JP2021521777A - ヒトキヌレニナーゼ酵素及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概して、分子生物学及び腫瘍学の分野に関する。より具体的には、本発明は、改変キヌレニナーゼ酵素及びその使用方法に関する。
キヌレニンは、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)又はトリプトファン−2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)のいずれかの作用を介して生成されるアミノ酸、トリプトファンの代謝産物である。キヌレニンは細胞生理学に対して複数の効果を発揮し、その最も重要なものの1つは、T細胞応答のモジュレータとしてのものである。多数の腫瘍細胞はIDO及び/又はTDO酵素の合成を調節してキヌレニンの局所濃度を高め、それにはトリプトファンの枯渇が伴う。多量のキヌレニンは転じて、別様において腫瘍を攻撃することになる、腫瘍に浸潤するT細胞の機能を阻害する強力な方法として役立つ。
I.本実施形態
特定の実施形態において、本開示は、Kyn枯渇酵素であるキヌレニナーゼ(Kynase)を提供する。特に、本願は、野生型ヒトキヌレニナーゼ酵素と比較して、キヌレニン分解に少なくとも100倍高い触媒活性を示す、ひとまとまりのヒトキヌレニナーゼバリアントを提供する。いくつかの態様では、本明細書において提供するキヌレニナーゼバリアントは、血清中で、脱活性化に対して増加した耐性を更に有する。したがって、これらの酵素は、これらの酵素を、癌の治療などの、治療のための病気への介入に理想的なものにする、著しく改善された性質を有する。いくつかの態様では、酵素(又は酵素をコードする配列)を使用して、IDO1及び/又はTDO2を発現する腫瘍を有する癌患者などの、癌患者を治療することができる。
本明細書で使用する場合、用語「タンパク質」及び「ポリペプチド」とは、ペプチド結合を介して結合したアミノ酸を含む化合物を意味し、これらは同じ意味で用いられる。
いくつかの実施形態は、修飾タンパク質及びポリペプチドに関する。特定の実施形態は、未修飾版に相当する少なくとも1つの機能活性、好ましくはキヌレニン分解活性を示す修飾タンパク質又はポリペプチドに関する。更なる態様において、タンパク質又はポリペプチドを更に修飾して、血清安定性を増加させることができる。したがって、本出願が「修飾タンパク質」又は「修飾ポリペプチド」の機能又は活性を意味する場合、当業者は、この言葉は、例えば、非修飾タンパク質又はポリペプチドを超える更なる利点、例えばキヌレニン分解活性又は熱力学的活性を有するタンパク質又はポリペプチドを含むことを理解するであろう。
特定の態様では、ポリペプチドは、キヌレニンを枯渇させる酵素による治療と共に、キヌレニンの枯渇に感受性である癌を含む病気に使用され、腫瘍が媒介する寛容原性の効果を妨げ、代わりに腫瘍除去型の炎症誘発性反応に介在する。特定の態様では、キヌレニナーゼは、IDO1、IDO2及び/又はTDOを発現している腫瘍を治療することにおける使用について企図される。
本発明の組成物及び方法は、例えば、異種ペプチド断片又はポリマー(例えばポリエチレングリコール)とコンジュゲートを形成することによる修飾キヌレニナーゼを伴う。更なる態様において、キヌレニナーゼをPEGに結合させ、酵素の流体力学的半径を増加させることにより血清持続性を増加させることができる。特定の態様において、開示したポリペプチドは、腫瘍細胞の外部受容体又は結合部位に特異的に、かつ安定して結合する能力を有するリガンドなどの任意の標的化作用物質(米国特許出願公開第2009/0304666号)に抱合することができる。
本発明の特定の実施形態は、融合タンパク質に関する。これらの分子は、N又はC末端にて異種ドメインに結合した、天然又は修飾キヌレニナーゼを有してよい。例えば、融合には他の種からのリーダー配列もまた用いて、異種宿主におけるタンパク質の組換え発現を可能にすることができる。別の有用な融合としては、タンパク質親和性タグ(例えば血清アルブミン親和性タグ若しくは6個のヒスチジン残基)、又は、好ましくは切断可能であり、融合タンパク質の精製を促進する免疫活性ドメイン(例えば抗体エピトープ)の付加が挙げられる。非限定的な親和性タグとしては、ポリヒスチジン、キチン結合タンパク質(CBP)、マルトース結合タンパク質(MBP)、及びグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)が挙げられる。
本発明の特定の態様では、キヌレニナーゼのPEG化に関する方法及び組成物が開示される。例えば、本明細書で開示される方法に従いキヌレニナーゼをPEG化することができる。
ある種の実施形態において、本発明は、少なくとも1つのタンパク質又はペプチド、例えばキヌレニナーゼを含む新規組成物に関する。これらのペプチドは、融合タンパク質に含まれるか、又は上述の作用物質に抱合されてよい。
