JP2021518111A - ゼータカインにより指向性を付与したIL−13受容体α2標的T細胞免疫療法 - Google Patents
ゼータカインにより指向性を付与したIL−13受容体α2標的T細胞免疫療法 Download PDFInfo
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Abstract
Description
本出願は、2018年3月14日に出願された「ゼータカインにより指向性を付与したIL-13受容体α2標的T細胞免疫療法」という名称の米国仮出願第62/643139号の優先権の利益を主張するものであり、この出願は引用によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
本願は電子形式の配列表とともに出願されたものである。この配列表は、SCRI179WOSEQLISTのファイル名で2019年3月12日に作成された約35kbのファイルとして提供されたものである。この電子形式の配列表に記載の情報は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
該受容体ゼータカインが、
IL-13のムテインとスペーサーを含む細胞外ドメイン;
膜貫通ドメイン;および
細胞内シグナル伝達領域
を含み、
前記スペーサーが、前記ムテインと前記膜貫通ドメインの間に位置すること
を特徴とする核酸を含む。
本明細書に記載の実施形態のいずれかによる核酸をリンパ球に導入する工程;
抗CD3抗体および/または抗CD28抗体ならびに少なくとも1種の恒常性サイトカインの存在下で前記リンパ球を培養する工程;ならびに
前記核酸または該核酸を含むベクターで形質導入した細胞を選択的に濃縮できるように構成された選択試薬で前記リンパ球を選択する工程
を含む方法を含む。
本明細書において「核酸」または「核酸分子」という用語は、本明細書に照らせば、一般的な通常の意味を有し、たとえば、ポリヌクレオチドが挙げられ、たとえば、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、オリゴヌクレオチド、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により得られる断片、およびライゲーション、切断、エンドヌクレアーゼ作用またはエキソヌクレアーゼ作用により得られる断片などが挙げられるが、これらに限定されない。核酸分子は、天然のヌクレオチドモノマー(DNA、RNAなど)、または天然のヌクレオチドの類似体(たとえば、天然のヌクレオチドのエナンチオマー)からなるモノマー、またはこれらの組み合わせから構成されていてもよい。修飾ヌクレオチドは、糖部分またはピリミジン塩基部分もしくはプリン塩基部分に修飾を有していてもよい。糖部分の修飾としては、たとえば、ハロゲン、アルキル基、アミンまたはアジド基による1つ以上のヒドロキシル基の置換が挙げられ、糖部分はエーテル化またはエステル化されていてもよい。さらに、糖部分全体が、立体構造的に類似の構造や電子的に類似の構造と置換されていてもよく、このような構造として、たとえば、アザ糖または炭素環式糖類似体が挙げられる。修飾塩基部分としては、アルキル化プリン、アルキル化ピリミジン、アシル化プリン、アシル化ピリミジン、およびその他の公知の複素環置換基が挙げられる。核酸モノマーは、ホスホジエステル結合またはこれと似た結合により連結することができる。ホスホジエステル結合と似た結合としては、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、ホスホロセレノエート結合、ホスホロジセレノエート結合、ホスホロアニロチオエート(phosphoroanilothioate)結合、ホスホロアニリデート(phosphoranilidate)結合、ホスホロアミデート結合などが挙げられる。「核酸分子」は、いわゆる「ペプチド核酸」も包含し、これは、ポリアミド主鎖に付加された天然の核酸塩基または修飾核酸塩基を含む。核酸は、一本鎖であってもよく、二本鎖であってもよい。いくつかの実施形態において、タンパク質をコードする核酸配列を提供する。いくつかの実施形態において、前記核酸はRNAまたはDNAである。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、細胞膜結合型IL-13ムテインにより指向性を付与した受容体であるゼータカインをコードする核酸を含む。いくつかの実施形態において、核酸は、
a)細胞外ドメインをコードする第1のポリヌクレオチド;
b)IL-13のムテインをコードする第2のポリヌクレオチド;
c)膜貫通ドメインをコードする第3のポリヌクレオチド;および
d)細胞内シグナル伝達ドメインをコードする第4のポリヌクレオチド
を含む。
