CN113769082A - 抗il-17a抗体药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种稳定的抗IL‑17A抗体的药物组合物及其在医药上的应用。该药物组合物含有抗IL‑17A抗体或其抗原结合片段、缓冲液，还可以含有至少一种稳定剂，任选的还可以含有表面活性剂。所述抗IL‑17A抗体如文中所述。

Description

抗IL-17A抗体药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及治疗性药物组合物领域。尤其是，本发明涉及医药制剂领域，该药物组合物含有一种与IL-17A特异性结合的人源化抗体。
背景技术
白细胞介素17(Interleukin 17,IL-17)，也称为CTLA-8或IL-17A，在免疫系统中扮演着关键的协调作用。IL-17家族共六个成员，包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F，都含有至关重要的4个高度保守的半胱氨酸残基，但成员之间生物学效应差异较大，其中，IL-17A和IL-17F同源性和生物学功能最接近，目前研究也最深入。体内表达的IL-17A具有23个氨基酸的N-末端信号肽，其经切割产生成熟的IL-17A。成熟的IL-17A通过二硫键连接，一般以同源二聚体形式分泌与存在，有时也与IL-17F连接形成异源二聚体IL-17AF。一般IL-17A或IL-17指IL-17A同源二聚体蛋白，其主要由辅助性T细胞17(Thelper 17,Thl7)产生，也可以由其它免疫细胞如γδT细胞、LTi(Lymphoid Tissueinducer cells)、ILCs(Innate Lymphoid Cells)和NKT(Natural Killer T)细胞合成分泌。IL-17A的表达调控非常复杂，研究发现细胞因子IL-6、IL-1β和TGFβ等诱导初始CD4+T细胞分化为Th17，但此时Th17细胞稳定性弱，分泌少量IL-17A，其组织损伤作用小；当IL-23存在时，其通过促进Th17细胞稳定性并持续分泌IL-17A、上调促炎因子(IL-22、CSF-2和IFN-γ)和下调抑炎因子(IL-2、IL-27和IL-12)表达等途径，引起炎性爆发和组织损伤。所以，当组织中IL-23异常表达时，IL-17A途径在组织损伤中发挥着关键性的作用。
IL-17一般定点分泌，在局部组织中与靶细胞表面的IL-17受体(IL-17R)结合发挥效应。IL-17R家族包括IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD及IL-17RE五个成员，广泛表达于多种细胞膜上。IL-17主要与非造血细胞来源的细胞(如上皮细胞、间质细胞)表面的IL-17RA/IL-17RC复合体结合发挥效应，促进细胞分泌细胞因子(诸如IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-10、TGF-β、TNF-α)、趋化因子(包括IL-8、CXCL1和MCP-1)和前列腺素(例如，PGE2)，诱导中性粒细胞和巨噬细胞聚集，释放活性氧类物质(ROS)而损伤组织。
自身免疫性疾病严重威胁着人类的健康，如银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、多发性硬化病等。研究发现，IL-17的分泌失调与该类疾病发生发展密切相关。靶向IL-17的抗体通过抑制IL-17-IL-17R信号通路，能有效地缓解自身免疫性疾病的症状。诺华公司开发的Cosentyx(secukinumab)是全球首个IL-17单抗，获批的适应症包括中度至重度斑块型银屑病(plaque psoriasis)，为广大银屑病群体提供一个重要的一线生物治疗选择。但是，开发结构不同、疗效更优、适应症更广等不同特性的抗IL-17抗体，治疗银屑病、类风湿性关节、强直性脊柱炎等自身免疫相关病症以及IL-17相关的其它疾病具有迫切的需求和重要的意义。
发明内容
本发明所述的药物组合物是一种含有与IL-17A特异性结合的人源抗体的高稳定性药物组合物。特别地，本发明发现盐酸精氨酸和蔗糖的组合具有出人意料的特征，即具有高稳定性和低粘度。
本发明提供了一种药物组合物，包含：(1)缓冲液；(2)抗IL-17A抗体或其抗原结合片段。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段的HCDR1选自SEQ ID NO:1、7和13；HCDR2选自2、8和14；HCDR3选自3、9和15；LCDR1选自4、10和16；LCDR2选自5、11和17；LCDR3选自6、12和18。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体的VH选自SEQ ID NO:19、21、23和26，且VL选自SEQ ID NO:20、22、24、25和27。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体的HC选自SEQ ID NO:28、30、32和35；LC选自SEQID NO:29、31、33、34和36。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分别如SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有分别如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分别如SEQ ID NO:10、SEQ IDNO:11和SEQ ID NO:12所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有分别如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分别如SEQ ID NO:16、SEQID NO:17和SEQ ID NO:18所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些方案中，所述药物组合物中抗IL-17A抗体或其抗原结合片段的浓度约为1-300mg/mL，优选约为10-250mg/mL，优选约为20-200mg/mL，优选约为60-180mg/mL，更优选80-150mg/mL；更优选地，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段浓度约为20mg/mL，30mg/mL，40mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，70mg/mL，80mg/mL，90mg/mL，100mg/mL，110mg/mL，120mg/mL，130mg/mL，140mg/mL，150mg/mL，160mg/mL，170mg/mL，180mg/mL或200mg/mL，优选约为80mg/mL或150mg/mL。
在一些方案中，上述缓冲液选自醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、琥珀酸缓冲液和组氨酸缓冲液中一种或一种以上。
在一些方案中，上述缓冲液为组氨酸缓冲液，优选地，所述组氨酸缓冲液选自组氨酸-盐酸盐缓冲液或组氨酸-醋酸盐缓冲液，优选组氨酸-盐酸盐缓冲液。
在一些方案中，上述组氨酸-盐酸盐缓冲液由组氨酸和组氨酸盐酸盐制成，优选L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐。在一些方案中，组氨酸缓冲液由1-30mM的L-组氨酸和1-30mM的L-组氨酸单盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:1到1:4的组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:1组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:3的组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸制剂为：由4.5mM的L-组氨酸和15.5mM的L-组氨酸单盐酸盐制成的pH为5.5的组氨酸缓冲剂。在一些方案中，组氨酸制剂为：由7.5mM的L-组氨酸和22.5mM的L-组氨酸单盐酸盐制成的pH为5.5的组氨酸缓冲剂。在一些方案中，组氨酸制剂为：由15mM的组氨酸和15mM的组氨酸盐酸盐制成的pH为6.0的组氨酸缓冲液。
在一些方案中，上述组氨酸缓冲液为组氨酸-醋酸盐缓冲液，优选地，两者的摩尔比为1:1到1.5:1，优选地，此类缓冲液的pH为5.5±0.3，优选约为5.5，优选地，这类缓冲液含有15-20mM的组氨酸和12-15mM的醋酸。
在一些方案中，上述缓冲液为醋酸缓冲液，优选地，所述醋酸缓冲液为醋酸-醋酸钠缓冲液或醋酸-醋酸钾缓冲液，优选醋酸-醋酸钠缓冲液。
在一些方案中，上述缓冲液为柠檬酸缓冲液，优选地，所述柠檬酸缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
在一些方案中，上述缓冲液为琥珀酸缓冲液，优选地，所述琥珀酸缓冲液为琥珀酸-琥珀酸钠缓冲液。
在一些方案中，上述缓冲液的浓度约为1-200mM，优选约为5-200mM，优选约为10-50mM，优选约为10-30mM；优选约为10-20mM，上述缓冲液浓度非限制性实施例约为5mM，10mM，15mM，20mM，25mM，30mM、40mM、45mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM、100mM、105mM、110mM、115mM、120mM、130mM、140mM、150mM、160mM、170mM或180mM或这些范围内任意两个数值作为端点形成的范围，优选为10mM、15mM、20mM或30mM。
在一些方案中，上述缓冲液的pH约为5.0-6.5，优选约为5.0-6.0，优选约为5.5-6.5，优选约为5.0-5.5，优选约为5.5-6.0，优选约为6.0-6.5，上述缓冲液的pH非限制性实施例约为5.0，5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.1，6.2，6.3，6.4，6.5，优选约为5.0，5.5或6.0。
在一些方案中，上述的药物组合物还包括稳定剂，所述稳定剂选自盐酸精氨酸、脯氨酸、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇和海藻糖中的一种或一种以上。
在一些方案中，上述稳定剂的浓度为约10mM～400mM，优选20mM～300mM，更优选30mM～200mM。
在一些方案中，上述稳定剂为浓度约30-200mM的氯化钠；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的甘露醇；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的山梨醇；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的蔗糖；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的海藻糖；或所述稳定剂为浓度约30-200mM的盐酸精氨酸；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的脯氨酸；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的甘氨酸。
在一些方案中，上述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的甘露醇的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的山梨醇的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的蔗糖的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的甘露醇的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的蔗糖的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的山梨醇的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的海藻糖的组合。
在一些方案中，上述稳定剂为氯化钠。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约30-200mM的氯化钠，上述氯化钠的浓度优选约为50-190mM，优选约为100-180mM，优选约为120-170mM，优选约为130-150mM，上述氯化钠浓度的非限制性实施例为约100mM，110mM，120mM，125mM，130mM，135mM，140mM，145mM，150mM，155mM，160mM，170mM，180mM，190mM，200mM，优选135mM或140mM。
