JP2021513077A - 認知症の診断および/または予測のためのアドレノメデュリン(adm)、ならびに認知症の治療または予防における使用のための抗アドレノメデュリンバインダー - Google Patents
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Abstract
Description
a)認知症を診断する方法、または、
b)認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定する方法、または、
c)認知症を患っている対象において治療を観察するか、または治療介入を観察もしくはガイドする方法、または
d)認知症を患うリスクが高い対象の治療を観察するか、または予防的治療介入を観察もしくはガイドする方法であって、
ここで、配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが対象の体液のサンプルで測定され、そしてここで、前記成熟ADM−NH2のレベルが閾値レベルと比較され、および
ここで、
a)配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値レベルを下回る場合、前記対象は認知症と診断されるか、またはここで、
b)前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値レベルを下回る場合、前記対象は認知症を患う高いリスクを有するか、またはここで、
c)前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが、治療または治療介入の経過中に上昇する場合、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質が、治療または治療介入を受けて改善している、および/またはここで、前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記レベル閾値を上回って上昇する場合、治療介入が継続されるかもしれない、方法である。
a)認知症を診断する方法、または、
b)認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定する方法、または、
c)認知症を患っている対象において治療を観察するか、または治療介入を観察もしくはガイドする方法、または、
d)認知症を患うリスクが高い対象の予防的治療を観察するか、または予防的治療介入を観察もしくはガイドする方法であって、
ここで、前記対象の体液のサンプルにおいて測定される配列番号4による成熟ADM−NH2のレベル対前記対象の体液のサンプルにおいて測定されるプロ−アドレノメデュリンまたは(配列番号4による成熟ADM−NH2でない)その断片のレベルの比かもしれないマーカー比が測定され、そしてここで、前記マーカー比が閾値比と比較され、および
ここで、
a)マーカー比ADM−NH2/プロ−アドレノメデュリンまたはその断片が前記比の閾値を下回る場合、前記対象は認知症と診断されるか、またはここで
b)マーカー比プロ−アドレノメデュリンまたはその断片が前記比の閾値を下回る場合、前記対象は認知症を患う高いリスクを有するか、またはここで
c)前記マーカー比が治療または治療介入の経過中に上昇する場合、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質は、治療または治療介入を受けて改善している、およびここで、前記マーカー比のレベルが前記比の閾値を上回って上昇する場合、治療介入が継続されるかもしれない、方法である。
アルツハイマー病(AD)は認知症の最も一般的な形態である。ADは、世界の人々の年齢につれて急速に頻度を増し、より多くの人々がこの加齢性障害の主なリスク期間に入った。
N末端抗ADM抗体の投与による健常患者の血液中のbio−ADMの急激な増加が、漏出性または損傷した血液脳関門を修復する助けとなり得ることが実施例7および図8に示されている。そのため、N末端抗ADM抗体の投与が、先に記載したように同定および/または層別化される対象の認知症の予防および治療の際に助けとなるというのも、もっともらしく思える。
対象への抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場の投与は、対象の循環中の成熟ADM(配列番号4による成熟ADM−NH2)の濃度を高め、そしてそれにより、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質を改善することが知られている。
a)認知症を診断する方法、または、
b)認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定する方法、または、
c)認知症を患っている対象において治療を観察するか、または治療介入を観察もしくはガイドする方法、または
d)認知症を患うリスクが高い対象の治療を観察するか、または予防的治療介入を観察もしくはガイドする方法であって、
ここで、配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが対象の体液のサンプルで測定され、そしてここで、前記成熟ADM−NH2のレベルが閾値レベルと比較され、および
ここで、
a)配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値レベルを下回る場合、前記対象は認知症と診断されるか、またはここで、
b)前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値レベルを下回る場合、前記対象は認知症を患う高いリスクを有するか、またはここで、
c)前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが、治療または治療介入の経過中に上昇する場合、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質が、治療または治療介入を受けて改善している、および/またはここで、前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記レベル閾値を上回って上昇する場合、治療介入が継続されるかもしれない、方法である。
a)認知症を診断する方法、または、
b)認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定する方法、または、
c)認知症を患っている対象において治療を観察するか、または治療介入を観察もしくはガイドする方法、または、
d)認知症を患うリスクが高い対象の予防的治療を観察するか、または予防的治療介入を観察もしくはガイドする方法であって、
ここで、前記対象の体液のサンプルにおいて測定される配列番号4による成熟ADM−NH2のレベル対前記対象の体液のサンプルにおいて測定されるプロ−アドレノメデュリンまたは(配列番号4による成熟ADM−NH2でない)その断片のレベルの比かもしれないマーカー比が測定され、そしてここで、前記マーカー比が閾値比と比較され、および