いくつかの実施形態において、前記核酸は、マーカーポリペプチド(たとえばEGFRtなど)をコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記核酸は、選択マーカー(たとえばDHFRdmなど)をコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記核酸はリボソームスキップ配列を含む。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、本発明の実施形態のいずれかによる核酸または本発明の実施形態のいずれかによるベクターによってコードされるキメラ受容体ポリペプチドを含む。本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、本発明の実施形態のいずれかによる核酸または本発明の実施形態のいずれかによるベクターによってコードされる、細胞膜結合型IL13ムテインにより指向性を付与した受容体であるゼータカインを含む。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、本発明の実施形態のいずれかによる核酸または本発明の実施形態のいずれかによる発現ベクターを含む宿主細胞を含む。いくつかの実施形態において、前記宿主細胞は、遺伝子組換え細胞を含む。いくつかの実施形態において、前記宿主細胞は、ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記CD8+細胞傷害性Tリンパ球は、セントラルメモリーT細胞であり、該セントラルメモリーT細胞は、CD45RO+、CD62L+およびCD8+である。いくつかの実施形態において、前記宿主細胞は、ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である。いくつかの実施形態において、前記CD4+ヘルパーリンパ球は、ナイーブCD4+T細胞であり、該ナイーブCD4+T細胞は、CD45RA+、CD62L+およびCD4+であり、かつCD45RO−である。いくつかの実施形態において、前記宿主細胞は前駆T細胞である。いくつかの実施形態において、前記宿主細胞は造血幹細胞である。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、本発明の実施形態のいずれかによる宿主細胞と薬学的に許容される添加剤を含む組成物を含む。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、本発明の実施形態のいずれかによる宿主細胞を作製する方法を含む。このような実施形態のいくつかは、
a)本発明の実施形態のいずれかによる核酸または本発明の実施形態のいずれかによる発現ベクターをリンパ球に導入する工程;
b)抗CD3抗体または抗CD28抗体および少なくとも1種の恒常性サイトカインの存在下で、前記リンパ球を培養する工程;ならびに
c)前記核酸または前記ベクターで形質導入した細胞を選択的に濃縮できるように構成された選択試薬で前記リンパ球を選択する工程
を含む。
いくつかの実施形態において、前記選択試薬はメトトレキサートである。いくつかの実施形態において、前記リンパ球は、CD45RA−、CD45RO+もしくはCD62L+の表現型、またはこれらの任意の組み合わせを有する。いくつかの実施形態において、前記リンパ球は、CD8+またはCD4+である。いくつかの実施形態において、前記サイトカインは、IL-15、IL-7もしくはIL-21またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記方法は、マーカータンパク質をコードする第2の核酸を前記宿主細胞に導入する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記マーカータンパク質はEGFRtである。いくつかの実施形態において、前記発現ベクターは、本発明の実施形態のいずれかによる核酸を含む。いくつかの実施形態において、前記ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、前記ベクターは、レンチウイルスベクターまたはアデノウイルスベクターである。
本明細書で提供する方法および組成物の実施形態のいくつかは、治療方法における本発明の宿主細胞の使用を含む。このような実施形態のいくつかは、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)を発現するがんまたは固形腫瘍の治療、抑制または緩和における細胞の使用を含む。いくつかの実施形態において、前記がんは神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、前記がんは多形膠芽腫(GBM)である。いくつかの実施形態において、前記がんはIL-13Rα陽性悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、前記がんは脳がんまたは脳腫瘍である。
スペーサー領域が異なる様々なIL-13(E13Y)ゼータカインCARを構築した。図1に示すように、IL-13(E13Y)ゼータカインCARをコードする核酸は、リーダー配列(EF1p);IL-13のムテイン(E13Y)をコードするポリヌクレオチド;3種のスペーサーのうちのいずれか1つをコードするポリヌクレオチド;CD28tm膜貫通配列をコードするポリヌクレオチド;および第1シグナル伝達ドメインである4-1BBドメインと共刺激ドメインであるCD3ζドメインを含むシグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドを含んでいた。前記3種のスペーサーは、改変IgG4ヒンジを含む短い「S」スペーサー;改変IgG4ヒンジと免疫グロブリンのCH3領域(IgG4ヒンジ−CH3)を含む中程度の長さの「M」スペーサー;および改変IgG4ヒンジと免疫グロブリンのCH2ドメインと免疫グロブリンのCH3ドメイン(IgG4ヒンジ−CH2−CH3)を含む長い「L」スペーサーであった。Lスペーサーは、CH2ドメインに2つの変異(L235D、N297Q)を含んでおり、これらの変異によって、CARとFc受容体(FcR)が相互作用して望ましくない作用が起こる可能性を低減することができる。さらに、CARは、自己切断型リボソームスキップ配列2Aペプチド(T2A)を含んでいた。いくつかの構築物において、lentivectorは、メトトレキサートにより選択できるように構成されたジヒドロ葉酸還元酵素の二重変異体(DHFRdm)をコードする導入遺伝子をさらに含んでいる。IL-13のムテインを配列番号16に示す。IL-13のムテインの配列の一例は、Kahlonらによる文献(Kahlon KS et al., Cancer Res. 2004;この文献は引用によりその全体が本明細書に援用される)に記載されている。本明細書で述べるように、E13Y変異により、IL-13Rα2に対する選択的な結合性が向上した。
