JP2021522324A - Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン - Google Patents

Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン Download PDF

Info

Publication number
JP2021522324A
JP2021522324A JP2021506372A JP2021506372A JP2021522324A JP 2021522324 A JP2021522324 A JP 2021522324A JP 2021506372 A JP2021506372 A JP 2021506372A JP 2021506372 A JP2021506372 A JP 2021506372A JP 2021522324 A JP2021522324 A JP 2021522324A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
mmol
trifluoromethyl
solution
carboxylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2021506372A
Other languages
English (en)
Inventor
シャオチャン ジェン，
シャオチャン ジェン，
マシュー ダブリュー． マーティン，
マシュー ダブリュー． マーティン，
プイ イー ナング，
プイ イー ナング，
ジェニファー アール． トマソン，
ジェニファー アール． トマソン，
ビンソン ハン，
ビンソン ハン，
アレクサンドラ ラドニツカヤ，
アレクサンドラ ラドニツカヤ，
デイビッド アール． ジュニア ランシア，
デイビッド アール． ジュニア ランシア，
Original Assignee
ヴァロ アーリー ディスカバリー， インコーポレイテッド
ヴァロ アーリー ディスカバリー， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヴァロ アーリー ディスカバリー， インコーポレイテッド, ヴァロ アーリー ディスカバリー， インコーポレイテッド filed Critical ヴァロ アーリー ディスカバリー， インコーポレイテッド
Publication of JP2021522324A publication Critical patent/JP2021522324A/ja
Priority to JP2023196027A priority Critical patent/JP2024012650A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本開示は、以下の式を有する亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤に関し、式中、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｚ、及びＲが、本明細書に記載されている。
Figure 2021522324

