本明細書では「薬学的製剤」又は「製剤」とも呼ばれる)も本明細書で提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、抗PSMA構築物又は抗PSMA構築物の組み合わせと会合した細胞(エフェクター細胞など、例えば、T細胞)をさらに含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、抗PSMA構築物又は抗PSMA構築物の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、抗PSMA構築物又は抗PSMA構築物の組み合わせと会合した細胞(エフェクター細胞など、例えば、T細胞)をさらに含む。さらに他の実施態様では、薬学的組成物は、抗PSMA構築物又は抗PSMA構築物の組み合わせをコードする核酸を含む。
本明細書に記載の抗PSMA構築物、抗PSMA構築物の組み合わせ、及び/又は組成物は、PSMA関連疾患又は障害を治療するために、個体(例えば、ヒトなどの哺乳動物)に投与され得る。いくつかの実施態様では、PMSA関連疾患又は障害は、PSMA発現、PSMA過剰発現、及び/又は異常なPSMA活性によって特徴づけられる。例えば、PSMA関連のがんを含むそのような疾患又は障害は、例えば、前立腺がん(ホルモン抵抗性又は転移性前立腺がんなど)、腎細胞がん細胞(腎明細胞がんなど)、子宮がん、又は肝臓がんを含む。
個体(ヒトなど)に投与される、本明細書に記載の抗PSMA構築物又は構築物の組み合わせを含む薬学的組成物の用量は、特定の組成物、投与形式、及び治療される疾患の種類によって変動し得る。いくつかの実施態様では、薬学的組成物の量は、客観的応答(例えば、固形腫瘍の場合、部分奏効(PR)又は完全奏効(CR)、例えば、Eisenhauer et al. (2009) European Journal of Cancer, 45 (2): 228-247又はTherasse et al. (2000) J. Nat’l. Cancer Inst. 92(3): 205-216に記載されているRECIST基準による)をもたらすのに効果的である。いくつかの実施態様では、それを必要とする個体に投与される抗PSMA構築物(又は構築物の組み合わせ)を含む組成物の量は(例えば、単剤として投与される場合)、本明細書に記載の抗PSMA構築物(又は構築物の組み合わせ)を含む薬学的組成物で治療された個体の集団の中で、約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%のいずれか1つを超える全奏功率を生成するのに十分である。本明細書に記載の方法の治療に対する個体の応答は、例えば、RECISTレベルに基づいて決定することができる。
いくつかの実施態様では、PSMA関連疾患又は障害を治療する方法は、抗PSMAエフェクター細胞(例えば、抗PSMA CARエフェクター細胞、抗PSMA caTCRエフェクター細胞、抗PSMA caTCRプラスタンデムdi−scFvエフェクター細胞、及び/又は抗PSMA caTCRプラスCSRエフェクター細胞)を使用して、エフェクター細胞(一次T細胞など)の特異性をPSMA(例えば、がん細胞などの細胞の表面上に発現されるか、又は細胞の表面と会合したPSMA)にリダイレクトすることを含む。したがって、本明細書で提供されるのは、個体における標的細胞集団及び/又は組織(例えば、PSMA発現細胞を含む標的細胞集団及び/又は組織)に対するエフェクター細胞媒介性応答(T細胞媒介性免疫応答など)を刺激する方法であり、該方法は、本明細書に記載の抗PSMAエフェクター細胞(T細胞など)を個体に投与する工程を含む。
本明細書に記載の抗PSMA構築物及びエフェクター細胞は、がん、例えば、PSMA関連がんの治療において使用され得る。本明細書に記載の方法のいずれかを使用して治療することができるがんには、血管新生されていない、又はまだ実質的に血管新生されていない腫瘍、並びに血管新生された腫瘍が含まれる。がんは、非固形腫瘍(例えば、白血病及びリンパ腫などの血液腫瘍など)を含み得るか、又は固形腫瘍を含み得る。本明細書に記載の抗PSMA構築物及びエフェクター細胞で治療されるがんの種類には、限定されないが、癌腫、芽細胞腫、及び肉腫、並びに白血病又はリンパ性悪性腫瘍、良性及び悪性腫瘍、並びに黒色腫などの悪性腫瘍が含まれる。成人の腫瘍/がん及び小児の腫瘍/がんも考慮される。
本明細書に記載の標識された抗PSMA構築物(例えば、がん細胞などの細胞の表面上に発現されるPSMAに特異的に結合する構築物)は、診断目的のために、例えば、PSMA関連疾患又は障害、例えば、PSMAの発現、異常な発現及び/又は活性に関連する疾患又は障害の進行を検出する、診断する、監視するために、かつ/あるいはPSMA関連疾患の治療に対する患者の応答を監視するために使用され得る。例示的なPSMA関連疾患又は障害には、本明細書に記載の疾患及び障害、例えば、前立腺がん(ホルモン抵抗性又は転移性前立腺がんなど)、腎細胞がん細胞(腎明細胞がんなど)、子宮がん、又は肝臓がんを含む)のいずれかが含まれる。例えば、本明細書に記載の抗PSMA構築物は、in situ、in vivo、ex vivo、及びin vitro診断アッセイ又は画像化アッセイにおいて使用することができる。
本明細書で提供されるのは、がん(例えば、前立腺がん(ホルモン抵抗性又は転移性前立腺がんなど)、腎細胞がん細胞(腎明細胞がんなど)、子宮がん、又は肝臓がん)などのPSMA関連疾患の診断又は治療のため、抗PSMA構築物若しくは構築物の組み合わせを、細胞表面上にPSMAを発現する細胞に送達するため、又は個体におけるPSMA発現細胞の単離又は検出のために有用な材料を含む製造品である。製造品は、容器と、容器上又は容器に不随するラベル又は添付文書を含むことができる。適切な容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。一般に、容器は、本明細書に記載のPSMA関連疾患又は障害を診断又は治療するために有効な組成物を収容し、滅菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本明細書で提供される抗PSMA構築物又は構築物の組み合わせである。ラベル又は添付文書は、組成物が特定の状態を治療するために使用されることを示している。ラベル又は添付文書は、抗PSMA構築物又は構築物の組み合わせ(又は、例えば、そのような構築物又は構築物の組み合わせを含む組成物)をそれを必要とする個体(例えば、PSMA関連疾患又は障害を有する又は有すると疑われる個体)に投与するための説明書をさらに含む。コンビナトリアル療法(例えば、本明細書に記載の抗PSMA構築物又は構築物の組み合わせに加えて、1つ又は複数の治療剤)を含む製造品及びキットも企図される。
PSMA特異的抗体の同定
PSMAに特異的なヒトmAbの選択のために、Eureka Therapeuticsによって構築されたヒトscFv抗体ファージディスプレイライブラリー(多様性=10x1010)のコレクション(すなわち、E−ALPHA(登録商標)ファージディスプレイライブラリー)を使用した。具体的には、E−ALPHA(登録商標)ファージディスプレイライブラリーを使用して、PSMAを発現するように操作されているJurkat細胞株に対してパンを行った。親のJurkat細胞株を負の選択のために使用した。このスクリーニングで単離された2つのユニークなscFvクローン、すなわち、クローンA及びクローンBは、フローサイトメトリーアッセイによってPSMAに特異的であることが見出された。クローンA及びクローンBの配列が以下の表13に提供される。各scFvにおけるVLには下線が引かれ、各scFvにおけるVHには二重下線が引かれ、リンカーは太字のイタリック体である。CDRは、下線付きの太字及び二重下線付きの太字である。
クローンAとクローンBの、T細胞をリダイレクトし、細胞傷害性とIFNγ放出を導く能力を評価するために、クローンA ScFv及びクローンB ScFvをコードする核酸をCD28/CD3キメラ抗原受容体(CAR)構築物にクローニングし、各CAR(すなわち、クローンA−CAR及びクローンB CAR)を一次ヒトT細胞に形質導入した。クローンA−CAR及びクローンB−CARのアミノ酸配列が以下の表14に提供される。各CARは(順に、N末端からC末端に)、抗PSMA scFv(下線付き)、mycタグ(太い下線付き)、リンカー(太字のイタリック体)、CD28に由来する配列(二重下線付き)、及びCD3ζに由来する配列(太字二重下線付き)を含む。
クローンA及びクローンBのscFvをコードするDNAが、例えばGeneMorph IIランダム突然変異誘発キット(Agilent Technologies)を使用してランダム突然変異誘発に供される。突然変異誘発後、DNA配列をscFv発現ファージミドベクターにクローニングし、変異体抗体ファージライブラリーを構築する。クローンA及びクローンBのために、別々の変異ライブラリーが構築される。濃縮されたファージパニングプールからの個々のファージクローン(例えば、変異体クローン)は、それらのそれぞれの親クローンと比較して、細胞表面ヒトPSMAへの増強された結合について試験される。さらに、競合細胞結合アッセイが、変異体クローンの結合親和性を親クローンの結合親和性と比較するために行われる。
エピトープ結合
クローンA、クローンB、及びそれらの親和性成熟変異体によって結合されたPSMAのエピトープを評価するために、結合競合アッセイを以下のように実施する:クローンA及びBを、それぞれ蛍光標識にコンジュゲートさせる。PSMAを発現する細胞株を、1ug/mlの非標識クローンAとともにインキュベートする。プレインキュベーション後、標識クローンBの濃度を上げて(例えば、0.001μg/mL、0.01μg/mL、0.1μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、及び10μg/mL)、洗浄せずに試料に直接加えて、さらに30分間インキュベートする。ブロッキング後、検出及び分析のためにFACSが使用される。結合率は、MFI(平均蛍光強度)から決定され、試料はアイソタイプ対照に対して正規化される。実験のパラレルセットは、PSMA発現細胞株を、漸増濃度(例えば、0.001μg/mL、0.01μg/mL、0.1μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、及び10μg/mL)の標識クローンAの存在下で、1ug/mlの非標識クローンBとともにインキュベートすることによって実施される。追加の実験は、PSMA発現細胞株を、漸増濃度の標識クローンAの存在下で、そして実験の別のセットでは、漸増濃度の標識クローンBの存在下で、1ug/mlの非標識J591(すなわち、モノクローナルマウス抗hPSMA抗体)とともにインキュベートすることによって実施される。
クローンA及びクローンB(並びにそれらの親和性成熟変異体)によって結合されるエピトープの構成成分であるPSMAの残基を同定するために、細胞外ドメインにおいて少なくとも1つのアラニン置換を含む異なるPSMA変異体をそれぞれ発現する様々な哺乳動物細胞株が、標準的な組換えDNA技術を使用して生成される。哺乳類細胞株のそれぞれの表面上でのPSMA変異体の発現が確認されている。クローンA及びB(及びそれらの親和性成熟変異体)は、それぞれ異なるPSMA変異体を発現する細胞への結合についてフローサイトメトリーによって評価される。KO7ヘルパーファージは、陰性対照として並行して評価される。モノクローナルマウス抗hPSMA抗体であるJ591も、並行して評価される。
ヒト抗PSMA抗体を使用した二重特異性抗体構築物の生成
抗PSMA二重特異性抗体構築物のヒトがん細胞株への結合の評価
クローンA抗PSMA抗CD3タンデムdi−scFv及びクローンB抗PSMA抗CD3タンデムdi−scFv構築物を、フローサイトメトリーによって、ヒトPSMA発現がん細胞株(例えば、前立腺がん細胞株LNCaP、MDA PCa 2b、VCaP、及び22Rv1;腎がん細胞株Caki−1;子宮がん細胞株HCC1482;及び肝臓がん細胞株HuH−7を含む)への結合について評価する。PSMAを発現しないヒトがん細胞株(例えば、前立腺がん細胞株PrEC LH、PC−3、NCI−H660、DU 145)への結合を並行して評価する。追加の二重特異性抗体構築物(例えば、抗ヒトCD3ε scFvを有する非PSMA結合scFv及び/又は、例えば、J591からのPSMA結合部分及び抗ヒトCD3ε scFvを含むscFvを含む)を並行して試験する。
標準的な分子生物学的手法を使用して、クローンA抗PSMA scFv又はクローンB抗PSMA scFvのVH及びVLドメインをコードする核酸が、それぞれIg CH1及びCL定常領域及びγδTCRの膜貫通ドメインをコードする核酸に融合され、クローンA−caTCR及びクローンB−caTCRをコードする核酸を生成する。クローンA−caTCR及びクローンB−caTCR構築物の模式図が図4に提供される。クローンA−caTCR及びクローンB−caTCRのアミノ酸配列が以下の表16に提供される。各鎖1において、抗PSMA VH/CH配列に下線が引かれている。各鎖1において、TCRデルタ鎖の配列に二重下線が引かれている。各鎖2において、抗PSMA VL/CL配列は、太い下線が引かれている。各鎖2において、TCRガンマ鎖の配列はイタリック体である。
クローンA及びクローンBは、記載されるように(Tomimatsu K. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem.73(7):1465-1469, 2009)、例えば、HEK293及びチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株において、ヒトIgG1 Fc領域を含む完全長抗体として再フォーマットされる。簡潔には、抗体可変領域クローンA及びクローンBが、それぞれ、適合するヒトラムダ又はカッパ軽鎖定常領域及びヒトIgG1定常領域配列を有する哺乳動物発現ベクターにサブクローニングされる。同じクローニング戦略を適用して、マウスIgG1重鎖及び軽鎖定常領域を有するキメラPSMA完全長抗体が生成される。精製された完全長IgG抗体の分子量は、抗体試料の純度を評価するために、電気泳動によって還元条件下と非還元条件下の両方で測定される。試料の純度は、以下のようにSDS−PAGEを行うことによっても評価される:2μgの各抗体を2.5μLのNuPAGE LDSサンプルバッファー(Life Technologies、NP0008)と混合し、各試料の容量を脱イオン水で10μLに調整する。試料を70℃で10分間加熱した後、ゲル上にロードする。ゲル電気泳動を180Vで1時間行う。
マウスにおけるPSMA CAR−T細胞治療
ヒトPSMA発現前立腺がん(s.c.)異種移植モデルは、SCIDベージュ(機能的なT細胞、B細胞、NK細胞を持たない)マウスにおいて生成される。平均皮下腫瘍体積が200mm3に達すると、動物は無作為化される。マウスを、以下のいずれかを受ける6つの群(n=8−10マウス/群)に分ける:(i)無治療、(ii)107個のモック形質導入CAR T細胞、1x/週で4週間、(iii)107個のクローンA−CAR T細胞、1x/週で4週間、(iv)2x106個のクローンA−CAR T細胞、1x/週で4週間、(v)107個のクローンB−CAR T細胞、1x/週で4週間、又は(iv)2x106個のクローンB−CAR T細胞、1x/週で4週間。各群における動物は、腫瘍体積、有害反応、ヒトサイトカインプロファイル、CAR T細胞浸潤のための腫瘍及び臓器におけるヒトCD3+細胞に対する腫瘍の組織病理学、腫瘍組織からの細胞上のPSMA発現、体重及び一般的健康状態(食事、歩行、日常活動など)について監視される。クローンA−CAR及びクローンB−CARのアミノ酸配列が上の表13に提供される。
ヒトPSMA発現前立腺がん(s.c.)異種移植モデルは、SCIDベージュ(機能的なT細胞、B細胞、NK細胞を持たない)マウスにおいて生成される。平均皮下腫瘍体積が200mm3に達すると、動物は無作為化される。マウスを、以下のいずれかを受ける4つの群(n=8−10マウス/群)に分ける:(i)無治療、(ii)107個のモック形質導入caTCR T細胞、1x/週で4週間、(iii)107個のクローンA−caTCR T細胞、1x/週で4週間、(iv)2x106個のクローンA−caTCR T細胞、1x/週で4週間、(v)107個のクローンB−caTCR T細胞、1x/週で4週間、又は(iv)2x106個のクローンB−caTCR T細胞、1x/週で4週間。各群における動物は、腫瘍体積、有害反応、ヒトサイトカインプロファイル、caTCR T細胞浸潤のための腫瘍及び臓器におけるヒトCD3+細胞に対する腫瘍の組織病理学、腫瘍組織からの細胞上のPSMA発現、体重及び一般的健康状態(食事、歩行、日常活動など)について監視される。クローンA−caTCR及びクローンB−caTCRのアミノ酸配列が上の表15に提供される。
