JP2021508673A - タウペプチド免疫原構築物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
本開示は、タウタンパク質の一部に基づくペプチド免疫原構築物及びタウオパチーの予防及び治療のためのその製剤に関する。
1. “Tau protein,” Wikipedia, The Free Encyclopedia, website address: en.wikipedia.org/wiki/Tau_protein (accessed September 29,2017).
2. Fitzpatrick, AWP, et al., “Cryo-EM structures of Tau filaments from Alzheimer’s disease”, Nature, 547 (7662): 185-190(2017).
本開示は、直接または任意の異種スペーサーを介して異種Tヘルパー細胞(Th)エピトープに共有結合されるタウ由来のアミノ酸配列を持つB細胞エピトープを含有するペプチド免疫原構築物を提供する。
(Th)m−(A)n−(タウ断片)−X
または
(タウ断片)−(A)n−(Th)m−X
によって表すことができ、
式中、
Thは異種Tヘルパーエピトープであり;
Aは異種スペーサーであり;
(タウ断片)は配列番号100に由来する約15〜約40のアミノ酸残基を有するB細胞エピトープであり;
Xはアミノ酸のα−COOHまたはα−CONH2であり;
mは1〜約4であり;
nは0〜約10である。
開示されているペプチド免疫原構築物は約15以上のアミノ酸を含有する。ペプチド免疫原構築物は、表8に示す配列番号100のアミノ酸配列を有するヒトのタウタンパク質の最長アイソフォーム(GenBank:AGF19246.1)の一部に由来するB細胞エピトープを含有する。B細胞エピトープは、任意の異種スペーサーを介して病原体タンパク質に由来する異種Tヘルパー細胞(Th)エピトープに連結することができる。開示されているペプチド免疫原構築物は、タウに向けられた高度に特異的な抗体の生成を刺激する。開示されているペプチド免疫原構築物はアルツハイマー病及び/またはタウオパチーを患っている患者のための免疫療法として使用することができる。
本開示は、直接または任意の異種スペーサーを介して異種Tヘルパー細胞(Th)エピトープに共有結合されるタウ由来のB細胞エピトープを含有するペプチド免疫原構築物を提供する。
開示されているタウペプチド免疫原構築物は任意で、異種Tヘルパー細胞(Th)エピトープにタウ由来のB細胞エピトープを共有結合する異種スペーサーを含有する。
タウペプチド免疫原構築物は式:
(Th)m−(A)n−(タウ断片)−X
または
(タウ断片)−(A)n−(Th)m−X
によって表すことができ、
式中、
Thは異種Tヘルパーエピトープであり;
Aは異種スペーサーであり;
(タウ断片)は配列番号100の完全長タウタンパク質に由来する約15〜約40のアミノ酸残基を有するB細胞エピトープであり;
Xはアミノ酸のα−COOHまたはα−CONH2であり;
mは1〜約4であり;
nは0〜約10である。
タウタンパク質の好まれるエピトープに対する抗体を誘導する及び/またはそれと交差反応する上記免疫原性ペプチドの変異体及び類似体も使用することができる。対立遺伝子変異体、種変異体及び誘導された変異体を含む類似体は通常、多くは保存的置換によって1、2またはわずかな位置で天然に存在するペプチドとは異なる。類似体は通常、天然のペプチドとの少なくとも80%または90%の配列同一性を示す。一部の類似体は1、2またはわずかな位置で非天然のアミノ酸またはNもしくはC末端アミノ酸の修飾も含む。
本開示はまた、開示されているタウ免疫原構築物を含む組成物も提供する。
開示されているタウペプチド免疫原構築物を含有する組成物は液体形態または固体形態であることができる。液体組成物は水、緩衝液、溶媒、塩及び/またはタウペプチド免疫原構築物の構造的特性または機能的特性を変化させない他の許容できる試薬を含むことができる。ペプチド組成物は、開示されているタウペプチド免疫原構築物の1以上を含有することができる。
本開示はまた、開示されているタウペプチド免疫原構築物を含有する医薬組成物も対象とする。
本開示はまた、CpGオリゴヌクレオチドとの免疫賦活複合体の形態でタウペプチド免疫原の構築物を含有する医薬組成物も対象とする。そのような免疫賦活複合体は特異的に適合し、アジュバントとして及びペプチド免疫原の安定剤として作用する。免疫賦活複合体は微粒子の形態であり、それは、免疫系の細胞にタウペプチド免疫原を効率的に提示して免疫応答を生じることができる。免疫賦活複合体は非経口投与用に懸濁液として製剤化されてもよい。免疫賦活複合体は、非経口投与に続く宿主の免疫系の細胞へのタウペプチド免疫原の効率的な送達のために、無機塩との組み合わせまたは原位置ゲル化ポリマーとの組み合わせでの懸濁液としてw/oエマルションの形態で製剤化されてもよい。
