JP2021502083A - がん関連タンパク質由来の免疫原性ヘテロクリティックペプチドおよびその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年11月8日に出願された米国出願番号第62/583,292号および2017年11月30日に出願された米国出願番号第62/592,884号の利益を主張するものであり、その各々は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
ファイル522598SEQLIST.txtに記載の配列表は、333キロバイトであり、2018年11月3日に作成したものであり、これにより参照により本明細書に組み込まれる。
腫瘍発生には、制御されない成長、死に対する耐性、遊走し遠位部位において成長する可能性、および新たな血管の成長を誘導する能力を含む、重要な能力のセットの獲得が関与する。これらの特徴の根底にあるのは、それらの獲得を加速する遺伝的変異を生じるゲノム不安定性である。がん精巣抗原などの腫瘍関連抗原は、これらの能力のうちいくつかをがん細胞に付与し、このことは、それらが腫瘍発生に直接関連することを示唆し、それらを免疫療法のための潜在的な標的にしている。しかし、T細胞寛容、MHCまたはTCRに対する自己抗原の低い親和性、および腫瘍の免疫抑制性環境を含む多くの因子が、がん患者を処置するために使用されるペプチドワクチンに応答した腫瘍特異的T細胞の拡大がわずかであることに寄与し得る。
がん免疫療法のための方法および組成物が提供される。一態様では、がん関連タンパク質の免疫原性断片を含む単離されたペプチドであって、断片が、ヘテロクリティック突然変異を含む、単離されたペプチドが、本明細書で提供される。別の態様では、融合ポリペプチドをコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸を含む組換えListeria株であって、融合ポリペプチドが、がん関連タンパク質の1つまたは複数の免疫原性断片に融合されたPEST含有ペプチドを含み、断片が、ヘテロクリティック突然変異を含む、組換えListeria株が提供される。そのような融合ポリペプチド、ならびにそのような単離されたペプチドおよび融合ポリペプチドをコードする核酸もまた提供される。そのような核酸を含む組換え細菌株もまた提供される。
本明細書において同じ意味で使用される用語「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」は、コードされたおよびコードされていないアミノ酸、ならびに化学的にまたは生化学的に修飾または誘導体化されたアミノ酸を含む、任意の長さのポリマー形態のアミノ酸を指す。これらの用語は、修飾ペプチド骨格を有するポリペプチドなどの、修飾されたポリマーを含む。
詳細な説明
I.大要
II.ヘテロクリティック突然変異を含む腫瘍関連抗原ペプチドおよびそのようなペプチドをコードする核酸
III.組換え融合ポリペプチド
A.抗原ペプチド
B.PEST含有ペプチド
(1)リステリオリジンO(LLO)
(2)ActA
C.組換え融合ポリペプチドをコードする免疫療法構築物の生成
IV.組換え細菌またはListeria株
A.ヘテロクリティックペプチドもしくは組換え融合ポリペプチドを含む、またはヘテロクリティックペプチドもしくは組換え融合ポリペプチドをコードする核酸を含む細菌またはListeria株
B.細菌またはListeria株の弱毒化
(1)細菌およびListeria株を弱毒化する方法
(2)弱毒化細菌およびListeria株を相補する方法
C. Listeria株の調製および保管
V.免疫原性組成物、医薬組成物およびワクチン
VI.治療方法
組換え細菌またはListeria株、免疫原性組成物、医薬組成物およびワクチンを、様々な方法に使用することができる。例えば、それらを、対象における抗がん関連タンパクもしくは抗腫瘍関連抗原免疫応答を誘導もしくは増強する方法に、対象における抗腫瘍もしくは抗がん免疫応答を誘導もしくは増強する方法に、対象における腫瘍もしくはがんを処置する方法に、対象における腫瘍もしくはがんを予防する方法に、または腫瘍もしくはがんから対象を保護する方法に使用することができる。それらを、対象の脾臓および腫瘍におけるエフェクターT細胞の調節性T細胞(Treg)に対する比を上昇させる方法であって、前記エフェクターT細胞が腫瘍関連抗原へと標的化される方法に使用することもできる。それらを、対象における腫瘍関連抗原T細胞を増加させる方法、腫瘍またはがんを有する対象の生存期間を延長する方法、対象におけるがんの開始を遅延させる方法、または対象における腫瘍または転移サイズを低減する方法に、使用することもできる。
VII.キット
実施形態の列挙
を含む医薬組成物。
配列の簡単な説明
ヘテロクリティックペプチドの設計のためのin silico方法論
がん関連タンパク質に由来するヘテロクリティックペプチド(すなわち、配列最適化されたペプチド)を、MHCクラスI対立遺伝子による提示を増加させるように設計した。腫瘍関連抗原遺伝子は、腫瘍組織において発現されるが、正常な健康組織において非常に低い発現を有する遺伝子を代表するので、ヘテロクリティックペプチドを、これらの腫瘍関連抗原遺伝子によって発現されるペプチドを変更することによって誘導した。特に、ヘテロクリティックペプチドを、がん関連タンパク質、例えば、がん精巣抗原または癌胎児性抗原から設計した(すなわち、腫瘍関連抗原から設計した)。がん精巣抗原(CTA)は、異なる組織学的起源のヒト腫瘍において発現されるが、雄性生殖細胞を除く正常組織では発現されない腫瘍関連抗原の大きいファミリーである。がんでは、これらの発生的抗原が再発現され得、免疫活性化の遺伝子座として機能し得る。癌胎児性抗原(OFA)は、典型的には胎児発生の間にのみ存在するが、ある特定の種類のがんを有する成人において見出されるタンパク質である。CTAおよびOFAの発現の腫瘍制限されたパターンにより、これらは、腫瘍特異的免疫療法のための理想的な標的になっている。複数のOFA/CTAの組合せは、患者カバー範囲を最大化することができる。ほとんどのOFA/CTAタンパク質は、発癌において重要な役割を果たすので、それらを標的化することは、がん増殖を顕著に損なうことができる。複数のOFA/CTAペプチドを組み合わせることは、標的疾患を有する潜在的に全ての患者において発現される、1つの処置における複数の高結合力標的を示す。