一価の抗PSMAクローンA caTCR構築物及び一価の抗PSMAクローンB caTCR構築物をコードする核酸は、実施例7の記載に従って生成された。配列番号33は、抗PSMAクローンA caTCR構築物の例示的なアミノ酸配列である。そのような構築物は、本明細書では、代替的に、クローンA caTCR、抗PSMA caTCR#1、又はAx1−caTCRと呼ばれる。配列番号36は、抗PSMAクローンB caTCR構築物の例示的なアミノ酸配列である。抗PSMAクローンB caTCR構築物は、本明細書では、代替的に、クローンB caTCR、抗PSMA caTCR#2、又はBx1−caTCRと呼ばれる。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号33)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号36)
1. Ax2−caTCR−1(本明細書において「Ax2−caTCR」又は「二価クローンA caTCR−1」と代替的に呼ばれる)は、1つのscFv及び1つのFabを含む二価の抗PSMAクローンA caTCRである。例えば、以下の配列番号47を参照。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号47)
2. Ax2−caTCR−2(本明細書において「二価クローンA caTCR−2」と代替的に呼ばれる)は、2つのFabを含む二価の抗PSMAクローンA caTCRである。例えば、以下の配列番号48を参照。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGGGGGSGGGGSQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号48)
3. Bx2−caTCR−1(本明細書において「Bx2−caTCR」又は「二価クローンB caTCR−1」と代替的に呼ばれる)は、1つのscFv及び1つのFabを含む二価の抗PSMAクローンB caTCRである。例えば、以下の配列番号49を参照。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNI(配列番号49)
4. Bx2−caTCR−2(本明細書において「二価クローンB caTCR−2」と代替的に呼ばれる)は、2つのFabを含む二価の抗PSMAクローンB caTCRである。例えば、以下の配列番号50を参照。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGGGGGSGGGGSQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号50)
5. Ax1−Bx1−caTCR−1(本明細書では「クローンAクローンB caTCR−1」とも呼ばれる)は、クローンA scFv及びクローンB Fabを含む抗PSMA caTCRである。例えば、以下の配列番号91を参照。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号91)
6. Ax1−Bx1−caTCR−2(本明細書では「クローンAクローンB caTCR−2」とも呼ばれる)は、クローンA Fab及びクローンB Fabを含む抗PSMA caTCRである。例えば、以下の配列番号92を参照。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSMGSSLYASSDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEMKKPGESLKISCKGSGYNFASYWVGWVRQMPGKGLEWMGTIYPDDSDTRYGPAFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARDSYYGIDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSCHKPKAIVHTEKVNMMSLTVLGLRMLFAKTVAVNFLLTAKLFFLRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMETDTLLLWVLLLWVPGSTGQSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGYVFGTGTKVTVLGGGGGSGGGGSQAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLMYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSPIKTDVITMDPKDNCSKDANDTLLLQLTNTSAYYMYLLLLLKSVVYFAIITCCLLRRTAFCCNGEKS(配列番号92)
抗PSMAクローンAキメラシグナル伝達受容体(CSR)又は抗PSMAクローンB CSRをコードする核酸が、実施例10に記載される一価又は二価の抗PSMA caTCR構築物をコードする核酸に融合され、様々なcaTCR+CSR構築物の組み合わせをコードする完全長核酸を生成した。完全長核酸を含むウイルスを使用して一次ヒトT細胞を形質導入し、caTCR+CSR構築物の組み合わせをT細胞の表面上に発現させた。
クローンA−CSR−1A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+mycタグ(太字)+CD28由来の配列(下線))
クローンA−CSR−1B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+CD28由来の配列(下線))
クローンA−CSR−2A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+mycタグ(太字)+4−1BB由来の配列(下線))
クローンA−CSR−2B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA SCFV+4−1BB由来の配列(下線))
クローンA−CSR−3A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+mycタグ(太字)+CD27由来の配列(下線))
クローンA−CSR−3B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+CD27由来の配列(下線))
クローンA−CSR−4A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+mycタグ(太字)+CD30由来の配列(下線))
クローンA−CSR−4B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA SCFV+CD30由来の配列(下線))
クローンA−CSR−5A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+mycタグ(太字)+OX40由来の配列(下線))
クローンA−CSR−5B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA SCFV+OX40由来の配列(下線))
クローンA−CSR−6A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+mycタグ(太字)+CD8 TM及びCD27 IC(下線))
クローンA−CSR−6B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA scFv+CD8 TM及びCD27 IC(下線))
クローンA−CSR−7A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA SCFV+MYCタグ(太字)+CD8 TM及びCD30 IC(下線))
クローンA−CSR−7B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA SCFV+CD8 TM及びCD30 IC(下線))
クローンA−CSR−8A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA SCFV+MYCタグ(太字)+CD8 TM及びOX40 IC(下線))
クローンA−CSR−8B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンA SCFV+CD8 TM及びOX40 IC(下線))
クローンB−CSR−1A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB scFv+mycタグ(太字)+CD28由来の配列(下線))
クローンB−CSR−1B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB scFv+CD28由来の配列(下線))
クローンB−CSR−2A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB scFv+mycタグ(太字)+4−1BB由来の配列(下線))
クローンB−CSR−2B(N末端からC末端:抗PSMAクローンB scFv+4−1BB由来の配列(下線))
クローンB−CSR−3A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB scFv+mycタグ(太字)+CD27由来の配列(下線))
クローンB−CSR−3B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB scFv+CD27由来の配列(下線))
クローンB−CSR−4A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+MYCタグ(太字)+CD30由来の配列(下線))
クローンB−CSR−4B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+CD30由来の配列(下線))
クローンB−CSR−5A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+MYCタグ(太字)+OX40由来の配列(下線))
クローンB−CSR−5B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+OX40由来の配列(下線))
クローンB−CSR−6A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+MYCタグ(太字)+CD8 TM及びCD27 IC(下線))
クローンB−CSR−6B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+CD8 TM及びCD27 IC(下線))
クローンB−CSR−7A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+MYCタグ(太字)+CD8 TM及びCD30 IC(下線))
クローンB−CSR−7B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+CD8 TM及びCD30 IC(下線))
クローンB−CSR−8A(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+MYCタグ(太字)+CD8 TM及びOX40 IC(下線))
クローンB−CSR−8B(N末端からC末端の順:抗PSMAクローンB SCFV+CD8 TM及びOX40 IC(下線))
Ax1−caTCR+A−CSR−1A(Ax1−caTCR+P2A自己切断ペプチド(太字)+シグナル配列(イタリック体)+クローンA−CSR−1A(下線))
A−CSR−1A+Ax1−caTCR(シグナル配列(イタリック体)+クローンA−CSR−1A(下線)+P2A自己切断ペプチド(イタリック体)+Ax1−caTCR)
Ax1−caTCR+B−CSR−1A(Ax1−caTCR+P2A自己切断ペプチド(太字)+シグナル配列(イタリック体)+クローンB−CSR−1A(下線))
B−CSR−1A+Ax1−caTCR(シグナル配列(イタリック体)+クローンB−CSR−1A(下線)+P2A自己切断ペプチド(イタリック体)+Ax1−caTCR)
Bx1−caTCR+A−CSR−1A(Bx1−caTCR+P2A自己切断ペプチド(太字)+シグナル配列(イタリック体)+クローンA−CSR−1A(下線))
A−CSR−1A+Bx1−caTCR(シグナル配列(イタリック体)+クローンA−CSR−1A(下線)+P2A自己切断ペプチド(イタリック体)+Bx1−caTCR)
Bx1−caTCR+B−CSR−1A(Bx1−caTCR+P2A自己切断ペプチド(太字)+シグナル配列(イタリック体)+クローンB−CSR−1A(下線))
B−CSR−1A+Bx1−caTCR(シグナル配列(イタリック体)+クローンA−CSR−1A(下線)+P2A自己切断ペプチド(イタリック体)+Bx1−caTCR)
Ax2−caTCR−1+B−CSR−1A(N末端からC末端へ:Ax2−caTCR+P2A自己切断ペプチド(太字)+シグナル配列(イタリック体)+クローンA−CSR−1A(下線))
1. 配列番号44に記載のアミノ酸配列を含む細胞表面結合PSMAの細胞外ドメインを特異的に認識する抗体部分を含む抗前立腺特異的膜抗原(PSMA)構築物。
2. PSMAが、がん細胞の表面上に発現される、実施態様1に記載の抗PSMA構築物。
3. がん細胞が、前立腺がん細胞、腎細胞がん細胞、子宮がん細胞、又は肝臓がん細胞である、実施態様3に記載の抗PSMA構築物。
4. がん細胞が、前立腺がん細胞である、実施態様3に記載の抗PSMA構築物。
5. 前立腺がん細胞が、ホルモン抵抗性前立腺がん細胞又は転移性前立腺がん細胞である、実施態様4に記載の抗PSMA構築物。
6. がん細胞が、腎がん細胞である、実施態様3に記載の抗PSMA構築物。
7. 腎がん細胞が、腎明細胞がん(CCRCC)細胞である、実施態様6に記載の抗PSMA構築物。
8. PSMAが、LNCaP、MDA PCa 2b、VCaP、22Rv1、Caki−1;HCC1482;及びHuH−7からなる群から選択される細胞の表面上に発現される、実施態様1−7のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
9. 抗体部分が、
i)配列番号1−2のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H1、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体、配列番号3−4のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H2、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号5−6のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H3、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体を含む重鎖可変ドメイン(VH);並びに
ii)配列番号7−8のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−L1、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体、アミノ酸配列GNS若しくはSSNを含むCDR−L2、又は約2個のアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号9−10のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−L3、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体を含む軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、実施態様1−8のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
10. 抗体部分が、i)配列番号1−2のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号3−4のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H2、及び配列番号5−6のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H3を含むVH;並びにii)配列番号7−8のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−L1、GNS又はSNNのアミノ酸配列を含むCDR−L2、及び配列番号9−10のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−L3を含むVLを含む、実施態様9に記載の抗PSMA構築物。
11. 抗体部分が、以下