本開示はまた、タウペプチド免疫原構築物によって導出される抗体も提供する。
本開示はまた、タウペプチド免疫原構築物、組成物及び医薬組成物を作製し、使用する方法も提供する。
本開示のタウペプチド免疫原構築物は当業者に周知の化学合成法(たとえば、Fields et al.,Chapter 3 in Synthetic Peptides:A User’s Guide,ed.Grant,W.H.Freeman & Co.,New York,NY,1992,p.77を参照のこと)によって作製することができる。タウペプチド免疫原構築物は、たとえば、Applied Biosystems Peptide Synthesizerモデル430Aまたは431にて側鎖保護したアミノ酸を用い、t−Boc化学またはF−moc化学のいずれかよる保護されたα−NH2との固相合成の自動化されたMerrifield法を用いて合成することができる。Thエピトープのための組み合わせライブラリペプチドを含むタウペプチド免疫原構築物の調製は所与の可変位置でのカップリングのために代替アミノ酸の混合物を提供することによって達成することができる。
種々の例となる実施形態はタウペプチド免疫原構築物とCpGオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)分子とを含む免疫賦活複合体を作製する方法も包含する。安定化した免疫賦活複合体(ISC)はタウペプチド免疫原構築物のカチオン系部分とポリアニオン系CpG ODN分子とに由来する。自己集合系は電荷の静電中和によって推進される。タウペプチド免疫原構築物のカチオン系部分のアニオン系オリゴマーに対するモル電荷比の定比性が会合の程度を決定する。タウペプチド免疫原構築物とCpG ODNとの非共有結合性静電会合は完全に再現性のプロセスである。ペプチド/CpG ODNの免疫賦活複合体は凝集し、それは免疫系の「プロの」抗原提示細胞(APC)への提示を促すので、複合体の免疫原性をさらに強化する。これらの複合体は製造の間での品質管理のために容易に特徴付けられる。ペプチド/CpG ISCは生体内で上手く認容される。CpG ODNとタウ断片に由来するペプチド免疫原構築物とを含むこの新規の微粒子状の系は、CpG ODNの使用と関連する一般化されたB細胞の分裂促進性を利用し、バランスの取れたTh1/Th2型の反応をさらに促進するように設計された。
種々の例となる実施形態はタウペプチド免疫原構築物を含有する医薬組成物も包含する。特定の実施形態では、医薬組成物は、油エマルションにて及び無機塩との懸濁液にて水を採用する。
本開示はまた、タウペプチド免疫原構築物を含有する医薬組成物を使用する方法も含む。
(a)宿主にてタウの凝集を阻害すること;
(b)宿主にて予め形成されたタウ凝集体の脱凝集を誘導すること;
(c)宿主にて外来性のタウ凝集体によって引き起こされる神経変性を軽減すること;
(d)タウを過剰発現する細胞における神経変性を軽減すること;
(e)宿主における血清タウのレベルを低下させること;
(f)宿主の脳におけるオリゴマータウのレベルを低下させること;
(g)宿主における神経病変を減らすこと及び運動活動の回復、等
のために使用することができる。
(1)タウペプチド免疫原構築物は、式:
(Th)m−(A)n−(タウ断片)−X
または
(タウ断片)−(A)n−(Th)m−X
によって表すことができ、
式中、
Thは異種Tヘルパーエピトープであり;
Aは異種スペーサーであり;
(タウ断片)は配列番号100の完全長タウタンパク質に由来する約15〜約40のアミノ酸残基を有するB細胞エピトープであり;
Xはアミノ酸のα−COOHまたはα−CONH2であり;
mは1〜約4であり、
nは0〜約10である。
(2)タウ断片が配列番号1〜21及び101〜124から成る群から選択される、(1)に記載のタウペプチド免疫原構築物。
(3)Thエピトープが配列番号22〜50から成る群から選択される、(1)または(2)のいずれかに記載のタウペプチド免疫原構築物。
(4)ペプチド免疫原構築物が配列番号51〜71及び125〜155から成る群から選択される(1)に記載のタウペプチド免疫原構築物。
(5)タウペプチド免疫原構築物であって、
配列番号100の完全長タウタンパク質配列に由来する約15〜約40のアミノ酸残基を含むB細胞エピトープと、
配列番号22〜50から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むTヘルパーエピトープと、
アミノ酸、Lys−、Gly−、Lys−Lys−Lys−、(α、ε−N)Lys、及びε−N−Lys−Lys−Lys−Lys(配列番号102)から成る群から選択される任意の異種スペーサーとを含み、
B細胞エピトープが直接、または任意の異種スペーサーを介してTヘルパーエピトープに共有結合される、当該タウペプチド免疫原構築物。