【選択図】なし

Description

関連出願
本発明は、２０１８年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６６０，５７２号、２０１８年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６６０，５８１号、２０１８年５月９日に出願された米国仮特許出願第６２／６６９，２８６号、及び２０１８年５月９日に出願された米国仮特許出願第６２／６６９，２８５号の利益を主張し、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤に関する。
リシン残基のアセチル化は、ヒストンを含むがこれに限定されない、細胞タンパク質で起こる重要な翻訳後修飾である。タンパク質のアセチル化レベルは、アセチル基の除去を触媒するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と、アセチル基の付加に関与するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によって制御される。ＨＤＡＣは、遺伝子発現、転写因子活性、細胞シグナル伝達経路、タンパク質分解を含む、様々な細胞プロセスを調節する。
ＨＤＡＣファミリーの多くのメンバーは、適切に機能するために亜鉛（Ｚｎ）を必要とする。例えば、アイソザイムヒストンデアセチラーゼ１１（ＨＤＡＣ１１）は、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼである。他のファミリーメンバーには、ＨＤＡＣ １〜１０が含まれる（Ｄｅ Ｒｕｉｊｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３．３７０；７３７−７４９）。
ＨＤＡＣ１１は、クラスＩＶのＨＤＡＣ（Ｇａｏｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００２，Ｊｕｌ １２；２７７（２８）：２５７４８−５５）であり、Ｃｄｔ１（Ｇｌｏｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００９，Ａｐｒ ２４；２８４（１７）：１１４４６−５３）、ゲミニン（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ．２０１０，Ｎｏｖ １；９（２１）：４３５１−６３）、ＢｕｂＲ１（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１４，Ａｐｒ ２４；７（２）：５５２−６４）、及びＣｄｃ２５（Ｌｏｚａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６，Ｍａｒ ７）を含む、細胞周期関連タンパク質を脱アセチル化するか、またはそれらと関連付けることが報告されている。ＨＤＡＣ１１はまた、運動ニューロン複合体の生存の一部としてＲＮＡスプライシングで機能することも報告されている（Ｊｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｓｙｓｔ．Ｂｉｏｌ．２０１３，９：６７２）。ＨＤＡＣ１１阻害が潜在的な利益を有する可能性がある疾患は、がん（Ｄｅｕｂｚｅｒｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１３，Ｍａｙ １；１３２（９）：２２００−８）、具体的には、ホジキンリンパ腫（Ｂｕｇｌｉｏｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１１，Ｍａｒ １０；１１７（１０）：２９１０−７）を含む。
ＨＤＡＣ１１の阻害は、抗原提示細胞及び骨髄由来サプレッサー細胞を含む免疫細胞に対するＩＬ−１０への影響を通じて、炎症性疾患または自己免疫疾患にも関与し得る（Ｖｉｌｌａｇｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，Ｊａｎ；１０（１）：９２−１００、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，Ｊｕｌ；６０（１）：４４−５３、Ｓａｈａｋｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，Ｆｅｂ；６３（２）：５７９−８５）。デアセチラーゼ活性に加えて、ＨＤＡＣ１１はまた、脂肪酸デアシラーゼ活性を有することも報告されている（Ｋｕｔｉｌ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１８，１３（３）：６８５−６９３）。
現在、４つのＨＤＡＣ阻害剤は、ある特定のがんの治療に承認されている。これらは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫の治療のためのスベラニロヒドロキサム酸（ボリノスタット；Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）；ＳＡＨＡ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのロミデプシン（ＦＫ２２８；ＦＲ９０１２２８；Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、多発性骨髄腫の治療のためのパノビノスタット（ＬＢＨ−５８９；Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、及び末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのベリノスタット（ＰＸＤ１０１；Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標））である。しかしながら、これらの薬物の効果は限られており、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。したがって、安全性と有効性のプロファイルが改善されたＨＤＡＣ阻害剤が必要である。
Ｄｅ Ｒｕｉｊｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３．３７０；７３７−７４９ Ｇａｏｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００２，Ｊｕｌ １２；２７７（２８）：２５７４８−５５ Ｇｌｏｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００９，Ａｐｒ ２４；２８４（１７）：１１４４６−５３ Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ．２０１０，Ｎｏｖ １；９（２１）：４３５１−６３ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１４，Ａｐｒ ２４；７（２）：５５２−６４ Ｌｏｚａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６，Ｍａｒ ７ Ｊｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｓｙｓｔ．Ｂｉｏｌ．２０１３，９：６７２ Ｄｅｕｂｚｅｒｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１３，Ｍａｙ １；１３２（９）：２２００−８ Ｂｕｇｌｉｏｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１１，Ｍａｒ １０；１１７（１０）：２９１０−７ Ｖｉｌｌａｇｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，Ｊａｎ；１０（１）：９２−１００ Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，Ｊｕｌ；６０（１）：４４−５３ Ｓａｈａｋｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，Ｆｅｂ；６３（２）：５７９−８５ Ｋｕｔｉｌ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１８，１３（３）：６８５−６９３
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、
Figure 2021522324
 及びその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｚが、Ｎ、Ｃ、またはＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、各出現において、原子価が許容する際、−ＣＲ１Ｒ２−、＝ＣＲ１−、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−であるが、但し、Ｘ１及びＸ２のうちの１つのみが−Ｃ（Ｏ）−であるものとし、
Figure 2021522324
 との間の点線が存在しないか、または結合を表すが、但し、多くとも、当該点線のうちの１つのみが結合を表すものとし、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｌが、結合、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｐＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐＯ−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−であり、
Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、及び−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮＲ３Ｒ４であり、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、それらが両方結合している炭素原子と結合して、スピロ環、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、またはシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、非隣接原子上にある場合、結合して、任意に架橋シクロアルキル、任意に架橋複素環、または任意に架橋シクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ，−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、
ｐが、０、１、２、３、４、５、または６であるが、
但し、Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１が、ＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々、ＣＨであり、Ｌが、結合である場合、Ｒが、置換または非置換フェニル以外の基であるものとし、
但し、Ｘ１及びＸ２が、共に窒素でないものとする。
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2021522324
 以外である。
本発明の別の態様は、対象に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、治療を必要とする対象におけるＨＤＡＣ１１調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を対象とする。ヒストンデアセチラーゼは、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼであり得る。ヒストンデアセチラーゼは、ＨＤＡＣ１１であり得る。この方法は、投与を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。薬学的組成物は、治療を必要とする対象におけるＨＤＡＣ１１調節に関連する疾患または障害を治療するのに有効であり得る。薬学的組成物は、本明細書に記載の疾患の治療に使用するための本発明の化合物を含み得る。本組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体と、を含有し得る。
本発明の別の態様は、ＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１１）調節に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を対象にする。
本開示の別の態様は、ＨＤＡＣ１１調節に関連する疾患の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はさらに、ＨＤＡＣ１１を阻害することができる化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の有効性−安全性プロファイルは、他の既知の汎ＨＤＡＣ（例えば、ＳＡＨＡ）阻害剤と比較して改善され得る。さらに、本開示はまた、がん及び非がんの適応症を含む、多くの異なるタイプの疾患に使用することができるという利点を有する。本開示の追加の特徴及び利点は、以下の発明の詳細な説明を読むと当業者に明らかになるであろう。
本発明の詳細は、下記添付の説明に記載されている。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、例示の方法及び材料がここで説明される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本開示の化合物は、上記の式（Ｉ）について一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されたクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示される。本明細書の各変数について記載されているいくつかのサブセットは、構造サブセットのいずれにも使用できることが理解されよう。本明細書中使用される場合、別途記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、上記に一般に開示されるような、または本明細書に開示される特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるような１つ以上の置換基で任意に置換され得る。
「任意に置換された」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）と結合可能である（が、結合する必要はない）という意味であると理解される。例えば、任意に置換されたアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意に置換されたアルキル基は、１つ以上の水素原子の代わりに置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基も有さないことを意味する。「任意に置換された」という語句は、「置換または非置換」という語句と相互に使用されることが理解されよう。一般的に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するかしないかに関わらず、その置換が安定なまたは化学的に実現可能な化合物を生じるという条件で、指定された部分の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルで置き換えられることを意味する。「置換可能」という用語は、指定された原子に関して使用される場合、その原子に水素ラジカルが結合しており、この水素ラジカルを置換基で置き換えることができることを意味する。別段示さない限り、「任意で置換された」基は、その基の各々の置換可能な位置において置換基を有することができ、任意の所定の構造において１つより多くの置換可能な位置が存在する場合、その置換基は、すべての位置において同じであっても異なってもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
「１つ以上の置換基」という語句は、本明細書で使用される場合、上記の安定な及び化学的に実現可能な条件が満されるという条件で、利用可能な結合部位の数に基づいて、１つから可能な最大数までの置換基に等しい、ある数の置換基を指す。
本明細書で使用される場合、「独立して選択される」という用語は、単一の化合物における所与の変数の複数の例について、同じまたは異なる値が選択されてもよいことを意味する。
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、本開示において、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つを超える（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において、「及び」あるいは「または」のいずれかを意味するために使用される。
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式または二環式の基を含む、１つまたは２つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環式等）を含有する場合、アリール基の芳香環は、単一の点で連結されてもよいし（例えば、ビフェニル）、縮合されてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点で、１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基で、任意に置換されていてもよい。例示的な置換基には、−Ｈ、−ハロゲン、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２が含まれるが、これらに限定されない。これらの置換基は、それら自体が任意に置換されていてもよい。さらに、本明細書中で定義されるアリール基は、２個の縮合環を含有する場合、不飽和または芳香環と縮合した部分飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示的な環系には、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアヌレニルが含まれる。
別途の明確な定義がない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである、５〜２４個の環原子の一価の単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書中で定義するヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｐ、及びＯから選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して任意に置換されている。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びこれらの誘導体類が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書中で定義するヘテロアリール基は、２個の縮合環を含有する場合、不飽和またはヘテロ飽和環と縮合した部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾオキサニルが含まれる。
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びネオペンチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、その鎖中に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は、非共役であり得るか、または別の不飽和基と共役し得る。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、その鎖中に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１８個の炭素原子を含有する、単環式または多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合していてもよいし（例えば、デカリン）、架橋していてもよい（例えば、ノルボルナン）。シクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」とは、４〜１８個の炭素原子を含有する単環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、及びノルボレニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルは、４〜８個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。シクロアルケニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、酸素、リン、窒素、及び硫黄からなる群から選択される炭素及びヘテロ原子を含有する単環式または多環式の３〜２４員の非芳香族環を指し、環炭素またはヘテロ原子の間で共有されている非局在化π電子（芳香族性）がないものである。ヘテロシクリル環には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環はまた、縮合または架橋され得、例えば、二環式環であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合した炭素原子を含む官能基を指す。本明細書では、「オキソ」、Ｃ（Ｏ）、またはＣ＝Ｏと省略することができる。
「スピロ環」または「スピロ環式」は、両環が単一の原子を介して接続されている炭素二環式環（ｃａｒｂｏｇｅｎｉｃ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）系を意味する。該環は、サイズ及び性質が異なり得るか、またはサイズ及び性質が同一であり得る。例には、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロデカン、またはスピロデカンが含まれる。スピロ環における環の一方または両方は、別の炭素環式環、複素環式環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環に縮合することができる。Ｃ５〜Ｃ１２スピロ環は、５〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子の１個以上は、ヘテロ原子で置換することができる。
「スピロシクロアルケニル」という用語は、５〜１２個の原子を含有し、両環系が単一の原子を介して接続されている炭素二環式環系を意味し、少なくとも１つの環が炭素−炭素二重結合を含有する。該環は、サイズ及び性質が異なり得るか、またはサイズ及び性質が同一であり得る。一方または両方の環は、二重結合を含有し得る。スピロシクロアルケニルの環の一方または両方は、別の炭素環式環、複素環式環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環にさらに縮合することができる。
「スピロ環式複素環」、「スピロヘテロシクリル」、または「スピロ複素環」という用語は、環の少なくとも１つが複素環である（例えば、環の少なくとも１つが、フラニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）スピロ環を意味すると理解される。スピロ環式複素環は、５〜１２個の原子を含有することができ、そのうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択されるヘテロ原子である。
本開示は、有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物も含む。
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照により本明細書に組み込まれる）に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。代表的な薬学的に許容される塩には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナレート塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、セチオネート（ｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、エインボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、及び吉草酸塩が含まれる。式Ｉの化合物は、塩を形成してもよく、それらも本開示の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、別途記載がない限り、その塩への言及を含むと理解される。
別途明記しない限り、本明細書に記載されるすべての互変異性形態の化合物は、本発明の範囲内にある。「互変異性体」という用語は、同じ数及びタイプの原子を有するが、結合接続性が異なり、互いに平衡状態にある一連の化合物を指す。「互変異性体」は、この一連の化合物の単一のメンバーである。典型的に、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造は、存在し得るすべての可能な互変異性体を表すと意味されることが理解される。非限定的な例には、エノール−ケトン互変異性が含まれ、ケトンが描かれている場合、エノール形態及びケトン形態の両方が本発明の一部であることを意味すると理解される。
「異性体」という用語は、同じ組成物及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的な特性が異なる化合物を指す。この構造的差は、構成（幾何異性体）に、または偏光の平面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関して、式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることができる。
「立体異性体」という用語は、同じ数及びタイプの原子を有し、それらの原子間に同じ結合接続性を共有するが、三次元構造が異なる一連の化合物を指す。「立体異性体」という用語は、この一連の化合物の任意のメンバーを指す。例えば、立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ねることができない鏡像である１対の立体異性体を指す。「エナンチオマー」という用語は、この対の立体異性体の単一のメンバーを指す。「ラセミの」という用語は、１対のエナンチオマーの１：１混合物を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、単結合周りの回転によって重ね合わせることができない一連の立体異性体を指す。例えば、シス及びトランス二重結合、二環式環系上のエンド及びエキソ置換、ならびに異なる相対的配置を有する複数の立体中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであると考えられる。「ジアステレオマー」という用語は、この一連の化合物の任意のメンバーを指す。提示されている一部の例において、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成することができる。場合によっては、これらのジアステレオマーは分離され、他の場合には、波状の結合を使用して、立体配置が可変である構造要素を示す。
化合物に関連して使用される場合の「有効量」は、本明細書に記載される対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
「担体」という用語は、本開示で使用されるとき、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、医薬剤を保有するまたは対象の１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に輸送することに関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。
対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善することを指す。治療することには、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に寛解させることを含む。
「障害」という用語は、本開示において、別途示されない限り、疾患、病態、または疾病という用語を意味するために使用され、相互交換可能に使用される。
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、開示される化合物もしくは開示される化合物の薬学的に許容される塩、または組成物のいずれかを対象に直接投与することを指す。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルである。
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物は、
Figure 2021522324
 及びその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ、ならびに
Figure 2021522324
 は、上記のとおりである。
１つ以上の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式Ｉ−Ｄの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式Ｉ−Ｅの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式Ｉ−Ｆの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式Ｉ−Ｇの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３の他の２つは、ＣＲ１である。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のうちの２つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３の他の１つは、ＣＲ１である。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、各々、ＣＲ１である。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ２及びＹ３は、各々、ＣＲ１である。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１及びＹ３は、各々、ＣＲ１であり、Ｙ２は、Ｎである。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙ１及びＹ２は、各々、ＣＲ１であり、Ｙ３は、Ｎである。
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、結合である。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物の他の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−である。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、またはＩ−Ｇの化合物の他の実施形態において、Ｌは、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−、または−（ＣＲ１Ｒ２）ｐＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ａｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ａ−ｉｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｂ−ｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｂ−ｉｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｃ−ｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｃ−ｉｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｄ−ｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｄ−ｉｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｒ、Ｒ１、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｅ−Ｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｅ−ｉｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｒ、Ｒ１、及びＲ３が、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｆ−ｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１、Ｌ、及びＲが、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
１つ以上の実施形態において、式ＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物が、提供され、
Figure 2021522324
 式中、Ｙ１及びＲが、上記で一般的に説明されているとおりであり、本明細書のクラス、サブクラス、及び種である。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉ、またはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物が、提供され、式中、
Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、それらが両方結合している炭素原子と結合して、スピロ環、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が、非隣接原子上にある場合、結合して、任意に置換された任意に架橋シクロアルキル、任意に架橋複素環、または任意に架橋シクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉ、またはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物が、提供され、式中、
Ｒが、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、それらが両方結合している炭素原子と結合して、スピロ環、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が、非隣接原子上にある場合、結合して、任意に置換された任意に架橋シクロアルキル、任意に架橋複素環、または任意に架橋シクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ，−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉ、またはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物が、提供され、式中、
Ｒが、独立して、アリールであり、アリールが、１つ以上の−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、それらが両方結合している炭素原子と結合して、スピロ環、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した存在で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が、非隣接原子上にある場合、結合して、任意に置換された任意に架橋シクロアルキル、任意に架橋複素環、または任意に架橋シクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ，−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉ、またはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物が、提供され、式中、
Ｒが、独立して、フェニルであり、フェニルが、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、それらが両方結合している炭素原子と結合して、スピロ環、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した存在で任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が、非隣接原子上にある場合、結合して、任意に置換された任意に架橋シクロアルキル、任意に架橋複素環、または任意に架橋シクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ，−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉ、またはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物が、提供され、式中、
Ｒが、以下から選択される基であるか、
Figure 2021522324
 式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
またはＲ１及びＲ２が、それらが両方結合している炭素原子と結合して、スピロ環、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した存在で任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が、非隣接原子上にある場合、結合して、任意に置換された任意に架橋シクロアルキル、任意に架橋複素環、または任意に架橋シクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ５が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉ、またはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物が、提供され、式中、
Ｚが、Ｎ、Ｃ、またはＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、各出現において、原子価が許容する際、−ＣＲ１Ｒ２−、＝ＣＲ１−、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−であるが、但し、Ｘ１及びＸ２のうちの１つのみが−Ｃ（Ｏ）−であるものとし、
Figure 2021522324
 との間の点線が存在しないか、または結合を表すが、但し、多くとも、当該点線のうちの１つのみが結合を表すものとし、
Ｙ１及びＹ２が、各々、ＣＲ１であり、Ｙ３が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｌが、結合、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−であり、
Ｒが、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、−Ｒ１、−Ｒ２、及び−ＯＲ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールであり、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン及び−ＯＲ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
または、Ｒ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、シクロアルキルまたは複素環を形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、各アルキルが、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
ｐが、０または１であり、
但し、Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１が、ＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々、ＣＨであり、Ｌが、結合である場合、Ｒが、置換または非置換フェニル以外の基であるものとし、
但し、Ｘ１及びＸ２が、共に窒素でないものとし、
但し、該化合物が、
Figure 2021522324
 でないものとする。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａｉ、またはＩＩ−Ａ−ｉｉの化合物が、提供され、式中、
Ｚが、Ｎであり、
Ｘ１及びＸ２が、各々、−ＣＲ１Ｒ２−であり、
Figure 2021522324
 との間の点線が存在せず、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々、ＣＲ１であり、
Ｌが、結合であり、
Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、１つ以上の−Ｒ１及び−Ｒ２で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、各アルキルが、１つ以上のハロゲンで任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、シクロアルキルを形成することができ、
但し、該化合物が、
Figure 2021522324
 でないものとする。