図2Aに示した方法に従って、CARが異なる様々なT細胞を作製した。まず、マイクロビーズを使用して、末梢血単核細胞(PBMC)からCD8+T細胞を選択した。選択した細胞をCD3/CD28マイクロビーズで刺激した後、レンチウイルスを使用して前記構築物を形質導入した。いくつかの反復実験(*)では、EGFRtの下流にインフレームに挿入したT2A−DHFRdmをさらに含む構築物を前記CD8 T細胞に形質導入してT2A−DHFRdmを共発現させ、機能的意義のある量でIL13ゼータカインCARを共発現しているMTX耐性T細胞の選択を可能とした。次に、細胞をフローサイトメトリー染色してゼータカインCARを発現している細胞を同定し、さらにEGFRtマーカーを使用して細胞を選択した。図2Bに示す代表的なフローサイトメトリーデータから、CD8+T細胞が効率的に選択され、次いで、サロゲートマーカー(EGFRt)の発現を利用することにより、ほぼ純粋なIL13ゼータカインCAR発現CD8+T細胞を濃縮または選択することができたことが示された(*)。
MスペーサーまたはLスペーサーを含むIL13ゼータカインCARのインビボにおける抗腫瘍活性を試験した。0日目に、ffLucで標識したU87神経膠芽腫細胞(0.2×106個)をNSGマウスの前脳に頭蓋内注射した。7日目に、中程度の長さのスペーサーまたは長いスペーサーを含む第2世代IL13ゼータカインCARを形質導入したCD8+T細胞を様々な投与量(2×106個または1×106個)でマウス(1群あたりn=5)に投与するか、Mock T細胞をマウスに投与した。
図5Aに示した方法と実質的に同様の方法で、MスペーサーまたはLスペーサーを有するIL13ゼータカインCARを含む細胞を作製した。簡潔に述べると、CD4+T細胞およびCD8+T細胞を単離し、共培養した。2日後、Mスペーサーを有するIL-13ゼータカインまたはLスペーサーを有するIL-13ゼータカインをこれらのT細胞に形質導入した。刺激の終了後(S1D13)、CD4:CD8の比率、マーカーの発現、抗IL-13抗体を使用した染色によるゼータカインの直接発現について細胞を分析した(図5B)。
図7に示すように、Mスペーサーを有するIL-13ゼータカインおよびLスペーサーを有するIL-13ゼータカインは、神経膠芽腫(GBM)モデルにおいて、腫瘍の増殖を抑制することが観察された。実施例4で作製した細胞および刺激した15日目(S1D15)の細胞を、同所性異種移植片腫瘍モデルにおいて試験した。このモデルは、GFP:ffluc発現U87神経膠芽腫細胞をNOD-Scid IL2yR-nullマウスに頭蓋内注射することにより作製した。7日後、IL-13ゼータカインにより指向性を付与したT細胞を、GFP:ffluc発現U87腫瘍と同側に注射した。ffluc発現U87腫瘍から生じた流束を評価したところ、MスペーサーまたはLスペーサーを有するIL-13ゼータカイン発現T細胞によりインビボでの腫瘍負荷が減少したことが示されたことから、これらのIL-13ゼータカイン発現T細胞が腫瘍の増殖を抑制することが観察された(図7)。腫瘍の接種から26日後の流束の変化量を統計分析したところ、MスペーサーまたはLスペーサーを有するIL-13ゼータカイン発現T細胞は、(IL-13ゼータカインを含まない)Mock T細胞と比べて流束の発生を有意に抑制したことが示された。
IL-13ゼータカインにより指向性を付与したT細胞を、クロム放出アッセイで分析した。このアッセイでは、急速培養した14日目(S1R1D14)のT細胞を様々な標的細胞株と共培養し、この際、エフェクター細胞と標的細胞の比率を様々に変えた。K562-OKT3細胞は、TCR複合体の誘導によりT細胞を活性化させたポジティブコントロールとして使用し、これ以外の細胞株は、様々な程度でIL-13Ra2を発現するものであった(上部の表を参照されたい)。IL-13Ra2に特異的な溶解を実証するため、ゼータカインの発現のための形質導入を行っていないMock T細胞をネガティブコントロールとしてこの試験に組み込んだ。下部の表は、T細胞におけるCD4とCD8の比率、およびサロゲートマーカーの陽性率を示す。アッセイは、マーカー陽性細胞の総数を正規化することによって行った。試験の結果、Mスペーサーを有するゼータカインおよびLスペーサーを有するゼータカインのいずれでも、IL-13Ra2陽性標的細胞に対する溶解が誘導されたことが示された(図8)。
Claims (57)
- 細胞膜結合型IL-13ムテインにより指向性を付与した受容体であるゼータカイン(zetakine)をコードする核酸であって、
該受容体ゼータカインが、
IL-13のムテインとスペーサーを含む細胞外ドメイン;
膜貫通ドメイン;および
細胞内シグナル伝達領域
を含み、
前記スペーサーが、前記ムテインと前記膜貫通ドメインの間に位置する、
核酸。 - 前記IL-13のムテインが、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の核酸。
- 前記IL-13のムテインが、配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の核酸。