ヘテロクリティックペプチドの設計および結合親和性
概念実証:LmヘテロクリティックWT1ミニ遺伝子融合タンパク質構築物の有効性。
(実施例4)
概念実証:CT26チャレンジ研究におけるヘテロクリティックLm−AH1構築物の治療有効性。
処置スケジュール
Claims (62)
- がん関連タンパク質の免疫原性断片を含む単離されたペプチドであって、前記断片が、ヘテロクリティック突然変異を含む、単離されたペプチド。
- 前記ヘテロクリティック突然変異が、アンカー位置における好ましいアミノ酸への突然変異である、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- 前記断片が、長さ約7アミノ酸〜約11アミノ酸の間、長さ約8アミノ酸〜約10アミノ酸の間、または長さ約9アミノ酸である、請求項1または2に記載の単離されたペプチド。
- 前記がん関連タンパク質が、がん精巣抗原または癌胎児性抗原である、前記いずれかの請求項に記載の単離されたペプチド。
- 前記がん関連タンパク質が、次のヒト遺伝子:CEACAM5、GAGE1、TERT、KLHL7、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA6、NUF2、NYESO1、PAGE4、PRAME、PSA、PSMA、RNF43、SART3、SSX2、STEAP1およびSURVIVINのうち1つによってコードされる、前記いずれかの請求項に記載の単離されたペプチド。
- (a)前記がん関連タンパク質が、CEACAM5によってコードされ、前記断片が、配列番号100、102、104、106および108のいずれか1つを含む;
(b)前記がん関連タンパク質が、GAGE1によってコードされ、前記断片が、配列番号110および112のいずれか1つを含む;
(c)前記がん関連タンパク質が、TERTによってコードされ、前記断片が、配列番号114を含む;
(d)前記がん関連タンパク質が、KLHL7によってコードされ、前記断片が、配列番号116を含む;
(e)前記がん関連タンパク質が、MAGEA3によってコードされ、前記断片が、配列番号118、120、122および124のいずれか1つを含む;
(f)前記がん関連タンパク質が、MAGEA4によってコードされ、前記断片が、配列番号126を含む;
(g)前記がん関連タンパク質が、MAGEA6によってコードされ、前記断片が、配列番号128を含む;
(h)前記がん関連タンパク質が、NUF2によってコードされ、前記断片が、配列番号130および132のいずれか1つを含む;
(i)前記がん関連タンパク質が、NYESO1によってコードされ、前記断片が、配列番号134および136のいずれか1つを含む;
(j)前記がん関連タンパク質が、PAGE4によってコードされ、前記断片が、配列番号138を含む;
(k)前記がん関連タンパク質が、PRAMEによってコードされ、前記断片が、配列番号140を含む;
(l)前記がん関連タンパク質が、PSAによってコードされ、前記断片が、配列番号142を含む;
(m)前記がん関連タンパク質が、PSMAによってコードされ、前記断片が、配列番号144を含む;
(n)前記がん関連タンパク質が、RNF43によってコードされ、前記断片が、配列番号146を含む;
(o)前記がん関連タンパク質が、SART3によってコードされ、前記断片が、配列番号148を含む;
(p)前記がん関連タンパク質が、SSX2によってコードされ、前記断片が、配列番号150を含む;
(q)前記がん関連タンパク質が、STEAP1によってコードされ、前記断片が、配列番号152および154のいずれか1つを含む;または
(r)前記がん関連タンパク質が、SURVIVINによってコードされ、前記断片が、配列番号156および158のいずれか1つを含む、
請求項5に記載の単離されたペプチド。 - (a)前記がん関連タンパク質が、CEACAM5によってコードされ、前記断片が、配列番号100、102、104、106および108のいずれか1つからなる;
(b)前記がん関連タンパク質が、GAGE1によってコードされ、前記断片が、配列番号110および112のいずれか1つからなる;
(c)前記がん関連タンパク質が、TERTによってコードされ、前記断片が、配列番号114からなる;
(d)前記がん関連タンパク質が、KLHL7によってコードされ、前記断片が、配列番号116からなる;
(e)前記がん関連タンパク質が、MAGEA3によってコードされ、前記断片が、配列番号118、120、122および124のいずれか1つからなる;
(f)前記がん関連タンパク質が、MAGEA4によってコードされ、前記断片が、配列番号126からなる;
(g)前記がん関連タンパク質が、MAGEA6によってコードされ、前記断片が、配列番号128からなる;
(h)前記がん関連タンパク質が、NUF2によってコードされ、前記断片が、配列番号130および132のいずれか1つからなる;
(i)前記がん関連タンパク質が、NYESO1によってコードされ、前記断片が、配列番号134および136のいずれか1つからなる;
(j)前記がん関連タンパク質が、PAGE4によってコードされ、前記断片が、配列番号138からなる;
(k)前記がん関連タンパク質が、PRAMEによってコードされ、前記断片が、配列番号140からなる;
(l)前記がん関連タンパク質が、PSAによってコードされ、前記断片が、配列番号142からなる;
(m)前記がん関連タンパク質が、PSMAによってコードされ、前記断片が、配列番号144からなる;
(n)前記がん関連タンパク質が、RNF43によってコードされ、前記断片が、配列番号146からなる;
(o)前記がん関連タンパク質が、SART3によってコードされ、前記断片が、配列番号148からなる;
(p)前記がん関連タンパク質が、SSX2によってコードされ、前記断片が、配列番号150からなる;
(q)前記がん関連タンパク質が、STEAP1によってコードされ、前記断片が、配列番号152および154のいずれか1つからなる;または
(r)前記がん関連タンパク質が、SURVIVINによってコードされ、前記断片が、配列番号156および158のいずれか1つからなる、