１つ以上の実施形態において、式Ｉの化合物は、表１の化合物のうちの１つから選択され得る。
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021522324
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、エナンチオマーである。いくつかの実施形態において、本化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態において、本化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーであり得る。
それらの混合物を含むすべての異性体型が本発明に包含されることを理解されたい。本化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。すべての互変異性型も含まれることが意図されている。
開示される化合物の使用方法
本発明の別の態様は、治療を必要とする対象におけるＨＤＡＣ１１調節に関連する疾患を治療する方法に関する。本方法は、ＨＤＡＣ１１調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。一実施形態において、疾患は、がん、神経変性疾患、神経発達障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液学的疾患、または心血管疾患であり得るが、これらに限定されない。
本開示の別の態様は、ＨＤＡＣ１１調節に関連する疾患の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態において、疾患は、がん、神経変性疾患、神経発達障害、炎症性または自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液学的疾患、または心血管疾患である。いくつかの実施形態において、本化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する。別の実施形態において、本化合物は、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する。別の実施形態において、本化合物は、ＨＤＡＣ１１アイソザイム亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する。
別の態様において、本開示は、ＨＤＡＣ１１調節に関連する疾患を治療または予防するための薬剤の製造において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。いくつかの実施形態において、疾患は、がん、神経変性疾患、神経発達障害、炎症性または自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液学的疾患、または心血管疾患である。いくつかの実施形態において、本化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する。別の実施形態において、本化合物は、亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する。別の実施形態において、本化合物は、ＨＤＡＣ１１アイソザイム亜鉛依存性ヒストンデアセチラーゼを阻害する。
本発明は、ＨＤＡＣ、特にＨＤＡＣ１１の活性を調節する（例えば、阻害する）ことができる組成物に関する。本発明はまた、そのような化合物の治療的使用に関する。
本発明の化合物の１つの治療的使用は、がん等の増殖性疾患または障害を治療することである。がんは、患者内の異常または無秩序な細胞増殖として理解することができ、肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、ならびに急性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病などの白血病を含むことができるが、これらに限定されない。追加のがんの種類には、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、黒色腫、及び多発性骨髄腫が含まれる。他の実施形態において、増殖性疾患または障害の治療は、末梢もしくは腫瘍微小環境または三次リンパ構造のいずれかにおいて、Ｔｒｅｇ／エフェクターＴ細胞比または絶対Ｔｒｅｇ数の増加、またはＴ細胞耐性関連遺伝子の発現の増加の証拠がある任意のがんを含み得る。そのような増殖性疾患または障害は、任意のＫｒａｓ変異搬送腫瘍（例えば、Ｚｄａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１６ Ａｐｒ；４（４）：３５４−６５（この内容物は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）；腎癌（例えば、腎細胞癌）；肺癌；子宮頸癌；前立腺癌；卵巣癌；頭頸部癌；リンパ腫；結腸直腸癌、非小細胞肺癌；乳癌（Ｇｏｂｅｒｔ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９，２０００−２００９）；及び膀胱癌を含むことができるが、これらに限定されない。１つ以上の実施形態において、がんは、結腸癌、肺癌、神経芽細胞腫、肝細胞癌、または胃癌である。
本開示の化合物の１つの治療的使用は、神経学的疾患もしくは障害または神経変性を治療することである。神経学的障害は、神経系（例えば、脳及び脊髄）の障害として理解される。神経学的障害または神経変性疾患は、てんかん、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、本態性振戦、組織損傷、酸化ストレス誘発性の神経または軸索変性によって引き起こされる中枢神経系外傷、ＡＬＳ、及び多発性硬化症を含むことができるが、これらに限定されない。
本開示の化合物の別の治療的使用は、神経発達障害を治療することである。神経発達障害は、レット症候群、知的障害、知的及び発達障害、自閉症スペクトラム障害、胎児アルコール症候群、発達性協調運動障害、常同運動障害、トゥレット症候群、脳性麻痺、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動性障害、及びメンデルソン症候群を含むことができるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の別の治療的使用はまた、炎症性疾患または障害を治療することである。炎症は、初期損害または感染に対する宿主の応答として理解することができる。炎症の症状は、発赤、腫れ、痛み、熱、及び機能喪失を含むことができるが、これらに限定されない。炎症は、ＩＬ−１β等の炎症性サイトカインの上方調節、及びＦＯＸＰ３転写因子の発現の増加によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、線維症または線維性疾患を含む。線維性疾患の種類は、肺線維症（ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）または肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝線維症；心臓線維症；縦隔線維症；後腹膜腔線維症；骨髄線維症；皮膚線維症；及び強皮症または全身性硬化症を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の別の治療的使用はまた、自己免疫疾患または障害を治療することである。自己免疫疾患は、宿主自身の免疫系が宿主の体内で天然に発生する組織及び物質に応答する障害として理解される。自己免疫疾患は、関節リウマチ、クローン病、１型糖尿病、全身性若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、同種移植片移植、湿疹、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、後天性免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性溶血性貧血、パルボウイルスＢ１９と関連する赤血球無形成症、後天性抗第ＶＩＩＩ因子自己免疫、後天性フォン・ウィルブランド病、単クローン性免疫グロブリン血症、無形成性貧血、赤芽球癆、ダイアモンド・ブラックファン貧血、新生児溶血性疾患、免疫介在性好中球減少、血小板輸血不応状態、新生児輸血後紫斑病、溶血性尿毒症症候群、エバンズ症候群、ギラン−バール症候群、慢性脱髄性多発根神経炎、パラプロテイン血症性ＩｇＭ脱髄性多発神経障害、ランバート−イートン筋無力症候群、重力筋無力症、多発性運動神経障害、スティッフマン症候群、傍腫瘍性脳脊髄症、抗Ｈｕ抗体を伴う感覚性ニューロパシー、骨髄炎、自己免疫性糖尿病性ニューロパシー、急性特発性ニューロパシー、中毒性表皮壊死症、壊疽、肉芽腫、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、白斑、硬皮症、原子性皮膚炎（ａｔｏｍｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、全身性及びびまん性硬化症、原発性胆道性肝硬変、セリアック病、疱疹状皮膚炎、特発性肝硬変、反応性関節炎、橋本甲状腺炎、ウェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発動脈炎（ｍｉｃｒｏｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｓ）、チャーグ−ストラウス症候群Ｉ型及びＩＩ型自己免疫性多腺症候群、線形ＩｇＡ疾患、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型本態性クリオグロブリン血症（ｍｉｘｅｄ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、小児慢性水疱性疾患、グッドパスチャー症候群、硬化症胆管炎、強直性脊椎炎、ベチェット症候群側頭動脈炎、高安動脈炎、自己免疫性蕁麻疹、及び川崎病を含むことができるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の別の治療的使用はまた、感染症（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ）または感染症（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療することである。感染症（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）または感染症（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ）は、外来病原体の侵入によって引き起こされる。感染症は、例えば、細菌、真菌、寄生虫、またはウイルスによって引き起こされ得る。細菌感染症には、ストレプトコッカス感染症、マイコバクテリア感染症、バチルス感染症、サルモネラ感染症、ビブリオ感染症、ｓｐｉｒｏｃｈｅｔｅ感染症、及びＮｅｉｓｓｅｒｉａ感染症が含まれるが、これらに限定されない。ウイルス感染症には、ヘルペスウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、フラビブラス感染症、インフルエンザウイルス感染症、ライノウイルス感染症、乳頭腫ウイルス感染症、パラミクソウイルス感染症、パラインフルエンザウイルス感染症、及びレトロウイルス感染症が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の化合物は、炎症性サイトカインバーストをもたらす感染症を治療するために有用である。そのような感染症の非限定的な例には、エボラ及び他のウイルス性出血熱を引き起こすウイルス、及びマラリアが含まれる。いくつかの実施形態において、寄生虫感染症は、マラリア感染症である。
本発明の化合物のさらに別の治療的使用はまた、移植片拒絶を予防及び／または治療することである。移植される組織には、腎臓、肝臓、心臓、肺等の全臓器、植皮及び目の角膜等の臓器の構成要素；ならびに骨髄細胞及び骨髄または循環血液から選択及び展開される細胞の培養物等の細胞懸濁液、及び全血輸血が含まれる（が、これらに限定されない）。
本発明の化合物の別の治療的使用はまた、アレルギー及びアレルギーに関連する望ましくない免疫応答を治療及び／または予防することである。アレルギー及び関連する状態の非限定的な一覧には、花粉アレルギー（例えば、日本杉花粉）、カビアレルギー、食物アレルギー（ピーナッツ、木の実、牛乳、大豆、グルテン、及び卵アレルギーを含むがこれらに限定されない）、動物アレルギー（例えば、犬、猫、ウサギに対するアレルギー）、イエダニアレルギー、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性耳炎、アレルギー性喘息、ドライアイ、眼アレルギー、アレルギー性蕁麻疹、接触性皮膚炎、アナフィラキシー、好酸球性食道炎が含まれる。
本発明の化合物のさらに別の治療的使用はまた、代謝性疾患または障害を治療することである。代謝性疾患は、対象がエネルギーを蓄える方法の異常として特徴付けることができる。代謝性障害は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び心不全を含むことができるが、これらに限定されない。
本発明の化合物のさらに別の治療的使用はまた、血液学的障害を治療することである。血液学的疾患は、主に血液に影響を及ぼす。血液学的障害は、貧血、多発性骨髄腫、リンパ腫、及び白血病を含むことができるが、これらに限定されない。
本発明の化合物のさらに別の治療的使用はまた、心血管疾患または障害を治療することである。心血管疾患は、患者の心臓と血管に影響を及ぼす。例示的な状態には、心血管ストレス、圧力過負荷、慢性虚血、梗塞再灌流傷害、高血圧、脳動脈閉塞後の脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、心臓肥大、心不整脈、脳卒中、及び心不全が含まれるが、これらに限定されない。
開示される化合物の投与は、治療剤の任意の投与様式で達成することができる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐薬、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、すべての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。
例示的な薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、水素化された植物油もしくは部分的に水素化された植物油、またはこれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡ等の魚油、あるいはこれらのエステルもしくはトリグリセリドまたは混合物、オメガ−３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、また、錠剤の場合には、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス類及び／またはポリビニルピロリドン、所望な場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収性を高める薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む、錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体の、特に注射用の組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製することができる。例えば、開示される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等に溶解されるか、または混合され、それによって、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物はまた、担体としてプロピルレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬としても製剤化することができる。
開示される化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態において、脂質成分の膜は、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、薬物水溶液で水和され、薬物を取り込んだ脂質層を形成する。
開示される化合物は、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合され得る。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、開示される化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋したブロックコポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態において、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
非経口の注射による投与は、一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内の注射及び注入のために使用される。注射物質は、注射前に液体に溶解するのに好適な、液体溶液もしくは懸濁液または固体形態のいずれかの従来の形態で調製することができる。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積で、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有し得る。
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために使用される場合、その状態の治療の必要に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リストのある量から別の量までの範囲の開示される化合物を含有し得る。一実施形態において、この組成物は、分割可能であり得る錠剤の形態である。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、本化合物の芳香環に結合したヒドロキサム酸基を介してタンパク質の活性部位の亜鉛（Ｚｎ２＋）イオンと相互作用することによって、ＨＤＡＣ１１等のＨＤＡＣを阻害することができる。その結合は、亜鉛イオンがその天然基質と相互作用することを妨害し、そのため、その酵素を阻害することができる。
開示される化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
式Ｉの化合物は、以下の合成スキーム及び実施例によって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載のスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基が一般原則または一般化学に従って必要に応じて用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。選択プロセスならびに反応条件及びその実施の順序は、式Ｉの化合物の調製と一致する必要がある。
当業者であれば、式Ｉの化合物中に立体中心が存在するかどうかを理解するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を含み（その合成において特定されない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望まれる場合、立体特異的合成によってまたは最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分解によってそれを取得してもよい。最終生成物、中間体、または出発物質の分解は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって達成することができる。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ” ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
化合物の調製
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機、無機、及び／または酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多数の方法で調製することができる。例として、式Ｉの化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野において知られている合成方法または当業者によって認識されるそれらの変形形態とともに使用して合成することができる。これらの方法には、以下に記載される方法が含まれるが、これらに限定されない。
一般的スキーム
スキーム１
Figure 2021522324
 式中、Ｌ及びＲは、式（Ｉ）で定義されている。
インドリン１等の市販の出発物質を使用して本発明の化合物を調製する一般的な方法を、スキーム１に概説する。イソインドリン１のアミン保護は、標準条件及びｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、カルボジロジ（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、またはベンゾイル（Ｂｚ）基等の保護基を使用して達成することができる。次いで、保護されたイソインドリン２は、パラジウムまたは銅等の金属を使用した金属触媒によるカルボキシル化を介してカルボキシル化され、化合物３が生成する。化合物３のその後のアミン脱保護は、遊離のイソインドリンカルボキシレート４を生じる。得られた遊離イソインドリンカルボキシレート４は、標準的な条件下でさらにアルキル化、アリール化、アシル化、またはスルホン化されて、中間体５を得ることができる。中間体５とヒドロキシアミンとの最終縮合は、一般に、式Ｉの化合物を提供するであろう。
スキーム２
Figure 2021522324
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｙ１、及びＲは、式（Ｉ）で定義されている。
式Ｉの化合物を調製するための別の一般的な方法は、スキーム２に概説されている。一般に、前駆体６は、化合物７を形成するためにハロゲン化される。化合物７のその後のアミノ化及び環化は、イソインドリノン８が生成される。イソインドリノン８をさらに任意にアルキル化、アリール化、アシル化、アミノ化、またはスルホン化して、中間体９を生じ、続いてカルボニル基を化学選択的に還元して、イソインドリン１０を得る。次いで、イソインドリン１０は、パラジウムまたは銅等の金属を使用する金属触媒によるカルボキシル化を介してカルボキシル化される。保護されたイソインドリンカルボキシレート１１のその後の脱保護は、遊離イソインドリンカルボキシレート１２を生じる。得られた遊離イソインドリンカルボキシレート１２は、標準条件下でさらにアルキル化、アリール化、アシル化、またはスルホン化されて、中間体１３を得ることができる。中間体１３とヒドロキシアミンとの最終縮合は、一般に、式Ｉの化合物を提供するであろう。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明されるが、範囲または趣旨において本開示を本明細書に記載される特定の手順に制限すると解釈してはならない。実施例は、ある特定の実施形態を説明するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も企図されないことを理解されたい。本開示の精神及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、修正、及びその同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
本発明は、ＨＤＡＣ酵素の他の阻害剤、例えば、ＨＤＡＣ１１と比較して、いくつかの独特の特徴及び利点を含む。例えば、本発明は、式Ｉの独自のクラスの小分子治療剤を特徴とする。化合物は、ＨＤＡＣリガンド−タンパク質複合体の結晶構造情報ならびに高度な計算化学ツールを使用することによって設計された。これらの技術は、効力に必要であることが知られているリガンドと受容体の間の重要な認識特性を最適化するために繰り返し改良された新しい化学的足場の開発につながった。
略語リスト
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＥＡ Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＭＭ ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ｄｐｐｆ ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−イソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ 臭化水素
ＨＣｌ 塩化水素
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＨＣＯ３ 重炭酸アンモニウム
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＭＢ パラ−メトキシベンジル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｒｔ 室温
ＲｕＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ＲｕＰｈｏｓ ２Ｇ クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ ２Ｇ クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＸＰｈｏｓ ３Ｇ メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
別途注記のない限り、すべての材料は、商業的な供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手し、直接使用した。空気または湿気に敏感な試薬を含むすべての反応は、窒素雰囲気下で実行された。
別途明記されていない限り、（１）２２０ｎｍでのＵＶ検出、及び低共鳴エレクトロスプレーポジティブイオンモード（ＥＳＩ）を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システム（Ｓａｍｐｌｅ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ及びＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ）（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；勾配：溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）中５〜１００％溶媒Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）を２．２分間、次いで、溶媒Ａ中１００〜５％溶媒Ｂを０．０１分間、次いで、溶媒Ａ中５％溶媒Ｂを０．２９分間保持）、または（２）２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ検出ならびに低共鳴エレクトロスプレーイオン化（ポジティブ／ネガティブ）モード（ＥＳＩ）のＷａｔｅｒｓ ＨＴ２７９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ及びＷａｔｅｒｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計）、（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＰｈｅｎｙｌまたはＣ１８、５μｍ ４．６×５０ｍｍ；勾配：溶媒Ａ（９５％水／５％メタノール、０．１％ギ酸）中５〜９５％溶媒Ｂ（９５％メタノール／５％水、０．１％ギ酸）を２．５分間、次いで、溶媒Ａ中９５％溶媒Ｂを１分間保持（純度及び低分解能ＭＳのみ）、のいずれかを使用して、質量誘発ＨＰＬＣ精製及び／または純度及び低分解能質量スペクトルデータを測定した。
別途明記されていない限り、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、（１）４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＢＢＦＯ ＡＳＣＥＮＤ（商標）４００ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ分光計または（２）３００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＢＢＦＯ ＵＬＴＲＡＳＨＩＥＬＤ（商標）３００ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ分光計のいずれかで得られた。スペクトルを、ｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊを、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を、内部標準として使用した。Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ））を使用して質量スペクトルを収集した。
中間体１．メチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート
Figure 2021522324
ステップ１：メチル２−ブロモ−６−メチルベンゾエート
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、２００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）及びトルエン（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル安息香酸（２１．４ｇ、９９．５１ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出）によって精製して、メチル２−ブロモ−６−メチルベンゾエート（１５ｇ、６６％）を無色油として得た。ＭＳ：（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２２８。
ステップ２：２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ベンゾエート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．４２ｇ、５８．５５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、四塩化炭素（３５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−メチルベンゾエート（１３．４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、８０℃で一晩撹拌し、反応混合物を水浴中で室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ベンゾエート（１８ｇ、１００％）を黄色油として得た。
ステップ３：７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オン
メタノール（７００ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ベンゾエート（１８．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（８．１ｇ、５９．０５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２．２５ｍＬ、８７．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、水浴中で室温に冷却し、真空下で濃縮した。次いで、混合物を、５００ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、２×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、１０００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出）によって精製して、７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オン（７．１ｇ、３７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、７．４４ｇ、３１０．００ｍｍｏｌ）の溶液を、５００−ｍＬの３口丸底フラスコに入れ、窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。これに続いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オン（８．８２ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。ヨウ化メチル（１５．１ｇ、１０６．３４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、１０００ｍＬの水／氷にゆっくりと注いだ。得られた溶液を、２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、１×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出）によって精製して、７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（５．８ｇ、６１％）を無色油として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン
５００ｍＬの密閉チューブに、７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（５．８ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）及びボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で充填し、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水浴中で室温に冷却し、１０００−ｍＬの３口丸底フラスコに移した。反応混合物を、３００ｍＬのメタノールを添加することによって反応停止し、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、水浴中で室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出）によって精製して、４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン（４．６ｇ、８３％）を黄色液体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：メチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート
２５０−ｍＬの圧力タンク反応器に、４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン（４．５ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍＬ）中のジクロロメタン（２．１３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４２ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）との複合体である［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）の溶液を充填した。二酸化炭素ガス（６０ａｔｍ）を導入し、得られた溶液を１３０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出）によって精製して、メチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（２ｇ、４７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：メチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート
水素ガスを、メタノール（５００ｍＬ）中のメチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）、炭素上水酸化パラジウム（１．２ｇ）、及び濃縮ＨＣｌ（４ｍＬ）の溶液に導入した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。炭酸カリウム溶液（１０％水溶液、５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（２ｇ）を薄黄色固体として得、これを精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２．エチルイソインドリン−４−カルボキシレート
Figure 2021522324
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモイソインドリン−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１４．３ｍＬ、１０３．０ｍｍｏｌ）中の４−ブロモイソインドリン塩酸塩（８．００ｇ、３４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ、６８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、５０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモイソインドリン−２−カルボキシレート（９ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルイソインドリン−２，４−ジカルボキシレート
二酸化炭素（ｇ、６０ａｔｍ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（２．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５０ｍＬ）中のジクロロメタン（８２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）との複合体である［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）の溶液を含有する１００−ｍＬの圧力タンク反応器に導入した。得られた混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いで、５０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出）によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルイソインドリン−２，４−ジカルボキシレート（１．６７ｇ、８５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：エチルイソインドリン−４−カルボキシレート塩酸塩
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２Ｍ、１０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２，４−ジカルボキシレート（１．６７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、エチルイソインドリン−４−カルボキシレート塩酸塩（１．４２ｇ）を灰色固体として得、これを精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋
中間体３．２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure 2021522324
ステップ１：２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン
臭素（３．２ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（３ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を、２００ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、２００ｍＬの１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、２００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（４．７ｇ）を無色油として得、これを精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
水（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（４．７０ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）、尿素（３．４７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４．６０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水／氷浴中で室温に冷却した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．４ｇ）を黄色固体として得、これを精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