- 前記スペーサーがペプチドスペーサーである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、IgG4ヒンジスペーサー(短いスペーサー)、IgG4ヒンジ−CH3スペーサー(中程度の長さのスペーサー)、またはIgG4ヒンジ−CH2−CH3スペーサー(長いスペーサー)を含むか、これらのいずれかからなるか、実質的にこれらのいずれかからなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、IgG4ヒンジ−CH3スペーサー(中程度の長さのスペーサー)を含むか、このスペーサーからなるか、実質的にこのスペーサーからなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、IgG4ヒンジ−CH2−CH3スペーサー(長いスペーサー)を含むか、このスペーサーからなるか、実質的にこのスペーサーからなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、この配列からなるか、実質的にこの配列からなる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、配列番号10のアミノ酸配列を含むか、この配列からなるか、実質的にこの配列からなる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、この配列からなるか、実質的にこの配列からなる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記スペーサーが、配列番号11のアミノ酸配列を含むか、この配列からなるか、実質的にこの配列からなる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記膜貫通ドメインが、CD28膜貫通ドメイン(CD28tm)を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD27、CD28、4-1BB、OX-40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、LFA-1、CD2、CD7、NKG2C、B7-H3およびこれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激ドメインと、CD3ζドメインの全体またはその一部との組み合わせを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、CD3ζドメインのシグナル伝達機能部分と、4-1BBドメインの共刺激機能部分を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の核酸。
- マーカーをコードする配列をさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記マーカーが、細胞表面受容体の末端切断形態を含み、該マーカーがEGFRtであってもよい、請求項15に記載の核酸。
- メトトレキサートにより選択できるように構成されたジヒドロ葉酸還元酵素をコードする導入遺伝子をさらに含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素をコードする導入遺伝子が、ジヒドロ葉酸還元酵素の二重変異体(DHFRdm)である、請求項17に記載の核酸。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素の二重変異体が、L22Fアミノ酸変異およびF31Sアミノ酸変異を含む、請求項17または18に記載の核酸。
- リボソームスキップ配列をコードする配列をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の核酸。
- 前記リボソームスキップ配列が、P2AまたはT2Aを含む、請求項20に記載の核酸。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸を含む発現ベクター。
- ウイルスベクターである、請求項22に記載の発現ベクター。
- レンチウイルスベクターまたはアデノウイルスベクターである、請求項22または23に記載の発現ベクター。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸によってコードされるキメラ受容体ポリペプチド。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸を含む宿主細胞。
- T細胞または前駆T細胞である、請求項26に記載の宿主細胞。
- ナイーブCD8+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびバルクCD8+T細胞からなる群から選択されるCD8+細胞傷害性Tリンパ球である、請求項26または27に記載の宿主細胞。
- 前記CD8+細胞傷害性Tリンパ球がセントラルメモリーT細胞であり、該セントラルメモリーT細胞が、CD45RO+、CD62L+およびCD8+である、請求項28に記載の宿主細胞。
- ナイーブCD4+T細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞およびバルクCD4+T細胞からなる群から選択されるCD4+ヘルパーTリンパ球である、請求項26または27に記載の宿主細胞。
- 前記CD4+ヘルパーリンパ球が、ナイーブCD4+T細胞であり、該ナイーブCD4+T細胞が、CD45RA+、CD62L+およびCD4+であり、かつCD45RO−である、請求項30に記載の宿主細胞。
