JP2021504321A - 製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
上記のことから、治療用抗体のさらに改善された医薬組成物を提供することが当技術分野において依然として必要とされている。
本発明は、適切な物理化学的特性を有する抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を提供することにより、上記で特定された必要性に取り組むものである。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約80mg/ml〜約200mg/mlの抗体又はその抗原結合断片;
b.アセタート(酢酸塩又は酢酸エステル);
c.グリシン;
d.ポリソルベート80及び;
約4.6〜約5.5、又は約4.6〜約5.3のpHを有する。
a.約120mg/mL〜約185mg/mLの抗体又はその抗原結合断片;
b.約20mM〜約100mMのアセタート(酢酸塩又は酢酸エステル)、好ましくは約40mM〜約90mMのアセタート(酢酸塩又は酢酸エステル)又は約50mM〜約90mMのアセタート(酢酸塩又は酢酸エステル);
c.約140mM〜約350mMのグリシン;
d.約0.01%〜約0.07%(w/v)のポリソルベート80、
ここで、組成物は、約4.6〜約5.5又は約4.6〜約5.3のpHを有する。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約40mg/ml〜約50mg/mlの抗体又はその抗原結合断片を、約4.6〜約5.5又は約4.6〜約5.3のpHでグリシン及びアセタート(酢酸塩又は酢酸エステル)を含む緩衝液と組み合わせることにより低濃度製剤を調製するステップ;
b.a)で得られた低濃度製剤の抗体又はその抗原結合断片を約120mg/ml〜約185mg/mlの濃度に濃縮することにより高濃度製剤を調製するステップ;
c.bで得られた高濃度製剤にポリソルベート80を加えるステップ;
d.任意選択で、ステップc)の前に、グリシン及びアセタート(酢酸塩又は酢酸エステル)を含む緩衝液で抗体又はその抗原結合断片の濃度を約4.6〜約5.5又は約4.6〜約5.3に調整するステップ
を含む、上記方法。
本発明は、医薬組成物の加工性及び抗体の長期安定性に影響を及ぼさずに、80mg/ml〜200mg/mlの濃度で、配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、抗体又はその抗原結合断片のヒトでの使用に適した医薬組成物を調製するための、ポリソルベート80と、アセタートバッファー(緩衝剤として)及びグリシン(両性イオンとして)を約4.6〜約5.5のpHで含む緩衝液との組み合わせに基づく。本発明による医薬組成物は、特に2〜25℃で、例えば2〜8℃及び25℃で保存した場合、経時的に安定であることが、本発明者らの発見である。
1)配列番号1に定義された配列を有する重鎖及び配列番号2に定義された配列を有する軽鎖を含む抗体
2)配列番号3に定義された配列を有する重鎖及び配列番号4に定義された配列を有する軽鎖を含む抗体;又は
3)配列番号3で定義される配列の可変領域と少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する重鎖、及び配列番号4で定義される配列の可変領域と少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する軽鎖を含む抗体。
したがって、抗体又はその抗原結合断片の製造方法は、細胞培養後かつタンパク質精製前の遠心分離及び上清回収のステップを含む。さらなる特定の実施形態では、前記遠心分離は連続遠心分離である。誤解を避けるために、上清とは、細胞培養液の遠心分離により沈殿した細胞の上にある液体を指す。
Durany O, et al. (2004). Studies on the expression of recombinant fuculose-1-phosphate aldolase in Escherichia coli. (大腸菌における組換えフクロース‐1‐リン酸アルドラーゼの発現に関する研究。)Process Biochem 39, 1677-1684に記載されているような化学的に規定された培地であってもよい。
a.約80mg/ml〜約200mg/mL、あるいは約120mg/ml〜約185mg/mlの抗体又はその抗原結合断片であって、これは以下を有する:
i.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域;又は
ii.配列番号3を含む重鎖及び配列番号4を含む軽鎖;又は
iii.配列番号3で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する重鎖、及び配列番号4で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する軽鎖;