ある種の本発明の態様において、キヌレニナーゼをコードする核酸配列、又はキヌレニナーゼを含有する融合タンパク質が開示され得る。使用する発現系に応じて、核酸配列を、従来の方法に基づいて選択することができる。例えば、キヌレニナーゼがヒトキヌレニナーゼに由来し、E.coliでは滅多に利用されない複数のコドンを含有する場合、このキヌレニナーゼは発現を妨げ得る。したがって、対応する遺伝子又はそのバリアントは、E.coliの発現に最適化されたコドンであってよい。種々のベクターもまた使用して、目的のタンパク質を発現させることができる。例示的なベクターとしては、プラスミドベクター、ウイルスベクター、トランスポゾン、又はリポソーム系ベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
宿主細胞は、キヌレニナーゼとそのコンジュゲートの発現及び分泌を可能にするよう形質転換され得る任意の宿主細胞であってよい。宿主細胞は細菌、哺乳類細胞、酵母菌、又は糸状菌であってよい。様々な細菌としては、Escherichia及びBacillusが挙げられる。Saccharomyces、又はPichia属に属する酵母菌が、適切なものとしての使用が見出される。
新規のキヌレニナーゼは、腫瘍細胞の増殖を阻害するため、そしてより好ましくは、局所的に進行した、又は転移性癌を患う癌患者における癌細胞を殺傷するために、全身的に、又は局所的に投与することができると企図されている。これらは、静脈内投与、髄腔内投与、及び/又は腹腔内投与することができる。これらは単独で、又は抗増殖剤と共に投与することができる。一実施形態では、これらは手術、又は他の手技の前に、患者の癌の負荷を減らすために投与される。あるいは、これらを手術後に投与して、残っていたいかなる癌(例えば、手術で除去できなかった癌)も生存していないことを確かめることができる。
特定の実施形態において、本実施形態の組成物及び方法は、キヌレニナーゼを第2又は追加の治療法と組み合わせて投与することを伴う。そのような治療法は、キヌレニンの依存性に関係する任意の病気の治療に適用することができる。例えば、疾患は癌であってもよい。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。後に続く実施例で開示した技術は、発明者により発見された技術が、本発明の実施に際して十分機能することを示し、それ故、その実施のための好ましい方式を構成すると考えることができるということが、当業者により理解されなければならない。しかし、当業者は、本開示の観点で、開示される具体的な実施形態において、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、同じ又は同様の結果が依然として得られる多くの変更をなし得ることを理解するべきである。
本研究には、h−KYNaseバリアントの組換えを伴い、バリアントを、広範囲の腫瘍に対する治療薬として開発する。多数のヒトバリアントを組換え、細菌ツールKynaseに匹敵するKynに対する、これらの触媒活性(Kcat/Km)を測定した(以下の図1A及び表2)。バリアントを、触媒活性の増加に対して、及び、インビトロでの90%ヒト血清内での脱活性化への耐性に対して、最適化した(一定時間の、血清中でのインキュベーション後の残留活性として表現)。組換えヒトバリアントは、インビトロにて、ヒト血清での触媒安定性を大幅に改善したことが見出された(図1B及び表2)。
次に、HsKYNバリアントのインビボ有効性を、CT26マウスモデル及びB16−IDOモデルで試験した。6〜8週齢のメスBALB/cマウスに、100μLのPBS内の500,000 CT26細胞を、右下脇腹に皮下移植した。細胞播種の4日後に投与を開始した。タンパク質(68)を、3回投与で、10mg/kgのQ6Dにて皮下投与した。エパカドスタットを、300mg/kgのQDにて経口投与した(5日投与し、2日は非投与)。抗PD−1を5回投与で、10mg/kgのQ3Dにて腹腔内投与した。デジタルキャリパーで、1週間に3回腫瘍を測定し、式:体積=(L×W×T)×Pi/6を使用して、腫瘍体積を計算した。腫瘍が2,000mm3を超えたときに、動物を犠牲にした(図2A)。(A)からの最後の完全奏功(CR)が現れてから100日後に、未処理のBALB/cマウス及びCRに、左下脇腹に皮下移植したCT26で再度抗原投与した。上記のとおりに腫瘍体積を測定し、結果を図2Bに示す。
(68)の免疫プロファイリングを、CT26腫瘍を有するマウスにて実施した。6〜8週齢のメスBALB/cに、100μLのPBS内の500,000 CT26細胞を、右下脇腹に皮下移植した。細胞播種の4日後に投与を開始した。デジタルキャリパーで、1週間に3回腫瘍を測定し、式:体積=(L×W×T)×Pi/6を使用して、腫瘍体積を計算した。最後の投与の24時間後に動物を犠牲にし、更なる分析のために腫瘍を収集した。タンパク質(68)を、2回投与で、10mg/kgのQ6Dにて皮下投与した。抗PD−1を3回投与で、10mg/kgのQ3Dにて腹腔内投与した。Qiagen RNAeasyキットを使用してRNAを抽出し、PanCancer Immune Profiling Panelを使用して、Nanostring分析のために100ngのRNAを使用した(図3A)。図3Bの研究のために、(68)を2回投与で、10mg/kgのQ6Dにて皮下投与した。Miltenyi製の腫瘍解離キットを用いて、腫瘍を消化した。標識した抗体で単一細胞懸濁液を染色し、Fortessa:CD8(CD45+CD3+CD8+CD4−);Treg(CD45+CD3+CD4+CD8−FoxP3+CD25+);M1マクロファージ(CD45+CD11b+F4/80+MHCII+CD206−);M2マクロファージ(CD45+CD11b+F4/80+MHCII+CD206+)を使用して分析した。
