JP2021512076A - 1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン系化合物の結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年1月29日出願の第CN201810085704.1号の優先権を主張するものである。
特に断りのない限り、本明細書で使用される以下の用語及び文句は、以下の意味を含むことを意図する。特定の文句又は用語は、特に定義がない限り、不明確又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書には商品名が記載される場合、その対応する商品又はその活性成分を意味する。
機器型番:ブルカーD8advance X線回折計
試験方法:約10〜20mgのサンプルをXRPD検出に使用する。
詳細なXRPDパラメータは以下のとおりである:
X線管:Cu、kα、(λ=1.54056Å)
X線管電圧:40kV、X線管電流:40mA
発散スリット:0.60mm
検出器スリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4−40deg
ステップ幅:0.02deg
ステップ時間:0.12秒
サンプルプレート回転数:15rpm
機器型番:TA Q2000示差走査熱量計
試験方法:サンプル(〜1mg)をDSCアルミニウムパン内に入れて試験を行い、50mL/minのN2の条件で、10℃/minの升温速度で、サンプルを25℃から350℃に加熱する。
機器型番:TA Q5000IR熱重量分析計
試験方法:サンプル(2〜5mg)をTGA白金パン内に入れて試験を行い、25 mL/minのN2の条件で、10℃/minの升温速度で、サンプルを室温から350℃に加熱する。
機器型番:SEM Advantage−1動的蒸気吸着装置
試験条件:サンプル(10〜20mg)をDVSサンプルプレート内に入れて試験を行う。
詳細なDVSパラメータは以下のとおりである:
温度:25℃
平衡:dm/dt=0.01%/min(最短:10min、最長:180min)
乾燥:0%RHで120min乾燥させる
RH(%)試験勾配:10%
RH(%)試験勾配範囲:0%−90%−0%
吸湿性の評価分類は以下のとおりである:
機器型番:DAD検出器付きアジレント1260高速液体クロマトグラフ又はPDA検出器付き島津LC−20A高速液体クロマトグラフ
クロマトグラフィー条件の具体的なパラメータは以下のとおりである:
クロマトグラフィーカラム:Agilent Eclipse plus C18(4.6mm×150mm、3.5μm)
カラム温度:40℃
流速:1.0mL/min
検出波長:230nm
注入量:10μL
稼働時間:60min
移動相A:0.04%トリフルオロ酢酸水溶液(V/V)
移動相B:アセトニトリル
希釈剤:アセトニトリル:純水=3:1(v/v)
ニードル洗浄液:アセトニトリル:純水=3:1(v/v)
勾配溶出手順:
室温で、化合物b(10.00g、39.77mmol)、化合物2(9.78g、35.79mmol)及びジイソプロピルアミン(10.28g、79.53mmol、13.89mL)をN,N−ジメチルホルムアミド(200.00mL)に溶解し、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス雰囲気下で反応混合物を120℃に加熱し、かつ16時間撹拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応混合物に水(400mL)を添加し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、残留物に対してカラムクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1/4−1/2、体積比)を行い、目的化合物3を得た。
室温で、化合物3(12.10g、24.78mmol)及びオルトフルオロフェニルボロン酸(5.20g、37.17mmol)をジオキサン(150.00mL)及び水(50.00mL)に溶解し、窒素ガス雰囲気下で炭酸カリウム(10.27g、74.34mmol)と[1,1’‐ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(2.02g、2.48mmol)を添加し、窒素ガス雰囲気下で反応混合物を80℃に加熱し、かつ14時間撹拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応混合物に水(500mL)を添加し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、残留物に対してカラムクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1/10‐1/4、体積比)を行い、目的化合物4を得た。