オキシ塩化リン（５ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水に注ぎ入れた。溶液のｐＨ値を、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いて８に調整した。得られた混合物を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出）によって精製して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ、５５％）を茶色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
ブタン−１−オール（３ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（９５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）塩化水素水溶液（６Ｍ、０．０５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波放射で１７０℃で１時間照射した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出）によって精製して、２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１０７ｍｇ、６６％）を灰色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
１０−ｍＬの密閉チューブに、２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン溶液（水中５０％、１．０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、及びメタノール（１．０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから７０％Ｂ；２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（３２ｍｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，４００ ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：６．８５−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｂｒ，１Ｈ），１．０３（ｂｒ，１Ｈ），ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
 実施例２−１．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2021522324
ステップ１．（Ｒ）−及び（Ｓ）−エチル２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
３０−ｍＬの密閉チューブに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４５３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ブタン−１−オール（１０ｍＬ）、エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（６８０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、及び塩化水素水溶液（６Ｍ、０．０５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、マイクロ波放射で１７０℃で１．５時間照射した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（１：１０）で溶出）によって精製して、３０４ｍｇのラセミ化合物を得た。この材料は、次の条件：カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍＨＰＬＣキラル−Ａ（ＩＢ）００１ ＩＢ００ＣＥ−ＬＡ０２６；移動相、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流量：１ｍＬ／分、ＲＴ１：１．９４、ＲＴ２：２．６７、検出器、２５４ｎｍで、キラル−分取−ＨＰＬＣによってさらに精製された。第１の溶出異性体（Ｒｔ＝１．９４分）を収集し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−エチル２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１０１ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。暫定的に割り当てられた絶対立体化学。
第２の溶出異性体（Ｒｔ＝２．６７分）を収集及び濃縮して、（Ｓ）−エチル２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（９６ｍｇ、１３％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。暫定的に割り当てられた絶対立体化学。
ステップ２．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｒ）−エチル２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（水中５０重量％、２．８ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、及びメタノール（１．０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、溶液のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ）を用いて６に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：０．１％ＦＡ及びＡＣＮを含む水（９分で５．０％ＡＣＮから３０．０％まで）；検出器：ＵＶ２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を濃縮し、１ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ溶液で凍結乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（１４．４ｍｇ、１４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１２．５４（ｓ，２Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．０７（ｔ，Ｊ ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。暫定的に割り当てられた絶対立体化学。
実施例２−２．（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩を、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩を得るために上で概説した手順に従って（Ｓ）−エチル２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製して、３．３ｍｇ（３％）のオフホワイト色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１２．０５（ｓ，２Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。暫定的に割り当てられた絶対立体化学。
実施例３−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール
エタノール（２５ｍＬ）中のピリジン−３，４−ジアミン（１．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（１４．００ｇ、１８３．９ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（１．５６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、５０ｍＬの水で希釈し、溶液のｐＨ値を、６ＭのＨＣｌ水溶液を用いて６に調整した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（５００ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得、これを精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
臭素（８３７ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（４００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて５に調整した。得られた溶液を、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出）によって精製して、２−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．エチル２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
１０−ｍＬのマイクロ波チューブに、ブタン−１−オール（４ｍＬ）中の２−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（６Ｍ、１滴）の溶液を充填した。反応混合物を、マイクロ波放射で１６０℃で３０分間照射した。得られた溶液を、１５ｍＬの水で希釈し、３×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、４４％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．Ｎ−ヒドロキシ−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
エチル２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（水中５０重量％、０．６ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、条件（水Ｉ）：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（１１分で５％ＣＨ３ＣＮから１２％まで）；検出器、ＵＶ２２０及び２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（２．２ｍｇ、３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
１０−ｍＬの密閉チューブに、２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）、メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１滴）を充填した。反応混合物を、マイクロ波放射で１８０℃で９０分間照射した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１：１０）で溶出）によって精製して、メチル２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、３６％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、６７４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール：ＴＨＦ（１：４、２ｍＬ）中のメチル２−［３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、固体を濾別した。粗生成物を、条件（水ＩＩＩ：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（８ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2021522324
ステップ１．オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール
エタノール（５０ｍＬ）中の２−アミノピリジン−３−オール（３．００ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（４１．４５ｇ、５４４．８ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（５．４０ｇ、９６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、１５０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた水層のｐＨ値を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液で６に調整し、次いで、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（３．０ｇ、７１％）を赤色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２−［［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０−ｍＬのマイクロ波チューブに、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びメチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。反応混合物を、マイクロ波放射で１６０℃で３０分間照射し、次いで、１５ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、２−［［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、４３％）を灰色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．４０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）中のメチル２−［［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＲＰ１８ ５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＭｅＣＮ（７分で５％ＣＨ３ＣＮから２３％まで）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を濃縮し、１ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ水溶液で凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（１１．７ｍｇ、１７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ ３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ ８．２５−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩について上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例６−１。Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2021522324
ステップ１．オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール
エタノール（２０ｍＬ）中の３−アミノピリジン−４−オール（２ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３．６ｇ、６４．１６ｍｍｏｌ）、及び二硫化炭素（２７．４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で９０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を、５０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。溶液のｐＨ値を、６ＭのＨＣｌ水溶液を用いて７に調整した。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１ｇ、３６％）を茶色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）中のオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（２７３ｍｇ、１．２０当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｃ）］ピリジン（２５０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．エチル２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びエチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波放射で１６０℃で２時間照射した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、エチル２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、２７％）を茶色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．３７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）中のエチル２−［［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。粗生成物を、次の条件（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）：カラム：ＲＰ１８ １９×１５０；移動相、Ａ：０．０５％ＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ ８−３０／８分；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を、１ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ水溶液で凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（７．７ｍｇ、２４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，１Ｈ），１０．２８−１０．０８（ｂｒ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩について上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例７−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（キナゾリン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１：エチル２−（キナゾリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
ｎ−ブタノール溶液（３ｍＬ）中のエチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（９１．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロキナゾリン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１滴）の溶液を、マイクロ波放射で１７０℃で１時間照射した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、エチル２−（キナゾリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（９２ｍｇ、７９％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−２−（キナゾリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）中のエチル２−（キナゾリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）、及びＣＨ３ＣＮ（９分で３％ＣＨ３ＣＮから１８％まで）；検出器、ＵＶ２２０及び２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（キナゾリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド（２．０ｍｇ、２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，４００Ｈｚ，ｐｐｍ）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−２−（キナゾリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
Figure 2021522324
 実施例８−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，５−ナフチリジン−３−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．エチル２−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中のエチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（１４４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−クロロホルム付加物（１８．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を１×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、エチル２−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ、９８％）を赤色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，５−ナフチリジン−３−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．３ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）中のエチル２−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で５％ＣＨ３ＣＮから２０％まで）で、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（１，５−ナフチリジン−３−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（１７．４ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，３００ＭＨＺ，ｐｐｍ）：δ１１．２３（ｂｒ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．８２−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９−１．２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2021522324
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
ピリジン（５ｍＬ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（６００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（２０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（４４０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル７−［４−（エトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（１５９．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−クロロホルム付加物（３６．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液。得られた溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［４−（エトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（２２０ｍｇ、７４％）を赤色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．エチル２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［４−（エトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨ値を、２Ｍの炭酸カリウム溶液を用いて８に調整した。得られた溶液を、２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出）によって精製して、エチル２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、５０％）を緑色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．９０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）中のエチル２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、６ＭのＨＣｌ水溶液を用いて３に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、１０ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、固体を濾過により除去した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮを含む水（１０分で１０．０％ＡＣＮから２５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド（２．９ｍｇ、７％）を茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，３００ＭＨＺ，ｐｐｍ）：δ １１．１９（ｂｒ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例１０−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．エチル２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２８５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ２Ｇ（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で１００℃で一晩撹拌した。残渣を２０ｍＬのジクロロメタン−メタノール（１０：１）に溶解し、固体を濾過し、得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（９９：１）で溶出）によって精製して、エチル２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、２．２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）中のエチル２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、油浴中で２５℃で３時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮを含む水（８分で５．０％ＡＣＮから４０．０％まで）；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（３１．７ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９３（ｂｒ，４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１：５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−チオール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びカリウムＯ−エチルカルボノジチオエート（４．６９ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で、１３０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を、１００ｍＬの水を添加することによって反応停止した。溶液のｐＨ値を、２ＭのＨＣｌ水溶液を用いて６に調整した。固体を濾過によって収集し、空気により乾燥させて、５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−チオール（３．０ｇ、６１％）を茶色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ２：２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
臭素（３．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中４０％、３０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−チオール（５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）の５〜１０℃の溶液に添加した。得られた溶液を、１０℃で１．５時間撹拌し、１５ｍＬの氷水を添加することによって反応停止した。溶液のｐＨ値は、２ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて５に調整した。得られた溶液を、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２．１ｇ、３５％）を赤色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（１８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１滴）の溶液を、マイクロ波放射で１７０℃で１時間照射した。次いで、反応物を、１５ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出）によって精製して、エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）イソインドリン−４−（８０ｍｇ、２５％）を灰色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．３０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、４ｍＬ）中のエチル２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、６ＭのＨＣｌ水溶液を用いて６に調整した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：０．１％ＦＡを含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから４１％Ｂ；２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（１３ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ８．０９−８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１：５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．３９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、次いで、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を、２×５０ｍＬの水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２．８６７ｇ）を薄茶色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び三塩化ホスホロイル（５ｍＬ）の溶液を、油浴中で、１０５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、次いで、２０ｍＬの水に溶解した。溶液のｐＨ値を、２Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液を用いて８に調整した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、２×３０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４２９ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．メチル２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
プロパン−２−オール（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（３８７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、及び臭化銅（Ｉ）（１３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出）によって精製して、メチル２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（３７ｍｇ、１１％）を橙色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．２０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中のメチル２−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動移動相：０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮを含む水（６分で５％ＡＣＮから４２％まで）；流量：２５ｍｌ／分；検出器：２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（１７．７ｍｇ、４８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．１４−９．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０４−４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．ベンジル６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを、１，４−ジオキサン／水（１：１、２０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩（５３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（６２５．４ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に少しずつ添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、５０ｍＬの水に注ぎ入れ、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、ベンジル６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（４４０ｍｇ、６３％）を無色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．ベンジル２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のベンジル６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に少しずつ添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、反応混合物を、５０ｍＬの水に注ぎ入れた。混合物を、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、ベンジル２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２８％）を無色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．ベンジル２−（４−（エトキシカルボニル）イソインドリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
ｎ−ブタノール（４ｍＬ）中のベンジル２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（１３５．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１滴）の溶液を、マイクロ波放射で１７０℃で１時間照射した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、２０ｍＬの１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液に滴加した。得られた溶液を、２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層相を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、ベンジル２−（４−（エトキシカルボニル）イソインドリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、４５％）を茶色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．エチル２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
水素ガスを、エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル２−（４−（エトキシカルボニル）イソインドリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）の溶液に導入した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、エチル２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（２９ｍｇ、３６％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．３４ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、２．０ｍＬ）中のエチル２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｔ３ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮを含む水（６分で１％から７％まで）；検出器、２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（２．４ｍｇ、９％）を橙色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４−１．２−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2021522324
ステップ１．エチル２−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