オスSprague Dawleyラット(200〜300g)に、尾静脈を通すゆっくりとした注射により、10mg/kgの(153)を、単回投与又は3週間投与のいずれかで静脈内投与した。投与の24時間前(−24時間)、1回目、2回目、又は3回目の投与の6、24、48、72、又は120時間後に、血液を収集した(1時点あたりのマウスはn=4)。図1Cに記載のとおりに血漿サンプルを処理し、キヌレニン量をLC/MSにより分析した(図4A)。次に、一匹のオス、及び一匹のメスカニクイザル(2年齢以上)に、橈側皮静脈を通すゆっくりとした注射により、10mg/kg(153)を単回投与で、静脈内投与した。投与前(0時間)、投与後0.25、6、24、48、72、120、168、240、及び336時間にて、血液を収集した。血漿サンプルを2つの部分に分けた:1つの部分は、キヌレニンLC/MS分析のために、図1Cに記載のとおりに処理し(図4B)、他方の部分は、PEG化タンパク質のELISA分析に通した(抗PEG抗体(Abcam番号ab51257)捕捉、及びビオチン化抗PEG抗体(Abcam番号ab53449)検出)。WinNonlinソフトウェアプログラムを使用する非区画アプローチにより、血漿濃度対時間のデータを分析し、C0、Cmax、T1/2、AUC0−last、AUC0−infを有する薬物動態学パラメータを計算した。
実施形態1。単離された修飾ヒトキヌレニナーゼ酵素であって、上記修飾酵素が、配列番号:1のヒトキヌレニナーゼ酵素に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有し、L8P、K38E、Y47L、I48F、K50Q、I51M、S60N、K64N、D65G、E66K、N67D、N67P、D67S、A68F、A68T、A68V、F71L、F71M、L72N、K84E、E88N、E89K、E89S、E90Q、D92E、K93N、K93T、A95H、A95Q、K96N、I97H、I97L、I97V、A98G、A99G、A99I、A99R、A99S、A99T、A99V、Y100N、Y100S、Y100T、G101A、H102W、E103F、E103H、E103N、E103Q、E103R、E103V、E103W、V104D、V104E、V104F、V104H、V104K、V104L、V104R、G105A、G105H、G105S、G105T、E106D、K106D、K106E、K106H、K106N、R107P、R107S、P108R、I110A、I110F、I110L、I110M、I110T、T111D、T111H、T111N、T111R、G112A、G112C、G112D、G112K、G112L、G112M、G112Q、G112R、G112S、G112T、G112Y、N127K、I131V、A132V、L133V、A136T、L137T、T138S、N140D、H142Q、Q14R、Y156H、K163T、D168E、H169R、Q175L、I183F、I183L、I183P、I183S、E184A、E184D、E184R、E184T、E184V、E185T、M187L、M189I、K191A、K191G、K191H、K191M、K191N、K191R、K191S、K191T、K191W、E197A、E197D、E197F、E197K、E197M、E197Q、E197S、E197T、E197V、I201C、I201E、I201F、I201H、I201L、I201S、I201T、I201V、H203K、L219M、L219W、F220L、V223I、F225Y、H230F、H230L、H230Y、N232S、Y246F、F249W、D250E、S274A、S274C、S274G、S274N、S274T、L278M、A280G、A280S、A280T、G281S、A282M、A282P、G284N、I285L、V303L、V303S、F306W、F306Y、S311N、K315E、D317E、D317K、I331C、I331L、I331N、I331S、I331T、I331V、N333T、P334N、P335T、L337T、L338A、L338Q、S341I、K373E、K373N、N375A、N375H、Y376C、Y376F、Y376L、K378G、K378P、K378Q、K378R、K380G、K380S、A382G、A382R、A382T、T383S、K384G、K384N、P386K、P386S、V387L、N389E、I405L、F407Y、S408D、S408N、N411R、D413S、D413V、Q416T、E419A、E419L、K420E、R421N、V424I、K427M、N429E、G432A、及びA436Tからなる群から選択される少なくとも1つの置換を含む、修飾ヒトキヌレニナーゼ酵素。
