CN115551542A - 抗il-33抗体的配制品 - Google Patents
抗il-33抗体的配制品 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115551542A CN115551542A CN202180034305.2A CN202180034305A CN115551542A CN 115551542 A CN115551542 A CN 115551542A CN 202180034305 A CN202180034305 A CN 202180034305A CN 115551542 A CN115551542 A CN 115551542A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- antibody
- seq
- arginine
- ser
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 333
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 34
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 89
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 88
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 88
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 claims description 62
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 claims description 62
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 56
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 47
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 40
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 40
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 40
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 40
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 40
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 37
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 34
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 26
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 22
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 20
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 19
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 19
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 8
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 7
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical group Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 claims description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-Histidine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 17
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 30
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 29
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 8
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 8
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 8
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 7
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 6
- RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N Lys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 6
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 4
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N Arg-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N 0.000 description 4
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 4
- FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N Asn-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- DXQOQMCLWWADMU-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXQOQMCLWWADMU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 4
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N Cys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- QDXMSSWCEVYOLZ-SZMVWBNQSA-N Gln-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QDXMSSWCEVYOLZ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- GECLQMBTZCPAFY-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N GECLQMBTZCPAFY-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N Leu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 4
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- CENKQZWVYMLRAX-ULQDDVLXSA-N Lys-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CENKQZWVYMLRAX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 4
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 4
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- OYTNZCBFDXGQGE-XQXXSGGOSA-N Thr-Gln-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O OYTNZCBFDXGQGE-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 4
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 4
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 3
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- HQJKCXHQNUCKMY-GHCJXIJMSA-N Ala-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N HQJKCXHQNUCKMY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NONWUQAWAANERO-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NONWUQAWAANERO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 208000030853 Asthma-Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 2
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QYTKAVBFRUGYAU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QYTKAVBFRUGYAU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BYKZWDGMJLNFJY-XKBZYTNZSA-N Gln-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O BYKZWDGMJLNFJY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MIQCYAJSDGNCNK-BPUTZDHNSA-N Glu-Gln-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MIQCYAJSDGNCNK-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LKDXINHHSWFFJC-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LKDXINHHSWFFJC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N Thr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- WPSDXXQRIVKBAY-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O WPSDXXQRIVKBAY-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 2
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N Trp-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RCMWNNJFKNDKQR-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RCMWNNJFKNDKQR-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000998137 Homo sapiens Interleukin-33 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033500 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030949 chronic idiopathic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010072757 chronic spontaneous urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011982 device technology Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000012610 eosinophil disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000013631 noncovalent dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002764 solid phase assay Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001136—Cytokines
- A61K39/00114—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
Abstract
本披露涉及包含大于约100mg/ml抗IL‑33抗体、表面活性剂、精氨酸和缓冲液的组合物。还披露了制备这些组合物的方法和治疗受试者的疾病的方法。
Description
本申请要求于2020年5月11日提交的希腊专利申请号20200100239的优先权。该申请的内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及抗IL-33抗体,包括33_640087-7B的高浓度水性配制品及其生物仿制药。
背景技术
33_640087-7B是一种人免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体(mAb),它与人白细胞介素(IL)-33结合,阻止IL-33与其受体ST2结合,并且抑制转化为二硫键合(DSB)IL 33。33_640087-7B在许多疾病中具有治疗潜力,并且目前正被开发用于治疗中度至重度慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和特应性皮炎(AD);以及糖尿病性肾病(DKD)。