(6)B細胞エピトープが配列番号1〜21及び101〜124から成る群から選択される、(5)のタウペプチド免疫原構築物。
(7)Tヘルパーエピトープが配列番号22〜50から成る群から選択される、(5)のタウペプチド免疫原構築物。
(8)任意の異種スペーサーが(α、ε−N)Lysまたはε−N−Lys−Lys−Lys−Lys(配列番号102)である、(5)のタウペプチド免疫原構築物。
(9)TヘルパーエピトープがB細胞エピトープのアミノ末端に共有結合される、(5)のタウペプチド免疫原構築物。
(10)Tヘルパーエピトープが任意の異種スペーサーを介してB細胞エピトープのアミノ末端に共有結合される、(5)のタウペプチド免疫原構築物。
(11)(1)〜(4)のいずれかに記載のペプチド免疫原構築物を含む組成物。
(12)a.(1)〜(4)のいずれかに記載のペプチド免疫原構築物と
b.薬学上許容できる送達媒体及び/またはアジュバントと
を含む医薬組成物。
(13)a.タウペプチド免疫原構築物が配列番号51〜71及び125〜155から成る群から選択され、且つ
b.タウペプチド免疫原構築物がCpGオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)と混合されて安定化された免疫賦活複合体を形成する、(12)の医薬組成物。
(14)(1)〜(10)のいずれかに記載のタウペプチド免疫原構築物のB細胞エピトープに特異的に結合する単離された抗体またはそのエピトープ結合断片。
(15)タウペプチド免疫原構築物に結合される(14)に記載の単離された抗体またはそのエピトープ結合断片。
(16)(1)〜(10)のいずれかに記載のタウペプチド免疫原構築物のB細胞エピトープに特異的に結合する単離された抗体またはそのエピトープ結合断片。
(17)請求項(14)〜(16)のいずれかに記載の単離された抗体またはそのエピトープ結合断片を含む組成物。
非リン酸化タウペプチド免疫原構築物によって導出される抗体及び結合特性
a.タウ断片の合成及び免疫
非リン酸化タウペプチド免疫原構築物及びリン酸化タウペプチド免疫原構築物の開発努力に含まれたデザイナータウ断片を合成する方法は詳細な説明に記載されている。一般に、ペプチドは、血清学的なアッセイ、現場のための実験室での試験的な規模または臨床試験については小規模で、ならびに医薬組成物の工業的な/商業的な製造については大規模(キログラム)で合成された。広範な血清学的スクリーニングと免疫原性のためのタウペプチド免疫原構築物の設計で組み込むための候補B細胞エピトープとしての選択とタウワクチン製剤で使用するための機能検査とのために、およそ10からおよそ40アミノ酸に及ぶ長さの配列を有する大きなレパートリーのタウ関連の抗原性B細胞エピトープペプチドを設計した。
免疫した動物の血清を最初の免疫後、種々の時点で採取し、先ずELISAによって結合特性を分析し、それ自体のB細胞エピトープ標的に対する対応する構築物の免疫原性を判定した。他の機能的な領域に由来するタウペプチドの間での血清学的な交差反応性の評価を、表9a〜9eに示すものから選択した様々なペプチドでコーティングしたプレートによるELISAによって広範に評価した。
リン酸化タウペプチド免疫原構築物によって導出された抗体及び結合特性
リン酸化タウペプチド免疫原構築物に対して生成された抗体をそのリン酸化B細胞エピトープに結合するその能力について最初の免疫の6週後(wpi)でのELISAによって評価した。
非リン酸化タウペプチド免疫原についての実施例1にて議論された同じ条件下でリン酸化タウペプチド免疫原(配列番号51、53、55、57、59、60、62、64、66、68、及び70)を製剤化し、モルモットに投与した。リン酸化タウペプチド免疫原を含有する製剤は0、3及び6wpiに投与した。
10mMのNaHCO3緩衝液、pH9.5(特に言及されない限り)における2μg/mL(特に言及されない限り)でのリン酸化タウ標的ペプチド断片A145−P160、P172−P189、P182−P200、S195−P213、R209−L224、V228−L243、K257−K274、R379−L408、V275−K311及びV393−L425ペプチド(それぞれ配列番号:1、3、5、7、9、10、12、14、16、18、及び20)の100μLによって96ウェルプレートのウェルを個々に37℃で1時間コーティングした。ペプチドでコーティングしたウェルをPBS中3重量%のゼラチン250μLと共に37℃で1時間インキュベートして非特異的なタンパク質の結合部位をブロックし、その後、0.05体積%のTWEEN(登録商標)20を含有するPBSで3回洗浄し、次いで乾燥させた。20体積%の正常ヤギ血清と1重量%のゼラチンと0.05体積%のTWEEN(登録商標)20とを含有するPBSで、解析される血清を1:20(特に言及されない限り)に希釈した。