塩化アセチル（２２．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加し、得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、２０ｍＬの水で希釈し、２×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（５６ｍｇ、８２％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−２−（４−（エトキシカルボニル）イソインドリン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のエチル２−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−２−（４−（エトキシカルボニル）イソインドリン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（５５ｍｇ、４３％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．２−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．４４ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−２−（４−（エトキシカルボニル）イソインドリン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液で６に調整し、得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＲＰＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（８分で５％ＣＨ３ＣＮから１０％まで）；検出器：２２０／２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液で凍結乾燥して、２−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（２．５ｍｇ、５％）を紫色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２．８６（ｓ，２Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
実施例１５−１．２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．エチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
アセトニトリル（８ｍＬ）中の２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（２０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって精製して、エチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（２４２ｍｇ、８９％）を灰色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、２．８６ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１０．０ｍＬ）中のエチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で部分的に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：０．１％ＦＡ及びＡＣＮを含む水（８分で５．０％ＡＣＮから７５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド（３３ｍｇ、２９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．２４（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン
臭素（４．９９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（５．１８ｇ、３１．１８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に少しずつ添加した。得られた溶液を、混合物が無色になるまで０℃で撹拌した。得られた溶液を、８０ｍＬの氷水で希釈し、３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、３×８０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（９．１ｇ、８３％）を黄色油として得た。
ステップ２．５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
エタノール（９０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（９．１ｇ、３７．１４ｍｍｏｌ）及びシアン酸カリウム（９．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３．１ｇ、４０％）を黄色のシロップとして得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
ピリジン（１．１８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（６０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３．１ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加した。得られた溶液を、２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、６０ｍＬの氷水で希釈した。得られた溶液を、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を３×６０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５５０ｍｇ、１６％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．エチル２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（２０２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、５０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、３×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製して、エチル２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドール−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ、４２％）を濃赤色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、２．７１ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、４．０ｍＬ）中の２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（５ｍｇ、４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．９６（ｂｒ，２Ｈ），７．６０−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．０５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波放射で１７０℃で４０分間照射した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．５７ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて６に調整した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから７０％Ｂ；２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（７．１ｍｇ、１２％）を黄色油として得た。Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＦＭＡ−ＰＪ９４−１０９３−０：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ １１．３４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．７１−７．５１（ｍ，６Ｈ），５．２４−５．１９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオール
エタノール（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５ｇ、２８．２３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４．７５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）、及び二硫化炭素（５０ｍＬ）の溶液を、油浴中で９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）に溶解し、溶液のｐＨ値を、３ＭのＨＣｌ水溶液を用いて４に調整した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオール（２．６ｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．メチル１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオール（１２９ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、メチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１滴）の溶液を、マイクロ波放射で１８０℃で１．５時間照射した。得られた混合物を混合し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：２０の酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、３．７５ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、８．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液のｐＨ値を、１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて１３に調整した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、次の条件：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．１％ＦＡ及びＡＣＮを含む水 流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３５％Ｂから６２％Ｂ；２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド（１０９ｍｇ、２７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ １１．５０−１０．６０（ｂｒ，１Ｈ），９．７０−８．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．７２−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．４０（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例１９−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドの調製
Figure 2021522324
ステップ１．２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン
臭素（０．３ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（１ｇ、６８％）を赤色油として得た。ＧＣＭＳ：２４４［Ｍ］。
ステップ２．メチル２−カルバモイル−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、及び（トリメチルシリル）イソシアネート（５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で３．５日間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル２−カルバモイル−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、５０％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．メチル１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のメチル２−カルバモイル−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を、次の条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）−１）カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：３０分以内に１０％〜７０％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、メチル１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（４９ｍｇ、３４％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．９１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂから４５％Ｂ；２５４及び２２０ｎｍで、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を合わせて凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド（５．３ｍｇ、１１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１１．０５（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．５９−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例２０−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２−アミン（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及びＯ−エチルカルボノジチオエート（６．５１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で１３０℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、３ＭのＨＣｌ水溶液を用いて４に調整した。固体を濾過によって収集して、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール３ｇ（６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
臭素（２．８２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加し、得られた溶液を、水／氷浴中で０〜１０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、氷を添加することによって反応停止した。溶液のｐＨ値は、０〜１０℃の２ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて４〜５に調整した。得られた溶液を、５×１００ｍＬのジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、８６％）を茶色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．メチル１，１−ジメチル−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、メチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ２Ｇプレ触媒（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏＬ）、ＲｕＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２８４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．８６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂ〜３５％Ｂ；２５４、２２０ｎｍで、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を合わせて凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（６．２ｍｇ、１８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ８．３３−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例２１−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
３−アミノピリジン−４−オール（５００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（５ｍＬ）、及び酢酸（０．４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波放射で１６０℃で０．５時間照射した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（０．２３ｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．メチル（Ｅ）−２−（（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）イミノ）メチル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中のオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸（１２．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％のメタノール−ジクロロメタンで溶出）によって精製して、メチル（Ｅ）−２−（（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）イミノ）メチル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．メチル１，１−ジメチル−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−２−（（（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）イミノ）メチル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（７９ｍｇ、７９％）を茶色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．８０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：０．７ｍＬ／分；勾配：７．０分で５％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４ｎｍで、フラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（３３．３ｍｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），９．３０−９．１０（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２−１．２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（３９７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ２Ｇ（９１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．１４３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルプレート上で分取薄層クロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、２３％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、２．１７ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５．０ｍＬ）中のメチル２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で部分的に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ＦＡを含む水、Ｂ：ＡＣＮ；流量、２０ｍＬ／分；勾配、８分で５％Ｂから８０％Ｂ；検出器、２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド（２９ｍｇ、２９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ １１．２２（ｂｒ，１Ｈ），９．２３（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
 実施例２２−８．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
トルエン（３ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、２ｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．６９ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］イソインドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌し、固体を濾別した。混合物を、次の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．１％ギ酸）及びアセトニトリル（８分で４０．０％アセトニトリルから５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（１７．４ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１１．２１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．１６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．５９（ｓ，１ Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１ Ｈ），５．０９（ｓ，２ Ｈ），１．８０（ｓ，６ Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．（Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．２７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、メチルプロプ−２−エノエート（９．００ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．５７ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、（Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート（３．４ｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．６−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート（３．４ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）の溶液を、一晩加熱還流した。得られた溶液を、８０ｍＬの水で希釈し、溶液のｐＨ値を、２ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて７に調整した。得られた溶液を、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、３×２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出によって精製して、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．１６ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノロン
６−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び三塩化ホスホロイル（２５ｍＬ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、５０ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値は、２ＭのＮａＨＣＯ３水溶液を用いて７に調整した。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、３×１５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノロン（１．２ｇ（９２％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４．メチル１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン（４５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ２Ｇ（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（９５４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（６５ｍｇ、１７％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．２８ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、４．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で部分的に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ＦＡを含む水、Ｂ：ＡＣＮ；流量、２０ｍＬ／分；勾配、８分で１８％Ｂから５８％Ｂ；検出器、２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（２８．６ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１１．２０（ｂｒ，１Ｈ），９．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．２７−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例２４−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
エタノール（４０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．５７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、及び硫酸銀（１．９２ｇ、６．１７当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、２０ｍＬの水に溶解し、溶液のｐＨ値を、１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて８に調整した。得られた溶液を、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１．２ｇ、６８％）を灰色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．メチル（２Ｅ）−３−［３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エノエート
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリ）ルホスフィン（８６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及びメチルプロプ−２−エノエート（１．６ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、油浴中で９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル（２Ｅ）−３−［３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エノエート（９００ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−３−［３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エノエートメチル（９００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で７５℃で５０時間撹拌した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。溶液のｐＨ値は、２ＭのＮａＨＣＯ３水溶液を用いて７に調整した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン（５５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン
６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び三塩化ホスホロイル（５ｍＬ）の混合物を、油浴中で１０５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで、反応物を、１０ｍＬの氷／水を添加することによって反応停止した。混合物を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン（２３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５．メチル１，１−ジメチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（４４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ２Ｇ（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８７４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で１０５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで、反応物を、２０ｍＬの水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、１９％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．７３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、２．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：０．１％ＦＡを含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３８％Ｂから６５％Ｂ；２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［６−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド（１５．６ｍｇ、１９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．１７（ｂｒ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５−１．２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート
アセトニトリル（６ｍＬ）中の２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（３３７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、得られた溶液を、３０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１２５ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、２．７４ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５．０ｍＬ）中のメチル２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５ｕｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相、Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂから６０％Ｂ；検出器、２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド（４２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｂｒ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−クロロホルム付加物（２５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７３３ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．１６ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．１６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及び３０％の過酸化水素水溶液（９．００ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、（３９４ｍｇ、５５％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（３９４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波放射で１５０℃で４０分間照射した。反応混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１１２ｍｇ、２７％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．メチル（Ｅ）−２−（（（３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミノ）メチル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸（１０．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル（Ｅ）−２−（（（３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミノ）メチル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１３８ｍｇ、５９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．メチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−２−（（（３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミノ）メチル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、８９％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、２．０７ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ＦＡを含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量、２０ｍＬ／分；勾配、８分で２７％Ｂから６０％Ｂ；検出器、２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（３８．５ｍｇ、３５％）を白い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．１４（ｂｒ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例２７−１．２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ２Ｇ（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、２ＭのＨＣｌ水溶液を用いて３に調整した。得られた溶液を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、６５％）を緑色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中１．０Ｍ、０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２４％Ｂから８０％Ｂ；２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド（１４．４ｍｇ、２８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．１６（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物は、２−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例２８−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イソインドリン−４−カルボキサミド．
Figure 2021522324
ステップ１．メチル１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イソインドリン−４−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＴＭＭ（４０４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びメチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×３０ｍＬの水で洗浄した。有機相を、３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イソインドリン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．３６ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、２．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イソインドリン−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で８時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３０％Ｂから８２％Ｂ；２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イソインドリン−４−カルボキサミド（２５．１ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．１６（ｂｒ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例２９−１．Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、及び４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（１６４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２０ｍＬの水に注ぎ入れ、３×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．８６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、２．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で４０％Ｂから５０％Ｂ；２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド（１８．５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．１５（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０−１．Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。メチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１５ｍＬの水に注ぎ入れ、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート（５１ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．９６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｅｒｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分で３０．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド（３１．３ｍｇ、６１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