旨在将来通过皮下注射施用33_640087-7B。本披露解决了该需求。
发明内容
33_640087-7B的1期临床研究(研究D9180C00001)已经完成。D9180C00001研究是有88名参与者的人类首次、随机、安慰剂对照、盲法(研究者和参与者均致盲;主办者未致盲)临床研究(第I部分:在56名有轻度特异性反应史的健康志愿者中的单次上升剂量(SAD));第II部分:在24名有轻度慢性阻塞性肺病的参与者中的多次上升剂量(MAD);第III部分:在8名健康日本志愿者中的单次剂量),用以评估33_640087-7B的安全性、耐受性、PK和免疫原性。在研究的第I部分和第III部分中,发现33_640087-7B普遍安全并且耐受性良好,静脉内(IV)施用高达300mg 33_640087-7B后没有安全问题。在研究的第2部分中,COPD患者每隔14天皮下接受3剂33_640087-7B。
对于1期临床研究,33_640087-7B作为一种无菌的白色至米白色冻干粉末瓶装提供。每个小瓶含有标称50mg活性33_640087-7B,旨在用于IV或SC施用。用1.2mL注射用无菌水复原后,溶液含有在20mM L组氨酸/L组氨酸盐酸盐、80mM L-精氨酸-盐酸盐、120mM蔗糖、0.02%(重量/体积[w/v])聚山梨醇酯80(pH 6.0)中的50mg/mL 33_640087-7B。
在某些情况下,33_640087-7B的预测有效剂量可高达300mg(或更大)。因此,低浓度配制品可为皮下施用提供屏障,特别是对于在慢性病症中使用。期望慢性障碍患者常规皮下施用6ml或更多药物产品以获得治疗剂量是不现实的。
因此,需要增加药物配制品中33_640087-7B的浓度,特别是对于皮下施用。
然而,增加药物配制品中蛋白质的浓度会导致稳定性问题,例如蛋白质聚集导致形成高分子量种类(HMWS)。HMWS,特别是那些保留抗体大部分天然构型的HMWS,在一些蛋白质配制品中会引起特别关注。由于高蛋白质浓度诱导的可逆自缔合(RSA),可形成可溶高阶种类。聚集也会潜在地影响治疗蛋白的皮下生物利用度和药代动力学。此外,在高浓度下形成可溶高阶种类可增加溶液粘度,使药物产品难以递送,特别是从具有高背压的设备(如预填充注射器)递送。
本文提供了一种改善的抗IL-33抗体配制品,其具有低粘度和降低的可逆自缔合特征,同时含有高浓度的抗体。
在一个方面,本披露提供了一种组合物,该组合物包含大于约100mg/ml的抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸和缓冲液,其中该抗IL-33抗体包含:重链可变结构域,该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:2的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO:3的序列的VHCDR3;和重链可变结构域,该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:5的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:6的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:7的序列的VLCDR3。在一些情况下,该组合物进一步包含表面活性剂。
在另一个方面,本披露提供了一种组合物,该组合物包含大于约100mg/ml的抗IL-33抗体、至少约150mM赖氨酸和缓冲液,其中该抗IL-33抗体包含:重链可变结构域,该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:2的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO:3的序列的VHCDR3;和重链可变结构域,该重链可变结构域包含具有SEQ IDNO:5的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:6的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:7的序列的VLCDR3。在一些情况下,该组合物进一步包含表面活性剂。
在一些情况下,该组合物是液体。在一些情况下,该组合物的特征在于,相对于包含较低浓度的该抗IL-33抗体、20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖和0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)的组合物,其粘度降低。在一些情况下,该组合物的特征在于,相对于在包含20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖和0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)和较低浓度的该抗IL-33抗体的组合物中该抗IL-33抗体的可逆自缔合,其中的该抗IL-33抗体具有降低的可逆自缔合。
在另一方面,本披露提供了一种组合物,该组合物包含约130mg/ml至约170mg/ml33_640087-7B、约0.03%(w/v)±0.015%聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液,其中pH为pH 5.5±0.5。
在另一方面,本披露提供了一种组合物,该组合物包含约130mg/ml至约170mg/ml抗IL-33抗体、约0.03%(w/v)±0.015%聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液,其中pH为pH 5.5±0.5。
在另一方面,本披露提供了一种制品,该制品包含本文披露的组合物,例如,包含0.5ml至约5ml(例如,1ml至约3ml)的该组合物。
在另一方面,本披露提供了一种小瓶,该小瓶包含本文披露的组合物,例如,包含约0.5ml至约5ml(例如,1ml至约3ml)的该组合物。
在另一方面,本披露提供了一种治疗受试者中IL-33介导的障碍的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文披露的组合物。
在另一方面,本披露提供了一种制备粘度小于约10cP并且包含大于约100mg/ml抗IL-33抗体,至少约170mM精氨酸、任选表面活性剂、和缓冲液的稳定液体组合物的方法。该方法包括以下步骤:(i)将包含第一浓度抗体的第一溶液和缓冲液与精氨酸组合,以获得包含约110mg/mL至约200mg/mL抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸和缓冲液的溶液;以及任选地(ii)向该溶液中添加表面活性剂,以达到约0.03%(w/v)±0.015%(w/v)表面活性剂的最终浓度。
在另一方面,本披露提供了一种制备粘度小于约10cP并且包含大于约100mg/ml抗IL-33抗体、至少约150mM赖氨酸、任选表面活性剂、和缓冲液的稳定液体组合物的方法。该方法包括以下步骤:(i)将包含第一浓度抗体的第一溶液和缓冲液与精氨酸组合,以获得包含约110mg/mL至约200mg/mL抗IL-33抗体、至少约150mM赖氨酸和缓冲液的溶液;以及任选地(ii)向该溶液中添加表面活性剂,以达到约0.02%(w/v)±0.015%(w/v)表面活性剂的最终浓度。
附图说明
将参考以下附图举例说明本发明的实施例,其中:
图1显示了当在2℃至8℃之间储存6个月的时间段时,33_640087-7B(本披露的组合物)的可溶高阶种类的%分布的稳定性。
图2显示了33_640087-7B在本披露的组合物中的长期稳定性,作为不溶性聚集体随时间(月-M)形成的函数进行测量。在玻璃瓶和预填充注射器(PFS)中储存期间测量聚集水平。将组合物储存在2℃至8℃之间。
图3显示了33_640087-7B在本披露的组合物中的稳定性,作为不溶性聚集体随时间(月-M)形成的函数进行测量。在玻璃瓶和预填充注射器(PFS)中储存期间测量聚集水平。将组合物在25℃下储存。
图4显示了33_640087-7B在本披露的组合物中的稳定性,作为不溶性聚集体随时间(月-M)形成的函数进行测量。在玻璃瓶和预填充注射器(PFS)中储存期间测量聚集水平。将组合物在40℃下储存。
图5显示了精氨酸和温度对配制品粘度的影响。
图6显示了33-640087_7B浓度、精氨酸和温度对配制品粘度的影响。在5℃、18℃、25℃和30℃下,在每个33-640087_7B浓度每个精氨酸浓度下测量粘度(Cp)。
具体实施方式
定义
应该领会的是本文示出和描述的这些具体的实现方式是实例,并且不旨在以任何方式在其他方面限制本申请的范围。
本文提及的这些公开的专利、专利申请、网站、公司名称、以及科学文献通过引用以其全文特此并入,达到如同每个被确切并单独地表明而通过引用并入的相同程度。
如在本说明书中所使用的,单数形式“一个/种(a/an)”以及“该”具体地还涵盖它们所提及的术语的复数形式,除非本内容清楚地另外指明。
术语“约”或“大约”意指如由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差,这部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施例中,术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施例中,术语“约”或“大约”意指给定值或范围的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%内。每当术语“约”或“大约”位于一系列的两个或更多个数值中的第一个数值之前时,应理解术语“约”或“大约”适用于该系列中的每个数值。
本文披露的方法的实践及其各个步骤可手动和/或借助于电子设备或由电子设备提供的自动化来执行。尽管已经参考特定情况描述了过程,但本领域普通技术人员将容易理解,可以使用执行与这些方法相关的行为的其他方式。例如,除非另有说明,否则可在不脱离本方法的范围或精神的情况下改变各个步骤的顺序。此外,一些单独的步骤可以合并、省略或进一步细分为其他步骤。
除非另有说明,否则考虑这些组合物和方法包括如下实施例,这些实施例包括以下进一步描述的一个或多个其他任选要素、特征和步骤(包括图中所示的那些)的任何组合。
除非另有定义,本文所使用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的技术人员通常所理解的相同的意义。以下的参考文献为技术人员提供了本披露所用的多个术语的通用定义,包括但不限于:Singleton等人,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY ANDMOLECULAR BIOLOGY[微生物学和分子生物学词典](第2版1994);THE CAMBRIDGEDICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY[剑桥科技词典](Walker编辑,1988);THEGLOSSARY OF GENETICS[遗传学词汇],第5版,R.Rieger等人(编辑),Springer Verlag[斯普林格出版社](1991);以及Hale和Marham,THEHARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY[哈珀科林斯生物学词典](1991)。
术语“抗体”或“免疫球蛋白”是指由两条重链和两条轻链(各自包含可变区和恒定区)组成的四聚体糖蛋白。抗原结合部分可通过重组DNA技术或通过酶或化学裂解完整抗体来产生。术语“抗体”包括单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人抗体和人源化抗体。
抗体变体包括抗体片段和具有典范四聚体抗体结构改变的抗体样蛋白。典型地,抗体变体包括V区,其具有针对恒定区的改变,或可替代地,任选以非典范方式向恒定区添加V区。实例包括多特异性抗体(例如,具有额外V区的双特异性抗体)、可结合抗原的抗体片段(例如,Fab′、F’(ab)2、Fv、单链抗体、双抗体)、包含前述肽的双互补位(biparatopic)和重组肽(只要它们表现出所需的生物活性即可)。
抗体片段包括抗体的抗原结合部分(即,“抗原结合片段”),尤其包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、结构域抗体(dAb)、互补决定区(CDR)片段、CDR移植抗体、单链抗体(scFv)、单链抗体片段、嵌合抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、线性抗体;螯合重组抗体、三链抗体(tribody)或双链抗体(bibody)、胞内抗体(intrabody)、纳米抗体(nanobody)、小模块免疫药物(small modular immunopharmaceutical,SMIP)、抗原结合结构域免疫球蛋白融合蛋白、单结构域抗体(包括骆驼化抗体)、含有VHH的抗体、或其变体或衍生物,以及含有免疫球蛋白的至少一部分的多肽,该免疫球蛋白的至少一部分足以使特异性抗原与多肽(如一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR序列)结合,只要该抗体保留所希望的生物活性。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指暂时或永久、部分或完全消除、降低、抑制或改善与本文所述障碍相关的事件、疾病或病症的临床症状、表现或进展。正如相关领域所认识到的那样,用作治疗剂的药物可降低给定疾病状态的严重程度,就可以被视为有用的治疗剂,而不需要消除疾病的每一种表现。同样,为构成可行的预防剂,预防性施用治疗不需要完全有效地预防病症的发生。简单地降低疾病的影响(例如,通过降低其症状的数量或严重程度,或通过提高另一治疗的有效性,或通过产生另一有益效果),或降低疾病在受试者中发生或恶化的可能性,就足够了。本披露的一个实施例涉及一种用于确定治疗效力的方法,该方法包括以足以诱导超出反映特定障碍的严重程度的指标的基线的持续改善的量和时间向患者施用治疗剂。
如本文所用的‘IL-33’蛋白是指白介素33,特别是哺乳动物白介素33蛋白,例如以UniProt编号095760保藏的人类蛋白。IL-33以还原和氧化形式存在。术语“IL-33”和“IL-33多肽”可互换使用。在某些实施例中,IL-33是全长。在另一实施例中,IL-33是成熟的截短IL-33(氨基酸112-270)。最近研究表明全长IL-33是有活性的(Cayrol和Girard,Proc NatlAcad Sci USA[美国国家科学院院刊]106(22):9021-6(2009);Hayakawa等人,BiochemBiophys Res Commun.[生物化学与生物物理学研究通讯]387(1):218-22(2009);Talabot-Ayer等人,J Biol Chem.[生物化学杂志]284(29):19420-6(2009))。然而,N-末端处理的或截短的IL-33(包括但不限于aa 72-270、79-270、95-270、99-270、107-270、109-270、111-270、112-270)可具有增强的活性(Lefrancais 2012、2014)。