請求項6に記載の単離されたペプチド。 - (a)前記がん関連タンパク質が、CEACAM5によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号100、102、104、106および108のいずれか1つからなる;
(b)前記がん関連タンパク質が、GAGE1によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号110および112のいずれか1つからなる;
(c)前記がん関連タンパク質が、TERTによってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号114からなる;
(d)前記がん関連タンパク質が、KLHL7によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号116からなる;
(e)前記がん関連タンパク質が、MAGEA3によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号118、120、122および124のいずれか1つからなる;
(f)前記がん関連タンパク質が、MAGEA4によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号126からなる;
(g)前記がん関連タンパク質が、MAGEA6によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号128からなる;
(h)前記がん関連タンパク質が、NUF2によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号130および132のいずれか1つからなる;
(i)前記がん関連タンパク質が、NYESO1によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号134および136のいずれか1つからなる;
(j)前記がん関連タンパク質が、PAGE4によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号138からなる;
(k)前記がん関連タンパク質が、PRAMEによってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号140からなる;
(l)前記がん関連タンパク質が、PSAによってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号142からなる;
(m)前記がん関連タンパク質が、PSMAによってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号144からなる;
(n)前記がん関連タンパク質が、RNF43によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号146からなる;
(o)前記がん関連タンパク質が、SART3によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号148からなる;
(p)前記がん関連タンパク質が、SSX2によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号150からなる;
(q)前記がん関連タンパク質が、STEAP1によってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号152および154のいずれか1つからなる;または
(r)前記がん関連タンパク質が、SURVIVINによってコードされ、前記単離されたペプチドが、配列番号156および158のいずれか1つからなる、
請求項7に記載の単離されたペプチド。 - 前記断片が、次のHLA型:HLA−A*02:01、HLA−A*03:01、HLA−A*24:02およびHLA−B*07:02のうち1つまたは複数に結合する、前記いずれかの請求項に記載の単離されたペプチド。
- 前記いずれかの請求項に記載の単離されたペプチドをコードする核酸。
- ヒトにおける発現のためにコドン最適化されている、請求項10に記載の核酸。
- Listeria monocytogenesにおける発現のためにコドン最適化されている、請求項10に記載の核酸。
- DNAを含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の核酸。
- RNAを含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の核酸。
- 配列番号223〜977、および同じアミノ酸配列をコードするそれらの縮重バリアントのいずれか1つから選択される配列を含む、請求項10〜14のいずれか一項に記載の核酸。
- 配列番号223〜977、および同じアミノ酸配列をコードするそれらの縮重バリアントのいずれか1つから選択される配列からなる、請求項15に記載の核酸。
- (a)請求項1〜9のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の単離されたペプチドまたは請求項10〜16のいずれか一項に記載の1つもしくは複数の核酸;および
(b)アジュバント
を含む医薬組成物。 - 前記アジュバントが、無毒化リステリオリジンO(dtLLO)、顆粒細胞/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチドまたはMontanide ISA 51を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 次のHLA型:HLA−A*02:01、HLA−A*03:01、HLA−A*24:02およびHLA−B*07:02の各々に結合するペプチドまたは前記ペプチドをコードする核酸を含む、請求項17または18に記載の医薬組成物。