Figure 2021522324
Figure 2021522324
 実施例３１−１．Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル１，１−ジメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−アミン（７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。メチル１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られたものを、室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、１５ｍＬの水に注ぎ入れ、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、４３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．５５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５．０ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルバモイル）イソインドリン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分で２５．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）イソインドリン−２，４−ジカルボキサミド（２２．５ｍｇ、２８％）をオフホワイト色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2021522324
 ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．５１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３．０ｍＬ）中のメチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で１日間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５〜３０％Ｂ；２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチルイソインドリン−４−カルボキサミド塩酸塩（１３．８ｍｇ、２８％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＦＭＡ−ＰＪ９４−１２１３−０：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．４２（ｂｒ，１Ｈ），１０．８３（ｂｒ，１Ｈ），７．６５−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
実施例３３−１．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
 ステップ１．エチル２−シアノ−３−メチルブタ−２−エノエート
ピペリジン（２ｍＬ）及び酢酸（５０ｍＬ）中の２−シアノ酢酸エチル（４５．２ｇ、３９９ｍｍｏｌ）及びアセトン（５９ｍＬ、７９８．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を２００ｍＬの水で希釈し、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：５０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル２−シアノ−３−メチルブタ−２−エノエート（３３．４ｇ、５５％）を黄色液体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（２Ｚ，４Ｅ）−エチル２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．０ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２１６ｍＬ）中のエチル２−シアノ−３−メチルブタ−２−エノエート（３１．４ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた溶液を、油浴中で８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、（２Ｚ，４Ｅ）−エチル２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート（３３．５ｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．エチル２−ブロモ−４−メチルニコチネート
臭化水素（酢酸中４０％、１３０ｍＬ）を、酢酸（１３０ｍＬ）中の（２Ｚ，４Ｅ）−エチル２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノエート（３３．５ｇ、１６０．８６ｍｍｏｌ）の４０℃の溶液に滴加し、得られた溶液を、油浴中で、５５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、３００ｍＬの水／氷に注ぎ入れた。溶液のｐＨ値を、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いて９に調整した。得られた混合物を、３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、エチル２−ブロモ−４−メチルニコチネート（３１．９６ｇ、８１％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．エチル２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ニコチネート
四塩化炭素（８０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−メチルニコチネート（１５．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．９８ｇ、１２３．５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．０１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３．７１ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３００Ｗのタングステンランプの下で、６０℃で７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、エチル２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ニコチネート（２３．９８ｇ）を赤色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
メタノール（６０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ニコチネート（２３．９８ｇ、７４．２５ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（９．７５ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５．６ｍＬｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で、８０℃で７時間撹拌した。反応物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を２００ｍＬの水で希釈し、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）によって精製して、（４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（５．０ｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（４．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２．５３ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、３００ｍＬの水／氷に注ぎ入れ、３×２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）によって精製して、４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（２．２ｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．メチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート
１００−ｍＬの圧力タンク反応器に、４−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（２．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）を充填した。一酸化炭素（ｇ、６０ａｔｍ）をシステムに導入し、反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。システム混合物を、室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）によって精製して、メチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロメチル［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（１．１ｇ、５８％）を赤色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８．メチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のメチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（１．１０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び五硫化リン（７１８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）によって精製して、メチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロメチル［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９．メチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、６０ｍＬ）中のメチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３．９８ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３１９ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｃ１８、２０〜４５ｕｍ、１００Ａ；移動相：水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（１５分で５％ＡＣＮから２０％まで）；検出器、ＵＶ２２０及び２５４ｎｍで、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、メチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３３％）をオフホワイト色の油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０．メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中のメチル２−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で、９０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（４分で８％から１５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を１滴の２Ｍ ＨＣｌ水溶液で真空下で濃縮して、メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（４０ｍｇ、３６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
ステップ１１．メチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の、メチル１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ ２Ｇ（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、２０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた溶液を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルプレート上の分取薄膜クロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリミジン−４−カルボキシレート（６５ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２．１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、このｐＨ値を、２ＭのＨＣｌ水溶液を用いて７に調整した。得られた溶液を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｃ１８、２０〜４５ｕｍ、１００Ａ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（３０分で５％ＡＣＮから５０％まで）；検出器、ＵＶ２２０及び２５４ｎｍで、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１３．Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。塩酸ヒドロキシルアミン（４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、メタノール（２滴）を添加することによって反応停止した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分で４０．０％ＡＣＮから７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（１０．５ｍｇ、２５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１１．４７（ｂｒ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６，（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ）ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４−１ Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１：６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン
水素ガスを、メタノール（３０ｍＬ）中の２−ニトロ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（３７．７ｍｇ）の溶液に導入した。得られた混合物を、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（４５０ｍｇ、１００％）を茶色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（４５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に少しずつ添加し、得られた溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出）によって精製して、５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（３４１ｍｇ、６９％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−クロロ−５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
オキシ塩化リン（５ｍＬ）中の５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（３４１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で、１０５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、２０ｍＬの水で希釈し、溶液のｐＨ値を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて８に調整した。得られた溶液を、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を２０ｍＬの水及び２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３１０ｍｇ、８５％）を茶色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル２−（５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
イソプロパノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及び臭化銅（Ｉ）（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出）によって精製して、メチル２−（５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（３６ｍｇ、１６％）を薄茶色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．１６ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中のメチル２−（５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９ｘ１５０、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ；移動相：０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮを含む水（７分で６％ＡＣＮから４０％まで）；流量：２５ｍｌ／分；検出器：２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（１５．６ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１：５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，３−ジアミン
ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．９ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との複合体である［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の溶液を、油浴中で、１１０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水で希釈し、３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出）によって精製して、５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，３−ジアミン（１．３４ｇ、６８％）を黄色油として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，３−ジアミン（１．３４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶出）によって精製して、４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（０．６７ｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−クロロ−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
オキシ塩化リン（６ｍＬ）中の４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（６７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で、１０５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、３０ｍＬの水で希釈し、溶液のｐＨ値を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて８に調整した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を５０ｍＬの水及び５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６１ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル２−（７−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
イソプロパノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート塩酸塩（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、及び臭化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で、１１０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた混合物を、２０ｍＬの水で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出）によって精製して、メチル２−（７−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（６５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．３０ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．０ｍＬ）中のメチル２−（７−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９ｘ１５０、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ；移動相：０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮを含む水（８分で８％ＡＣＮから６０％まで）；流量：２５ｍｌ／分；検出器：２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（１９．２ｍｇ、２９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．２８（ｂｒ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．００−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４０（ｍ，８Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例３６−１．２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１：メチル１−オキソイソインドリン−４−カルボキシレート
一酸化炭素（ｇ、１０ａｔｍ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中の４−ブロモイソインドリン−１−オン（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．３２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液で充填した２５０−ｍＬの圧力タンク反応器に導入した。得られた溶液を、１００℃で２４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた溶液を、真空下で濃縮し、残渣を、５０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出）によって精製して、メチル１−オキソイソインドリン−４−カルボキシレート（２．０８ｇ、７７％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，），７．６５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−オキソイソインドリン−４−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル１−オキソイソインドリン−４−カルボキシレート（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（３０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３−クロロホルム付加物（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で、１２０℃で１時間照射した。得られた溶液を、室温に冷却し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−オキソイソインドリン−４−カルボキシレート（１０５ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−４−カルボキサミド
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（４：１、２．５ｍＬ）中のメチル２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−オキソイソインドリン−４−カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（水中５０％、０．５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌し、次いで、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで、溶液のｐＨ値を、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて６に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｘ１５０ｍｍ；５ｕｍ、移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分以内に３０％が３５％に増加）；流量：１５ｍＬ／分、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−４−カルボキサミド（１５．６ｍｇ、１５％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１．５１（ｂｒ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ，１Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例３７−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５９５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ ２Ｇ（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、２０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた溶液を、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出）によって精製して、メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３００ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．９２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．０ｍＬ）中のメチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分で２５．０％ＡＣＮから５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４４．４ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
Figure 2021522324
 実施例３８−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキシレート
トリエチルシラン（７２７ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のメチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の５０℃の溶液に滴加し、得られた混合物を、油浴中で、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、２ｍＬのメタノールを添加することによって反応停止した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキシレート（１００ｍｇ、５０％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．１４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３．０ｍＬ）中のメチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７分で２５．０％ＡＣＮから５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４及び２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド（３２．７ｍｇ、３３％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例３９−１．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド及び実施例３９−２．（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．（Ｒ）−メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキシレート及び（Ｓ）−メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキシレート
ラセミメチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を、次の条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．２５；ＲＴ２：５．５５で、キラル分取ＨＰＬＣによって分離した。第１の溶出異性体（Ｒｔ＝４．２５分）を収集し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキシレート（６７ｍｇ、３３％）をオフホワイト色の固体（Ｒ−異性体として割り当てられた）として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。第２の溶出異性体（Ｒｔ＝５．５５分）を収集し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキシレート（７０ｍｇ、３５％）をオフホワイト色の固体（Ｓ−異性体として割り当てられた）として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．３７ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３．０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドール−７−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７分で２０．０％ＡＣＮから５０．０％まで、３分で７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド（１４．４ｍｇ、２４％）をオフホワイト色（Ｒ−異性体として割り当てられた）の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．１４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドール−７−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７分で２０．０％ＡＣＮから５０．０％まで、３分で７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−７−カルボキサミド（１３．１ｍｇ、２６％）をオフホワイト色の固体（Ｓ−異性体として割り当てられた）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０−１．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキサミド及び実施例４０−２．（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソブチルアミド
２−メチルプロパノイルクロリド（２６．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（２０．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８５ｍＬ、６１５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加し、得られた溶液を、室温で３．５時間撹拌した。次いで、反応物を、３００ｍＬの氷水を添加することによって反応停止した。得られた溶液を、３×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソブチルアミド（２０．７ｇ、６７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２２．０ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の−８０℃の溶液に滴加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソブチルアミド（３．４９ｇ、２６．６１ｍｍｏｌ）を、−８０℃で添加し、反応混合物を−８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を、４０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止し、混合物を室温まで加温した。得られた溶液を、３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：７の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（５５０ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の２−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（５７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニル安息香酸メチル（５５７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３１μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、５ｍＬの酢酸に溶解し、１１８℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を、５ｍＬのジエチルエーテルを添加することによって希釈した。溶液のｐＨ値を、固体炭酸カリウムを用いて７に調整した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水中０．１％ＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ、３０分以内にＢを０％から１００％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６：１、５ｍＬ）中のメチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の０〜１０℃の溶液に添加し、得られた溶液を、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、溶液のｐＨ値を、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて６に調整した。炭酸カリウム（粉末）を添加して、ｐＨを８に調整し、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水中０．１％ＦＡ、Ｂ：ＣＡＮ；勾配：３０分以内にＢを０から１００％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート（１８６ｍｇ、７７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．（Ｒ）−メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート及び（Ｓ）−メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート
メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ）を、次の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９．５分で５％Ｂから５％Ｂ；２２０／２５４ｎｍで、キラル分取ＨＰＬＣによって分離した。第１の溶出異性体（Ｒｔ＝６．０１分）を収集し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、２５％）を黄色油（Ｒ−異性体として割り当てられた）として得た。第２の溶出異性体（Ｒｔ＝７．７１分）を収集し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、２５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．０５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の０〜１０℃の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２日間撹拌した。混合物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Ａ、５ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で４０％Ｂから６０％Ｂ；２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキサミド（２７．５ｍｇ、５７％）を白色固体（Ｒ−異性体として割り当てられた）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．０５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の０〜１０℃の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で５日間撹拌した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（７分で２５．０％ＡＣＮから５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキサミド（１３．７ｍｇ、２８％）を白色固体（Ｓ−異性体として割り当てられた）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）インドリン−７−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