如本文所用的‘氧化型IL-33’或‘oxIL-33’是指与RAGE结合且触发RAGE介导的信号传导的IL-33形式。氧化型IL-33是指作为独特带可见的蛋白质,例如通过非还原条件下的蛋白质印迹分析,特别是质量比相应还原形式小4Da的蛋白质。特别地,它是指在独立地选自半胱氨酸208、227、232和259的半胱氨酸之间具有一个或两个二硫键的蛋白质。在一个实施例中,氧化型IL-33显示不与ST2结合。
如本文所用的‘还原型IL-33’或‘redIL-33’是指与ST2结合且触发ST2介导的信号传导的IL-33形式。具体而言,该还原形式的半胱氨酸208、227、232和259并非是二硫键键合的。在一个实施例中,还原型IL-33显示不与RAGE结合。
如本文所用的术语“IL-33介导的障碍”是指由IL-33轴介导或与之相关的任何障碍或病症。在一些情况下,IL-33介导的障碍与过量的IL-33水平或活性相关,其中由于体内局部和/或全身IL-33的水平或活性,可能会表现出非典型症状。示例性IL-33介导的障碍包括炎性病症、免疫障碍、纤维化障碍、嗜酸性粒细胞障碍、感染、疼痛、中枢神经系统障碍、实体肿瘤和眼科障碍。IL-33介导的障碍描述于例如Liew等人Nature Reviews Immunology[自然免疫学综述]10:103-110,2010,将其通过引用以其全文并入本文。“IL33介导的障碍”在本文中也可称为“IL33驱动的障碍”。
在一些情况下,IL-33介导的炎性疾病可以是哮喘、脓毒症、脓毒症休克、特应性皮炎、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)、慢性支气管炎、肺气肿、伴有或不伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、血管炎、GvHD、葡萄膜炎、慢性特发性荨麻疹、窦炎或胰腺炎中任一种。
在一些情况下,该IL-33介导的障碍可以是糖尿病性肾病。本文所定义的糖尿病性肾病是指II型糖尿病的诊断和30ml/min-75ml/min的估算的肾小球滤过率(eGFR)。典型地,DKD进一步定义为从100mg至3000mg白蛋白与g肌酸酐的UACR比率的诊断。术语“治疗有效量”是指有效改善或减轻与疾病或障碍相关的疾病症状或体征的治疗剂的量。
具有低可逆自缔合的组合物
33_640087-7B已被证明是安全的并且以高达300mg剂量肠胃外施用在人体中一般耐受良好。根据疾病和白细胞介素-33的局部生物学,治疗有效量的33_640087-7B可等于或大于300mg。
IL-33被认为介导疾病的许多情况是慢性和长期的。这意味着,为了让患者有效地管理疾病症状,他们可能需要长期施用基于抗IL-33的疗法。因此,包含33_640087-7B的适合治疗用途的组合物应使患者尽可能舒适地进行长期治疗。
因此,需要适合肠胃外施用(例如,皮下或静脉内施用)的高浓度配制品。然而,从成药性(developability)的角度来看,具有高蛋白质浓度的配制品可能具有挑战性。例如,33_640087-7B已被证明在中等高浓度(例如,约50mg/ml)下可逆自缔合。可逆自缔合(RSA)是高浓度配制品的一个重要成药性参数。RSA通常以可溶可逆高阶种类(例如非共价二聚体)的形式表现,并且会在制造和药物施用过程中带来挑战。例如,RSA的存在会导致粘度增加。高粘度会带来重大的制造挑战,例如,在过滤过程中阻塞过滤器。如果在纯化过程中从单体中纯化出高阶种类时损失了大量的药物物质,则会反过来导致产率的降低。粘度增加还可通过降低用于施用抗体的装置的功能性而对药物施用产生负面影响,特别是当该药物通过肠胃外施用(如通过皮下施用)时。在此类情况下,最终用户(例如,患者或健康护理提供者)手动注射的能力可能会受到高粘度的影响。
本文提供了适用于肠胃外施用的可长期或短期储存的稳定液体组合物(即“液体配制品”),该稳定液体组合物包含高浓度的抗IL-33抗体(意指大于100mg/ml)、任选表面活性剂、高浓度精氨酸或赖氨酸、和缓冲液。如本文所用,“高浓度精氨酸”是指大于约170mM(如大于约190mM)的精氨酸浓度。“高浓度的赖氨酸”是指大于约150mM的浓度的赖氨酸。相对于之前在I期配制品中较低的33_640087-7B浓度下观察到的RSA,本文披露的组合物已被证明在高浓度液体组合物中令人惊讶地降低了33_640087-7B的可逆自缔合(RSA)(参见实例1)。
在某些情况下,该抗IL-33抗体以大于约100mg/ml且任选小于约200mg/ml的浓度存在于该组合物中。在一些情况下,该抗IL-33抗体以约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml、约140mg/ml、约145mg/ml、约150mg/ml、约155mg/ml、约160mg/ml、约165mg/ml、约170mg/ml、约175mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml或约195mg/ml的浓度存在于该组合物中。在一些情况下,该抗IL-33抗体以约105mg/ml至约190mg/ml、约110mg/ml至约180mg/ml、约110mg/ml至约170mg/ml、约110mg/ml至约165mg/ml、约110mg/ml至约160mg/ml、约120mg/ml至约160mg/ml、约130mg/ml至约160mg/ml、或约140mg/ml至约160mg/ml的浓度存在于该组合物中。在一些情况下,该抗IL-33抗体以约110mg/ml±10%、约115mg/ml±10%、约120mg/ml±10%、约125mg/ml±10%、约130mg/ml±10%、约135mg/ml±10%、约140mg/ml±10%、约145mg/ml±10%、约150mg/ml±10%、约155mg/ml±10%、约160mg/ml±10%、约165mg/ml±10%、约170mg/ml±10%、约175mg/ml±10%、约180mg/ml±10%、约185mg/ml±10%、约190mg/ml±10%或约195mg/ml±10%的浓度存在于该组合物中。在一些情况下,该抗IL-33抗体以约150mg/ml的浓度存在于该组合物中。
在一些情况下,本披露的组合物包含表面活性剂。表面活性剂是两亲性(具有极性头部和疏水性尾部)的表面活性剂。表面活性剂优先积聚在界面,导致界面张力降低。表面活性剂的使用也有助于缓和大蛋白颗粒的形成。在某些情况下,本披露的组合物中存在的表面活性剂是两亲性和/或非离子表面活性剂。示例性表面活性剂包括聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)、烷基芳基聚醚,例如氧乙基化烷基苯酚(例如TritonTM X-100)和泊洛沙姆(例如例如F68),以及上述任何项(在一类表面活性剂内抑或在各类表面活性剂中)的组合。特别考虑聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80(以及任选其混合物)。在示例性情况下,该表面活性剂以小于或约0.050%(w/v)±0.015%(w/v)的浓度存在于该组合物中。例如,该组合物可包含约0.005%(w/v)至约0.05%(w/v)表面活性剂,例如,约0.005%(w/v)、约0.015%(w/v)、约0.02%(w/v)、约0.025%(w/v)、约0.03%(w/v)、约0.035%(w/v)、约0.04%(w/v)、约0.045%(w/v)或约0.05%(w/v)。在一些情况下,该组合物中的表面活性剂的浓度为0.03%(w/v)±0.015%(w/v)。在一些情况下,该组合物中的表面活性剂的浓度为0.03%(w/v)±0.01%(w/v)。在一些情况下,该组合物中的表面活性剂的浓度为约0.02%(w/v)至约0.04%(w/v)。在一些情况下,该表面活性剂包含聚山梨醇酯80。
本披露的组合物还包含至少约170mM精氨酸。在一些情况下,该组合物包含至少约190mM精氨酸。在一些情况下,本披露的组合物包含L-精氨酸。在一些情况下,本披露的组合物包含L-精氨酸-盐酸盐。在一些情况下,该组合物包含大于190mM精氨酸。在一些情况下,该组合物包含小于约500mM精氨酸。例如,该组合物包含约200mM、约210mM、约220mM、约240mM、约260mM、约280mM、约300mM、约350mM、约400mM或约450mM精氨酸。在一些情况下,该组合物包含约220mM精氨酸。相对于在包含20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)和较低浓度的33_640087-7B(约50mg/ml)的组合物中观察到的可逆自缔合,已经发现高浓度的精氨酸(即大于约190mM的浓度)促进了稳定液体组合物中33_640087-7B的可逆自缔合的令人惊讶的降低。在一些情况下,当本披露的组合物包含约150mg/ml抗IL-33抗体时,该组合物包含约220mM精氨酸。
在另一个方面,本披露的组合物可替代地包含至少约150mM赖氨酸。在一些情况下,本披露的组合物包含L-赖氨酸。在一些情况下,本披露的组合物包含L-赖氨酸-盐酸盐。在一些情况下,该组合物包含大于150mM赖氨酸。在一些情况下,该组合物包含小于约500mM赖氨酸。例如,该组合物包含约160mM、约170mM、约180mM、约200mM、约220mM、约240mM、约260mM、约280mM、约300mM、约350mM、约400mM或约450mM赖氨酸。在一些情况下,该组合物包含约170mM赖氨酸。相对于在包含20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)和较低浓度的33_640087-7B(约50mg/ml)的组合物中观察到的粘度,已经发现高浓度的赖氨酸(即大于约150mM的浓度)促进了稳定液体组合物中33_640087-7B的粘度的令人惊讶的降低。在一些情况下,当本披露的组合物包含约150mg/ml抗IL-33抗体时,该组合物包含约170mM赖氨酸。
在一些情况下,本披露的组合物的特征在于,相对于包含20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)和较低浓度的该抗IL-33抗体的组合物,其中的该抗IL-33抗体具有降低的可逆自缔合。在一些情况下,相对于在液体组合物中的该抗IL-33抗体的RSA,该RSA降低了2倍,该液体组合物包含在20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)中的较低浓度的该抗IL-33抗体。在一些情况下,该抗IL-33抗体的较低浓度为50mg/ml。RSA与蛋白质浓度呈正相关。因此,预期增加治疗蛋白的浓度将导致治疗蛋白的RSA增加。RSA可表示为液体组合物中可溶种类的%单体的函数。实例出乎意料地显示,相对于在包含20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨酯80(pH 6.0)的组合物中观察到的重量%单体,当治疗蛋白的浓度增加3倍时,新配制品可将重量%单体增加2倍。在一些情况下,本披露的组合物包含至少约30%,例如,约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%或约50%的重量%单体。在一些情况下,本披露的组合物包含约35%至约50%的重量%单体。在一些情况下,本披露的组合物包含约40%至约45%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约3个月后,本披露的组合物包含约35%至约50%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约3个月后,本披露的组合物包含约40%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约6个月后,本披露的组合物包含约35%至约50%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约6个月后,本披露的组合物包含约40%的重量%单体。可以使用作为浓度(mg/mL)的函数测量的以伏特为单位的静态光散射强度来计算RSA和%单体。然后可以使用瑞利方程将其转换为每种浓度下的表观分子量(kDa)。除非另有说明,此方法已用于测量本文披露的稳定液体组合物中的RSA。
本披露的组合物包含缓冲液。例如,该缓冲液可以是有机缓冲液。在一些情况下,该缓冲液在25℃下集中于约pH5至pH6.5,或集中到pH5至pH 6。在一些实施例中,该缓冲液在25℃下具有在pH 5.4至pH 5.6的一个pH单位内的pKa。示例性缓冲液为组氨酸/组氨酸盐酸盐,其在25℃下具有约pH 6.09的pKa。另一这样的缓冲液是乙酸/乙酸盐,其在25℃下具有约4.75的pKa。考虑的其他替代缓冲液包括基于离子的缓冲液,包括丙酸盐(在25℃下pKa为4.87)、苹果酸盐(在25℃下pKa为5.13)、吡啶(在25℃下pKa为5.23)、哌嗪(在25℃下pKa为5.33)和琥珀酸盐(在25℃下pKa为5.40)。特别考虑基于组氨酸的缓冲液。在一些情况下,该缓冲液为组氨酸。
在一些情况下,该组合物中的缓冲液以约1mM至约50mM、约1mM至40mM、或约1mM至约30mM的浓度存在。在一些情况下,该组合物包含约5mM至约50mM、约10mM至约40mM、约15mM至约30mM缓冲液、或约15mM至约25mM缓冲液。在一些情况下,该组合物中的缓冲液以约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约24mM、约25mM、约26mM、约27mM、约28mM、约29mM或约30mM的浓度存在。在一些情况下,该缓冲液的浓度为约16mM至约24mM、约17mM至约24mM、约18mM至约24mM或约19mM至约21mM。在一些情况下,该组合物包含约20mM±10%缓冲液。
在多种情况下,本披露的组合物可包含其他组分。在各个方面,该组合物包含任何药学上可接受的成分,包括例如酸化剂、添加剂、吸附剂、气溶胶推进剂、空气置换剂、碱化剂、防结块剂、抗凝剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、防腐剂、碱、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、干燥剂、洗涤剂、稀释剂、消毒剂、崩解剂、分散剂、溶解增强剂、染料、润肤剂、乳化剂、乳液稳定剂、填料、成膜剂、增味剂、增香剂、增流剂、凝胶剂、造粒剂、保湿剂、润滑剂、粘结剂、软膏基质、软膏、油性载体、有机基质、锭剂基质、颜料、增塑剂、抛光剂、防腐剂、螯合剂、皮肤渗透剂、增溶剂、溶剂、稳定剂、栓剂基质、表面活性剂(surface active agents/surfactants)、悬浮剂、甜味剂、治疗剂、增稠剂、强化剂、毒性剂、增粘剂、吸水剂、可与水混溶的助溶剂、水软化剂或润湿剂。参见,例如,the Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册],第三版,A.H.Kibbe(Pharmaceutical Press[医药出版社],伦敦,英国,2000),将其通过引用以其全文并入;Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第十六版,E.W.Martin(Mack出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1980),将其通过引用以其全文并入。