b.アセタート;
c.グリシン;
d.ポリソルベート80、
ここで、組成物は、約4.6〜約5.5のpHを有する。
a.約160mg/mLの抗体又はその抗原結合断片であって、これは以下を含む:
i.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域;又は
ii.配列番号3を含む重鎖及び配列番号4を含む軽鎖;又は
iii.配列番号3で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する重鎖、及び配列番号4で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する軽鎖;
b.酢酸ナトリウム;
c.グリシン;
d.ポリソルベート80、
ここで、組成物は約4.6〜約5.5のpHを有する。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約40mg/ml〜約50mg/mlの抗体又はその抗原結合断片を、pH約4.6〜約5.5でグリシン及びアセタートを含む緩衝液と組み合わせることにより低濃度製剤を調製するステップ;
b.a)で得られた低濃度製剤の抗体又はその抗原結合断片を約160mg/ml〜180mg/mlの濃度に濃縮することにより高濃度製剤を調製するステップ;
c.b)で得られた高濃度製剤にポリソルベート80を、好ましくは約0.01〜0.07%(w/v)で添加するステップ;
d.任選選択で、ステップc)の前に、グリシン及びアセタートを含む緩衝液で抗体又はその抗原結合断片の濃度を調整するステップ。
好ましくは、緩衝液は、約20mM〜約100mMのアセタート、好ましくは約40mM〜約90mMのアセタート、及び約140mM〜約350mMのグリシンを含む。
ここで、抗体又はその抗原結合断片(適用される場合)は以下を含む:
1)配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域;又は
2)配列番号3を含む重鎖及び配列番号4を含む軽鎖;又は
3)配列番号3で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する重鎖、及び配列番号4で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する軽鎖;
好ましくは、約4.6〜約5.5のpHで、約20mM〜約100mMのアセタート、約140mM〜約350mMのグリシン、及び約0.01%〜約0.07%(w/v)のポリソルベート80。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約40mg/ml〜約50mg/mlの抗体又はその抗原結合断片を、pH約4.6〜約5.5でグリシン及びアセタートを含む緩衝液と組み合わせることにより低濃度製剤を調製するステップ;
b.a)で得られた低濃度製剤の抗体又はその抗原結合断片を約160mg/ml〜180mg/mlの濃度に濃縮することにより高濃度製剤を調製するステップ;
c.b)で得られた高濃度製剤にポリソルベート80を、好ましくは約0.01〜0.07(w/v)%で添加するステップ;
d.任意選択で、ステップc)の前に、グリシン及びアセタートを含む緩衝液で抗体又はその抗原結合断片の濃度を調整するステップ。
ここで、抗体又はその抗原結合断片(適用される場合)は以下を含む:
1)配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域;又は
2)配列番号3を含む重鎖及び配列番号4を含む軽鎖;又は
3)配列番号3で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する重鎖、及び配列番号4で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する軽鎖;
好ましくは、約4.6〜約5.5のpHで、約20mM〜約100mMのアセタート、約140mM〜約350mMのグリシン、及び約0.01%〜約0.07%(w/v)のポリソルベート80。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約40mg/ml〜約50mg/mlの抗体又はその抗原結合断片を、pH約4.6〜約5.5でグリシン及びアセタートを含む緩衝液と組み合わせることにより低濃度製剤を調製するステップ;
b.a)で得られた低濃度製剤の抗体又はその抗原結合断片を約160mg/ml〜180mg/mlの濃度に濃縮することにより高濃度製剤を調製するステップ;
c.b)で得られた高濃度製剤にポリソルベート80を、好ましくは約0.01〜約0.07(w/v)%で添加するステップ;
d.任意選択で、ステップc)の前に、グリシン及びアセタートを含む緩衝液で抗体又はその抗原結合断片の濃度を調整するステップ。
ここで、抗体又はその抗原結合断片(適用される場合)は以下を含む:
1)配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域;又は
2)配列番号3を含む重鎖及び配列番号4を含む軽鎖;又は
3)配列番号3で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する重鎖、及び配列番号4で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する軽鎖;
好ましくは、約4.6〜約5.5のpHで、約20mM〜約100mMの酢酸ナトリウム、約140mM〜約350mMのグリシン及び約0.01〜約0.07(w/v)%のポリソルベート80。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約40mg/ml〜約50mg/mlの抗体又はその抗原結合断片を、pH約4.6〜約5.5でグリシン及びアセタートを含む緩衝液と組み合わせることにより低濃度製剤を調製するステップ;
b.a)で得られた低濃度製剤の抗体又はその抗原結合断片を約160mg/ml〜180mg/mlの濃度に濃縮することにより高濃度製剤を調製するステップ;
c.b)で得られた高濃度製剤にポリソルベート80を、好ましくは約0.01〜約0.07(w/v)%で添加するステップ;
d.任意選択で、ステップc)の前に、グリシン及びアセタートを含む緩衝液で抗体又はその抗原結合断片の濃度を調整するステップ。
ここで、抗体又はその抗原結合断片(適用される場合)は以下を含む:
1)配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域;又は
2)配列番号3を含む重鎖及び配列番号4を含む軽鎖;又は
3)配列番号3で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する重鎖、及び配列番号4で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する軽鎖;
好ましくは、約4.6〜約5.5のpHで、約20mM〜約100mMのアセタート、約150mM〜約250mMのグリシン、及び約0.01〜約0.07(w/v)%のポリソルベート80。
ここで、抗体又はその抗原結合断片(適用される場合)は以下を含む:
1)配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域;又は
2)配列番号3を含む重鎖及び配列番号4を含む軽鎖;又は
3)配列番号3で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する重鎖、及び配列番号4で定義される配列の定常領域に対して少なくとも80%の同一性又は類似性、好ましくは90%の同一性又は類似性を有する軽鎖。
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約40mg/ml〜約50mg/mlの抗体又はその抗原結合断片を、pH約4.6〜約5.5でグリシン及びアセタートを含む緩衝液と組み合わせることにより低濃度製剤を調製するステップ;
b.a)で得られた低濃度製剤の抗体又はその抗原結合断片を約160mg/ml〜180mg/mlの濃度に濃縮することにより高濃度製剤を調製するステップ;
c.b)で得られた高濃度製剤にポリソルベート80を、好ましくは約0.01〜約0.07(w/v)%で添加するステップ;
d.任意選択で、ステップc)の前に、グリシン及びアセタートを含む緩衝液で抗体又はその抗原結合断片の濃度を調整するステップ。
抗IL‐17A/F Ab:表1の配列番号3及び4で定義される配列を有する抗IL‐17A及びIL‐17F抗体。AFT:凍結/解凍の加速。BPP:生物製剤パイロットプラント。CCPS:細胞培養プロセス科学。CEX‐HPLC:陽イオン交換クロマトグラフィー-高圧液体クロマトグラフィー。cIEF:キャピラリー等電点電気泳動。DSL:動的光散乱。DFS:示差走査蛍光分析。DPS:下流プロセス科学。DTT:ジチオトレイトール。FZT:凍結/解凍。HMW:重い分子量。HPLC:高圧液体クロマトグラフィー。HSC:ハイスループット自己相互作用クロマトグラフィー。IAA:ヨードアセトアミド ICE:画像キャピラリー電気泳動。LMW:低分子量。MW:分子量。NP:利用できない。PCR:ポリメラーゼ連鎖反応。PEG:ポリエチレングリコール。PES:ポリエーテルスルホン。PS20:ポリソルベート20。PS80:ポリソルベート80。PTFE:ポリテトラフルオロエチレン。PVDF:ポリフッ化ビニリデン。RH:相対湿度。RSD%:相対標準偏差%。SDS‐PAGE:ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動。s:秒。SEC:サイズ排除クロマトグラフィー。SEC-HPLC:サイズ排除クロマトグラフィー‐高圧液体クロマトグラフィー。SIC:自己相互作用クロマトグラフィー。Trp:トリプトファン。WFI:注射用水。w/v:重量/体積。
最初のスクリーニング試験は、SICによってB22(2番目のウイルス係数)値を決定し、最も成功の可能性が高い5つの上位の製剤を選択することにより、1mg/mLの抗IL‐17A及びIL‐17F抗体に対するさまざまな添加剤の影響を調査することによって行われた(HSC(商標)テクノロジー)。B22の正の値は、どの添加剤が、抗IL‐17A/F Abを含む製剤の凝集や他の種類の分解につながり得るるタンパク質間相互作用をより効果的に緩和するのに役立つ可能性があるかということを示唆している。
例1で行われた、1mg/mlの抗IL‐17A/F Abで行われた試験の結果は、その後、約160mg/mlの抗IL‐17A/F Abの濃度で検証され、代表的なものではないことがわかった。
Epson Scanner Expression v750 ProモデルJ221Aを使用して、カラー(1200dpi、24ビット、画像処理なし)とグレースケール(1200dpi、16ビット、画像処理なし)でプレートをスキャンした。Molecular DevicesM5プレートリーダーを使用して自動目視検査スキャンを実行し、600nmで吸光度を測定する1ポイントウェルスキャンを実行した。
サンプルを20mg/mLの公称濃度に希釈し、次に濾過脱イオン水で0.5mg/mLの公称濃度に希釈した。濃度は、Molecular Devices M5プレートリーダーを使用して、吸光係数1.56mL/(mg*cm)のフラットボトムUV透明96ウェルプレートの標準曲線と組み合わせた280nmの吸光度を使用して決定した(サンプル量:100μL)。
pHは23〜25℃のMettler Toledo S47pHメーターで測定した。測定前に希釈は行われなかった。
分析は、96ウェルプレートオートサンプラーを備えたAgilent 1200シリーズHPLCを使用して、ろ過した移動相(0.2Mリン酸ナトリウムpH7.0)で5mg/mLに希釈したサンプルアリコートで行った。分析は次のように行った:
・サンプル負荷:5mg/mLで50μL(250μg)
・カラム:Tosoh BioScience TSK Gel G3000 SWXL、250Å、5μm、7.8x300mm(部品番号:8541)
・溶離液A:0.2Mリン酸ナトリウム、pH7.0
・流量:1mL/分
・検出:UV(波長:280nm、解像度:8nm、リファレンス:オフ)
・カラム温度:25℃
・サンプル温度:4℃
・グラデーション:アイソクラティック
・最高圧力:70bar
・実行時間:15分
・ポスト時間:5分
画像化されたキャピラリー電気泳動は、Protein Simple iCE3システムを使用して実行された。分析は次のように行った:
製剤1〜6を20mg/mLの公称濃度に希釈し、次に濾過脱イオン水で2mg/mLの濃度(A280で測定された濃度を使用)に希釈した。分析は、0.2mg/mLのサンプルに対して行われた(2mg/mLのサンプルのマスターミックスの1/10希釈)。以下の成分を含むマスターミックスを準備した(表8):
分析は、0.5mg/mLの抗体で各製剤からの100μLのサンプルに対して行われた。この方法は、Trpの固有の蛍光特性に基づいている。Trpは、280nmで励起され、水から遮蔽されると、340nmで強く蛍光を発することが知られている。水に曝されたTrpは弱い蛍光を発する。タンパク質が展開し始めると遮蔽されたTrpが水に露出して蛍光が減少するため、タンパク質が凝集するとより多くのTrpが遮蔽され、蛍光が増加するはずなので、この特性を使用してタンパク質の安定性を評価できる。この方法は、Molecular devicesM5プレートリーダー(上部から読み取り、振れなし)を使用して、平底の96ウェルの不透明な黒色蛍光プレートで、読み取り当たり6回フラッシュで280nmの励起波長と310nm〜370nmの発光波長で実施した。ブランクプレートは水であり、参照標準は0.5mg/mLの5x参照標準とした。結果は、参照標準に対する濃度に対して正規化され、次の計算を使用して応答係数(表11)として報告された。
分析は、Malvern APS Zetasizerと96ウェルプレートオートサンプラーを使用して、ポリソルベート80又はスクロース(これらの賦形剤が製剤の一部である場合)を含まない、関連するろ過バッファーで約5mg/mLに希釈されたサンプルアリコートで行われた。分析は表11に示すように、散乱角度90°、サイズ範囲の上限0.5μmで行った。
この方法は、Applied BioSystem 7500 Fast Real Time PCRオーブンを使用してThermofluorによって実行された。この方法の基礎は、タンパク質が温度の上昇にさらされると、タンパク質が展開し始めることである。色素(色素は水性環境では消光されるが、非極性環境では消光されない)がタンパク質に追加され、展開が行われると、色素が露出した疎水性領域に結合し、蛍光応答を発し、これはPCRオーブンの検出器により検出される。タンパク質の異なる領域には異なる熱安定性があるため、異なる温度で展開する。展開が発生する温度は、熱変性の中点として知られている。温度が高いほど、特定の環境におけるタンパク質の熱安定性が高くなる。
製剤2及び4は、PS20あり及びなしの製剤バッファーで希釈して測定した。
製剤3は、ベンジルアルコールあり及びなしの製剤バッファーで希釈して測定した。
製剤5及び6は、それぞれの製剤バッファー中で測定した。
分析は、メーカーのプロトコルを使用して凝固点降下を行うことにより、Advanced Micro‐Osmometer Model 3320で実行された。サンプルは3回測定された。製剤1と6は240mOsm/kg未満であり、皮下注射には適していない(表13)。
分析は、定常状態センシングフロースイープ法を使用するTA Instruments DHR‐1レオメーターを使用して、76μLのサンプルアリコートで実行された。使用された形状は、測定中の材料の蒸発を低減するために、脱イオン水を含む溶媒トラップを備えた20mm、1.99°の円錐であった。定常状態センシングフロースイープ法では、定常状態に達したすべてのポイントの粘度が平均化された(合格基準:ポイント間のRSDが5%以下)。
温度:25℃
浸漬時間:10秒
スイープ:対数
せん断速度:2.9〜287.9s‐1
10あたりのポイント:5
定常状態センシング:あり
最大平衡時間:180秒
サンプル時間:25秒
許容誤差%:5
連続:3以内
制御された速度:モーターモード自動
データ収集:「セーブポイント表示」
ステップの終了:なし
SEC及びDLSは、差別化アッセイとして識別されている。
5℃でのSECを考慮すると、製剤3は12週間にわたって凝集率の増加を示すが、B22値は製剤4及び5と同様である。また、製剤2は製剤4、5及び6(2.8〜2.9)よりも高いB22値(3.5)を持っており、製剤4、5、及び6よりも性能が良くないが、製剤6はタンパク質‐タンパク質の正味引力と同義である負のB22を持ち、2、4、及び5と同様に高い凝集傾向をもたらす。DLSを考慮すると、5℃で保存した場合、製剤6は最もよく機能するようであったが、製剤3は最も悪い性能であった。
本発明による抗IL‐17A/F抗体のHMW種形成の速度論を評価するために、2つの製剤バッファー:
A:20mMヒスチジン、250mMソルビトールpH6.0及び
B:55mM酢酸ナトリウム、220mMグリシン、pH5.0
で、4種類の濃度(80、120、160、及び200mg/mL)の抗体とポリソルベート80(抗体の濃度に応じて0.02、0.03、0.04、及び0.05%)で、HMW種形成の3つの保管条件(5℃、25℃/60%RH及び35℃/75%RH)で3か月間にわたる多数の時点でSECにより試験した
分析は、96ウェルプレートオートサンプラーを備えたAgilent 1200シリーズHPLCを使用して、ろ過した移動相(0.2Mリン酸ナトリウムpH7.0)で5mg/mLに希釈したサンプルアリコートで行った。分析は次のように行った:
カラム:Tosoh BioScience TSK Gel G3000 SWXL、250Å、5μm、7.8x300mm
溶離液A:0.2Mリン酸ナトリウム、pH7.0
流量:1mL/分
検出:UV(波長:280nm、解像度:8nm、リファレンス:オフ)
カラム温度:25℃
サンプル温度:4℃;グラデーション:アイソクラティック
最大圧力:70bar 実行時間:15分 ポスト時間:5分
表16及び17に報告されている凝集率は、T0での凝集率と比較して、3か月後又は6か月後に測定された凝集に基づいて、各製剤の平均月間増加率を指している。
凝集率が、DS及びDP材料(例2のように調製)に対して5℃と25℃/60%RHの両方で160mg/mlの抗IL‐17A/F抗体を含む製剤Bにより示されるとして、老化していない抗IL‐17A/F抗体を使用して、最初の試験(例3)の結果を検証するために、2回目の凝集試験を行った。4つの異なる抗体濃度(80mg/ml、120mg/ml、160mg/ml及び200mg/mL)で3つの保管条件(5℃、25℃/60%RH、35℃/75%RH)で、0.02%、0.03%、0.04%又は0.05%(w/v)PS80(PS80濃度は抗体の濃度に依存)を含む唯一の製剤55mM酢酸ナトリウム、220mMグリシン、pH5.0を調査した。
表19B、20B、及び21Bに報告されている凝集率は、T0での凝集率と比較した、3か月後又は6か月後に測定された凝集に基づく、各製剤の平均月間率増加を指す。
両方の凝集試験(例3及び4)及び160mg/mLでの添加剤スクリーニング試験(例2)の結果を考慮して、長期安定性評価のために次の製剤を選択した(表22)。すべての製剤は、本明細書に例示されている160mg/mlの抗IL‐17A/F Abを含み、5サイクルの凍結/解凍に供された。
粘度は、Anton Paar自動マルチ粘度計(Anton Paar Automated Multi Viscometer)を使用して測定した。製剤A〜Eの粘度値をゼロ時でテストした。すべての製剤は、2.3〜17.3cPの範囲の粘度値を示した。サンプルは室温(約25.00±0.01℃)で評価された。