希釈した検体(たとえば、血清、血漿)の100マイクロリットル(100μL)をウェルのそれぞれに加え、37℃で60分間反応させた。次いで未結合の抗体を取り除くためにPBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20でウェルを6回洗浄した。標識したトレーサーとして西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)を結合した種(たとえば、マウス、モルモットまたはヒト)特異的ヤギ抗IgGを使用して、陽性のウェルで形成される抗体/ペプチド抗原の複合体と結合させた。予め滴定した最適な希釈での且つPBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20を伴った1体積%の正常ヤギ血清におけるペルオキシダーゼ標識したヤギ抗IgGの100マイクロリットル(100μL)を各ウェルに加え、37℃でさらに30分間インキュベートした。PBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20でウェルを6回洗浄して未結合の抗体を取り除き、クエン酸ナトリウム緩衝液にて0.04重量%の3’,3’,5’,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)と0.12体積%の過酸化水素とを含有する基質混合物100μLとさらに15分間反応させた。この基質混合物を用いて着色生成物を形成することによってペルオキシダーゼ標識を検出した。1.0MのH2SO4100μLの添加によって反応を止め、450nmでの吸光度(A450)を測定した。種々のタウ由来のペプチド免疫原を投与して免疫した動物の抗体力価の決定のために、1:100〜1:10,000の血清の10倍連続希釈を試験し、0.5に設定したカットオフA450を持つA450の線形回帰解析によって、Log10として表現される試験した血清の力価を算出した。免疫した動物の血清を注射後種々の時点で採取し、ELISAによって結合特性を解析した。種々のタウ断片によってELISAプレートをコーティングしたが、結果を表10a〜表10dに示す。
リン酸化タウペプチド免疫原構築物によって導出された抗体及びその非リン酸化ペプチド対応物に対する結合特性
リン酸化タウペプチドに対して生成された抗体を対応する非リン酸化対応物ペプチドに結合するその能力について、以下にさらに詳細に記載されているように注射の6週後(6wpi)でのELISAによって評価した。
非リン酸化タウペプチド免疫原についての実施例1にて記載された条件下でリン酸化タウペプチド免疫原(配列番号51、53、55、57、59、60、62、64、66、68、及び70)を製剤化し、モルモットに投与した。
10mMのNaHCO3緩衝液、pH9.5(特に言及されない限り)における2μg/mL(特に言及されない限り)での標的ペプチドタウ断片A145−P160、P172−P189、P182−P200、S195−P213、R209−L224、V228−L243、K257−K274、R379−L408、V275−K311及びV393−L425ペプチド(それぞれ配列番号:2、4、6、8、11、13、15、17、19、及び21)の100μLによって96ウェルプレートのウェルを個々に37℃で1時間コーティングした。ペプチドでコーティングしたウェルをPBS中3重量%のゼラチン250μLと共に37℃で1時間インキュベートして非特異的なタンパク質の結合部位をブロックし、その後、0.05体積%のTWEEN(登録商標)20を含有するPBSで3回洗浄し、乾燥させた。20体積%の正常ヤギ血清と1重量%のゼラチンと0.05体積%のTWEEN(登録商標)20とを含有するPBSで、解析される血清を1:20(特に言及されない限り)に希釈した。希釈した検体(たとえば、血清、血漿)の100マイクロリットル(100μL)をウェルのそれぞれに加え、37℃で60分間反応させた。次いで未結合の抗体を取り除くためにPBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20でウェルを6回洗浄した。標識したトレーサーとして西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)を結合した種(たとえば、マウス、モルモットまたはヒト)特異的ヤギ抗IgGを使用して、陽性のウェルで形成される抗体/ペプチド抗原の複合体と結合させた。予め滴定した最適な希釈での且つPBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20を伴った1体積%の正常ヤギ血清におけるペルオキシダーゼ標識したヤギ抗IgGの100マイクロリットル(100μL)を各ウェルに加え、37℃でさらに30分間インキュベートした。PBS中0.05体積%のTWEEN(登録商標)20でウェルを6回洗浄して未結合の抗体を取り除き、クエン酸ナトリウム緩衝液にて0.04重量%の3’,3’,5’,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)と0.12体積%の過酸化水素とを含有する基質混合物100μLとさらに15分間反応させた。この基質混合物を用いて着色生成物を形成することによってペルオキシダーゼ標識を検出した。1.0MのH2SO4100μLの添加によって反応を止め、450nmでの吸光度(A450)を測定した。種々のタウ由来のペプチド免疫原を投与して免疫した動物の抗体力価の決定のために、1:100〜1:10,000の血清の10倍連続希釈を試験し、0.5に設定したカットオフA450を持つA450の線形回帰解析によって、Log10として表現される試験した血清の力価を算出した。免疫した動物の血清を注射後種々の時点で採取し、ELISAによって結合特性を解析した。
非リン酸化タウペプチド免疫原に向けられた抗体の結合特性
a.様々なサイズの様々なタウペプチド免疫原構築物で免疫したモルモットの抗血清から精製した抗非リン酸化タウ抗体の特異性
実施例1に記載されているように、非リン酸化タウペプチド免疫原構築物をモルモットに免疫した。様々なサイズのタウ分子複合体に対する結合特異性についてウエスタンブロットを用いて、様々なタウペプチド免疫原構築物で免疫したモルモットの抗血清から精製した抗非リン酸化タウ抗体(抗非p−タウ抗体)を選別した。タウの種々の形態(単量体、二量体、三量体、オリゴマー及びポリマー)(20μM)を12%トリス・グリシンSDS−PAGEで分離し、光誘導の架橋(PICUP)処理の前にニトロセルロース(NC)膜に移した。モルモットの抗血清から精製した抗非p−タウ抗体1μg/mLと共に膜をインキュベートし、次いでロバ抗モルモット抗体を結合したHRP(706−035−148,Jackson)と共にインキュベートした。化学発光試薬Western Lightning ECL Pro(PerkinElmer)でブロットを可視化した。
タウの単量体、二量体、三量体、及びオリゴマーを含有する溶解物のウエスタンブロット解析を図2(左のパネル)に示す。単量体タウは60kDa前後であると思われ、二量体、三量体はオリゴマーと同様に相当する分子量で現れた。市販のモノクローナル抗体Mabタウ5及びMabタウ46はタウの単量体形態を検出することができ、わずかに二量体形態を検出することができた(図2のレーン1及び2)。Mabタウ5はタウ全体のマーカーとして採用され、タウ46はタウ404−441のマーカーである。
非リン酸化タウペプチド免疫原に向けられた抗体はタウの凝集を阻害する
a.免疫及びタウへの曝露
実施例1に記載されているような非リン酸化タウ免疫原構築物(配列番号52、54、56、58、61、63、65、67、69、及び71)または実施例2に記載されているようなリン酸化タウ免疫原構築物(配列番号51、53、55、57、60、62、64、66、68、及び70)のいずれかを動物に免疫した。
図3Aは、各グラフの上で示すリン酸化タウペプチド免疫原構築物に向けられた抗体の存在下での完全長タウ(タウ441)凝集のレベルを示すグラフを含有する。図3Aに示す点線は免疫前IgGを用いてタウの凝集を評価した対照試料を表す。結果は、リン酸化タウペプチド免疫原に向けられた抗体のすべてが免疫前血清対照試料と比べてタウの凝集を阻害したことを示している。抗体は様々な比率でタウの凝集を阻害することができた。
タウペプチド免疫原に向けられた抗体はタウの凝集を阻害する
a.免疫及びタウへの曝露
実施例1に記載されているように非リン酸化タウ免疫原構築物を動物に免疫した。実施例2に記載されているようにリン酸化タウ免疫原構築物も動物に免疫した。
図4は、各グラフの上に示すタウペプチド免疫原に向けられた抗体への曝露後の種々の溶解物のタウ凝集のレベルを示すグラフを含有する。タウ凝集のレベルは凝集体のThT染色によって測定された。再び、リン酸化タウペプチド免疫原構築物または非リン酸化タウペプチド免疫原構築物の双方に由来する抗体はタウの凝集を阻害することができたが、それは前の実施例に記載されている血清学的な解析と一致する。
タウペプチド免疫原に向けられた抗体への曝露後の予め形成されたタウ凝集体の脱凝集
a.免疫及び予め形成されたタウ凝集体への曝露
実施例1に記載されているように非リン酸化タウ免疫原構築物を動物に免疫した。実施例2に記載されているようにリン酸化タウ免疫原構築物も動物に免疫した。
図5は、図5(右のパネル)の上に示すように、タウペプチド免疫原(配列番号66及び67の代表的なペプチド構築物)に向けられた抗体への曝露後のタウの脱凝集のレベルを示すグラフを含有する。タウ凝集のレベルはThT染色及びウエスタンブロットによって測定した。
リン酸化タウペプチド免疫原構築物及び非リン酸化タウペプチド免疫原構築物の双方によって生成された代表的な抗体によるタウの原線維、オリゴマー及び単量体の非変性形態の特異的な結合についてのドットブロット解析