- 前駆T細胞である、請求項26〜31のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 造血幹細胞である、請求項26〜32のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 請求項26〜32のいずれか1項に記載の宿主細胞と薬学的に許容される添加剤を含む組成物。
- 請求項26〜32のいずれか1項に記載の宿主細胞を作製する方法であって、
請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸をリンパ球に導入する工程;
抗CD3抗体および/または抗CD28抗体ならびに少なくとも1種の恒常性サイトカインの存在下で前記リンパ球を培養する工程;ならびに
前記核酸または該核酸を含むベクターで形質導入した細胞を選択的に濃縮できるように構成された選択試薬で前記リンパ球を選択する工程
を含む方法。 - 宿主細胞を作製する方法であって、
請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸をリンパ球に導入する工程;
抗CD3抗体および/または抗CD28抗体ならびに少なくとも1種の恒常性サイトカインの存在下で前記リンパ球を培養する工程;ならびに
前記核酸または該核酸を含むベクターで形質導入した細胞を選択的に濃縮できるように構成された選択試薬で前記リンパ球を選択する工程
を含む方法。 - 前記選択試薬がメトトレキサートである、請求項35または36に記載の方法。
- 前記リンパ球が、CD45RA−、CD45RO+およびCD62L+の表現型を有する、請求項35〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リンパ球が、CD8+またはCD4+である、請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL-15、IL-7および/またはIL-21である、請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
- マーカータンパク質をコードする第2の核酸を前記宿主細胞に導入する工程をさらに含む、請求項35〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記マーカータンパク質がEGFRtである、請求項41に記載の方法。
- 医薬品において使用するため、またはIL-13受容体α2(IL-13Ra2)を発現するがんもしくは固形腫瘍の治療もしくは抑制において使用するための、請求項26〜32のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 前記がんが脳がんである、請求項43に記載の使用。
- 前記がんがIL-13Rα陽性の悪性腫瘍である、請求項43または44に記載の使用。
- 前記がんが神経膠芽腫である、請求項43〜45のいずれか1項に記載の使用。
- 前記がんが多形膠芽腫(GBM)である、請求項43〜46のいずれか1項に記載の使用。
- 対象においてがんを治療、抑制または緩和する方法であって、
がんの治療、抑制または緩和が必要な対象に請求項26〜32のいずれか1項に記載の宿主細胞を投与する工程を含む方法。 - 前記がんがIL13Rα陽性の悪性腫瘍である、請求項48に記載の方法。
- 前記がんが脳がんである、請求項48または49に記載の方法。
- 前記がんが神経膠腫または神経膠芽腫である、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが神経膠腫である、請求項48〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが多形膠芽腫(GBM)である、請求項48〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 化学療法および放射線療法から選択される付加療法を投与する工程をさらに含む、請求項48〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化学療法薬が、電気化学療法、アルキル化剤、代謝拮抗薬(たとえば、5−フルオロウラシル(5-FU)、6−メルカプトプリン(6-MP)、カペシタビン(ゼローダ(登録商標))、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン(Ara-C(登録商標))、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン(ジェムザール(登録商標))、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド(アリムタ(登録商標))、ペントスタチンおよびチオグアニン)、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、分裂阻害薬、コルチコステロイド、DNAインターカレーターまたはチェックポイント阻害薬(チェックポイントキナーゼCHK1、CHK2)を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項48〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項48〜56のいずれか1項に記載の方法。
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