在一些情况下,本披露的组合物为液体。在某些情况下,该液体的pH小于约6.0,任选约5.5。在一些情况下,pH为约5.0至约6.0或约5.3至约5.8,例如,约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、或约5.8、约5.4。在一些情况下,pH为约5.5。
在一些情况下,该组合物的特征在于,相对于包含较低浓度的该抗IL-33抗体、20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)的配制品,其粘度降低。在一些情况下,该组合物的特征在于,当该抗IL-33抗体的浓度小于165mg/mL时,在23℃下的粘度小于约25厘泊(cP),任选地当该抗IL-33抗体的浓度为约150mg/mL时为约9cP,或当该抗IL-33抗体的浓度为约130mg/mL时为约5cP。在某些方面,该组合物的特征在于,当该抗IL-33抗体的浓度小于约150mg/mL(例如,约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL)时,粘度为约5cP至约20cP,例如,约5cP至约15cP、约5cP至约10cP、约10cP至约20cP、约15cP至约20cP、或约5cP、约6cP、约7cP、约8cP、约9cP、约10cP、约11cP、约12cP、约13cP、约14cP、约15cP、约16cP、约17cP、约18cP、约19cP、约20cP。在示例性方面,当该抗体的浓度为约130mg/mL至约170mg/mL时,该组合物的粘度为约10cP±5cP。在一些情况下,该组合物的特征在于,当该抗IL-33抗体的浓度为约150mg/mL时,在23℃下的粘度小于约10厘泊(cP)。在一些情况下,该粘度为约5cP至约20cP,任选小于约10cP(如约9cP)。除非另有说明,本文披露的所有粘度是指使用旋转粘度计在23℃和约1000l/s剪切速率下测量的粘度。
在示例性方面,旨在将该组合物皮下施用至受试者,因此该组合物与预期施用部位等渗。例如,在一些情况下,该组合物的渗透压在约340mOsm/kg至约520mOsm/kg、或约344mOsm/kg至约516mOsm/kg、或约400mOsm/kg至约500mOsm/kg的范围内。在示例性情况下,该液体药物组合物的渗透压在约300mOsm/kg至约600mOsm/kg、或约340mOsm/kg至约520mOsm/kg、或者约360mOsm/kg至约500mOsm/kg的范围内。在一些情况下,该渗透压为约452mOsm/kg。
本披露的组合物有利地适合于长期或短期储存。在一些情况下,该组合物适合于在冷冻或冷藏温度或更高温度下长期或短期储存。因此,本披露的组合物可在低于0℃(例如,约-80℃至约-10℃、约-60℃至约-20℃、或约-30℃)的温度下或在约1℃至约10℃(例如,约2℃至约8℃)的温度下储存。任选地,在这些温度(低于10℃)下的储存可以是长期储存,例如,至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月。本披露的组合物可在室温(例如,约20℃至约30℃、约23℃至约27℃、约25℃、或约30℃)下储存。在一些情况下,本披露的组合物可在高于室温(例如,大于30℃(例如,约35℃至约45℃,约40℃))的温度下储存。
在一些情况下,本披露的组合物高度稳定,并且能够承受在冷藏或冷冻温度下长期储存。本披露的组合物作为液体或固体是高度稳定的。任选地,在约2℃至约8℃(例如,约2℃、约4℃、约8℃、约-20℃)下储存约1个月至约3个月后,小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗IL-33抗体聚集。如本文所用,“聚集体”是指该抗IL-33抗体的不溶性聚集体。在一些情况下,如由SEC所测定的,在约2℃至约8℃(例如,约2℃、约4℃、约8℃、约10℃)下储存6个月或12个月后,小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗IL-33抗体聚集。在一些情况下,如由SEC所测定的,在约2℃至约8℃(例如,约2℃、约4℃、约8℃)下储存18个月后,小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗IL-33抗体降解。在一些情况下,如由SEC所测定的,在约2℃至约8℃(例如,约2℃、约4℃、约8℃)下在玻璃瓶或注射器中储存18个月后,超过95%的该抗IL-33抗体是完整的。在一些情况下,如由SEC所测定的,在约2℃至约8℃(例如,约2℃、约4℃、约8℃)下储存约18个月后,本披露的组合物中小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗体聚集。
在一些情况下,本披露的组合物高度稳定,并且能够承受在室温下长期储存。任选地,在约23℃至约27℃(例如,约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃)下储存约1个月至约3个月后,小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗IL-33抗体聚集。在一些情况下,如由SEC所测定的,在约23℃至约27℃下储存约6个月后,小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗IL-33抗体聚集。在多种情况下,如由SEC所测定的,在约23℃至约27℃下在玻璃瓶或注射器中储存约6个月后,超过95%的该抗IL-33抗体是完整的。在一些情况下,如由SEC所测定的,在约23℃至约27℃下储存约6个月后,本披露的组合物中小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗IL-33抗体降解。
在各种情况下,本披露的组合物是高度稳定的,并且能够承受在压力储存条件下短期储存。在一些情况下,在约38℃至约42℃(例如,约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃)下储存约1个月至约3个月后,小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗IL-33抗体聚集。在一些情况下,如由SEC所测定的,在约38℃至约42℃(例如,约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃)下在玻璃瓶或注射器中储存约3个月后,超过95%的该抗IL-33抗体是完整的。在一些情况下,如由SEC所测定的,在约38℃至约42℃(例如,约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃)下储存约3个月后,本披露的组合物中小于约5%(例如,小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%)的该抗IL-33抗体聚集。
在某些情况下,该组合物提供用于储存或使用,例如,在一次性小瓶、一次性注射器或玻璃、玻璃衬里或玻璃涂层的主容器中。在示例性情况下,该组合物以一次性使用系统袋或聚碳酸酯瓶的形式提供用于冷冻储存。在替代情况下,该组合物包含在玻璃小瓶或注射器中以用于储存,例如,在约2℃至约8℃下长期储存或在较高温度(例如,约25℃、约30℃、约40℃)下储存。
在某些情况下,该组合物提供用于现成的和/或经设计用于自我施用的递送系统中。在某些情况下,该组合物以预填充注射器或自动注射器、笔式注射器、双腔笔等形式提供。此类产品是本领域已知的并且可以是可商购的。参见,例如,Shire,Steven,MonoclonalAntibodies:Meeting the Challenges in Manufacturing,Formulation,Delivery andStability of Final Drug Product[单克隆抗体:迎接最终药物产品的制造、配制、递送和稳定性方面的挑战],Chapter 8:Development of delivery device technology to dealwith the challenges of highly viscous mAb formulations at high concentration[第8章:开发递送装置技术以应对高浓度高粘度mAb配制品的挑战],Woodhead出版社,剑桥,英国,第153-162页(2015)。
本披露的组合物可适用于通过任何可接受的途径施用,包括肠胃外施用,特别是皮下施用。例如,该皮下施用可施用于上臂、大腿上部、或腹部。例如,其他途径包括静脉内、皮内、肌内、腹膜内、结内和脾内。优选皮下途径。在一些情况下,优选静脉内途径。例如,在通过静脉内途径递送之前,可将该稳定液体组合物稀释在IV流体中。
本文披露的组合物包含抗IL-33抗体。白介素-33(IL-33),也称为IL-1F11,是刺激二型免疫应答特有的细胞、细胞因子和免疫球蛋白的产生的IL-1细胞因子家族的一员。IL-33是有270个氨基酸的蛋白质,由两个结构域组成:同源结构域和细胞因子(IL-1样)结构域。同源结构域含有核定位信号(NLS)。IL-33介导信号经由ST2转导,ST2是在Th2细胞、肥大细胞和多种其他细胞类型上表达的受体。
IL-33的细胞外形式通过与ST2结合刺激靶细胞,并随后活化NFKB和MAP激酶通路,从而导致一系列功能应答,包括细胞因子和趋化因子的产生。可溶性ST2(sST2)被认为是诱饵受体,阻止IL-33信号传导。
在人类中,发现IL-33在平滑肌和支气管上皮中组成性地表达。可以通过IL-Iβ和TNF-a在肺和真皮纤维母细胞中诱导表达(Schmitz等人(2005))。来自哮喘患者的血清和组织中可溶性ST2蛋白和IL-33mRNA/蛋白的水平增加(Oboki等人,AllergologyInternational[国际变态反应学]59:143-160(2010))。
在体内,IL-33诱导IL-4、IL-5和IL-13的表达,并且导致粘膜器官中的严重病理改变。向小鼠施用IL-33具有强力的炎性作用,包括大量的血液嗜酸性粒细胞、IL-5和IgE血清水平增加、以及粘膜表面的杯状细胞增生(Schmitz等人(2005))。向小鼠腹膜内或鼻内施用IL-33导致通过IL-13和STAT6依赖性通路诱导肺和肠粘膜的嗜酸性粒细胞炎症(Oboki等人(2010))。因此,IL-33可在过敏性疾病(如哮喘)和炎性气道疾病(如慢性阻塞性肺障碍(COPD))中起作用。
因此考虑包含抗IL-33抗体的组合物可用于治疗IL-33介导的疾病(如哮喘或COPD)。
在一些情况下,本发明的组合物中存在的抗体包含重链可变结构域,该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:2的序列的VHCDR2、具有SEQID NO:3的序列的VHCDR3;和轻链可变结构域,该轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:5的序列的VLCDR1、具有SEO ID NO:6的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:7的序列的VLCDR3。
在一些情况下,本发明的组合物中存在的抗体包含:(a)重链可变结构域,该重链可变结构域是与SEQ ID NO:4具有至少95%、90%、85%或80%同一性的氨基酸的序列、或由与SEQ ID NO:11具有至少95%、90%、85%或80%同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸的序列;(b)轻链可变结构域,该轻链可变结构域是与SEQ ID NO:8具有至少80%同一性的氨基酸序列、或由与SEQ ID NO:12具有至少95%、90%、85%或80%同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸的序列;或(c)(a)的重链可变结构域和(b)的轻链可变结构域。
在一些情况下,该抗体是人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、重组抗体、抗原结合抗体片段、单链抗体、单体抗体、双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体和IgG4抗体。在一些情况下,该抗IL-33抗体为IgG1抗体。
在一些情况下,该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些情况下,该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链。在一些情况下,该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ IDNO:8的氨基酸序列的轻链。
在一些情况下,该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链。在一些情况下,该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。在一些情况下,该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。
在一些情况下,该组合物包含抗IL-33抗体,该抗IL-33抗体在体外HTRF竞争性结合测定中与33_640087-7B竞争结合IL-33。若抗体特异性结合至所述表位,其程度为在某种程度上阻断参考抗体与表位的结合,则抗体被称为竞争性抑制参考抗体与给定表位的结合。竞争性抑制可以通过本领域已知的任何方法确定,例如固相测定(如竞争ELISA测定)、解离增强镧系元素荧光免疫测定(珀金埃尔默公司)和放射性配体结合测定。例如,技术人员可以通过使用体外竞争结合测定(如WO 2016/156440段落881-886中所述的HTRF测定)来确定其抗体是否竞争与IL-33结合,将其通过引用并入本文。例如,技术人员可以用供体荧光团标记第一抗IL-33抗体,并且将多个浓度的重组抗体与受体荧光团标记的redIL-33的固定浓度样品混合。随后,可以测量每个样品内供体与受体荧光团之间的荧光共振能量转移,以确定结合特征。为了阐明竞争性结合抗IL-33抗体,技术人员可以首先将各种浓度的测试抗体与固定浓度的表6的标记抗体混合。当将混合物与标记的IL-33一起孵育时,与仅标记抗体的阳性对照相比,FRET信号的降低将指示竞争性结合IL-33。可以称结合分子或其片段将参考抗体与给定表位的结合竞争性地抑制至少90%、至少80%、至少70%、至少60%或至少50%。
在一些情况下,该组合物包含抗IL-33抗体33_640087-7B(如WO 2016/156440中所述,将其通过引用并入本文)。WO 2016/156440披露到33_640087-7B以特别高的亲和力与redIL-33结合并且减弱了ST-2和RAGE依赖性IL-33信号传导两者。