- (a)表3に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表3に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(b)表5に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表5に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(c)表7に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表7に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(d)表9に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表9に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(e)表11に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表11に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(f)表13に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表13に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(g)表15に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表15に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(h)表17に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表17に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(i)表19に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表19に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;あるいは
(j)表21に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表21に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸
を含む、請求項17〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - (a)表3に記載のペプチドの全て、もしくは表3に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(b)表5に記載のペプチドの全て、もしくは表5に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(c)表7に記載のペプチドの全て、もしくは表7に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(d)表9に記載のペプチドの全て、もしくは表9に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(e)表11に記載のペプチドの全て、もしくは表11に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(f)表13に記載のペプチドの全て、もしくは表13に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(g)表15に記載のペプチドの全て、もしくは表15に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(h)表17に記載のペプチドの全て、もしくは表17に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(i)表19に記載のペプチドの全て、もしくは表19に記載のペプチドの全てをコードする核酸;または
(j)表21に記載のペプチドの全て、もしくは表21に記載のペプチドの全てをコードする核酸
を含む、請求項20に記載の医薬組成物。 - 請求項1〜9に記載の単離されたペプチドのいずれか1つをコードする核酸を含む組換え細菌株。
- 請求項1〜9に記載の単離されたペプチドのうち2つまたはそれより多くをコードする1つまたは複数の核酸を含む組換え細菌株。
- 前記2つまたはそれより多くのペプチドが、
(a)表3に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表3に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(b)表5に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表5に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(c)表7に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表7に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(d)表9に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表9に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(e)表11に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表11に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(f)表13に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表13に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(g)表15に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表15に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(h)表17に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表17に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;