ここで、
a)マーカー比ADM−NH2/プロ−アドレノメデュリンまたはその断片が前記比の閾値を下回る場合、前記対象は認知症と診断されるか、またはここで
b)マーカー比ADM−NH2/プロ−アドレノメデュリンまたはその断片が前記比の閾値を下回る場合、前記対象は認知症を患う高いリスクを有するか、またはここで
c)前記マーカー比が治療または治療介入の経過中に上昇する場合、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質は、治療または治療介入を受けて改善している、およびここで、前記マーカー比のレベルが前記比の閾値を上回って上昇する場合、治療介入が継続されるかもしれない、方法である。
本発明の内容の一実施形態において、配列番号4による成熟ADM−NH2の閾値レベルは、15pg/ml以下であり、好ましくは10pg/ml以下、好ましくは5pg/mL以下である。
該比の計算のために、2つのマーカーの濃度は、好ましくは同じユニット(例えば、pmol/L)で発現されていなければならない。
本発明の内容の一実施形態において、年齢、人種、精神状態検査(例えば、ミニメンタルステート検査(MMSE))、神経の画像化(CT、MRT、PET、SPECT)、家族歴、ApoE4遺伝子型、Amyloidβ1−42(β1−42)、Amyloidβ1−40(β1−40)、総Tau−タンパク質、リン酸化Tau−タンパク質(p−Tau181、p−Tau199、p−Tau231)を含む群から選択される追加臨床パラメータの少なくとも1つが測定される。
本発明の内容の一実施形態において、前記マーカーのレベルは免疫測定によって測定される。
本発明の内容は、対象の認知症の予防および治療における使用のための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であり、ここで、配列番号4による成熟ADM−NH2の閾値レベルは、15pg/ml以下、好ましくは10pg/ml以下、好ましくは5pg/ml以下である。
本明細書中に使用される場合、「PAMP」という用語は、PAMPの両方の循環型、すなわち、生物学的に不活性なC末端がグリシンで伸長されたPAMP(PAMP−Gly)および生物学的に活性なC末端アミド化PAMP(PAMP−アミド)を含む。
本発明の具体的な実施形態において、前記対象の体液の成熟ADM−NH2(配列番号4)免疫反応性のレベルおよびMR−proADM(配列番号3)免疫反応性のレベルの比は閾値を下回る。
本発明の具体的な実施形態において、proADMおよび/またはその断片のレベルは、以下の群:MR−proADM(配列番号3)の配列内に含まれる領域に結合するバインダー、およびMR−proADM(配列番号3)の配列内に含まれる領域に結合する第二のバインダー、から選択される少なくとも1種のバインダーを使用することによって測定される。
本発明の具体的な実施形態において、pro−ADMおよび/またはその断片のレベルは、以下の群:PAMP(配列番号2)の配列内に含まれる領域に結合するバインダー、およびPAMP(配列番号2)の配列内に含まれる領域に結合する第二のバインダー、から選択される少なくとも1種のバインダーを使用することによって測定される。
本願の別の実施形態は、先の実施形態による方法に関し、ここで、前記体液は、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液(CSF)、および唾液を含む群から選択され得る。本発明のより具体的な実施形態において、前記体液は血液サンプルである。血液サンプルは、全血、血清および血漿を含む群から選択され得る。本発明の具体的な実施形態において、前記サンプルは、ヒトクエン酸血漿、ヘパリン血漿およびEDTA血漿を含む群から選択される。
本発明の内容は、前記方法が、前記対象をリスク群に層別化するのに使用される、本発明による方法である。
本願の別の実施形態は、先の実施形態による方法に関し、ここで、成熟ADM−NH2のレベルの減少は、認知症を患う高いリスクを予測する。
本願の別の実施形態は、先の実施形態による方法に関し、ここで、成熟ADM−NH2とproADMまたは(MR−proADM、CT−proADM、ADM−Glyおよび/またはPAMPを含む群から選択される)その断片との間の比の減少は、認知症を患う高いリスクを予測する。
「高レベル」という用語は、特定の閾値レベルより高いレベルを意味する。
「低レベル」という用語は、特定の閾値レベルより低いレベルを意味する。
本発明の具体的な実施形態において、アッセイは、MR−proADMのレベルを測定するのに使用され、ここで、前記アッセイのアッセイ感度は、健常対象のMR−proADMを定量化でき、かつ、<0.5nmol/L、好ましくは<0.4nmol/Lおよびより好ましくは<0.2nmol/Lである。
本願の別の実施形態は、先に実施形態による方法に関し、ここで、アッセイは、PAMP−アミドのレベルを測定するのに使用され、ここで、前記アッセイのアッセイ感度は、健常対象のPAMP−アミドを定量化でき、かつ、<0.3pmol/L、好ましくは<0.2pmol/Lおよびより好ましくは<0.1pmol/Lである。
本願の別の実施形態は、先に実施形態による方法に関し、ここで、アッセイは、ADM−Glyのレベルを測定するのに使用され、ここで、前記アッセイのアッセイ感度は、健常対象のADM−Glyを定量化でき、かつ、60pmol/L、好ましくは10pmol/Lおよびより好ましくは2pmol/Lである。
本発明の具体的な実施形態において、アッセイは、成熟ADM−NH2および/またはproADMもしくは少なくとも5個のアミノ酸を有するそれらの断片のレベルを決定するために使用され、ここで斯かるアッセイは、サンドイッチアッセイ、好ましくは完全に自動化されたアッセイである。
例は、下記のシステムの一つに使用され得るアッセイを含む:Roche Elecsys(登録商標)、Abbott Architect(登録商標)、Siemens Centauer(登録商標)、Brahms Kryptor(登録商標)、BiomerieuxVidas(登録商標)、Alere Triage(登録商標)、Ortho Clinical Diagnostics Vitros(登録商標)。
本発明の具体的な実施形態において、該2種のバインダーの少なくとも1種は、検出されるために標識されている。
好ましい実施形態において、該標識は、化学発光標識、酵素標識、蛍光標識、放射性ヨウ素標識を含む群から選択される。
別の実施形態において、該標識システムは、蛍光色素または化学発光色素、特にシアニン型の色素と組み合わせた、希土類クリプテートまたは希土類キレートを含む。
酵素標識は、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、クレアチンキナーゼ(CPK)、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)、アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、酸性ホスファターゼ、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼなどであることができる。