其他示例性抗IL-33抗体包括被称为艾托奇单抗的ANB020(如WO 2015/106080中所述)、9675P(如US 2014/0271658中所述)、A25-3H04(如US 2017/0283494中所述)、Ab43(如WO 2018/081075中所述)、IL33-158(如US 2018/0037644中所述)、10C12.38.H6.87Y.581 1gG4(如WO 2016/077381中所述)或其结合片段。其他示例性抗IL-33抗体或其抗原结合片段包括WO 2016/156440、WO 2015/106080、US 2014/0271658、US2017/0283494、WO 2018/081075、US 2018/0037644或WO 2016/077381(将其全部通过引用并入本文)中描述的任何其他抗IL-33抗体。
制备方法
本文进一步提供了制备本披露的组合物的方法。因此,进一步提供了制备粘度小于约10cP并且包含大于约100mg/ml抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸、如至少约190mM精氨酸、任选表面活性剂、和缓冲液的稳定液体组合物的方法。在一些情况下,该方法包括:(i)将该抗体、精氨酸和缓冲液在溶液中组合,以获得包含约100mg/mL至约200mg/mL抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸、如至少约170mM精氨酸、如至少约190mM精氨酸、和缓冲液的溶液;以及(ii)向该溶液中添加表面活性剂,以达到约0.03%(w/v)±0.015%(w/v)表面活性剂的最终浓度。
进一步提供了制备粘度小于约10cP并且包含大于约100mg/ml抗IL-33抗体、至少约150mM赖氨酸、任选表面活性剂、和缓冲液的稳定液体组合物的方法。在一些情况下,该方法包括:(i)将该抗体、精氨酸和缓冲液在溶液中组合,以获得包含约100mg/mL至约200mg/mL抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸、如至少约150mM赖氨酸、和缓冲液的溶液;以及(ii)向该溶液中添加表面活性剂,以达到约0.03%(w/v)±0.015%(w/v)表面活性剂的最终浓度。
在一些情况下,该稳定液体组合物包含浓度为0.03%(w/v)±0.01%(w/v)的表面活性剂。在一些情况下,该稳定液体组合物包含浓度为0.02%(w/v)至约0.04%(w/v)的表面活性剂。
在一些情况下,该稳定液体组合物包含浓度为0.02%(w/v)±0.01%(w/v)的表面活性剂。在一些情况下,该稳定液体组合物包含浓度为0.01%(w/v)至约0.02%(w/v)的表面活性剂。
在一些情况下,该稳定液体组合物包含约150mg/mL的该抗IL-33抗体。
在一些情况下,该稳定液体组合物包含大于170mM精氨酸。在一些情况下,该稳定液体组合物包含大于190mM精氨酸。在一些情况下,该组合物包含小于约500mM精氨酸。例如,该组合物包含约200mM、约210mM、约220mM、约240mM、约260mM、约280mM、约300mM、约350mM、约400mM或约450mM精氨酸。在一些情况下,该组合物包含约220mM精氨酸。
在一些情况下,该稳定液体组合物包含至少约150mM赖氨酸。在一些情况下,该组合物包含小于约500mM赖氨酸。例如,该组合物包含约160mM、约170mM、约180mM、约200mM、约220mM、约240mM、约260mM、约280mM、约300mM、约350mM、约400mM或约450mM赖氨酸。在一些情况下,该组合物包含约170mM赖氨酸。
在一些情况下,相对于包含较低浓度的抗IL-33抗体、20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH6.0)的液体组合物,具有高浓度精氨酸的稳定液体组合物的粘度降低,其中较低浓度是相对于该稳定液体组合物中该抗IL-33抗体的浓度。
在一些情况下,该稳定液体组合物的粘度小于约10cP。在一些情况下,该稳定液体组合物的粘度为约9cP。在一些情况下,在23℃下测量粘度。
在一些情况下,相对于包含在20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)中较低浓度的该抗IL-33抗体的液体组合物中该抗IL-33抗体的RSA,该稳定液体组合物内该抗IL-33抗体的可逆自缔合(RSA)降低,其中较低浓度是相对于该稳定液体组合物中该抗IL-33抗体的浓度。
在一些情况下,相对于包含在20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)中较低浓度的该抗IL-33抗体的液体组合物中该抗IL-33抗体的RSA,该RSA降低了2倍。
在一些情况下,该稳定液体组合物包含至少约30%,例如,约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%或约50%的重量%单体。在一些情况下,该稳定液体组合物包含约35%至约50%的重量%单体。在一些情况下,该稳定液体组合物包含约40%至约45%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约3个月后,该稳定液体组合物包含约35%至约50%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约3个月后,该稳定液体组合物包含约35%至约50%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约3个月后,该稳定液体组合物包含约40%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约6个月后,该稳定液体组合物包含约35%至约50%的重量%单体。在一些情况下,在约2℃至约8℃的温度下储存约6个月后,该稳定液体组合物包含约40%的重量%单体。
在一些情况下,该表面活性剂为聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。在一些情况下,该表面活性剂为聚山梨醇酯80。
在一些情况下,该缓冲液由组氨酸制成。在一些情况下,稳定液体组合物最终缓冲液浓度为约16mM至约24mM,任选约17mM至约24mM,任选约18mM至约24mM。
在一些情况下,稳定液体组合物的pH是约pH 5.5。
在一些情况下,该抗IL-33抗体是本文所述的任何抗体。在一些情况下,该抗IL-33抗体为33_640087-7B。
制品、注射器和小瓶
本披露提供了一种制品,该制品包含前述披露的组合物中的任一项,任选地包含约0.5mL至约5mL(例如,约0.5mL至约4.5mL、约0.5mL到约4mL、约0.5mL至约3.5mL、约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1mL、约1mL至约5mL、约1.5mL至约5mL、约2mL至约5mL、约2.5mL至约5mL、约3mL至约5mL、约3.5mL至约5mL、约4mL至约5mL、约4.5mL至约5mL)的该组合物。在一些情况下,该组合物包含大于约100mg/mL抗IL33抗体(例如,33_640087-7B)。在一些情况下,该组合物包含约130mg/mL至约170mg/mL抗IL-33抗体(例如,33_640087-7B)、约0.03%(w/v)±0.015%(w/v)聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸、和约16mM至约24mM组氨酸,其中pH小于约6,任选约pH 5.5。任选地,pH为约Ph 5.0至约pH 6.0。
本披露还提供了一种预填充注射器(PFS),该预填充注射器包含前述披露的组合物中的任一项,任选地包含约0.5mL至约5mL(例如,约0.5mL至约4.5mL、约0.5mL到约4mL、约0.5mL至约3.5mL、约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1mL、约1mL至约5mL、约1.5mL至约5mL、约2mL至约5mL、约2.5mL至约5mL、约3mL至约5mL、约3.5mL至约5mL、约4mL至约5mL、约4.5mL至约5mL)的该组合物。在一些情况下,该组合物包含大于约100mg/mL抗IL33抗体(例如,33_640087-7B)。在一些情况下,该组合物包含约130mg/mL至约170mg/mL抗IL-33抗体(例如,33_640087-7B)、约0.03%(w/v)±0.015%(w/v)聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸、和约16mM至约24mM组氨酸,其中pH小于约6,任选约pH 5.5。
还提供了一种小瓶,该小瓶包含前述披露的组合物中的任一项,任选地包含约0.5mL至约5mL(例如,约0.5mL至约4.5mL、约0.5mL到约4mL、约0.5mL至约3.5mL、约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1mL、约1mL至约5mL、约1.5mL至约5mL、约2mL至约5mL、约2.5mL至约5mL、约3mL至约5mL、约3.5mL至约5mL、约4mL至约5mL、约4.5mL至约5mL)的该组合物。在一些情况下,该组合物包含大于约100mg/mL抗IL33抗体(例如,33_640087-7B)。在一些情况下,该组合物包含约130mg/mL至约170mg/mL抗IL-33抗体(例如,33_640087-7B)、约0.03%(w/v)±0.015%(w/v)聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸、和约16mM至约24mM组氨酸,其中pH小于约6,任选约pH 5.5。
试剂盒
本披露还提供了一种试剂盒,该试剂盒包含本文所述的组合物以及指导或披露本文披露的任何方法的包装附页、包装标签、说明书或其他标签。在某些情况下,本披露提供了用于产生单剂量施用单元的试剂盒。在本披露的某些情况下,包括包含单腔和多腔预填充注射器(例如,液体注射器)的试剂盒。
治疗方法
本披露还提供了33_640087-7B、或本文披露的另一抗IL-33抗体、或其抗原结合部分在制备用于治疗患有IL-33介导的疾病的受试者的药物中的用途。
本文提供了治疗受试者的IL-33介导的疾病的方法。在一些情况下,本披露提供了本文披露的组合物,用于在治疗受试者的IL-33介导的疾病中使用。如本文所提供的,本披露还提供了抗IL-33抗体在制备用于治疗患有IL-33介导的疾病的受试者的药物中的用途,其中该药物包含本文披露的任何组合物。
在一些情况下,本文提供的方法、所使用组合物或用途是用于治疗IL-33介导的障碍,该IL-33介导的障碍选自哮喘、特应性皮炎和慢性阻塞性肺障碍。
在一些情况下,本文提供的方法、所使用组合物或用途是用于治疗糖尿病性肾病。
在一些情况下,该受试者是人。
实施例
1.一种组合物,该组合物包含大于约100mg/ml的抗IL-33抗体、至少170mM精氨酸或至少约150mM赖氨酸和缓冲液,其中该抗IL-33抗体包含:
i.重链可变结构域,该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:2的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO:3的序列的VHCDR3;以及
ii轻链可变结构域,该轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:5的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:6的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:7的序列的VLCDR3。
2.如实施例1所述的组合物,其中该抗IL-33抗体包含:
i.重链可变结构域,该重链可变结构域为:
i.与SEQ ID NO:4具有至少95%、90%、85%或80%同一性的氨基酸的序列;或
ii由多核苷酸序列编码的氨基酸的序列,该多核苷酸序列与SEQ ID NO:11具有至少80%同一性;
ii轻链可变结构域,该轻链可变结构域为:
i.与SEQ ID NO:8具有至少95%、90%、85%或80%同一性的氨基酸的序列;或
ii由多核苷酸序列编码的氨基酸的序列,该多核苷酸序列与SEQ ID NO:12具有至少80%同一性;或
iii.(a)的重链可变结构域和(b)的轻链可变结构域。
3.如实施例1或2所述的组合物,其中该抗IL-33抗体为IgG1抗体。
4.如任一前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变结构域、含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链、或含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链。
5.如任一前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链、含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链、或含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。
6.如任一前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体在体外HTRF竞争性结合测定中与33_640087-7B竞争结合IL-33。
7.如任一前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体以小于约200mg/ml的浓度存在。
8.如任何前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体以小于约180mg/ml的浓度存在。
9.如任何前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体以小于约160mg/ml的浓度存在。
10.如任一前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体以从约100mg/ml至约200mg/ml的浓度存在。
11.如任一前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体以从约130mg/ml至约170mg/ml的浓度存在。
12.如任一前述实施例所述的组合物,其中该抗IL-33抗体以150mg/ml±10%的浓度存在。
13.如任一前述实施例所述的组合物,该组合物进一步包含表面活性剂。
14.如实施例13所述的组合物,其中该表面活性剂是两亲性和阴离子的。
15.如实施例14所述的组合物,其中该表面活性剂为聚山梨醇酯。
16.如实施例15所述的组合物,其中该表面活性剂为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其混合物。
17.如实施例13至16中任一项所述的组合物,其中该表面活性剂的浓度为约0.005%(w/v)至约0.05%(w/v)。
18.如实施例17所述的组合物,该组合物包含0.03%(w/v)±0.010%(w/v)表面活性剂。
19.如实施例17所述的组合物,该组合物包含约0.015%(w/v)、0.03%(w/v)或0.045%(w/v)表面活性剂。
20.如实施例16至19中任一项所述的组合物,其中该表面活性剂为聚山梨醇酯80。
21.如任一前述实施例所述的组合物,该组合物包含至少约190mM精氨酸。