浸透圧は、Precision Systems Multi‐Osmetter 2430を使用して実行された。希釈は実行しなかった。浸透圧は、すべての製剤についてゼロ時にテストした。浸透圧値は316mOsm/kg〜450mOsm/kgの範囲であった。
pHは、Mettler Toledo sevenMultipHメーターを使用して25℃で測定されている。希釈は行わなかった。各データポイントで、各製剤のpHをテストした。最初の6か月の安定性の間、各時点での製剤A及びBのpHは5.5±0.1、製剤CのpHは5.7±0.1、製剤EのpHは6.2±0.2であった。12か月の安定性を通じて、製剤DのpHは5.1であった。ゼロ時と比較して、凍結解凍試験中に評価された5つの製剤のいずれについてもpHの変化は観察されなかった。
凍結解凍を含む12か月の安定性の各時点で、各製剤の外観を評価した。最初の6か月の安定性のすべての製剤について、外観は「黄褐色の透明な溶液で、目に見える微粒子がない」であった。4ヶ月後の時点で、外観は「透明で黄色の液体で、目に見える微粒子がない」と判断された。すべての製剤の外観に観察された変化は、分析者のばらつきに起因する可能性がある。したがって、12か月の安定性の間、製剤間に違いはなかった。
タンパク質濃度は、Agilent 8453分光光度計を使用して測定した。サンプルはそれぞれのバッファーで0.5mg/mLに重量測定で希釈された。各製剤の分析前に、製剤バッファーを使用してシステムをブランクにした。凍結解凍試験又は12か月の安定性試験の経過にわたって明確な傾向は観察されず、濃度の変化がアッセイの変動範囲内にあったことが示唆される。5つの製剤のいずれについても、濃度の一貫した低下は観察されなかった。
SDS‐PAGE分析は、レーンあたり3μg(IAAの非還元条件)又は4μg(DTTの還元条件)の負荷(ローディング)で4〜20%トリス‐グリシン(Tris‐Glycine)ゲルを使用して行った。変性は、サンプルを70℃で5分間インキュベートすることにより行われた。使用した染色はコロイダルブルーであった。
−70℃と2〜8℃で保存された製剤の主ピーク%は、12か月の安定性の間にほとんど又はまったく変化を示さなかった。25℃/60%RHで保存したすべての製剤のメインピーク面積%の減少が観察され、40℃/75%RHの製剤で保存した場合、より大きな減少が観察された。この減少は、製剤Dでわずかに高く、製剤Eでわずかに低かった。
IL‐17A及びIL‐17Fの結合は、Biacore T100(GE Healthcare)を使用して測定された。すべての実験は25℃で行われた。Affinipure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG、Fc断片特異的(Jackson ImmunoResearch、カテゴリー#109‐006‐098、ロット#83295)が、約7000応答単位(RU)の捕捉レベルへのアミンカップリング化学反応を介してCM5センサーチップ(Biacore AB、カテゴリー#BR1000‐14、ロット#10030608から使用されたさまざまなチップ)上に固定した。HBS‐EPバッファー(10mM HEPESpH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005%Surfactant P20、GE Healthcare)を、流速10μL/minのランニングバッファーとして使用した。0.5μg/mLの抗体の各サンプルの10μL注入をキャプチャに使用した。組換えヒトIL‐17A(R&D Systems、カタログ番号317‐ILB)及びIL‐17F(R&D Systems、カタログ番号1335‐IL)は、それぞれ10nM〜2.5nM及び10nM〜1.25nMの2倍希釈で、捕捉された抗IL17AF抗体に対して30μL/分の流速で滴定された。40mM HClを10μL注入し、その後5mM NaOHを5μL注入することで、流速10uL/minで表面を再生した。
最初の12か月の安定性の間、結合活性に傾向は見られず、KDの変化がアッセイの変動内にあることが示唆された。凍結解凍試験サンプルの評価は、1か月の安定性サンプルと並行して行われた。これらのサンプルでは変化は観察されず、KDのわずかな変化はアッセイの変動の範囲内である。
SECは、次のパラメーターを備えたAgilent 1200シリーズシステムを使用して、ろ過された溶離液Aで1mg/mLに希釈されたサンプルアリコートで実行された。
サンプル負荷:1mg/mLで20μL(20μg)
・カラム:Tosoh BioScience TSKゲル G3000 SWXL、250Å、5μm、7.8x300mm(部品番号:8541)
・溶離液A:0.05M Na2HPO4、0.25M NaCl pH7.2
・流量:0.5mL/分
・検出:UV(波長:280nm、解像度:8nm、リファレンス:オフ)