a.免疫、抗タウ抗体の結合特性のウエスタンブロット解析及びドットブロット解析
実施例1に記載されているように非リン酸化タウ免疫原構築物を動物に免疫した。実施例2に記載されているようにリン酸化タウ免疫原構築物も動物に免疫した。
図6(左のパネル)は、タウペプチド免疫原(配列番号59、66及び70)によって作られた抗p−タウIgG及びタウペプチド免疫原(配列番号67)によって作られた抗非p−タウIgGのウエスタンブロット解析(変性条件下)を含有する。ウエスタンブロットの結果はタウのC末端に向けられた抗p−タウIgGが高分子量のタウ凝集体を特異的に認識するが、タウ単量体を認識しないことを示している。
タウペプチド免疫原に向けられた抗体の組織結合特性
a.免疫及び組織染色
実施例1に記載されているように非リン酸化タウ免疫原構築物を動物に免疫した。実施例2に記載されているようにリン酸化タウ免疫原構築物も動物に免疫した。
図7はこの実験の染色画像を示す。非リン酸化タウ379−408(配列番号67)及びリン酸化タウ379−408(配列番号66)に向けられた抗体は正常組織に由来する切片と交差反応性を有さなかったが、アルツハイマー病の脳組織と交差反応性だった。リン酸化ペプチド(配列番号66)に向けられた抗体はADの脳の海馬領域にてさらに強い結合を示した。
タウペプチド免疫原構築物によって導出された抗体及びその製剤:外来性タウ原線維によって誘発される神経変性の軽減に対する神経保護効果
様々なタウペプチド免疫原構築物で免疫したモルモットの抗血清から精製した抗タウ抗体の神経保護効果を評価するために、NGF処理した神経分化したPC12細胞における外来性で予め形成されたタウ凝集体による試験管内での神経変性モデルを採用した。
追加の血清学的アッセイ及び試薬
合成ペプチド構築物及びその製剤の機能的な免疫原性を評価するための血清学的なアッセイ及び試薬が以下で詳細に記載されている。
免疫した宿主における抗タウ抗体の詳細な特異性解析はエピトープマッピングによって判定した。手短には、ウェル当たり0.1mL当たり0.5μgでのマッピングされるタウ275−311領域(配列番号19)に由来する個々のタウ断片ペプチド(配列番号115及び156〜171)によって96ウェルプレートのウェルをコーティングし、次いで2つ組にて100μLの血清試料(PBSにて1:100希釈)をプレートのウェルにてインキュベートし、それに上記に記載されている抗体ELISA法の工程が続いた。タウペプチド免疫原構築物のB細胞エピトープ及び免疫した宿主における免疫血清の抗タウ抗体の関連する詳細な特異性解析も、追加の反応性及び特異性の確認のために、スペーサー及びTh配列を含まない対応するタウペプチド(たとえば、表1に示すような配列番号1〜21及び101〜124、表4〜7に示すような配列番号72〜99、及び表8に示すような配列番号100)で試験した。
実験的免疫プロトコールに従って、動物に由来する免疫前血清及び免疫血清の試料を採取し、56℃で30分間加熱して血清の補体因子を不活化した。タウペプチド免疫原構築物の投与に続いて、プロトコールに従って血液試料を入手し、特異的な標的部位(複数可)に対するその免疫原性を評価した。連続希釈した血清を試験し、陽性の力価を希釈率の逆数のLog10として表した。特定のタウペプチド免疫原構築物の免疫原性は、所望のB細胞反応の増強を提供するために採用される「ヘルパーT細胞エピトープ」に向けた低い抗体の反応性から無視できる抗体の反応性を維持する一方で、標的抗原の範囲内で所望のエピトープ特異性に対して向けられた高い力価のB細胞抗体反応を引き出すその能力によって評価した。
凝集したタウを調製するために、100μLのPBS/KCl凝集緩衝液(1×PBSにおける2.5mMのMgCl2、50mMのHEPES及び150mMのKCl、pH7.4)における精製した組換えタウタンパク質(0.1μg/mL)を1.5mLのエッペンドルフチューブにて37℃で振盪することなくサーモミキサー(Eppendorf)内で7日間インキュベートした。凝集したタウを直ちに−80℃で後の使用まで凍結した。
様々な配列(配列番号51〜71及び125〜155)のペプチドを含有するタウペプチド免疫原構築物で免疫したモルモットの最初の免疫の3〜15週後(wpi)で採取した血清からアフィニティーカラム(Thermo Scientific,Rockford)を使用することによって抗タウ抗体を精製した。手短には、緩衝液(0.1Mのリン酸塩及び0.15Mの塩化ナトリウム、pH7.2)の平衡化の後、400μLの血清をNab Protein G Spinカラムに加え、それに10分間の転倒混合及び5,800×gでの1分間の遠心分離が続いた。カラムを結合緩衝液(400μL)で3回洗浄した。続いて、溶出緩衝液(400μL、0.1Mのグリシン、pH2.0)をスピンカラムに加え、5,800×gで1分間遠心分離した後、抗体を溶出した。溶出した抗体を中和緩衝液(400μL、0.1Mのトリス、pH8.0)と混合し、BSA(ウシ血清アルブミン)を標準としてNan−Dropを用いてOD280にてこれらの精製した抗体の濃度を測定した。