Figure 2021522324
 実施例４１−１．２−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１：メチル２−ベンゾイルイソインドリン−４−カルボキシレート
アセトニトリル（３ｍｌ）中のメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．０３３ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌しながら加熱した。溶液を、室温に冷却し、次いで、１０ｍＬの水で希釈した。溶液を、２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、濃縮乾固して、メチル２−ベンゾイルイソインドリン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、６０％）を粗材料として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）中のメチル２−ベンゾイルイソインドリン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（水中５０％、０．５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌し、次いで、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｘ１５０ｍｍ；５ｕｍ、移動相、水（０．０５％ＨＣＯ２Ｈ）及びＡＣＮ（８分以内に０％が３５％に増加）；流量：１５ｍＬ／分、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、２−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミド（１５．７ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．０７−１１．３１（ｍ，１Ｈ）８．９９−９．２２（ｍ，１ Ｈ）７．４３−７．７０（ｍ，６Ｈ）７．２２−７．４３（ｍ，２ Ｈ）４．６９−５．１８（ｍ，４ Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物は、２−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシイソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って調製した。
Figure 2021522324
 実施例４２−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−フェニルイソインドリン−４−カルボキシレート
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチルイソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ ３Ｇ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製して、メチル２−フェニルイソインドリン−４−カルボキシレート（２０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．２６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）中のメチル２−フェニルイソインドリン−４−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ＦＡを含む水、Ｂ：ＡＣＮ；流量、２３ｍＬ／分；勾配、８分で３５％Ｂから８５％Ｂ；検出器、２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−４−カルボキサミド（６．１ｍｇ、３０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９４−１１．２８（ｍ，１ Ｈ）８．９０−９．２１（ｍ，１ Ｈ）７．４３−７．５５（ｍ，２ Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，１ Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，７．３３ Ｈｚ，２ Ｈ）６．５３−６．６８（ｍ，３ Ｈ）４．４４−４．７９（ｍ，４ Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）イソインドリン−４−カルボキシレート
メチルイソインドリン−４−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３ｍｌ）に取り込み、次いで、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（０．０１９ｍｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酢酸（８．０８μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）（２滴）を添加する。反応物を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４．９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌し続ける。反応物を、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮乾固する。メチル２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）イソインドリン−４−カルボキシレート（４０ｍｇ）は、粗生成物として次のステップに持ち込まれる。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）イソインドリン−４−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２．０ｍＬ）中のメチル２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）イソインドリン−４−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、粗生成物を、次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＦＡを含むＡＣＮ；流量、２３ｍＬ／分；勾配、５分で０％Ｂから５％Ｂ；検出器、２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、同じ分子量を有する２つのピークを得た。ピーク２を収集し、化合物をオフホワイト色の固体としてＮ−ヒドロキシ−２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）イソインドリン−４−カルボキサミド（２ｍｇ、５％）として割り当てられた。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（４−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中のメチルイソインドリン−４−カルボキシレート塩酸塩（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びメチルカルバミドチオエート（６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、水（３ｍＬ）を追加した。この溶液を、密閉管内で１００℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、ブライン（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、３，３，３−トリフルオロ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって精製して、メチル２−（４−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（４４ｍｇ、１８％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
メチル２−（４−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中０．２Ｍ、１５０μＬ、３０μｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（水中５０％、１２０μＬ）、及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（水中１Ｍ、１００μＬ）の混合物。バイアルを室温で一晩振とうし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯ（５００μＬ）及び酢酸（４０μＬ）に溶解し、次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ギ酸を含む水、Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル；流量、２３ｍＬ／分；勾配、５分で０％Ｂから５％Ｂ；検出器、２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（２．６ｍｇ、２１％）をオフホワイト色の固体を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４５−１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．メチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＤＭＦ中０．２Ｍ、１６５μＬ、３３μｍｏｌ）、メチルイソインドリン−４−カルボキシレート塩酸塩（ＤＭＦ中０．２Ｍ、１５０μＬ、３０μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４０μＬ）の混合物を、１００℃で一晩振とうした。水（５００μＬ）及び酢酸エチル（６００μＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（６００μＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、メチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレートを茶色油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
メチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（ステップ１から）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、２００μＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン（水中５０％、１２０μＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００μＬ）を添加した。混合物を室温で一晩振とうし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯ（５００μＬ）及び酢酸（４０μＬ）に溶解し、次の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ギ酸を含む水、Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル；流量、２３ｍＬ／分；勾配、５分で０％Ｂから５％Ｂ；検出器、２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（３．７ｍｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミドについて上記の手順に従って合成した。
Figure 2021522324
 実施例５０−１．１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Figure 2021522324
ステップ１．１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボン酸
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（６８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、４０ｇ、２０〜４５μＭ、１００Ａ；移動相、０．０５％トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルを含む水（３０分で０％から６０％までのアセトニトリル）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで、逆相カラムによって精製した。収集した画分を濃縮して、１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、７８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンアミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．１％ギ酸）及びアセトニトリル（７分で２５．０％アセトニトリルから５５．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４、２２０ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、１，１−ジメチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イソインドリン−４−カルボキサミド（２５．５ｍｇ、３４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ８．５９（ｓ，１ Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．０２（ｓ，１ Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２ Ｈ），５．１３（ｓ，２ Ｈ），１．８０（ｓ，６ Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６．インビトロでのヒストンデアセチラーゼアッセイＩ
プローブ結合ＨＤＡＣ１１アッセイは、時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイ形式を使用して実行された。組換えＮ末端ＧＳＴタグ全長ヒトＨＤＡＣ１１を、Ｓｆ９昆虫細胞（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｈ９３−３０Ｇ−１０００）でバキュロウイルスから発現し、精製した。各アッセイは、１５３６ブラックウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９３６）で、５０ ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＧＳＨ（Ｌ−グルタチオン還元、Ｓｉｇｍａ ＃Ｇ４２５１）、０．０３％ＢＧＧ（０．２２μＭのフィルター、Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ７５１６−２５Ｇ）、及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、＃Ｔ９２８４−１０Ｌ）を含有するアッセイ緩衝液中の８μＬの最終容量で実施した。ＤＭＳＯ中の１００ｎＬの１０ポイント、３倍段階希釈液を、それぞれ、２５μＭ〜１．３ｎＭの最終試験濃度範囲で１５３６アッセイプレートのそれぞれのウェルに事前に分注した。ＨＤＡＣ１１及びプローブ（フルオレセイン標識ＨＤＡＣ １１阻害剤）のアッセイにおける最終濃度は、それぞれ、２．５ｎＭ及び２０ｎＭであった。４μＬの２倍のプローブ及び２倍の抗ＧＳＴテルビウム（Ｃｉｓｂｉｏ、＃６１ＧＳＴＸＬＢ）を、アッセイプレートに添加し、続いて４μＬの２倍のＨＤＡＣ１１を添加した。プレートを、室温で１６時間インキュベートした後、時間分解蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（３４０ｎｍでの励起、ならびに４８５ｎｍ及び５３５ｎｍでの発光、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
ＨＤＡＣ１１アッセイからのデータは、次の等式に基づいて、対照ウェルと比較した阻害率（ｉｎｈ）として報告した：阻害（％）＝１−（（ＦＬＵ−ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ−ＡｖｅＬｏｗ））、式中、ＦＬＵ＝測定された時間分解蛍光。ＡｖｅＬｏｗ＝酵素対照なしの平均時間分解蛍光（ｎ＝３２）。ＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照の平均時間分解蛍光（ｎ＝３２）。ＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアパッケージ：ＩＤＢＳ ＸＥ Ｄｅｓｉｇｎｅｒ Ｍｏｄｅｌ２０５に含まれる、標準的な４パラメーターロジスティックフィッティングアルゴリズムのカーブフィッティングによって決定した。Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用してデータのフィッティングを行う。
下の表２に記載されているように、「＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０を示す。「＋＋」は、０．５μＭ〜１μＭのＩＣ５０を示し、「＋」は、１μＭを超えるＩＣ５０を示す。
Figure 2021522324
実施例４７．インビトロでのヒストンデアセチラーゼアッセイＩＩ
ＨＤＡＣ１１デアセチラーゼ活性の測定は、Ｎａｎｏｓｙｎ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）による電気泳動移動度シフトアッセイを使用して実施した。全長ヒト組換えＨＤＡＣ１１タンパク質を、バキュロウイルス系で発現させ、親和性クロマトグラフィーによって精製した。酵素反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのＫＣｌ、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１％ＤＭＳＯ（化合物から）、２μＭの蛍光標識ペプチド基質及び酵素を含む反応緩衝液中の総量２５μＬの３８４ウェルプレートで組み立てられた。酵素を、１０ｎＭの最終濃度で添加した。ペプチド基質ＦＡＭ−ＲＨＫＫ（トリフルオロ−Ａｃ）−ＮＨ２を使用した。化合物は、３倍希釈の間隔で隔てた１２の濃度で試験した。陰性対照サンプル（阻害剤の不在下で０％阻害）及び陽性対照サンプル（１００％阻害）を、各アッセイプレートに４つの複製で組み立てられた。反応物を２５℃でインキュベートし、４５μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０５％ＳＤＳ）を添加することによって反応停止した。
停止したアッセイプレートは、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００マイクロ流体電気泳動装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。電気泳動的に分離された脱アセチル化生成物及び基質ペプチドの蛍光強度を測定した。各サンプルの活性を、積和比（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）（Ｐは、生成物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは、基質ペプチドのピーク高さである）として決定した。阻害率（Ｐｉｎｈ）は、以下の等式：
Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）＊１００、を使用して決定し、
式中、ＰＳＲｉｎｈは、阻害剤の存在下での積和比であり、ＰＳＲ０％は、阻害剤の不在下での平均積和比であり、ＰＳＲ１００％は、１００％阻害の対照サンプルにおける平均積和比である。阻害剤のＩＣ５０値を、阻害率曲線を４パラメータの用量反応モデルによって、ＸＬｆｉｔ ４ソフトウェアを使用してフィットさせることによって決定した。
本明細書に実施例４７として記載されているアッセイを、実施例４８〜５２で使用した。
実施例４８．ヒドロキサム酸の位置化学の構造活性相関
初期の研究では、ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１１の活性の両方に対するヒドロキサム酸の位置の影響を調査した。表３に示すように、ヒドロキサム酸置換基の位置化学は、ＨＤＡＣ１１及びＨＤＡＣ６の両方の効力に影響を及ぼした。６位（化合物５０−５）での置換により、同様のＨＤＡＣ６活性が得られたが、初期リード（５０−４）と比較してＨＤＡＣ１１の効力が失われた。ヒドロキサム酸基を８位（５０−６）にインストールすると、ＨＤＡＣ６に対して効力が２０倍低下したが、ＨＤＡＣ１１に対する活性は、２倍のみ低下し、潜在的に許容され得ることを意味する。最大の影響は、ヒドロキサム酸が５位で置換されたときに観察された。化合物５０−２は、中程度のＨＤＡＣ１１活性しか示さなかったが、有意なＨＤＡＣ６効力は、観察されなかった。
下の表３に記載されているように、ＩＣ５０については、「＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０を示し、「＋＋」は、０．５１μＭ〜２．０μＭのＩＣ５０を示し、「＋」は、２μＭを超えるＩＣ５０を示す。
Figure 2021522324
実施例４９．ヒドロキサム酸コアの最適化
表４は、ヒドロキサム酸コアを研究するための取り組みを示す。テトラヒドロイソキノリンから作業して、飽和環の環サイズの変化を調べた。したがって、イソインドリン及び２，３，４，５−テトラヒドロベンゾジアゼピンコアを調査した。イソインドリン（１−６）及びベンゾジアゼピン（５０−３）の両方のコアが許容され、ＨＤＡＣ６に対する選択性を維持しながら、ＨＤＡＣ１１に対する効力の１０倍を超える増加を示した。一方、テトラヒドロベンゾジアゼピン５０−２は、ＨＤＡＣ１１に対してより優れた効力を示し、最適化の取り組みは、合理的な効力と５０−３と比較して有意なミクロソーム安定性との組み合わせにより、イソインドリン１−６に焦点が当てられた。
下の表４に記載されているように、ＩＣ５０については、「＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０を示し、「＋＋」は、０．５１μＭ〜１．０μＭのＩＣ５０を示し、「＋」は、１μＭを超えるＩＣ５０を示す。ｍ−ＣＬｉｎｔについては、「＋＋＋」は、５０μＬ／分／ｍｇ未満のｍ−ＣＬｉｎｔを示し、「＋＋」は、５１μＬ／分／ｍｇ〜１００μＬ／分／ｍｇのｍ−ＣＬｉｎｔを示し、「＋」は、１００μＬ／分／ｍｇを超えるｍ−ＣＬｉｎｔを示す。溶解度については、「＋＋＋」は、５５μＭ超の溶解度を示し、「＋＋」は、３０μＭ超から５５μＭ以下の溶解度を示し、「＋」は、３０μＭ以下の溶解度を示す。ＬｉｐＥについては、「＋＋＋」は、６．５超のＬｉｐＥを示し、「＋＋」は、５．５超から６．５以下のＬｉｐＥを示し、「＋」は、５．５以下のＬｉｐＥを示す。
Figure 2021522324
実施例５０．Ｎ−アリール置換基の最適化
イソインドリン環の２位の複素環のさらなる最適化を表５に要約する。ベンゾオキサゾール（１５−１）、ベンゾチアゾール（７−４）、ピリジン（４５−１）、及びキノリン（７−２）類似体を使用して、ベンズイミダゾール環（１−６）に対する様々な置換を検討し、すべて、ＨＤＡＣ１１に対して効力の改善を示すが、ｍ−ＣＬｉｎｔ（マウス肝臓ミクロソームとのインキュベーション後の固有クリアランス）で測定されるように、ミクロソームの安定性が有意に低下したことを示した。芳香環（１〜４）のうちの１つを飽和させるか、環のうちの１つを除去して（イミダゾール１〜２を得る）、効力及びミクロソームの安定性が失われた。注目すべきことに、親油性トリフルオロメチル基（１２−１）の導入により、効力及びＬｉｐＥの両方が大幅に増加したが、１−６と比較してミクロソームの安定性もまた失われた。ＨＤＡＣ１１の共結晶構造がない場合、ＨＤＡＣ８の内部共結晶構造に基づくホモロジーモデルが生成された。ホモロジーモデルへの化合物１２−１のモデリングは、疎水性残基及び骨格カルボニルによって形成される亜鉛結合部位に隣接する小さなポケットを効率的に満たすと予測されるトリフルオロメチル基による親油性結合の仮説を支持した。
下の表５に記載されているように、ＩＣ５０については、「＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０を示し、「＋＋」は、０．５１μＭ〜１．０μＭのＩＣ５０を示し、「＋」は、１μＭを超えるＩＣ５０を示す。ｍ−ＣＬｉｎｔについては、「＋＋＋」は、５０μＬ／分／ｍｇ未満のｍ−ＣＬｉｎｔを示し、「＋＋」は、５１μＬ／分／ｍｇ〜１００μＬ／分／ｍｇのｍ−ＣＬｉｎｔを示し、「＋」は、１００μＬ／分／ｍｇを超えるｍ−ＣＬｉｎｔを示す。ＬｉｐＥについては、「＋＋＋」は、６．５超のＬｉｐＥを示し、「＋＋」は、５．５超から６．５以下のＬｉｐＥを示し、「＋」は、５．５以下のＬｉｐＥを示す。
Figure 2021522324
実施例５１．Ｎ−アリールイソインドリンの最適化
上記のように、コア及びＮ−アリール置換基を変更すると、効力及びＬｉｐＥの両方が改善されたが、これらの変更により、ミクロソームの安定性が低い化合物も生成された。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、イソインドリンコアに存在する２つのベンジルメチレン基が、代謝の最も可能性の高い部位であると仮定し、これらの部位をブロックするとミクロソームの安定性が改善された化合物を得られ得ると仮定した。
最初の取り組みは、１位のベンジル基の置換に焦点をあてた（表６）。妨害の少ないベンジル基は、３位（恐らく、隣接するヒドロキサム酸によってシールドされている）と比較して、より酸化されやすいと予想された。したがって、ｇｅｍ−ジメチル基の導入により、安定性の有意な増加を伴う親化合物（１２−１）の効力及びＬｉｐＥを保持する化合物１７−１が得られた。この傾向は、ベンゾオキサゾール１８−１及びピリジン２２−２及び２２−３を含むすべての類似体で一貫していた。イソインドリンの溶解性及び透過性も調べた。２２−２及び２２−３等のピリジン、ならびに関連するピリミジン（２２−６及び２２−７）及びピラジン（２２−８）類似体が、適切な候補として同定された。
次に、Ｎａｎｏｌｕｃルシフェラーゼに縮合したＨＤＡＣ１１及び蛍光トレーサーで標識された独自の化合物を使用した生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）ターゲットエンゲージメントアッセイにより、細胞活性を測定した。一般に、化合物は、生化学的アッセイと細胞アッセイとの間で５〜２０倍のシフトを示し、多くの化合物が、１００ｎＭ未満の細胞ＩＣ５０値を有した。具体的には、（トリフルオロメチル）ピリジン（２２−３）及び（トリフルオロメチル）ピラジン（２２−８）類似体は、２０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
化合物２２−８は、その全体的な効力とインビトロでのＡＤＭＥプロファイルに基づいて、潜在的に有用なツール化合物として想定されていた。ＨＤＡＣ１１生物学のより徹底的な調査を可能にするために、構造的に一致したコンパニオンが活性化されない対照類似体を、２２−８と組み合わせて使用することが求められた。したがって、化合物５０−１は、この目的のために合成及びプロファイリングされ（実施例５０−１）、予想通り、活性部位での亜鉛結合に必要なヒドロキサム酸を第一級アミドで置き換えると、すべてのＨＤＡＣ１１活性が失われた（表６）。
さらに、２２−８は、ＨＤＡＣファミリーの他の１０メンバーに対して１０００倍を超える選択性を示す高選択性ＨＤＡＣ１１阻害剤であると判断され（表５）、一方、５０−１は、すべてのＨＤＡＣに対して不活性であることが見出された。
下の表６に記載されているように、ＩＣ５０については、「＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０を示し、「＋＋」は、０．５１μＭ〜１．０μＭのＩＣ５０を示し、「＋」は、１μＭを超えるＩＣ５０を示す。ｍ−ＣＬｉｎｔについては、「＋＋＋」は、５０μＬ／分／ｍｇ未満のｍ−ＣＬｉｎｔを示し、「＋＋」は、５１μＬ／分／ｍｇ〜１００μＬ／分／ｍｇのｍ−ＣＬｉｎｔを示し、「＋」は、１００μＬ／分／ｍｇを超えるｍ−ＣＬｉｎｔを示す。溶解度については、「＋＋＋」は、５５μＭ超の溶解度を示し、「＋＋」は、３０μＭ超から５５μＭ以下の溶解度を示し、「＋」は、３０μＭ以下の溶解度を示す。ＰＡＭＰＡについては、「＋＋＋」は、１０ｃｍ／ｓ超のＰＡＭＰＡを示し、「＋＋」は、１ ｃｍ／ｓ超から１０ｃｍ／ｓ以下のＰＡＭＰＡを示し、「＋」は、１ｃｍ／ｓ以下を示す。ｃｌｏｇＤ７．４については、「＋＋＋」は、２．５超のｃｌｏｇＤ７．４を示し、「＋＋」は、２．０超から２．５以下のｃｌｏｇＤ７．４を示し、「＋」は、２．０以下のｃｌｏｇＤ７．４を示す。ＬｉｐＥについては、「＋＋＋」は、６．５超のＬｉｐＥを示し、「＋＋」は、５．５超から６．５以下のＬｉｐＥを示し、「＋」は、５．５以下のＬｉｐＥを示す。
Figure 2021522324
下の表７に記載されているように、ＩＣ５０については、「＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０を示し、「＋＋」は、０．５１μＭ〜１．０μＭのＩＣ５０を示し、「＋」は、１μＭを超えるＩＣ５０を示す。
Figure 2021522324
実施例５２．２２−８の薬物動態プロファイル
インビトロプロファイルの全体に基づいて、２２−８は、インビボでのツール化合物としての適合性を測定するために、マウスＰＫ試験を行った。２２−８の薬物動態特性は、静脈内（ｉ．ｖ．）及び腹腔内（ｉ．ｐ．）投与の両方に続いて雄Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおいて評価された（表８）。化合物は、中程度のクリアランス（４２ｍＬ／分／ｋｇ）及び高容量の分配を示し、静脈内投与後の半減期は、９．４時間であった。腹腔内投与した場合、２２−８は、同様のｔ１／２（１０．２時間）及び改善された曝露を示し、８１％のバイオアベイラビリティをもたらした。２２−８はまた、５ｍｇ／ｋｇの単回腹腔内投与後、最大４時間、細胞ＩＣ５０で遊離薬物レベルを維持し、そのため、インビトロ及びインビボでＨＤＡＣ１１の生物学をさらに理解するための潜在的に有用なツールを提供する。
Figure 2021522324
同等物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正、及び他の変形が、当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正、及び変形は、本発明の精神及び範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (18)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2021522324
     及びその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｚが、Ｎ、Ｃ、またはＣＨであり、
    Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、各出現において、原子価が許容する際、−ＣＲ１Ｒ２−、＝ＣＲ１−、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−であるが、但し、Ｘ１及びＸ２のうちの１つのみが−Ｃ（Ｏ）−であるものとし、
    Figure 2021522324
     との間の点線が存在しないか、または結合を表すが、但し、多くとも、前記点線のうちの１つのみが結合を表すものとし、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、ＮまたはＣＲ１であり、
    Ｌが、結合、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｐＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐＯ−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−であり、
    Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、及び−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
    Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｒ３、−Ｒ４、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮＲ３Ｒ４であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    またはＲ１及びＲ２が、それらが両方結合している炭素原子と結合して、スピロ環、スピロ複素環、またはスピロシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換されるか、
    またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、またはシクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換されるか、
    またはＲ１及びＲ２が、非隣接原子上にある場合、結合して、任意に架橋シクロアルキル、任意に架橋複素環、または任意に架橋シクロアルケニルを形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
    Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、または−（ＣＨＲ５）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｒ５が、独立して、各出現において、−Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、
    ｐが、０、１、２、３、４、５、または６であるが、
    但し、Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１が、ＣＨ２であり、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々、ＣＨであり、Ｌが、結合である場合、Ｒが、置換または非置換フェニル以外の基であるものとし、
    但し、Ｘ１及びＸ２が、共に窒素でないものとし、
    但し、前記化合物が、
    Figure 2021522324
     である、前記化合物。
  2. 前記化合物が、
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
     のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの１つが、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの他の２つが、ＣＲ１であり、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの２つが、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの他の１つが、ＣＲ１である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々、ＣＲ１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｌが、結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｌが、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐＯ−、または−（ＣＲ１Ｒ２）ｐＣ（Ｏ）−であり、式中、ｐが、１または２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、以下の式ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉ、またはＩＩ−Ｆ−ｉｉを有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
  10. Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、１つ以上の−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意に置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、１つ以上の−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意に置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリールであり、前記アリールが、１つ以上の−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意に置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するフェニルであり、前記フェニルが、１つ以上の−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ１、−Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＨＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意に置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒが、以下から選択される基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2021522324
  15. Ｚが、Ｎ、Ｃ、またはＣＨであり、
    Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、各出現において、原子価が許容する際、−ＣＲ１Ｒ２−、＝ＣＲ１−、−ＮＲ３−、または−Ｃ（Ｏ）−であるが、但し、Ｘ１及びＸ２のうちの１つのみが−Ｃ（Ｏ）−であるものとし、
    Figure 2021522324
     との間の点線が存在しないか、または結合を表すが、但し、多くとも、前記点線のうちの１つのみが結合を表すものとし、
    Ｙ１及びＹ２が、各々、ＣＲ１であり、Ｙ３が、ＮまたはＣＲ１であり、
    Ｌが、結合、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｐＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−であり、
    Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、−Ｒ１、−Ｒ２、及び−ＯＲ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールであり、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン及び−ＯＲ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
    または、Ｒ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、シクロアルキルまたは複素環を形成することができ、各々が、Ｒ３及びＲ４の１つ以上の独立した出現で任意に置換され、
    Ｒ３及びＲ４が、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、各アルキルが、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
    ｐが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｚが、Ｎであり、
    Ｘ１及びＸ２が、各々、−ＣＲ１Ｒ２−であり、
    Figure 2021522324
     との間の点線が存在せず、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３が、各々独立して、ＣＲ１であり、
    Ｌが、結合であり、
    Ｒが、Ｎ、Ｓ、Ｐ、及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、１つ以上の−Ｒ１及び−Ｒ２で任意に置換され、
    Ｒ１及びＲ２が、独立して、各出現において、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、各アルキルが、１つ以上のハロゲンで任意に置換されるか、
    またはＲ１及びＲ２が、隣接する原子上にある場合、結合して、シクロアルキルを形成することができる、請求項１に記載の化合物。
  17. 以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
    Figure 2021522324
  18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。

