JP2021514369A - 抗ラムダ骨髄腫抗原(lma)発現がん及び自己免疫障害を処置するlma結合タンパク質 - Google Patents
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- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
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-
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
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- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
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-
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Abstract
Description
−VHは、配列番号31に示されるようなCDR1、配列番号32に示されるようなCDR2、及び配列番号33に示されるようなCDR3を含み、VLは、配列番号36もしくは配列番号41に示されるようなCDR1、配列番号37もしくは配列番号42に示されるようなCDR2、及び配列番号38もしくは配列番号43に示されるようなCDR3を含むか、または
−VHは、配列番号61に示されるようなCDR1、配列番号62に示されるようなCDR2、及び配列番号63に示されるようなCDR3を含み、VLは、配列番号66もしくは配列番号71に示されるようなCDR1、配列番号67もしくは配列番号72に示されるようなCDR2、及び配列番号68もしくは配列番号73に示されるようなCDR3を含む。一例では、VHは、配列番号34または配列番号64に示されるアミノ酸配列を含む。別の例では、VLは、配列番号39、44、69、または74のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む。
−VHは、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含み、VLは、配列番号10または配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
−VHは、配列番号34に示されるアミノ酸配列を含み、VLは、配列番号40または配列番号45に示されるアミノ酸配列を含み、
−VHは、配列番号65に示されるアミノ酸配列を含み、VLは、配列番号70または配列番号75に示されるアミノ酸配列を含む。
−VHは、配列番号5に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、VLは、配列番号10または配列番号15に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、
−VHは、配列番号34に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、VLは、配列番号40または配列番号45に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、
−VHは、配列番号65に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、VLは、配列番号70または配列番号75に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、
CDRは、Kabatを使用して割り当てられる。
−VHは、配列番号5に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、VLは、配列番号10または配列番号15に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、
−VHは、配列番号34に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、VLは、配列番号40または配列番号45に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、
−VHは、配列番号65に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、VLは、配列番号70または配列番号75に示されるアミノ酸配列由来のCDR1、CDR2、及びCDR3を含み、
CDRは、IMGTを使用して割り当てられる。
(i)一本鎖Fvフラグメント(scFv)、
(ii)二量体scFv(di−scFv)、
(iii)三量体scFv(tri−scFv)、