本発明の具体的な実施形態において、該2種のバインダーの少なくとも1種は、固相に結合されている。
普通の健常対象(n=200)の血漿CT−proADM濃度の中央値は、77.6pmol/L(最低46.6pmol/L、最高136.2pmol/L)であり、95%パーセンタイル値が、113.8pmol/Lであった(EP 2 111 552 B1)。
普通の健常対象(n=51)の血漿PAMP−グリシン濃度は、1.15±0.38pmol/L(平均±SD)であった(Hashida et al. 2004. Clin Biochem 37: 14-21)。
・前記対象に匹敵するベースライン状況を有する無作為選抜集団の所定のサンプルの集合から得られた体液のマーカーの中央値と、前記対象から得られた体液のマーカーの濃度の比較、
・前記対象に匹敵するベースライン状況を有する対象の集団の所定のサンプルの集合から得られた体液のマーカーおよび/またはその断片のレベルの分位点と、前記対象から得られた体液のマーカーの濃度の比較、
・Cox Proportional Hazards分析に基づく計算、またはNRI(Net Reclassification Index)もしくはIDI(Integrated Discrimination Index)などのリスク指数計算を使用することによる計算。
本発明との関連において、「認知症」という用語としては、アルツハイマー病、血管性痴呆、混合型アルツハイマー病および血管性痴呆、レヴィー小体痴呆、前頭側頭型認知症、局所性認知症(進行性失語症など)、皮質下痴呆(アルツハイマー病型認知症など)、および認知症症候群の二次的原因(頭蓋内病巣など)が挙げられる。
最も好ましい前記認知症はアルツハイマー病である。
本発明の別の対象は、本明細書中に開示した本発明のバインダーを含む、具体的には、認知症の予防または治療における使用のための抗ADM抗体、抗ADM抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場を含む、医薬組成物である。
本発明の別の実施形態において、前記医薬組成物は、溶液、好ましくは7.4のpHにてPBSを含む調整済みの溶液である。
本発明の別の実施形態において、前記医薬組成物は、使用前に再構成される乾燥状況で存在する。
本発明の別の実施形態において、前記医薬組成物は、使用前に再構成される凍結乾燥状況で存在する。
単一特異的抗アドレノメデュリン(ADM)抗体または単一特異的抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは単一特異的非Igスキャフォールドとは、標的ADM内の少なくとも5つアミノ酸を包含する一つの特異的領域に結合する抗体または抗体フラグメントまたは非Igスキャフォールドを意味する。単一特異的抗アドレノメデュリン(ADM)抗体または単一特異的抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは単一特異的非Igスキャフォールドとは、同一の抗原に対して全て親和性を有する抗アドレノメデュリン(ADM)抗体または抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Igスキャフォールドである。
具体的な実施形態において、前記抗ADM抗体もしくは抗ADM抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場は、非中和抗体、フラグメントまたは非Ig足場である。中和抗ADM抗体、抗ADM抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場は、ADMの生理活性をほぼ100%まで、少なくとも90%超まで、好ましくは少なくとも95%超まで遮断する。
−ADMに結合する単数若しくは複数の分子であって、そしてそれは、CRLR(カルシトニン受容体様受容体)およびRAMP3(受容体活性修飾タンパク質3)から構成された機能性ヒト遺伝子組み換えADM受容体を発現する真核細胞株の培養物に添加したとき、並行して添加したヒト合成ADMペプチドの作用を通じて細胞株によって産生されるcAMPの量を低減する分子であって、前述の添加したヒト合成ADMが、分析すべき中和抗体の不存在下におけるcAMP合成の半値最大刺激をもたらす量で添加されることを特徴とし、分析すべきADMに結合する(単数若しくは複数の)非中和分子が、分析すべき中和抗体を用いて得られるcAMP合成の最大低減を得るのに必要である量より10倍多い量で加えられたときであっても、ADMに結合する(単数若しくは複数の)前述の分子によるcAMPの低減が、80%以下の程度までしか起こらないことを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗ADM抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場は、アドレノメデュリンのN−末端部(aa 1−21)に位置するADMの領域またはエピトープに結合する。
ADMのaa 1−6
Balb/cマウスは、0および14日目にADM−100μgペプチド−BSAコンジュゲート(100μlの完全フロイントアジュバント中に乳化させた)で、そして、21および28日目ににと50μg(100μlの不完全フロイントアジュバンド中)で免疫された。融合実験が実施される3日前に、動物には、1回の腹腔内および1回の静脈内注射として与えられる、100μlの生理食塩液中に溶解させた50μgの前記コンジュゲートを与えた。
投薬を受けていないヒト抗体遺伝子ライブラリーHAL7/8が、アドレノメデュリンペプチドに対する、遺伝子組み換え一本鎖F可変ドメイン(scFv)の分離に使用される。抗体遺伝子ライブラリーは、2個の異なったスペーサーを介してアドレノメデュリンペプチド配列に連結されたビオチンタグを含むペプチドの使用を含むパンニングストラテジーを用いてスクリーニングされた。非特異性結合抗原とストレプトアビジン結合抗原とを使用したパンニング段階の混合が、非特異的バインダーのバックグラウンドを最小にするのに使用された。パニングの第三段階からの溶解ファージが、モノクローナルscFv発現性E.コリ(E. coli)株の作製に使用された。これらのクローン株の培養からの上清が、抗原ELISA試験にそのまま使用された(Hust et al. 2011. Journal of Biotechnology 152: 159-170; Schutte et al. 2009. PLoS One 4, e6625を参照のこと)。
配列番号:9
配列番号:12
配列番号17(−VH4−T26−E40−E55)
1)
a)認知症を診断する方法、または、
b)認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定する方法、または、
c)認知症を患っている対象において治療を観察するか、または治療介入を観察もしくはガイドする方法、または