・カラム温度:20±5℃
・サンプル温度:6±2℃
・グラデーション:アイソクラティック
・最大圧力:70bar
・実行時間:35分
−70℃で保存されたすべての製剤のHMW種%及びLMW種%に有意な変化は観察されなかった。HMW%はわずかに増加したが、2〜8℃で保存された製剤のLMW%に目立った変化はなかった。6か月の安定性で、製剤A、B、及びDの方が製剤C及びEに比べて凝集率が低かった。25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件では、HMWとLMWの両方の種について増加が観察された。製剤Dは、25℃/60%RHで6か月の安定性と、40℃/75%RHで3か月の安定性で、HMWとLMWの両方の種で最大の増加を示した。凍結解凍試験中に評価された製剤のいずれにも変化は観察されなかった。
CEXは、以下のパラメーターを備えたAgilent 1100システムを使用して、溶離液Aで1mg/mLに希釈されたサンプルアリコートで実行された。
サンプル負荷:20μL(20μg)
カラム:BioMAb、NP5、PK、4.6*250mm#Agilent 5190‐2407
溶離液A:10mMリン酸ナトリウムpH6.0
溶離液B:10mMリン酸ナトリウム、1M NaCl、pH6.0
流量:1mL/分
波長:220nm帯域幅8nm/220nm帯域幅8nm、リファレンス360nm帯域幅100、スリット4nm
ピーク幅:0.1min(2s)
カラム温度:25℃
サンプル温度:4℃
時間(分) B%
0 2
40 15
40.02 100
45 100
45.02 2
60 2
HACH Lange HIAC9703システムを使用して、200μLのサンプルを1000μLのWFIに希釈することにより、光の遮へいによる目に見えない粒子の分析を行った。2、5、10、及び25μm以上の粒子について2つの500μL吸引を分析し、2回目の吸引からのデータを希釈について補正し(結果に5を掛けたもの)、粒子/mLとして報告した。
サンプルを2〜8℃の条件で保存すると、SECの結果のみが製剤間の差異を示した。すべての製剤は同様の低レベルの断片化を示すが、製剤A、B、及びDは試験の過程で最も低い凝集を示し、DはHMW種の初期レベルが低くなっている。SECの結果と処理の観察結果を組み合わせることで、製剤の有効期間は5℃で、加速試験又はストレス試験で使用されているのと同様の条件下ではないことが想定されているため、また、抗IL‐17A/F Abの160mg/mlの製剤Dが80mg/mlのDPと同等のプロファイルを持ち、処理の問題を軽減したという事実にも照らして、2〜8℃で製剤Dが最も効果的であり、製剤Eが続くという結論につながる。
SASのJMPバージョン11統計ソフトウェアを使用して、3つの中心点を持つ部分実施要因計画を使用するDoEが生成された。これは、5±3℃及び25±2oC/60±5%RHの2つの条件で12週間にわたって主な効果と相互作用をテストすることにより、以下の製剤変数の一次スクリーニングを目的としている。
・アセタート濃度(55mM±20%)
・グリシン濃度(220mM±20%)
・ポリソルベート80濃度(0.04%±0.02%)
・pH(4.9±0.3)
・タンパク質濃度(160±15%)
・カラム:Tosoh BioScience TSKゲル G3000 SWXL、250Å、5μm、7.8x300mm(部品番号:8541)
・流量:0.5mL/分
・検出:UV(波長:280nm、解像度:8nm、リファレンス:オフ)
・カラム温度:20±5℃
・サンプル温度:6±2℃
・グラデーション:アイソクラティック
・最大圧力:70bar
・実行時間:35分
すべての製剤について、5℃で保存されたすべての製剤のLMW種%に有意な変化は観察されなかったが、25℃で保存されたすべての製剤で増加が観察された。予想どおり、すべての製剤で12週間にわたってHMW種%の増加が観察され、25℃で保存された製剤は5℃で保存されたものよりも顕著な増加を示した(表24)。
サンプルを20mg/mLの公称濃度に希釈し、次にろ過した脱イオン水で2mg/mLの濃度に希釈した。分析は、0.2mg/mLのサンプルに対して行われた(2mg/mLのサンプルのマスターミックスの1/10希釈)。以下の成分を含むマスターミックスを調製した(表25)。
配列番号2:<223>軽鎖可変領域
配列番号3:<223>重鎖
配列番号4:<223>軽鎖
Claims (18)
- 以下を含む医薬組成物:
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約80mg/ml〜約200mg/mlの抗体又はその抗原結合断片;
b.アセタート;
c.グリシン;
d.ポリソルベート80及び;