(iv)抗体の定常領域、Fc、または重鎖定常ドメインCH2及び/またはCH3に連結している(i)、(ii)、または(iii)のうちのいずれか1つ。
(i)ダイアボディ、
(ii)トリアボディ、
(iii)テトラボディ、
(iv)Fab、
(v)F(ab’)2、
(vi)Fv、
(vii)抗体の定常領域、Fc、または重鎖定常ドメインCH2及び/またはCH3に連結している(i)〜(vi)のうちの1つ、あるいは、
(viii)インタクト抗体。
NB:CDR及びフレームワーク配列を割り当てるために使用されるKabat番号付けシステム
配列番号1−7F11重鎖CDR1アミノ酸配列
配列番号2−7F11重鎖CDR2アミノ酸配列
配列番号3−7F11重鎖CDR3アミノ酸配列
配列番号4−7F11重鎖フレームワークアミノ酸配列
配列番号5−7F11重鎖全長アミノ酸配列
配列番号6−7F11軽鎖1−CDR1アミノ酸配列
配列番号7−7F11軽鎖1−CDR2アミノ酸配列
配列番号8−7F11軽鎖1−CDR3アミノ酸配列
配列番号9−7F11軽鎖1−フレームワークアミノ酸配列
配列番号10−7F11軽鎖1−全長アミノ酸配列
配列番号11−7F11軽鎖2−CDR1アミノ酸配列
配列番号12−7F11軽鎖2−CDR2アミノ酸配列
配列番号13−7F11軽鎖2−CDR3アミノ酸配列
配列番号14−7F11軽鎖2−フレームワークアミノ酸配列
配列番号15−7F11軽鎖2−全長アミノ酸配列
配列番号16−7F11重鎖CDR1 DNA配列
配列番号17−7F11重鎖CDR2 DNA配列
配列番号18−7F11重鎖CDR3 DNA配列
配列番号19−7F11重鎖フレームワークDNA配列
配列番号20−7F11重鎖全長DNA配列
配列番号21−7F11軽鎖1−CDR1 DNA配列
配列番号22−7F11軽鎖1−CDR2 DNA配列
配列番号23−7F11軽鎖1−CDR3 DNA配列
配列番号24−7F11軽鎖1−フレームワークDNA配列
配列番号25−7F11軽鎖1−全長DNA配列
配列番号26−7F11軽鎖2−CDR1 DNA配列
配列番号27−7F11軽鎖2−CDR2 DNA配列
配列番号28−7F11軽鎖2−CDR3 DNA配列
配列番号29−7F11軽鎖2−フレームワークDNA配列
配列番号30−7F11軽鎖2−全長DNA配列
配列番号31−18E8重鎖CDR1アミノ酸配列
配列番号32−18E8重鎖CDR2アミノ酸配列
配列番号33−18E8重鎖CDR3アミノ酸配列
配列番号34−18E8重鎖フレームワークアミノ酸配列
配列番号35−18E8重鎖全長アミノ酸配列
配列番号36−18E8軽鎖1−CDR1アミノ酸配列
配列番号37−18E8軽鎖1−CDR2アミノ酸配列
配列番号38−18E8軽鎖1−CDR3アミノ酸配列
配列番号39−18E8軽鎖1−フレームワークアミノ酸配列
配列番号40−18E8軽鎖1−全長アミノ酸配列
配列番号41−18E8軽鎖2−CDR1アミノ酸配列
配列番号42−18E8軽鎖2−CDR2アミノ酸配列
配列番号43−18E8軽鎖2−CDR3アミノ酸配列
配列番号44−18E8軽鎖2−フレームワークアミノ酸配列
配列番号45−18E8軽鎖2−全長アミノ酸配列
配列番号46−18E8重鎖CDR1 DNA配列
配列番号47−18E8重鎖CDR2 DNA配列
配列番号48−18E8重鎖CDR3 DNA配列
配列番号49−18E8重鎖フレームワークDNA配列
配列番号50−18E8重鎖全長DNA配列
配列番号51−18E8軽鎖1−CDR1 DNA配列
配列番号52−18E8軽鎖1−CDR2 DNA配列
配列番号53−18E8軽鎖1−CDR3 DNA配列
配列番号54−18E8軽鎖1−フレームワークDNA配列
配列番号55−18E8軽鎖1−全長DNA配列
配列番号56−18E8軽鎖2−CDR1 DNA配列
配列番号57−18E8軽鎖2−CDR2 DNA配列
配列番号58−18E8軽鎖2−CDR3 DNA配列
配列番号59−18E8軽鎖2−フレームワークDNA配列
配列番号60−18E8軽鎖2−全長DNA配列
配列番号61−10B3重鎖CDR1アミノ酸配列
配列番号62−10B3重鎖CDR2アミノ酸配列
配列番号63−10B3重鎖CDR3アミノ酸配列
配列番号64−10B3重鎖フレームワークアミノ酸配列
配列番号65−10B3重鎖全長アミノ酸配列
配列番号66−10B3軽鎖1−CDR1アミノ酸配列
配列番号67−10B3軽鎖1−CDR2アミノ酸配列
配列番号68−10B3軽鎖1−CDR3アミノ酸配列
配列番号69−10B3軽鎖1−フレームワークアミノ酸配列
配列番号70−10B3軽鎖1−全長アミノ酸配列
配列番号71−10B3軽鎖2−CDR1アミノ酸配列
配列番号72−10B3軽鎖2−CDR2アミノ酸配列
配列番号73−10B3軽鎖2−CDR3アミノ酸配列
配列番号74−10B3軽鎖2−フレームワークアミノ酸配列
配列番号75−10B3軽鎖2−全長アミノ酸配列
配列番号76−10B3重鎖CDR1 DNA配列