d)認知症を患うリスクが高い対象の治療を観察するか、または予防的治療介入を観察もしくはガイドする方法であって、
ここで、配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが対象の体液のサンプルで測定され、そしてここで、前記成熟ADM−NH2のレベルが閾値レベルと比較され、および
ここで、
a)配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値レベルを下回る場合、前記対象は認知症と診断されるか、またはここで、
b)前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値レベルを下回る場合、前記対象は認知症を患う高いリスクを有するか、またはここで、
c)前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが、治療または治療介入の経過中に上昇する場合、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質が、治療または治療介入を受けて改善している、および/またはここで、前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値を上回って上昇する場合、治療介入が継続されるかもしれない、方法。
a)認知症を診断する方法、または、
b)認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定する方法、または、
c)認知症を患っている対象において治療を観察するか、または治療介入を観察もしくはガイドする方法、または、
d)認知症を患うリスクが高い対象の予防的治療を観察するか、または予防的治療介入を観察もしくはガイドする方法であって、
ここで、前記対象の体液のサンプルにおいて測定される配列番号4による成熟ADM−NH2のレベル対前記対象の体液のサンプルにおいて測定されるプロ−アドレノメデュリンまたは(配列番号4による成熟ADM−NH2でない)その断片のレベルの比かもしれないマーカー比が測定され、そしてここで、前記マーカー比が閾値比と比較され、および
ここで、
a)マーカー比成熟ADM−NH2/プロ−アドレノメデュリンまたはその断片が前記比の閾値を下回る場合、前記対象は認知症と診断されるか、またはここで
b)成熟ADM−NH2/プロ−アドレノメデュリンまたはその断片のマーカー比が前記比の閾値を下回る場合、前記対象は認知症を患う高いリスクを有するか、またはここで
c)前記マーカー比が治療または治療介入の経過中に上昇する場合、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質は、治療または治療介入を受けて改善しているか、あるいは、前記マーカー比に対して、配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記対象の体液のサンプルにおいて測定され、およびプロ−アドレノメデュリンまたは(配列番号4による成熟ADM−NH2でない)その断片のレベルが、前記対象の体液のサンプルにおいて測定され、そして、両方の測定レベルが、数学式またはアルゴリズムによって組み合わせられ、ここで、前記数学アルゴリズムの結果が、認知症を診断するために、または認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定するために、または認知症を患っている対象において治療を観察するかまたは治療介入を観察もしくはガイドするため、または認知症を患うリスクが高い対象において予防的治療を観察するかまたは予防的治療介入を観察もしくはガイドするために使用される、方法。
前記プロ−アドレノメデュリンの断片が、PAMP(配列番号2)、MR−proADM(配列番号3)、ADM−Gly(配列番号5)、およびCT−proADM(配列番号6)を含む群から選択される、項目2に記載の方法。
前記配列番号4による成熟ADM−NH2の閾値レベルが、15pg/ml以下であり、好ましくは10pg/ml以下、好ましくは5pg/ml以下である、項目1に記載の方法。
前記比の閾値は、0.2〜0.75、好ましくは0.3〜0.6、好ましくは0.4〜0.5の範囲内にある、項目2または3に記載の方法。
前記サンプルが、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液(CSF)、および唾液の群から選択される、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
前記体液のサンプルが、サンプル採取の時点で認知症またはMCIの診断を受けたことがない対象から採取される、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
年齢、人種、精神状態検査(例えば、ミニメンタルステート検査(MMSE))、神経の画像化(CT、MRT、PET、SPECT)、家族歴、ApoE4遺伝子型、Amyloidβ1−42(β1−42)、Amyloidβ1−40(β1−40)、総Tau−タンパク質、リン酸化Tau−タンパク質(p−Tau181、p−Tau199、p−Tau231)を含む群から選択される少なくとも1つの追加臨床パラメータが測定される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
前記マーカーのレベルが免疫測定によって測定される、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、対象の認知症の予防および治療における使用のための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場を用いて治療するための患者を選択するための患者の層別化に使用され、ここで、前記抗ADM抗体もしくは抗ADMフラグメントまたは抗ADM非Ig足場が、アドレノメデュリンのN−末端部(aa 1−21):
対象の認知症の予防および治療における使用のための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、アドレノメデュリンのN−末端部(aa 1−21):