実施形態2。アミノ酸配列が、表1のポリペプチドのうちのいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも90%同一である、実施形態1に記載の酵素。
実施形態3。A282、F306、及び/又はF249における置換を含む、実施形態1又は2に記載の酵素。
実施形態4。F306W置換を含む、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態5。L72N置換を含む、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態6。H102W及び/又はN333T置換を含む、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態7。A99における置換を含む、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態8。G112における置換を含む、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態9。E103における置換を含む、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態10。V104における置換を含む、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態11。S408における置換を含む、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態12。I183P置換を含む、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態13。R107P置換を含む、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態14。A436T置換を含む、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態15。L72N、H102W、A282P、F306W、I331S、及びN333Tから選択される少なくとも1つの置換を含む、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態16。L72N、H102W、A282P、F306W、I331S、及びN333Tから選択される少なくとも2、3、4、又は5個の置換を含む、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態17。置換L72N、H102W、A282P、F306W、I331S、及びN333Tを含む、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態18。酵素が、少なくとも8000M−1s−1の、KYNに対する触媒活性(kcat/kM)を有する、実施形態1〜17のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態19。酵素が、約8000M−1s−1〜40000M−1s−1;10000M−1s−1〜40000M−1s−1;20000M−1s−1〜40000M−1s−1;又は25000M−1s−1〜35000M−1s−1の、キヌレニン(KYN)に対する触媒活性(kcat/kM)を有する、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態20。アミノ酸配列が配列番号:2のアミノ酸配列に少なくとも90%同一である、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態21。アミノ酸配列が配列番号:2のアミノ酸配列に少なくとも95%同一である、実施形態20に記載の酵素。
実施形態22。アミノ酸配列が配列番号:3のアミノ酸配列に少なくとも90%同一である、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態23。アミノ酸配列が配列番号:3のアミノ酸配列に少なくとも95%同一である、実施形態22に記載の酵素。
実施形態24。異種ペプチドセグメントを更に含む、実施形態1〜23のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態25。酵素がポリエチレングリコール(PEG)に結合している、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の酵素。
実施形態26。酵素が、1つ以上のLys又はCys残基を介してPEGに結合している、実施形態25に記載の酵素。
実施形態27。実施形態1〜26のいずれか1つに記載の酵素をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