i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR−H2、及び配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR−H3を含むVH;並びに
ii)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR−L1、アミノ酸配列GNSを含むCDR−L2、及び配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、実施態様9又は10に記載の抗PSMA構築物。
12. 抗体部分が、
i)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR−H2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR−H3を含むVH;並びに
ii)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR−L1、アミノ酸配列SNNを含むCDR−L2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR−L3を含むVL
を含む、実施態様9又は10に記載の抗PSMA構築物。
13. 抗体部分が、配列番号16又は17に記載の重鎖可変ドメイン(VH)のCDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3、並びに配列番号18又は19に記載の軽鎖可変ドメイン(VL)のCDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む、実施態様1−8のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
14. 抗体部分が、配列番号16に記載のVHのCDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3、並びに配列番号18に記載のVLのCDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む、実施態様13に記載の抗PSMA構築物。
15. 抗体部分が、配列番号17に記載のVHのCDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3、並びに配列番号19に記載のVLのCDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む、実施態様13に記載の抗PSMA構築物。
16. 抗体部分が、i)配列番号16又は17に対して少なくとも約85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH、及びii)配列番号18又は19に対して少なくとも約85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む、実施態様1−8のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
17. 抗体部分が、i)配列番号16又は17に対して少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH、及びii)配列番号18又は19に対して少なくとも約90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む、実施態様1−16のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
18. 抗体部分が、i)配列番号16又は17に対して少なくとも約95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH、及びii)配列番号18又は19に対して少なくとも約95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む、実施態様1−17のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
19. 抗体部分が、配列番号16のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号18のアミノ酸配列を含むVLを含む、実施態様1−8に記載の抗PSMA構築物。
20. 抗体部分が、配列番号17のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号18のアミノ酸配列を含むVLを含む、実施態様1−8に記載の抗PSMA構築物。
21. 抗体部分が、
i)配列番号1、3、及び5のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、並びに配列番号7、GNS、及び配列番号9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
ii)配列番号2、4、及び6のアミノ酸配列を含むVH、並びに配列番号8、SSN、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL
を含む、実施態様1−8のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
22. PSMAへの特異的結合について実施態様19又は実施態様20に記載の抗PSMA構築物と競合する抗体部分を含む抗PSMA構築物。
23. PSMAを特異的に認識する抗体部分が、キメラである、ヒトである、部分的にヒト化されている、完全にヒト化されている、又は半合成である、実施態様1−22のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
24. PSMAを特異的に認識する抗体部分が、完全長抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、又は単鎖Fv(scFv)である、実施態様1−23のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
25. PSMAを特異的に認識する抗体部分が、scFvである、実施態様24に記載の抗PSMA構築物。
26. scFvが、配列番号20に記載のアミノ酸配列、又は配列番号20に対して少なくとも85%、90%、又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様25に記載の抗PSMA構築物。
27. scFvが、配列番号21に記載のアミノ酸配列、又は配列番号21に対して少なくとも85%、90%、又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様25に記載の抗PSMA構築物。
28. PSMAを特異的に認識する抗体部分が、Fab又はFab’である、実施態様24に記載の抗PSMA構築物。
29. PSMAを特異的に認識する抗体部分が、任意選択でリンカーを介してFc断片に融合される、実施態様1−28のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
30. Fc断片が、ヒトIgG Fc断片である、実施態様29に記載の抗PSMA構築物。
31. ヒトIgGが、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4である、実施態様30に記載の抗PSMA構築物。
32. 抗PSMA抗体部分が、完全長抗体である、実施態様1−23のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
33. 完全長抗体が、配列番号39のアミノ酸配列又は配列番号39に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号40のアミノ酸配列又は配列番号40に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施態様30に記載の抗PSMA構築物。
34. 完全長抗体が、配列番号39に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号40に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施態様30に記載の抗PSMA構築物。
35. 完全長抗体が、配列番号39に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号40に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施態様30に記載の抗PSMA構築物。
36. 完全長抗体が、配列番号41に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号42に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸を含む軽鎖を含む、実施態様30に記載の抗PSMA構築物。
37. 完全長抗体が、配列番号41に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号42に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸を含む軽鎖を含む、実施態様30に記載の抗PSMA構築物。
38. 完全長抗体が、配列番号41に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号42に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸を含む軽鎖を含む、実施態様30に記載の抗PSMA構築物。
39. 構築物が単一特異性である、実施態様1−38のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
40. 構築物が多重特異性である、実施態様1−38のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
41. 構築物が二重特異性である、実施態様40に記載の抗PSMA構築物。
42. 構築物が、タンデムscFv、ダイアボディ(Db)、単鎖ダイアボディ(scDb)、二重親和性リターゲティング(dual−affinity retargeting)(DART)抗体、F(ab’)2、二重可変ドメイン(DVD)抗体、ノブイントゥホール(KiH)抗体、ドックアンドロック(DNL)抗体、化学的に架橋された抗体、ヘテロ多量体抗体、又はヘテロコンジュゲート抗体である、実施態様40又は41に記載の抗PSMA構築物。
43. 構築物が、ペプチドリンカーによって連結された2つのscFvを含むタンデムscFvである、実施態様42に記載の抗PSMA構築物。
44. 構築物が、第2の抗原を特異的に認識する第2の抗体部分をさらに含む、実施態様40−43のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
45. 第2の抗原が、T細胞の表面上の抗原である、実施態様44に記載の抗PSMA構築物。
46. 第2の抗原が、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40L、及びHVEMからなる群から選択される、実施態様45に記載の抗PSMA構築物。
47. 第2の抗原がCD3εである、実施態様46に記載の抗PSMA構築物。
48. 構築物が、PSMAを特異的に認識するN末端scFv及びCD3εを特異的に認識するC末端scFvを含むタンデムscFvである、実施態様47に記載の抗PSMA構築物。
49. 配列番号25又は26に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様48に記載の抗PSMA構築物。
50. 配列番号27又は28に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様48に記載の抗PSMA構築物。
51. T細胞が、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、及びナチュラルキラーT細胞からなる群から選択される、実施態様45に記載の抗PSMA構築物。
52. 抗PSMA構築物の発現が、操作されたT細胞の活性化によって誘導される、実施態様45−51のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
53. 操作されたT細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)を含むT細胞である、実施態様52に記載の抗PSMA構築物。
54. CARがPSMAに特異的に結合する、実施態様53に記載の抗PSMA構築物。
55. CARがPSMA以外の抗原に結合する、実施態様53に記載の抗PSMA構築物。
56. 操作されたT細胞が、キメラ抗体−T細胞受容体(TCR)構築物(caTCR)を含むT細胞である、実施態様52に記載の抗PSMA構築物。
57. caTCRがPSMAに特異的に結合する、実施態様56に記載の抗PSMA構築物。
58. caTCRがPSMA以外の抗原に結合する、実施態様56に記載の抗PSMA構築物。
59. 第2の抗原が、B細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、又は好中球の表面上の抗原である、実施態様44に記載の抗PSMA構築物。
60. 構築物が、
(a)抗PSMA抗体部分を含む細胞外ドメイン;
(b)膜貫通ドメイン;及び
(c)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含むCARである、実施態様1−27のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
61. 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζ、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dに由来する一次免疫細胞シグナル伝達配列を含む、実施態様60に記載の抗PSMA構築物。
62. 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD28、4−1BB、ICOS、又はOX40に由来する共刺激シグナル伝達配列をさらに含む、実施態様61に記載の抗PSMA構築物。
63. 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζに由来する一次免疫細胞シグナル伝達配列及びCD28に由来する共刺激シグナル伝達配列を含む、実施態様60、61、又は62に記載の抗PSMA構築物。
64. 配列番号29に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様60−63のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
65. 配列番号30に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様60−63のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
66. 構築物が、
(a)抗PSMA抗体部分を含む細胞外ドメイン;及び
(b)第1のTCR膜貫通ドメイン(TCR−TM)を含む第1のTCRドメイン(TCRD)及び第2のTCR−TMを含む第2のTCRDを含むT細胞受容体モジュール(TCRM)、を含み、ここで、該TCRMが少なくとも1つのTCR会合シグナル伝達分子の動員を促進する、caTCRである、実施態様1−23のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
67. 第1のTCR−TMが、第1の天然に存在するTCRの膜貫通ドメインの1つに由来し、第2のTCR−TMが、第1の天然に存在するTCRの他の膜貫通ドメインに由来する、実施態様66に記載の抗PSMA構築物。
68. TCR−TMの少なくとも1つが、天然には存在しない、実施態様67に記載の抗PSMA構築物。
69. 少なくとも1つの天然には存在しないTCR−TMを含むTCRMが、第1の天然に存在するT細胞受容体膜貫通ドメインを含むTCRMと比較して、少なくとも1つのTCR会合シグナル伝達分子の増強された動員を可能にする、実施態様68に記載の抗PSMA構築物。
70. 第1及び第2のTCR−TMが、天然に存在する、実施態様66又は67に記載の抗PSMA構築物。
71. 第1のTCR−TM及び第2のTCR−TMが、γ/δTCRに由来し、
任意選択で、第1のTCR−TMがTCRγ鎖に由来し、第2のTCR−TMがTCRδ鎖に由来し、又は
任意選択で、第1のTCR−TMがTCRδ鎖に由来し、第2のTCR−TMがTCRγ鎖に由来する、実施態様66−70のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