室温で、化合物4(9.20g、18.27mmol)及び塩化アンモニウム(9.77g、182.70mmol)にメタノール(200.00mL)を添加し、0℃で亜鉛粉末(11.95g、182.70mmol)を20バッチに分けて添加し、反応混合物を0℃で16時間撹拌反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過して亜鉛粉末を除去し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解し、懸濁液を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧下で濃縮して化合物5を得た。
室温で、化合物5(9.30g、19.64mmol)及びトリエチルアミン(19.87g、196.40mmol)をテトラヒドロフラン(200.00mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリホスゲン(2.33g、7.86mmol)のテトラヒドロフラン(50.00mL)溶液を上記反応液に滴下し、滴下終了後、窒素ガス雰囲気下で反応混合物を0℃で3時間撹拌反応させた。反応終了後、反応混合物に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、残留物に対してカラムクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル/石油エーテル=1/3‐2/1、体積比)を行い、化合物1を得た。
室温で、化合物1(6.45g、12.91mmol)に水(160.00mL)及びエタノール(170.00mL)を添加し、反応混合物を90℃で0.5時間撹拌し、撹拌過程において反応溶液が徐々に清澄になった。反応混合物を撹拌中に20℃まで徐々に冷却し、かつ20℃で16時間撹拌を続け、撹拌期間に白色固体が多く析出した。白色固体を濾過によって収集し、45℃の真空オーブンで18時間乾燥させて化合物1のA結晶形を得た。
50mgのA結晶形を複数分取り、それぞれ下記表中の単一又は混合溶媒に添加し、40℃の条件で2日撹拌した後に遠心分離した。全てのサンプル中の固体を収集し、真空オーブン中(40℃)で一晩乾燥させ、その結晶形の状態をXRPDで検出した。結果を表2に示す。
実験材料:SEM DVS Advantage−1動的蒸気吸着装置
実験方法:化合物1のA結晶形10〜20mgをDVSサンプルプレート内に入れて試験を行う。
実験結果:化合物1のA結晶形のDVSパターンは、図4に示すとおりであり、△W=0.08%である。
実験結論:化合物1のA結晶形の25℃及び80%RHでの吸湿による重量増加は0.08%であり、0.2%より小さく、吸湿性がないか又はほとんどない。
『原薬と製剤の安定性試験の指導原則』(中国薬典2015版四部通則9001)に準じ、化合物1のA結晶形の高温(60℃、開口)、高湿(室温/相対湿度92.5%、開口)及び強光(4500±500lux、90μw/cm2、封口)条件での安定性を考察した。
『原薬と製剤の安定性試験の指導原則』(中国薬典2015版四部通則9001)に準じ、化合物1のA結晶形の高温及び高湿の加速条件(40℃/相対湿度75%、密封)での安定性を考察した。
『原薬と製剤の安定性試験の指導原則』(中国薬典2015版四部通則9001)に準じ、化合物1のA結晶形の長期条件(25℃/相対湿度60%、密封)での安定性を考察した。
該生物学的実験は、蛍光偏光によってAMP/GMP発現を測定し、すなわちAMP/GMP抗体結合を追跡することにより、酵素の活性を示すものである。
実験緩衝溶液:10mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン‐塩酸緩衝溶液(Tris−HCl)(pH7.5)、5mM MgCl2、0.01%ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij35)、1mMジチオスレイトール(DTT)、及び1%DMSO。
酵素:組み換えヒトPDE4B(遺伝子登録番号NM_002600、アミノ酸305末端)は、N末端GSTタグを使用して、Sf9昆虫細胞におけるバキュロウイルスによって発現される。MW=78kDaである。
基質:1μM cAMP