様々なサイズのタウ分子複合体に対する結合特異性について、ウエスタンブロットを用いて、様々なタウペプチド免疫原構築物で免疫したモルモットの抗血清から精製した抗タウ抗体を選別した。タウの種々の形態(20μM)を12%トリス・グリシンSDS−PAGEにて分離し、ニトロセルロース(NC)膜に移した後、光誘導の架橋(PICUP)処理を行った。モルモットの抗血清から精製した抗タウ抗体1μg/mLと共に膜をインキュベートし、次いでロバ抗モルモット抗体を結合したHRP(706−035−148,Jackson)と共にインキュベートした。化学発光試薬Western Lightning ECL Pro(PerkinElmer)によってブロットを可視化した。単量体タウが60kDa前後のサイズでブロットした一方で、二量体、三量体またはオリゴマーは単量体タウよりも数倍大きい各分子量を有した。たとえば、二量体、三量体及びさらに大きなオリゴマーのような種々のオリゴマー種を検出することができる市販の抗体、たとえば、Mabタウ5またはMabタウ46を陽性対照として採用した。
Aβ1−42、タウ及びα−Synのαらせん単量体、βシート単量体、βシートオリゴマー、及びβシート原線維の調製を以下のように説明する。
1.Aβ1−42α−らせん単量体:20%のトリフルオロ酢酸と20%のヘキサフルオロイソプロパノール(10μL)とを含有する1×PBSに20μgのAβ1−42βシート単量体(50μL)を加え、4℃で24時間インキュベートしてα−らせん単量体を形成した。
2.Aβ1−42βシート単量体:37℃で24時間凝集させた5%TFAを含有する120μLの1×PBSにおける60μgのAβ1−42を10kDaカットオフのフィルター(Millipore)に移し、βシート単量体を回収した。
3.Aβ1−42βシートオリゴマー:37℃で3日間凝集させた120μLの1×PBSにおける60μgのAβ1−42を氷上で超音波処理し、10及び30kDaカットオフのフィルター(Millipore)に移し、35kDa未満のβシートオリゴマー原線維を回収した。
4.Aβ1−42βシート原線維:37℃で3日間凝集させた120μLの1×PBSにおける60μgのAβ1−42を氷上で超音波処理し、30kDaカットオフのフィルター(Millipore)に移し、βシート原線維を単離した。
5.α−Synαらせん単量体:40μgの新しく調製したα−Synを4℃にて低温の100μLの1×PBSに溶解し、直ちに10kDaカットオフのフィルター(Millipore)に移し、αらせん単量体を回収した。
6.α−Synβシート単量体:37℃で24時間100μLのPBS/KCl緩衝液にてインキュベートした40μgのα−Synを10kDaカットオフのフィルター(Millipore)に移し、βシート単量体を回収した。
7.α−Synβシートオリゴマー:37℃で8日間100μLのPBS/KCl緩衝液にて凝集させた40μgのα−Synを氷上で超音波処理し、次いで30及び100kDaカットオフのフィルターに移し、βシートオリゴマーを回収した。
8.α−Synβシート原線維:37℃で8日間100μLのPBS/KCl緩衝液にて凝集させた40μgのα−Synを氷上で超音波処理し、次いで30及び100kDaカットオフのフィルターに移し、βシート原線維を単離した。
9.タウ441αらせん単量体:4℃にて100μLの1×PBSで調製した60μgのタウを100kDaカットオフに移してαらせん単量体を回収した。
10.タウ441βシート単量体:25℃で48時間10単位/mLのヘパリンによって100μLの1×PBSにて凝集させた60μgのタウを4℃で100kDaカットオフのフィルターに移し、βシート単量体を回収した。
11.タウ441βシートオリゴマー:37℃で48時間10単位/mLのヘパリンによって100μLの1×PBSにて凝集させた60μgのタウを4℃で100及び300kDaカットオフのフィルター(Pall)に移し、βシートオリゴマーを回収した。
12.タウ441βシート原線維:37℃で6日間10単位/mLのヘパリンによって100μLの1×PBSにて凝集させた60μgのタウを4℃で300kDaカットオフのフィルター(Pall)に移し、βシート原線維を単離した。
免疫原性及び有効性の試験に使用された動物
a.モルモット
免疫原性試験は成熟無感作の成体オス及びメスのDuncan−Hartley系モルモット(300〜350g/BW)で実施した。実験は群当たり少なくとも3匹のモルモットを利用した。Duncan−Hartley系モルモット(8〜12週齢、Covance Research Laboratories,Denver,PA,USA)を含むプロトコールは契約動物施設と同様に試験依頼者としてのUnited Biomedical,Inc.(UBI)にて認可されたIACUC適用のもとで行われた。