72. 構築物が、配列番号31に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号32に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
73. 構築物が、配列番号34に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号35に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
74. 構築物が、配列番号165に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号166に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
75. 構築物が、配列番号167に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号168に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
76. 構築物が、配列番号169に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号170に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
77. 構築物が、配列番号171に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号172に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
78. 構築物が、配列番号173に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号174に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
79. 構築物が、配列番号175に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号176に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
80. 構築物が、配列番号177に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号178に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
81. 構築物が、配列番号179に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号180に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖を含む、実施態様71に記載の抗PSMA構築物。
82. 第1のTCR−TM及び第2のTCR−TMが、α/βTCRに由来し、
任意選択で、第1のTCR−TMがTCRα鎖に由来し、第2のTCR−TMがTCRβ鎖に由来し、又は
任意選択で、第1のTCR−TMがTCRβ鎖に由来し、第2のTCR−TMがTCRα鎖に由来する、実施態様66−70のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
83. TCR会合シグナル伝達分子が、CD3δε、CD3γε、及びCD3ζζからなる群から選択される、実施態様66−82のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
84. caTCRが、機能的な一次免疫細胞シグナル伝達ドメインを欠いている、実施態様66−83のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
85. 構築物が、
i)PSMAと結合又は相互作用することができるリガンド結合モジュール;
ii)膜貫通モジュール;及び
iii)共刺激シグナルをエフェクター細胞に提供することができる共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュール
を含み、
ここで、該リガンド結合モジュールと共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが同じ分子に由来せず、該CSRが機能的な一次免疫細胞シグナル伝達ドメインを欠いている、キメラシグナル伝達受容体(CSR)である、実施態様1−23のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
86. CSRが、任意の一次免疫細胞シグナル伝達配列を欠いている、実施態様85に記載の抗PSMA構築物。
87. リガンド結合モジュールが、実施態様1−25のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物を含む、実施態様85又は86に記載の抗PSMA構築物。
88. CSRの膜貫通モジュールとCSRの共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが同じ分子に由来する、実施態様85から87のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
89. 分子が、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD27、CD40、PD−1、ICOS、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、及びCD83と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される、実施態様88に記載の抗PSMA構築物。
90. 分子が、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、及びCD27からなる群から選択される、実施態様89に記載の抗PSMA構築物。
91. CSRの膜貫通モジュールとCSRの共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが異なる分子に由来する、実施態様85から87のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
92. CSRの膜貫通モジュールが、CD28、CD3ε、CD3ζ、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD27、CD30、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、4−1BB、OX40、又はT細胞受容体のα、β、δ、γ、若しくはζ鎖に由来する膜貫通ドメインを含む、実施態様85−91のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
93. CSRの膜貫通モジュールが、CD8、4−1BB、CD27、CD28、CD30、又はOX40に由来する膜貫通ドメインを含む、実施態様85−92のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
94. CSRの膜貫通モジュールが、配列番号94−99のいずれか1つに対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有する配列を含む、実施態様93に記載の抗PSMA構築物。
95. 共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが、TCRの共刺激受容体の細胞内ドメインに由来する、実施態様85−94のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
96. 共刺激受容体が、4−1BB、CD27、CD28、CD30、OX40、ICOS、及びCD40からなる群から選択される、実施態様95に記載の抗PSMA構築物。
97. CSRの共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが、配列番号100−103及び183のいずれか1つに対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有する配列を含む、実施態様96に記載の抗PSMA構築物。
98. CSRの発現が、操作されたT細胞の活性化の際に誘導可能である、実施態様85−97のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
99. 操作されたT細胞が、CARを含むT細胞である、実施態様98に記載の抗PSMA構築物。
100. CARがPSMAに特異的に結合する、実施態様99に記載の抗PSMA構築物。
101. CARがPSMA以外の抗原に結合する、実施態様99に記載の抗PSMA構築物。
102. 操作されたT細胞が、caTCRを含むT細胞である、実施態様98に記載の抗PSMA構築物。
103. caTCRがPSMAに特異的に結合する、実施態様102に記載の抗PSMA構築物。
104. caTCRがPSMA以外の抗原に結合する、実施態様102に記載の抗PSMA構築物。
105. 配列番号3、55−69、93、及び184−186のいずれか1つに対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様85−104のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
106. 配列番号37に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様105に記載の抗PSMA構築物。
107. 配列番号38、70−84、93、及び184−186のいずれか1つに対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様85−104のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
108. 配列番号38に対して少なくとも85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様107に記載の抗PSMA構築物。
109. シグナルペプチドを含む、実施態様85−108のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
110. シグナルペプチドが、METDTLLLWVLLLWVPGSTG 配列番号128の配列を含む、実施態様109に記載の抗PSMA構築物。
111. エフェクター分子にコンジュゲートされた、実施態様1−42のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
112. エフェクター分子が、薬物、毒素、放射性同位元素、タンパク質、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される治療剤である、実施態様111に記載の抗PSMA構築物。
113. 治療剤が、薬物又は毒素である、実施態様112に記載の抗PSMA構築物。
114. エフェクター分子が、検出可能な標識である、実施態様111に記載の抗PSMA構築物。
115. 実施態様60−65のいずれか一項に記載の抗PSMA CAR、又は実施態様66−84のいずれか一項に記載の抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸で遺伝子改変されているエフェクター細胞。
116. 抗PSMA CAR又は抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸がまた、標的抗原に結合するリガンド結合モジュールを含むCSRをコードする、実施態様115に記載のエフェクター細胞。
117. 標的抗原に結合するリガンド結合モジュールを含むCSRをコードする1つ又は複数の追加の核酸で遺伝子改変されている、実施態様115に記載のエフェクター細胞。
118. 標的抗原がPSMAである、実施態様116又は117に記載のエフェクター細胞。
119. 標的抗原が、PSMA以外の抗原である、実施態様116又は117に記載のエフェクター細胞。
120. 抗PSMA CAR又は抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸がまた、標的抗原に結合する第1のscFvを含むタンデムscFvをコードする、実施態様115に記載のエフェクター細胞。
121. 標的抗原に結合する第1のscFvを含むタンデムscFvをコードする1つ又は複数の追加の核酸で遺伝子改変されている、実施態様115に記載のエフェクター細胞。
122. 標的抗原がPSMAである、実施態様120又は121に記載のエフェクター細胞。
123. 標的が、PSMA以外の抗原である、実施態様120又は121に記載のエフェクター細胞。
124. 実施態様43−59のいずれか一項に記載の抗PSMA タンデムscFv、又は実施態様85−110のいずれか一項に記載の抗PSMA CSRをコードする1つ又は複数の核酸で遺伝子改変されているエフェクター細胞
125. 抗PSMAタンデムscFv又は抗PSMA CSRをコードする1つ又は複数の核酸はまた、CARをコードする、実施態様124に記載のエフェクター細胞。
126. CARをコードする1つ又は複数の追加の核酸で遺伝子改変されている、実施態様124に記載のエフェクター細胞。
127. CARがPSMAに特異的に結合する、実施態様125又は126に記載のエフェクター細胞。
128. CARがPSMA以外の抗原に特異的に結合する、実施態様125又は126に記載のエフェクター細胞。
129. 抗PSMAタンデムscFv又は抗PSMA CSRをコードする1つ又は複数の核酸はまた、caTCRをコードする、実施態様124に記載のエフェクター細胞。
130. caTCRをコードする1つ又は複数の追加の核酸で遺伝子改変されている、実施態様124に記載のエフェクター細胞。
131. caTCRがPSMAに特異的に結合する、実施態様129又は130に記載のエフェクター細胞。
132. caTCRがPSMA以外の抗原に特異的に結合する、実施態様129又は130に記載のエフェクター細胞。
133. エフェクター細胞が免疫細胞である、実施態様115−132のいずれか一項に記載のエフェクター細胞。
134. 免疫細胞が、T細胞である、実施態様133に記載のエフェクター細胞。
135. T細胞が、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、又はナチュラルキラーT細胞である、実施態様122に記載のエフェクター細胞。
136. 実施態様60−65のいずれか一項に記載の抗PSMA CAR、又は実施態様66−84のいずれか一項に記載の抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸で遺伝子改変することを含む、エフェクター細胞を生成する方法。
137. 抗PSMA CAR又は抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸がまた、標的抗原に結合するリガンド結合モジュールを含むCSRをコードする、実施態様136に記載の方法。
138. 標的抗原に結合するリガンド結合モジュールを含むCSRをコードする1つ又は複数の追加の核酸で細胞をさらに遺伝子改変することを含む、実施態様136に記載の方法。
139. 標的抗原がPSMAである、実施態様137又は138に記載の方法。
140. 標的抗原が、PSMA以外の抗原である、実施態様137又は138に記載の方法。
141. 抗PSMA CAR又は抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸がまた、標的抗原に結合する第1のscFvを含むタンデムscFvをコードする、実施態様136に記載の方法。
142. 標的抗原に結合する第1のscFvを含むタンデムscFvをコードする1つ又は複数の追加の核酸で細胞をさらに遺伝子改変することを含む、実施態様136に記載の方法。
143. 標的抗原がPSMAである、実施態様141又は142に記載の方法。
144. 標的が、PSMA以外の抗原である、実施態様141又は142に記載の方法。
145. 実施態様37−53のいずれか一項に記載の抗PSMAタンデムscFv、又は実施態様85−110のいずれか一項に記載の抗PSMA CSRをコードする1つ又は複数の核酸で遺伝子改変することを含む、エフェクター細胞を生成する方法。
146. 抗PSMAタンデムscFv又は抗PSMA CSRをコードする1つ又は複数の核酸はまた、CARをコードする、実施態様145に記載の方法。
147. CARをコードする1つ又は複数の追加の核酸で細胞をさらに遺伝子改変することを含む、実施態様145に記載の方法。
148. CARがPSMAに特異的に結合する、実施態様146又は147に記載の方法。