JP2021506372A 2018-04-20 2019-04-18 Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン Withdrawn JP2021522324A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023196027A JP2024012650A (ja) 2018-04-20 2023-11-17 Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862660581P 2018-04-20 2018-04-20
US201862660572P 2018-04-20 2018-04-20
US62/660,581 2018-04-20
US62/660,572 2018-04-20
US201862669286P 2018-05-09 2018-05-09
US201862669285P 2018-05-09 2018-05-09
US62/669,285 2018-05-09
US62/669,286 2018-05-09
PCT/US2019/028026 WO2019204550A1 (en) 2018-04-20 2019-04-18 Isoindolines as hdac inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023196027A Division JP2024012650A (ja) 2018-04-20 2023-11-17 Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2021522324A true JP2021522324A (ja) 2021-08-30

Family

ID=68240266

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021506372A Withdrawn JP2021522324A (ja) 2018-04-20 2019-04-18 Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン
JP2023196027A Pending JP2024012650A (ja) 2018-04-20 2023-11-17 Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023196027A Pending JP2024012650A (ja) 2018-04-20 2023-11-17 Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230242512A1 (ja)
EP (1) EP3784654A4 (ja)
JP (2) JP2021522324A (ja)
KR (1) KR20210040280A (ja)
CN (1) CN112292370A (ja)
AU (1) AU2019256422A1 (ja)
BR (1) BR112020021353A2 (ja)
CA (1) CA3097696A1 (ja)
MX (1) MX2020011087A (ja)
WO (1) WO2019204550A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018075959A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Methods using hdac11 inhibitors
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US11535607B2 (en) 2018-04-20 2022-12-27 Valo Health, Inc. Isoindolines as HDAC inhibitors
WO2022169985A1 (en) * 2021-02-03 2022-08-11 Eikonizo Therapeutics, Inc. Hdac6 inhibitors and uses thereof
CN112624981B (zh) * 2021-03-09 2021-05-25 南京桦冠生物技术有限公司 一种2-氟-5-[(4-氧代-3h-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法
CN116924959A (zh) * 2022-03-30 2023-10-24 山东大学 一种hdac11亚型选择性抑制剂及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2009112550A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 4Sc Ag Novel n-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
WO2013052110A1 (en) * 2011-10-03 2013-04-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
CN103755595A (zh) * 2012-12-25 2014-04-30 中南大学 异羟肟酸类衍生物及其应用
WO2015188015A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
US20160264518A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-15 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012117421A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
WO2015106272A1 (en) * 2014-01-13 2015-07-16 Harki Daniel A Small molecule inhibitors of apobec3g and apobec3b
WO2018075959A1 (en) * 2016-10-20 2018-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Methods using hdac11 inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2009112550A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 4Sc Ag Novel n-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
WO2013052110A1 (en) * 2011-10-03 2013-04-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
CN103755595A (zh) * 2012-12-25 2014-04-30 中南大学 异羟肟酸类衍生物及其应用
WO2015188015A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
US20160264518A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-15 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020021353A2 (pt) 2021-01-19
US20230242512A1 (en) 2023-08-03
CN112292370A (zh) 2021-01-29
EP3784654A1 (en) 2021-03-03
JP2024012650A (ja) 2024-01-30
EP3784654A4 (en) 2021-10-13
AU2019256422A1 (en) 2020-12-10
MX2020011087A (es) 2021-01-08
KR20210040280A (ko) 2021-04-13
WO2019204550A1 (en) 2019-10-24
CA3097696A1 (en) 2019-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021522324A (ja) Ｈｄａｃ阻害剤としてのイソインドリン
CA3024181C (en) Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
CN109890819B (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
JP5150878B2 (ja) キナーゼ阻害剤
BR112019012993A2 (pt) derivados de benzo-oxazol como imunomoduladores
TWI697486B (zh) 作為ｈｄａｃ抑制劑之３-芳基-４-醯胺基-雙環［４,５,０］異羥肟酸
CN110582491B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
IL268366B2 (en) Inhibitors of viral replication
JP5746219B2 (ja) ５−アルキニル−ピリミジン
WO2018119263A1 (en) Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
US11730721B2 (en) 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
IL272667B (en) Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
JP2018504431A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのチエノピリミジノン
JP2018504432A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのイソチアゾロピリミジノン、ピラゾロピリミジノン及びピロロピリミジノン
JP2018504430A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン
KR20160132114A (ko) TrkA 키나제 억제제, 조성물 및 그의 방법
US11535607B2 (en) Isoindolines as HDAC inhibitors
AU2016233202A1 (en) Heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF
CA3219925A1 (en) Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer
KR20200097294A (ko) 히스톤 디아세틸라제 6 억제제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체
TW202200575A (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
WO2023134647A1 (zh) 含哌嗪并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
KR20150021120A (ko) 헤테로아릴 화합물 및 이의 이용 방법
KR20170032329A (ko) 피라졸 유도체의 제조 방법
TW201920188A (zh) [1,2,4]三唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220413

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230420

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230519

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230804

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230925

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20231207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240307

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20240307

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20240307