標的とされるB細胞エピトープに対するタウペプチド免疫原構築物によって導出された着目される抗体反応の同定:代表的な試験
そのタウ275−311領域(配列番号19)に向けられたタウペプチド免疫原構築物によって導出される抗体の特定残基に対する結合部位を決定するための代表的な詳細なエピトープマッピング試験(表16)では、この領域(配列番号115及び156〜171)に由来する漸増する長さの重複するペプチドを合成し、固相免疫吸着として96ウェルマイクロタイタープレートのウェルを個々にコーティングした。ペプチド(ウェル当たり0.1mL当たり0.5μg)をプレートにコーティングし、次いで100μLの血清試料(PBSにて1:100希釈)を2つ組でプレートのウェルにてインキュベートし、それに上記に記載されている抗体ELISA法の工程が続いた。
Claims (17)
- 式:
(Th)m−(A)n−(タウ断片)−X
または
(タウ断片)−(A)n−(Th)m−X
によって表すことができるタウペプチド免疫原構築物であって、
式中、
Thは異種Tヘルパーエピトープであり;
Aは異種スペーサーであり;
(タウ断片)は配列番号100の完全長タウタンパク質に由来する約15〜約40のアミノ酸残基を有するB細胞エピトープであり;
Xはアミノ酸のα−COOHまたはα−CONH2であり;
mは1〜約4であり、
nは0〜約10である、前記タウペプチド免疫原構築物。 - 前記タウ断片が配列番号1〜21及び101〜124から成る群から選択される請求項1に記載のタウペプチド免疫原構築物。
- 前記Thエピトープが配列番号22〜50から成る群から選択される請求項1または2に記載のタウペプチド免疫原構築物。
- 前記ペプチド免疫原構築物が配列番号51〜71及び125〜155から成る群から選択される請求項1に記載のタウペプチド免疫原構築物。
- タウペプチド免疫原構築物であって、
配列番号100の完全長タウタンパク質配列に由来する約15〜約40のアミノ酸残基を含むB細胞エピトープと、
配列番号22〜50から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むTヘルパーエピトープと、
アミノ酸、Lys−、Gly−、Lys−Lys−Lys−、(α、ε−N)Lys、及びε−N−Lys−Lys−Lys−Lys(配列番号102)から成る群から選択される任意の異種スペーサーとを含み、
前記B細胞エピトープが直接または前記任意の異種スペーサーを介して前記Tヘルパーエピトープに共有結合される、前記タウペプチド免疫原構築物。 - 前記B細胞エピトープが配列番号1〜21及び101〜124から成る群から選択される、請求項5に記載のタウペプチド免疫原構築物。
- 前記Tヘルパーエピトープが配列番号22〜50から成る群から選択される請求項5に記載のタウペプチド免疫原構築物。
- 前記任意の異種スペーサーが(α、ε−N)Lysまたはε−N−Lys−Lys−Lys−Lys(配列番号102)である請求項5に記載のタウペプチド免疫原構築物。
- 前記Tヘルパーエピトープが前記B細胞エピトープのアミノ末端に共有結合される請求項5に記載のタウペプチド免疫原構築物。
- 前記Tヘルパーエピトープが前記任意の異種スペーサーを介して前記B細胞エピトープの前記アミノ末端に共有結合される請求項5に記載のタウペプチド免疫原構築物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のペプチド免疫原構築物を含む組成物。
- (a)請求項1〜4のいずれかに記載のペプチド免疫原構築物と
(b)薬学上許容できる送達媒体及び/またはアジュバントと
を含む医薬組成物。 - (a)前記タウペプチド免疫原構築物が配列番号51〜71及び125〜155から成る群から選択され、且つ
(b)前記タウペプチド免疫原構築物がCpGオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)と混合されて安定化された免疫賦活複合体を形成する請求項12に記載の医薬組成物。 - 請求項1〜10のいずれかに記載のタウペプチド免疫原構築物の前記B細胞エピトープに特異的に結合する単離された抗体またはそのエピトープ結合断片。
- 前記タウペプチド免疫原構築物に結合される請求項14に記載の単離された抗体またはそのエピトープ結合断片。
- 請求項1〜10のいずれかに記載のタウペプチド免疫原構築物の前記B細胞エピトープに特異的に結合する単離された抗体またはそのエピトープ結合断片。
- 請求項14〜16のいずれかに記載の単離された抗体またはそのエピトープ結合断片を含む組成物。
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