約4.6〜約5.5のpHを有する。 - 約120mg/ml〜約185mg/mlの抗体又はその抗原結合断片、好ましくは約160mg/mLを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物が、約0.01%〜約0.07%(w/v)のポリソルベート80を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が約140mM〜約350mMのグリシンを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が約20mM〜約100mMのアセタート、好ましくは約40mM〜約90mMのアセタートを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合断片がヒトIL‐17A及びヒトIL17Fに特異的に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が以下を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物:
a.約120mg/mL〜約185mg/mLの抗体又はその抗原結合断片;
b.約20mM〜約100mMのアセタート、好ましくは約40mM〜約90mMのアセタート;
c.約140mM〜約350mMのグリシン;
d.約0.01%〜約0.07%(w/v)のポリソルベート80、
ここで、組成物は、約4.6〜約5.5のpHを有する。 - 医薬組成物を調製する方法であって:
a.配列番号1を含む重鎖可変領域及び配列番号2を含む軽鎖可変領域を有する、約40mg/ml〜約50mg/mlの抗体又はその抗原結合断片を、pH約4.6〜約5.5でグリシン及びアセタートを含む緩衝液と組み合わせることにより低濃度製剤を調製するステップ;
b.a)で得られた低濃度製剤の抗体又はその抗原結合断片を約160mg/ml〜約180mg/mlの濃度に濃縮することにより高濃度製剤を調製するステップ;
c.b)で得られた高濃度製剤にポリソルベート80を加えるステップ;
d.任意選択で、ステップc)の前に、グリシン及びアセタートを含む緩衝液で抗体又はその抗原結合断片の濃度を調整するステップ
を含む、上記方法。 - 緩衝液が約20mM〜約100mMのアセタート、好ましくは約40mM〜約90mMのアセタート及び約140mM〜約350mMのグリシンを含み、ポリソルベート80がステップc)で約0.01〜約0.07%(w/v)の最終濃度で添加される、請求項8に記載の方法。
- 請求項8又は請求項9により得られる医薬組成物。
- 組成物のpHが約4.6〜約5.5である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7、10又は11のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む容器。
- 治療に使用するための、請求項1〜7、10又は11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- IL‐17A及び/又はIL‐17Fによって媒介される、又は増加したレベルのIL‐17A及び/又はIL‐17Fに関連する、病理学的障害の治療又は予防に使用するための、請求項1〜7、10又は11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- IL‐17A及び/又はIL‐17Fによって媒介される、又は増加したレベルのIL‐17A及び/又はIL‐17Fに関連する、病理学的障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1〜7、10又は11のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1〜7、10又は11のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物対象におけるIL‐17A及び/又はIL‐17Fによって媒介される、又は増加したレベルのIL‐17A及び/又はIL‐17Fに関連する、病理学的障害を治療又は予防する方法。
- 病理学的障害が、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性発症若年性特発性関節炎(JIA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、強皮症、全身性硬化症、肺線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、軸索性脊椎炎、及び他の脊椎関節症からなる群から選択される、請求項14に記載の使用、請求項15に記載の使用又は請求項16に記載の方法のための医薬組成物。
- 病理学的障害が、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及び軸性脊椎関節炎からなる群から選択される、請求項14に記載の使用、請求項15に記載の使用又は請求項16に記載の方法のための医薬組成物。
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