実施形態28。核酸が、細菌、菌類、昆虫、又は哺乳類での発現に最適化されたコドンである、実施形態27に記載の核酸。
実施形態29。実施形態27又は28に記載の核酸を含む発現ベクター。
実施形態30。実施形態27若しくは28に記載の核酸又は実施形態29に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
実施形態31。宿主細胞が細菌細胞、真菌細胞、昆虫細胞、又は哺乳類細胞である、実施形態30に記載の宿主細胞。
実施形態32。宿主細胞が細菌細胞である、実施形態31に記載の宿主細胞。
実施形態33。宿主細胞が哺乳類細胞であり、任意で、哺乳類細胞が免疫エフェクター細胞である、実施形態31に記載の宿主細胞。
実施形態34。免疫エフェクター細胞がNK細胞又はT細胞である、実施形態33に記載の宿主細胞。
実施形態35。薬学上許容される担体の中に実施形態1〜26のいずれか1つに記載の酵素を含む、医薬製剤。
実施形態36。腫瘍を有する対象に、有効量の、実施形態1〜26のいずれか1つに記載の酵素又は実施形態35に記載の製剤を投与することを含む、腫瘍を有する対象の治療方法。
実施形態37。腫瘍を有する対象の治療に使用するための、有効量の、実施形態1〜26のいずれか1つに記載の酵素又は実施形態35に記載の製剤を含む組成物。
実施形態38。対象が、IDO1、IDO2、又はTDOを発現する腫瘍を有するものとして同定されている、実施形態36に記載の方法又は実施形態37に記載の組成物。
実施形態39。腫瘍が充実性腫瘍である、実施形態36若しくは38に記載の方法又は実施形態37若しくは38に記載の組成物。
実施形態40。腫瘍が血液腫瘍である、実施形態36若しくは38に記載の方法又は実施形態37若しくは38に記載の組成物。
実施形態41。対象がヒト患者である、実施形態36及び38〜40のいずれか1つに記載の方法又は実施形態37〜40のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態42。酵素又は製剤が、腫瘍内に、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、眼内に、鼻孔内に、硝子体内に、腟内に、直腸内に、筋肉内に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、経口で、吸入により、注射により、注入により、連続注入により、標的細胞を直接浸す局所潅流により、カテーテルを介して、又は洗浄により投与される、実施形態36及び38〜41のいずれか1つに記載の方法又は実施形態37〜41のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態43。少なくとも第2の抗癌治療法を投与することを更に含む、実施形態36及び38〜42のいずれか1つに記載の方法。
実施形態44。第2の抗癌治療法が放射線治療、外科治療、免疫療法、又は第2の抗癌性化合物である、実施例43に記載の方法。
実施形態45。第2の抗癌性化合物が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態44に記載の方法。
実施形態46。第2の抗癌性化合物が抗体である、実施形態44又は45に記載の方法。
実施形態47。第2の抗癌性化合物が、抗PD1抗体、抗CTLA−4抗体、又は抗PD−L1抗体を含む、実施形態44〜46のいずれか1つに記載の方法。
実施形態48。第2の抗癌性化合物が抗体薬物コンジュゲートである、実施形態44〜47のいずれか1つに記載の方法。
実施形態49。免疫療法が、免疫エフェクター細胞又は免疫原性組成物を投与することを含む、実施形態44〜48のいずれか1つに記載の方法。
実施形態50。免疫原性組成物が癌細胞抗原を含む、実施形態49に記載の方法。
実施形態51。免疫エフェクター細胞がNK細胞又はT細胞を含む、実施形態49又は50に記載の方法。
実施形態52。免疫エフェクター細胞がCAR T細胞を含む、実施形態49〜51のいずれか1つに記載の方法。
実施形態53。実施形態1〜26のいずれか1つに従った発現されたキヌレニナーゼ酵素を含む、トランスジェニックT細胞。
実施形態54。発現されたキメラ抗原T細胞受容体(CAR)又は組換えされたT細胞受容体(TCR)を更に含む、実施形態53に記載の細胞。
実施形態55。細胞がヒトT細胞である、実施形態53又は54に記載の細胞。
実施形態56。CAR及びキヌレニナーゼをコードするDNAが、細胞のゲノムに組み込まれている、実施形態54又は55に記載の細胞。
実施形態57。CARが癌細胞抗原に標的化されている、実施形態54〜56のいずれか1つに記載の細胞。
実施形態58。癌細胞抗原がHER2、CD19、CD20、又はGD2である、実施形態57に記載の細胞。
実施形態59。腫瘍を有するヒト対象におけるT細胞応答を提供する方法であって、有効量の実施形態53〜58のいずれか1つに記載のトランスジェニック細胞を対象に投与することを含む、方法。
実施形態60。腫瘍を有する対象の治療で使用するための、有効量の実施形態53〜58のいずれか1つに記載のトランスジェニック細胞を含む、組成物。