配列番号77−10B3重鎖CDR2 DNA配列
配列番号78−10B3重鎖CDR3 DNA配列
配列番号79−10B3重鎖フレームワークDNA配列
配列番号80−10B3重鎖全長DNA配列
配列番号81−10B3軽鎖1−CDR1 DNA配列
配列番号82−10B3軽鎖1−CDR2 DNA配列
配列番号83−10B3軽鎖1−CDR3 DNA配列
配列番号84−10B3軽鎖1−フレームワークDNA配列
配列番号85−10B3軽鎖1−全長DNA配列
配列番号86−10B3軽鎖2−CDR1 DNA配列
配列番号87−10B3軽鎖2−CDR2 DNA配列
配列番号88−10B3軽鎖2−CDR3 DNA配列
配列番号89−10B3軽鎖2−フレームワークDNA配列
配列番号90−10B3軽鎖2−全長DNA配列
配列番号91−4G7エピトープ(ラムダアイソタイプ2及び3)エピトープ1
配列番号92−4G7エピトープ(ラムダアイソタイプ2及び3)エピトープ2
配列番号93−4G7エピトープ(ラムダアイソタイプ1)エピトープ1
配列番号94−4G7エピトープ(ラムダアイソタイプ1)エピトープ2
別途具体的な明示のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語(例えば、分子生物学、生化学、抗体、抗体フラグメント、及び臨床試験)は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有すると解釈されるべきである。
そのようなフラグメントは、当該技術分野で既知の種々の方法を介して生成することができる。
本開示は、「ヒト」結合タンパク質に関する。一例では、本開示の「ヒト」結合タンパク質は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基、例えば、in vitroでの(タンパク質の少数の残基における、例えば、タンパク質の残基のうちの1、2、3、4、または5における、保存的置換または変異を含む特定の変異での)ランダムに導入される変異または部位特異的変異、を含み得る。これらの「ヒト結合タンパク質」は、必ずしもヒトの免疫応答の結果として生成される必要はなく、むしろ、それらは、組み換え手段を使用して(例えば、ファージディスプレイライブラリーをスクリーニングして)、及び/またはヒト抗体定常領域及び/またはヒト抗体可変領域をコードする核酸を含むトランスジェニック動物(例えば、マウス)により、及び/または(例えば、米国特許第5,565,332号に記載されるような)ガイド選択を使用して、生成することができる。この用語は、そのような抗体の親和性成熟形態も包含する。一例では、用語は、ヒト抗体を包含する。
単一ドメイン抗体
一部の例では、本開示の結合タンパク質は、単一ドメイン抗体(「ドメイン抗体」または「dAb」という用語と互換的に使用される)であるか、またはそれを含む。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部または一部を含む単一のポリペプチド鎖である。
当業者は、scFvが、単一のポリペプチド鎖中のVH領域及びVL領域、ならびにscFvが抗原結合のための所望の構造形成することができる(すなわち、単一のポリペプチド鎖のVH及びVLが互いに会合してFvを形成する)VH及びVL間のポリペプチドリンカーを含むことを認識するであろう。一本鎖可変フラグメントは、完全な抗体分子に見出される定常Fc領域を欠き、それにより、免疫原性を低減している可能性がある。例示的なリンカーは、12個を超えるアミノ酸残基を含み、(Gly4Ser)3は、scFvにとってより好ましいリンカーのうちの1つである。
一部の例では、本開示の抗原結合フラグメントは、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、またはWO98/044001及び/またはWO94/007921に記載されるような高次タンパク質複合体であるか、またはそれを含む。
本開示の結合タンパク質の例は、T細胞受容体または重鎖免疫グロブリン(例えば、IgNAR、ラクダ抗体)などの免疫グロブリンの可変領域を含むタンパク質(例えば、抗体模倣物)である。
本開示の結合タンパク質の例は、T細胞受容体である。T細胞受容体は、組み合わせて、抗体のFvモジュールに類似する構造になる2つのVドメインを有する。Novotny et al.,Proc Natl Acad Sci USA 88:8646−8650,1991は、T細胞受容体の2つのVドメイン(アルファ及びベータと称される)が、融合して一本鎖ポリペプチドとして発現させることができる方法、さらに、抗体scFvに全く類似する疎水性を低減するように表面の残基を変更する方法について記載する。2つのV−アルファ及びV−ベータドメインを含む一本鎖T細胞受容体または多量体T細胞受容体の産生について記載する他の刊行物としては、WO1999/045110またはWO2011/107595が挙げられる。