検出:TranscreenerAMP2/GMP2抗体及びAMP2/GMP2AlexaFluor633追跡。
1.組み換えヒトPDE4B酵素と基質(1μM cAMP)をそれぞれ新たに調製された実験緩衝溶液に溶解し、
2.上記PDE4B酵素緩衝溶液を反応ウェルに移し、
3.音響技術(エコー550 ナノリットル範囲)により、100%DMSOに溶解された化合物1をPDE4B酵素緩衝溶液の反応ウェルに添加し、かつ室温で10分間インキュベートし、
4.その後、基質緩衝溶液を上記反応ウェルに添加して、反応を開始させ、
5.室温で1時間インキュベートし、
6.検出混合物(TranscreenerAMP2/GMP2抗体及びAMP2/GMP2AlexaFluor633追跡)を添加して、反応を停止させ、かつ徐々に混合しながら90分間インキュベートした。蛍光偏光の測定範囲はEx/Em=620/688である。
化合物1の、リポ多糖(LPS)により誘発されるヒト末梢血単核細胞におけるTNFα産生に対する抑制活性
操作ステップ:
1.正常ヒト全血を採取し、EDTA−K2抗凝固チューブで凝固を防止し、
2.Ficoll密度勾配遠心分離によりPBMCを単離し、計数し、細胞濃度を2x106/mLに調整し、
3.U底96ウェルプレートの各ウェルに2x105個の細胞を添加し、1ng/mL LPS、100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pMという異なる濃度の化合物を添加し、1ウェル当たり200μlの反応系を用い、重複ウェルを2つ設け、
4.24時間培養し、上清を採取し、
5.上清中のTNFαのレベルをELISAにより検出し、Graphpad Prismソフトウェアにより抑制曲線を当てはめ、かつIC50を計算する
実験目的:
コラーゲン誘発性マウス関節炎モデルは、薬物で乾癬性関節炎を治療する薬効を評価するための動物モデルであり、その発症機序及び症状はいずれも乾癬性関節炎疾患と明らかな相関性を有する。モデルについては、II型コラーゲンを注射することで骨コラーゲンに対するB細胞、T細胞の反応性を活性化し、活性化されたB細胞及びT細胞が関節部位に入って関節の炎症を誘発させることにより、関節部位の発赤腫脹、関節軟骨及び関節包の損傷などの症状のような、ヒト乾癬性関節炎に似ている一連の症状を誘発させる。臨床前に薬物で乾癬性関節炎を治療する候補化合物を評価する過程において、コラーゲン誘発性マウス関節炎は、その有効性を評価するために使用されることが多い。
1.II型コラーゲン/完全フロイントアジュバントで免疫する
酢酸の調製:酢酸を100mMに希釈し、0.22ミクロンの濾過膜で濾過した後、4℃で保存した。
ウシII型コラーゲン溶液:ウシII型コラーゲン(CII)を酢酸溶液に溶解し、かつ4℃で放置して一晩保存した。
乳剤の調製:一晩保存されたCII溶液を等体積の完全フロイントアジュバントと混合し、溶液が安定した乳剤を形成するまで高速ホモジナイザーでホモジネートした。
リポ多糖(LPS)の調製:LPSを秤量し、生理食塩水を添加し、安定した溶液を形成するまで均一に混合し、濃度を0.3mg/kgとした。
マウスを異なる治療群にランダムに割り当てた。1回目の免疫の日を0日目とし、その後の日を順に番号付けした。DBA/1マウスをイソフルランで麻酔した後、調製したコラーゲン乳剤を尾部に皮下注射した。23日目に、100マイクロリットルのLPS溶液を腹腔内注射した。正常群のマウスを免疫する必要がない。
27日目に、平均臨床的スコアが1点程度に達すると、発症程度が適切なマウスを60匹選択し、体重及びスコアに基づいて、改めてランダムに群分けし、各群に10匹のマウスがある。
臨床観察:免疫前7日から免疫後23日目まで、DBA/1マウスの基本的な健康状態及び体重変化を毎日観察した(1週間に1回記録した)。23日目後、実験が終了するまで、マウスの健康状態、発症状況、及び体重変化を毎日観察した(1週間に少なくとも3回記録した)。
実験データは平均数±標準誤差(Mean±SEM)で表され、体重と臨床的スコアは2元配置分散分析(Two−way ANOVA)を採用し、病理学的スコア及びAUCはt検定を採用し、p<0.05の時に有意差があると考えた。
1.臨床的スコア:
1回目の免疫後25日目(2回目の免疫後2日目)に、マウスに関節炎の臨床症状が現れ始めた。27日目に投与を開始する。溶媒対照群の平均臨床的スコアが徐々に上昇し、36日目に8.3点に達し、コラーゲン誘発性関節炎モデルが成功裏に確立されたことを提示した。
各群のマウスの2つの後肢を切片にしてH.E.染色を行い、2つの後肢の総スコアを取った。溶媒対照群の関節炎マウスについて、病理学的スコアの総スコアは、20.20±1.15である。溶媒対照群と比較して、対照化合物としてのアプレミラストは、5ミリグラム/キログラム用量でも関節炎マウスの病理学的スコアを顕著に低減することができ、13.90±1.89(p<0.05)まで低減することができ、化合物1は、1及び3ミリグラム/キログラム用量で関節炎マウスの病理学的スコアを顕著に低減することができ、14.00±2.43(p<0.05)と9.20±1.83(p<0.0001)にそれぞれ低下した。化合物1の1ミリグラム/キログラム群は、アプレミラストの5ミリグラム/キログラム群の関節炎の病理学的スコアの効果に相当し(両群はp<0.05であり)、同時に化合物1の3ミリグラム/キログラム群の関節炎の病理学的スコアの効果は、アプレミラストの5ミリグラム/キログラム群より優れた(p値はそれぞれ<0.0001と<0.05である)。
化合物1は、0.3、1及び3ミリグラム/キログラムの3つの用量群において、コラーゲン誘発性関節炎の症状に対していずれも顕著な改善作用を有する。かつ1ミリグラム/キログラムと3ミリグラム/キログラムの用量群において、関節炎病の理学的病変に対して顕著な改善を有し、3つの用量群は、関節炎の病理学的スコアにおいて明らかな用量反応関係を示す。3ミリグラム/キログラムの化合物1の治療効果(臨床的スコア及び関節炎の病理学的スコア)は、5ミリグラム/キログラムのアプレミラストより優れる。
Claims (16)
- 粉末X線回折パターンは、10.69±0.2°、12.31±0.2°、13.45±0.2°、14.10±0.2°、14.62±0.2°、19.07±0.2°、20.33±0.2°、21.79±0.2°である2θ角度に特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の化合物1のA結晶形。
- 粉末X線回折パターンは、6.25±0.2°、8.93±0.2°、10.69±0.2°、12.31±0.2°、13.45±0.2°、14.10±0.2°、14.62±0.2°、18.16±0.2°、19.07±0.2°、20.33±0.2°、21.79±0.2°である2θ角度に特徴的な回折ピークを有する、請求項2に記載の化合物1のA結晶形。
- XRPDパターンは、図1に示すとおりである、請求項3に記載の化合物1のA結晶形。
- 示差走査熱量曲線は、201.70℃±2℃に吸熱ピークの開始点を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物1のA結晶形。
- DSCパターンは、図2に示すとおりである、請求項5に記載の化合物1のA結晶形。
- 熱重量分析曲線における100.00±2℃での重量の減量は0.02039%に達する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物1のA結晶形。
- TGAパターンは、図3に示すとおりである、請求項7に記載の化合物1のA結晶形。
- 化合物1を、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒と水との混合溶媒、ケトン系溶媒と水との混合溶媒又はエーテル系溶媒と水との混合溶媒に添加し、加熱して溶解させ、その後、降温して晶析させることにより製造することを含む、化合物1のA結晶形の製造方法。
- 前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択される、請求項9に記載の化合物1のA結晶形の製造方法。
- 前記ケトン系溶媒は、アセトン及びブタノンから選択される、請求項9に記載の化合物1のA結晶形の製造方法。
- 前記エーテル系溶媒は、エチレングリコールジメチルエーテルから選択される、請求項9に記載の化合物1のA結晶形の製造方法。
- アルコール系溶媒と水との混合溶媒は、エタノールと水との混合溶媒から選択される、請求項9に記載の化合物1のA結晶形の製造方法。
- 前記アルコール系溶媒と水との混合溶媒において、アルコール系溶媒と水との体積比は、1:0.2〜1.5から選択される、請求項13に記載の化合物1のA結晶形の製造方法。
- PDE4受容体関連疾患を治療する薬物の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物1のA結晶形の使用。
- 前記PDE4関連疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患を意味する、請求項15に記載の使用。
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