実施形態61。トランスジェニック細胞が自己由来である、実施形態59に記載の方法又は実施形態60に記載の組成物。
実施形態62。トランスジェニック細胞が異種由来である、実施形態59に記載の方法又は実施形態60に記載の組成物。
実施形態63。腫瘍の治療のための薬剤の製造における、実施形態1〜26のいずれか1つに記載のキヌレニナーゼ酵素、実施形態27若しくは28に記載の核酸、又は、実施形態29に記載の発現ベクターの使用。
Claims (20)
- 単離された修飾ヒトキヌレニナーゼ酵素であって、配列番号:1のヒトキヌレニナーゼ酵素に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有し、かつL8P、K38E、Y47L、I48F、K50Q、I51M、S60N、K64N、D65G、E66K、N67D、N67P、D67S、A68F、A68T、A68V、F71L、F71M、L72N、K84E、E88N、E89K、E89S、E90Q、D92E、K93N、K93T、A95H、A95Q、K96N、I97H、I97L、I97V、A98G、A99G、A99I、A99R、A99S、A99T、A99V、Y100N、Y100S、Y100T、G101A、H102W、E103F、E103H、E103N、E103Q、E103R、E103V、E103W、V104D、V104E、V104F、V104H、V104K、V104L、V104R、G105A、G105H、G105S、G105T、E106D、K106D、K106E、K106H、K106N、R107P、R107S、P108R、I110A、I110F、I110L、I110M、I110T、T111D、T111H、T111N、T111R、G112A、G112C、G112D、G112K、G112L、G112M、G112Q、G112R、G112S、G112T、G112Y、N127K、I131V、A132V、L133V、A136T、L137T、T138S、N140D、H142Q、Q14R、Y156H、K163T、D168E、H169R、Q175L、I183F、I183L、I183P、I183S、E184A、E184D、E184R、E184T、E184V、E185T、M187L、M189I、K191A、K191G、K191H、K191M、K191N、K191R、K191S、K191T、K191W、E197A、E197D、E197F、E197K、E197M、E197Q、E197S、E197T、E197V、I201C、I201E、I201F、I201H、I201L、I201S、I201T、I201V、H203K、L219M、L219W、F220L、V223I、F225Y、H230F、H230L、H230Y、N232S、Y246F、F249W、D250E、S274A、S274C、S274G、S274N、S274T、L278M、A280G、A280S、A280T、G281S、A282M、A282P、G284N、I285L、V303L、V303S、F306W、F306Y、S311N、K315E、D317E、D317K、I331C、I331L、I331N、I331S、I331T、I331V、N333T、P334N、P335T、L337T、L338A、L338Q、S341I、K373E、K373N、N375A、N375H、Y376C、Y376F、Y376L、K378G、K378P、K378Q、K378R、K380G、K380S、A382G、A382R、A382T、T383S、K384G、K384N、P386K、P386S、V387L、N389E、I405L、F407Y、S408D、S408N、N411R、D413S、D413V、Q416T、E419A、E419L、K420E、R421N、V424I、K427M、N429E、G432A、及びA436Tからなる群から選択される少なくとも1つの置換を含む、前記修飾ヒトキヌレニナーゼ酵素。
- 前記アミノ酸配列が、表1のポリペプチドのうちのいずれか1つのアミノ酸配列に少なくとも90%同一である、請求項1に記載の酵素。
- (a)A282、F306、又はF249における置換;
(b)F306W置換;
(c)L72N置換;
(d)H102W及びN333T置換;
(e)A99における置換;
(f)G112における置換;
(g)E103における置換;
(h)V104における置換;
(i)S408における置換;
(j)I183P置換;
(k)R107P置換;並びに/又は
(l)A436T置換
を含む、請求項1に記載の酵素。 - L72N、H102W、A282P、F306W、I331S、及びN333Tから選択される少なくとも1つの置換を含み、任意で、L72N、H102W、A282P、F306W、I331S、及びN333Tから選択される少なくとも2つ、3つ、4つ、又は5つの置換を含む、請求項1に記載の酵素。
- 置換L72N、H102W、A282P、F306W、I331S、及びN333Tを含む、請求項4に記載の酵素。