149. CARがPSMA以外の抗原に特異的に結合する、実施態様146又は147に記載の方法。
150. 抗PSMA CAR又は抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸はまた、caTCRをコードする、実施態様145に記載の方法。
151. caTCRをコードする1つ又は複数の追加の核酸で細胞をさらに遺伝子改変することを含む、実施態様145に記載の方法。
152. caTCRがPSMAに特異的に結合する、実施態様150又は151に記載の方法。
153. caTCRがPSMA以外の抗原に特異的に結合する、実施態様150又は151に記載の方法。
154. エフェクター細胞が免疫細胞である、実施態様136−153のいずれか一項に記載の方法。
155. 免疫細胞が、T細胞である、実施態様154に記載の方法。
156. T細胞が、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、又はナチュラルキラーT細胞である、実施態様155に記載の方法。
157. 実施態様1−110のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物のポリペプチド部分をコードする核酸。
158. 実施態様157に記載の核酸を含むベクター。
159. 実施態様157に記載の核酸、又は158に記載のベクターを含む宿主細胞。
160. 抗PSMA構築物が発現される条件下で実施態様159に記載の宿主細胞を培養すること、及び宿主細胞によって産生された抗PSMA構築物を回収することを含む、実施態様1−59のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物を産生する方法。
161. 実施態様1−59及び111−113のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物、実施態様115−135のいずれか一項に記載のエフェクター細胞、実施態様157に記載の核酸、又は実施態様158に記載のベクター及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
162. 実施態様1−59及び111−113のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物、実施態様115−135のいずれか一項に記載のエフェクター細胞、実施態様157に記載の核酸、実施態様158に記載のベクター及び/又は実施態様159に記載の宿主細胞を含むキット。
163. 試料を実施態様114に記載の抗PSMA構築物と接触させること、及び標識の存在を検出することを含む、試料中のPSMAを検出する方法。
164. 試料がPSMAを発現する細胞を含む、実施態様163に記載の方法。
165. 実施態様161に記載の薬学的組成物の有効量を個体に投与することを含む、PSMA関連疾患又は障害を有する個体を治療する方法。
166. 実施態様60−65のいずれか一項に記載の抗PSMA CAR、又は実施態様66−84のいずれか一項に記載の抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸で遺伝子改変されているエフェクター細胞を個体に投与することを含む、PSMA関連疾患又は障害を有する個体を治療する方法。
167. 投与前に1つ又は複数の核酸でエフェクター細胞を遺伝子改変することを含む、実施態様166に記載の方法。
168. 抗PSMA CAR又は抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸がまた、CSR又はタンデムscFvをコードする、実施態様167に記載の方法。
169. CSR又はタンデムscFvをコードする1つ又は複数の追加の核酸でエフェクター細胞をさらに遺伝子改変することを含む、実施態様167に記載の方法。
170. タンデムscFvがPSMAに特異的に結合する、実施態様168又は169に記載の方法。
171. タンデムscFvがPSMA以外の抗原に特異的に結合する、実施態様168又は169に記載の方法。
172. CSRがPSMAに特異的に結合する、実施態様168又は169に記載の方法。
173. CSRがPSMA以外の抗原に特異的に結合する、実施態様168又は169に記載の方法。
174. 実施態様43−59のいずれか一項に記載の抗PSMA タンデムscFv、又は実施態様85−110のいずれか一項に記載の抗PSMA CSRをコードする1つ又は複数の核酸で遺伝子改変されているエフェクター細胞を個体に投与することを含む、PSMA関連疾患又は障害を有する個体を治療する方法。
175. 投与前に1つ又は複数の核酸でエフェクター細胞を遺伝子改変することを含む、実施態様174に記載の方法。
176. 抗PSMA CSR又は抗PSMAタンデムscFvをコードする1つ又は複数の核酸がまた、CAR又はcaTCRをコードする、実施態様175に記載の方法。
177. CAR又はcaTCRをコードする1つ又は複数の追加の核酸でエフェクター細胞をさらに遺伝子改変することを含む、実施態様175に記載の方法。
178. CARがPSMAに特異的に結合する、実施態様176又は177に記載の方法。
179. CARがPSMA以外の抗原に特異的に結合する、実施態様176又は177に記載の方法。
180. caTCRがPSMAに特異的に結合する、実施態様176又は177に記載の方法。
181. caTCRがPSMA以外の抗原に特異的に結合する、実施態様176又は177に記載の方法。
182. エフェクター細胞が免疫細胞である、実施態様166−181のいずれか一項に記載の方法。
183. 免疫細胞が、T細胞である、実施態様182に記載の方法。
184. T細胞が、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、又はナチュラルキラーT細胞である、実施態様183に記載の方法。
185. 方法が、エフェクター細胞を遺伝子改変して投与する前に、個体からエフェクター細胞を得ることをさらに含む、実施態様166−184のいずれか一項に記載の方法。
186. エフェクター細胞が得られる個体が、遺伝子改変されたエフェクター細胞が投与される個体である、実施態様185に記載の方法。
187. エフェクター細胞が得られる個体が、遺伝子改変されたエフェクター細胞が投与される個体ではない、実施態様186に記載の方法。
188. 遺伝子改変されたエフェクター細胞が、遺伝子改変されたエフェクター細胞が投与される個体に関して同種異系である、実施態様187に記載の方法。
189. 遺伝子改変されたエフェクター細胞が、遺伝子改変されたエフェクター細胞が投与される個体に関して同系である、実施態様188に記載の方法。
190. 遺伝子改変されたエフェクター細胞が、遺伝子改変されたエフェクター細胞が投与される個体に関して異種である、実施態様188に記載の方法。
191. 個体に追加の治療を投与することをさらに含む、実施態様165−184のいずれか一項に記載の方法。l
192. PSMA関連疾患又は障害ががんである、実施態様165−191のいずれか一項に記載の方法。
193. がんが、前立腺がん、腎がん細胞、子宮がん及び肝臓がんからなる群から選択される、実施態様192に記載の方法。
194. がんが、前立腺がんである、実施態様193に記載の方法。
195. 前立腺がんが、ホルモン抵抗性前立腺がん又は転移性前立腺がんである、実施態様194に記載の方法。
196. がんが、腎がんである、実施態様193に記載の方法。
197. 腎がんが、腎明細胞がん(CCRCC)である、実施態様196に記載の方法。
198. PSMA関連疾患又は障害を有する個体が、哺乳動物である、実施態様165−197のいずれか一項に記載の方法。
199. 哺乳動物が、ヒトである、実施態様198に記載の方法。
200. PSMA関連疾患又は障害を有すると疑われる個体を診断する方法であって、
a)実施態様114に記載の抗PSMA構築物の有効量を個体に投与すること;及び
b)個体における標識のレベルを決定することであって、ここで、閾値レベルを上回る標識のレベルが、個体がPSMA関連疾患又は障害を有することを示す、決定すること
を含む方法。
201. PSMA関連疾患又は障害を有すると疑われる個体を診断する方法であって、
(a)個体に由来する細胞を含む試料を、実施態様114に記載の抗PSMA構築物と接触させること;及び
b)抗PSMA構築物と結合した試料中の細胞の数を決定することであって、ここで、閾値レベルを上回る、抗PSMA構築物と結合した細胞の数の値が、個体がPSMA関連疾患又は障害を有することを示す、決定すること
を含む方法。
202. PSMA関連疾患又は障害ががんである、実施態様200又は201に記載の方法。
203. がんが、前立腺がん、腎がん細胞、子宮がん及び肝臓がんからなる群から選択される、実施態様202に記載の方法。
204. がんが、前立腺がんである、実施態様203に記載の方法。
205. 前立腺がんが、ホルモン抵抗性前立腺がん又は転移性前立腺がんである、実施態様204に記載の方法。
206. がんが、腎がんである、実施態様203に記載の方法。
207. 腎がんが、腎明細胞がん(CCRCC)である、実施態様206に記載の方法。
208. PSMAの発現、異常な発現、及び/又は異常な活性に関連する疾患又は障害を有すると疑われる個体が、哺乳動物である、実施態様200−207のいずれか一項に記載の方法。
209. 哺乳動物が、ヒトである、実施態様208に記載の方法。
Claims (50)
- 配列番号44に記載のアミノ酸配列を含む細胞表面結合PSMAの細胞外ドメインを特異的に認識する抗体部分を含む抗前立腺特異的膜抗原(PSMA)構築物。
- 抗体部分が、
i)配列番号1−2のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H1、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体、配列番号3−4のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H2、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号5−6のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H3、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体を含む重鎖可変ドメイン(VH);並びに
ii)配列番号7−8のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−L1、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体、アミノ酸配列GNS若しくはSSNを含むCDR−L2、又は約2個のアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号9−10のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−L3、又は最大約5個のアミノ酸置換を含むその変異体を含む軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、請求項1に記載の抗PSMA構築物。 - 抗体部分が、i)配列番号1−2のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号3−4のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H2、及び配列番号5−6のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−H3を含むVH;並びにii)配列番号7−8のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−L1、GNS又はSNNのアミノ酸配列を含むCDR−L2、及び配列番号9−10のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR−L3を含むVLを含む、請求項2に記載の抗PSMA構築物。
- 抗体部分が、
a)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR−H2、及び配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR−H3を含むVH;並びに配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR−L1、アミノ酸配列GNSを含むCDR−L2、及び配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
b)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR−H2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR−H3を含むVH;並びに配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR−L1、アミノ酸配列SNNを含むCDR−L2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR−L3を含むVL
を含む、請求項2又は3に記載の抗PSMA構築物。 - 抗体部分が、配列番号16又は17に記載の重鎖可変ドメイン(VH)のCDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3、並びに配列番号18又は19に記載の軽鎖可変ドメイン(VL)のCDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む、請求項1に記載の抗PSMA構築物。
- 抗体部分が、
(a)配列番号16に記載のVHのCDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3、並びに配列番号18に記載のVLのCDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3;又は
(b)配列番号17に記載のVHのCDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3、並びに配列番号19に記載のVLのCDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3
を含む、請求項5に記載の抗PSMA構築物。 - 抗体部分が、
i)配列番号16、配列番号17、又は配列番号16若しくは17に対して少なくとも約85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号18、配列番号19、又は配列番号18若しくは19に対して少なくとも約85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL;
ii)配列番号16、又は配列番号16に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号18又は配列番号18に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL;
iii)配列番号17、又は配列番号16に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH;及び配列番号19又は配列番号18に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL;
iv)配列番号16のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むVL;又は
v)配列番号17のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むVL
を含む、請求項1−6のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。 - 抗体部分が、
i)配列番号1、3、及び5のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、並びに配列番号7、GNS、及び配列番号9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL);又は
ii)配列番号2、4、及び6のアミノ酸配列を含むVH、並びに配列番号8、SSN、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL
を含む、請求項1に記載の抗PSMA構築物。 - PSMAを特異的に認識する抗体部分が、キメラである、ヒトである、部分的にヒト化されている、完全にヒト化されている、又は半合成である、請求項1−8のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- PSMAを特異的に認識する抗体部分が、完全長抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、又は単鎖Fv(scFv)である、請求項1−9のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- PSMAを特異的に認識する抗体部分が、scFvである、請求項10に記載の抗PSMA構築物。
- scFvが、
i)配列番号20に記載のアミノ酸配列若しくは配列番号20に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列;又は
ii)配列番号21に記載のアミノ酸配列若しくは配列番号21に対して少なくとも85%、90%、又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項11に記載の抗PSMA構築物。 - 抗PSMA構築物が完全長抗体であり、該完全長抗体が、
i)配列番号39若しくは配列番号39に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号40若しくは配列番号40に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖;又は
ii)配列番号41若しくは配列番号41に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号42若しくは配列番号42に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸を含む軽鎖
を含む、請求項10に記載の抗PSMA構築物。 - 構築物が単一特異性である、請求項1−13のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- 構築物が多重特異性である、請求項1−13のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- 構築物が二重特異性である、請求項15に記載の抗PSMA構築物。
- 構築物が、タンデムscFv、ダイアボディ(Db)、単鎖ダイアボディ(scDb)、二重親和性リターゲティング(dual−affinity retargeting)(DART)抗体、F(ab’)2、二重可変ドメイン(DVD)抗体、ノブイントゥホール(KiH)抗体、ドックアンドロック(DNL)抗体、化学的に架橋された抗体、ヘテロ多量体抗体、又はヘテロコンジュゲート抗体である、請求項15又は16に記載の抗PSMA構築物。
- 構築物が、第2の抗原を特異的に認識する第2の抗体部分をさらに含む、請求項15−17のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- 第2の抗原が、B細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、又はT細胞の表面上の抗原であり、
任意選択で、T細胞の表面上の抗原が、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40L、及びHVEMからなる群から選択される、請求項18に記載の抗PSMA構築物。 - 構築物が、
(a)抗PSMA抗体部分を含む細胞外ドメイン;
(b)膜貫通ドメイン;及び
(c)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含むCARである、請求項1−12のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。 - 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζ、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dに由来する一次免疫細胞シグナル伝達配列を含む、請求項20に記載の抗PSMA構築物。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD28、4−1BB、ICOS、又はOX40に由来する共刺激シグナル伝達配列をさらに含む、請求項21に記載の抗PSMA構築物。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ζに由来する一次免疫細胞シグナル伝達配列及びCD28に由来する共刺激シグナル伝達配列を含む、請求項20−22のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- i)配列番号29若しくは配列番号29に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列;又は
ii)i)配列番号30若しくは配列番号30に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項20−23のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。 - 構築物が、
(a)抗PSMA抗体部分を含む細胞外ドメイン;及び
(b)第1のTCR膜貫通ドメイン(TCR−TM)を含む第1のTCRドメイン(TCRD)及び第2のTCR−TMを含む第2のTCRDを含むT細胞受容体モジュール(TCRM)、を含み、ここで、該TCRMが少なくとも1つのTCR会合シグナル伝達分子の動員を促進する、caTCRである、請求項1−9のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。 - 第1のTCR−TM及び第2のTCR−TMが、γ/δTCRに由来し、
任意選択で、第1のTCR−TMがTCRγ鎖に由来し、第2のTCR−TMがTCRδ鎖に由来し、又は
任意選択で、第1のTCR−TMがTCRδ鎖に由来し、第2のTCR−TMがTCRγ鎖に由来する、請求項25に記載の抗PSMA構築物。 - 構築物が、
i)配列番号31又は配列番号31に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号32又は配列番号32に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;
ii)配列番号34又は配列番号34に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号35又は配列番号35に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;
iii)配列番号165又は配列番号165に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号166又は配列番号166に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;
iv)配列番号167又は配列番号167に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号168又は配列番号168に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;
v)配列番号169又は配列番号169に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号170又は配列番号170に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;
vi)配列番号171又は配列番号171に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号172又は配列番号172に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;
vii)配列番号73又は配列番号173に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号174又は配列番号174に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;
viii)配列番号175又は配列番号175に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号176又は配列番号176に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;
ix)配列番号177又は配列番号177に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号178又は配列番号178に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;又は
x)配列番号179又は配列番号179に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖及び配列番号180又は配列番号180に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖
を含む、請求項27に記載の抗PSMA構築物。 - TCR会合シグナル伝達分子が、CD3δε、CD3γε、及びCD3ζζからなる群から選択される、請求項25−27のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- caTCRが、機能的な一次免疫細胞シグナル伝達ドメインを欠いている、請求項25−28のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- 構築物が、
i)PSMAと結合又は相互作用することができるリガンド結合モジュール;
ii)膜貫通モジュール;及び
iii)共刺激シグナルをエフェクター細胞に提供することができる共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュール
を含み、
ここで、該リガンド結合モジュールと共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが同じ分子に由来せず、該CSRが機能的な一次免疫細胞シグナル伝達ドメインを欠いている、キメラシグナル伝達受容体(CSR)である、請求項1−9のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。 - CSRが、任意の一次免疫細胞シグナル伝達配列を欠いている、請求項30に記載の抗PSMA構築物。
- リガンド結合モジュールが、請求項1−24のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物を含む、請求項30又は31に記載の抗PSMA構築物。
- CSRの膜貫通モジュールとCSRの共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが同じ分子に由来し、
任意選択で、分子が、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD27、CD40、PD−1、ICOS、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、及びCD83と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される、請求項30から32のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。 - CSRの膜貫通モジュールとCSRの共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが異なる分子に由来し、
任意選択で、CSRの膜貫通モジュールが、CD28、CD3ε、CD3ζ、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD27、CD30、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、4−1BB、OX40、又はT細胞受容体のα、β、δ、γ、若しくはζ鎖、配列番号94−99のいずれか1つを含む配列、又は配列番号94−99のいずれか1つに対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
任意選択で、共刺激免疫細胞シグナル伝達モジュールが、TCRの共刺激受容体の細胞内ドメインに由来し、任意選択で、共刺激受容体が、4−1BB、CD27、CD28、CD30、OX40、ICOS、CD40、配列番号100−103及び183のいずれか1つ、又は配列番号100−103及び183のいずれか1つに対して少なくとも85%の配列同一性を有する配列からなる群から選択される、請求項30から33のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。 - 配列番号37−38、55−84、93、及び184−186のいずれか1つのアミノ酸配列、又は、配列番号37−38、55−84、93、及び184−186のいずれか1つに対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;
任意選択で、抗PSMA構築物がシグナルペプチドをさらに含み、
任意選択で、該シグナルペプチドが、METDTLLLWVLLLWVPGSTG 配列番号128の配列を含む、請求項31−34のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。 - エフェクター分子が、検出可能な標識であるか、又は薬物、毒素、放射性同位元素、タンパク質、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される治療剤である、該エフェクター分子にコンジュゲートされた、請求項1−19のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物。
- 請求項20−24のいずれか一項に記載の抗PSMA CAR又は請求項25−29のいずれか一項に記載の抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸で遺伝子改変されているエフェクター細胞であって、
ここで、抗PSMA CAR又は抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸がまた、標的抗原に結合するリガンド結合モジュールを含むCSR又は標的抗原に結合する第1のscFvを含むタンデムscFvをコードし;あるいは
ここで、エフェクター細胞が、標的抗原に結合するリガンド結合モジュールを含むCSR又は標的抗原に結合する第1のscFvを含むタンデムscFvをコードする1つ又は複数の追加の核酸で遺伝子改変されており、
任意選択で、エフェクター細胞が、免疫細胞であり、
任意選択で、免疫細胞が、T細胞であり、
任意選択で、T細胞が、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、又はナチュラルキラーT細胞である、エフェクター細胞。 - 請求項17−19のいずれか一項に記載の抗PSMAタンデムscFv又は請求項30−35のいずれか一項に記載の抗PSMA CSRをコードする1つ又は複数の核酸で遺伝子改変されているエフェクター細胞であって、
任意選択で、エフェクター細胞が、免疫細胞であり、
任意選択で、免疫細胞が、T細胞であり、
任意選択で、T細胞が、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、又はナチュラルキラーT細胞である、エフェクター細胞。 - 請求項20−24のいずれか一項に記載の抗PSMA CAR又は請求項25−29のいずれか一項に記載の抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸で細胞を遺伝子改変することを含む、エフェクター細胞を生成する方法であって、
任意選択で、抗PSMA CAR又は抗PSMA caTCRをコードする1つ又は複数の核酸がまた、標的抗原に結合するリガンド結合モジュールを含むCSR、又は標的抗原に結合する第1のscFvを含むタンデムscFvをコードし;あるいは
任意選択で、該方法が、標的抗原に結合するリガンド結合モジュールを含むCSR又は標的抗原に結合する第1のscFvを含むタンデムscFvをコードする1つ又は複数の追加の核酸で細胞をさらに遺伝子改変することをさらに含み;
任意選択で、エフェクター細胞が、免疫細胞であり、
任意選択で、免疫細胞が、T細胞であり、
任意選択で、T細胞が、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、又はナチュラルキラーT細胞である、方法。 - 請求項17−19のいずれか一項に記載の抗PSMAタンデムscFv又は請求項30−35のいずれか一項に記載の抗PSMA CSRをコードする1つ又は複数の核酸で細胞を遺伝子改変することを含む、エフェクター細胞を生成する方法であって;
