JP2021517152A - 可溶性免疫受容体cd28を減少させるための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月15日の米国仮特許出願第62/643,334号、2018年3月15日の米国仮特許出願第62/643,355号、および2018年12月2日の米国仮特許出願第62/774,254号の優先権の利益を主張し、その内容はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
a.対象に、sCD28に結合する薬剤を投与することであって、薬剤は、結合すると、sCD28を分解するか、またはsCD28を分解の標的とする、投与すること;
b.対象に阻害性核酸分子を投与することであって、分子は、sCD28をコードするmRNAに結合し、膜CD28(mCD28)をコードするmRNAには結合しない、投与すること;
c.対象に、mCD28に結合し、mCD28のタンパク質分解切断を阻害する薬剤を投与すること;
d.対象に、ヒトCD28のストーク領域を含む二量体ペプチドを投与すること;
e.対象に、mCD28を切断することができるプロテアーゼを阻害する薬剤を投与すること、および
f.対象から血液を採取し、血液中のsCD28の量を減少させ、血液を対象に戻すことの少なくとも1つを含む。
a.アミノ酸配列GKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号9)もしくはKGKHLCPSPLFPGPS(配列番号36)を含む;
b.アミノ酸配列HVKGKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号10)からなる、または
c.(a)および(b)の両方である。
a.チェックポイント阻害剤;
b.キメラ抗原受容体(CAR)に基づく治療;および
c.癌ワクチンから選択される。
a.抗体依存性細胞媒介性細胞毒性(ADCC)もしくは補体依存性細胞毒性(CDC)を誘発しない;
b.IgG2もしくはIgG4を含む;
c.CDC、ADCC、もしくはその両方を減少させるように設計されたFcドメインを含む;
d.Fcドメインを欠乏している;
e.Fab断片である;
f.一本鎖抗体である;
g.単一ドメイン抗体である;
h.小分子である;
i.mCD28に特異的に結合するペプチドである;または
j.それらの組み合わせである。
a.アミノ酸配列GKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号9)もしくはKGKHLCPSPLFPGPS(配列番号36)を含む;
b.アミノ酸配列HVKGKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号10)からなる;または
c.(a)および(b)の両方である。
CDR−H1は、配列番号30(GFTFSSYYMS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H2は、配列番号31(TISDGGDNTYYAGTVTG)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H3は、配列番号32(IHWPYYFDS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L1は、配列番号33(RASSSVSYMN)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L2は、配列番号34(ATSDLAS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L3は、配列番号35(QQWSSHPPT)に示されるアミノ酸配列を含む。
a.配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖;および
b.配列番号55のアミノ酸配列を含む軽鎖の少なくとも1つを含む。
a.結合したsCD28の分解;
b.血液からのsCD28の除去;および
c.結合したsCD28のリソソーム、エンドソーム、プロテアソームまたはそれらの組み合わせへの輸送の少なくとも1つをもたらす。
CDR−H1は、配列番号12(GYTLTNY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H2は、配列番号13(NTYTGK)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H3は、配列番号14(GDANQQFAY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L1は、配列番号15(KASQDINSYLS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L2は、配列番号16(RANRLVD)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L3は、配列番号17(LQYDEFPPT)に示されるアミノ酸配列を含む;
CDR−H1は、配列番号18(GYTFTSY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H2は、配列番号19(YPGDGD)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H3は、配列番号20(NYRYSSFGY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L1は、配列番号21(KSSQSLLNSGNQKNYLT)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L2は、配列番号22(WASTRES)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L3は、配列番号23(QSDYSYPLT)に示されるアミノ酸配列を含む;または
CDR−H1は、配列番号24(GYTFTDY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H2は、配列番号25(NPNYDS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H3は、配列番号26(SSPYYDSNHFDY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L1は、配列番号27(SARSSINYMH)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L2は、配列番号28(DTSKLAS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L3は、配列番号29(HQRNSYPFT)に示されるアミノ酸配列を含む。
a.配列番号41、45または49から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖;および
b.配列番号43、47または51から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖の少なくとも1つを含む。
CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得し、プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する薬剤の能力を試験し、プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する少なくとも1つの薬剤を選択すること;または
薬剤をコードする核酸配列を含む1つまたは複数のベクターを含む宿主細胞を培養することであって、核酸配列は、
i.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得すること;
ii.プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する薬剤の能力を試験すること;および
iii.プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する少なくとも1つの薬剤を選択すること
によって選択された薬剤のものである、培養することを含み、それによって本発明の薬剤を生成する方法が提供される。
CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得し、取得された薬剤の存在下でmCD28下流シグナル伝達をアッセイし、mCD28シグナル伝達を実質的に作動することも実質的に拮抗することもしない少なくとも1つの薬剤を選択すること;または
薬剤をコードする核酸配列を含む1つまたは複数のベクターを含む宿主細胞を培養することであって、核酸配列は、
i.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得すること;
ii.前記取得された薬剤の存在下でmCD28下流シグナル伝達をアッセイすること;および
iii.mCD28シグナル伝達を実質的に作動することも実質的に拮抗することもしない少なくとも1つの薬剤を選択すること
によって選択された薬剤のものである、培養することを含み、それによって本発明の薬剤を生成する方法が提供される。
a.取得された薬剤のmCD28への結合を試験し、mCD28に結合しない少なくとも1つの薬剤を選択すること;および
b.取得された薬剤の癌患者からのsCD28への結合を試験し、癌患者からのsCD28に結合する少なくとも1つの薬剤を選択することの少なくとも1つをさらに含む。
a.CD28細胞外ドメインまたはその断片で生物を免疫し、免疫された生物から抗体を収集すること;
b.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合するための薬剤のライブラリをスクリーニングし、結合する薬剤を選択することの少なくとも1つを含む。
a.免疫された生物の脾臓からB細胞を抽出すること;
b.抽出されたB細胞を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを生成すること;および
c.ハイブリドーマから抗体を収集することを含む。
a.抗PD−1および/またはPD−L1免疫療法;
b.本発明の薬剤がPD−1および/またはPD−L1に基づく免疫療法と共に使用するためのものであることを示すラベル;ならびに
c.請求項15から37および49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの薬剤を検出するための二次検出分子の少なくとも1つをさらに含む。
第1の態様により、可溶性CD28(sCD28)に結合し、CD28アゴニストでもアンタゴニストでもない薬剤が提供される。
別の態様により、膜CD28(mCD28)に結合し、mCD28のタンパク質分解切断を阻害する薬剤が提供される。
別の態様により、癌の処置および/または予防を必要とする対象における癌を治療および/または予防する方法であって、前記対象における可溶性CD28(sCD28)レベルを低下させることを含む方法が提供される。
別の態様により、試料中のsCD28をin vitroで検出する方法であって、
a.sCD28を含む試料を提供すること;
b.試料を本発明の薬剤と接触させること;および
c.sCD28に結合した薬剤を検出すること;
を含み、それによって試料中のsCD28を検出する方法が提供される。
a.対象のsCD28レベルを測定すること;ならびに
b.5ng/mlを超えるsCD28レベルを含む対象へのCD80および/またはCD86に基づく免疫療法の用量を増加させること
を含み、それによって、CD80および/またはCD86に基づく免疫療法を改善する方法が提供される。
別の態様により、本発明の少なくとも1つの薬剤、または本発明の医薬組成物を含むキットが提供される。
別の態様により、本発明の薬剤を生成するための方法であって、
a.CD28細胞外ドメインまたはその断片に特異的に結合する薬剤を取得すること;および
b.プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する薬剤の能力を試験し、プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する少なくとも1つの薬剤を選択すること;
を含み、それによって本発明の薬剤を生成する方法が提供される。
薬剤をコードする核酸配列を含む1つまたは複数のベクターを含む宿主細胞を培養することであって、核酸配列は、
i.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得すること;
ii.プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する薬剤の能力を試験すること;および
iii.プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する少なくとも1つの薬剤を選択すること
によって選択された薬剤のものである、培養することを含み、それによって本発明の薬剤を生成する方法が提供される。
a.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得すること;および
b.取得された薬剤の存在下でmCD28下流シグナル伝達をアッセイし、mCD28シグナル伝達を実質的に作動することも実質的に拮抗することもしない少なくとも1つの薬剤を選択すること;
を含み、それによって本発明の薬剤を生成する方法が提供される。
薬剤をコードする核酸配列を含む1つまたは複数のベクターを含む宿主細胞を培養することであって、核酸配列は、
i.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得すること;
ii.取得された薬剤の存在下でmCD28下流シグナル伝達をアッセイすること;および
iii.mCD28シグナル伝達を実質的に作動することも実質的に拮抗することもしない少なくとも1つの薬剤を選択すること
によって選択された薬剤のものである、培養することを福井、それによって本発明の薬剤を生成する方法が提供される。
a.免疫された生物の脾臓からB細胞を抽出すること;
b.抽出されたB細胞を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを生成すること;および
c.ハイブリドーマから抗体を収集することを含む。
抗体−市販のマウスモノクローナル抗CD28クローン#CD28.2(Biolegend、カタログ番号302902)およびFITC結合(Biolegend、カタログ番号302906)。ヤギポリクローナル抗CD28(R&D system、カタログ番号AF−342−PB)。FITC結合抗ヒトPD−L1(BD bioscience、カタログ番号558065)。APC結合抗ヒトPD−L2(Biolegend、カタログ番号345508)。PE結合抗ヒトIDO(R&D system、カタログ番号IC6030P)。ヤギ抗マウスIgG Alexa Fluor 647(Biolegend、カタログ番号405322)。ロバ抗ヒトIgG(H+L)Alexa Fluor 647(Jackson immune research、カタログ番号709−605−149)。ヤギ抗マウスIgG HRP(Jackson immune research、カタログ番号115−035−071)。抗ヒトCD3クローンOKT3(Biolegend、カタログ番号317304)。抗ヒトPD−1ペンブロリズマブ(MK−3475)。ヒトIgG(Sigma、カタログ番号I4506)。
慢性的に刺激されたヒトPBMCの培養において、可溶性CD28(sCD28)がELISAにより検出された(図1)。この現象は、刺激物質の性質である人工的(SEB)または生理学的(CMV)に関係なく明白であり、現象の堅牢性を示していた。TAPI−1およびGM6001(広範なMMPおよびADAM17阻害剤)での処理により、用量依存的にsCD28の量が減少するため、可溶性CD28の起源は膜形態の脱落に由来する(図1)。脱落したCD28の細胞源は、図2に見られるようにT細胞である。健康なドナーの末梢血からのJurkat T細胞株またはヒトCD4 T細胞のPHAによる慢性刺激により、用量依存的にsCD28が生成される(図2、上図)。TAPI−1およびGM6001での処理により、各PHA濃度(図2、上図)で、また固定PHA濃度(図2、下のグラフ)で用量依存的に、sCD28の量が減少した。
図1に見られるように、プロテアーゼ阻害剤カクテルを使用してsCD28のレベルを低下させることは、分泌されたIFNγのレベルによって明らかなようにT細胞活性化の上昇と直接相関しており、sCD28が免疫抑制機能を有することを示唆している。プロテアーゼ阻害剤カクテルの濃度を増加させると、細胞の培地でのsCD28レベルの低下につながり、これらのsCD28レベルの低下は、分泌されたIFNγのレベルの増加に逆相関していた。sCD28による免疫抑制をさらに調査するために、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを欠失した組換えヒトCD28を、CMVで刺激されたヒトPBMCの培養液に追加した。これは、IFNγ分泌の用量依存的阻害をもたらした(図6)。この免疫抑制効果は、異なるヒトPBMCドナーで観察され、sCD28によって遮断されるこのシグナル伝達軸の堅牢性を裏付けている。
癌におけるsCD28のレベルは、少数の乳癌患者でのみ示されており、健康な個人で観察されるレベルをわずかに上回っているだけであることが判明した(Isitmangil,G.,In vivo,2016)。著者らは、sCD28が乳癌のマーカーとして使用され得ることを示唆しているが、機能的な関係は示唆されていない。可溶性CD28が実際に免疫系の癌回避を強化する可能性があることが分かった今、10の異なる癌の適応症をカバーする220の試料および健康なドナーからの20の試料の調査を行った。調査では、いくつかの癌で高いsCD28レベルが見つかったが、このレベルは、健康な対照または乳癌患者で見られるレベルよりも桁違いに高い場合があった(図10A)。実際、一部の黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌、NSCLC、および頭頸部癌患者に見られるsCD28レベルと比較すると、乳癌患者のレベルは健康な個人と同等であるようである。この調査は、本発明の抗体#1および#3を使用して行った。そのような高いレベルは、本発明者らに知られているどの研究でも以前に報告されていなかったことは、驚くべきことであった。したがって、本発明の抗体(捕捉用の抗体#3および検出用の抗体#1)ならびにR&D Systemsから入手可能な市販のCD28キット(カタログ番号DY342)を使用して、20の黒色腫患者試料をサンドイッチELISAにより試験した。本発明の抗体は、試料の3つで非常に高レベルのsCD28を検出し、別の14ではより低レベルを検出したが、市販のキットは、試料のいずれでもsCD28を検出しなかった(図10B)。同様の結果は、乳癌に関するIsitmangilらの研究で使用されていたThermo Fischer Scientificから入手可能な市販のCD28 ELISAキットBMS290でも見出された。市販のキットではヒト細胞から脱落したsCD28を検出できないことは、がん患者の高sCD28が今まで知られていない現象であった理由を説明し得る。
CD80は、CD86と共にmCD28の2つの主要なリガンドの1つである。Fc部分に融合したCD80の細胞外ドメインは、免疫刺激分子として使用されており、癌治療法として調査されている。sCD28がCD80−Fcの有効性に及ぼす影響を検査するために、単離されたCD3ヒトT細胞を、2μg/mLの可溶性組換えヒトCD80−Fcの存在下で、プレート結合抗CD3抗体(OKT3、2μg/mL)で刺激した。予想通り、CD80−Fcは、IFNγ分泌を増加させた。しかしながら、sCD28の添加は、CD80−Fcの二次活性化効果を打ち消した(図11A)。同様に、単離されたPBMCをCMVペプチドで3日間刺激し、次いでsCD28と共にインキュベートした場合、期待される免疫応答を生成するためにCD80−Fcの量を増やす必要があった(図11B)。
マウスはmCD28を切断しないため、マウスモデルではsCD28の効果を簡単に検査することができない。最も近い選択肢は、組換えsCD28をマウスに投与して、上昇したsCD28レベルの状況を模倣することである。これを、H22同系マウスモデルで調査した。Balb/c完全免疫適格マウスに、H22肝細胞癌細胞の同種移植を施した。細胞は完全に免疫能のあるマウスでも成長し、抗PD−1療法の追加は腫瘍の成長をほぼ完全に止めた(図12A)。組換えヒトsCD28を追加した場合、抗PD−1療法の効果は2匹のマウスでほぼ完全に無効となった(図12B)。これは、一部の対象では、sCD28レベルの増加が癌の進行に非常に有害な影響を与える可能性があることを示唆している。
ヒトCD28がADAM10およびADAM17によるタンパク質分解プロセスを受けるという発見は、タンパク質分解性脱落の潜在的感受性を示す候補領域のそのポリペプチド配列の検査を促した。研究により、ADAM10およびADAM17がP1’位のロイシン、バリンおよび芳香族残基を好むことが示唆されている。ヒトCD28の最も魅力的な配列領域は、ヒスチジン134からプロリン152(配列番号10:HVKGKHLCPSPLFPGPSKP)に及ぶストークセクションであり、球状IgVドメインを膜貫通領域に接続している。この領域は、合計3つのロイシンおよびバリン残基、ならびにフェニルアラニン残基を保持し、プロテアーゼのアクセスを妨げる可能性のある二次構造エレメントがないと予測される。特に、ストーク領域には、CD28のホモ二量体化を促進するジスルフィド間結合を形成するシステイン141も含まれている。CD28ストーク領域に特異的に結合する抗体または抗体断片を生成し、CD28オリゴマーの構造および機能の低下を回避しながら脱落したCD28への異なるプロテアーゼのアクセスを潜在的に遮断する目的で、CD28ストーク領域を模倣する二量体ペプチドでCD1マウスを免疫した。免疫化に使用されたペプチド配列は、配列番号40、GKHLCPSPLFPGPSKPKであり、ヒドラジド化学を使用してKLHまたはBSA結合を可能にする遊離アミノ基を有するためにC末端リシンを追加した。結合は、ヒドラジド終端CD28ペプチドとS−4FB修飾BSAとの間で行ったが、これにより、部位特異的結合のための遊離アルデヒドが生成される。ペプチドを非変性ゲルで泳動することにより二量体化を確認した。
sCD28に強く結合する3つの抗体を取得し、sCD28レベルを下げるための一掃剤としてのそれらの潜在的有効性を調査した。3つの抗体の配列は、上記に示されている。
製造元のプロトコル(Thermo Fisher Scientific)に従って、様々な量(0.125〜2μg)の抗体#1および#2をトシル活性化磁気ビーズに投入した。次いで、投入したビーズを癌患者からの血漿試料に加え、サーモミキサーで混合物を37℃で2時間、1000RPMでインキュベートした。ビーズを分離し、磁石を用いて血漿から取り出し、血清中に残っているsCD28の量をELISAで測定した。抗体#1(図16A)および抗体#2(図16B)からの代表的な結果が示されているが、本発明の抗体が血漿からsCD28を結合および除去することができたことを示している。
Claims (54)
- 癌の処置および/または予防を必要とする対象における癌を処置および/または予防する方法であって、前記対象における可溶性CD28(sCD28)レベルを減少させることを含む方法。
- PD−1および/またはPD−L1に基づく免疫療法を必要とする対象におけるPD−1および/またはPD−L1に基づく免疫療法を改善する方法であって、前記対象におけるsCD28レベルを減少させることを含む方法。
- 免疫療法を必要とする前記対象が、癌に罹患している、請求項2に記載の方法。
- 前記対象が、PD−1および/またはPD−L1に基づく免疫療法に反応しないか、または反応が低い、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記減少が、前記対象の血液、末梢血、または腫瘍微小環境で生じる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記減少が、
a.前記対象に、sCD28に結合する薬剤を投与することであって、前記薬剤は、結合すると、前記sCD28を分解するか、または前記sCD28を分解の標的とする、投与すること;
b.前記対象に阻害性核酸分子を投与することであって、前記分子は、sCD28をコードするmRNAに結合し、膜CD28(mCD28)をコードするmRNAには結合しない、投与すること;
c.前記対象に、mCD28に結合し、前記mCD28のタンパク質分解切断を阻害する薬剤を投与すること;
d.前記対象に、ヒトCD28のストーク領域を含む二量体ペプチドを投与すること;
e.前記対象に、mCD28を切断することができるプロテアーゼを阻害する薬剤を投与すること、および
f.前記対象から血液を採取し、前記血液中のsCD28の量を減少させ、前記血液を前記対象に戻すことの少なくとも1つを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ストーク領域が、
a.アミノ酸配列GKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号9)もしくはKGKHLCPSPLFPGPS(配列番号36)を含む;
b.アミノ酸配列HVKGKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号10)からなる、または
c.(a)および(b)の両方である、請求項6に記載の方法。 - 前記方法が、mCD28を分解しない、またはmCD28媒介免疫細胞活性化を減少させない、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記減少前の前記対象の血液が、少なくとも5ng/mlのsCD28を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎臓癌、胃癌および結腸直腸癌から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、および結腸直腸癌から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記対象に別の免疫療法を施すことをさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法が、
a.チェックポイント阻害剤;
b.キメラ抗原受容体(CAR)に基づく治療;および
c.癌ワクチンから選択される、請求項12に記載の方法。 - 前記チェックポイント阻害剤が、PD−1および/またはPD−L1に基づく免疫療法である、請求項13に記載の方法。
- 膜CD28(mCD28)に結合し、前記mCD28のタンパク質分解切断を阻害する薬剤。
- 前記薬剤が、CD28アゴニストでもアンタゴニストでもない、請求項15に記載の薬剤。
- 前記薬剤が、前記mCD28を分解することも、mCD28媒介免疫細胞活性化を阻害することもない、請求項15または16に記載の薬剤。
- a.抗体依存性細胞媒介性細胞毒性(ADCC)もしくは補体依存性細胞毒性(CDC)を誘発しない;
b.IgG2もしくはIgG4を含む;
c.CDC、ADCC、もしくはその両方を減少させるように設計されたFcドメインを含む;
d.Fcドメインを欠乏している;
e.Fab断片である;
f.一本鎖抗体である;
g.単一ドメイン抗体である;
h.小分子である;
i.mCD28に特異的に結合するペプチドである;または
j.それらの組み合わせである、請求項15から17のいずれか一項に記載の薬剤。 - CD28のストーク領域内に結合する、請求項15から18のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記ストーク領域が、
a.アミノ酸配列GKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号9)もしくはKGKHLCPSPLFPGPS(配列番号36)を含む;
b.アミノ酸配列HVKGKHLCPSPLFPGPSKP(配列番号10)からなる;または
c.(a)および(b)の両方である、請求項19に記載の薬剤。 - 少なくとも1つのプロテアーゼによるタンパク質分解切断を阻害する、請求項15から20のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記少なくとも1つのプロテアーゼが、少なくとも1つのメタロプロテアーゼである、請求項21に記載の薬剤。
- 前記少なくとも1つのメタロプロテアーゼが、ADAM10およびADAM17から選択される、請求項22に記載の薬剤。
- 前記薬剤が、抗体またはその抗原結合断片であり、3つの重鎖CDR(CDR−H)および3つの軽鎖CDR(CDR−L)を含み、
CDR−H1は、配列番号30(GFTFSSYYMS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H2は、配列番号31(TISDGGDNTYYAGTVTG)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H3は、配列番号32(IHWPYYFDS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L1は、配列番号33(RASSSVSYMN)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L2は、配列番号34(ATSDLAS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L3は、配列番号35(QQWSSHPPT)に示されるアミノ酸配列を含む、請求項15から23のいずれか一項に記載の薬剤。 - a.配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖;および
b.配列番号55のアミノ酸配列を含む軽鎖の少なくとも1つを含む、請求項24に記載の薬剤。 - 可溶性CD28(sCD28)に結合し、CD28アゴニストでもアンタゴニストでもない薬剤。
- 膜CD28(mCD28)に結合しない、請求項26に記載の薬剤。
- 前記薬剤が、抗体またはその抗原結合断片、Fab断片、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、小分子、およびsCD28への特異的結合を有するペプチドから選択される、請求項26または27に記載の薬剤。
- 生物におけるsCD28への前記薬剤の結合が、
a.前記結合したsCD28の分解;
b.血液からのsCD28の除去;および
c.前記結合したsCD28のリソソーム、エンドソーム、プロテアソームまたはそれらの組み合わせへの輸送の少なくとも1つをもたらす、請求項26から28のいずれか一項に記載の薬剤。 - 前記sCD28のリガンドへの結合を阻害しない、請求項26から29のいずれか一項に記載の薬剤。
- 二量体sCD28、単量体sCD28または両方に結合する、請求項26から30のいずれか一項に記載の薬剤。
- sCD28のIgVドメインの外側に結合する、請求項26から31のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記薬剤が、抗体またはその抗原結合断片であり、3つの重鎖CDR(CDR−H)および3つの軽鎖CDR(CDR−L)を含み、
CDR−H1は、配列番号12(GYTLTNY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H2は、配列番号13(NTYTGK)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H3は、配列番号14(GDANQQFAY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L1は、配列番号15(KASQDINSYLS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L2は、配列番号16(RANRLVD)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L3は、配列番号17(LQYDEFPPT)に示されるアミノ酸配列を含む;
CDR−H1は、配列番号18(GYTFTSY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H2は、配列番号19(YPGDGD)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H3は、配列番号20(NYRYSSFGY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L1は、配列番号21(KSSQSLLNSGNQKNYLT)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L2は、配列番号22(WASTRES)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L3は、配列番号23(QSDYSYPLT)に示されるアミノ酸配列を含む;または
CDR−H1は、配列番号24(GYTFTDY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H2は、配列番号25(NPNYDS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−H3は、配列番号26(SSPYYDSNHFDY)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L1は、配列番号27(SARSSINYMH)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L2は、配列番号28(DTSKLAS)に示されるアミノ酸配列を含み、CDR−L3は、配列番号29(HQRNSYPFT)に示されるアミノ酸配列を含む、請求項26〜32のいずれか一項に記載の薬剤。 - a.配列番号41、45または49から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖;および
b.配列番号43、47または51から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖の少なくとも1つを含む、請求項33に記載の薬剤。 - 前記抗原結合断片が、Fv、Fab、F(ab’)2、scFVまたはscFV2断片からなる群から選択される、請求項33または34に記載の薬剤。
- ヒト化されている、請求項33から35のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記薬剤が、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性(ADCC)または補体依存性細胞毒性(CDC)を誘発しない、請求項33から36のいずれか一項に記載の薬剤。
- 請求項15から25のいずれか一項に記載の薬剤を生成するための方法であって、
CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得し、プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する前記薬剤の能力を試験し、前記プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する少なくとも1つの薬剤を選択すること;または
薬剤をコードする核酸配列を含む1つまたは複数のベクターを含む宿主細胞を培養することであって、前記核酸配列は、
i.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得すること;
ii.プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する前記薬剤の能力を試験すること;および
iii.前記プロテアーゼによるmCD28の切断を遮断する少なくとも1つの薬剤を選択すること
によって選択された薬剤のものである、培養することを含み、それによって請求項15から25のいずれか一項に記載の薬剤を生成する方法。 - 前記プロテアーゼが、ADAM10およびADAM17から選択される、請求項38に記載の方法。
- CD28細胞外ドメインまたはその断片に特異的に結合する薬剤を取得することが、CD28ストークドメインに特異的に結合する薬剤を取得することである、請求項38または39に記載の方法。
- 前記取得された薬剤の存在下でmCD28下流シグナル伝達をアッセイし、mCD28シグナル伝達を実質的に作動することも実質的に拮抗することもしない少なくとも1つの薬剤を選択することをさらに含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項26から37のいずれか一項に記載の薬剤を生成する方法であって、
CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得し、前記取得された薬剤の存在下でmCD28下流シグナル伝達をアッセイし、mCD28シグナル伝達を実質的に作動することも実質的に拮抗することもしない少なくとも1つの薬剤を選択すること;または
薬剤をコードする核酸配列を含む1つまたは複数のベクターを含む宿主細胞を培養することであって、前記核酸配列は、
i.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合する薬剤を取得すること;
ii.前記取得された薬剤の存在下でmCD28下流シグナル伝達をアッセイすること;および
iii.mCD28シグナル伝達を実質的に作動することも実質的に拮抗することもしない少なくとも1つの薬剤を選択すること
によって選択された薬剤のものである、培養することを含み、それによって請求項26から37のいずれか一項に記載の薬剤を生成する方法。 - a.前記取得された薬剤のmCD28への結合を試験し、mCD28に結合しない少なくとも1つの薬剤を選択すること;および
b.取得された薬剤の癌患者からのsCD28への結合を試験し、癌患者からの前記sCD28に結合する少なくとも1つの薬剤を選択することの少なくとも1つをさらに含む、請求項42に記載の方法。 - 前記薬剤を取得することが、
a.前記CD28細胞外ドメインまたはその断片で生物を免疫し、前記免疫された生物から抗体を収集すること;
b.CD28細胞外ドメインまたはその断片に結合するための薬剤のライブラリをスクリーニングし、結合する薬剤を選択することの少なくとも1つを含む、請求項38または40に記載の方法。 - 前記CD28細胞外ドメインまたはその断片が、二量体または単量体である、請求項44に記載の方法。
- 前記生物が、ウサギ、マウス、ラット、サメ、ラクダ科動物、ニワトリ、ヤギおよびファージから選択される、請求項44または45に記載の方法。
- 前記抗体を収集することが、
a.前記免疫された生物の脾臓からB細胞を抽出すること;
b.前記抽出されたB細胞を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを生成すること;および
c.前記ハイブリドーマから抗体を収集することを含む、請求項44から46のいずれか一項に記載の方法。 - 前記結合する薬剤を選択することが、前記選択された薬剤を配列決定すること、および前記配列から前記薬剤の組換え形態を生成することを含む、請求項44または45に記載の方法。
- 請求項38から48のいずれか一項に記載の方法により生成される薬剤。
- 請求項15から37および49のいずれか一項に記載の薬剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤またはアジュバントを含む医薬組成物。
- 癌の処置および/もしくは予防、またはPD−1および/もしくはPD−L1に基づく免疫療法を必要とする対象における癌を処置および/もしくは予防する、またはPD−1および/もしくはPD−L1に基づく免疫療法を改善する方法であって、対象に請求項50の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の方法により処置される対象の適合性を決定する方法であって、前記対象から試料を取得すること、および前記試料中のsCD28レベルを決定することを含み、5ng/mlを超えるsCD28レベルは、対象が請求項1から12のいずれか一項に記載の処置の方法に適していることを示す方法。
- 請求項15から37および49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの薬剤を含むキット。
- a.抗PD−1および/またはPD−L1免疫療法;
b.本発明の薬剤がPD−1および/またはPD−L1に基づく免疫療法と共に使用するためのものであることを示すラベル;ならびに
c.請求項15から37および49のいずれか一項に記載の前記少なくとも1つの薬剤を検出するための二次検出分子の少なくとも1つをさらに含む、請求項53に記載のキット。
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