(i)表19に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表19に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸;あるいは
(j)表21に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く、または表21に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多くをコードする核酸
を含む、請求項23に記載の組換え細菌株。 - 前記2つまたはそれより多くのペプチドが、
(a)表3に記載のペプチドの全て、もしくは表3に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(b)表5に記載のペプチドの全て、もしくは表5に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(c)表7に記載のペプチドの全て、もしくは表7に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(d)表9に記載のペプチドの全て、もしくは表9に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(e)表11に記載のペプチドの全て、もしくは表11に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(f)表13に記載のペプチドの全て、もしくは表13に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(g)表15に記載のペプチドの全て、もしくは表15に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(h)表17に記載のペプチドの全て、もしくは表17に記載のペプチドの全てをコードする核酸;
(i)表19に記載のペプチドの全て、もしくは表19に記載のペプチドの全てをコードする核酸;または
(j)表21に記載のペプチドの全て、もしくは表21に記載のペプチドの全てをコードする核酸
を含む、請求項24に記載の組換え細菌株。 - 2つまたはそれより多くのペプチドの組合せが、次のHLA型:HLA−A*02:01、HLA−A*03:01、HLA−A*24:02およびHLA−B*07:02の各々に結合する、請求項23〜25のいずれか一項に記載の組換え細菌株。
- Salmonella、Listeria、Yersinia、ShigellaまたはMycobacterium株である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の組換え細菌株。
- Listeria株であり、必要に応じて、前記Listeria株が、Listeria monocytogenes株である、請求項27に記載の組換え細菌株。
- 融合ポリペプチドをコードする第1のオープンリーディングフレームを含む核酸を含む組換えListeria株であって、前記融合ポリペプチドが、がん関連タンパク質の免疫原性断片に融合されたPEST含有ペプチドを含み、前記断片が、ヘテロクリティック突然変異を含む、組換えListeria株。
- 前記ヘテロクリティック突然変異が、アンカー位置における好ましいアミノ酸への突然変異である、請求項29に記載の組換えListeria株。
- 前記断片が、長さ約7アミノ酸〜約11アミノ酸の間、長さ約8アミノ酸〜約10アミノ酸の間、または長さ約9アミノ酸である、請求項29または30に記載の組換えListeria株。
- 前記がん関連タンパク質が、がん精巣抗原または癌胎児性抗原である、請求項29〜31のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記がん関連タンパク質が、次のヒト遺伝子:CEACAM5、GAGE1、TERT、KLHL7、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA6、NUF2、NYESO1、PAGE4、PRAME、PSA、PSMA、RNF43、SART3、SSX2、STEAP1およびSURVIVINのうち1つによってコードされる、請求項29〜32のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- (a)前記がん関連タンパク質が、CEACAM5によってコードされ、前記断片が、配列番号100、102、104、106および108のいずれか1つを含む;
(b)前記がん関連タンパク質が、GAGE1によってコードされ、前記断片が、配列番号110および112のいずれか1つを含む;
(c)前記がん関連タンパク質が、TERTによってコードされ、前記断片が、配列番号114を含む;
(d)前記がん関連タンパク質が、KLHL7によってコードされ、前記断片が、配列番号116を含む;
(e)前記がん関連タンパク質が、MAGEA3によってコードされ、前記断片が、配列番号118、120、122および124のいずれか1つを含む;
(f)前記がん関連タンパク質が、MAGEA4によってコードされ、前記断片が、配列番号126を含む;
(g)前記がん関連タンパク質が、MAGEA6によってコードされ、前記断片が、配列番号128を含む;
(h)前記がん関連タンパク質が、NUF2によってコードされ、前記断片が、配列番号130および132のいずれか1つを含む;
(i)前記がん関連タンパク質が、NYESO1によってコードされ、前記断片が、配列番号134および136のいずれか1つを含む;
(j)前記がん関連タンパク質が、PAGE4によってコードされ、前記断片が、配列番号138を含む;
(k)前記がん関連タンパク質が、PRAMEによってコードされ、前記断片が、配列番号140を含む;
(l)前記がん関連タンパク質が、PSAによってコードされ、前記断片が、配列番号142を含む;
(m)前記がん関連タンパク質が、PSMAによってコードされ、前記断片が、配列番号144を含む;
(n)前記がん関連タンパク質が、RNF43によってコードされ、前記断片が、配列番号146を含む;
(o)前記がん関連タンパク質が、SART3によってコードされ、前記断片が、配列番号148を含む;
(p)前記がん関連タンパク質が、SSX2によってコードされ、前記断片が、配列番号150を含む;
(q)前記がん関連タンパク質が、STEAP1によってコードされ、前記断片が、配列番号152および154のいずれか1つを含む;または
(r)前記がん関連タンパク質が、SURVIVINによってコードされ、前記断片が、配列番号156および158のいずれか1つを含む、
請求項33に記載の組換えListeria株。 - (a)前記がん関連タンパク質が、CEACAM5によってコードされ、前記断片が、配列番号100、102、104、106および108のいずれか1つからなる;
(b)前記がん関連タンパク質が、GAGE1によってコードされ、前記断片が、配列番号110および112のいずれか1つからなる;
(c)前記がん関連タンパク質が、TERTによってコードされ、前記断片が、配列番号114からなる;
(d)前記がん関連タンパク質が、KLHL7によってコードされ、前記断片が、配列番号116からなる;
(e)前記がん関連タンパク質が、MAGEA3によってコードされ、前記断片が、配列番号118、120、122および124のいずれか1つからなる;
(f)前記がん関連タンパク質が、MAGEA4によってコードされ、前記断片が、配列番号126からなる;
(g)前記がん関連タンパク質が、MAGEA6によってコードされ、前記断片が、配列番号128からなる;
(h)前記がん関連タンパク質が、NUF2によってコードされ、前記断片が、配列番号130および132のいずれか1つからなる;
(i)前記がん関連タンパク質が、NYESO1によってコードされ、前記断片が、配列番号134および136のいずれか1つからなる;
(j)前記がん関連タンパク質が、PAGE4によってコードされ、前記断片が、配列番号138からなる;
(k)前記がん関連タンパク質が、PRAMEによってコードされ、前記断片が、配列番号140からなる;
(l)前記がん関連タンパク質が、PSAによってコードされ、前記断片が、配列番号142からなる;
(m)前記がん関連タンパク質が、PSMAによってコードされ、前記断片が、配列番号144からなる;
(n)前記がん関連タンパク質が、RNF43によってコードされ、前記断片が、配列番号146からなる;
(o)前記がん関連タンパク質が、SART3によってコードされ、前記断片が、配列番号148からなる;
(p)前記がん関連タンパク質が、SSX2によってコードされ、前記断片が、配列番号150からなる;
(q)前記がん関連タンパク質が、STEAP1によってコードされ、前記断片が、配列番号152および154のいずれか1つからなる;または
(r)前記がん関連タンパク質が、SURVIVINによってコードされ、前記断片が、配列番号156および158のいずれか1つからなる、
請求項34に記載の組換えListeria株。 - 前記断片が、次のHLA型:HLA−A*02:01、HLA−A*03:01、HLA−A*24:02およびHLA−B*07:02のうち1つまたは複数に結合する、請求項29〜35のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記PEST含有ペプチドが、細菌分泌シグナル配列を含み、前記融合ポリペプチドが、前記断片に融合されたユビキチンタンパク質をさらに含み、前記PEST含有ペプチド、前記ユビキチンおよびカルボキシ末端抗原性ペプチドが、前記融合ポリペプチドのアミノ末端からカルボキシ末端へ直列に配列されている、請求項29〜36のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記融合ポリペプチドが、がん関連タンパク質の2つまたはそれより多くの免疫原性断片に融合された前記PEST含有ペプチドを含み、前記2つまたはそれより多くの断片の各々が、ヘテロクリティック突然変異を含む、請求項29〜37のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記2つまたはそれより多くの免疫原性断片が、介在配列なしで互いに直接融合されている、請求項38に記載の組換えListeria株。
- 前記2つまたはそれより多くの免疫原性断片が、ペプチドリンカーを介して互いに連結されている、請求項38に記載の組換えListeria株。
- 配列番号209〜217に記載のリンカーのうち1つまたは複数が、前記2つまたはそれより多くの免疫原性断片を連結させるために使用されている、請求項40に記載の組換えListeria株。
- 前記融合ポリペプチド中の2つまたはそれより多くの免疫原性断片の組合せが、次のHLA型:HLA−A*02:01、HLA−A*03:01、HLA−A*24:02およびHLA−B*07:02の各々に結合する、請求項38〜41のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記2つまたはそれより多くの免疫原性断片が、
(a)表3に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;
(b)表5に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;
(c)表7に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;
(d)表9に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;
(e)表11に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;
(f)表13に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;
(g)表15に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;