任意選択で、エフェクター細胞が、免疫細胞であり、
任意選択で、免疫細胞が、T細胞であり、
任意選択で、T細胞が、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、又はナチュラルキラーT細胞である、方法。 - 請求項1−35のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物のポリペプチド部分をコードする核酸。
- 請求項41に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項41に記載の核酸、又は42に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗PSMA構築物が発現される条件下で請求項43に記載の宿主細胞を培養すること、及び宿主細胞によって産生された抗PSMA構築物を回収することを含む、請求項1−19のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物を産生する方法。
- 請求項1−19及び36のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物、請求項37又は38に記載のエフェクター細胞、請求項41に記載の核酸、及び/又は請求項42に記載のベクター及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 請求項1−19及び36のいずれか一項に記載の抗PSMA構築物、請求項37又は38に記載のエフェクター細胞、請求項41に記載の核酸、請求項42に記載のベクター、及び/又は請求項43に記載の宿主細胞を含むキット。
- 試料を請求項36に記載の抗PSMA構築物と接触させることと、エフェクター分子が検出可能な標識である、該標識の存在を検出することとを含む、試料中のPSMAを検出する方法。
- PSMA関連疾患又は障害を有する個体を治療する方法であって、
i)請求項45に記載の薬学的組成物の有効量を個体に投与すること;又は
ii)請求項37又は38に記載のエフェクター細胞を個体に投与すること
を含み;
任意選択で、該方法が、個体に追加の治療を投与することをさらに含み;
任意選択で、PSMA関連疾患又は障害が、がんであり;
任意選択で、哺乳動物が、ヒトである、方法。 - PSMA関連疾患又は障害を有すると疑われる個体を診断する方法であって、
a)エフェクター分子が検出可能な標識である、請求項36に記載の抗PSMA構築物の有効量を個体に投与すること;及び
b)個体における標識のレベルを決定することであって、ここで、閾値レベルを上回る標識のレベルが、個体がPSMA関連疾患又は障害を有することを示す、決定すること
を含み;
任意選択で、PSMA関連疾患又は障害が、がんであり;
任意選択で、哺乳動物が、ヒトである、方法。 - PSMA関連疾患又は障害を有すると疑われる個体を診断する方法であって、
a)個体に由来する細胞を含む試料を、請求項114に記載の抗PSMA構築物と接触させること;及び
b)抗PSMA構築物と結合した試料中の細胞の数を決定することであって、ここで、閾値レベルを上回る、抗PSMA構築物と結合した細胞の数の値が、個体がPSMA関連疾患又は障害を有することを示す、決定すること
を含み;
任意選択で、PSMA関連疾患又は障害が、がんであり;
任意選択で、哺乳動物が、ヒトである、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862686605P | 2018-06-18 | 2018-06-18 | |
US62/686,605 | 2018-06-18 | ||
PCT/US2019/037534 WO2019245991A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-06-17 | Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (psma) and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021526844A true JP2021526844A (ja) | 2021-10-11 |
JPWO2019245991A5 JPWO2019245991A5 (ja) | 2022-06-27 |
Family
ID=68983831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020570458A Pending JP2021526844A (ja) | 2018-06-18 | 2019-06-17 | 前立腺特異的膜抗原(psma)を標的とする構築物及びその使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11993661B2 (ja) |
EP (1) | EP3806904A4 (ja) |
JP (1) | JP2021526844A (ja) |
CN (1) | CN112469440A (ja) |
AU (1) | AU2019288136A1 (ja) |
CA (1) | CA3103936A1 (ja) |
IL (1) | IL279373A (ja) |
PH (1) | PH12020552181A1 (ja) |
SG (1) | SG11202012342WA (ja) |
TW (1) | TW202015729A (ja) |
WO (1) | WO2019245991A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3365364T3 (da) | 2015-10-23 | 2024-05-06 | Eureka Therapeutics Inc | Kimære antistof/T-celle-receptorkonstruktioner og anvendelser deraf |
SG11201909541WA (en) | 2017-04-26 | 2019-11-28 | Eureka Therapeutics Inc | Chimeric antibody/t-cell receptor constructs and uses thereof |
CA3103936A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (psma) and uses thereof |
MX2020013804A (es) * | 2018-06-21 | 2021-03-31 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-psma x anti-cd28 biespecíficos y usos de estos. |
WO2022040482A1 (en) | 2020-08-19 | 2022-02-24 | Xencor, Inc. | Anti-cd28 and/or anti-b7h3 compositions |
WO2023215738A1 (en) * | 2022-05-02 | 2023-11-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions targeting gpc2 and gpc3 and their use for treating solid tumors |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130280220A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Nabil Ahmed | Chimeric antigen receptor for bispecific activation and targeting of t lymphocytes |
JP2015535689A (ja) * | 2012-10-02 | 2015-12-17 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 免疫療法のための組成物および方法 |
WO2017029512A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Autolus Ltd | Chimeric cytokine receptor |
WO2017070608A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Eureka Therapeutics, Inc. | Antibody/t-cell receptor chimeric constructs and uses thereof |
WO2017180713A1 (en) * | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Orimabs Ltd. | Anti-psma antibodies and use thereof |
Family Cites Families (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5489425A (en) | 1987-06-24 | 1996-02-06 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants |
US4994560A (en) | 1987-06-24 | 1991-02-19 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
JP2755395B2 (ja) | 1987-09-23 | 1998-05-20 | ブリストル―マイアーズ スクイブ コムパニー | Hiv感染細胞に殺作用する抗体異種結合体 |
CA1341373C (en) | 1988-06-24 | 2002-07-02 | Roberta C. Cheng | Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates |
US5756065A (en) | 1988-06-24 | 1998-05-26 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic tetraazacyclododecane conjugates and their use as diagnostic and therapeutic agents |
ZA894792B (en) | 1988-06-24 | 1991-04-24 | Dow Chemical Co | Macrocyclic bifunctional chelants,complexes thereof and their antibody conjugates |
US5274119A (en) | 1988-07-01 | 1993-12-28 | The Dow Chemical Company | Vicinal diols |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5696239A (en) | 1988-10-31 | 1997-12-09 | The Dow Chemical Company | Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof |
US5342604A (en) | 1988-10-31 | 1994-08-30 | The Dow Chemical Company | Complexes possessing ortho ligating functionality |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5808003A (en) | 1989-05-26 | 1998-09-15 | Perimmune Holdings, Inc. | Polyaminocarboxylate chelators |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
DK0479909T3 (da) | 1989-06-29 | 1997-04-07 | Medarex Inc | Bispecifikke reagenser til AIDS-behandling |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
EP0586505A1 (en) | 1991-05-14 | 1994-03-16 | Repligen Corporation | Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
ES2241710T3 (es) | 1991-11-25 | 2005-11-01 | Enzon, Inc. | Procedimiento para producir proteinas multivalentes de union a antigeno. |
US5428139A (en) | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
US5505931A (en) | 1993-03-04 | 1996-04-09 | The Dow Chemical Company | Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents |
US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
ATE196606T1 (de) | 1992-11-13 | 2000-10-15 | Idec Pharma Corp | Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörpern, die gegen ein differenzierung-antigen gerichtet sind, dessen expression auf menschliche b lymphozyt beschränkt ist, für die behandlung von b-zell-lymphoma |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
GB9400415D0 (en) | 1994-01-11 | 1994-03-09 | Bp Chemicals Additives | Detergent compositions |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
BR9609743A (pt) | 1995-07-27 | 1999-03-02 | Genentech Inc | Formulação reconstituída estável método para a preparação de uma formulação artigo manufaturado e uso da formação |
DE19544393A1 (de) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Synergistische herbizide Mischungen |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
ES2260788T3 (es) * | 1996-03-25 | 2006-11-01 | Medarex, Inc. | Anticuerpos monoclonales especificos para el dominio estracelular de antigeno de membrana especifico de la prostata. |
US6150508A (en) * | 1996-03-25 | 2000-11-21 | Northwest Biotherapeutics, Inc. | Monoclonal antibodies specific for the extracellular domain of prostate-specific membrane antigen |
ES2190087T3 (es) | 1997-06-13 | 2003-07-16 | Genentech Inc | Formulacion estabilizada de un anticuerpo. |
EP0994903B1 (en) | 1997-06-24 | 2005-05-25 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
WO1999022764A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