在一些方案中，上述稳定剂为甘露醇。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100-300mM的甘露醇，上述甘露醇的浓度优选约为150-300mM，优选约为200-280mM，上述甘露醇浓度的非限制性实施例为约200mM，210mM，220mM，230mM，240mM，250mM，260mM，270mM，280mM，优选为240mM。
在一些方案中，上述稳定剂为山梨醇。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100-300mM的山梨醇，上述山梨醇的浓度优选约为150-300mM，优选约为200-280mM，上述山梨醇浓度的非限制性实施例为约200mM，210mM，220mM，230mM，240mM，250mM，260mM，270mM，280mM，优选为240mM。
在一些方案中，上述稳定剂为蔗糖。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100-300mM的蔗糖，上述蔗糖的浓度优选约为150-300mM，优选约为200-280mM，上述蔗糖浓度的非限制性实施例为约200mM，210mM，220mM，230mM，240mM，250mM，260mM，270mM，280mM，优选为220mM。
在一些方案中，上述稳定剂为海藻糖。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100-300mM的海藻糖，上述海藻糖的浓度优选约为150-300mM，优选约为200-280mM，上述海藻糖浓度的非限制性实施例为约180mM，200mM，210mM，220mM，230mM，240mM，250mM，260mM，270mM，280mM，优选为220mM。
在一些方案中，上述稳定剂为盐酸精氨酸。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约30-200mM的盐酸精氨酸，上述盐酸精氨酸的浓度优选约为50-190mM，优选约为100-180mM，优选约为120-170mM，优选约为130-150mM，上述盐酸精氨酸浓度的非限制性实施例为约100mM，110mM，120mM，125mM，130mM，135mM，140mM，145mM，150mM，155mM，160mM，170mM，180mM，190mM，200mM，优选135mM或140mM。
在一些方案中，上述稳定剂为脯氨酸。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100-300mM的脯氨酸，上述脯氨酸的浓度优选约为150-300mM，优选约为200-280mM，上述脯氨酸浓度的非限制性实施例为约180mM，200mM，210mM，220mM，230mM，240mM，250mM，260mM，270mM，280mM，优选为240mM。
在一些方案中，上述稳定剂为甘氨酸。在一些方案中，上述稳定剂为浓度约100-300mM的甘氨酸，上述甘氨酸的浓度优选约为150-300mM，优选约为200-280mM，上述甘氨酸浓度的非限制性实施例为约180mM，200mM，210mM，220mM，230mM，240mM，250mM，260mM，270mM，280mM，优选为260mM。
在一些方案中，上述稳定剂为氯化钠与甘露醇的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的甘露醇的组合，优选约40-150mM的氯化钠与约40-180mM的甘露醇的组合，优选约40-100mM的氯化钠与约40-150mM的甘露醇的组合，上述稳定剂的非限制性实施例约为50mM的氯化钠与约120mM的甘露醇的组合，50mM的氯化钠与约140mM的甘露醇的组合，约90mM的氯化钠与约50mM的甘露醇的组合。
在一些方案中，上述稳定剂为氯化钠与蔗糖的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的蔗糖的组合，优选约40-150mM的氯化钠与约40-180mM的蔗糖的组合，优选约40-100mM的氯化钠与约40-150mM的蔗糖的组合，上述稳定剂的非限制性实施例约为50mM的氯化钠与约120mM的蔗糖的组合，约90mM的氯化钠与约50mM的蔗糖的组合。
在一些方案中，上述稳定剂为盐酸精氨酸与甘露醇的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的甘露醇的组合，优选约40-150mM的盐酸精氨酸与约40-100mM的甘露醇的组合，优选约60-120mM的盐酸精氨酸与约40-80mM的甘露醇的组合，上述稳定剂的非限制性实施例约为90mM的盐酸精氨酸与约50mM的甘露醇的组合。
在一些方案中，上述稳定剂为盐酸精氨酸与蔗糖的组合。在一些方案中，上述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的蔗糖的组合，优选约40-150mM的盐酸精氨酸与约40-100mM的蔗糖的组合，优选约60-120mM的盐酸精氨酸与约40-80mM的蔗糖的组合，上述稳定剂的非限制性实施例约为90mM的盐酸精氨酸与约50mM的蔗糖的组合。
在一些方案中，上述药物组合物还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188。
在一些方案中，上述表面活性剂选自聚山梨醇酯80。
在一些方案中，上述表面活性剂选自聚山梨醇酯20。
在一些方案中，以w/v计算，上述表面活性剂浓度约为0.001％-0.1％，优选约为0.01％-0.1％，优选约为0.02％-0.08％；作为非限制性实施例，上述表面活性剂的浓度约为0.02％，0.04％或0.08％，优选0.02％。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段选自鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体，优选人源化抗体。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:19所示的重链可变区，和如SEQ ID NO:20所示的轻链可变区。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:21所示的重链可变区，和如SEQ ID NO:20所示的轻链可变区。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:21所示的重链可变区，和如SEQ ID NO:22所示的轻链可变区。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:23所示的重链可变区，和如SEQ ID NO:24所示的轻链可变区。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:23所示的重链可变区，和如SEQ ID NO:25所示的轻链可变区。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:26所示的重链可变区，和如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:28所示的重链氨基酸序列，和如SEQ ID NO:29所示的轻链氨基酸序列。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:30所示的重链氨基酸序列，和如SEQ ID NO:29所示的轻链氨基酸序列。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:30所示的重链氨基酸序列，和如SEQ ID NO:31所示的轻链氨基酸序列。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:32所示的重链氨基酸序列，和如SEQ ID NO:33所示的轻链氨基酸序列。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:32所示的重链氨基酸序列，和如SEQ ID NO:34所示的轻链氨基酸序列。
在一些方案中，上述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段具有如SEQ ID NO:35所示的重链氨基酸序列，和如SEQ ID NO:36所示的轻链氨基酸序列。
在一些方案中，上述药物组合物，其包含如下(1)-(6)任一项所示的组分，其中，抗IL-17A抗体或其抗原结合片段如本发明任一实施方案所述：
(1)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约100-300mM的山梨醇；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(2)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的盐酸精氨酸；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(3)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的氯化钠与约30-200mM的甘露醇的组合；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(4)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的氯化钠与约30-200mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(5)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的甘露醇的组合；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(6)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
在一些方案中，上述的药物组合物包含如下(7)-(12)任一项所示的组分：
(7)(a)约80mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约20mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约50mM的氯化钠与约140mM的甘露醇的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；或
(8)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约135mM的盐酸精氨酸；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；或
(9)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约50mM的氯化钠与约120mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；
(10)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约90mM的盐酸精氨酸与约50mM的甘露醇的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；
(11)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约90mM的盐酸精氨酸与约50mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；
(12)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约15mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约90mM的盐酸精氨酸与约50mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20。
在一些方案中，所述药物组合物为液体制剂或冻干制剂。
在一些方案中，所述药物组合物为液体制剂。
在一些方案中，上述液体制剂或冻干制剂于2-8℃稳定至少3个月，至少6个月，至少12个月，至少18个月或至少24个月。
在一些方案中，上述水溶液或冻干制剂于40℃稳定至少7天，至少14天或至少28天。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗或预防IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
在一些方案中，上述疾病包括炎性疾病和自身免疫性疾病，例如关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、哮喘、多发性硬化、囊性纤维化、银屑病。
附图说明
图1：ELISA检测人源化抗体与人IL-17A的结合作用。其中抗体hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250与人IL-17A结合具有较高的特异性，其EC50分别为8.13ng/mL，8.64ng/mL，6.764ng/ml，6.102ng/mL，5.776ng/mL和6.351ng/mL。
图2：FACS检测人源化抗体阻断人IL-17A与293F细胞上的IL-17RA结合作用。其中抗体hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250均具有高效的阻断作用，其IC50分别为867.6ng/mL，780.8ng/mL，828.5ng/ml，467.4ng/mL，482.8ng/mL和577.8ng/mL。
图3：ELISA检测人源化抗体阻断IL-17A介导的上皮细胞分泌CXCL1的效应。其中抗体hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250均高效抑制IL-17A诱导上皮细胞表达CXCL1，并且比对照抗体的阻断作用更强。
图4：ELISA检测人源化抗体阻断IL-17A介导的体内生物活性作用。其中抗体hu31，hu43，hu44，hu60和hu250具有高效抑制IL-17A诱导小鼠表达CXCL1，并且比对照抗体的阻断作用更强。
图5-1：人源化抗体给药对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠临床评分影响。而给予hu31和hu44可明显抑制咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型皮肤鳞屑、硬结、红肿等情况,即临床评分降低(*P<0.05vs KLH)。
图5-2：人源化抗体对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠耳肿胀程度的影响。给予hu31和hu44可明显改善耳肿胀程度。(*P<0.05vs KLH,**P<0.01vs KLH.)。
图6-1：人源化抗体对II型胶原蛋白诱导的雌性食蟹猴体重的影响。hu31和hu59对关节炎引起的体重下降具有一定改善作用(**P<0.01，****P<0.0001，和“G2:溶媒组”相比较；One-way ANOVA/Dunnett)。
图6-2：人源化抗体对II型胶原蛋白诱导的雌性食蟹猴关节炎评分的影响。hu31显著抑制了食蟹猴关节炎临床评分的增加趋势(***P<0.001，#P<0.05，和G2:溶媒组相比较；One-way ANOVA/Dunnett)。
图7：人源化抗体对NIH3T3-IL17细胞诱导的小鼠关节肿胀的作用。
图8：人源化抗体对NIH3T3-IL17细胞诱导的小鼠空气囊炎症的作用。
具体实施方式
定义和说明
为了更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。应理解本发明不限于具体的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，当然可以对以上进行变化。还应理解本申请所用术语仅为了描述具体的实施方式，并不旨在进行限制。
除非该内容被另外明确说明，否则本说明书以及所附权利要求中所用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指代。因此，例如，提及"一种多肽"包括了两种或更多种多肽等的组合。
术语"药物组合物"或“制剂”表示含有一种或多种本文所述抗体与其他组分的混合物，所述其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“液体制剂”是指处于液体状态下的制剂，且不意图指称重悬浮的冻干制剂。本发明的液体制剂在储存时稳定，并且其稳定性不依赖于冻干(或其他状态改变方法，例如喷雾干燥)。
术语“水性液体制剂”是指使用水作为溶剂的液体制剂。在一些方案中，水性液体制剂是不需冻干、喷雾干燥和/或冷冻来维持稳定性(例如化学和/或物理稳定性和/或生物活性)的制剂。
术语“赋形剂”是指可以向制剂添加以提供所需特性(例如稠度、提高的稳定性)和/或调节渗透压的试剂。常用赋形剂的实例包括但不限于糖类、多元醇、氨基酸、表面活性剂和聚合物。
本申请所用的"约"在指代可测量数值(如量、持续时间等)时意在涵盖相对于具体数值±20％或±10％的变化，包括±5％、±1％和±0.1％，因为这些变化适于进行所公开的方法。
术语"缓冲液pH约为5.0-6.5"是指这样的试剂，通过其酸/碱共轭组分的作用使得包含该试剂的溶液能抵抗pH变化。本发明的制剂中使用的缓冲液可具有约5.0至约6.5范围内的pH、或约5.5至约6.5范围内的pH、或约5.0至约6.0范围内的pH。
在本文中，将pH控制在该范围内的“缓冲液”实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)、葡萄糖酸、组氨酸、组氨酸盐酸盐、甲硫氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐/磷酸盐、咪唑、醋酸、醋酸盐、枸橼酸盐、其组合和其他有机酸缓冲剂。
"组氨酸缓冲液"为包含组氨酸离子的缓冲液。组氨酸缓冲液的实例包括组氨酸和组氨酸的盐，如组氨酸盐酸盐、组氨酸乙酸盐、组氨酸磷酸盐和组氨酸硫酸盐等，如含有组氨酸与组氨酸盐酸盐的组氨酸缓冲液；本发明的组氨酸缓冲液也包括含有组氨酸和醋酸盐(如钠盐或钾盐)的组氨酸缓冲液。
“柠檬酸盐缓冲液”是包括柠檬酸根离子的缓冲液。柠檬酸盐缓冲液的实例包括柠檬酸-柠檬酸纳、柠檬酸-柠檬酸钾、柠檬酸-柠檬酸钙、柠檬酸-柠檬酸镁等。优选的柠檬酸盐缓冲液为柠檬酸-柠檬酸纳缓冲液。
“醋酸盐缓冲液”是包括醋酸根离子的缓冲液。醋酸盐缓冲液的实例包括醋酸-醋酸纳、醋酸-醋酸钾、醋酸-醋酸钙、醋酸-醋酸镁等。优选的醋酸盐缓冲液为醋酸-醋酸纳缓冲液。
“琥珀酸盐缓冲液”是包括琥珀酸根离子的缓冲液。琥珀盐缓冲液的实例包括琥珀酸-琥珀酸纳、琥珀-琥珀酸钾、琥珀酸-琥珀酸钙、琥珀酸-琥珀酸镁等。优选的琥珀酸盐缓冲液为琥珀-琥珀酸纳缓冲液。
术语“稳定剂”表示药学上可接受的赋形剂，其在制造，储存和应用过程中保护活性药物成分和/或制剂免受化学和/或物理降解。稳定剂包括但不限于如以下定义的糖，氨基酸，盐，多元醇和他们的代谢产物，例如氯化钠、氯化钙、氯化镁、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、精氨酸或其盐(如盐酸精氨酸)、甘氨酸、丙氨酸(α-丙氨酸、β-丙氨酸)、甜菜碱、亮氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸、肌氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、奥品类(opines)、丙氨奥品、章鱼碱、甘氨奥品(strombine))和三甲胺的N-氧化物(TMAO)、人血清白蛋白(hsa)、牛血清白蛋白(bsa)、α-酪蛋白、球蛋白、α-乳白蛋白、LDH、溶菌酶、肌红蛋白、卵清蛋白和RNAaseA。部分稳定剂，如氯化钠、氯化钙、氯化镁、甘露醇、山梨醇、蔗糖等也可起到控制渗透压的作用。在本发明中具体地使用的稳定剂选自多元醇、氨基酸、盐、糖中的一种或一种以上。优选的盐为氯化钠，优选的糖为蔗糖和海藻糖，优选的多元醇为山梨醇和甘露醇。优选的氨基酸为精氨酸或其盐(如盐酸精氨酸)、甘氨酸、脯氨酸。优选的稳定剂为氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、盐酸精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、氯化钠-山梨醇、氯化钠-甘露醇、氯化钠-蔗糖、氯化钠-海藻糖、盐酸精氨酸-甘露醇、盐酸精氨酸-蔗糖，更优选为盐酸精氨酸、氯化钠-蔗糖、盐酸精氨酸-甘露醇、盐酸精氨酸-蔗糖，更优选为盐酸精氨酸-蔗糖。
本文所用的术语“粘度”可以是“运动粘度”或“绝对粘度”。“运动粘度”是对流体在重力影响下所产生的抵抗性流动的一种测量指标。“绝对粘度”，有时称为动态粘度或简单粘度，是运动粘度与流体密度的乘积(绝对粘度＝运动粘度X密度)。运动粘度的量纲是L2/T，其中L是长度，T是时间。通常，运动粘度以厘沲(cSt)表示。运动粘度的国际单位制单位是mm2/s，即lcSt。绝对粘度以厘泊(cP)单位表示。绝对粘度的国际单位制单位是毫帕斯卡·秒(mPa-s)，其中1cP＝lmPa·s。
对于本发明的药物组合物，本文所用的术语“低水平粘度”表示低于约15厘泊(cP)的绝对粘度。例如，如果当使用标准粘度测量技术测量时，该制剂展示的绝对粘度为约15cP、约14cP、约13cP、约12cP、约11cP、约10cP、约9cP、约8cP、约7cP、约6cP、约5cP、约4cP、约3cP、约2cP、约1cP，或更低，则本发明药物组合物将被认为是具有“低粘度”。对于本发明药物组合物，本文所用的术语“中等水平粘度”将表示介于约35cP和约15cP之间的绝对粘度。例如，如果当使用标准粘度测量技术测量时，该制剂展示的绝对粘度为约34cP、约33cP、约32cP、约31cP、约30cP、约29cP、约28cP、约27cP、约26cP、约25cP、约24cP、约23cP、约22cP、约21cP、约20cP、约19cP、18cP、约17cP、约16cP，或约15.lcP，则本发明药物组合物将被认为是具有“中等粘度”。本发明药物组合物在某些实施方式中可展示低水平的粘度。在一些实施方式中，不同辅料粘度对比发现，精氨酸或其盐可以获得粘度水平显著低于其它辅料。在一些实施方式中，从缓冲体系方面对比发现，组氨酸缓冲体系的粘度水平低于其它缓冲体系。
术语“表面活性剂”一般包括保护蛋白质例如抗体免受空气/溶液界面诱导的应力、溶液/表面诱导的应力的影响以减少抗体的聚集或使制剂中颗粒物的形成最小化的试剂。示例性的表面活性剂包括但不限于非离子型表面活性剂例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)、聚乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯-聚丙烯二醇、聚氧乙烯-硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、例如聚氧乙烯单月桂基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆，Pluronic)、十二烷基硫酸钠(SDS)。
术语"等渗"是指该制剂具有与人血液基本相同的渗透压。等渗制剂一般具有约250至350mOsm的渗透压。可使用蒸汽压或冰点下降式的渗透压计测量等渗性。
术语“稳定的”制剂是其中的抗体在制造过程期间和/或储存时基本上保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性的制剂。即使所含的抗体在经过一定时间储存之后未能保持其100％的化学结构或生物功能，医药制剂也可以是稳定的。在某些情况下，在经过一定时间储存之后，能维持约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的抗体结构或功能，也可被认为是“稳定的”。用于测量蛋白质稳定性的各种分析技术在本技术领域中是可得的，并综述在《肽和蛋白质药物递送》(Peptide and Protein Drug Delivery)247-301，Vincent Lee主编，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，Pubs.(1991))，和Jones，A.(1993)Adv.Drug Delivery Rev.10：29-90中(二者引入作为参考)。
制剂在一定温度下经过一定时间的储存之后，通过测定其中剩余的天然抗体的百分比(及其它方法)，可以测量其稳定性。除其它方法外，天然抗体的百分比可以通过尺寸排阻色谱法(例如尺寸排阻高效液相色谱法[SEC-HPLC])来测量，“天然的”指未聚集的和未降解的。在一些方案中，蛋白质的稳定性按照具有低百分比的降解(例如片段化)和/或聚集蛋白质的溶液中单体蛋白质的百分数来确定。在一些方案中，制剂可以在室温、约25-30℃或40℃下稳定储存至少2周、至少28天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月，或更长，最多不超过约6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％，或0.1％聚集形式的抗体。
通过测定在离子交换期间在此抗体主馏分(“主要荷电形式”)较为酸性的馏分中迁移的抗体(“酸性形式”)的百分比(及其它方法)，可以测量稳定性，其中稳定性与酸性形式抗体的百分比成反比。除其它方法外，“酸化”抗体的百分比可以通过离子交换色谱法(例如阳离子交换高效液相色谱法[CEX-HPLC])来测量。在一些实施方式中，可接受程度的稳定性意为当制剂在一定温度下经过一定时间的储存之后，其中可检测出的酸性形式的抗体最多不超过约49％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％。在测量稳定性之前储存的一定时间可以是至少2周、至少28天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月，或更长。当评估稳定性时，容许储存医药制剂的一定温度可以是约-80℃至约45℃范围内的任何温度，例如储存于约-80℃、约-30℃、约-20℃、约0℃、约2-8℃、约5℃、约25℃，或约40℃。
如果抗体在颜色和/或澄清度目测检查时或通过UV光散射或通过孔径排阻层析测量时基本上不显示出例如聚集、沉淀和/或变性的迹象，则所述抗体在该药物组合物中“保持其物理稳定性”。聚集是单个分子或复合物共价或非共价缔合以形成聚集体的过程。聚集可以进行到形成可见沉淀物的程度。
制剂的稳定性例如物理稳定性可以通过本技术领域中公知的方法来评估，包括测量样品的表观消光度(吸光度或光密度)。这样的消光测量与制剂的浊度相关。制剂的浊度部分地是溶解在溶液中的蛋白质的固有性质，并且通常通过比浊法来测量，并用比浊法浊度单位(NTU)来量度。
随着例如溶液中一种或多种组分的浓度(例如蛋白质和/或盐浓度)而变化的浊度水平也被称为制剂的“乳浊”或“乳浊外观”。浊度水平可以参照使用已知浊度的悬液产生的标准曲线来计算。用于测定药物组合物的浊度水平的参比标准品可以基于《欧洲药典》标准(《欧洲药典》(European Pharmacopoeia)，第四版，“欧洲药品质量委员会指令”(Directorate for the Quality of Medicine of the Council of Europe)(EDQM)，Strasbourg，France)。根据《欧洲药典》标准，澄清溶液被定义为浊度低于或等于按照《欧洲药典》标准具有约3的参比悬液的浊度的溶液。比浊法的浊度测量可以检测在不存在缔合或非理想效应的情况下的瑞利散射，其通常随浓度线性变化。用于评估物理稳定性的其他方法在本技术领域中是公知的。
如果抗体在给定时间点的化学稳定性使得抗体被认为仍保持如下文中所定义的其生物活性，则所述抗体在药物组合物中“保持其化学稳定性”。可以通过例如检测或定量抗体的化学改变的形式来评估化学稳定性。化学改变可以包括尺寸改变(例如剪短)，其可以使用例如孔径排阻层析、SDS-PAGE和/或基质辅助的激光解吸电离/飞行时间质谱(MALDI/TOF MS)来评估。其他类型的化学改变包括电荷改变(例如作为脱酰胺或氧化的结果而发生)，其可以通过例如离子交换层析来评估。
如果药物组合物中的抗体对于其预期目的来说是生物活性的，则所述抗体在药物组合物中“保持其生物活性”。例如，如果制剂于例如5℃、25℃、45℃等温度下储存一定时间(例如1至12个月)之后，该制剂所含抗IL-17A抗体与IL-17A结合的亲和力为所述储存之前抗体结合亲和力的至少90％、95％或以上，则可认为本发明之制剂是稳定的。结合亲和力也可用例如ELISA或等离子共振技术测定。
在本发明的情形中，在药理学意义上，抗体的“治疗有效量”或“有效量”是指在抗体可以有效治疗的障碍的症状的预防或治疗或减轻方面有效的量。本发明中，药物的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的预防来证明。药物促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价，比如在临床试验期间的人受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。药物治疗有效量包括“预防有效量”，即当单独或如与其它治疗药物组合给与处于患病风险的受试者或患病复发的受试者时，抑制疾病的发展或复发的任何量的药物。
术语“受试者”或“患者”意图包括哺乳动物生物体。受试者/患者的实例包括人类和非人类哺乳动物，例如非人类灵长动物、狗、奶牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人类动物。在本发明的特定实施方式中，受试者是人类。
术语“施用”、“给与”及“处理”是指采用本领域技术人员已知的各种方法或递送系统中的任意一种将包含治疗剂的组合物引入受试者。抗PD-1抗体的给药途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜、脊髓或其他胃肠外给药途径，比如注射或输注。“胃肠外给药”是指除了肠内或局部给药以外的通常通过注射的给药方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜内和胸骨内注射和输注以及经体内电穿孔。
抗IL-17A抗体
本文所用的术语“抗体”应被理解为包括完整抗体分子及其抗原结合片段。本文所用的术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”(或简称为“抗体部分”或“抗体片段”)是指抗体中保持了与人IL-17A(白细胞介素17A))或其表位特异性结合能力的一个或多个片段。
本文所用的术语“全长抗体”或“完整抗体分子”指包含四条肽链的免疫球蛋白分子，两条重(H)链(全长时约50-70kDa)和两条轻(L)链(全长时约25kDa)通过二硫键互相连接。每一条重链由重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区(在本文中缩写为CH)组成。重链恒定区由3个结构域CH1、CH2和CH3组成。每一条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可被进一步细分为具有高可变性的互补决定区(CDR)和其间隔以更保守的称为框架区(FR)的区域。每一个VH或VL区由按下列顺序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4从氨基末端至羧基末端排列的3个CDR和4个FR组成。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白对宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq))的结合。
当在本文中使用时，术语“CDR”是指抗体可变序列内的互补决定区。在重链和轻链的各个可变区中存在3个CDR，其对于各个重链和轻链可变区被命名为HCDR1、HCDR2和HCDR3或LCDR1、LCDR2和LCDR3。这些CDR的准确边界按照不同的系统有不同的定义。由Kabat(同上)描述的系统不仅提供了可适用于抗体的任何可变区的明确的残基编号系统，而且提供了定义3个CDR的准确残基边界。这些CDR可以被称为Kabat CDR。Chothia等发现，Kabat CDR内的某些子部分采取几乎一致的肽骨架构型，尽管在氨基酸序列水平上具有大的多样性(Chothia等，(1987)Mol.Biol.196:901-917；Chothia等，(1989)Nature 342:877-883)。定义与Kabat CDR交叠的CDR的其他边界已由Padlan(1995)FASEB J.9:133-139和MacCalIum(1996)J.Mol.Biol.262(5):732-45描述。其他的CDR边界定义可能不严格遵从本文中描述的系统之一，但仍然与Kabat CDR交叠，尽管它们可能被缩短或加长，这是由于根据预测或实验发现特定残基或残基组或甚至整个CDR不显著影响抗原结合。本文中使用的方法可以利用按照任何这些系统所定义的CDR，尽管某些实施方式使用了Kabat或Chothia定义的CDR。
本文所使用的“抗原结合片段”包括抗体的片段或其衍生物，通常包括亲代抗体的抗原结合区或可变区(例如一个或多个CDR)的至少一个片段，其保持亲代抗体的至少一些结合特异性。抗原结合片段的实例包括但不限于Fab，Fab'，F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子，例如sc-Fv；由抗体片段形成的纳米抗体(nanobody)和多特异性抗体。当抗体的结合活性在摩尔浓度基础上表示时，结合片段或其衍生物通常保持亲代抗体抗原结合活性的至少10％。优选结合片段或其衍生物保持亲代抗体的抗原结合亲和力的至少20％、50％、70％、80％、90％、95％或100％或更高。还预期抗体的抗原结合片段可包括不明显改变其生物活性的保守或非保守氨基酸取代(称为抗体的“保守变体”或“功能保守变体”)。
本发明所述的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段包括申请号为PCT/CN2019/124486中描述的任意一个抗IL-17A抗体，本文将其所公开的全部内容以引入的方式纳入本文。在一些方案中，在本发明的方法和组合物中使用的抗体的CDR序列包括来自于PCT/CN2019/124486中描述的抗体hu31的CDR序列。
在本文实施例中所用的非限制性、示范性抗体选自CN201811515045.7中描述的人源化抗体hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250，其可变区及其氨基酸CDR序列见表1，其轻/重链氨基酸全长序列见表2。
表1：人源化抗体可变区和CDR序列
抗体 hu31 hu43 hu44 hu59 hu60 hu250
HCDR1 SEQ ID NO:1 SEQ ID NO:1 SEQ ID NO:1 SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:13
HCDR2 SEQ ID NO:2 SEQ ID NO:2 SEQ ID NO:2 SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:14
HCDR3 SEQ ID NO:3 SEQ ID NO:3 SEQ ID NO:3 SEQ ID NO:9 SEQ ID NO:9 SEQ ID NO:15
LCDR1 SEQ ID NO:4 SEQ ID NO:4 SEQ ID NO:4 SEQ ID NO:10 SEQ ID NO:10 SEQ ID NO:16
LCDR2 SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:11 SEQ ID NO:11 SEQ ID NO:17
LCDR3 SEQ ID NO:6 SEQ ID NO:6 SEQ ID NO:6 SEQ ID NO:12 SEQ ID NO:12 SEQ ID NO:18
VH SEQ ID NO:19 SEQ ID NO:21 SEQ ID NO:21 SEQ ID NO:23 SEQ ID NO:23 SEQ ID NO:26
VL SEQ ID NO:20 SEQ ID NO:20 SEQ ID NO:22 SEQ ID NO:24 SEQ ID NO:25 SEQ ID NO:27
表2：人源化抗体氨基酸全长序列
人源化抗体 重链(HC) 轻链(LC)
hu31 SEQ ID NO:28 SEQ ID NO:29
hu43 SEQ ID NO:30 SEQ ID NO:29
hu44 SEQ ID NO:30 SEQ ID NO:31
hu59 SEQ ID NO:32 SEQ ID NO:33
hu60 SEQ ID NO:32 SEQ ID NO:34
hu250 SEQ ID NO:35 SEQ ID NO:36
医药制剂
本发明所述的药物组合物是一种含有与IL-17A特异性结合的人源化抗体的高稳定性药物组合物。本发明发现精氨酸盐(如盐酸精氨酸)与蔗糖的组合能明显提高药物组合物的稳定性。
本发明所述的药物组合物是一种包含高浓度活性抗体且具有高稳定性、低粘度的液体性制剂。特别地，本发明发现含有精氨酸盐的制剂粘度明显低于仅含有其它辅料的配制液。另外，组氨酸缓冲体系的粘度水平明显低于其它缓冲体系。
本发明提供了一种药物组合物，包含：(1)缓冲液；(2)抗IL-17A抗体或其抗原结合片段。
本发明药物组合物中的抗体可以是鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体，优选人源化抗体，可具有分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。优选地，本发明药物组合物中的抗体具有如SEQ ID NO:19所示的重链可变区和如SEQ ID NO:20所示的轻链可变区，或具有如SEQ ID NO:21所示的重链可变区和如SEQ ID NO:20所示的轻链可变区，或具有如SEQ ID NO:21所示的重链可变区和如SEQ ID NO:22所示的轻链可变区；更优选地，本发明药物组合物中的抗体具有分别如SEQ ID NO:28所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:29所示的轻链氨基酸序列，或本发明药物组合物中的抗体具有分别如SEQ ID NO:30所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:29所示的轻链氨基酸序列，或本发明药物组合物中的抗体具有分别如SEQ ID NO:30所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:31所示的轻链氨基酸序列；更优选地，本发明药物组合物中的抗体具有分别如SEQ ID NO:28所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:29所示的轻链氨基酸序列。
本发明药物组合物中的人源化抗体抗体优选可具有分别如SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8和SEQ ID NO:9所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分别如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。优选地，本发明药物组合物中的抗体具有如SEQID NO:23所示的重链可变区和如SEQ ID NO:24所示的轻链可变区，或具有如SEQ ID NO:23所示的重链可变区和如SEQ ID NO:25所示的轻链可变区；更优选地，本发明药物组合物中的抗体具有分别如SEQ ID NO:32所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:33所示的轻链氨基酸序列，或具有分别如SEQ ID NO:32所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:34所示的轻链氨基酸序列。
本发明药物组合物中的人源化抗体抗体优选可具有分别如SEQ ID NO:13、SEQ IDNO:14和SEQ ID NO:15所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分别如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。优选地，本发明药物组合物中的抗体具有如SEQ ID NO:26所示的重链可变区和如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区；更优选地，本发明药物组合物中的抗体具有分别如SEQ ID NO:35所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:36所示的轻链氨基酸序列。
本发明的药物组合物中，抗IL-17A抗体或其抗原结合片段浓度约为1-300mg/mL，优选约为10-250mg/mL，优选约为20-200mg/mL，更优选60-180mg/mL，更优选80-150mg/mL。作为非限制性实施例；抗IL-17A抗体或其抗原结合片段浓度约为20mg/mL，30mg/mL，40mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，70mg/mL，80mg/mL，90mg/mL，100mg/mL，110mg/mL，120mg/mL，130mg/mL，140mg/mL，150mg/mL，160mg/mL，170mg/mL，180mg/mL或200mg/mL，优选约为80mg/mL或150mg/mL。
本发明药物组合物中的缓冲液可选自醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、琥珀酸缓冲液和组氨酸缓冲液，用以为本发明的药物组合物提供5.0到6.5、优选5.0到6.0，更优选5.5±0.3，更优选为约5.5的pH。另一方面，用于本发明药物组合物中的缓冲液的pH可为5.0-6.5，优选为5.0-6.0，更优选5.5±0.3，更优选为约5.5。
本发明药物组合物中特别优选的缓冲液是组氨酸缓冲液，包括组氨酸-盐酸盐缓冲液或组氨酸-醋酸盐缓冲液，优选组氨酸-盐酸盐缓冲液。更优选地，所述组氨酸-盐酸盐缓冲液由组氨酸和组氨酸盐酸盐制成，优选L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐。在一些方案中，组氨酸缓冲液由1-20mM的L-组氨酸和1-20mM的L-组氨酸单盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:1到1:4的组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:1组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:3的组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸制剂为：由4.5mM的L-组氨酸和15.5mM的L-组氨酸单盐酸盐制成的pH为5.5±0.3、优选约5.5的组氨酸缓冲剂。在一些方案中，组氨酸制剂为：由7.5mM的L-组氨酸和22.5mM的L-组氨酸单盐酸盐制成的pH为5.5±0.3、优选约5.5的组氨酸缓冲剂。在一些方案中，组氨酸制剂为：由15mM的组氨酸和15mM的组氨酸盐酸盐制成的pH为6.0±0.3、优选约6.0的组氨酸缓冲液。
本发明药物组合物中的组氨酸缓冲液可为组氨酸-醋酸盐缓冲液，优选地，两者的摩尔比为1:1到1.5:1，优选地，此类缓冲液的pH为5.5±0.3，优选约为5.5，优选地，这类缓冲液含有15-20mM的组氨酸和12-15mM的醋酸。
因此，本发明的药物组合物可含有：pH为5.0-6.0的组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液，其在药物组合物中的浓度为10-30mM；和60-180mg/mL的前文任一实施方案所述的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段，尤其是本文所述的hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250或其抗原结合片段。
在一些方案中，本发明的药物组合物还含有稳定剂。优选地，所述稳定剂选自盐酸精氨酸、脯氨酸、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇和海藻糖中的一种或一种以上。优选地，药物组合物中的稳定剂中至少含有盐酸精氨酸，任选含有甘露醇、山梨醇、蔗糖和海藻糖中的一种或多种。例如，药物组合物中可含有盐酸精氨酸与甘露醇、盐酸精氨酸与山梨醇、盐酸精氨酸与蔗糖、或者盐酸精氨酸与海藻糖。本发明的药物组合物中稳定剂的浓度为约10mM-400mM，优选20mM-300mM，更优选30mM-200mM。在一些方案中，稳定剂为浓度约30-200mM的氯化钠；或所述稳定剂为浓度约100-300mM、优选200-300mM的甘露醇；或所述稳定剂为浓度约100-300mM、优选200-300mM的山梨醇；或所述稳定剂为浓度约100-300mM、优选50-250mM的蔗糖；或所述稳定剂为浓度约100-300mM、优选200-300mM的海藻糖；或所述稳定剂为浓度约30-200mM、优选约60-150mM的盐酸精氨酸；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的脯氨酸；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的甘氨酸。在一些方案中，所述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的甘露醇的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的蔗糖的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的甘露醇的组合；或所述稳定剂为约30-200mM、优选约60-120mM的盐酸精氨酸与约30-200mM、优选约40-80mM的蔗糖的组合。
因此，在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有：pH为5.0-6.0的组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液，其在药物组合物中的浓度为10-30mM；60-180mg/mL的前文任一实施方案所述的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段，尤其是本文所述的hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250或其抗原结合片段；以及20mM-300mM的稳定剂，优选地，所述稳定剂至少包括盐酸精氨酸，任选包括甘露醇、山梨醇、蔗糖和海藻糖中的一种，优选为30-200mM的盐酸精氨酸，或30-200mM的盐酸精氨酸与30-200mM的甘露醇，或30-200mM的盐酸精氨酸与30-200mM的蔗糖。在一些实施方案中，所述稳定剂为30-200mM的盐酸精氨酸与30-200mM的蔗糖。在一些实施方案中，所述稳定剂为60-120mM的盐酸精氨酸与40-80mM的蔗糖。
在一些方案中，本发明的药物组合物还包括表面活性剂。优选的表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188。最优选的表面活性剂是聚山梨醇酯20。以w/v计，本发明药物组合物中表面活性剂的浓度约为0.001％-0.1％，优选约为0.02％-0.08％，优选约为0.02％-0.04％。作为非限制性实施例，本发明药物组合物中表面活性剂的浓度约为0.02％，0.04％或0.08％，优选0.02％。
因此，在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有：pH为5.0-6.0的组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液，其在药物组合物中的浓度为10-30mM；60-180mg/mL的前文任一实施方案所述的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段，尤其是本文所述的hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250或其抗原结合片段；20mM-300mM的稳定剂，优选地，优选地，所述稳定剂至少包括盐酸精氨酸，任选包括甘露醇、山梨醇、蔗糖和海藻糖中的一种，优选为100-180mM的盐酸精氨酸，或60-120mM的盐酸精氨酸与40-80mM的甘露醇，或60-120mM的盐酸精氨酸与40-80mM的蔗糖；以及以w/v计0.02％-0.04％的聚山梨醇酯20。
本发明的药物组合物可以是液体制剂，或者是冻干制剂。
医药用途和方法
本发明还提供了用于治疗或预防IL-17A介导的疾病的本发明任一实施方案所述的药物组合物，本发明任一实施方案所述的药物组合物在制备治疗或预防IL-17A介导的疾病的药物中的用途，以及给予需要的个体或患者治疗有效量的本发明任一实施方案所述的药物组合物以治疗或预防IL-17A介导的疾病的方法。
本发明中，IL-17A介导的疾病指在IL-17A参与了疾病的发生和发展的疾病，包括但不限于炎性疾病和自身免疫性疾病。本发明中，适用于本发明药物组合物进行治疗和预防的疾病包括但不限于关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、哮喘、多发性硬化、囊性纤维化、银屑病。
下文将以具体实施例的方式阐述本发明。应理解，这些实施例仅仅是阐述性的，并非意图限制本发明的范围。实施例中所用到的方法和材料，除非另有说明，否则为本领域的常规方法和材料。
实施例1：缓冲液体系和pH筛选实验
液体型药物组合物中，缓冲液体系和pH密切影响抗体的稳定性，每种具有独特理化性质的抗体都具有最适宜的缓冲液的种类和pH。本实施例旨在筛选一种最佳缓冲液体系和pH，使本发明公开的抗IL-17A抗体具有最佳的稳定性以适宜临床应用。
本实施例以约80mg/mL和150mg/mL浓度的抗体hu31进行。样品使用MilliporePellicon3 0.11m2膜进行超滤浓缩换液，换液后样品处于相应的处方中，样品放置在密闭的离心管中进行缓冲液筛选。筛选了醋酸缓冲液、琥珀酸缓冲液和组氨酸缓冲液，pH从5.0到6.5(如表3所示)。将样品放置在40±2℃环境下，分别在第0周、第2周、第4周取出进行分析检测。蛋白降解的主要途径是聚集物、裂解产品和带电变体的形成。采用尺寸排阻色谱法(SEC-HPLC)测定天然形式(蛋白单体)与聚集形式所占的百分比，采用阳离子交换色谱法(CEX-HPLC)测定酸性与碱性形式抗体所占的百分比。以放置四周(4W)的SEC-HPLC单体含量和CEX-HPLC主峰含量，拟合直线并计算下降斜率(％/周)考察不同缓冲液体系和pH对抗体hu31抗体稳定性的影响，结果汇总见表4和表5所示。
表3：缓冲液体系和pH筛选实验中的处方信息
Figure BDA0002533222530000241
表4：缓冲液体系和pH筛选实验中SEC-HPLC单体含量降解速率
Figure BDA0002533222530000242
Figure BDA0002533222530000251
表5：缓冲液体系和pH筛选实验中CEX-HPLC电荷异质体含量降解速率
Figure BDA0002533222530000252
由表4和表5所示，SEC-HPLC实验检测中，高温40±2℃放置4周后，单体含量随蛋白浓度的增高下降速率增快，但是在pH 5.5的组氨酸缓冲体系下不同蛋白浓度的单体含量下降速率均较低，平均下降速率0.24％/周；CEX-HPLC实验检测中，可以看出CEX-HPLC主峰含量降解速率与pH有一定的相关性，pH越高主峰含量降解速率越快，在pH 5.0～5.5的缓冲体系中，主峰含量降解速度相对较低。
根据上述筛选结果，综合考虑该产品的临床使用剂量、产品规格以及产品的目标质量属性(聚体含量和电荷变异含量水平)，选择蛋白浓度150mg/ml和pH5.5组氨酸缓冲体系进行后续的处方筛选。
实施例2：稳定剂(辅料)筛选实验
2.1辅料对粘度影响考察
为了进一步探究不同辅料对抗体稳定性和粘度的影响，我们选取氯化钠、蔗糖、盐酸精氨酸、脯氨酸、甘氨酸、海藻糖、山梨醇或甘露醇之一的制剂进行了比较测试。考察20mM组氨酸缓冲体系和其他缓冲体系组合在相同渗透压和pH5.5，单抗hu31浓度80mg/ml和150mg/ml条件下，上述不同辅料对粘度的影响，具体处方信息如表6所示。各处方制剂分装后放置于40±2℃条件下，在第4周取出，按标准方法进行分析检测制剂粘度，结果见表7。
表6：不同辅料粘度考察处方信息
Figure BDA0002533222530000261
注：“-”表示未添加。
表7：不同辅料粘度测定数据
Figure BDA0002533222530000262
Figure BDA0002533222530000271
根据表7可以看出，粘度和蛋白浓度成正比关系，随着蛋白浓度增高粘度变大，从含不同辅料粘度对比(处方7～处方14)，盐酸精氨酸的粘度明显低于其他辅料，其粘度数据仅相当于甘露醇的约65％。
从缓冲体系方面对比(处方15～处方18)，组氨酸缓冲体系的粘度低于其他缓冲体系。在此基础上我们进行后续的处方设计及筛选。
2.2辅料对稳定性影响考察
为了进一步探究不同辅料对抗体稳定性的影响，我们选取氯化钠、蔗糖、盐酸精氨酸、海藻糖、山梨醇或甘露醇之一或其组合的制剂进行了比较测试。即将上述不同的辅料或其组合分别加入含约150mg/mL抗体hu31的30mM组氨酸缓冲液中，具体处方信息如表8所示。各处方制剂分装后放置于40±2℃条件下，分别在第0周、第2周、第4周取出进行分析检测。通过分子排阻高效液相色谱法(SEC-HPLC)检测抗体hu31单体含量变化、弱阳离子高效液相色谱法(CEX-HPLC)检测抗体hu31电荷主峰含量。结果如表9所示。
根据稳定性考察结果，不同辅料的制剂处方样品在40±2℃高温条件下放置4周后，抗体均有较强的热稳定性。
综合各项数据分析，对比处方19～处方24发现，单一辅料对比可以明显看出含盐酸精氨酸的单一辅料明显优于氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖和海藻糖的单一辅料，表现在SEC-HPLC的单体含量与CEX-HPLC的主峰含量的降解速率更低。对比处方25～处方30发现，含辅料盐酸精氨酸和蔗糖组合最为稳定，在SEC-HPLC的单体含量下降速率低至0.2％/周，明显优于含单一辅料的，CEX-HPLC的主峰含量的降解速率没有明显差异。
因此，选用盐酸精氨酸和蔗糖的辅料组合更有利于产品的稳定性。
表8：辅料筛选实验中的处方信息
Figure BDA0002533222530000281
注：“-”表示未添加。
表9：辅料筛选实验结果汇总
Figure BDA0002533222530000282
Figure BDA0002533222530000291
综合各项数据分析，选用盐酸精氨酸和蔗糖的辅料组合的制剂，抗体的稳定性最强且粘度最低。具体地，高温40±2℃放置4周后，含盐酸精氨酸和蔗糖组合的制剂组：(1)对于抗体结构的稳定性，抗体单体纯度的下降速率明显最低，低至0.2％/周，约为最高的甘露醇组的40％，抗体的单体纯度高达99.2％；(2)对于抗体电荷的稳定性，抗体主要电荷的下降速率较低，低至6.00％/周，主要电荷高达86.0％；(3)对于制剂的粘度，盐酸精氨酸能显著降低制剂的粘度，仅含盐酸精氨酸的制剂粘度低于6cP(表7)，明显低于其它各组处方，特别是仅为含甘露醇制剂组。
高浓度的抗体溶液一般更容易引起抗体聚集、沉淀等，使抗体稳定性降低，并且溶液粘度增加导致注射(特别是皮下或肌内注射)施用难度。综合以上实验，我们发现，液体制剂中，精氨酸盐不仅能保证抗体的稳定性，还能显著降低液体粘度。特别是，当缓冲液为pH为5.5的组氨酸缓冲液，含盐酸精氨酸和蔗糖的稳定剂时，抗体稳定性和溶液的粘度效果最优。
实施例3：表面活性剂筛选实验
液体制剂中添加表面活性剂常用于保护蛋白质例如抗体在储存过程中免受空气/溶液界面诱导的应力、溶液/表面诱导的应力的影响以减少抗体的聚集或使制剂中颗粒物的形成最小化的试剂，其利于抗体理化性质的稳定。在含有30mM组氨酸缓冲液(组氨酸-组氨酸盐酸盐，pH为5.5)和150mg/ml的抗体hu31的制剂(辅料1和辅料2均按照处方30添加)中分别加入不同浓度的聚山梨酯20或聚山梨酯80，40±2℃放置2周、4周后分析检测。结果如表10所示。
综合分析显示，表面活性剂筛选试验(处方31～36)结果显示添加不同浓度的聚山梨酯80或聚山梨酯20对SEC-HPLC的单体含量影响不明显。
表10：表面活性剂筛选结果
Figure BDA0002533222530000301
实施例4：制剂的处方稀释稳定性和处方确认
选用抗体原液，配制如表8所示的30号处方制剂，用生理盐水、葡萄糖注射液和不同处方稀释样品至不同浓度考察样品稳定性，同时考察反复冻融条件下的样品稳定性，进行处方条件确认(表11)。筛选结果见表12。
表11：考察信息(处方30)
反复冻融 -40±5℃冻融5次
生理盐水稀释 稀释浓度至10mg/ml
葡萄糖注射液 稀释浓度至10mg/ml
处方30缓冲液 稀释浓度至2mg/ml、10mg/ml
表12：处方稳定性筛选结果
Figure BDA0002533222530000311
注：“/”表示未测定或未添加。
通过对样品在此处方条件下，进行25±2℃反复冻融、葡萄糖注射液、生理盐水以及处方30缓冲液(即30mM组氨酸缓冲液)稀释样品至不同浓度对单体含量没有大的影响，表现了处方良好的稳定性。
综上所述，我们通过对不同缓冲体系，不同pH条件、不同抗体浓度以及不同辅料和表面活性剂组成进行考察，探索研究重组人源化抗IL-17A单克隆抗体hu31的稳定性，并确定最佳液体制剂配方。抗体hu31选择组氨酸缓冲液来调节pH，盐酸精氨酸和蔗糖调节制剂渗透压和粘度，添加聚山梨酯20来增加制剂溶解性。
实施例5：人源化抗体与人IL-17A的结合特异性
利用常规ELISA检测方法检测不同人源化抗体(按处方31的配方配置)与人IL-17A结合特异性。即将0.5μg/ml的人IL-17A-mFc包被于96孔酶标板，37摄氏度恒温孵育60-90分钟。然后弃去孔内溶液，用洗涤缓冲液洗3次，加入含有2％BSA的PBS溶液封闭60分钟。用洗涤缓冲液洗3次后加入不同浓度的人源化抗体稀释液，37摄氏度孵育60分钟后用洗涤缓冲液冲洗3次，然后加入1：10000倍稀释的生物素-抗IgG4，37摄氏度孵育1小时，经洗涤缓冲液冲洗三次后，加入用洗涤缓冲液以1：10000倍稀释的HPR-Strep，室温孵育1小时，经洗涤缓冲液冲洗3次后，加入100μL TMB底物溶液显色，室温反应30分钟后，以100μL 2M的盐酸溶液终止反应并在450nm处读出吸光度。如图1所示，人源化抗体hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250均与IL-17A特异性结合。其EC50分别为8.13ng/mL，8.64ng/mL，6.76ng/ml，6.10ng/mL，5.78ng/mL和6.35ng/mL。
实施例6：人源化抗体阻断人IL-17A与IL-17RA的结合作用
采用竞争性基于细胞的流式细胞测定(FACS)，检测不同人源化抗体(按处方31的配方配置)阻断IL-17A与细胞上IL-17RA的结合作用。简而言之，将不同浓度的人源化抗体稀释液(起始10ug/ml，3倍滴定)与预先生物素标记的实施例1获得的人IL-17A-mFC(3ug/ml)混合，室温孵育30分钟。然后将混合物与细胞悬液(实施例2获得的293F IL-17RA稳转细胞株，1.5×105个细胞/孔)在37摄氏度孵育15分钟，以PBS洗脱3次后，加入5μg/ml的抗小鼠IgG并室温孵育30分钟。以PBS洗脱3次后，通过流式细胞仪检测人源化抗体对IL-17A与293F细胞表面的IL-17RA结合的抑制作用。如图2所示，人源化抗体hu31，hu43，hu44，hu59，hu60和hu250均能显著地抑制IL-17A与细胞上的IL-17RA特异性结合。其IC50分别为867.6ng/mL，780.8ng/mL，828.5ng/ml，467.4ng/mL，482.8ng/mL和577.8ng/mL。
实施例7：人源化抗体拮抗IL-17A诱导上皮细胞表达CXCL1
IL-17A可以刺激多种上皮细胞和其它细胞分泌细胞因子CXCL1表达与释放，可通过ELISA定量检测细胞上清中CXCL1表达量变化，判断不同人源化抗体(按处方31的配方配置)对IL-17A在细胞中介导的生物活性的影响。
使用标准技术在组织培养物处理的烧瓶中的培养/测定培养基中维持HT-29细胞(人结肠直肠腺癌上皮细胞，ATCC)。HT-29在组织培养瓶中生长直至它们在测定当天达到50-80％汇合。在测定当天，用PBS冲洗细胞并用胰蛋白酶+EDTA从培养瓶中脱离细胞，并制成细胞悬液。取人源化抗体hu31、hu43、hu44、hu59、hu60、hu250或参照抗体(Secukinumab，诺华)稀释液(起始浓度为55ug/ml，3倍浓度梯度稀释)与人IL-17A(1ug/ml)混合，铺入96孔板中，孵育1h。向每孔中加入100ul(2×104个)HT-29细胞(ATCC，人结肠直肠腺癌上皮细胞)悬液，37℃，7％CO2培养48h。离心，将培养上清转入新的96孔板中，利用ELISA试剂盒检测CXCL1的表达。
如图3所示，相比参照抗体Secukinumab，人源化抗体hu31、hu43、hu44、hu59、hu60和hu250对IL-17A刺激上皮细胞释放CXCL1具有更强的拮抗作用。
实施例8：人源化抗体拮抗IL-17A诱导小鼠表达CXCL1
通过检测小鼠血清CXCL1水平变化，判断不同人源化抗体(按处方31的配方配置)对IL-17A在体内介导生物活性的影响。简言之，选择40只10周龄的雌性Balb/c小鼠，分为8组，每组5只。给药前4天，搜集血清，并检测CXCL1表达量作为基础值。给药当天，按1mg/kg，分别心内注射候选抗体(人源化抗体hu31，hu43，hu44，hu60和hu250)和IgG4同种型对照(hIgG)；给药后1小时，按150ug/kg给药量通过皮下注射人IL-17A；人IL-17A注射后2小时，搜集血清检测血液中CXCL1的浓度，并与基础值进行对比，计算各组在给药前后CXCL1的浓度变化倍数(平均值±标准误差)。候选抗体与IgG4同种型对照的比较分析使用Student’s-t test检验，P<0.05认为有显著差异，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
如图4所示，相较于IgG4同种型对照，候选人源化抗体hu31，hu43，hu44，hu60和hu250对IL-17A刺激小鼠体内释放CXCL1具有更强的拮抗作用。
实施例9：人源化抗体改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型的疗效研究
在小鼠耳背皮肤涂抹咪喹莫特可诱导银屑病样病理学特征，即角质形成细胞过度增生、炎症细胞聚集和真皮乳头部血管增生等，构建银屑病小鼠模型。以临床评分、耳部肿胀度等为指标判断药物对银屑病小鼠的治疗作用。
1、实验方法
取6-8周C57BL/6雌性小鼠(南京大学模式动物研究所购买，动物合格证号为201605578)48只，背部脱毛，除假手术组(“sham”)外，二天后致敏。致敏前两天随机分成6组(每组8只)：I组为假手术组；II组为PBS组，III组为KLH对照组(同型IgG)，给予KLH；IV组为hu31组；V组为hu43给药组；VI组为hu44给药组，各组给药剂量均为50mg/kg；上述各组于分组第0天及第3天腹腔注射药物1次。致敏当天(第1天)，II-VI组小鼠于右耳及背部皮肤上涂抹约62.5mg咪喹莫特乳膏(艾达乐，5％，3M Health Care Limited)，连续4天。人源化抗体按处方31配置。
2、评价方法
致敏当天起每天用螺旋测微仪测量小鼠右耳厚度，以第1天右耳厚度为对照，计算小鼠耳肿胀厚度数值。同时给小鼠每天称重，观察皮肤鳞屑、硬结、红斑情况，进行评分，采用4级评分法：0分，不发病；1分，轻微；2分，中度；3分，严重；4分，非常严重。结果以平均值±标准误差表示，先使用单因素方差分析(ANOVA)，有差异后两组之间的比较使用Student’s-t test检验，P<0.05认为有显著差异。
如图5-1所示，给予本发明人源化抗体可明显抑制咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型皮肤鳞屑、硬结、红肿等情况，即评分值较小。
如图5-2所示，自致敏当天起于小鼠右耳涂抹咪喹莫特乳膏，其右耳会发生严重肿胀，耳厚度增加，而本发明人源化抗体均可明显改善耳肿胀程度。
在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，本发明人源化抗体可明显抵抗小鼠的发病，表型为小鼠临床评分及耳部肿胀程度的降低。
实施例10：人源化抗体改善II型胶原蛋白诱导的雌性食蟹猴关节炎的疗效研究
II型胶原蛋白诱导的关节炎是广泛用于类风湿关节炎(RA)研究的动物模型，具有与人RA相同的组织病理学特征，其特征在于小关节的炎症和软骨及骨的进行性侵蚀。人/人源化的生物大分子包括抗体常常与食蟹猴体内抗原具有更优的交叉反应，所以食蟹猴关节炎模型是检测本发明中人源化抗体IL-17A抗风湿作用的一种有效体系。本实验即在食蟹猴类风关节炎模型上评价候选抗体药效。
1、实验方法
将II型牛胶原(CII，四川大学)溶解在醋酸(货号10000218；国药；上海；中国)中放入4℃冰箱搅拌过夜，然后用等体积的完全弗氏佐剂(货号：F5881，Sigma-Aldrich，美国)乳化胶原，乳剂胶原终浓度2mg/ml。第0天，使用舒泰(1.5-5mg/kg，i.m)麻醉动物，于背部及尾根部进行多点的胶原乳剂免疫注射，根据需要，免疫时用1.5％-5％的异氟烷维持麻醉。3个星期后(第21天)重新注射一次胶原，方法同第一次。本实验分为4组，G1为正常动物组(“naive”)，不进行关节炎的诱导；G2为溶媒对照组(“vehicle”)；G3为抗体hu31给药组；G4为抗体hu59给药组。当某只动物的临床评分达到临床评分最大值的5％(192×5％≈10)时，按顺序分别分到各实验组，先达分值的先入组，如此循环直到所有符合条件的动物都依序分入各组中。入组后开始给药，每周一次，每次7.5mg/kg，由输液泵(infusion bump)30分钟持续泵入，持续5周。人源化抗体按处方31配置。
2、评价方法
体重测量：免疫前一天测量动物体重，以后每周测量一次体重直到实验结束。
关节炎评分：在第0天和第21天对猴子四肢关节炎发炎程度进行评分，并在21天后每周评分一次直至实验结束(如果出现提早发病，则相应提前每周一评的关节炎评分)。关节炎的评分标准：0分，正常；1分，轻微关节炎，发病轻微但可以明确分辨出；2分，中度肿胀；3分，严重关节炎，严重肿胀或有明显的关节变形。对每个爪掌的下述15个关节进行评分：5个掌指关节(MCP)，4个近端指关节(PIP)，5个远端指关节(DIP)，1个腕关节或踝关节。同时还需要评估四肢膝盖/肘关节的发病程度。各个关节评分的总和即为这只动物的关节炎评分，最大分值为192(16×3×4)。
实验数据表示成平均值±标准误(mean±S.E.M)。统计分析溶媒对照、参照药和测试药组各项参数的组间差异，p<0.05被认为具有统计学差异(One-way ANOVA/Dunnett)。
如图6-1所示，正常的食蟹猴(G1)体重稳定；关节炎诱导后的食蟹猴，溶媒处理组(G2)的食蟹猴平均体重持续下降，与之相比，受试抗体hu31和hu59均使这种下降趋势得到控制。故在本实验条件下，hu31和hu59对关节炎引起的体重下降具有一定的改善作用(**P<0.01，****P<0.0001，和“G2:溶媒组”相比较；One-way ANOVA/Dunnett)。
如图6-2所示，动物入组后，正常对照动物(G1)关节炎临床评分保持为0；溶媒对照组(G2)动物关节炎评分呈渐进性增加，而受试抗体hu31和hu59显著抑制了动物的关节炎临床评分的增加趋势。故受试抗体hu31和hu59有抑制关节炎病情渐进性发展的作用，受试抗体hu31显著抑制了食蟹猴关节炎临床评分的增加趋势(***P<0.001，#P<0.05，和溶媒对照组相比较；One-way ANOVA/Dunnett)。
实施例11：人源化抗体对NIH3T3-IL17细胞诱导的小鼠关节肿胀的作用
1.动物：C57BL/6，雌性，6-8周，北京维通利华实验动物技术有限公司。
2.细胞：NIH3T3细胞，表达人IL-17的NIH3T3细胞。
3.分组及给药方案：
NIH3T3组；
NIH3T3-IL-17+对照IgG抗体组(30mg/kg)；
NIH3T3-IL-17+受试抗体高剂量给药组(抗体hu31,3mg/kg)；
NIH3T3-IL-17+受试抗体中剂量给药组(抗体hu31,10mg/kg)；
NIH3T3-IL-17+受试抗体低剂量给药组(抗体hu31,30mg/kg)；
NIH3T3-IL-17+阳性药给药组(cosentyx,10mg/kg)。
人源化抗体按处方31配置。
4.造模及给药：
将NIH3T3-IL-17细胞及NIH3T3对照细胞(2.5×105个/只，每只注射体积为25uL)分别注射入各组小鼠的右踝关节的关节腔内。
选模前1天开始腹腔注射给予抗体hu31(3、10、30mg/kg)和cosentyx(10mg/kg)干预给药，每3天1次，考察抗体hu31注射液对于小鼠关节炎模型的影响。
5.检测：
游标卡尺测量小鼠踝关节厚度，计算肿胀度。
6.实验结果：
如图7所示，在小鼠跺关节腔内注射稳转hIL-17的NIH3T3细胞，第二天可观察到小鼠跺关节处严重肿胀。
依据小鼠踝关节的厚度进行肿胀抑制率的计算，计算公式为：抑制率(％)＝(NIH3T3-ILI7组踝关节厚度-给药组踝关节厚度)/(NIH3-ILl7细踝关节厚度-NIH3T3组踝关节厚度)×100。结果显示，给药后第2天，观察到各剂量药物组别对小鼠踝关节肿胀的抑制作用，直至试验结束，在给药后第6天达到最大抑制效率。第10天时，抗体hu31(3、10、30mg/kg)各组抑制率分别为49.4％、65.9％和74.1％。cosentyx(10mg/kg)肿胀抑制率为67.1％。计算各组不同天数的平均抑制率，结果显示，抗体hu31各组(3、10和、30mg/kg)的平均抑制率分别为45.2％、57.0％和73.9％。cosentyx(10mg/kg)肿胀抑制率为60.4％。实验结果提示：抗体hu31能剂量依赖性地抑制IL-17诱导的小鼠关节踝肿胀，其10mg/kg的效果与阳性对照药物cosentyx(10mg/kg)相当。30mg/kg的效果优于阳性对照药物cosentyx(10mg/kg)。
实施例12：人源化抗体对NIH3T3-IL17细胞诱导的小鼠空气囊炎症的作用
1.动物：C57BL/6，雄性，6-8周，由北京维通利华实验动物技术有限公司购买)。
2.细胞：NIH3T3细胞，表达人IL-17的NIH3T3细胞。
3.试剂：Gr1-FITC抗体，Biolegend公司。
4.分组及给药方案：
NIH3T3细胞组
NIH3T3-IL-17细胞组+对照IgG抗体组(30mg/kg)；
NIH3T3-IL-17细胞组+受试抗体高剂量给药组(抗体hu31,30mg/kg)；
NIH3T3-IL-17细胞组+受试抗体中剂量给药组(抗体hu31,10mg/kg)；
NIH3T3-IL-17细胞组+受试抗体低剂量给药组(抗体hu31,3mg/kg)；
给药途径：腹腔注射，人源化抗体按处方31配置。
5.造模：
空气囊：分别在第0和3天在小鼠背部注射2.5ml空气。第5天开始将细胞注入空气囊内。每只小鼠注射的细胞数量为2×105个/500微升PBS。每组8只小鼠。
6.检测：
白细胞向空气囊的迁移，计算灌洗液的细胞总数，流式测定Gr1+细胞比例，计算中性粒细胞数量；其中，中性粒细胞数量＝细胞总数×Gr1+细胞比例。
7.实验结果
如图8所示，在小鼠背部空气囊内注射稳转hlL-17A的NIH-3T3细胞，从浸润的细胞总数来看，相比于NIH3T3细胞组，NIH3T3-IL-17细胞组空气囊中浸润的白细胞数显著增加，Grl+细胞比例和数量也显著增加，选模成功。造模当天腹腔注射给予抗体hu31(剂量分别为3、l0、30mg/kg)干预给药。依据浸润的总细胞数和Grl+细胞数进行抑制率的计算，计算公式为：抑制率(％)＝(NIH3T3-ILI7-lgG组细胞数-给药组细胞数)/(NIH3T3-ILl7-IgG组细胞数-NIH3T3细胞数)×100。结果显示，抗体hu31各组(3、10、30mg/kg)浸润细胞总数抑制率分别为50.0％、56.7％和78.3％。计算Grl+细胞数的抑制率，结果显示：抗体hu31各组(3、10、30mg/kg)平均Grl+细胞抑制率分别为59.1％、54.5％和81.8％，抗体hu31能剂量依赖性的抑制IL-17诱导的小鼠总细胞及炎症细胞浸润。
序列表
<110> 上海君实生物医药科技股份有限公司
苏州君盟生物医药科技有限公司
上海君实生物工程有限公司
<120> 抗IL-17A抗体药物组合物及其用途
<130> 203520
<160> 36
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 17
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
Lys Val Ser
1
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
Phe Gln Gly Ser His Phe Pro Thr
1 5
<210> 19
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Asp His Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Phe Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 21
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Asp His Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Phe Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 23
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Pro Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Gly Asp Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 24
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Lys Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 25
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 25
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 26
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 26
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Pro Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Lys Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Gly Asp Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 27
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 28
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Asp His Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Phe Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 29
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 29
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
210 215
<210> 30
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 30
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Asp His Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Phe Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 31
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 31
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 32
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Pro Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Gly Asp Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 33
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 33
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Lys Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 34
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 34
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 35
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Pro Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Lys Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Gly Asp Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 36
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 36
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (10)

1.一种药物组合物，包含：
(1)缓冲液；和
(2)抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；
其中所述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段包含选自以下(Ⅰ)至(Ⅲ)中的任一项：
(Ⅰ)氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
(Ⅱ)氨基酸序列分别如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和氨基酸序列分别如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
(Ⅲ)氨基酸序列分别如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分别如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲液选自醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、琥珀酸缓冲液和组氨酸缓冲液；优选地，所述缓冲液为组氨酸缓冲液；优选地，所述缓冲液为组氨酸-盐酸盐缓冲液；优选地，所述缓冲液的浓度约为10～30mM；优选地，所述缓冲液的pH约为5.0-6.5，更优选约为5.0-6.0。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括稳定剂，所述稳定剂选自盐酸精氨酸、脯氨酸、甘氨酸、氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇和海藻糖中的一种或一种以上；优选地，所述稳定剂至少包括盐酸精氨酸。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述稳定剂为浓度约30-200mM的氯化钠；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的甘露醇；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的山梨醇；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的蔗糖；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的海藻糖；或所述稳定剂为浓度约30-200mM的盐酸精氨酸；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的脯氨酸；或所述稳定剂为浓度约100-300mM的甘氨酸；
或所述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的甘露醇的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的氯化钠与约30-200mM的蔗糖的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的甘露醇的组合；或所述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的蔗糖的组合；优选地，所述稳定剂为约30-200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的蔗糖的组合；更优选地，所述稳定剂为约60-120mM的盐酸精氨酸与约40-80mM的蔗糖的组合。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188，优选地，所述表面活性剂为聚山梨醇酯20；优选地，所述表面活性剂浓度约为0.01％-0.1％，更优选地，所述表面活性剂为约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中，所述抗IL-17A抗体包含选自以下(Ⅰ)至(Ⅵ)中的任一项：
(Ⅰ)氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示的轻链可变区；或
(Ⅱ)氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示的轻链可变区；或
(Ⅲ)氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示的重链可变区和如氨基酸序列SEQ ID NO:22所示的轻链可变区；或
(Ⅳ)氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的轻链可变区；或
(Ⅴ)氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQ ID NO:25所示的轻链可变区；或
(Ⅵ)氨基酸序列如SEQ ID NO:26所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区。
7.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述抗IL-17A抗体包含选自以下(Ⅰ)至(Ⅵ)中的任一项：
(Ⅰ)如SEQ ID NO:28所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:29所示的轻链氨基酸序列；或
(Ⅱ)如SEQ ID NO:30所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:29所示的轻链氨基酸序列；或
(Ⅲ)如SEQ ID NO:30所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:31所示的轻链氨基酸序列；或
(Ⅳ)如SEQ ID NO:32所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:33所示的轻链氨基酸序列；或
(Ⅴ)如SEQ ID NO:32所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:34所示的轻链氨基酸序列；或
(Ⅵ)如SEQ ID NO:35所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:36所示的轻链氨基酸序列。
8.如权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中所述抗IL-17A抗体或其抗原结合片段浓度约为1-300mg/mL，优选约为20-200mg/mL，更优选约为60-180mg/mL，最优选约为80-150mg/mL。
9.如权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其包含如下(1)-(12)任一项所示的组分：
(1)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约100-300mM的山梨醇；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(2)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的盐酸精氨酸；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(3)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的氯化钠与约30-200mM的甘露醇的组合；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(4)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的氯化钠与约30-200mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(5)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的甘露醇的组合；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(6)(a)约60mg/mL-180mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约10-30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.0-6.0；(c)约30mM至约200mM的盐酸精氨酸与约30-200mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.01％-0.1％的聚山梨醇酯20；或
(7)(a)约80mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约20mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约50mM的氯化钠与约140mM的甘露醇的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；或
(8)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约135mM的盐酸精氨酸；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；或
(9)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约50mM的氯化钠与约120mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；
(10)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约90mM的盐酸精氨酸与约50mM的甘露醇的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；
(11)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约30mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约90mM的盐酸精氨酸与约50mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20；
(12)(a)约150mg/mL的抗IL-17A抗体或其抗原结合片段；(b)约15mM组氨酸缓冲液，pH约为5.5；(c)约90mM的盐酸精氨酸与约50mM的蔗糖的组合；(d)以及约0.02％的聚山梨醇酯20。
10.如权利要求1-9任一项所述的药物组合物在制备治疗或预防IL-17A介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述疾病包括炎性疾病和自身免疫性疾病，例如关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、哮喘、多发性硬化、囊性纤维化、银屑病。
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