- 少なくとも8000M−1s−1の、キヌレニン(KYN)に対する触媒活性(kcat/kM)を有し、任意で、約8000M−1s−1〜40000M−1s−1;10000M−1s−1〜40000M−1s−1;20000M−1s−1〜40000M−1s−1;又は25000M−1s−1〜35000M−1s−1の、KYNに対する触媒活性を有する、請求項5に記載の酵素。
- 前記アミノ酸配列が配列番号:2のアミノ酸配列に少なくとも90%同一であり、任意で、前記アミノ酸配列が配列番号:2のアミノ酸配列に少なくとも95%同一である、請求項1に記載の酵素。
- 異種ペプチドセグメントを更に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の酵素。
- ポリエチレングリコール(PEG)と結合しており、任意で、1つ以上のLys又はCys残基にてPEGと結合している、請求項1〜7のいずれか一項に記載の酵素。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の酵素をコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、任意で、細菌、菌類、昆虫、又は哺乳類での発現のためにコドン最適化されている、前記核酸。
- 請求項10に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項10に記載の核酸又は請求項11に記載の発現ベクターを含む宿主細胞であって、任意で、前記宿主細胞が細菌細胞、真菌細胞、昆虫細胞、又は哺乳類細胞であり、任意で、前記哺乳類細胞が哺乳類免疫エフェクター細胞であり、任意で、前記哺乳類免疫エフェクター細胞がNK細胞又はT細胞である、前記宿主細胞。
- 薬学上許容される担体の中に請求項1〜9のいずれか一項に記載の酵素を含む、医薬製剤。
- 腫瘍を有する対象に、有効量の、請求項1〜9のいずれか一項に記載の酵素又は請求項13に記載の製剤を投与することを含む、腫瘍を有する対象の治療方法。
- 腫瘍を有する対象の治療に使用するための、有効量の、請求項1〜9のいずれか一項に記載の酵素又は請求項13に記載の製剤を含む、組成物。
- 前記対象が、IDO1、IDO2、又はTDOを発現する腫瘍を有するものとして同定されており、任意で、
(a)前記腫瘍が充実性腫瘍又は血液腫瘍であり;
(b)前記対象がヒト患者であり;
(c)前記酵素又は製剤が、腫瘍内に、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、眼内に、鼻孔内に、硝子体内に、腟内に、直腸内に、筋肉内に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、経口で、吸入により、注射により、注入により、連続注入により、標的細胞を直接浸す局所潅流により、カテーテルを介して、又は洗浄により投与され;かつ/又は
(d)前記酵素又は製剤が、少なくとも第2の抗癌治療法と共に投与され、任意で、前記第2の抗癌治療法が放射線治療、外科治療、免疫療法、又は第2の抗癌性化合物であり、任意で、
(i)前記第2の抗癌性化合物が免疫チェックポイント阻害剤であり、任意で、前記免疫チェックポイント阻害剤が抗体又は抗体薬物コンジュゲートであり、任意で、前記抗体が抗PD1抗体、抗CTLA−4抗体、又は抗PD−L1抗体であり;かつ/又は
(ii)前記免疫療法が、免疫エフェクター細胞又は免疫原性組成物を投与することを含み、任意で、前記免疫原性組成物が癌細胞抗原を含み、かつ/又は前記免疫エフェクター細胞がNK細胞、T細胞、又はCAR T細胞を含む、
請求項14に記載の方法又は請求項15に記載の組成物。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の発現されたキヌレニナーゼ酵素を含む、トランスジェニックT細胞であって、任意で、
(a)前記トランスジェニックT細胞が、発現されたキメラ抗原T細胞受容体(CAR)又は組換えされたT細胞受容体(TCR)を更に含み;
(b)前記トランスジェニックT細胞がヒトトランスジェニックT細胞であり;
(c)前記CAR及び前記キヌレニナーゼをコードするDNAが、前記細胞のゲノムに組み込まれており;かつ/又は
(d)前記CARが癌細胞抗原に対して標的化され、任意で、前記癌細胞抗原がHER2、CD19、CD20、又はGD2である、
前記トランスジェニックT細胞。 - 腫瘍を有するヒト対象に、有効量の請求項17に記載のトランスジェニック細胞を投与することを含む、腫瘍を有するヒト対象におけるT細胞応答を促進する方法。
- 腫瘍を有する対象の治療で使用するための、有効量の請求項17に記載のトランスジェニック細胞を含む組成物であって、任意で、
(a)前記トランスジェニック細胞が自己由来である;又は
(b)前記トランスジェニック細胞が異種由来である、
前記組成物。 - 腫瘍の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載のキヌレニナーゼ酵素又は請求項10に記載の核酸の使用。
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