IL138608A0 (en) | 1998-04-02 | 2001-10-31 | Genentech Inc | Antibody variants and fragments thereof |
WO1999054342A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Pablo Umana | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
ES2420835T3 (es) | 1999-04-09 | 2013-08-27 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Procedimiento para controlar la actividad de las moléculas inmunofuncionales |
EP1235842A4 (en) | 1999-10-15 | 2003-04-23 | Univ Massachusetts | GENESIS OF THE RNA INTERFERENCE PATH AS AID OF TARGETED GENTIAN INTERFERENCE |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
US6326193B1 (en) | 1999-11-05 | 2001-12-04 | Cambria Biosciences, Llc | Insect control agent |
JP2003516755A (ja) | 1999-12-15 | 2003-05-20 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ショットガン走査、すなわち機能性タンパク質エピトープをマッピングするための組み合わせ方法 |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
JP2004500095A (ja) | 2000-02-24 | 2004-01-08 | エクサイト セラピーズ, インコーポレイテッド | 細胞の同時の刺激および濃縮 |
AU2001275474A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-24 | Akkadix Corporation | Materials and methods for the control of nematodes |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
CN103333860B (zh) | 2000-10-06 | 2015-07-08 | 协和发酵麒麟株式会社 | 产生抗体组合物的细胞 |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
AU2002339845B2 (en) | 2001-08-03 | 2009-03-26 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
EP3184539A3 (en) * | 2001-10-23 | 2017-09-13 | PSMA Development Company L.L.C. | Psma antibodies |
MXPA04003798A (es) | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
AU2002357060A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Abgenix, Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
AU2003236019A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism |
CA2481658A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of enhancing of binding activity of antibody composition to fcy receptor iiia |
WO2003085118A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production de composition anticorps |
ATE503829T1 (de) | 2002-04-09 | 2011-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
US7691568B2 (en) | 2002-04-09 | 2010-04-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Antibody composition-containing medicament |
EA200401325A1 (ru) | 2002-04-09 | 2005-04-28 | Киова Хакко Когио Ко., Лтд. | Клетки с модифицированным геномом |
AU2003239966B9 (en) | 2002-06-03 | 2010-08-26 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
SI1572744T1 (sl) | 2002-12-16 | 2010-09-30 | Genentech Inc | Imunoglobulinske variante in njihove uporabe |
CA2510003A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
AU2004279742A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Fused protein composition |
US20070134759A1 (en) | 2003-10-09 | 2007-06-14 | Harue Nishiya | Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
TR201809892T4 (tr) | 2003-11-05 | 2018-07-23 | Roche Glycart Ag | Fc reseptörüne bağlanma afinitesi ve artırılmış efektör fonksiyonu bulunan antijen bağlayan moleküller. |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
DK1737891T3 (da) | 2004-04-13 | 2013-03-25 | Hoffmann La Roche | Anti-p-selectin-antistoffer |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
KR101270829B1 (ko) | 2004-09-23 | 2013-06-07 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체 |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
EP1973951A2 (en) | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
JP2009536527A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 最適化されたスキャフォールドを備えた結合ポリペプチド |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
CN101925612A (zh) | 2007-11-27 | 2010-12-22 | 维文蒂阿生物技术公司 | 针对癌相关的nfkbib变体的表位的抗体及其用途 |
PL2235064T3 (pl) | 2008-01-07 | 2016-06-30 | Amgen Inc | Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych |
CA2738566C (en) | 2008-10-01 | 2024-04-30 | Micromet Ag | Bispecific single chain antibodies with specificity for high molecular weight target antigens |
ES2617777T5 (es) | 2010-04-23 | 2022-10-13 | Hoffmann La Roche | Producción de proteínas heteromultiméricas |
WO2016054520A2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | The California Institute For Biomedical Research | Engineered cell surface proteins and uses thereof |
SG11201909541WA (en) | 2017-04-26 | 2019-11-28 | Eureka Therapeutics Inc | Chimeric antibody/t-cell receptor constructs and uses thereof |
CA3103936A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (psma) and uses thereof |
-
2019
- 2019-06-17 CA CA3103936A patent/CA3103936A1/en not_active Abandoned
- 2019-06-17 AU AU2019288136A patent/AU2019288136A1/en not_active Abandoned
- 2019-06-17 EP EP19822284.6A patent/EP3806904A4/en active Pending
- 2019-06-17 SG SG11202012342WA patent/SG11202012342WA/en unknown
- 2019-06-17 CN CN201980048331.3A patent/CN112469440A/zh active Pending
- 2019-06-17 JP JP2020570458A patent/JP2021526844A/ja active Pending
- 2019-06-17 US US17/253,589 patent/US11993661B2/en active Active
- 2019-06-17 WO PCT/US2019/037534 patent/WO2019245991A1/en unknown
- 2019-06-18 TW TW108121155A patent/TW202015729A/zh unknown
-
2020
- 2020-12-10 IL IL279373A patent/IL279373A/en unknown
- 2020-12-14 PH PH12020552181A patent/PH12020552181A1/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130280220A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Nabil Ahmed | Chimeric antigen receptor for bispecific activation and targeting of t lymphocytes |
JP2015535689A (ja) * | 2012-10-02 | 2015-12-17 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 免疫療法のための組成物および方法 |
WO2017029512A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Autolus Ltd | Chimeric cytokine receptor |
WO2017070608A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Eureka Therapeutics, Inc. | Antibody/t-cell receptor chimeric constructs and uses thereof |
WO2017180713A1 (en) * | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Orimabs Ltd. | Anti-psma antibodies and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11993661B2 (en) | 2024-05-28 |
CN112469440A (zh) | 2021-03-09 |
EP3806904A4 (en) | 2022-04-27 |
CA3103936A1 (en) | 2019-12-26 |
US20220185910A1 (en) | 2022-06-16 |
TW202015729A (zh) | 2020-05-01 |
WO2019245991A1 (en) | 2019-12-26 |
EP3806904A1 (en) | 2021-04-21 |
IL279373A (en) | 2021-01-31 |
PH12020552181A1 (en) | 2021-06-28 |
SG11202012342WA (en) | 2021-01-28 |
AU2019288136A1 (en) | 2021-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210277117A1 (en) | Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof | |
US20230048360A1 (en) | Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof | |
US20190382504A1 (en) | Constructs targeting ny-eso-1 peptide/mhc complexes and uses thereof | |
US11993661B2 (en) | Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA) and uses thereof | |
US11274157B2 (en) | Constructs targeting histone H3 peptide/MHC complexes and uses thereof | |
TW201713695A (zh) | 靶向hpv16-e7肽/mhc複合物之構築體及其用途 | |
US20200087400A1 (en) | Constructs targeting psa peptide/mhc complexes and uses thereof | |
TW201827453A (zh) | 靶向hiv肽/mhc複合物之構築體及其用途 | |
US20220089719A1 (en) | Constructs targeting labyrinthin or a portion thereof and uses thereof | |
KR20240067275A (ko) | 글리피칸 3을 특이적으로 인식하는 구축물 및 그의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20220309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220617 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220617 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230502 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230801 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231002 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240319 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240521 |