(h)表17に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;
(i)表19に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く;または
(j)表21に記載のペプチドのうち2つもしくはそれより多く
を含む、請求項38〜42のいずれか一項に記載の組換えListeria株。 - 前記2つまたはそれより多くの免疫原性断片が、
(a)表3に記載のペプチドの全て;
(b)表5に記載のペプチドの全て;
(c)表7に記載のペプチドの全て;
(d)表9に記載のペプチドの全て;
(e)表11に記載のペプチドの全て;
(f)表13に記載のペプチドの全て;
(g)表15に記載のペプチドの全て;
(h)表17に記載のペプチドの全て;
(i)表19に記載のペプチドの全て;または
(j)表21に記載のペプチドの全て
を含む、請求項43に記載の組換えListeria株。 - 前記PEST含有ペプチドが、前記融合ポリペプチドのN末端にある、請求項29〜44のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記PEST含有ペプチドが、LLOのN末端断片である、請求項45に記載の組換えListeria株。
- LLOの前記N末端断片が、配列番号59に記載の配列を有する、請求項46に記載の組換えListeria株。
- 前記核酸が、エピソームプラスミドにある、請求項29〜47のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記核酸が、前記組換えListeria株に抗生物質耐性を付与しない、請求項29〜48のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 弱毒化栄養要求性Listeria株である、請求項29〜49のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記弱毒化栄養要求性Listeria株が、1つまたは複数の内在性遺伝子を不活性化する、前記1つまたは複数の内在性遺伝子中の突然変異を含む、請求項50に記載の組換えListeria株。
- 前記1つまたは複数の内在性遺伝子が、actA、dalおよびdatを含む、請求項51に記載の組換えListeria株。
- 前記核酸が、代謝酵素をコードする第2のオープンリーディングフレームを含む、請求項29〜52のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記代謝酵素が、アラニンラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸アミノトランスフェラーゼ酵素である、請求項53に記載の組換えListeria株。
- 前記融合ポリペプチドが、hlyプロモーターから発現される、請求項29〜54のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 組換えListeria monocytogenes株である、請求項29〜55のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- 前記組換えListeria株が、actA、dalおよびdatの欠失またはactA、dalおよびdat中の不活性化突然変異を含む弱毒化Listeria monocytogenes株であり、前記核酸が、エピソームプラスミドにあり、アラニンラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸アミノトランスフェラーゼ酵素をコードする第2のオープンリーディングフレームを含み、前記PEST含有ペプチドが、LLOのN末端断片である、請求項29〜56のいずれか一項に記載の組換えListeria株。
- (a)請求項22〜28のいずれか一項に記載の組換え細菌株または請求項29〜57のいずれか一項に記載の組換えListeria株;および
(b)アジュバント
を含む免疫原性組成物。 - 前記アジュバントが、無毒化リステリオリジンO(dtLLO)、顆粒細胞/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドAまたは非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチドを含む、請求項58に記載の免疫原性組成物。
- 対象における腫瘍またはがんに対する免疫応答を誘導または増強する方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離されたペプチド、請求項10〜16のいずれか一項に記載の核酸、請求項17〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項22〜28のいずれか一項に記載の組換え細菌株、請求項29〜57のいずれか一項に記載の組換えListeria株または請求項58〜59のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 対象における腫瘍またはがんを予防または処置する方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離されたペプチド、請求項10〜16のいずれか一項に記載の核酸、請求項17〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項22〜28のいずれか一項に記載の組換え細菌株、請求項29〜57のいずれか一項に記載の組換えListeria株または請求項58〜59のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記がんが、非小細胞肺がん、前立腺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、低悪性度神経膠腫、結腸直腸がんまたは頭頸部がんである、請求項60または61に記載の方法。
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