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目11に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記対象が、閾値レベルを下回る、前記対象の体液のサンプルで測定される配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルを有し、および/または前記対象の体液のサンプルで測定される配列番号4による成熟ADM−NH2のレベル対前記対象の体液のサンプルで測定されるプロ−アドレノメデュリンもしくはその断片のレベルの比であるマーカー比を有し、およびここで、前記マーカーレベル比が比の閾値を下回る、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目12に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記プロ−アドレノメデュリンの断片が、PAMP(配列番号2)、MR−proADM(配列番号3)、ADM−Gly(配列番号5)およびCT−proADM(配列番号6)を含む群から選択される、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目11〜13のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記対象が、項目10に記載の方法によって選択される、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目12〜14のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、配列番号4による成熟ADM−NH2の閾値レベルが、15pg/ml以下、好ましくは10pg/ml以下、好ましくは5pg/ml以下である、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目12〜14のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記マーカーレベル比が、0.2〜0.75、好ましくは0.3〜0.6、好ましくは0.4〜0.5の範囲内にある、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目11〜16のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記対象が、項目10に記載の方法に従って選択され、ここで、前記体液のサンプルが、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液(CSF)、および唾液の群から選択される、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目11〜16のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、年齢、人種、精神状態検査(例えば、ミニメンタルステート検査(MMSE))、神経の画像化(CT、MRT、PET、SPECT)、家族歴、ApoE4遺伝子型、Amyloidβ1−42(β1−42)、Amyloidβ1−40(β1−40)、総Tau−タンパク質、リン酸化Tau−タンパク質(p−Tau181、p−Tau199、p−Tau231)を含む群から選択される少なくとも1つの追加臨床パラメータが測定される、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目12〜18のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記マーカーのレベルが免疫測定によって測定される、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目12〜19のいずれか一項に記載の、アドレノメデュリンに結合する抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗ADM抗体フラグメントまたはアドレノメデュリンに結合する抗ADM非Ig足場であって、
ここで、前記抗体フラグメントであるまたは足場展示品が少なくとも10−7MのADMへの結合親和力であるとまたは。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目12〜20のいずれか一項に記載の、抗ADM抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記抗体もしくはフラグメントまたは足場が、アドレノメデュリンのN末端(aa 1)を認識し、そしてそこに結合する、抗ADM抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
対象の認知症の予防および治療における使用のための、項目12〜21のいずれか一項に記載の、抗ADM抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記抗体もしくはフラグメントまたは足場が、ADMの生理活性を80%以下、また好ましくは50%以下遮断する、抗ADM抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
抗体の作製とそれらの親和定数の測定
いくつかのヒトおよびマウスの抗体を作り出し、そして、それらの親和定数を測定した(表1を参照のこと)。
そのペプチドのウシ血清アルブミン(BSA)へのコンジュゲーションのための(選択されたADM配列内にシステインが存在していなければ)追加のN末端システイン残基を伴う、免疫化のためのペプチドを合成した、表1を参照のこと(JPT Technologies, Berlin, Germany)。そのペプチドを、Sulfolinkカップリングゲル(Perbio-science, Bonn, Germany)を使用することによってBSAに共有結合により連結した。カップリング手順を、Perbioのマニュアルに従って実施した。
Balb/cマウスを、0日目と14日目に100μgのペプチド−BSA−コンジュゲート(100μlの完全フロイントアジュバント中に乳化させた)を用いて、そして、21日目と28日目に(100μlの不完全フロイントアジュバンド中の)50μgを用いて免疫した。融合実験を実施する3日前に、動物に、1回の腹腔内注射および1回の静脈内注射として投与される、100μlの生理食塩水中に溶解した50μgの前記コンジュゲートを与えた。
抗体を、標準的な抗体製造法(Marx et al, 1997. Monoclonal Antibody Production, ATLA 25, 121)によって作製し、そして、プロテインAを介して精製した。抗体純度は、SDSゲル電気泳動分析に基づき、>95%であった。
ヒト抗体を、以下の手順に従ってファージディスプレイによって作製した:
投薬を受けていないヒト抗体遺伝子ライブラリーHAL7/8を、ADMペプチドに対する、遺伝子組み換え一本鎖F可変ドメイン(scFv)の分離に使用する。抗体遺伝子ライブラリーを、2個の異なったスペーサーを介してADMペプチド配列に連結されたビオチンタグを含むペプチドの使用を含むパンニングストラテジーを用いてスクリーニングした。非特異性結合抗原とストレプトアビジン結合抗原とを使用したパンニング段階の混合を、非特異的バインダーのバックグラウンドを最小にするのに使用した。パンニングの第三段階からの溶解ファージを、モノクローナルscFv発現性E.コリ(E. coli)株の作製に使用した。これらのクローン株の培養からの上清を、抗原ELISA試験にそのまま使用した(Hust et al. 2011. Journal of Biotechnology 152, 159-170; Schutte et al. 2009. PLoS One 4, e6625もまた参照のこと)。
ADMに対する抗体の親和性を測定するために、固定化抗体へのADMの結合に関する動態を、Biacore2000システム(GE Healthcare Europe GmbH, Freiburg, Germany)を使用した無標識表面プラズモン共鳴法によって測定した。抗体の可逆的固定化を、製造業者の取扱説明書に従って高密度でCM5センサー表面に共有結合させた抗マウスFc抗体を使用して実施した(マウス抗体捕獲キット;GE Healthcare)(Lorenz et al. 2011. Antimicrob Agents Chemother. 55(1): 165-173)。
FabおよびF(ab)2フラグメントの作製を、マウス完全長抗体NT−Mの酵素分解によっておこなった。抗体NT−Mを、a)ペプシンベースのF(ab)2調製キット(Pierce44988)およびb)パパインベースのFab調製キット(Pierce44985)を使用して消化した。フラグメント化手順を、供給業者によって提供された取扱説明書に従って実施した。消化は、F(ab)2フラグメント化の場合、37℃にて8時間実施した。Fabフラグメント化消化を、それぞれ16時間実施した。
固定化パパインを、0.5mlの消化バッファーで樹脂を洗浄し、そして、5000xgにて1分間、カラムを遠心分離することによって平衡化した。そのバッファーをその後、捨てた。脱塩カラムを、保管溶液を除去し、消化バッファーでそれを洗浄し、その都度その後に1000xgにて2分間それを遠心分離することによって調製した。0.5mlの調製IgGサンプルを、平衡化した固定化パパインの入ったスピンカラムチューブに加えた。消化反応のインキュベーション時間は、37℃の卓上ロッカーにより16時間おこなった。カラムを、5000×gにて1分間遠心分離して、固定化パパインと消化産物を分離した。その後、樹脂を、0.5mlのPBSで洗浄し、そして、5000×gにて1分間遠心分離した。洗浄画分を、総サンプル体積が1.0mlである消化抗体に加えた。NAb Protein A Columnを、室温にてPBSおよびIgG溶出バッファーで平衡化した。カラムを、1分間遠心分離して、保管溶液(0.02%のアジ化ナトリウム含有)を除去し、2mlのPBSを加えることによって平衡化し、1分間再び遠心分離し、そして流し出して捨てた。サンプルは、カラムに適用し、転倒によって再懸濁させた。インキュベーションを、転倒混合しながら室温にて10分間おこなった。カラムを1分間遠心分離して、Fabフラグメントが流れ出るのを防いだ。(引用文献:Coulter and Harris 1983. J. Immunol. Meth. 59, 199-203.; Lindner et al. 2010. Cancer Res. 70, 277-87; Kaufmann et al. 2010. PNAS. 107, 18950-5.; Chen et al. 2010. PNAS. 107, 14727-32; Uysal et al. 2009 J. Exp. Med. 206, 449-62; Thomas et al. 2009. J. Exp. Med. 206, 1913-27; Kong et al. 2009 J. Cell Biol. 185, 1275-840)。
固定化ペプシンを、0.5mlの消化バッファーで樹脂を洗浄し、そして、5000xgにて1分間、カラムを遠心分離することによって平衡化した。そのバッファーをその後、捨てた。脱塩カラムを、保管溶液を除去し、消化バッファーでそれを洗浄し、その都度その後に1000xgにて2分間それを遠心分離することによって調製した。0.5mlの調製IgGサンプルを、平衡化した固定化ペプシンの入ったスピンカラムチューブに加えた。消化反応のインキュベーション時間は、37℃の卓上ロッカーにより16時間おこなった。カラムを、5000×gにて1分間遠心分離して、固定化パパインと消化産物を分離した。その後、樹脂を、0.5mLのPBSで洗浄し、そして、5000×gにて1分間遠心分離した。洗浄画分を、総サンプル体積が1.0mlである消化抗体に加えた。NAb Protein A Columnを、室温にてPBSおよびIgG溶出バッファーで平衡化した。カラムを、1分間遠心分離して、保管溶液(0.02%のアジ化ナトリウム含有)を除去し、2mLのPBSを加えることによって平衡化し、1分間再び遠心分離し、そして流し出して捨てた。サンプルは、カラムに適用し、転倒によって再懸濁させた。インキュベーションを、転倒混合しながら室温にて10分間おこなった。カラムを1分間遠心分離して、Fabフラグメントが流れ出るのを防いだ。(引用文献:Mariani et al. 1991. Mol. Immunol. 28: 69-77; Beale 1987. Exp Comp Immunol 11:287-96; Ellerson et al. 1972. FEBS Letters 24(3):318-22; Kerbel and Elliot 1983. Meth Enzymol 93:113-147; Kulkarni et al. 1985. Cancer Immunol Immunotherapy 19:211-4; Lamoyi 1986. Meth Enzymol 121:652-663; Parham et al. 1982. J Immunol Meth 53:133-73; Raychaudhuri et al. 1985. Mol Immunol 22(9):1009-19; Rousseaux et al. 1980. Mol Immunol 17:469-82; Rousseaux et al. 1983. J Immunol Meth 64:141-6; Wilson et al. 1991. J Immunol Meth 138:111-9)。
抗体フラグメントを、CDRグラフト法(Jones et al. 1986. Nature 321, 522-525)によってヒト化した。
−全RNA抽出:全RNAを、Qiagenキットを使用してNT−Hハイブリドーマから抽出した。
免疫測定法の開発
ヒトADMペプチドに対して作製された抗体(NT−H、MR−HおよびCT−H;表1を参照のこと)を使用して免疫測定法を開発した。
ヒトアドレノメデュリンの安定性
ヒトADMを、ヒトクエン酸血漿中に希釈し(n=5、最終濃度10ng ADM/ml)、24℃でインキュベーションした。選択された時点で、アリコートを、−20℃で凍結した。これらのサンプルを解凍した直後に、前述のhADM免疫測定を使用し、hADMを定量した。
キャリブレーター−調製物の再現性、およびキャリブレーターの調製物間変動