さらなる例では、本開示の結合タンパク質は、アフィボディである。アフィボディは、抗原に結合するように操作することができるStaphylococcus aureusのプロテインAのZドメイン(抗原結合ドメイン)に由来する足場である。Zドメインは、およそ58アミノ酸の3本ヘリックス束からなる。ライブラリーは、表面残基のランダム化により生成されている。さらなる詳細については、EP1641818を参照のこと。
さらなる例では、本開示の結合タンパク質は、アビマーである。アビマーは、Aドメインスキャフォールドファミリーに由来するマルチドメインタンパク質である。約35アミノ酸の天然ドメインは、定義されたジスルフィド結合構造を採用する。多様性は、Aドメインのファミリーにより示される天然の変形形態をシャッフリングすることにより生成される。さらなる詳細については、WO2002/088171を参照のこと。
本開示に包含される結合タンパク質の他の例としては、以下が挙げられる:
(i)アフィマー及びアドヒロンなどのペプチドディスプレイ足場(WO2009136182;Tiede et al.(2014)Protein Eng Des Sel 27,145−155);ならびに、
(ii)センチリン(centyrins)(Jacobs et al.(2012)Protein Eng Des Sel.25,107−117;Diem et al.(2014)Protein Eng Des sel.27,49−429)。
本明細書で定義される結合タンパク質は、ラムダ骨髄腫抗原(LMA)に結合するか、または特異的に結合する抗原結合ドメインを有する。一例では、本明細書で定義される結合タンパク質は、遊離軽鎖よりもLMAに優先的に結合する抗原結合ドメインを有する。一例では、本開示による抗LMA結合タンパク質は、配列番号1に示されるようなCDR1、配列番号2に示されるようなCDR2、及び配列番号3に示されるようなCDR3を有する重鎖可変領域(VH)を含む。別の例では、抗LMA結合タンパク質は、配列番号6に示されるようなCDR1、配列番号7に示されるようなCDR2、及び配列番号8または配列番号13に示されるようなCDR3を有する軽鎖可変領域(VL)を含む。別の例では、抗LMA結合タンパク質は、配列番号6に示されるようなCDR1、配列番号7に示されるようなCDR2、及び配列番号8に示されるようなCDR3を有する軽鎖可変領域(VL)を含む。別の例では、抗LMA結合タンパク質は、配列番号6に示されるようなCDR1、配列番号7に示されるようなCDR2、及び配列番号13に示されるようなCDR3を有する軽鎖可変領域(VL)を含む。従って、別の例では、抗LMA結合タンパク質は、配列番号1に示されるようなCDR1、配列番号2に示されるようなCDR2、及び配列番号3に示されるようなCDR3を有するVH;ならびに配列番号6に示されるようなCDR1、配列番号7に示されるようなCDR2、及び配列番号8に示されるようなCDR3を有するVLを含む。別の例では、抗LMA結合タンパク質は、配列番号1に示されるようなCDR1、配列番号2に示されるようなCDR2、及び配列番号3に示されるようなCDR3を有するVH;ならびに配列番号6に示されるようなCDR1、配列番号7に示されるようなCDR2、及び配列番号13に示されるようなCDR3を有するVLを含む。これらの例の実施形態では、LMA結合タンパク質は、LMAアイソタイプ2及びLMAアイソタイプ3と結合する。
−配列番号91(KADGSPVK)及び93(SHR)(アイソタイプ1)、
−配列番号92(KADSSPVK)及び93(SHR)(アイソタイプ2)、または
−配列番号92(KADSSPVK)及び94(SHK)(アイソタイプ3)。
4G7は、種々の供給元(例えば、Abcam,Cambridge,United Kingdom,#ab54380;Yamasa Corporation,Choshi,Japan、#7642)から市販されている。
−配列番号91及び93(ラムダアイソタイプ1)、
−配列番号92及び93(ラムダアイソタイプ2)、または
−配列番号92及び94(ラムダアイソタイプ3)。
−配列番号91及び93(ラムダアイソタイプ1)、
−配列番号92及び93(ラムダアイソタイプ2)、または
−配列番号92及び94(ラムダアイソタイプ3)、
可溶性ラムダ軽鎖には結合しない。
組み換え発現
一例では、本明細書に記載の結合タンパク質は、ペプチドまたはポリペプチドである(例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントである)。一例では、結合タンパク質は、組み換えのものである。
本開示による結合タンパク質の精製方法は、当該技術分野で既知である。ペプチドまたはポリペプチドが培地に分泌される場合、そのような発現系由来の上清は、最初に、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して濃縮することができる。タンパク質分解を阻害するためにPMSFなどのプロテアーゼ阻害剤が前述のステップのうちのいずれかに含まれてもよく、外来性夾雑物の成長を防止するために抗生物質が含まれてもよい。
一例では、本開示の結合タンパク質は、別の化合物にコンジュゲートされる。結合タンパク質は、化合物に直接的または間接的に結合することができる(例えば、間接的結合の場合にリンカーを含み得る)。化合物の例としては、放射性同位元素(例えば、ヨウ素−131、イットリウム−90、またはインジウム−111)、検出可能な標識(例えば、フルオロフォアまたは蛍光ナノクリスタルまたは量子ドット)、治療化合物(例えば、化学療法的または抗炎症性)、コロイド(例えば、金)、毒素(例えば、リシンまたは破傷風トキソイド)、核酸、対象において化合物の半減期を延長する薬剤(例えば、ポリエチレングリコールまたはこの活性を有する他の水溶性ポリマー)及びそれらの混合物が挙げられる。
適切には、組成物または対象に本開示による結合タンパク質を投与するための方法では、結合タンパク質は、当該技術分野で理解されるように、薬学的に許容される担体と組み合わされる。一例では、本開示は、薬学的に許容される担体と組み合わされた本開示の結合タンパク質を含む組成物(例えば、医薬組成物)を提供する。別の例では、本開示は、対象への投与前に、本明細書に開示の結合タンパク質と組み合わせるか、または混合するのに適する薬学的に許容される担体を含むキットを提供する。この例では、キットはさらに、使用説明書を含んでもよい。
一例では、本開示は、LMA発現がんを処置する方法を包含し、方法は、本明細書で定義される抗LMA結合タンパク質を投与することを含む。例えば、本開示は、悪性B細胞がLMAを発現するB細胞悪性腫瘍を処置する方法を包含する。別の例では、本開示は、多発性骨髄腫及び関連病状を処置する方法を包含する。「多発性骨髄腫」または「骨髄腫」という用語は、本開示の文脈では、形質細胞のがんを指すために使用される。本開示の文脈では、これらの用語は、分泌性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、軽鎖のみの骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、及び関連病状を包含する。関連病状の例としては、形質細胞腫、アミロイドーシス、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症がある。一例では、多発性骨髄腫は、ラムダ型多発性骨髄腫である。
ラムダ多発性骨髄腫細胞の表面上のラムダ骨髄腫抗原(LMA)の存在を確認するために、ラムダベンスジョーンズタンパク質(BJP)に対するマウスモノクローナル抗体4G7を、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、及びウェスタンブロットアッセイに使用した。マウスモノクローナル抗体4G7は、全ての遊離ラムダ軽鎖BJP及びマウスモノクローナル抗体3D12と比較して3つの主要なラムダ軽鎖アイソタイプを包含した幅広いラムダヒト多発性骨髄腫細胞株に対して汎反応性を示した(表1及び表2)。その相互作用は、ラムダヒト多発性骨髄腫細胞株RPMI8226の細胞表面上のラムダ軽鎖の存在を実証するために、IgG/ラムダではなく、ラムダ遊離軽鎖により阻害することができる。4G7はまた、フローサイトメトリー分析により決定されたCD38及びCD138に陽性であったラムダ多発性骨髄腫患者由来の骨髄単核細胞集団でLMAを検出した(表3)。エピトープ切除実験により、2つのペプチドがラムダ多発性骨髄腫細胞株上の4G7モノクローナル抗体エピトープの構成要素として同定された(図1)。
Ig遊離ラムダ軽鎖及びラムダ骨髄腫抗原(LMA)陽性細胞株で、HuMAb−マウス(Medarex)を免疫した。LMA特異的候補を同定するためにELISAを使用して、Ig遊離ラムダ軽鎖及びIg結合ラムダ軽鎖への結合について、ヒト抗LMA抗体をスクリーニングした。ヒト抗LMA抗体を精製し、フローサイトメトリーを使用してLMA陽性細胞株への結合を、表面プラズモン共鳴(SPR)分析を使用してIg遊離ラムダ軽鎖に対する親和性を特徴付けた。同定されたヒト抗LMA抗体候補は、1A11、7F11、10B3、18E8、18E11、18F9であった。
ラムダ軽鎖に対する抗LMA抗体の結合親和性を決定するために、表面プラズモン共鳴(SPR)実験を実施した。抗ヒトIg軽鎖をBIACORE CM5チップ上に固定化し、これを使用してヒト抗LMA抗体候補(20μg/ml)を捕捉した。候補捕捉後に、試験されたラムダ軽鎖を注入し(20μL/min)、SPRを決定した(相対単位:RU)。
異なるラムダアイソタイプのLMAを発現するヒト骨髄腫細胞株へのヒト抗LMA抗体の結合を決定するために、フローサイトメトリー分析を実施した。
末梢血単核細胞(PMBC)調製物、またはPMBC調製物に含有されるナチュラルキラー(NK)細胞もしくは単球などの特定の細胞集団をADCCアッセイで分析した。血液をフィコールに重層し、勾配を遠心分離し、PBMCを勾配の界面から収集した。
10%のウシ胎児血清が補充されたRPMI中で、補体(補体を含有する精製またはヒト血清のいずれか)及び抗体の存在下で、標的細胞を37℃で30分〜12時間インキュベートした。放出された細胞内乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)のレベルを測定することにより、細胞溶解の程度を決定した(CytoTox−ONE Homogenous Membrane Integrity Assay Kit;Promega,USA)。Alamar Blue(Invitrogen,USA)を使用して、細胞の代謝状態を測定した。
ヒト抗LMA抗体10B3及び18E8は、可溶性ラムダ軽鎖及びLMA陽性細胞の両方に結合し、ラムダ発現RPMI8226細胞を標的とするために使用される時、ADCC及びCDCを促進し得る(表5)。興味深いことに、ヒト抗LMA抗体7F11は、LMA(膜結合軽鎖)について選択的であり、ラムダ発現RPMI8226細胞を標的とするために使用されるが、可溶性ラムダ軽鎖に結合しない時、ADCC及びCDCを促進し得る(表5)。7F11配列の分析により、遊離軽鎖と結合した他のヒト抗体と比較して、ユニークな重鎖CDRが明らかになった(図8)。10B3及び18E8と比較して、ヒト抗LMA抗体7F11間の異なる結合特性は、遊離ラムダ軽鎖を枯渇させ、及び/またはLMA陽性細胞を標的とするための選択的使用を可能にする。
ヒトLP−1(多発性骨髄腫)細胞、JJN3(形質細胞白血病)、ヒト扁桃腺標本、及びヒト小脳標本を、10B3及び7F11抗体と接触させて、抗体染色をHuIgG1−ラムダ由来の対照抗体染色と比較した。
CM5センサーチップ上に抗ヒトFc IgGを固定化した(プロテインA;Fc2を抗体で捕捉し、Fc1をブランクとして設定した)。抗LMA抗体(7F11−VL1;10B3−VL1;10B3−VL2)を、チップ表面上に25℃で流し(ランニング緩衝液:1xHBS−EP+(10mMのHEPES、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%のP20、pH7.4)、Biacore 8kを使用して結合特性を記録した。アッセイの特徴は、表6にまとめられる。親和性測定値は、表7に示される。
Claims (28)
- 抗原結合ドメインを有する抗ラムダ骨髄腫抗原(LMA)結合タンパク質であって、前記抗原結合ドメインが、遊離ラムダ軽鎖上のLMAと優先的に結合し、重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VHが、配列番号1に示されるような相補性決定領域(CDR)1、配列番号2に示されるようなCDR2、及び配列番号3に示されるようなCDR3を含む、前記抗ラムダ骨髄腫抗原結合タンパク質。
- 前記VHが、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 前記VLが、配列番号6に示されるようなCDR1、配列番号7に示されるようなCDR2、及び配列番号8または配列番号13に示されるようなCDR3を含む、請求項1または請求項2に記載の結合タンパク質。
- 前記VLが、配列番号9または配列番号14に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の結合タンパク質。
- 前記VLが、配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の結合タンパク質。
- 抗原結合ドメインを有する抗LMA結合タンパク質であって、前記抗原結合ドメインが、LMAに結合し、VH及びVLを含み、
−前記VHが、配列番号31に示されるようなCDR1、配列番号32に示されるようなCDR2、及び配列番号33に示されるようなCDR3を含み、前記VLが、配列番号36もしくは配列番号41に示されるようなCDR1、配列番号37もしくは配列番号42に示されるようなCDR2、及び配列番号38もしくは配列番号43に示されるようなCDR3を含むか、または
−前記VHが、配列番号61に示されるようなCDR1、配列番号62に示されるようなCDR2、及び配列番号63に示されるようなCDR3を含み、前記VLが、配列番号66もしくは配列番号71に示されるようなCDR1、配列番号67もしくは配列番号72に示されるようなCDR2、及び配列番号68もしくは配列番号73に示されるようなCDR3を含む、
前記抗LMA結合タンパク質。 - 前記VHが、配列番号34または配列番号64に示されるアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