22.如任一前述实施例所述的组合物,该组合物包含约190mM至约250mM精氨酸。
23.如任一前述实施例所述的组合物,该组合物包含约220mM精氨酸。
24.如任一前述实施例所述的组合物,其中该精氨酸为L-精氨酸盐酸盐。
25.如实施例1至20中任一项所述的组合物,该组合物包含约150mM至约250mM赖氨酸。
26.如实施例25所述的组合物,该组合物包含约170mM赖氨酸。
27.如实施例1-20、25或26中任一项所述的组合物,其中该赖氨酸为L-赖氨酸。
28.如任一前述实施例所述的组合物,其中该缓冲液为琥珀酸盐、组氨酸或乙酸盐。
29.如实施例28所述的组合物,其中该缓冲液为组氨酸。
30.如实施例29所述的组合物,其中该缓冲液为L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐。
31.如任一前述实施例所述的组合物,其中该缓冲液的浓度为约10mM至约30mM。
32.如实施例31所述的组合物,其中该缓冲液的浓度为约16mM至约24mM,任选约17mM至约24mM,任选约18mM至约24mM。
33.如实施例31或32中任一项所述的组合物,其中该缓冲液的浓度为约19mM至约21mM。
34.如任一前述实施例所述的组合物,该组合物包含20mM±10%缓冲液。
35.如任一前述实施例所述的组合物,其为液体。
36.如任一前述实施例所述的组合物,其中pH小于约pH 6.0。
37.如任一前述实施例所述的组合物,其中pH为约pH 5.0至约pH 6.0。
38.如任一前述实施例所述的组合物,其中pH为约pH 5.2、约pH 5.5或约pH 5.8。
39.如任一前述实施例所述的组合物,其中pH为约pH 5.5。
40.如实施例35至39中任一项所述的组合物,该组合物的特征在于,相对于包含小于或等于80mM精氨酸的组合物,其粘度降低。
41.如实施例35至39中任一项所述的组合物,该组合物的特征在于,相对于包含较低浓度的该抗IL-33抗体、20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)的组合物,其粘度降低。
42.如实施例35至41中任一项所述的组合物,该组合物的特征在于,在23℃下的粘度小于约10cP,其中该抗IL-33抗体的浓度为约150mg/ml±10%。
43.如实施例35至41中任一项所述的组合物,其中该粘度为约5cP至约20cP,任选小于约10cP,如约9cP。
44.如实施例35至43中任一项所述的组合物,该组合物的特征在于,相对于在包含20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖和0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)和较低浓度(例如50mg/ml)的该抗IL-33抗体的组合物中该抗IL-33抗体的可逆自缔合,其中的该抗IL-33抗体具有降低的可逆自缔合。
45.如实施例35至44中任一项所述的组合物,该组合物包含约35%至约50%的重量%单体。
46.如任一前述实施例所述的组合物,其中如通过尺寸排阻色谱法(SEC)所测量的,在约2℃至约8℃之间储存约12个月至约18个月后,小于约5%、任选小于约2%的该抗体聚集。
47.一种组合物,该组合物包含约130mg/ml至约170mg/ml33_640087-7B、约0.03%(w/v)±0.015%聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液,其中pH为pH 5.5±0.5。
48.如实施例47所述的组合物,该组合物包含约150mg/ml 33_640087-7B。
49.如实施例47或48中任一项所述的组合物,该组合物包含约18mM至约22mM组氨酸缓冲液,任选约20mM组氨酸缓冲液。
50.如实施例47至49中任一项所述的组合物,其中该精氨酸为L-精氨酸盐酸盐。
51.一种组合物,该组合物包含约130mg/ml至约170mg/ml抗IL-33抗体、约0.03%(w/v)±0.015%聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液,其中pH为pH 5.5±0.5。
52.如实施例47至51中任一项所述的组合物,其为液体。
53.一种制品,该制品包含如任一前述实施例所述的组合物,任选地包含0.5ml至约5ml(例如,约1ml至约3ml)的该组合物。
54.一种小瓶,该小瓶包含如实施例1至52中任一项所述的组合物,任选地包含约0.5ml至约5ml(例如,约1ml至约3ml)的该组合物。
55.一种治疗受试者的IL-33介导的障碍的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1至52中任一项所述的组合物。
56.如实施例55所述的方法,其中该IL-33介导的障碍为哮喘、特应性皮炎或慢性阻塞性肺障碍。
57.如实施例55所述的方法,其中该IL-33介导的障碍为糖尿病性肾病。
58.一种制备粘度小于约10cP且包含大于约100mg/ml抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸或约150mM赖氨酸、表面活性剂和缓冲液的稳定液体组合物的方法,该方法包括以下步骤:
i.将该抗体、精氨酸和缓冲液在溶液中组合,以获得包含约100mg/mL至约200mg/mL抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸或约150mM赖氨酸、和缓冲液的溶液;以及
ii向该溶液中添加表面活性剂,以达到约0.03%(w/v)±0.015%(w/v)的最终表面活性剂浓度。
59.如实施例58所述的方法,其中该稳定液体组合物包含大于190mM精氨酸。
60.如实施例58或59中任一项所述的方法,其中该稳定液体组合物包含约220mM精氨酸。
61.如实施例58至60中任一项所述的组合物,其中该精氨酸为L-精氨酸盐酸盐。
62.如实施例58至61中任一项所述的方法,其中相对于包含在20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)中较低浓度的该抗IL-33抗体的液体组合物中该抗IL-33抗体的RSA,该稳定液体组合物内该抗IL-33抗体的可逆自缔合(RSA)降低。
63.如实施例58至62中任一项所述的方法,其中相对于包含较低浓度的该抗IL-33抗体、20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)的液体配制品,该液体配制品的粘度降低。
64.如实施例58至63中任一项所述的方法,其中该表面活性剂为聚山梨醇酯80。
65.如实施例58至64中任一项所述的方法,其中该缓冲液由组氨酸制成。
66.如实施例65所述的方法,其中该方法产生最终缓冲液浓度为约16mM至约24mM,任选约17mM至约24mM,任选约18mM至约24mM的稳定液体配制品。
67.如实施例58至66中任一项所述的方法,该方法产生pH为约pH 5至约pH 6,任选约pH 5.5的稳定液体配制品。
68.如实施例58至67中任一项所述的方法,其中该抗IL-33抗体是如实施例1至5中任一项所定义的。
69.如实施例58至68中任一项所述的方法,其中在23℃下测量cP。
实例
具有改善的特性的配制品的生成
33_640087-7B是一种人免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体(mAb),它与人白细胞介素(IL)-33结合,阻止IL-33与其受体ST2结合,并且抑制转化为二硫键合(DSB)IL 33。
33_640087-7B的1期临床研究(研究D9180C00001)已经完成。发现33_640087-7B普遍安全并且耐受性良好,静脉内(IV)施用高达300mg 33_640087-7B后没有安全问题。33_640087-7B作为冻干粉末瓶装提供。每个小瓶包含标称50mg的33_640087-7B。用1.2mL注射用无菌水复原后,溶液含有在20mM L组氨酸/L组氨酸盐酸盐、80mM L-精氨酸-盐酸、120mM蔗糖、0.02%(重量/体积[w/v])聚山梨醇酯80(pH 6.0)中的50mg/mL 33_640087-7B(“I期配制品”)。
本实例描述了重新配制33_640087-7B以实现更高每毫升单位剂量组合物用于后续临床研究的努力的令人惊讶的结果。
通过使用静态光散射获得重量%单体和可溶可逆高阶种类,测量了I期配制品中33_640087-7B的可逆自缔合特征。以伏特为单位的静态光散射强度作为浓度(mg/mL)的函数进行测量,并使用瑞利方程将其转换为表观分子量(kDa)。使用有效的硬颗粒模型从测量的表观分子量中提取单体和可溶可逆高阶种类的重量分数(Fernandez和Minton(2009)Biophys J[生物物理杂志]96:1992-8)。
表1显示了水性I期组合物的可逆自缔合:
接下来,33_640087-7B的浓度增加3倍至150mg/ml,并且在23℃下测量粘度。粘度测定为约24厘泊。
接下来尝试重新配制33_640087-7B。出乎意料地发现,改变该组合物中的赋形剂量得到与1期配制品相比具有改善的RSA特性的配制品。
表2显示了水性I期组合物和下一代组合物的可逆自缔合特征。
RSA的降低导致在23℃下测量的粘度(约9cP)相对于包含等效抗体浓度的1期组合物的粘度(约24cP)显著改善。值得注意的是,在三倍的该蛋白质浓度时观察到这种改善。
还发现RSA特征长期稳定。在2℃至8℃之间储存6个月的时间段后,可溶高阶种类的%分布没有显著改变。在多个抗体浓度下,在下一代组合物中观察到RSA稳定性(图3)。
表3显示了单体、三聚体和六聚体(即,可溶高阶种类)随时间的重量%分布。
样品描述 | 重量%单体 | 重量%三聚体 | 重量%六聚体 |
T=0 | 44 | 36 | 20 |
在2℃-8℃下3个月 | 40 | 43 | 17 |
在2℃-8℃下6个月 | 41 | 40 | 19 |
在多个时间点多个温度下测试下一代组合物的长期稳定性。为储存在玻璃小瓶或预填充注射器中的组合物生成稳定性数据。
表4显示了作为以原始抗体浓度(约150mg/ml)的百分比表示的不溶性聚集体形成的函数的长期稳定性特征。
图2、3和4以图形方式示出了该数据。
接下来,在多个33-640087_7B和精氨酸浓度中进行粘度(Cp)的单变量分析(剩余配制品组分固定)。
结果示于图5中。在多个高精氨酸浓度(150mM、190mM、220mM和250mM)下,25℃下的Cp显著低于23℃下针对1期配制品计算的Cp(24Cp)。随着精氨酸浓度的增加,5℃下的Cp有所改善。
还在多个蛋白质浓度(135mg/ml、150mg/ml和165mg/ml)下测试Cp。结果示于图6中。在多个温度(5℃、18℃、25℃和30℃)下测量Cp。分析表明,即使在高蛋白质浓度下,Cp也会随着精氨酸浓度的增加而降低,特别是在高于18℃的温度下。通常,当使用至少190mM精氨酸时,约25℃下的粘度等于或低于当配制品包含165mg/ml 33-640087_7B时所希望的10Cp值。
还分析了33-640087_7B配制品在若干个温度、pH、精氨酸浓度和赋形剂浓度下的稳定性。将配制品分别在40℃、25℃或2℃-8℃下储存1个月、6个月或11个月。在每种条件下的多个时间点采集样品,并且使用标准分析技术确定聚集体形成。计算每个月的聚集体形成百分比。所得曲线的斜率梯度如表5所示。结果表明,在测试条件下,聚集速率在所述pH、表面活性剂或精氨酸浓度范围内是稳定的。在一个月的加速稳定性条件下(40℃),在pH5.0下观察到聚集速率略有增加。
表5
测试了多种其他配制品。特别感兴趣的是,包含20mM组氨酸/组氨酸-HCl、170mM赖氨酸-HCl、0.02%PS80、pH 5.5和约160mg/ml 33-640087_7B的配制品在23℃下也显示出Cp的显著改善(8.7Cp)。对包含150mg/ml 33-640087_7B和150mM或190mM赖氨酸(以及20mM组氨酸/组氨酸-HCl,0.02%PS80,pH 5.5)的配制品在23℃下的Cp进行分析也显示出粘度与1期配制品的Cp相比的显著改善,即Cp小于10。
结论
新一代配制品已经开发出来,其导致在高抗体浓度下RSA的令人惊讶的降低。下一代配制品可允许每体积施用更大单位剂量的抗IL-33抗体,从而能够施用更大的治疗剂量。这可以通过降低注射部位的药物产品递送体积来降低患者的不适感,例如,对于皮下递送,从而提高患者的依从性。它还可以使在临床上探索更大的动态剂量范围成为可能,从而增加发现最治疗有效剂量的前景。
此外,该配制品具有可接受的长期稳定性曲线和降低的粘度。通过增加用于施用抗体的装置的功能性,降低粘度可对药物施用产生积极影响。同样,低粘度可改善医疗保健提供者或患者手动将药物注射到患者体内的能力。
序列
SEQ ID NO 1:33_640087-7B VH CDR1
Ser Tyr AlaMet Ser
SEQ ID NO 2:33_640087-7B VH CDR2
Gly Ile Ser Ala Ile Asp Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
SEQ ID NO 3:33_640087-7B VH CDR3
Gln Lys Phe Met Gln Leu Trp Gly Gly Gly Leu Arg Tyr Pro Phe Gly Tyr
SEQ ID NO 4:33_640087-7B VH
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly Ile Ser Ala Ile Asp Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Arg Gln Lys Phe Met Gln Leu Trp Gly Gly Gly Leu Arg Tyr Pro
Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
SEQ ID NO:5 33_640087-7B VL CDR1
Ser Gly Glu Gly Met Gly Asp Lys Tyr Ala Ala
SEQ ID NO 6:33_640087-7B VL CDR2
Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser
SEQ ID NO 7:33_640087-7B VL CDR3
Gly Val Ile Gln Asp Asn Thr Gly Val
SEQ ID NO 8:33_640087-7B VL
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Gly Met Gly Asp Lys Tyr Ala
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Ile Gln Asp Asn Thr Gly Val
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
SEQ ID NO 9:33_640087-7B HC
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Gly Ile Ser Ala Ile Asp Gln Ser Thr Tvr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Arg Gln Lys Phe Met Gln Leu Trp Gly Gly Gly Leu Arg Tyr Pro
Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tvr Ser Leu Ser
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lvs Gly Gln Pro
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
SEQ ID NO 10:33_640087-7B LC
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Gly Met Gly Asp Lys Tyr Ala
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Ile Gln Asp Asn Thr Gly Val
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala
Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn
Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val
Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu
Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser
Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser
Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro
Thr Glu Cys Ser
SEQ ID NO 11:33_640087-7B VH DNA
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggc atttctgcaa tagaccaaag cacatactac
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc ccggcagaag
ttcatgcagc tatggggggg gggcttgcgttatcccttcg gctactgggg ccaggggaca
atggtcaccg tctcctca
SEQ ID NO 12:33_640087-7B VL DNA
tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac ggccagcatc
acctgctctg gagaaggaat gggggataaa tatgctgcct ggtatcagca gaagccaggc
cagtcacctg tgctggtcat ctatcgagat acaaagcggc cctcagggat ccctgagcga
ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc acgttgacca tcagcgggac ccaggctatg
gatgaggctg actattactg tggggtgatc caggacaaca ctggggtatt cggcggaggg
accaagctca ccgtccta
序列表
<110> 免疫医疗有限公司(MEDIMMUNE LTD)
<120> 抗IL-33抗体的配制品
<130> IL33-300-WO-PCT
<160> 12
<170> PatentIn 3.5版本
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH CDR1
<400> 1
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH CDR2
<400> 2
Gly Ile Ser Ala Ile Asp Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH CDR3
<400> 3
Gln Lys Phe Met Gln Leu Trp Gly Gly Gly Leu Arg Tyr Pro Phe Gly
1 5 10 15
Tyr
<210> 4
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH
<400> 4
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ala Ile Asp Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Lys Phe Met Gln Leu Trp Gly Gly Gly Leu Arg Tyr Pro
100 105 110
Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL CDR1
<400> 5
Ser Gly Glu Gly Met Gly Asp Lys Tyr Ala Ala
1 5 10
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL CDR2
<400> 6
Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL CDR 3
<400> 7
Gly Val Ile Gln Asp Asn Thr Gly Val
1 5
<210> 8
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL
<400> 8
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Gly Met Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Ile Gln Asp Asn Thr Gly Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 9
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC
<400> 9
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ala Ile Asp Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Lys Phe Met Gln Leu Trp Gly Gly Gly Leu Arg Tyr Pro
100 105 110
Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 10
<211> 212
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC
<400> 10
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Gly Met Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Ile Gln Asp Asn Thr Gly Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn
115 120 125
Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val
130 135 140
Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu
145 150 155 160
Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser
165 170 175
Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser
180 185 190
Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro
195 200 205
Thr Glu Cys Ser
210
<210> 11
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码VH的多核苷酸
<400> 11
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggc atttctgcaa tagaccaaag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc ccggcagaag 300
ttcatgcagc tatggggggg gggcttgcgt tatcccttcg gctactgggg ccaggggaca 360
atggtcaccg tctcctca 378
<210> 12
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码VL的多核苷酸
<400> 12
tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac ggccagcatc 60
acctgctctg gagaaggaat gggggataaa tatgctgcct ggtatcagca gaagccaggc 120
cagtcacctg tgctggtcat ctatcgagat acaaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc acgttgacca tcagcgggac ccaggctatg 240
gatgaggctg actattactg tggggtgatc caggacaaca ctggggtatt cggcggaggg 300
accaagctca ccgtccta 318
Claims (43)
1.一种组合物,该组合物包含大于约100mg/ml的抗IL-33抗体、至少170mM精氨酸或至少约150mM赖氨酸和缓冲液,其中该抗IL-33抗体包含:
i.重链可变结构域,该重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:1的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:2的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO:3的序列的VHCDR3;以及
ii轻链可变结构域,该轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:5的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:6的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:7的序列的VLCDR3。
2.如权利要求1所述的组合物,其中该抗IL-33抗体包含:
i.重链可变结构域,该重链可变结构域为:
i.与SEQ ID NO:4具有至少95%、90%、85%或80%同一性的氨基酸的序列;或
ii由多核苷酸序列编码的氨基酸的序列,该多核苷酸序列与SEQ ID NO:11具有至少80%同一性;
ii轻链可变结构域,该轻链可变结构域为:
i.与SEQ ID NO:8具有至少95%、90%、85%或80%同一性的氨基酸的序列;或
ii由多核苷酸序列编码的氨基酸的序列,该多核苷酸序列与SEQ ID NO:12具有至少80%同一性;或
iii.(a)的重链可变结构域和(b)的轻链可变结构域。
3.如权利要求1或2所述的组合物,其中该抗IL-33抗体为IgG1抗体。
4.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变结构域、含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链、或含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链。
5.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该抗IL-33抗体包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链、含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链、或含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。
6.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该抗IL-33抗体在体外HTRF竞争性结合测定中与33_640087-7B竞争结合IL-33。
7.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该抗IL-33抗体以小于约200mg/ml、任选小于约180mg/ml、任选约130mg/ml至约170mg/ml的浓度存在。
8.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该抗IL-33抗体以150mg/ml±10%的浓度存在。
9.如任一前述权利要求所述的组合物,该组合物进一步包含表面活性剂。
10.如权利要求9所述的组合物,其中该表面活性剂为聚山梨醇酯,任选地其中该表面活化剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或其混合物。
11.如权利要求9或10中任一项所述的组合物,其中该表面活性剂的浓度为约0.005%(w/v)至约0.05%(w/v)。
12.如权利要求11所述的组合物,该组合物包含0.03%(w/v)±0.010%(w/v)表面活性剂。
13.如权利要求10至12中任一项所述的组合物,其中该表面活性剂为聚山梨醇酯80。
14.如任一前述权利要求所述的组合物,该组合物包含至少约190mM精氨酸,任选约190mM至约250mM精氨酸。
15.如任一前述权利要求所述的组合物,该组合物包含约220mM精氨酸。
16.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该精氨酸为L-精氨酸盐酸盐。
17.如权利要求1至13中任一项所述的组合物,该组合物包含约150mM至约250mM赖氨酸,任选约170mM赖氨酸。
18.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该缓冲液为组氨酸、琥珀酸盐或乙酸盐。
19.如权利要求18所述的组合物,其中该缓冲液为组氨酸,任选地其中该缓冲液为L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐。
20.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该缓冲液的浓度为约10mM至约30mM,任选约16mM至约24mM,任选约17mM至约24mM,任选约18mM至约24mM。