我々は、ADMアッセイのためのキャリブレーターの調製において、結果の高い変動性を認めた(平均CV 8.5%、表4を参照のこと)。これは、プラスチックおよびガラスの表面へのhADMの高い吸着のためであるかもしれない(Lewis et al. 1998. Clinical Chemistry 44 (3): 571-577)。この作用は、界面活性剤(最大1%TritonX 100または1%Tween 20)、タンパク質(最大5%BSA)および高イオン強度物質(最大1M NaCl)またはそれらの組み合わせの添加により、わずかだけ低下した。驚くべきことに、余分の抗ADM抗体(10ug/ml)を、キャリブレーター希釈緩衝液に添加した場合、ADMアッセイキャリブレーター−調製物の回収および再現性は、調製間においてCV<1%まで実質的に改善された(表4)。変動係数(CV)は、5つの独立した調製試行から得た。キャリブレーターは、上述のADMアッセイを用いて測定した(s/n−r=シグナル対ノイズ比)。全ての下記の試験について、本発明者らは、トレーサー緩衝液中の補充物としてNT−ADM抗体10μg/mlおよびNT−ADM抗体10μg/mlの存在下で調製したキャリブレーターを基にした、ADMアッセイを使用した。
幸いなことに、N末端抗体の存在は、MR−およびC末端抗体の組み合わせにより発生したbio−ADM−シグナルに影響を及ぼさなかった(図1)。
感度
アッセイ感度の目的は、健常対象のADM濃度およびかなり低濃度のADM濃度を完全に対象とすることである。
健常対象(n=88、57人の女性、31人の男性、平均年齢:42.2歳)を、bio−ADMアッセイを用いて測定した(Weber et al. 2017. JALM, 2(2): 222-233)。四分位範囲(IQR)の中央値は13.7(9.6〜18.7)pg/mLであり、平均(SD)は15.6(9.2)pg/mLであった。アッセイ感度(検出限界)が3pg/mlだったので、記載したbio−ADMアッセイを使用することで、健常対象の100%が検出可能であった。
検査設計と集団MPP
Malmo Preventive Project(MPP)は、一般集団におけるCVリスク因子を探索するために1970年代半ばに設立され、Malmoに住む33,346人の個人が登録された(Fedorowski et al. 2010. Eur Heart J 31: 85-91)。2002年〜2006年の間に、合計18,240人の新規参加者が、召集に応じ(参加率、70.5%)、包括的な身体的検査と血液サンプルの採血含めたスクリーニングをおこなった(Fava et al. 2013. Hypertension 2013; 61: 319-26)。MPPにおける再検査は、ベースラインと見なされる当該検査にある。ベースラインにて事前にCVD前を患っている対象を除外した。bio−ADMを、4,364人の患者においてベースライン評価中に採取された血漿から計測した。血液採血時点にて34人の患者がアルツハイマー病を患っていると既に診断されていた。187人に達する患者がこれ以降7年間以内にADを発症した(偶発的AD)。すべての参加者から告知同意を得、そして、Ethical Committee of Lund大学(Lund, Sweden)により検査プロトコールが承認された。
2000年以降記録された個人および公共の介護人の両方からの日帰り手術や精神医療を含めた外来患者訪問に対するデータも含んでいる。あらゆる原因の認知症を、Mental Disorders(DSM)−III改訂版の診断および統計マニュアルの基準に従って診断し、さらに、DSM−IV基準をアルツハイマー病および血管性痴呆診断に適用した。利用可能であるときには、診断を、医療記録ならびに神経の画像化データの徹底的な見直しによって正当性を確認した。検査医師が各患者に関して最終診断を割り当て、そして、未定の場合には、認知障害に特化した老人病学者に相談した。我々は症例管理検査のためのデータセットを選択し、そして、MR−proADMを、MPPのサブコホートで計測した(n=250の対照およびn=150の偶発的ADを患っている対象)。そのうえ、bio−ADMを、血液サンプリング時点でアルツハイマー病と既に診断された患者(=AD既往歴;n=150)の独立したコホートにおいて計測した。
低いbio−ADM血漿中濃度は、0.73のハザード比(HR)でアルツハイマー病を強く予測する(CI 0.6〜0.87;p<0.001)。図3は、bio−ADM濃度を用いたアルツハイマー病の予測のためのカプラン−マイヤープロットを示す(AD既往歴症例を分析から除外した)。最低の四分位数はADを患う最も高いリスクに関連している。
検査を、健常男性対象(各群についてn=6の活性、n=2のプラセボ)から成るそれぞれ8人の健常男性対象から成る3つの一連の群(第一群0,5mg/kg、第二群2mg/kg、第三群8mg/kg)において静脈内(i.v.)輸液として投与される単回上昇用量のNT−H抗体を用いた、無作為化した、二重盲検、プラセボ対照検査として、健常男性対象において実施した。
この結果は、健常ヒト個体においてNT−H抗体の投与後、最初の1.5時間以内にbio−ADM値が急激に上昇し、次に、プラトーに達し、そして、ゆっくり減少したことを示した(図8)。
Claims (14)
- a)認知症を診断する方法、または、
b)認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定する方法、または、
c)認知症を患っている対象において治療を観察するか、または治療介入を観察もしくはガイドする方法、または
d)認知症を患うリスクが高い対象の治療を観察するか、または予防的治療介入を観察もしくはガイドする方法であって、
ここで、配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが対象の体液のサンプルで測定され、そしてここで、前記成熟ADM−NH2のレベルが閾値レベルと比較され、および
ここで、
a)配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値レベルを下回る場合、前記対象は認知症と診断されるか、またはここで、
b)前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値レベルを下回る場合、前記対象は認知症を患う高いリスクを有するか、またはここで、
c)前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが、治療または治療介入の経過中に上昇する場合、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質が、治療または治療介入を受けて改善している、および/またはここで、前記の配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記閾値を上回って上昇する場合、治療介入が継続されるかもしれない、方法。 - a)認知症を診断する方法、または、
b)認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定する方法、または、
c)認知症を患っている対象において治療を観察するか、または治療介入を観察もしくはガイドする方法、または、
d)認知症を患うリスクが高い対象の予防的治療を観察するか、または予防的治療介入を観察もしくはガイドする方法であって、
ここで、前記対象の体液のサンプルにおいて測定される配列番号4による成熟ADM−NH2のレベル対前記対象の体液のサンプルにおいて測定されるプロ−アドレノメデュリンまたは(配列番号4による成熟ADM−NH2でない)その断片のレベルの比かもしれないマーカー比が測定され、そしてここで、前記マーカー比が閾値比と比較され、ならびにここで、前記プロ−アドレノメデュリンの断片が、PAMP:配列番号2)、MR−proADM:配列番号3、ADM−Gly:配列番号5、およびCT−proADM:配列番号6を含む群から選択され、および
ここで、
a)マーカー比成熟ADM−NH2/プロ−アドレノメデュリンまたはその断片が前記比の閾値を下回る場合、前記対象は認知症と診断されるか、またはここで
b)成熟ADM−NH2/プロ−アドレノメデュリンまたはその断片のマーカー比が前記比の閾値を下回る場合、前記対象は認知症を患う高いリスクを有するか、またはここで
c)前記マーカー比が治療または治療介入の経過中に上昇する場合、認知症を患っているかまたは認知症を患うリスクが高い対象の体質は、治療または治療介入を受けて改善しているか、あるいは、前記マーカー比に対して、配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルが前記対象の体液のサンプルにおいて測定され、およびプロ−アドレノメデュリンまたは(配列番号4による成熟ADM−NH2でない)その断片のレベルが、前記対象の体液のサンプルにおいて測定され、そして、両方の測定レベルが、数学式またはアルゴリズムによって組み合わせられ、ここで、前記数学アルゴリズムの結果が、認知症を診断するために、または認知症を患っていない対象の認知症を患うリスクを測定するために、または認知症を患っている対象において治療を観察するかまたは治療介入を観察もしくはガイドするため、または認知症を患うリスクが高い対象において予防的治療を観察するかまたは予防的治療介入を観察もしくはガイドするために使用される、方法。 - 前記配列番号4による成熟ADM−NH2の閾値レベルが、15pg/ml以下であり、好ましくは10pg/ml以下、好ましくは5pg/ml以下である、請求項1に記載の方法。
- 前記比の閾値は、0.2〜0.75、好ましくは0.3〜0.6、好ましくは0.4〜0.5の範囲内にある、請求項2または3に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液(CSF)、および唾液の群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液のサンプルが、サンプル採取の時点で認知症またはMCIの診断を受けたことがない対象から採取される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、対象の認知症の予防および治療における使用のための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場を用いて治療するための患者を選択するための患者の層別化に使用され、ここで、前記抗ADM抗体もしくは抗ADMフラグメントまたは抗ADM非Ig足場が、アドレノメデュリンのN−末端部(aa 1−21):
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC(配列番号21)
に結合する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。 - 対象の認知症の予防および治療における使用のための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、アドレノメデュリンのN−末端部(aa 1−21):
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC(配列番号21)
に結合する、抗ADM抗体もしくは抗ADMフラグメントまたは抗ADM非Ig足場。 - 対象の認知症の予防および治療における使用のための、請求項8に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記対象が、閾値レベルを下回る、前記対象の体液のサンプルで測定される配列番号4による成熟ADM−NH2のレベルを有し、および/または前記対象の体液のサンプルで測定される配列番号4による成熟ADM−NH2のレベル対前記対象の体液のサンプルで測定されるプロ−アドレノメデュリンもしくはその断片のレベルの比であるマーカー比を有し、およびここで、前記マーカーレベル比が比の閾値を下回る、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
- 対象の認知症の予防および治療における使用のための、請求項9に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記プロ−アドレノメデュリンの断片が、PAMP(配列番号2)、MR−proADM(配列番号3)、ADM−Gly(配列番号5)およびCT−proADM(配列番号6)を含む群から選択される、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
- 対象の認知症の予防および治療における使用のための、請求項8〜10のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記対象が、請求項8に記載の方法によって選択される、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
- 対象の認知症の予防および治療における使用のための、請求項9〜11のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、配列番号4による成熟ADM−NH2の閾値レベルが、15pg/ml以下、好ましくは10pg/ml以下、好ましくは5pg/ml以下である、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
- 対象の認知症の予防および治療における使用のための、請求項9〜11のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記マーカーレベル比が、0.2〜0.75、好ましくは0.3〜0.6、好ましくは0.4〜0.5の範囲内にある、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
- 対象の認知症の予防および治療における使用のための、請求項8〜13のいずれか一項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場であって、ここで、前記対象が、請求項7に記載の方法に従って選択され、ここで、前記体液のサンプルが、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液(CSF)、および唾液の群から選択される、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体もしくは抗アドレノメデュリン抗体フラグメントまたは抗ADM非Ig足場。
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