- 前記VLが、配列番号39、44、69、または74のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む、請求項6または請求項7に記載の結合タンパク質。
- 抗原結合ドメインを有する抗LMA結合タンパク質であって、前記抗原結合ドメインが、LMAに結合し、重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、
−前記VHが、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号10または配列番号15に示されるアミノ酸配列を含み、
−前記VHが、配列番号34に示されるアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号40または配列番号45に示されるアミノ酸配列を含み、
−前記VHが、配列番号65に示されるアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号70または配列番号75に示されるアミノ酸配列を含む、
前記抗LMA結合タンパク質。 - 前記結合タンパク質が、LMAと特異的に結合する、請求項6〜9のいずれか1項に記載の結合タンパク質。
- 抗体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の結合タンパク質。
- 前記抗体が、LMAと特異的に結合する、請求項11に記載の結合タンパク質。
- 前記VH及びVLが、単一ポリペプチド鎖である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の結合タンパク質。
- (i)一本鎖Fvフラグメント(scFv)、
(ii)二量体scFv(di−scFv)、
(iii)三量体scFv(tri−scFv)、
(iv)抗体の定常領域、Fc、または重鎖定常ドメインCH2及び/またはCH3に連結している(i)、(ii)、または(iii)のうちのいずれか1つ
である、請求項13に記載の結合タンパク質。 - 前記VH及びVLが、別々のポリペプチド鎖である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の結合タンパク質。
- (i)ダイアボディ、
(ii)トリアボディ、
(iii)テトラボディ、
(iv)Fab、
(v)F(ab’)2、
(vi)Fv、
(vii)抗体の定常領域、Fc、または重鎖定常ドメインCH2及び/またはCH3に連結している(i)〜(vi)のうちの1つ、あるいは、
(viii)インタクト抗体
である、請求項15に記載の結合タンパク質。 - 請求項1〜16のいずれか1項で定義される、結合タンパク質をコードする核酸。
- 請求項17で定義される核酸を含む、発現構築物。
- 請求項1〜16のいずれか1項で定義される結合タンパク質、請求項17で定義される核酸、または請求項18に記載の発現構築物を発現する、単離または組み換え細胞。
- 医薬担体及び請求項1〜16のいずれか1項で定義される結合タンパク質のいずれかを含む、組成物。
- 対象のLMA発現がんを処置する方法であって、前記方法が、前記対象に請求項1〜16のいずれか1項で定義される有効量の結合タンパク質または請求項20の組成物を投与することを含む、前記方法。
- LMA発現がんを処置するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか1項で定義される結合タンパク質または請求項20の組成物の使用。
- LMA発現がんの処置に使用される、請求項1〜16のいずれか1項で定義される結合タンパク質または請求項20の組成物。
- 前記LMA発現がんが、多発性骨髄腫、Waldenstromマクログロブリン血症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、POEMS症候群、またはアミロイドーシスである、請求項21〜23のいずれか1項で定義される方法または使用。
- 対象の自己免疫障害を処置する方法であって、前記方法が、前記対象に請求項1〜16のいずれか1項で定義される有効量の結合タンパク質または請求項20に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 自己免疫障害を処置するための薬品の製造における、請求項1〜16のいずれか1項で定義される結合タンパク質または請求項20の組成物の使用。
- 自己免疫障害の処置に使用される、請求項1〜16のいずれか1項で定義される結合タンパク質または請求項20の組成物。
- 前記自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糖尿病、及び多発性硬化症からなる群より選択される、請求項25〜27のいずれか1項で定義される方法または使用。
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