21.如权利要求19或20中任一项所述的组合物,其中该缓冲液的浓度为约19mM至约21mM,任选20mM±10%缓冲液。
22.如任一前述权利要求所述的组合物,其为液体。
23.如任一前述权利要求所述的组合物,其中pH小于约pH 6.0,任选地其中该pH为约pH5.0至约pH 6.0。
24.如任一前述权利要求所述的组合物,其中该pH为约pH 5.5。
25.如权利要求22至24中任一项所述的组合物,该组合物的特征在于,相对于在包含pH6.0的20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖和0.02%(w/v)聚山梨醇酯80以及较低浓度例如50mg/ml的该抗IL-33抗体的组合物中该抗IL-33抗体的粘度,其粘度降低。
26.如权利要求22至25中任一项所述的组合物,其中该粘度为约5cP至约20cP,任选小于约10cP,如约9cP。
27.如权利要求22至26中任一项所述的组合物,该组合物的特征在于,相对于在包含pH6.0的20mM组氨酸、80mM精氨酸、120mM蔗糖和0.02%(w/v)聚山梨醇酯80以及较低浓度例如50mg/ml的该抗IL-33抗体的组合物中该抗IL-33抗体的可逆自缔合,其中的该抗IL-33抗体具有降低的可逆自缔合。
28.如任一前述权利要求所述的组合物,该组合物包含约35%至约50%的重量%单体。
29.如任一前述权利要求所述的组合物,其中如通过尺寸排阻色谱法(SEC)所测量的,在约2℃至约8℃之间储存约12个月至约18个月后,小于约5%、任选小于约2%的该抗体聚集。
30.一种组合物,该组合物包含:
i.约130mg/ml至约170mg/ml 33640087-7B、约0.03%(w/v)±0.015%聚山梨醇酯80、约220mM精氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液,其中pH为pH 5.5±0.5;
ii约130mg/ml至约170mg/ml 33640087-7B、约0.02%(w/v)±0.015%的聚山梨醇酯80、约170mM赖氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液,其中pH为pH 5.5±0.5;或
iii.约130mg/ml至约170mg/ml 33640087-7B、约0.02%(w/v)±0.015%聚山梨醇酯80、约190mM精氨酸和约16mM至约24mM组氨酸缓冲液,其中pH为pH 5.5±0.5。
31.如权利要求30所述的组合物,该组合物包含约150mg/ml33_640087-7B。
32.如权利要求30或31中任一项所述的组合物,该组合物包含约18mM至约22mM组氨酸缓冲液,任选约20mM组氨酸缓冲液。
33.如权利要求30至32中任一项所述的组合物,其为液体。
34.一种制品,该制品包含如任一前述权利要求所述的组合物,任选地包含0.5ml至约5ml(例如,1ml至约3ml)的该组合物。
35.一种小瓶,该小瓶包含如权利要求1至33中任一项所述的组合物,任选地包含约0.5ml至约5ml(例如,1ml至约3ml)的该组合物。
36.一种治疗受试者的IL-33介导的障碍的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1至33中任一项所述的组合物。
37.如权利要求36所述的方法,其中该IL-33介导的障碍为哮喘、特应性皮炎或慢性阻塞性肺障碍、或糖尿病性肾病。
38.一种制备粘度小于约10cP且包含大于约100mg/ml抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸或约150mM赖氨酸、表面活性剂和缓冲液的稳定液体组合物的方法,该方法包括以下步骤:
i.将该抗体、精氨酸和缓冲液在溶液中组合,以获得包含约100mg/mL至约200mg/mL抗IL-33抗体、至少约170mM精氨酸或约150mM赖氨酸、和缓冲液的溶液;以及
ii向该溶液中添加表面活性剂,以达到约0.03%(w/v)±0.015%(w/v)的最终表面活性剂浓度。
39.如权利要求38所述的方法,其中该稳定液体组合物包含约220mM精氨酸,任选地其中该精氨酸为L-精氨酸盐酸盐。
40.如权利要求38或39所述的方法,其中该表面活性剂为聚山梨醇酯80,并且该缓冲液由组氨酸制成。
41.如权利要求38至40中任一项所述的方法,该方法产生pH为约pH 5至约pH 6,任选约pH 5.5的稳定液体配制品。
42.如权利要求38至41中任一项所述的方法,其中该抗IL-33抗体是如权利要求1至5中任一项所定义的。
43.如权利要求38至42中任一项所述的方法,其中在23℃下测量cP。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20200100239 | 2020-05-11 | ||
GR20200100239 | 2020-05-11 | ||
PCT/EP2021/062310 WO2021228760A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-05-10 | Formulations of anti-il-33 antibodies |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115551542A true CN115551542A (zh) | 2022-12-30 |
Family
ID=75870651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180034305.2A Pending CN115551542A (zh) | 2020-05-11 | 2021-05-10 | 抗il-33抗体的配制品 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230174638A1 (zh) |
EP (1) | EP4149521A1 (zh) |
JP (1) | JP2023524866A (zh) |
KR (1) | KR20230010239A (zh) |
CN (1) | CN115551542A (zh) |
AR (1) | AR122060A1 (zh) |
AU (1) | AU2021270839A1 (zh) |
BR (1) | BR112022022620A2 (zh) |
CA (1) | CA3181765A1 (zh) |
IL (1) | IL297841A (zh) |
WO (1) | WO2021228760A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023025932A1 (en) * | 2021-08-27 | 2023-03-02 | Medimmune Limited | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with an anti-interleukin-33 antibody |
TW202402790A (zh) * | 2022-03-25 | 2024-01-16 | 英商梅迪繆思有限公司 | 減少呼吸系統感染之方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3532B1 (ar) | 2013-03-13 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها |
EP4223874A3 (en) | 2013-12-26 | 2023-09-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Human anti-il-33 neutralizing monoclonal antibody |
RU2019118984A (ru) | 2014-01-10 | 2019-08-06 | Анаптисбайо, Инк. | Антитела, направленные против интерлейкина-33 (il-33) |
CR20170240A (es) | 2014-11-10 | 2018-04-03 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos |
EP3277717B1 (en) | 2015-03-31 | 2020-11-18 | Medimmune Limited | A novel il33 form, mutated forms of il33, antibodies, assays and methods of using the same |
MX2018013038A (es) | 2016-04-27 | 2019-03-28 | Pfizer | Anticuerpos anti-il-33, composiciones, metodos y usos de los mismos. |
JOP20190093A1 (ar) | 2016-10-28 | 2019-04-25 | Lilly Co Eli | أجسام مضادة لـ il-33 واستخداماتها |
WO2020054871A1 (ja) * | 2018-09-14 | 2020-03-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | ヒト抗il-33モノクローナル抗体含有医薬用組成物 |
-
2021
- 2021-05-10 EP EP21724295.7A patent/EP4149521A1/en active Pending
- 2021-05-10 KR KR1020227043324A patent/KR20230010239A/ko unknown
- 2021-05-10 CN CN202180034305.2A patent/CN115551542A/zh active Pending
- 2021-05-10 JP JP2022568439A patent/JP2023524866A/ja active Pending
- 2021-05-10 BR BR112022022620A patent/BR112022022620A2/pt unknown
- 2021-05-10 WO PCT/EP2021/062310 patent/WO2021228760A1/en active Application Filing
- 2021-05-10 IL IL297841A patent/IL297841A/en unknown
- 2021-05-10 US US17/998,388 patent/US20230174638A1/en active Pending
- 2021-05-10 CA CA3181765A patent/CA3181765A1/en active Pending
- 2021-05-10 AU AU2021270839A patent/AU2021270839A1/en active Pending
- 2021-05-11 AR ARP210101286A patent/AR122060A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4149521A1 (en) | 2023-03-22 |
WO2021228760A1 (en) | 2021-11-18 |
AR122060A1 (es) | 2022-08-10 |
JP2023524866A (ja) | 2023-06-13 |
BR112022022620A2 (pt) | 2022-12-20 |
KR20230010239A (ko) | 2023-01-18 |
CA3181765A1 (en) | 2021-11-18 |
US20230174638A1 (en) | 2023-06-08 |
IL297841A (en) | 2023-01-01 |
AU2021270839A1 (en) | 2023-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114616249B (zh) | 含有抗pd-l1抗体的稳定制剂 | |
JP5579713B2 (ja) | 高分子の送達増強のための方法および組成物 | |
EP1948694B1 (en) | Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases | |
EP2931313B1 (en) | Solution formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies | |
WO2020259605A1 (zh) | 包含抗cd47/pd-l1双特异性抗体的制剂及其制备方法和用途 | |
CN115551542A (zh) | 抗il-33抗体的配制品 | |
CN113797333A (zh) | 一种新型冠状病毒抗体的药物组合物及其用途 | |
CN114981307A (zh) | 抗btla抗体药物组合物及其用途 | |
CN114762678B (zh) | 抗tigit抗体药物组合物及其用途 | |
WO2022184148A1 (zh) | Il-21-抗白蛋白单域抗体融合蛋白药物组合物及其用途 | |
WO2020200099A1 (zh) | 包含抗il-5抗体的药物组合物及其用途 | |
WO2021249445A1 (zh) | 抗il-17a抗体药物组合物及其用途 | |
CN111110841A (zh) | 含有抗pcsk9抗体的稳定制剂 | |
EP4151233A1 (en) | Preparation comprising anti-il-23p19 antibody, preparation method therefor and use thereof | |
WO2021209017A1 (zh) | 一种特异性结合cd137的制剂及其用途 | |
WO2021164728A1 (zh) | 一种抗il-4r抗体药物组合物及其用途 | |
WO2023226617A1 (zh) | 一种稳定的抗体制剂 | |
CN116803420A (zh) | 靶向PD-1和TGFβ的双功能蛋白药物组合物及其用途 | |
CN116725961A (zh) | 抗cd39抗体药物组合物及其用途 | |
WO2023025217A1 (zh) | 抗il4r抗体的药物组合物及其用途 | |
WO2023225657A2 (en) | Formulations for anti-insulin receptor antibody and uses thereof | |
CN117222429A (zh) | 包括针对tnf样配体1a(tl1a)的人源化抗体的组合物以及其用途 | |
CN116459335A (zh) | 抗cldn-18.2抗体药物组合物及其用途 | |
CN116019907A (zh) | 抗pd-1抗体药物组合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |