JP2021500322A - Magl阻害剤としてのピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様では、本発明は、式(I)で示される化合物
(式中、
Xは、C−H又はNであり;
Y1は、C−H、C−F、C−アルキル、C−ハロアルキル、及びNからなる群から選択され;
Y2は、C−H、C−ハロゲン、C−アルキル、及びC−ハロアルキルからなる群から選択され;
R1は、
i.アリール、
ii.置換アリール、
iii.ヘテロアリール、
iv.置換ヘテロアリール、
v.ヘテロシクリル、
vi.置換ヘテロシクリル、
vii.シクロアルキル、及び
viii.置換シクロアルキル
からなる群から選択され、
該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルのそれぞれは、独立して、アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール−アルケニル、ハロアリール−アルケニル、シアノ(ハロアリール)、ハロアリールスルホニル、アルキル(ヒドロキシヘテロシクリル)、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルスルファニル、アルコキシヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロシクリル、アルコキシアルキルアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール−C(O)−、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアリール、ヒドロキシアルコキシヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノヘテロアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルアリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ6−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ハロヘテロアリールアルコキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、(アリールアルコキシ)アリール、(アリールアルコキシ)ヘテロアリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキルハロアリール、ハロアルキルハロアリール、及びハロアリールアルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されており、
該アミノアルキルは、窒素原子において、独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、そして、
該アミノは、窒素原子において、独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;そして、
R2は、水素及びアルキルからなる群から選択される)、
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
a)アミン1(式中、R2、X、Y1、及びY2は、本明細書中に記載のとおりである)
を酸2(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させるか;又は
b)アミン1(式中、R2、X、Y1、及びY2は、本明細書中に記載のとおりである)
を酸塩化物2a(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させるか;又は
c)式3で示される化合物(式中、R2、X、Y1、及びY2は、本明細書中に記載のとおりである)
をピペラジン誘導体4(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させて、
該式(I)で示される化合物を形成する工程を含む、プロセスを提供する。
(式中、
Xは、C−H又はNであり;
Y1は、C−H、C−F、C−アルキル、C−ハロアルキル、及びNからなる群から選択され;
Y2は、C−H、C−ハロゲン、C−アルキル、及びC−ハロアルキルからなる群から選択され;
R1は、
i.アリール、
ii.置換アリール、
iii.ヘテロアリール、
iv.置換ヘテロアリール、
v.ヘテロシクリル、
vi.置換ヘテロシクリル、
vii.シクロアルキル、及び
viii.置換シクロアルキル
からなる群から選択され、
該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルのそれぞれは、独立して、アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール−アルケニル、ハロアリール−アルケニル、シアノ(ハロアリール)、ハロアリールスルホニル、アルキル(ヒドロキシヘテロシクリル)、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルスルファニル、アルコキシヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロシクリル、アルコキシアルキルアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール−C(O)−、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアリール、ヒドロキシアルコキシヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノヘテロアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルアリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ6−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ハロヘテロアリールアルコキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、(アリールアルコキシ)アリール、(アリールアルコキシ)ヘテロアリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキルハロアリール、ハロアルキルハロアリール、及びハロアリールアルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されており、
該アミノアルキルは、窒素原子において、独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、そして、
該アミノは、窒素原子において、独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;そして、
R2は、水素及びアルキルからなる群から選択される)、
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H、C−F、C−アルキル、C−ハロアルキル、及びNからなる群から選択され;
Y2が、C−H、C−ハロゲン、C−アルキル、及びC−ハロアルキルからなる群から選択され;
R1が、
i.アリール、
ii.置換アリール、
iii.ヘテロアリール、
iv.置換ヘテロアリール、
v.ヘテロシクリル、
vi.置換ヘテロシクリル、
vii.シクロアルキル、及び
viii.置換シクロアルキル
からなる群から選択され、
該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルのそれぞれが、独立して、アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール−アルケニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルスルファニル、アルコキシヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロシクリル、アルコキシアルキルアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール−C(O)−、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアリール、ヒドロキシアルコキシヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノヘテロアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルアリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロスルファニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ハロヘテロアリールアルコキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、(アリールアルコキシ)アリール、(アリールアルコキシ)ヘテロアリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキルハロアリール、ハロアルキルハロアリール、及びハロアリールアルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されており、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、そして、
該アミノが、窒素原子において、独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
i.アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール−アルケニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロスルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、(アリールアルコキシ)アリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、アリール;
ii.アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
iii.ヘテロアリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.アリール、アルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって;
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.1個以上のアルキルアリール置換基で置換されている単環式ヘテロアリール;
ii.アリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール;並びに
iii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−置換ハロアルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている単環式アリールであって;
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、単環式アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.メチル、CF3、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びCN
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;
ii.フェニル又はフルオロフェニルで1回置換されているインドリル;
iii.フルオロフェニルで1回置換されているインダゾリル;
iv.Cl、F、メチル、CF3、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、2,3−ジヒドロインドリル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル、(クロロピリジル)メトキシ、(クロロフェノキシ)メチル、アゼパニル、2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニルであって;
該置換フェニルが、独立してCF3、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−2−イル、トリフルオロエチル、又はシクロプロピルで1回置換されており、そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル;並びに
v.tert−ブチルフェニルで1回置換されているピリジル
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール;並びに
ii.アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている単環式アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、及びメチル(プロピル)アミノ
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;並びに
ii.置換オキサジアゾリル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、及び6−アザスピロ[3.4]オクタン−イル
からなる群から選択される1個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、2,2−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで1回置換されている、フェニル
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H、C−F、及びNからなる群から選択され;
Y2が、C−H及びC−ハロゲンからなる群から選択され;
R1が、
i.アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール−アルケニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロスルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、(アリールアルコキシ)アリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、そして、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、アリール;
i.アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.ヘテロアリール
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H及びC−Fからなる群から選択され;
Y2が、C−H及びC−ハロゲンからなる群から選択され;
R1が、
i.アリール、アルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって;
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
X、Y1、及びY2が、それぞれ、C−Hであり;
R1が、
i.アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリール
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素である、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H及びC−Fからなる群から選択され;
Y2が、C−H、C−Cl、及びC−Fからなる群から選択され;
R1が、
i.メチル、CF3、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びCN
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;並びに
ii.フェニル又はフルオロフェニルで1回置換されているインドリル;
iii.フルオロフェニルで1回置換されているインダゾリル;
iv.Cl、F、メチル、CF3、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、2,3−ジヒドロインドリル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル、(クロロピリジル)メトキシ、(クロロフェノキシ)メチル、アゼパニル、2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニルであって;
該置換フェニルが、独立してCF3、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−2−イル、トリフルオロエチル、又はシクロプロピルで1回置換されており、そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル;並びに
v.tert−ブチルフェニルで1回置換されているピリジル
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
X、Y1、及びY2が、それぞれ、C−Hであり;
R1が、
i.フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、及びメチル(プロピル)アミノ
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;並びに
ii.置換オキサジアゾリル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、及び6−アザスピロ[3.4]オクタン−イル
からなる群から選択される1個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、2,2−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで1回置換されている、フェニル
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素である、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H及びC−Fからなる群から選択され;
Y2が、C−H、C−Cl、及びC−Fからなる群から選択され;
R1が、
(式中、波線は、式(I)の残部に対するR1の結合点を示す)
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
X、Y1、及びY2が、それぞれ、C−Hであり;
R1が、
(式中、波線は、式(I)の残部に対するR1の結合点を示す)
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素である、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
i.アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアリール−アルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ6−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、(アリールアルコキシ)アリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されている、アリール;
ii.アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル(ヒドロキシヘテロシクリル)、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルコキシ、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される1個以上の(1、2)置換基で置換されているヘテロアリール;
iii.ヘテロアリール;
iv.アルキルヘテロアリールで1回置換されているシクロアルキル;並びに
v.ハロアリールスルホニル又はハロアリールアルキルで1回置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.アリール、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.1個以上のアルキルアリール置換基で置換されている単環式ヘテロアリール;
ii.アリール、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール
;並びに
iii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている単環式アリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、単環式アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
i.メチル、CF3、フェニル、クロロフェニル、シアノ−クロロフェニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6−アザスピロ[3.4]オクタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3−フルオロ−3−メチル−ピロリジニル、3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピロリジニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びCN
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;
ii.フェニル又はフルオロフェニルで1回置換されているインドリル;
iii.フルオロフェニルで1回置換されているインダゾリル;
iv.Cl、F、メチル、CF3、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、ジエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、2,3−ジヒドロインドリル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル、(クロロピリジル)メトキシ、(クロロフェノキシ)メチル、アゼパニル、2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換フェニルが、独立してCF3、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−2−イル、トリフルオロエチル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又は1−メチルシクロプロピルで1回置換されており;そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル;並びに
v.tert−ブチルフェニルで1回置換されているピリジル
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物を提供する。
Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H、C−F、及びNからなる群から選択され;
Y2が、C−H及びC−ハロゲンからなる群から選択され;
R1が、
i.アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアリール−アルケニル、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ6−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、(アリールアルコキシ)アリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されている、アリール;
ii.アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル(ヒドロキシヘテロシクリル)、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルコキシ、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;
iii.ヘテロアリール;
iv.アルキルヘテロアリールで1回置換されているシクロアルキル;並びに
v.ハロアリールスルホニル又はハロアリールアルキルで1回置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H及びC−Fからなる群から選択され;
Y2が、C−H及びC−ハロゲンからなる群から選択され;
R1が、
i.アリール、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル(ハロヘテロシクリル)、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、Nであり;
Y1及びY2が、それぞれC−Hであり;
R1が、
i.アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリール、
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素である、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H及びC−Fからなる群から選択され;
Y2が、C−H、C−Cl、及びC−Fからなる群から選択され;
R1が、
i.メチル、CF3、フェニル、クロロフェニル、シアノ−クロロフェニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6−アザスピロ[3.4]オクタニル、3−フルオロ−3−メチル−ピロリジニル、3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピロリジニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びCN
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;並びに
ii.フェニル又はフルオロフェニルで1回置換されているインドリル;
iii.フルオロフェニルで1回置換されているインダゾリル;
iv.Cl、F、メチル、CF3、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、ジエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、2,3−ジヒドロインドリル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル、(クロロピリジル)メトキシ、(クロロフェノキシ)メチル、アゼパニル、2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換フェニルが、独立してCF3、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−2−イル、トリフルオロエチル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又は1−メチルシクロプロピルで1回置換されており;そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル;並びに
v.tert−ブチルフェニルで1回置換されているピリジル
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xが、Nであり;
Y1及びY2が、いずれもC−Hであり;
R1が、
i.フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、及びメチル(プロピル)アミノ
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;並びに
ii.置換オキサジアゾリル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、及び6−アザスピロ[3.4]オクタン−イル
からなる群から選択される1個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、2,2−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで1回置換されている、フェニル
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素である、
本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
N−[2−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド;
2−[4−[4−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)エテニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−フェノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−フェノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(1H−インドール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)インドール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(2−ヨードフェニル)メチルアミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−フェニルメトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(シクロペンチルメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−フェニルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−フェニル−1,2−オキサゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
N−ベンジル−N−[2−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]アセトアミド;
2−[4−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
(Rac,cis)−2−[4−[4−[2−フェニルシクロプロピル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
(Rac,trans)−2−[4−[4−[2−フェニルシクロプロピル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−プロパ−2−エノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−メチルプロピル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−プロパン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−メチル−1−フェニルベンズイミダゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]エチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−tert−ブチル−3−メトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(キノリン−7−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(ベンズイミダゾール−1−イルメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシメチル)フラン−2−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ピペリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)ベンズイミダゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピペリジン−1−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
3−メチル−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[4−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−フェニルメトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(ジエチルアミノ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[tert−ブチル(メチル)アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(アゼチジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−メチルベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−5−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンゾニトリル;
2−[4−(4−シクロヘキシルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−シクロヘキシル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]ベンゾニトリル;
2−[4−(1−ブチル−2−メチルベンズイミダゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−プロパン−2−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンズイミダゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−メチル−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−ブロモ−5−プロパン−2−イルオキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−クロロ−3−(2−メチルプロポキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−ブロモ−5−エトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−フルオロ−3−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[6−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
N,N−ジメチル−4−[2−メチル−4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]ベンズアミド;
2−[4−[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−4−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−tert−ブチル−5−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−フェニルメトキシフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(2−メチル−6−フェニルメトキシフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(7−フェニルメトキシ−1H−インドール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(1−シクロプロピルベンズイミダゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(6−tert−ブチル−1H−インドール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−クロロ−3−エトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
4−[2−フルオロ−5−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
2−[4−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(アゼパン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−4−カルボニトリル;
2−[4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(6−ピロリジン−1−イルピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−フルオロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
7−フルオロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ブロモ−3−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(5−ピロリジン−1−イルピリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ブロモ−3−メチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−モルホリン−4−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−フェニルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピリジン−2−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[3−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]フェニル]アセトニトリル;
2−[4−[3−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−エトキシフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−クロロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチルアミノ]エチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
1−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]シクロペンタン−1−カルボニトリル;
2−[4−(4−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(7,7−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[メチル(プロピル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
N−[2−[4−[4−(1−オキソ−2H−イソキノリン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド;
2−[4−[2−(オキサン−4−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピリジン−3−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
3−[6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル]ベンゾニトリル;
2−[4−(2−メチルスルファニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(4−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−フェニルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(6−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(オキソラン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−クロロ−4−[6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル]ベンゾニトリル;
2−[4−[4−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(3−クロロフェニル)スルホニル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(1−メチルピロール−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3−メチルキナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6−ヒドロキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3−メチルキナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2−メチル−1−フェニルメトキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジエチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−クロロフェニル)スルホニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−クロロフェニル)スルホニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;及び
2−[4−[7−[(3−クロロフェニル)メチル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)インドール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
(Rac,trans)−2−[4−[4−[2−フェニルシクロプロピル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−プロパン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピペリジン−1−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
3−メチル−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−メチルベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−シクロヘキシル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−4−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(アゼパン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−4−カルボニトリル;
2−[4−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−フルオロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
7−フルオロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−クロロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;及び
N−[2−[4−[4−(1−オキソ−2H−イソキノリン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド;
2−[4−[2−(3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(4−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−クロロ−4−[6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル]ベンゾニトリル;
2−[4−[4−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジエチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;及び
2−[4−[2−(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
2−[4−[2−(3−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(7,7−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[メチル(プロピル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;及び
2−[4−[2−(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
AcOH=酢酸、ACN=アセトニトリル、CAS RN=ケミカルアブストラクト登録番号、CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール、Cs2CO3=炭酸セシウム、CO=一酸化炭素、CuCl=塩化銅(I)、CuCN=シアン化銅(I)、CuI=ヨウ化銅(I)、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DME=ジメトキシエタン、DMEDA=N,N’−ジメチルエチレンジアミン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMA=ジメチルアセトアミド、DCM=ジクロロメタン、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、dppf=1,1ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EDC.HCl=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、EI=電子衝撃、ESI=エレクトロスプレーイオン化、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、h=時間、H2O=水、H2SO4=硫酸、HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート、HBTU=O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート、HCl=塩化水素、HOBt=1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール;HPLC=高性能液体クロマトグラフィ、iPrMgCl=イソプロピルマグネシウムクロリド、I2=ヨウ素、IPA=2−プロパノール、ISP=イオンスプレーポジティブ(モード)、ISN=イオンスプレーネガティブ(モード)、K2CO3=炭酸カリウム、KHCO3=重炭酸カリウム、KI=ヨウ化カリウム、KOH=水酸化カリウム、K3PO4=三塩基性リン酸カリウム、LiAlH4又はLAH=水素化リチウムアンモニウム、LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LiOH=水酸化リチウム、MgSO4=硫酸マグネシウム、min=分、mL=ミリリットル、MPLC=中圧液体クロマトグラフィ、MS=質量スペクトル、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaNO2=亜硝酸ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2CO3=炭酸ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム、NBS=N−ブロモスクシンイミド、nBuLi=n−ブチルリチウム、NEt3=トリエチルアミン(TEA)、NH4Cl=塩化アンモニウム、NMP=N−メチル−2−ピロリドン、T3P=プロピルホスホン酸無水物、PE=石油エーテル、PG=保護基、Pd−C=パラジウム担持活性炭、PdCl2(dppf)−CH2Cl2=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、Pd(OH)2=水酸化パラジウム、Pd(PPh3)4=テトラキス(トリスフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PTSA=p−トルエンスルホン酸、R=任意の基、RT=室温、S−PHOS=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、TBAI=テトラブチルアンモニウムヨージド、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TMEDA=N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン、ZnCl2=塩化亜鉛、Hal=ハロゲン。
a)アミン1(式中、R2、X、Y1、及びY2は、本明細書中に記載のとおりである)
を酸2(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させるか;又は
b)アミン1(式中、R2、X、Y1、及びY2は、本明細書中に記載のとおりである)
を酸塩化物2a(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させるか;又は
c)式3で示される化合物(式中、R2、X、Y1、及びY2は、本明細書中に記載のとおりである)
をピペラジン誘導体4(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させて、
該式(I)で示される化合物を形成する工程を含む、プロセスを提供する。
を酸2(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させて、該式(I)で示される化合物を形成することを含む、プロセスが提供される。
を酸塩化物2a(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させて、
該式(I)で示される化合物を形成することを含む、プロセスが提供される。
をピペラジン誘導体4(式中、R1は、本明細書中に記載のとおりである)
と反応させて、
該式(I)で示される化合物を形成することを含む、プロセスが提供される。
a)式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩のDMSO中溶液を提供する工程と、
b)MAGL(組み換え野生型)のアッセイバッファ(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;1mM エチレンジアミン四酢酸)中溶液を提供する工程と、
c)工程a)で示される化合物溶液 1μLを工程b)のMAGL溶液 19μLに添加する工程と、
d)2000rpmで1分間、混合物を振盪する工程と、
e)RTで15分間インキュベートする工程と、
f)4−ニトロフェニル酢酸のアッセイバッファ(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;1mM エチレンジアミン四酢酸、6% EtOH)中溶液 20μLを添加する工程と;
g)2000rpmで1分間、混合物を振盪する工程と、
h)RTで5分間インキュベートする工程と、
i)405nmで該混合物の吸光度を測定する工程(1回目)と、
j)RTで更に80分間インキュベートする工程と、
k)405nmで該混合物の吸光度を測定する工程(2回目)と、
l)k)において測定された吸光度からi)において測定された吸光度を減じ、そして、吸光度の勾配を計算する工程と
を含むアッセイにおいて測定した場合に、MAGLについてのIC50が25μM未満、好ましくは10μM未満、より好ましくは5μM未満であり、
i)工程f)後のアッセイにおける式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の濃度が、25μM〜1.7nMの範囲であり、
ii)工程f)後のアッセイにおけるMAGLの濃度が、1nMであり、
iii)工程f)後のアッセイにおける4−ニトロフェニル酢酸の濃度が、300μMであり、そして、
iv)工程a)〜l)が少なくとも3回繰り返され、各回の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の濃度が異なる、
式(I)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
実施例3
2−[4−(4−フェノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
4−フェノキシ安息香酸(36.9mg、172μmol、CAS RN 2215−77−2)を、DCM(1.2mL)に室温で溶解して、すぐにHATU(131mg、344μmol、CAS RN 148893−10−1)及びTEA(87.1mg、120μL、861μmol)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌するにまかせた後、2−ピペラジノ−4(3H)−キナゾリノン一酢酸塩(50mg、172μmol、CAS RN 22587−29−7)を添加した。次に、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、黄色の残留物をACN:H2O(0.1% HCOOHを含有)(20:80〜98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX column)で精製して、本生成物を白色の固体(25mg、33%)として与えた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (br d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.6, 0.9 Hz, 2 H), 7.01 - 7.07 (m, 2 H), 3.68 (br s,8 H)。MS (ESI):m/z=427.2 [M+H]+。
実施例123
2−[4−[4−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
4−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)安息香酸(39.6mg、172μmol、CAS RN 1165931−66−7)を、室温でDMF(1mL)に溶解して、すぐにHATU(72mg、189μmol、CAS RN 148893−10−1)及びTEA(87.1mg、120μL、861μmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌するにまかせた後、2−ピペラジノ−4(3H)−キナゾリノン一酢酸塩(50mg、172μmol、CAS RN 22587−29−7)を加えた。反応溶液を室温で72時間撹拌した。反応溶液を、ACN:H2O(0.1% HCOOHを含有)(20:80〜98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX column)で精製して、本生成物を白色の固体(17mg、22%)として生成した。MS (ESI):m/z=443.3 [M+H]+。
実施例71
2−[4−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DMF(0.5mL)中の2−クロロ−4−ピロリジン−1−イル−安息香酸(31.1mg、138μmol、CAS RN 192513−60−3)、HATU(57.6mg、152μmol、CAS RN 148893−10−1)及び2−ピペラジノ−4(3H)−キナゾリノン一酢酸塩(40mg、138μmol、CAS RN 22587−29−7)の溶液に、DIPEA(71.2mg、96.3μL、551μmol)を加えた。反応混合物を室温で66時間撹拌した。淡褐色の溶液にH2O(1mL)を滴加した。次いで、形成された沈殿物を濾過により収集した。フィルターケーキを多量のH2Oで洗浄し、高減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(11mg;18%)を与えた。MS (ESI):m/z=436.2 [M−H]−。
実施例97
2−[4−[3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DMF(1mL)中の2−ピペラジノ−4(3H)−キナゾリノン塩酸塩(0.06g、0.22mmol、CAS RN 591244−85−8)の撹拌した溶液に、DIPEA(0.2mL、1.1mmol)、T3P(0.15g、0.48mmol、EtOAc中 50%溶液)及び3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]安息香酸(0.09g、0.33mmol、CAS RN 765276−04−8)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製して、白色の固体(35mg、31%)を与えた。MS (ESI):m/z=495.2 [M+H]+。
実施例63
2−[4−(4−フェニルメトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DMF(5mL)中の2−ピペラジノ−4(3H)−キナゾリノン塩酸塩(300mg、1.12mmol、CAS RN 591244−85−8)の撹拌した溶液に、DIPEA(0.6mL、3.4mmol)、EDC.HCl(431.2mg、2.3mmol、CAS RN 25952−53−8)、HOBT(304mg、2.25mmol、CAS RN 2592−95−2)を25℃で加えた。30分撹拌した後、4−ベンジルオキシ安息香酸(256mg、1.12mmol、CAS RN 1486−51−7)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。H2O(20mL)を加え、沈殿物を濾過により収集し、そしてH2O(2×10mL)、続いてEtOAc(10mL)で洗浄した。フィルターケーキを高減圧下で乾燥して、白色の固体(362mg、72.5%)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz 100℃で): δ ppm 3.61-3.70 (m, 8H), 5.17 (s, 2H), 6.94-7.17 (m, 3H), 7.29-7.47 (m, 8H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 11.17 (br s, 1H)。MS (ESI):m/z=440.9 [M+H]+。
実施例21
N−ベンジル−N−[2−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]アセトアミド
EtOH(6mL)中のN−ベンジル−N−[2−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]エチル]アセトアミド(300mg、0.820mmol、BB8)の撹拌した溶液に、DIPEA(0.71mL、4.1mmol)及び2−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン(222mg、1.23mmol、CAS RN 607−69−2)を加えた。反応混合物を密閉管中にて100℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をDCMで希釈し、H2Oで3回洗浄した。有機層を合わせ、Na2SOで乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体(160mg、36.5%)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.01 (s, 3H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.42-3.70 (m, 10H), 4.54 (s, 2H), 7.15 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.24-7.37 (m, 10H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 11.13 (br s, 1H)。MS (ESI):m/z=510.2 [M+H]+。
実施例147
2−[4−[4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DCM(5mL)中の3,3,3−トリフルオロプロパン酸(783.2mg、6.12mmol、CAS RN 2516−99−6)の溶液に、触媒量のDMF(0.030mmol)を0℃で加えた。塩化オキサリル(0.56mL、6.73mmol、CAS RN 79−37−8)を滴加し(ガス形成)、反応混合物を1時間以内に25℃までゆっくりと温めるにまかせた。その後、混合物を減圧中で濃縮した。残留物を、DME(10mL)中のDIPEA(2.11mL、12.23mmol)とN’−ヒドロキシ−4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンズアミジン(400.0mg、1.02mmol、BB45)との撹拌した混合物に加えた。添加後、反応混合物を15時間、80℃まで加熱した。反応物をH2O(20mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してDMEを除去した。残留スラリーをEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過後、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EtOAc=1::2)で精製して、淡黄色の粉末(14.5mg、2.9%)を得た。MS (ESI):m/z=485.1 [M+H]+。
実施例151
2−[4−[3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
2−[4−(4−ブロモ−3−メチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン(30mg、70.2μmol、実施例142)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(14.5mg、70.2μmol、CAS RN 179113−90−7)、Cs2CO3(45.8mg、140μmol,)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(15mg、20.5μmol)を、ジオキサン(2mL)/H2O(0.5mL)の混合物に懸濁した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃で15時間撹拌し、次にシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、オフホワイトの固体(13mg、36.4%)を与えた。MS (ESI):m/z=509.4 [M+H]+。
実施例175
2−[4−[3−クロロ−4−[(4−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DMF(5mL)中の2−[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン(208.3mg、0.540mmol、BB62)の溶液に、K2CO3(187.1mg、1.35mmol)及びメタンスルホン酸(4−クロロ−2−ピリジル)メチル(100.0mg、0.450mmol、BB63)を不活性ガス雰囲気下で加えた。反応物を25℃で12時間撹拌した。反応物を水(1mL)でクエンチし、EtOAcで3回抽出した(各々10mL)。合わせた有機層をH2O(各々10mL)及びブライン(5ml)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の化合物を無色の固体(10.4mg、4.3%)として得た。MS (ESI):m/z=510 [M+H]+。
実施例189
DCM(10mL)中の2−[4−[2−メチル−4−[(1−トリチルピラゾール−4−イル)メトキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン(300.0mg、0.410mmol、BB66)の溶液に、TFA(0.81mL、10.46mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相カラムにより精製して、所望の化合物を無色の固体(13.3mg、5.7%)として与えた。MS (ESI):m/z=486.1 [M+H]+。
実施例190
2−[4−[4−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
乾燥DMF(943μL)中の1−メチルシクロプロパン−1−カルボン酸(10.4mg、104μmol、CAS RN 6914−76−7)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(16.8mg、104μmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。次に、N’−ヒドロキシ−4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンズアミジン(50mg、94.3μmol、BB67)を一度に加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで達するにまかせた。粗製の残留物をEtOAcで希釈し、H2Oで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、所望の化合物を無色の固体(15.1mg、35.1%)として与えた。MS (ESI):m/z=457.4 [M+H]+。
実施例195
2−[4−[3−(3−クロロフェニル)スルホニル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DCM(2mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボナート(34.1mg、115μmol)及び重炭酸ナトリウム(55.2mg、657μmol)の氷冷懸濁液に、3−((3−クロロフェニル)スルホニル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩(60mg、164μmol、BB71)を一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をシリンジフィルターで濾過し、濾液をエバポレートした。残留物をDCM(2mL)に溶解し、DCM(2mL)中の2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン二塩酸塩(49.8mg、164μmol、BB53)及びDIPEA(84.9mg、115μL、657μmol)の氷冷溶液に滴加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及びDCMに注ぎ、層を分離した。水層をDCMで3回抽出した。有機層をH2Oで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、DCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC系を用いる4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体(0.052g;54.1%)として得た。MS (ESI):m/z=585.2 [M+H]+。
実施例214
2−[4−[2−(4−クロロフェニル)スルホニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
0℃で、DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中 60%、44.7mg、1.12mmol)の懸濁液に、DMF(1mL)中の2−(4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(150mg、149μmol、BB84)の溶液を滴加した。室温で30分間撹拌した後、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(31.5mg、149μmol、CAS RN 98−60−2)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。次に、反応混合物を水及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで6回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、DCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC系を用いる4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体(46mg、55.4%)として与えた。MS (ESI):m/z=557.2 [M+H]+。
実施例216
2−[4−[7−[(3−クロロフェニル)メチル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DCM(0.5mL)中の2−(4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(24mg、62.8μmol、BB84)及び4−クロロベンズアルデヒド(17.6mg、126μmol、CAS RN 104−88−1)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(66.5mg、314μmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、層を分離した。水層をDCMで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、DCM:MeOH(100:0〜80:20)の勾配で溶離するMPLC系を用いる4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEAを含有)(20:80〜98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX column)で精製して、所望の化合物を無色の固体(15mg、47.1%)として得た。MS (ESI):m/z=505.6 [M−H]−。
4−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチルアミノ]エチル]安息香酸
THF(6mL)、MeOH(2mL)、H2O(2mL)中の4−[2−[アセチル−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]エチル]安息香酸メチル(550.0mg、1.45mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(182.5mg、4.35mmol、CAS RN 1310−66−3)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCによりモニタリングした)、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をH2Oで希釈し、クエン酸溶液で中和した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡褐色のガム状物(520mg、1.42mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (dd, J=21.3, 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 1.99 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J=17.1 Hz, 2H)。MS (ESI):m/z=366.0[M+H]+。
a) 4−[2−[アセチル−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]エチル]安息香酸メチル
DCM(10mL)中の4−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチルアミノ]エチル]安息香酸メチル(700.0mg、2.08mmol)の撹拌した溶液に、TEA(0.87mL、6.23mmol、CAS RN 121−44−8)及び無水酢酸(0.25mL、2.7mmol、CAS RN 108−24−7)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCによりモニタリングした)、それをDCM(20mL)で希釈し、そしてH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン中 40〜45% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、淡褐色のガム状物(550mg、1.45mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (dd, J=21.4, 7.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.50 (q, J=9.6, 8.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 1.97 (d, J=17.7 Hz, 1H)。MS (ESI):m/z=380.2 [M+H]+。
DCM(10mL)中の4−(2−アミノエチル)安息香酸メチル(0.04mL、2.93mmol、CAS RN 77265−67−9)の撹拌した溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(425.0mg、2.44mmol、CAS RN 454−89−7)を加え、溶液を25℃で30分間撹拌した。その後、1滴の酢酸を加え、撹拌を30分間続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.29g、6.1mmol、CAS RN 56553−60−7)を加え、反応混合物を25℃で6時間撹拌した。反応の完了後、それをDCMで希釈し、NaHCO3水溶液及びH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、淡褐色の半固体(700mg、2.08mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, J=17.9, 7.9 Hz, 2H), 7.66 - 7.45 (m, 4H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 0H), 3.79 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.89 (s, 0H), 2.83 - 2.70 (m, 4H), 1.87 (s, 6H), 1.26 - 1.13 (m, 1H)。MS (ESI):m/z=337.8 [M+H]+。
4−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]安息香酸エチル
THF(5mL)中の4−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]安息香酸エチル(816mg、3mmol)の溶液に、1M NaOH水溶液(4.5mL、4.5mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液で酸性化し、得られた沈殿物を濾別した。フィルターケーキをH2O及びヘプタンで洗浄して、白色の固体(0.515g、2.13mmol)を与えた。MS (ESI):m/z=241.1[M−H]−。
DMF(10mL)中のNaH、鉱油中 55%懸濁液(0.406g)の氷冷懸濁液に、4−ジエトキシホスホリル安息香酸エチル(6.16g、20.5mmol、CAS RN 71441−08−2)を少量ずつ加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。−10℃まで冷却した後、DMF(5mL)中の3−フルオロベンズアルデヒド(1.5g、12.1mmol、CAS RN 456−48−4)の溶液を滴加した。撹拌を0℃で30分間続け、次に一晩撹拌しながら室温まで放温した。反応混合物を氷水で処理し、得られた沈殿物を濾別して、オフホワイトの固体(3.18g、11.76mmol)を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボン酸)
1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル(330mg、1.23mmol)をTHF(3.06mL)に溶解して、すぐにH2O(3.06mL)を加えた。この溶液にLiOH(117mg、4.9mmol)を加え、反応混合物を18時間、55℃まで加熱した。この後、反応混合物をpH約3に調整して、すぐに白色の固体の形成を示した。この白色のスラリーを濾別し、H2Oで洗浄し、その後減圧中で乾燥して過剰なH2Oを除去して、白色の粉末(294.6mg、1.15mmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br s, 1H), 8.33 (d, J=1.21 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.61, 8.86 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.43 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 6.85 (dd, J=0.60, 3.43 Hz, 1H)。MS (ESI):m/z=256.1 [M+H]+。
1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(1.32mL、11.4mmol、CAS RN 352−34−1)、(1R,2R)−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(270μL、1.71mmol、CAS RN 68737−65−5)及びCuI(109mg、571μmol、CAS RN 7681−65−4)を、トルエン(8mL)中の1H−インドール−5−カルボン酸メチル(1g、5.71mmol、CAS RN 1011−65−0)の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を85℃で21時間加熱した。次に、反応物をDCMで希釈し、40μmのシリカパッドに通して濾過し、その後シリカを用いて減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、40g、100〜200メッシュ、溶離剤:Hep:EtOAc 9:1、勾配13分で、総実施時間25分)により精製して、白色の固体(0.522g、1.94mmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=1.21 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.71, 8.76 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.22 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 6.86-6.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=270.1 [M+H]+。
4−((2−ヨードベンジル)アミノ)安息香酸
4−アミノ安息香酸(118mg、862μmol、CAS RN 150−13−0)を、DCM(6.9mL)に室温で懸濁して、すぐに2−ヨードベンズアルデヒド(200mg、862μmol、CAS RN 26260−02−6)及びAcOH(49.3μl、862μmol、CAS RN 64−19−7)を加えた。反応混合物を4時間撹拌するにまかせた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(274mg、1.29mmol、CAS RN 56553−60−7)を添加し、その後、反応混合物を更に18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、EtOAc(50mL)及びH2O(25mL)を含有する100mLの分液漏斗に注いだ。水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物(358mg)を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、12g、100〜200メッシュ、溶離剤:DCM:MeOH、100:0〜9:1 勾配 25分で)により精製し、そして生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、微黄色の固体(204.5mg、567μmol)を生成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 2 H), 7.88 (dd,J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.66 (d,J=9.0 Hz, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 6.51 - 6.58 (m, 3 H), 5.86 (br s, 1 H), 4.26 (dJ,=5.7 Hz, 2 H)。MS (ESI):m/z=354.0 [M+H]+。
3−(ベンジルオキシ)安息香酸
3−(ベンジルオキシ)安息香酸メチル(101mg、417μmol)を、THF(2.78mL)に室温で溶解して、すぐにLiOH(1.04mL、1.67mmol、CAS RN 1310−65−2)を加えた。反応物を室温で20時間撹拌し、pH約3に酸性化し、次にEtOAc(50mL)を含有する100mLの分液漏斗に注いだ。水層を(2×40mL)で抽出し、溶液を減圧中で濃縮して、黄色の固体(86.6mg、372μmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.57 (m, 2H), 7.23-7.49 (m, 7H), 5.15-5.18 (m, 2H)。MS (ESI):m/z=227.1 [M−H]+。
3−ヒドロキシ安息香酸メチル(225mg、1.48mmol、CAS RN 19438−10−9)を、ACN(7.39mL)に室温で溶解して、すぐにNaH、鉱油中 55% (71mg、1.77mmol、CAS RN 7646−69−7)をゆっくりと加えた。反応混合物を15分間撹拌するにまかせた後、臭化ベンジル(253mg、176μl、1.48mmol、100−39−0)を添加した。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌した後、別のバッチの臭化ベンジル(52.7μl、444μmol、CAS RN 100−39−0)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。18時間後、反応混合物をEtOAcで希釈した後、EtOAc(50mL)及びH2O(20mL)を含有する100mLの分液漏斗に注いだ。水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製の残留物を生成し、次にこれをフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、12g、100〜200メッシュ、溶離剤:n−Hep:EtOAc、100:0〜1:1 勾配 25分で、総実施時間 30分)により精製して、白色の固体(248.7mg、1.01mmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.58 (m, 2H), 7.28-7.49 (m, 7H), 5.16-5.19 (m, 2H), 3.84-3.86 (m, 3H)。MS (ESI):m/z=243.1 [M+H]+。
4−((2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)安息香酸
所望の化合物を、BB4と同様にし、4−アミノ安息香酸(118mg、862μmol、CAS RN 150−13−0)及び2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(200mg、862μmol、CAS RN 94651−33−9)を用いて、白色の固体(192.4mg,0.40mmol)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.31 - 7.47 (m, 4 H), 7.02 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.40 (d, J=5.8 Hz, 2 H)。MS (ESI):m/z=320.0 [M+H]+。
3−(シクロペンチルメトキシ)安息香酸
所望の化合物をBB5と同様に(けん化)、(3−(シクロペンチルメトキシ)安息香酸メチル(60.4mg、258μmol)を用いて、白色の固体(50.5mg、0.22mmol)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77-13.17 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 4H), 1.27-1.40 (m, 2H)。MS (ESI):m/z=221.1 [M+H]+。
3−ヒドロキシ安息香酸メチル(291.3mg、1.91mmol、CAS RN 19438−10−9)を、ACN(7.66mL)に室温で溶解して、すぐにNaH、鉱油中 55% (91.9mg、2.3mmol、CAS RN 7646−69−7)をゆっくりと加えた。反応混合物を15分間撹拌するにまかせた後、(ヨードメチル)シクロペンタン(280μl、2.11mmol、CAS RN 27935−87−1)を添加した。反応混合物を60℃で3日間撹拌した。この後、反応混合物をEtOAcで希釈し、EtOAc(50mL)及びH2O(20mL)を含有する100mLの分液漏斗に注いだ。水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した後、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製の残留物を生成し、次に、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、100〜200メッシュ、12g、溶離剤:n−Hep:EtOAc、100:0〜1:1の勾配 25分で、総実施時間 30分)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、無色の粘性油状物(71.3mg、0.31mmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59-7.63 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.30-1.43 (m, 2H)。MS (ESI):m/z=235.1 [M+H]+。
N−ベンジル−N−[2−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]エチル]アセトアミド塩酸塩
乾燥DCM(5mL)中の4−[4−[2−[アセチル(ベンジル)アミノ]エチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500.0mg、1.07mmol)の溶液に、ジオキサン中 4N HCl(5.0mL、1.07mmol、CAS RN 7647−01−0)を加え、反応混合物を密閉管中にて25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、淡緑色の固体(420mg、1.04mmol)を得た。MS (ESI):m/z=366 [M+H]+。
a) 4−[4−[2−[アセチル(ベンジル)アミノ]エチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥DMF(20mL)中のNaH(0.13g、5.33mmol)の懸濁液に、DMF(2mL)中の臭化ベンジル(0.48mL、4mmol、CAS RN 100−39−0)を加え、混合物を15分間撹拌し、次に、4−[4−(2−アセトアミドエチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、2.66mmol)を滴加し、そして反応物を25℃で16時間撹拌した。反応の完了後、それを飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そしてEtOAC(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固して、淡褐色の固体(571mg、1.23mmol)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.40 (s, 9H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 6H), 3.31-3.52 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 7.20-7.39 (m, 9H)。MS (ESI):m/z=466 [M+H]+。
乾燥DMF(40mL)中の4−(2−アセトアミドエチル)安息香酸(2.0g、9.65mmol)の撹拌した溶液に、DIPEA(5.04mL、28.95mmol)及びHBTU(7.32g、19.3mmol、CAS RN 94790−37−1)を25℃で加え、30分間撹拌した。その後、1−Boc−ピペラジン(1.98g、10.62mmol、CAS RN 57260−71−6)を一度に加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Na2HCO3溶液及びH2Oで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン中 80〜85% EtOAcを用いるカラム(100〜200メッシュ、シリカゲル)クロマトグラフィにより精製して、淡褐色のガム状物(3.1g、8.26mmol)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (s, 9H), 2.68-2.91 (m, 8H), 3.12-3.62 (m, 7H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 2H)。MS (ESI):m/z=376.1 [M+H]+。
THF(40mL)、MeOH(10mL)、H2O(4mL)中の4−(2−アセトアミドエチル)安息香酸メチル(3.9g、17.63mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(2.22g、52.88mmol、CAS RN 1310−66−3)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応完了後(TLCによりモニタリングされたとおり)、揮発物を蒸発乾固し、H2Oで希釈し、クエン酸溶液で中和し、そして10% MeOH/DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4−(2−アセトアミドエチル)安息香酸(3.2g、15.44mmol)を淡褐色のガム状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.77 (s, 3H), 2.76 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 2H), 12.8 (s, 1H)。MS (ESI):m/z=208 [M+H]+。
DCM(40mL)中の4−(2−アミノエチル)安息香酸メチル(3.8g、21.2mmol、CAS RN 77265−67−9)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(4.43mL、31.8mmol)及び無水酢酸(2.0mL、21.2mmol、CAS RN 108−24−7)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCによりモニタリングした)、それをDCM(50mL)で希釈し、そしてH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4−(2−アセトアミドエチル)安息香酸メチル(4.1g、18.5mmol、収率77.8%)を淡褐色のガム状物として生成し、これを更に精製することなく次の工程でそのまま用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.76 (s, 2H), 2.77 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H)。MS (ESI):m/z=222.0 [M+H]+。
(Rac,cis)−4−(2−フェニルシクロプロピル)安息香酸
所望の化合物をBB5と同様にし、4−((rac,cis)−2−フェニルシクロプロピル)安息香酸メチル(47.7mg、189μmol)を用いて、オフホワイトの固体(32.7mg、131μmol)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.47-12.90 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 6.98-7.13 (m, 7H), 2.54-2.63 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H)。MS (ESI):m/z=239.1 [M+H]+。
4−ホルミル安息香酸メチル(400mg、2.44mmol、CAS RN 1571−08−0)を、乾燥ジオキサン(8mL)に室温で溶解して、すぐにN−トシルヒドラジン(454mg、2.44mmol、CAS RN 1576−35−8)を加えた。反応物を、取り付けた冷却器で1時間、70℃まで加熱し、この後、ヒドラゾン中間体の完全な形成を示した。この後、K2CO3(505mg、3.66mmol、CAS RN 584−08−7)及びスチレン(564μl、4.87mmol、CAS RN 100−42−5)を、更なる乾燥ジオキサン(16mL)とともに加えた。次に、反応混合物を110℃まで更に6時間加熱し、この後、反応混合物を室温まで放冷し、そして減圧中で濃縮した後、EtOAcに溶解し、セライトバッドで濾過し、減圧中で濃縮して、粗黄色の油状物(745.2mg)を生成した。粗製の残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、100〜200メッシュ、40g、溶離剤:n−ヘプタン中 0〜66% EtOAc 25分で)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、澄明な粘性油状物(3:1のジアステレオ異性体の比率)(153.9mg)を生成した。混合物をSFCにより分離し、4−(rac,cis)−(2−フェニルシクロプロピル)安息香酸メチルを微黄色の油状物(IL)(50.4mg、0.19mmol)として生成した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.93 - 7.98 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.12- 7.16 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.22 - 2.26 (m, 1 H), 2.18 - 2.22 (m, 1 H), 1.53 - 1.56 (m, 3 H), 1.48 - 1.57 (m, 5 H)。MS (ESI):m/z=253.1 [M+H]+。
(Rac,trans)−4−(2−フェニルシクロプロピル)安息香酸
所望の化合物をBB5と同様にし、4−((rac,trans)−2−フェニルシクロプロピル)安息香酸メチル(34.7mg、138μmol)を用いて、オフホワイトの固体(37.5mg、134μmol)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.73-12.83 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H)。MS (ESI):m/z=239.1 [M+H]+。
所望の化合物を中間体BB9と同様にして、微黄色の油状物(36.0mg、0.15mmol)として得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 - 7.76 (m, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 6.96 - 6.97 (m, 4 H), 6.94- 6.96 (m, 5 H), 6.94 - 6.97 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.47 - 2.53 (m, 1 H), 1.51 - 1.53 (m, 1 H), 1.45 (q, J=6.3 Hz, 1H)。MS (ESI):m/z=239.1 [M+H]+。
4−(2−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)エチル)安息香酸
所望の化合物をBB5と同様に、4−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]エチル]ベンゾアート(86.5mg、268μmol)を用いて、白色の固体(79.0mg、249.2μmol)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.47-13.21 (m, 1H), 12.87 (br s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H)。MS (ESI):m/z=283.1 [M−H]−。
4−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸メチル(284.8mg、1.58mmol、CAS RN 46190−45−8)を、アセトニトリル(6.32mL)に室温で溶解して、すぐにNaH、鉱油中 60%分散液(75.9mg、1.9mmol、CAS RN 7646−69−7)をゆっくりと加えた。得られた溶液を30分間撹拌するにまかせた後、3−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(378mg、241μl、1.58mmol、CAS RN 402−23−3)を添加し、この後、次に、反応混合物を45℃で3日間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAc(50mL)及びH2O(25mL)を含有する100mLの分液漏斗に注いだ。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の残留物(粘性の黄色油状物(483mg))をEtOAcに溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、40g、100〜200メッシュ、溶離剤:Hep:EtOAc、100:0〜2:1 25分で)により精製し、生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、無色の粘性油状物(94mg、0.27mmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95-8.00 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H)。MS (ESI):m/z=339.1 [M+H]+。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸
THF(6mL)、MeOH(2mL)、H2O(2mL)中の1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−カルボン酸メチル(350.0mg、1.3mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(163mg、3.89mmol、CAS RN 1310−66−3)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、H2Oで希釈し、クエン酸溶液で中和して、次にEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡褐色のガム状物(330mg、1.29mmol)を与えた。MS:(ESI):m/z=255.1 [M−H]−。
トルエン(10mL)中の1H−インダゾール−5−カルボン酸メチル(100.0mg、0.570mmol、CAS RN 473416−12−5)の懸濁液に、4−フルオロヨードベンゼン(138.62mg、0.620mmol、CAS RN 352−34−1)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(24.22mg、0.170mmol、CAS RN 67579−81−1)、K3PO4(361.47mg、1.7mmol、CAS RN 7778−53−2)及びCuI 99% (10.81mg、0.060mmol、CAS RN 7681−65−4)を連続して加えた。反応混合物を4時間、110℃まで加熱した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、セライトのベッドに通して濾過し、濃縮して、粗製の残留物を得、これを溶離剤としてn−ヘキサン中 10% EtOAcを用いるcombiflash column(SiO2、100〜200メッシュ)により精製して、1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−カルボン酸メチル(60mg、0.220mmol)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=13.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.46 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。MS:(ESI):m/z=271.1 [M+H]+。
2−フェニル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
THF(9mL)、MeOH(3mL)、H2O(3mL)中の2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル(1.0g、3.96mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(0.5g、11.89mmol、CAS RN 1310−66−3)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をH2Oで希釈し、クエン酸溶液で中和した。沈殿物を焼結漏斗に通して濾別し、固体をH2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(900mg、3.78mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 3H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 3H)。MS:(ESI):m/z=237.1 [M−H]−。
DMF(10mL)中のベンズアルデヒド(0.73mL、7.22mmol、CAS RN 100−52−7)及び3,4−ジアミノ安息香酸メチル(1.0g、6.02mmol、CAS RN 36692−49−6)の撹拌した溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム(1.93mL、15.04mmol、CAS RN 7681−57−4)を加え、反応物を110℃で16時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水に注いだ。沈殿物を収集し、H2Oで洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、淡褐色の固体(1.5g、5.95mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (dt, J=4.5, 1.6 Hz, 3H), 7.86 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 3.88 (s, 3H)。MS:(ESI):m/z=252.8 [M+H]+。
2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボン酸
THF(6mL)、MeOH(2mL)、H2O(2mL)中の2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル(450.0mg、1.67mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(210.37mg、5.01mmol、CAS RN 1310−66−3)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をH2Oで希釈し、クエン酸溶液で中和した。沈殿物を焼結漏斗に通して濾別し、固体をH2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して、淡褐色の固体(305mg、1.19mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 4.47-7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 2H)。MS (EI):m/z=254.3 [M−H]−。
a) 2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
トルエン(40mL)中の4−アミノ−3−[2−(3−フルオロフェニル)エチニル]安息香酸メチル(1.3g、4.83mmol)の撹拌した溶液に、18−クラウン−6(1.28g、4.83mmol、CAS RN 17455−13−9)、カリウム tert ブトキシド(1.08g、9.66mmol)を加え、90℃で16時間撹拌した。H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、褐色の半固体(450mg、1.67mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.22 (t, J=14.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.16 (d, J=10.4 Hz, 2H), 3.5 (s, 3H)。MS (EI):m/z=270.1 [M+H]+。
THF(50mL)中の4−アミノ−3−ヨード安息香酸メチル(5.0g、18.05mmol、CAS RN 19718−49−1)の撹拌した溶液に、3−フルオロフェニルアセチレン(6.5g、54.14mmol、CAS RN 2561−17−3)、TEA(10.06mL、72.19mmol)を加え、アルゴンを20分間パージした。次に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(633.35mg、0.900mmol、CAS RN 13965−03−2)及びヨウ化銅(171.85mg、0.900mmol、CAS RN 7681−65−4)を加え、更に10分間脱気を続けた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン中 5〜10% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、淡褐色の固体(4.7g、17.45mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (td, J=8.9, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。MS (EI):m/z=270 [M+H]+。
2−ピペラジン−1−イル−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン塩酸塩
DCM(10mL)中の4−(4−オキソ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(450.0mg、1.36mmol)の撹拌した溶液に、ジオキサン中 4N HCl(2.0mL、1.36mmol)を0℃で加え、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、得られた固体をn−ペンタンで洗浄し、所望の化合物をHCl塩(326.1mg、1.22mmol)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.17-3.21 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.68 (br s, 2H)。MS (EI):m/z=232.1 [M+H]+。
EtOH(3mL)中の2−クロロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン(250.0mg、1.38mmol、CAS RN 1437435−10−3)の撹拌した溶液に、DIPEA(0.72mL、4.13mmol)及び1−Boc−ピペラジン(307.72mg、1.65mmol、CAS RN 57260−71−6)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を、n−ヘキサン中 60〜65% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体(450mg、1.36mmol)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.42 (t, J=5.0 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (EI):m/z=332.1 [M+H]+。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸
THF(9mL)、MeOH(3mL)、H2O(3mL)中の1−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチル(589.22mg、2.18mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(274.44mg、6.54mmol、CAS RN 1310−66−3)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をH2Oで希釈し、クエン酸溶液で中和した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体(510mg、1.99mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.03 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 2H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=3.8 Hz, 1H)。MS (ESI):m/z=257.1 [M+H]+。
トルエン(15mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチル(500.0mg、2.84mmol、CAS RN 849067−96−5)の懸濁液に、4−フルオロヨードベンゼン(0.69g、3.12mmol、CAS RN 352−34−1)、trans 1,2 N,N−ジメチルシクロヘキサンジアミン(121.11mg、0.850mmol、CAS RN 67579−81−1)、K3PO4(1.81g、8.51mmol、CAS RN 7778−53−2)及びCuI(54.05mg、0.280mmol、CAS RN 7681−65−4)を連続して加えた。反応混合物を110℃まで加熱し、反応物を6時間撹拌した。粗反応混合物のLC−MSは、微量の未反応SMとともに大部分の所望物の形成を示した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、セライトのベッドに通して濾過し、そして濃縮乾固した。このようにして得られた粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン中 10% EtOAcを用いるcombiflash columnにより精製して、オフホワイトの固体(560mg、2.07mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=271.2 [M+H]+。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボン酸
THF(5mL)中の3−アミノ−4−(4−フルオロアニリノ)安息香酸(400.0mg、1.62mmol)の撹拌した溶液に、オルトギ酸トリエチル(2.5mL、1.62mmol、CAS RN 122−51−0)及びPTSA(30.9mg、0.160mmol、CAS RN 104−15−4)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、IPA 1:5 クロロホルムの混合物(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液、ブライン及びH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物を、DCM中 10% MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、淡褐色の固体(190mg、0.740mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.7, 4.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J=8.5 Hz, 2H)。MS (ESI):m/z=255.2 [M−H]−。
a) 3−アミノ−4−(4−フルオロアニリノ)安息香酸
MeOH(6mL)、THF(15mL)及びH2O(2mL)中の4−(4−フルオロアニリノ)−3−ニトロ−安息香酸(300mg、1.09mmol)の撹拌した溶液に、亜鉛粉末(568mg、8.69mmol)及びNH4Cl(697.14mg、13.03mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、MeOH(2×15mL)で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートした。残留物をDCM(150mL)で希釈し、H2O(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体(175mg、0.710mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.04 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H)。
ACN(60mL)中の4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(1.0g、5.4mmol、CAS RN 453−71−4)及び4−フルオロアニリン(0.77mL、8.1mmol、CAS RN 371−40−4)の撹拌した溶液に、TEA(1.51mL、10.8mmol)を加えた。反応混合物を16時間、110℃まで加熱した。反応物を25℃まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をH2O(50mL)に懸濁し、6N HCl水溶液によりpHを4に調整した。水相をDCM(2×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製の化合物をシリカゲルカラム(EtOAc)により精製して、淡黄色の固体(990mg、3.58mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 1H)。MS (ESI):m/z=275.3 [M−H]−。
2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
H2O(2mL)及びジオキサン(2mL)中の2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(366mg、1.35mmol)の懸濁液に、LiOH一水和物(73.8mg、1.76mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。ジオキサンをエバポレーションにより除去した。残留物に1M HCl水溶液(1.75mL、1.75mmol)を滴加した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを多量のH2Oで洗浄して、所望の化合物を無色の固体として得た。MS (ESI):m/z=258.1 [M+H]+。
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol、CAS RN 63435−16−5)、3−フルオロベンゾイルクロリド(418mg、2.64mmol、CAS RN 1711−07−5)及びジオキサン(3mL)の混合物を、マイクロ波オーブン中、15分にわたって210℃で加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAc上に注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いる25gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体(366mg、1.35mmol)として得た。MS (ESI):m/z=272.2 [M+H]+。
2−(3−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
所望の化合物をBB18と同様にして、2−(3−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(439mg、1.53mmol)から、無色の固体として得た。MS (ESI):m/z=274.1 [M+H]+。
所望の化合物をBB18の中間体と同様にして、4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol、CAS RN 63435−16−5)及び3−クロロベンゾイルクロリド(462mg、338μl、2.64mmol、CAS RN 618−46−2)から、無色の固体(439mg、1.53mmol)として得た。MS (ESI):m/z=288.1 [M+H]+。
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
所望の化合物を中間体BB18と同様にして、2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(480mg、1.49mmol)から得、所望の化合物を無色の固体として与えた。MS (ESI):m/z=308.1 [M+H]+。
所望の化合物をBB18の中間体と同様にして、4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol、CAS RN 63435−16−5)及び3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(404mg、286μL、1.93mmol、CAS RN 2251−65−2)から、無色の固体(480mg、1.49mmol)として得た。MS (ESI):m/z=322.1 [M+H]+。
3−クロロ−4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]安息香酸
THF(9mL)中の3−クロロ−4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]安息香酸メチル(868.0mg、2.79mmol)の撹拌した溶液に、MeOH(3mL)、H2O(3mL)に続いてLiOH.H2O(351.15mg、8.37mmol)を加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をH2O(15mL)に溶解し、クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(790mg、2.66mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。MS:(ESI):m/z=295.2 [M−H]−。
ACN(10mL)中の3−クロロベンジルブロミド(0.85mL、6.43mmol,CAS RN 766−80−3)及び3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.0g、5.36mmol、CAS RN 3964−57−6)の撹拌した溶液に、K2CO3(1.85g、13.4mmol)を加え、溶液を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、有機層をH2O(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し;合わせ;Na2SO4で乾燥し;濾過し、そして濃縮乾固した。粗生成物を、n−ヘキサン中 20〜30% EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮乾固して、無色の半固体(920mg、2.96mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=311.0 [M+H]+。
4−(アゼチジン−1−イル)安息香酸
4−(アゼチジン−1−イル)安息香酸メチル(70mg、366μmol)をTHF(1.8mL)及びH2O(1.83mL)に室温で溶解して、すぐにLiOH(50mg、2.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。LiOH(50mg、2.09mmol)を再び加え、溶液を3日間、40℃まで徐々に温めた。反応混合物を、1M HCl溶液でpH5〜6に酸性化した。それをEtOAc(10mL)で希釈した後、EtOAc(25mL)を含有する分液漏斗に注いだ。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、橙色の固体(50.2mg、76%)を生成した。MS (ESI):m/z=178.1 [M+H]+。
4−フルオロ安息香酸メチル(100mg、636μmol、CAS RN 403−33−8)を乾燥DMF(3mL)に室温で溶解して、すぐにアゼチジン(36.3mg、636μmol、CAS RN 503−29−7)及びCs2CO3(311mg、954μmol、CAS RN 534−17−8)を加えた。次に、反応混合物を、マイクロ波反応器中の密閉管中にて140℃で30分間加熱した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した後、EtOAc(50mL)及びH2O(5mL)を含有する分液漏斗に注いだ。層がマージすることを認めたため、H2OをNa2SO4により除去し、反応混合物を蒸発乾固した後(高減圧ラインでDMFを除去した)、残留物をEtOAcに溶解し、そしてより小さなフラスコ中で濃縮して、微黄色の固体を生成した。本化合物をEtOAc(30mL)に再溶解し、H2O(2×30mL)で洗浄し、減圧中で濃縮して、黄色の固体(76mg、381.6μmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.36 (d, J=8.80 Hz, 2H), 3.98 (t, J=7.40 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (quin, J=7.40 Hz, 2H)。MS (ESI):m/z=192.1 [M+H]+。
4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(トリフルオロメチル)安息香酸
THF(9mL)、MeOH(3mL)及びH2O(3mL)中の4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.2g、3.48mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(438.21mg、10.44mmol)を加え、溶液を25℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をH2O(15mL)に溶解し、クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(960mg、2.9mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.20 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (dt, J=8.9, 6.1 Hz, 4H), 5.39 (s, 2H)。
ACN(15mL)中の4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.0g、4.54mmol、CAS RN 115933−50−1)及び3−クロロベンジルクロリド(0.72mL、5.45mmol)の撹拌した溶液に、K2CO3(1.57g、11.36mmol)を加え、25℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、有機層をH2O(2×20mL)、次にブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮乾固した。粗生成物を、n−ヘキサン中 20〜30% EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮乾固して、オフホワイトの固体(1.2g、3.48mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)。
4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−メチル−安息香酸
THF(9mL)、MeOH(3mL)及びH2O(3mL)中の4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−メチル−安息香酸メチル(1.7g、5.85mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(736.04mg、17.54mmol、CAS RN 1310−66−3)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をH2O(15mL)に溶解し、次に、クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧中で乾燥して、オフホワイトの固体(1.5g、5.42mmol)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (q, J=6.4, 5.6 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=277.3 [M+H]+。
ACN(15mL)中の4−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸メチル(1.0g、6.02mmol、CAS RN 42113−13−3)及び3−クロロベンジルブロミド(0.95mL、7.22mmol、CAS RN 766−80−3)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(2.08g、15.04mmol、CAS RN 584−08−7)を加え、反応物を25℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、H2O(2×20mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮乾固した。粗生成物を、n−ヘキサン中 20〜30% EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮乾固して、淡黄色の固体(1.7g、5.85mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=291.1 [M+H]+。
4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸(5h)
THF(6mL)、MeOH(2mL)及びH2O(2mL)中の4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(440.0mg、1.28mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(161.58mg、3.85mmol)を加え、溶液を25℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をH2O(15mL)に溶解し、クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(410mg、1.25mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.48 (s, 2H)。MS (ESI):m/z=329.0 [M+H]+。
a) 4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル
ACN(15mL)中の4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(460.0mg、2.11mmol)及び3−クロロベンジルブロミド(0.28mL、2.11mmol、CAS RN 766−80−3)の撹拌した溶液に、K2CO3(728.37mg、5.27mmol)を加え、反応物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして有機層をH2O(2×20mL)、次にブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン中 20〜30% EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮乾固して、淡黄色の固体(540mg、1.58mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=342.7 [M+H]+。
MeOH(9mL)中の3−ホルミル−4−ヒドロキシ−安息香酸メチル(750.0mg、4.16mmol、CAS RN 24589−99−9)の撹拌した溶液に、グリオキサール(40%水溶液;0.86mL、18.73mmol、CAS RN 107−22−2)及びアンモニア(1.26mL、54.12mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌し、減圧中で濃縮し、そして1N HCl水溶液(10mL)でpH <1に酸性化した。水溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を廃棄し、一方で水相を飽和NaHCO3溶液の添加により塩基性化した。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン中 70〜75% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体(480mg、2.2mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 2H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=218.8 [M+H]+。
4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−シアノ−安息香酸
THF(10mL)中の4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−シアノ−安息香酸メチル(300.0mg、0.990mmol)の撹拌した溶液に、H2O(2mL)中のLiOH.H2O(47.43mg、1.99mmol)を0℃で滴加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。H2Oを加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。次に、水相をクエン酸溶液により酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、n−ヘキサン中 30% EtOAcでトリチュレートて、オフホワイトの固体(285mg、0.990mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 4H), 5.39 (s, 2H)。MS (ESI):m/z=286.1 [M−H]−。
ACN(15mL)中の3−クロロベンジルブロミド(0.3mL、2.26mmol、CAS RN 766−80−3)及び3−シアノ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチル(400mg、2.26mmol、CAS RN 156001−68−2)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(780.1mg、5.64mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして有機層をH2O(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮乾固した。粗生成物を、n−ヘキサン中 20〜30% EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を濃縮乾固して、オフホワイトの固体(550mg、1.82mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=302.3 [M+H]+。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
所望の化合物をBB18と同様にして、2−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチルから、無色の固体として得た。MS (ESI):m/z=308.0 [M+H]+。
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol、CAS RN 63435−16−5)、3,4−ジクロロ塩化ベンゾイル(553mg、2.64mmol、CAS RN 3024−72−4)及びジオキサン(3mL)の混合物を、マイクロ波オーブン中にて210℃で30分間加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAc上に注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、白色の固体(376mg、1.17mmol)を与えた。MS (ESI):m/z=322.1 [M+H]+。
2−(4−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
所望の化合物をBB18と同様にして、2−(4−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチルから、得た。MS (ESI):m/z=272.0 [M+H]+。
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol、CAS RN CAS RN 63435−16−5)、4−クロロベンゾイルクロリド(462mg、2.64mmol、CAS RN 122−01−0)及びジオキサン(3mL)の混合物を、マイクロ波オーブン中にて210℃で30分間加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAc上に注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。MS (ESI):m/z=288.1 [M+H]+。
4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)安息香酸
4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)安息香酸メチル(270mg、1.1mmol)をTHF(3.6mL)に溶解して、すぐにH2O(3.6mL)及びLiOH(158mg、6.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、続いて55℃まで加熱し、そして48時間撹拌した。LiOHの別の部分(158mg、6.58mmol)を加えた。7日間撹拌した後、反応混合物をpH7に中和し、反応混合物をEtOAcで希釈し、EtOAc(50mL)を含有する分液漏斗に注いだ。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、白色の固体(220mg、90%)を生成した。MS (ESI):m/z=218.2 [M+H]+。
4−フルオロ安息香酸メチル(706mg、593μl、4.49mmol、CAS RN 403−33−8)を乾燥DMF(10mL)に室温で溶解して、すぐに2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(600mg、4.49mmol)及びCs2CO3(2.93g、8.98mmol)を加えた。次に、反応混合物をマイクロ波反応器中の密閉管中にて140℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した後(高減圧ラインでDMFを除去した)、残留物をEtOAcに溶解し、そしてH2O(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、褐色の固体(436.5mg)を生成した。これをシリカで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、4g、溶離剤;Hep:EtOAc 100:0〜50:50 20分で)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、白色の固体(279mg、25%)を生成した。MS (ESI):m/z=232.3 [M+H]+。
4−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)安息香酸
所望の化合物をBB29と同様にして、4−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS (ESI):m/z=218.2 [M+H]+。
所望の中間体を、4−フルオロ安息香酸メチル(576mg、3.66mmol、CAS RN 403−33−8)、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン(400mg、3.66mmol、CAS RN 665−04−3)及びCs2CO3(2.39g、7.33mmol、CAS RN 534−17−8)を用いて、BB29の中間体と同様にして得、白色の固体(167.6mg、0.71mmol)を与えた。MS (ESI):m/z=232.2 [M+H]+。
2−フェニル−[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
所望の化合物をBB18と同様にして、2−フェニル−[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルから、得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.66-7.76 (m, 3H), 8.29 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 13.4-13.7 (br s, 1H)。MS (ESI):m/z=241 [M+H]+。
DMF(25mL)及びMeOH(25mL)中の6−ブロモ−2−フェニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン(1.6g、5.82mmol、CAS RN 174469−41−1)、酢酸パラジウム(II)(39.17mg、0.170mmol、CAS RN 3375−31−3)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(95.95mg、0.230mmol、CAS RN 6737−42−4)の混合物を、窒素で10分間パージした。次に、TEA(3.23mL、23.26mmol、CAS RN 121−44−8)を一度に導入し、混合物をCO雰囲気下(70PSI)、70℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をEtOAc(150mL)に溶解した。有機層をH2O(3×30mL)、次にブライン(30mL)で洗浄した。次に、有機層を収集し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮乾固した。次に、粗生成物を、n−ヘキサン中 40% EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮して、淡黄色の固体(453mg、1.78mmol)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.94 (s, 3H), 7.67-7.75 (m, 3H), 8.25-8.30 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)。MS (ESI):m/z=254.9 [M+H]+。
4−シアノ−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
THF(20mL)中の4−シアノ−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸エチル(210.0mg、0.720mmol)の溶液に、H2O(2mL)中のLiOH(0.01mL、0.860mmol、CAS RN 1310−66−3)を0℃で滴加した。反応混合物を25℃で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、H2Oを加えた。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次にクエン酸で酸性化した。水層をクロロホルム中 20% IPA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固して、オフホワイトの固体(210.0mg、0.720mmol)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.66-7.70 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.30 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 8.40 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 13.5-13.8 (br s, 1H)。MS (ESI):m/z=264.9 [M+H]+。
a) 4−シアノ−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸エチル
乾燥DMF(25mL)中の4−ヨード−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸エチル(700.0mg、1.78mmol)の撹拌した溶液に、シアン化亜鉛(418.1mg、3.56mmol、CAS RN 557−21−1)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(98.7mg、0.180mmol、CAS RN 12150−46−8)及び亜鉛(28.93mg、0.450mmol、CAS RN 7440−66−6)を加え、アルゴンで15分間パージした。次に、Pd2(dba)3(407.59mg、0.450mmol、CAS RN 51364−51−3)を加え、反応混合物をアルゴンで10分間再びパージした。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応完了後、それを25℃まで冷却し、濾過した。濾液をH2Oで希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固した。得られた粗製物を、シリカゲルカラム(溶離剤:10% EtOAc/n−ヘキサン)により精製して、淡褐色の固体(450mg、1.54mmol)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.29 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.43 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 1.1 Hz, 1H)。MS (EI):m/z=293.1 [M+H]+。
1,4−ジオキサン(12mL)中の塩化ベンゾイル(0.5mL、4.3mmol、CAS RN 98−88−4)と4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−ヨード−安息香酸エチル(1.2g、3.91mmol)との混合物を、マイクロ波中、140℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、EtOACで希釈した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルカラムにより精製して、淡褐色の固体(1.1g、2.8mmol)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.64-7.73 (m, 3H), 8.24 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 8.30 (dd, J= 1.1, 11.2 Hz, 2H)。MS (EI):m/z=394 [M+H]+。
乾燥THF(5mL)中の4−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−ヨード安息香酸エチル(180.0mg、0.430mmol)の溶液に、TBAF(0.85mL、0.850mmol、CAS RN 429−41−4)を加え、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をEtOAc(2×20mL)で希釈した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固した。粗製物を、シリカゲルカラムにより精製して、淡褐色の固体(76mg、0.250mmol)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.26 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.20 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 10.0 (s, 1H)。MS (EI):m/z=308.1 [M+H]+。
ACN(60mL)及びTHF(4mL)中のヨウ素(4.06g、15.99mmol、CAS RN 7553−56−2)の溶液を、4−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−安息香酸エチル(4.5g、15.23mmol)、硝酸銀(3.1g、18.28mmol、CAS RN 7761−88−8)及びACN(60mL)の混合物に0℃で滴加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。EtOAc及びチオ硫酸ナトリウム溶液(CAS RN 7772−98−7)を残留物に加え、有機層を分離した。得られた有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、暗褐色の固体(3.7g、8.78mmol)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.24 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.24 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H)。MS (EI):m/z=422 [M+H]+。
乾燥MeOH(150mL)中の3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−ニトロ安息香酸エチル(14.0g、43.02mmol)の溶液に、Pd/C(10重量%)(2.0g、43.02mmol、CAS RN 7440−05−3)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、25℃で7時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、MeOHで洗浄し、そして濃縮乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン中 30% EtOAc)により精製して、無色のガム状物を与え(8.5g、28.77mmol)、これを次の工程にそのまま用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.21 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.69 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H)。MS (ESI):m/z=296.2 [M+H]+。
乾燥DCM(20mL)中の3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸エチル(1.0g、4.74mmol)の溶液に、イミダゾール(0.48g、7.1mmol、CAS RN 288−32−4)を加え、この反応混合物に、DCM(2mL)中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.07g、7.1mmol、CAS RN 18162−48−6)を0℃で滴加し、そして反応混合物を25℃で16時間撹拌するにまかせた。反応完了後、反応混合物をDCMで希釈し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固して、3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−4−ニトロ−安息香酸エチル(1.1g、3.38mmol)を淡黄色の固体として与え、それを精製することなく次の工程で用いた。
乾燥EtOH(60mL)中の3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸(10.0g、54.61mmol、CAS RN 619−14−7)の溶液に、濃H2SO4(5.0mL、54.61mmol、CAS RN 7664−93−9)を加え、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、EtOAc(100mL)で希釈した。合わせた有機層をNaHCO3溶液、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固して、淡黄色の固体を得(10g、47.36mmol)、これを次の工程にそのまま用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.26-4.35 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 0.96, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 11.45 (s, 1H)。MS (ESI):m/z=209.7 [M−H]−。
4−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)安息香酸
所望の化合物をBB29と同様にして、4−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS (ESI):m/z=232.2 [M+H]+。
所望の中間体をBB29と同様にし、4−フルオロ安息香酸メチル(495mg、3.15mmol、CAS RN 403−33−8)、2−アザスピロ[3.4]オクタン(350mg、3.15mmol、CAS RN 665−41−8)及びCs2CO3(2.05g、6.3mmol、CAS RN 534−17−8)を用いて、白色の固体(401.8mg、1.61mmol)として得た。MS (ESI):m/z=246.3 [M+H]+。
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
1,4−ジオキサン(4mL)及びH2O(4mL)中の2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(345mg、1.19mmol)の懸濁液に、LiOH一水和物(62.6mg、1.49mmol)を加え、混合物を50℃で16時間撹拌した。1M HCl溶液(1.49mL、1.49mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。1,4−ジオキサン(4mL)を除去した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを多量のH2Oで洗浄した。MS (ESI):m/z=276.2 [M+H]+
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol、CAS RN 63435−16−5)、3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(466mg、332μl、2.64mmol)及びジオキサン(3mL)の混合物を、マイクロ波中にて210℃で30分間加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。粗製の化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。MS (ESI):m/z=290.2 [M+H]+。
2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
1,4−ジオキサン(4mL)及びH2O(4mL)中の2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(274mg、853μmol)の懸濁液に、LiOH一水和物(44.7mg、1.07mmol)を加え、混合物を50℃で16時間撹拌した。1M HCl溶液(1.07mL、1.07mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。有機溶媒をエバポレートし、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを多量のH2Oで洗浄し、そして高減圧中で乾燥した。MS (ESI):m/z=308.2 [M+H]+。
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol、CAS RN 63435−16−5)、4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(267μl、1.76mmol)及びジオキサン(3mL)の混合物を、マイクロ波中にて210℃で30分間加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。MS (ESI):m/z=322.1 [M+H]+。
2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−1,3−フェニル)ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
H2O(4mL)及び1,4−ジオキサン(4mL)中の2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(445mg、1.31mmol)の懸濁液に、LiOH一水和物(68.8mg、1.64mmol)を加え、混合物を50℃で16時間撹拌した。1M HCl溶液(1.64mL、1.64mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。1,4−ジオキサン(4mL)を除去した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを多量のH2Oで洗浄した。MS (ESI):m/z=326.1 [M+H]+。
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol)、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(629mg、421μl、2.64mmol)及びジオキサン(3mL)の混合物を、マイクロ波中にて210℃で30分間加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。MS (ESI):m/z=340.1 [M+H]+。
2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
1,4−ジオキサン(4mL)及びH2O(4mL)中の2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(408mg、1.5mmol)の懸濁液に、LiOH一水和物(78.9mg、1.88mmol)を加え、混合物を50℃で16時間撹拌し。1M HCl溶液(1.88mL、1.88mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。1,4−ジオキサン(4mL)を除去した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを多量のH2Oで洗浄し、乾燥して、所望の化合物を与えた。MS (ESI):m/z=258.2 [M+H]+。
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(300mg、1.76mmol)、4−フルオロベンゾイルクロリド(427mg、322μl、2.64mmol)及びジオキサン(3mL)の混合物を、マイクロ波下、210℃で30分間加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。MS (ESI):m/z=272.2 [M+H]+。
6−フルオロ−2−ピペラジン−1−イル−3H−キナゾリン−4−オン塩酸塩
DCM(20mL)中の4−(6−フルオロ−4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.1g、3.16mmol)の撹拌した溶液に、ジオキサン中 4M HCl(10.0mL、3.16mmol)を0℃で加え、25℃で16時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体(810mg、2.84mmol)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.19-3.23 (m, 4H), 3.94-3.98 (m, 4H), 7.60-7.71 (m, 3H), 9.60 (s, 2H)。MS (EI):m/z=248.9 [M+H]+。
a) 4−(6−フルオロ−4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
EtOH(10mL)中の2−クロロ−6−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン(640.0mg、3.22mmol)の撹拌した溶液に、DIPEA(1.68mL、9.67mmol)及び1−Boc−ピペラジン(720.31mg、3.87mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物をエバポレートした。残留物をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体(1.1g、3.16mmol)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (td, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.41 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (EI):m/z=349.2 [M+H]+。
1N NaOH(9.0mL、3.23mmol)、THF(9mL)、及び2,4−ジクロロ−6−フルオロ−キナゾリン(700.0mg、3.23mmol)の混合物を、N2下、室温で/25℃で16時間撹拌した。溶液を冷やし、AcOHでpH5に調整した。次に、それをEtOAcで抽出し、得られた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体(640mg、3.22mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H)。MS (EI):m/z=197.4 [M−H]−。
塩化ホスホリル(10.0mL、5.55mmol、CAS RN 10025−87−3)中の6−フルオロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(1.0g、5.55mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジメチルアニリン(0.7mL、5.55mmol、CAS RN 121−69−7)を加えた。混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注いだ。形成された固体を濾過し、固体をEtOAcで抽出し、有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン中 10〜15% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、淡黄色の固体(750mg、3.46mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dtd, J=22.5, 8.9, 3.9 Hz, 3H)。
2−アミノ−5−フルオロ安息香酸(5.0g、32.23mmol、CAS RN 446−08−2)及び尿素(19.36g、322.31mmol、CAS RN 57−13−6)を、160℃で6時間撹拌した。反応混合物を100℃まで冷却し、H2Oを撹拌しながら加えた。沈殿物を形成し、これを濾別し、H2Oで洗浄して、固体を生成し、それを0.5N NaOH溶液に懸濁し、そして5〜10分間、沸騰まで加熱した。混合物を冷却し、濃HCl溶液でpHを2に調整した。固体を濾別し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(4.6g、25.54mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.19 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H)。
7−フルオロ−2−ピペラジン−1−イル−3H−キナゾリン−4−オン塩酸塩
DCM(10mL)中の4−(7−フルオロ−4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.2g、3.44mmol)の撹拌した溶液に、ジオキサン中 4M HCl(2.0mL、3.44mmol)を0℃で加え、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、HCl塩(903mg、3.17mmol)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.21-3.23 (m, 4H), 4.01-4.04 (m, 4H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 8.02 (t, J=7.4 Hz, 1H), 9.75 (s, 2H)。MS (EI):m/z=249.1 [M+H]+。
a) 4−(7−フルオロ−4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
EtOH(5mL)中の2−クロロ−7−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン(200.0mg、1.01mmol)の撹拌した溶液に、DIPEA(0.53mL、3.02mmol)及び1−Boc−ピペラジン(225.1mg、1.21mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体(321mg、0.920mmol)を得た。MS (EI):m/z=349.1 [M+H]+。
1N NaOH溶液(16.0mL、3.69mmol)、THF(8mL)及び2,4−ジクロロ−7−フルオロ−キナゾリン(800mg、3.69mmol、CAS RN 174566−15−5)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。溶液を冷却し、AcOHを加えることによりpHを5に調整し、次にそれをEtOAc(100mL)で希釈した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体(705mg、3.55mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 - 13.34 (bs, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H)。MS (EI):m/z=199.2 [M+H]+。
2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
THF(9mL)及びH2O(3mL)中の2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸エチル(260.0mg、0.780mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(32.54mg、0.780mmol、CAS RN 1310−66−3)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をH2O(15mL)に溶解し、そしてクエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(103.2mg、0.340mmol)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.65-7.73 (m, 3H), 8.23-8.28 (m, 3H), 8.58 (s, 1H), 13.6 (br s, 1H)。MS (ESI):m/z=308.2 [M+H]+。
無水DMF(2.5mL)中の4−ヨード−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸エチル(150.0mg、0.380mmol、BB32の中間体)の溶液に、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(150.0mg、0.380mmol、CAS RN 680−15−9)及びCuI(217.97mg、1.14mmol、CAS RN 7681−65−4)を25℃で加えた。反応混合物をマイクロ波中で2時間、110℃まで加熱した。反応完了後、反応混合物をn−ヘキサン中 2〜5%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体(90mg、0.270mmol)を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.40 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.23 (m, 3H), 8.62 (s, 1H)。MS (EI):m/z=336.1 [M+H]+。
2−モルホリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
THF(5mL)中の2−モルホリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(350.0mg、1.33mmol)の溶液に、H2O(5mL)中のNaOH(213.53mg、5.34mmol)の別の溶液を加えた。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。1N HCl溶液で反応物を酸性化した(pH5)。白色の沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥して、白色の固体(220mg、0.890mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.55 - 3.81 (m, 8 H) 7.35 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.22, 1.44 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 12.78 (br s, 1 H)。
THF(10mL)中の2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(630.0mg、2.98mmol、CAS RN 819076−91−0)及びモルホリン(1297mg、14.89mmol、CAS RN 110−91−8)の溶液を、20℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をH2O(30mL)に懸濁し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次に濃縮して、オフホワイトの固体(650mg、2.48mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 - 3.68 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.37 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.22, 1.57 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.38 Hz, 1 H)。
4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)安息香酸
所望の化合物をBB5と同様にし、55℃の温度で、4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)安息香酸メチル(162.7mg、640μmol)を用いて、白色の固体(140.8mg、576μmol)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.00 (d, J=9.05 Hz, 2H), 7.92 (d, J =9.05 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=1.51, 7.15 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=5.24, 7.25 Hz, 1H), 4.09 (t, J=8.56 Hz, 1H), 3.18 (t, J=8.56 Hz, 2H)。MS (ESI):m/z=241.2 [M+H]+。
a) 4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)安息香酸メチル
4−ブロモ安息香酸メチル(447mg、2.08mmol、CAS RN 619−42−1)及び2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(250mg、2.08mmol、CAS RN 10592−27−5)を乾燥ジオキサン(5mL)に室温で溶解して、すぐにキサントホス(301mg、520μmol、CAS RN 161265−03−8)、Pd2(dba)3(476mg、520μmol、CAS RN 51364−51−3)及びK3PO4(883mg、4.16mmol、CAS RN 7778−53−2)を連続して加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密閉した後、20時間、101℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷やし、EtOAcで希釈した後、セライトバッドで濾過し、そしてEtOAc(50mL)で洗浄した。有機相を、H2O(50mL)を含有する分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水層をEtOAc(4×45mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製の暗褐色の残留物(1.56g)を生成した。粗生成物をEtOAc(25mL)に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、80g、100〜200メッシュ、溶離剤:Hep:EtOAc、100:0〜1:1 25分で)により精製した。生成物を含有している画分を合わせ、減圧中で濃縮して、微黄色の固体(176.8mg、0.69mmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06-8.10 (m, 1H), 8.04 (d, J=9.09 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9.09 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 6.71 (dd, J=5.24, 7.25 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H)。MS (ESI):m/z=255.2 [M+H]+。
4−(2−フェニルピロリジン−1−イル)安息香酸
所望の化合物をBB5と同様にし、55℃の反応温度で、4−(2−フェニルピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(100mg、355μmol)を用いて、白色の固体(90mg、330μmol)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 7.65 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.13-7.38 (m, 5H), 6.44 (d, J=8.87 Hz, 2H), 4.89 (br d, J=6.25 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.78-2.04 (m, 3H)。MS (ESI):m/z=268.2 [M+H]+。
所望の化合物をBB22の中間体と同様にし、4−フルオロ安息香酸メチル(2.13g、13.6mmol、CAS RN 403−33−8)、2−フェニルピロリジン(2.0g、13.6mmol、CAS RN 1006−64−0)及びCs2CO3(8.83g、27.1mmol、CAS RN 534−17−8)を用いて、白色の固体として得たが、HPLCによる更なる精製工程が必要であった。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=8.85 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 3H), 6.45 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 4.81-4.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 1H), 2.35-2.49 8 (m, 1H), 1.94-2.10 (m, 3H)。MS (ESI):m/z=282.3 [M+H]+。
2−(2−ピリジル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
ポリリン酸(2.0mL、1.1mmol、CAS RN 8017−16−1)中の3−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−カルボニルアミノ)安息香酸メチル(300.0mg、1.1mmol)の混合物を、180℃で2時間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウム溶液(10mL、CAS RN 1336−21−6)に注ぎ、20℃で20分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。2M HCl溶液を加えて水層のpHを6に調整し、EtOAc(5×20mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体(80mg、0.330mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (ddd, J=7.56, 4.80, 0.94 Hz, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 2 H) 8.32 - 8.43 (m, 2 H) 8.83 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 13.15 (br s, 1 H)。
THF(20mL)中の4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.0g、5.98mmol、CAS RN 63435−16−5)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(969.43mg、5.98mmol、CAS RN 530−62−1)との混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。次に、2−ピリジンカルボン酸(736.48mg、5.98mmol、CAS RN 98−98−6)を加え、混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物をH2O(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1〜0:1)により精製して、淡黄色の固体(1.3g、4.77mmol)を与えた。MS (ESI):m/z=273.0 [M+H]+。
N’−ヒドロキシ−4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンズアミジン
EtOH(40mL)中の4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンゾニトリル(1.0g、2.78mmol)の溶液に、Na2CO3(1.77g,16.7mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.16g,16.7mmol、CAS RN 5470−11−1)を加えた。反応混合物を90℃で3時間加熱した。反応物を濾過し、減圧中で濃縮して、淡黄色の固体(820mg)を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
DMF(30mL)中の4−シアノ安息香酸(1.0g、6.8mmol、CAS RN 619−65−8)の溶液に、DIPEA(2.63g、20.39mmol、CAS RN 7087−68−5)及びHATU(2.84g、7.48mmol、CAS RN 148893−10−1)を0℃で加えた。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次に2−ピペラジン−1−イル−3H−キナゾリン−4−オン塩酸塩(1904mg、7.14mmol、CAS RN 591244−85−8)を加え、そして反応物を0.5時間以内に25℃まで温めた。所望の生成物の形成後、反応混合物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×30mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧中で濃縮して、淡黄色の固体(1.8g)を与えた。MS (ESI):m/z=360.1 [M+H]+。
4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)安息香酸
所望の化合物をBB5と同様にし、55℃の反応温度で、4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)安息香酸メチル(140.7mg、603μmol)を用いて、微黄色の固体(125.6mg、561μmol)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.13-12.24 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.87 Hz, 2H), 6.42 (d, J=8.87 Hz, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.08 (s, 4H)。MS (ESI):m/z=220.2 [M+H]+。
2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン ヘミシュウ酸塩(250mg、867μmol、CAS RN 1045709−32−7)を乾燥トルエン(1.73mL)に室温で懸濁して、すぐに4−ブロモ安息香酸メチル(280mg、1.3mmol、CAS RN 619−42−1)、Pd2(dba)3(111mg、121μmol、CAS RN 51364−51−3)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(140mg、225μmol、CAS RN 98327−87−8)及びCs2CO3(424mg、1.3mmol、CAS RN 534−17−8)を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉した後、8時間、100℃まで加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、EtOAc(10mL)で希釈し、そしてセライトバッドで濾過した。フィルターケーキをEtOAc(50mL)で洗浄した。収集した有機相を、H2O(50mL)を含有する分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水相をEtOAc(3×20mL)で洗浄した後、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の黄色の残留物(744mg)を生成した。粗生成物をEtOAc(30mL)に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、40g、100〜200メッシュ、溶離剤:Hep:EtOAc、100:0〜1:1 25分で)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、微黄色の固体(144mg、607μmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=8.87 Hz, 2H), 6.38 (d, J=7.85 Hz, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.85 (s, 3H)。MS (ESI):m/z=234.2 [M+H]+。
2−[4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
4−ブロモ安息香酸(195mg、968μmol、CAS RN 586−76−5)、2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン アセタート(281mg、968μmol、CAS RN 22587−29−7)及びHATU(736mg、1.94mmol)を、DMF(2mL)に溶解し、TEA(490mg、675μl、4.84mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈した。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。フィルターケーキをEtOAcに溶解し、H2Oで処理した。得られた二層の混合物をEtOAcで抽出した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そして減圧中で濃縮した。粗製の化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分をプールし、減圧中で濃縮して、淡黄色の固体(93.2mg、225μmol)を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.40 - 3.86 (m, 8 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.60 (ddd, J=8.36, 6.95, 1.61 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=7.96, 1.31 Hz, 1 H) 11.44 (br s, 1 H)。MS (ESI):m/z=415.1[M+H]+。
6−クロロ−2−ピペラジン−1−イル−3H−キナゾリン−4−オン塩酸塩
DCM(20mL)中の4−(6−クロロ−4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、2.74mmol)の撹拌した溶液に、ジオキサン中 4M HCl溶液(5.0mL、2.74mmol)を0℃で加え、溶液を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残留物をn−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(809.3mg、2.69mmol)を生成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.19-3.23 (m, 4H), 3.98-3.99 (m, 4H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.90 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 9.68 (br s, 2H)。MS (EI):m/z=265.0 [M+H]+。
a) 4−(6−クロロ−4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
EtOH(2.5mL)中の1−Boc−ピペラジン(675.57mg、3.63mmol、CAS RN 57260−71−6)の撹拌した溶液に、DIPEA(1.58mL、9.07mmol)及び2,6−ジクロロ−3H−キナゾリン−4−オン(650.0mg、3.02mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残留物をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体(1.1g、3.02mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS (EI):m/z=365.0 [M+H]+。
1N NaOH溶液(12.0mL、4.28mmol)、THF(12mL)、及び2,4,6−トリクロロキナゾリン(1.0g、4.28mmol)の混合物を、室温/25℃で16時間撹拌した。溶液を冷却し、AcOHでpH5に調整した。次に、それをEtOAcで抽出し、有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体(910mg、4.23mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H)。MS (EI):m/z=214.9 [M+H]+。
POCl3(7.0mL、2.54mmol、CAS RN 10025−87−3)中の6−クロロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(500.0mg、2.54mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジメチルアニリン(0.3mL、2.54mmol,CAS RN 121−69−7)を0℃で加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水混合物に注いだ。沈殿物を焼結漏斗に通して濾過した。固体をEtOAcに溶解し、H2O、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン中 5〜10% EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体(180mg、0.770mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H)。MS (EI):m/z=234.9 [M+H]+。
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(5.0g、29.14mmol、CAS RN 635−21−2)及び尿素(17.5g、291.41mmol、CAS RN 57−13−6)を、160℃で6時間撹拌した。反応混合物を100℃まで冷却し、5分間撹拌しながらH2Oを加えた。沈殿物を濾別し、H2Oで洗浄して、固体ケーキを生成し、それを0.5N NaOH溶液に懸濁し、そして5〜10分間、沸騰まで加熱した。混合物を冷却し、濃HCl溶液でpHを2に調整し;固体を濾別した。フィルターケーキを減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体(4.5g、22.9mmol)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H)。MS (EI):m/z=197.1 [M+H]+。
4−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチルアミノ]エチル]安息香酸;塩酸塩
4−(2−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)エチル)安息香酸エチル スルファート(55.3mg、123μmol、4−(2−アミノエチル)安息香酸エチル(CAS RN 77266−69−4)を用いて、BB1と同様の方法(中間体、工程b)で調製した)をMeOH(410μL)に溶解し、次にNaOH 1M(185μL、185μmol)を加えた。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をH2O(5mL)で希釈した。水層のpHを1M HCl溶液でpH2〜3に調整し、白色の沈殿物を濾別した。フィルターケーキを減圧中で乾燥して、白色の固体(25.6mg、71μmol)を与えた。MS (ESI):m/z=324.3 [M+H]+。
4−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸
4−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸メチル(208.6mg、910μmol)を、MeOH(3mL)及び1M NaOH溶液(1.36ml、1.36mmol)に溶解した。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応溶媒をエバポレートし、残留物をH2O(5mL)で希釈した。1M HCl溶液で水層のpHを2〜3に調整した。沈殿物を濾別し、高減圧下で乾燥して、白色の固体(154.4mg、717μmol)を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 1.98 (m, 4 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 13.06 (br s, 1 H)。MS (ESI):m/z=214.3 [M−H]−。
a) 4−(1−シアノシクロペンチル)安息香酸メチル
4−(シアノメチル)安息香酸メチル(200mg、1.14mmol、CAS RN 76469−88−0)及び1,4−ジブロモブタン(1.23g、673μl、5.71mmol、CAS RN 110−52−1)を、THF(5.7mL)中で合わせ、0℃まで冷却した。この溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中 1M溶液;2.28ml、2.28mmol、CAS RN 40949−94−8)を15分間かけて滴加し、次に室温まで放温した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間で分配した。有機相をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、淡褐色の油状物(214mg、890μmol)を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 - 1.95 (m, 4 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H)。MS (ESI):m/z=230.2 [M+H]+。
4−モルホリノ−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
THF(10mL)中の4−モルホリノ−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(287.0mg、0.850mmol)の溶液に、H2O(10mL)中のNaOH(135.71mg、3.39mmol)を加えた。混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体(240.7mg、0.74mmol)を与えた。MS (ESI):m/z=325.0 [M+H]+。
a) 4−モルホリノ−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル
トルエン(50mL)中の4−ブロモ−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(1.0g、3.01mmol)、モルホリン(0.31g、3.61mmol、CAS RN 110−91−8)、カリウム tert−ブトキシド(0.51g、4.52mmol、CAS RN 865−47−4)及びRuPhos(0.01g、0.020mmol、CAS RN 787618−22−8)の溶液に、酢酸パラジウム(II)(2.2mg、0.010mmol)を加えた。混合物を、N2雰囲気下、80℃で15時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をH2Oで希釈し、そしてEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10:1〜6:1)により精製して、黄色の固体(287mg、0.85mmol)を与えた。MS (ESI):m/z=339.0 [M+H]+。
トルエン(40mL)中の4−ベンズアミド−3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチル(2.1g、6mmol)の溶液に、PTSA(2.07g、11.99mmol)を加えた。混合物を110℃で15時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=1:0〜5:1)により精製して、黄色の固体(1.5g、4.52mmol)を与えた。MS (ESI):m/z=331.9 [M+H]+。
THF(40mL)中の4−アミノ−3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチル(2.1g、8.53mmol、CAS RN 1246759−65−8)及びNa2CO3(1.81g、17.07mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(1.09mL、9.39mmol、CAS RN 98−88−4)を加えた。反応混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=1:0〜6:1)により精製して、黄色の固体(2.17g、6.2mmol)を与えた。MS (ESI):m/z=351.0 [M+H]+。
2−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
ジオキサン(1mL)及びH2O(1mL)中の2−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(121mg、423μmol)の懸濁液に、LiOH一水和物(26.6mg、634μmol)を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌して、澄明な、無色の溶液を与えた。ジオキサンをエバポレートし、残留物をH2O(約2mL)で希釈した。溶液に1M HCl溶液(634μL、634μmol)を滴加し、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをH2Oで洗浄し、高減圧で乾燥して、所望の化合物を無色の固体(0.104g;382μmol)として得た。MS (ESI):m/z=273.3 [M+H]+。
THF(1.5mL)中の2−(メチルチオ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(100mg、448μmol、CAS RN 1160490−11−8)及び2−アザスピロ[3.4]オクタン(49.8mg、448μmol、CAS RN 1414885−15−6)の溶液を、70℃で21時間撹拌した。別のバッチの2−アザスピロ[3.4]オクタン(24.9mg、224μmol、CAS RN 1414885−15−6)を加え、撹拌を70℃で合計48時間続けた。混合物をH2O及びEtOAcに溶解し、層を分離した。水層をEtOAcで一回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートして、所望の化合物を淡褐色の固体(0.121g;94.3%)として得た。MS (ESI):m/z=287.3 [M+H]+。
2−ピペラジン−1−イル−3H−キナゾリン−4−オン;二塩酸塩
4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.69g、8.14mmol)をDCM(25mL)に懸濁し、ジオキサン中 4M HCl(16.3mL、65.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次にエバポレートした。残留物をn−ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、高減圧中で乾燥して、所望の化合物を無色の固体(2.36g、93.7%)として生成した。MS (ESI):m/z=231.2 [M+H]+。
(3g、13.3mmol、CAS RN 607−69−2)をEtOH(16.9mL)に懸濁し、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.53g、13.3mmol、CAS RN 57260−71−6)及びDIPEA(5.15g、7.0mL、39.9mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉管中にて110℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、シリカゲルを加え、そして懸濁液を減圧中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(120g SiO2カラム、溶離剤:DCM:MeOH、100:0〜90:10 40分で)により、本化合物をオフホワイトの固体(3.75g、85.4%)として与えた。MS (ESI):m/z=331.3 [M+H]+。
2−ピペラジン−1−イル−3H−キナゾリン−4−オン;塩酸塩
4M HCl(EtOAc中(300.0mL、1200mmol))中の4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(14.5g、43.9mmol、BB53 中間体)の溶液を、20℃で2時間撹拌した。混合物をエバポレートして、所望の化合物を淡黄色の油状物(11g、94.0%)として与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
2−テトラヒドロピラン−4−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
ポリリン酸(10.0mL)中の3−ヒドロキシ−4−(テトラヒドロピラン−4−カルボニルアミノ)安息香酸メチル(730.0mg、2.61mmol)の混合物を、175℃で3時間撹拌した。混合物を氷冷NH3水溶液(30mL)に注ぎ、20分間撹拌した。混合物をEtOAcで3回抽出した(各々50mL)。水層を、2M HClでpH=6に調整し、EtOAcで3回抽出した(各々50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を淡黄色の固体(270mg、41.8%)として与え/生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
THF(10mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(389.3mg、2.99mmol、CAS RN 5337−03−1)とCDI(484.72mg、2.99mmol)との混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。次に、4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(500.0mg、2.99mmol、MDL MFCD00017093)を加え、混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した(各々50mL)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1〜2:3)により精製して、所望の化合物を淡黄色の固体(750mg、89.8%)として生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
2−(4−ピリジル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
生成物をBB54と同様にし、3−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−カルボニルアミノ)安息香酸メチル(530.0mg、1.95mmol)から出発して、得た。淡黄色の固体(220mg、47.1%)。MS (ESI):m/z=241.0 [M+H]+。
生成物をBB54、中間体と同様にし、イソニコチン酸(368.24mg、2.99mmol、CAS RN 55−22−1)から出発して、得た。淡黄色の固体(550mg、67.5%)。本化合物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
2−(3−ピリジル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
生成物を、3−ヒドロキシ−4−(ピリジン−3−カルボニルアミノ)安息香酸メチル(900.0mg、3.31mmol)から出発して、BB54と同様にして得、所望の化合物を淡黄色の固体(350mg、44.1%)として生成した。本化合物を更に精製することなく次の工程で用いた。
生成物を、ニコチン酸(368.2mg、2.99mmol、CAS RN 54−86−4)から出発して、BB54、中間体と同様にして得、所望の化合物を淡黄色の固体(550mg、67.6%)として生成した。本化合物を更に精製することなく次の工程で用いた。
2−(3−シアノフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
THF(5mL)中の2−(3−シアノフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(220.0mg、0.790mmol)の溶液に、H2O(5mL)中のNaOH(126.5mg、3.16mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、H2Oで希釈し、EtOAcで3回抽出した(各々100mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望の化合物を無色の固体(130mg、56.3%)として与えた。MS (ESI):m/z=265.1 [M+H]+。
a) 2−(3−シアノフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル
生成物を、4−[(3−シアノベンゾイル)アミノ]−3−ヒドロキシ−安息香酸メチル(500.0mg、1.7mmol)から出発して、BB54と同様にして得、所望の化合物を淡黄色の固体(230mg、収率90.6%)として生成した。MS (ESI):m/z=279.0 [M+H]+。
DMF(20mL)中の4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.0g、11.96mmol、MDL MFCD00017093)、3−シアノ安息香酸(2.11g、14.36mmol、CAS RN 1877−72−1)、EDCI(2.79g、17.95mmol)及びHOBt(2.75g、17.95mmol)の溶液に、TEA(5.0mL、35.89mmol)を加えた。混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物をDCMで3回抽出した(各々100mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1〜4:1)による精製が、所望の生成物を無色の固体(2.81g、79.3%)として生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
4−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)安息香酸
生成物をBB52と同様にし、4−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)安息香酸メチル(120mg、489μmol)から出発して、得た。橙色の固体(108mg、94%)。MS (ESI):m/z=232.2 [M+H]+。
4−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)安息香酸メチル
室温で、乾燥トルエン(3.39mL)中の6−アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩(250mg、1.69mmol、CAS RN 765−64−0)の懸濁液に、4−ブロモ安息香酸メチル(401mg、1.86mmol、CAS RN 619−42−1)、Pd2(dba)3(217mg、237μmol、CAS RN 51364−51−3)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(ビナフチル)(274mg、440μmol)及びCs2CO3(828mg、2.54mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉した後、72時間、100℃まで加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、EtOAc(10mL)で希釈し、セライトバッドで濾過した。フィルターケーキをEtOAc(50mL)で洗浄した。収集した有機相を、H2O(50mL)を含有する分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水相をEtOAcで3回洗浄した後(各々30mL)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をEtOAc(30mL)に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、80g、溶離剤:n−ヘプタン:EtOAc、100:0〜1:1 25分で)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、所望の化合物を微黄色の固体(242.5mg、57%)として生成した。MS (ESI):m/z=246.2 [M+H]+。
3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)安息香酸
生成物をBB52と同様にし、4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(30mg、124μmol)から出発して、得た。無色の固体(29mg、100%)。MS (ESI):m/z=228.2 [M+H]+。
a) 4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)安息香酸メチル
4−(3−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(25mg、108μmol)を、DCM(433μL)に溶解し、氷浴中で冷却して、すぐにTHF中のデオキソフルオル(719mg、599μL、1.62mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温まで放温し、48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)及びH2O(20mL)を含有する分液漏斗に注いだ。水層をEtOAcで3回抽出し(各々15mL)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、12g、溶離剤:n−ヘプタン:EtOAc、100:0〜1:1 25分で)により精製して、無色の固体(18mg、68%)を生成した。MS (ESI):m/z=242.2 [M+H]+。
4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(286.3mg、1.09mmol)をDCM(5.43mL)に室温で懸濁して、すぐにデス・マーチンペルヨージナン(570mg、1.3mmol、CAS RN 87413−09−0)を加えた。次に、反応混合物を室温で撹拌した。2番目のバッチのデス・マーチンペルヨージナン(115mg、272μmol、CAS RN 87413−09−0)を加えた。1時間後、別のバッチのデス・マーチンペルヨージナン(115mg、272μmol、CAS RN 87413−09−0)を加え、反応物を一晩撹拌した。NaHCO3水溶液(10mL)を加え、混合物をDCM(30mL)、NaHCO3(25mL)及びH2O(10mL)を含有する100mLの分液漏斗に注いだ。水層をDCMで3回抽出した(各々25mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そしてシリカを用いて減圧中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、80g、溶離剤:n−ヘプタン:EtOAc、100:1〜1:1 30分で)により精製して、無色の固体(63.5mg、26%)を生成した。MS (ESI):m/z=220.2 [M+H]+。
4−アミノ安息香酸メチル(1.74g、11.5mmol、CAS RN 619−45−4)を、小さなリアクターバイアル(small reactor vial)内に入れて、すぐに2−(2−ブロモエチル)オキシラン(1.52g、1mL、10.1mmol、CAS RN 13287−42−8)を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉し、120℃で2時間加熱した。反応物を、DCMとMeOHとの混合物(1/1 v/v)に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、40g、溶離剤:n−ヘプタン:EtOAc、100:0〜1:1 35分で)により精製して、無色の固体(759.6mg、33%)を生成した。MS (ESI):m/z=222.2 [M+H]+。
4−[4−(トリフルオロメチル)−1−ピペリジル]安息香酸
生成物をBB52と同様にし、4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)安息香酸メチル(100mg、348μmol、MDL MFCD29084188)から出発して、得た。無色の固体(88.6mg、91%)。MS (ESI):m/z=274.3 [M+H]+。
4−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)安息香酸
生成物をBB52と同様にし、4−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)安息香酸メチル(101mg、437μmol)から出発して、得た。黄色の固体(98.6mg、98.7%)。MS (ESI):m/z=218.2 [M+H]+。
4−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)安息香酸メチル
生成物をBB58、中間体と同様にし、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩(180.6mg、1.35mmol、CAS RN 3659−21−0)から出発して、得た。微黄色の固体(255.6mg、79%)。MS (ESI):m/z=232.3 [M+H]+。
2−[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
生成物を方法Cと同様にし、2−ピペラジン−1−イル−3H−キナゾリン−4−オン塩酸塩(1545.6mg、5.79mmol、BB53a)及び3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸(1000mg、5.79mmol、CAS RN 3964−58−7)から出発して、得た。淡黄色の固体(800mg、35.9%)。MS (ESI):m/z=385.0 [M+H]+。
メタンスルホン酸(4−クロロ−2−ピリジル)メチル
DCM(5mL)中の(4−クロロ−2−ピリジル)メタノール(240.0mg、1.67mmol、CAS RN 63071−10−3)の溶液に、TEA(0.48mL、3.34mmol)を加え、反応物を0℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.27mL、3.49mmol)を滴加した。反応物を25℃で12時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、DCM(10mL)で3回抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、赤色の油状物(280mg)を生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
3−クロロ−4−[(2−クロロ−4−ピリジル)メトキシ]安息香酸
H2O(32mL)及びTHF(80mL)中のNaOH(738.46mg、18.46mmol)の溶液に、3−クロロ−4−[(2−クロロ−4−ピリジル)メトキシ]安息香酸メチル(600.0mg、1.92mmol)を加え、反応物を25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧中でエバポレートし、3M HClを加えてpHを6に調整した。混合物を濾過し、フィルターケーキをH2Oで3回洗浄し(各々4mL)、減圧中で乾燥して、所望の化合物を淡黄色の固体(350mg、61.1%)として生成した。MS (ESI):m/z=297.9 [M+H]+。
3−クロロ−4−[(2−クロロ−4−ピリジル)メトキシ]安息香酸メチル
DMF(20mL)中の2−クロロ−4−(クロロメチル)ピリジン(500.0mg、3.09mmol、CAS RN 101990−73−2)の溶液に、3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(635mg、3.4mmol、CAS RN 3964−57−6)及びK2CO3(639.0mg、4.66mmol)を加え、混合物を12時間、80℃まで加熱した。反応物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAcで3回抽出した(各々10mL)。合わせた有機層を水(各々10mL)及びブライン(10mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次に減圧中で濃縮した。黄色の油状物をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=10:1〜5:1)で精製して、所望の化合物を無色の固体(700mg、53.1%)として与えた。MS (ESI):m/z=311.9 [M+H]+。
メタンスルホン酸(6−クロロ−2−ピリジル)メチル
生成物をBB63と同様にして得、(6−クロロ−2−ピリジル)メタノール(240mg、1.7mmol、CAS RN 33674−97−4)から出発して、所望の生成物を無色の油状物として生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
2−[4−[2−メチル−4−[(1−トリチルピラゾール−4−イル)メトキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DMF(10mL)中の2−ピペラジン−1−イル−3H−キナゾリン−4−オン塩酸塩(134.5mg、0.500mmol、BB53a)及び2−メチル−4−[(1−トリチルピラゾール−4−イル)メトキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸(260.0mg、0.500mmol、BB67)、EDCI(117.4mg、0.760mmol)、HOBt(115.8mg、0.760mmol)の溶液に、TEA(0.21mL、1.51mmol)を加え、混合物を30℃で15時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、次にEtOAcで3回抽出した(各々50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を黄色の油状物(344mg、収率93.7%)として与えた。MS (ESI):m/z=728.4 [M+H]+。
a) 2−メチル−4−[(1−トリチルピラゾール−4−イル)メトキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
THF(10mL)中の2−メチル−4−[(1−トリチルピラゾール−4−イル)メトキシ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(550.0mg、1.04mmol)の溶液に、水(10mL)中のNaOH(166.2mg、4.15mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。THFをエバポレートし、残留水相をEtOAcで3回抽出した(各々100mL)。水相を1M HClでpH3〜4に酸性化し、EtOAcで3回抽出した(各々100mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を無色の固体(266mg、収率32.7%)として与えた。MS (ESI):m/z=538.3 [M+Na]+。
THF(10mL)中の4−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(200.0mg、0.970mmol)及び(1−トリチルピラゾール−4−イル)メタノール(361.5mg、1.06mmol、CAS RN 88529−69−5)の溶液に、トリフェニルホスフィン(303.8mg、1.16mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.23mL、1.16mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、20℃で15時間撹拌した。THFをエバポレートし、残留物をH2O(80mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出した(各々50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=3:1)による精製が、所望の化合物を黄色の固体(566mg、78.7%)として与えた。MS (ESI):m/z=552.3 [M+Na]+。
EtOAc(30mL)中の(6−メトキシカルボニル−2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−4−イル)ボロン酸(2.66g、4.18mmol、BB70)の溶液に、過酸化水素(1.7mL、16.7mmol)及びNaOH(0.7g、17.6mmol)を5℃で加え、混合物を20℃で3時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を褐色の固体(360mg、収率41.6%)として与えた。MS (ESI):m/z=208.1 [M+H]+。
1,4−ジオキサン(20mL)中の4−ブロモ−2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(2.6g、9.6mmol、BB71)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.89g、19.3mmol、CAS RN 73183−34−3)及び酢酸カリウム(2.5g、25.55mmol)の溶液に、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(232.5mg、0.320mmol、CAS RN 95464−05−4)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮して1,4−ジオキサンを除去し、残留水相をEtOAcで3回抽出した(各々200mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を褐色の油状物(2.66g、収率43.4%)として与えた。MS (ESI):m/z=236.2 [M+H]+。
4−アミノ−3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチル(4.0g、16.26mmol、BB72)及びオルト酢酸トリエチル(3.16g、19.5mmol、CAS RN 78−39−7)の溶液に、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(461.5mg、1.63mmol、CAS RN 77−48−5)を加え、混合物を20℃で10分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。固体をPEで洗浄し、濾過して、所望の化合物を橙色の固体(2.63g、収率52.3%)として与えた。MS (ESI):m/z=270.1 [M+H]+。
DCM(200mL)及びDMF(10mL)中の4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(10.0g、59.8mmol、CAS RN 63435−16−5)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(11.7g、65.8mmol)に加えた。混合物を20℃で30分間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、次に1M塩酸を加え、そして混合物をDCMで3回抽出した(各々100mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1〜3:1)による精製が、所望の化合物を橙色の固体(8g、45.4%)として与えた。MS (ESI):m/z=246.0 [M+H]+。
N’−ヒドロキシ−4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンズアミジン
4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンゾニトリル(136mg、378μmol)をEtOH(2mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン溶液(H2O中 5%、75mg、67μL、1.14mmol)を加え、そして混合物を70℃まで加熱した。19時間後、EtOH(2mL)及び別のバッチのヒドロキシルアミン溶液(H2O中 50%、75mg、67μL、1.14mmol)を加えた。得られた混合物を3.5日間、70℃まで加熱した。3.5日後、ヒドロキシルアミン(0.11mL)及びEtOH(2mL)を加えた。4.5日後、反応混合物を室温に達するにまかせ、得られた白色の懸濁液を濃縮して、白色の固体を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。MS (ESI):m/z=391.4 [M−H]−。
4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンゾニトリル
生成物を、4−シアノ安息香酸(121mg、825μmol、CAS RN 619−65−8)及び2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン二塩酸塩(250mg、825μmol、BB53)から出発して、方法A3と同様にして得、所望の生成物をオフホワイトの固体(145mg、46.5%)として与えた。MS (ESI):m/z=360.3 [M+H]+。
2−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
THF(5mL)中の2−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(150.0mg、0.480mmol)の溶液に、H2O(5mL)中のNaOH(76.7mg、1.9mmol)を加え、混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、残留水相をEtOAcで3回抽出した(各々100mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を無色の固体(100mg、53.9%)として与えた。MS (ESI):m/z=298.9 [M+H]+。
a) 2−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル
トルエン(15mL)中のトリフェニルホスフィン(713.8mg、2.72mmol)及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(617.7mg、2.72mmol、CAS RN 84−58−2)の溶液を、20℃で3分間撹拌した。次に、4−[(3−クロロ−4−シアノ−ベンゾイル)アミノ]−3−ヒドロキシ−安息香酸メチル(300.0mg、0.910mmol)を加え、混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をDMFで洗浄し、濾過して、所望の化合物を無色の固体(210mg、収率73.2%)として与えた。MS (ESI):m/z=313 [M+H]+。
生成物を方法C(TEAを用いて)と同様にし、3−クロロ−4−シアノ安息香酸(400.0mg、2.2mmol、CAS RN 1261685−26−0)及び4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(368.2mg、2.2mmol、CAS RN 63435−16−5)から出発して、得た。オフホワイトの固体(500mg、68.1%)。MS (ESI):m/z=331.0 [M+H]+。
(4−(3−(tert−ブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;塩酸塩
ジオキサン(4mL)中の4−(4−(3−(tert−ブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(345mg、832μmol)の溶液に、ジオキサン中 4M HCl(1.04mL、4.16mmol)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去して、粗製の残留物(286mg)を生成し、これを更に精製することなく用いた。MS (ESI):m/z=315.3 [M+H]+。
a) 4−(4−(3−(tert−ブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥DMF(5mL)中の4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)安息香酸(350mg、1.05mmol)の溶液に、CDI(187mg、1.15mmol)を加え、反応混合物を室温で45分間撹拌し、続いて(Z)−N’−ヒドロキシピバルイミドアミド(134mg、1.15mmol、MDL MFCD06200902)を添加した。次に、反応物を100℃で14時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、粗製の残留物をEtOAcと1M NaHCO3水溶液の間で分配した。有機相を収集し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘプタンとEtOAcの混合物を用いる40gのSiO2カラムでのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を無色の固体(347mg、80.0%)として与えた。MS (ESI):m/z=359.3 [M−C4H8+H]+。
MeOH(15mL)中の4−(4−(メトキシカルボニル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(930mg、2.67mmol)の溶液に、4M NaOH水溶液(2mL、8.0mmol)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、そして粗製の残留物をEtOAcと1M HCl水溶液の間で分配した。有機相を収集し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートして、所望の化合物(854mg、95.7%)を生成し、これは、更に精製することなく次の工程のためには十分に純粋であった。MS (ESI):m/z=333.3 [M−H]−。
生成物を方法A1(DIPEAを用いて)と同様にし、4−(メトキシカルボニル)安息香酸(0.5g、2.78mmol、MDL MFCD00075265)及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(543mg、2.91mmol、CAS RN)から出発して、得た。無色の固体(934mg、96.6%)。MS (ESI):m/z=350.3 [M+H]+。
[3−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]−ピペラジン−1−イル−メタノン;塩酸塩
生成物をBB69と同様にし、4−(3−(3−(tert−ブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(370mg、915μmol)から出発して、得た。更に精製することなく用いた。MS (ESI):m/z=305.3 [M+H]+。
a) 4−(3−(3−(tert−ブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥DMF(5mL)中の3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(300mg、925μmol)の溶液に、CDI(165mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を室温で45分間撹拌し、続いて(Z)−N’−ヒドロキシピバルイミドアミド(118mg、1.02mmol、MDL MFCD06200902)を添加した。次に、反応物を100℃で14時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、粗製の残留物をEtOAcと1M NaHCO3水溶液の間で分配し、有機相を収集し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。粗製の物質を、溶離剤としてn−ヘプタンとEtOAcとの混合物を用いる40gのSiO2カラムでのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を無色の油状物(553mg、純度70%)として与えた。MS (ESI):m/z=349.3 [M−C4H8+H]+。生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
MeOH(12mL)中の4−(3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(800mg、2.27mmol)の溶液に、4M NaOH水溶液(1.7mL、6.8mmol)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、粗製の残留物をEtOAcと1M HCl水溶液の間で分配した。有機相を収集し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、エバポレートして、所望の化合物を無色の固体(0.723mg、98.2%)として与えた。MS (ESI):m/z=323.3 [M−H]−。
生成物を方法A1(DIPEAを用いて)と同様にし、3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(0.5g、2.71mmol、CAS RN 1823373−90−5)及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(543mg、2.91mmol、CAS RN)から出発して、得た。無色の固体(805mg、84.1%)。MS (ESI):m/z=353.3 [M+H]+。
3−((3−クロロフェニル)スルホニル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩
ジオキサン(0.5mL)中の9−((3−クロロフェニル)スルホニル)−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(208mg、485μmol)の懸濁液に、ジオキサン中 4M HCl(727mg、606μL、2.42mmol)を加えた。懸濁液を室温で6時間撹拌した。エーテル(2mL)を加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄して、所望の生成物を無色の固体(0.180g;99.6%)として得た。MS (ESI):m/z=329.2 [M+H]+。
DCM(2mL)中の3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸tert−ブチル(137mg、539μmol、CAS RN 173405−78−2)及びDIPEA(139mg、188μL、1.08mmol)の溶液に、3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(114mg、75.8μL、539μmol、CAS RN 2888−06−4)を滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、水層をDCMで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いる4gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を淡褐色の固体(0.210g;90.9%)として得た。MS (ESI):m/z=373.2 [M−C4H8]−。
2−(1−メチルピロール−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸
THF(6mL)中の2−(1−メチルピロール−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル(150.0mg、0.590mmol)の溶液に、H2O(6mL)中のNaOH(93.7mg、2.34mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、残留水相をEtOAc(50mL)で3回抽出した。1M HClで水相のpHを3〜4に調整し、水相をEtOAcで3回抽出した(各々50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を褐色の固体(100mg、65.4%)として与えた。MS (ESI):m/z=243.0 [M+H]+。
a) 2−(1−メチルピロール−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸メチル
五酸化リン(1035mg、7.29mmol)及び3−ヒドロキシ−4−[(1−メチルピロール−3−カルボニル)アミノ]安息香酸メチル(400.0mg、1.46mmol)の溶液を、180℃で2時間撹拌した。次に、混合物を氷冷水酸化アンモニウム水溶液に加え、EtOAcで3回抽出した(各々100mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートして、所望の化合物を褐色の固体(230mg、0.900mmol、収率53.8%)として与えた。MS (ESI):m/z=257.0 [M+H]+。
生成物を方法C(DIPEAを用いて)と同様にし、1−メチルピロール−3−カルボン酸(500.0mg、4mmol、CAS RN 36929−61−0)及び4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(400.8mg、2.4mmol、CAS RN 63435−16−5)から出発して、得た。褐色の油状物(706mg、収率44.3%)。MS (ESI):m/z=297 [M+Na]+。
4−[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]安息香酸
生成物をBB52と同様にし、4−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸メチル(126mg、456μmol)から出発して、得た。無色の固体(0.099g;82.8%)。MS (ESI):m/z=263.2 [M+H]+。
4−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸メチル
DMF(5mL)中の3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(125mg、1.06mmol、CAS RN 4835−90−9)の溶液に、HOBT.H2O(162mg、1.06mmol)及びEDC(406mg、2.12mmol)を加え、懸濁液を室温で15分間撹拌した。これに、(Z)−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)安息香酸メチル(205mg、1.06mmol、CAS RN 184778−33−4)を加え、撹拌を室温で15分間続け、続いて90℃で3日間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAc上に注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をH2Oで一度洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLC系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体(0.128g;43.8%)として与えた。MS (ESI):m/z=277.2 [M+H]+。
4−[5−(2−ベンジルオキシ−1,1−ジメチル−エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]安息香酸
生成物をBB52と同様にし、4−(5−(1−(ベンジルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸メチル(48mg、131μmol)から出発して、得た。無色の固体(0.038g;82.3%)。MS (ESI):m/z=353.3 [M+H]+。
THF(2.5mL)中の(Z)−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)安息香酸メチル(308mg、1.59mmol、CAS RN 184778−33−4)の懸濁液に、THF(5mL)中の3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルプロパノイルクロリド(327mg、1.44mmol、CAS RN 36881−15−9)の懸濁液を滴加した。急速に形成した溶液は懸濁液に変化し、これを室温で15分間撹拌した。懸濁液を密閉バイアル中で1.5時間還流した。次に、懸濁液を室温まで放冷し、濾過した。濾液をエバポレートした。残留物にトルエン(7.5mL)を加え、混合物を還流で2時間撹拌した。冷却した後、混合物をMeOHで希釈し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、n−ヘプタン:EtOAc(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の油状物(0.049g;9.3%)として生成した。MS (ESI):m/z=367.3 [M+H]+。
2−[4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン
DCM(1mL)中の7−(4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(130mg、269μmol)の溶液に、TFA(307mg、208μL、2.69mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。溶液を完全にエバポレートした。固体残留物をEtOAcに懸濁し、飽和NaHCO3溶液を加え、そして層を分離した。水層をエバポレートして、粗生成物をACN:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80〜98:2)の勾配を用いる分取HPLC(Gemini NX column)により精製して、所望の化合物を無色の固体(75mg、72.8%)として与えた。MS (ESI):m/z=381.5 [M−H]−。
DCM(4mL)中の2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン二塩酸塩(268mg、884μmol、BB53)の懸濁液に、DIPEA(457mg、617μL、3.53mmol)を加えた。形成された懸濁液に、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(200mg、884μmol、CAS RN 236406−49−8)、続いてビス(トリクロロメチル)カルボナート(91.8mg、309μmol)を加え、撹拌を室温で4日間続けた。反応混合物をH2O及びDCM上に注ぎ、水層をDCMで6回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、DCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLC(ISCO)系を用いる12gカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体(130mg、30.5%)として得た。MS (ESI):m/z=483.4 [M+H]+。
3−クロロ−4−[(3−クロロフェノキシ)メチル]安息香酸
THF(8mL)中の3−クロロ−4−[(3−クロロフェノキシ)メチル]安息香酸メチル(750.0mg、2.41mmol)の溶液に、H2O(8mL)中のNaOH(385.6mg、9.64mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、残留水相をEtOAcで3回抽出した(各々200mL)。1M HClで水相のpHを3〜4に調整し、水相をEtOAcで3回抽出した(各々200mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を無色の固体(430mg、収率57.6%)として与えた。MS (ESI):m/z=296.9 [M+H]+。
ACN(40mL)中の4−(ブロモメチル)−3−クロロ−安息香酸メチル(800.0mg、3.04mmol、CAS RN 74733−30−5)の溶液に、K2CO3(839.1mg、6.1mmol)及び3−クロロフェノール(468.3mg、3.64mmol、CAS RN 108−43−0)を加えた。混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで3回抽出した(各々100mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=1:0〜10:1)による精製が、所望の化合物を黄色の固体(750mg、収率79.4%)として与えた。
式(I)で示される化合物は、自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)で示される化合物は、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (44)
- 式(I)で示される化合物
(式中、
Xは、C−H又はNであり;
Y1は、C−H、C−F、C−アルキル、C−ハロアルキル、及びNからなる群から選択され;
Y2は、C−H、C−ハロゲン、C−アルキル、及びC−ハロアルキルからなる群から選択され;
R1は、
i.アリール、
ii.置換アリール、
iii.ヘテロアリール、
iv.置換ヘテロアリール、
v.ヘテロシクリル、
vi.置換ヘテロシクリル、
vii.シクロアルキル、及び
viii.置換シクロアルキル
からなる群から選択され、
該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルのそれぞれは、独立して、アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール−アルケニル、ハロアリール−アルケニル、シアノ(ハロアリール)、ハロアリールスルホニル、アルキル(ヒドロキシヘテロシクリル)、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルスルファニル、アルコキシヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロシクリル、アルコキシアルキルアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール−C(O)−、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアリール、ヒドロキシアルコキシヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノヘテロアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルアリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ6−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ハロヘテロアリールアルコキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、(アリールアルコキシ)アリール、(アリールアルコキシ)ヘテロアリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキルハロアリール、ハロアルキルハロアリール、及びハロアリールアルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されており、
該アミノアルキルは、窒素原子において、独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、そして、
該アミノは、窒素原子において、独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;そして、
R2は、水素及びアルキルからなる群から選択される)、
又はその薬学的に許容し得る塩。 - Xが、Nである、請求項1記載の化合物。
- Xが、C−Hである、請求項1記載の化合物。
- Y1が、C−H、C−F、及びNからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Y1が、C−Hである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Y2が、C−H及びC−ハロゲンからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- C−ハロゲンが、C−F又はC−Clである、請求項6記載の化合物。
- Y2が、C−Hである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、
i.アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアリール−アルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ6−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、(アリールアルコキシ)アリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される1個以上の(1、2)置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、そして、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されている、アリール;
ii.アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル(ヒドロキシヘテロシクリル)、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルコキシ、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される1個以上の(1、2)置換基で置換されているヘテロアリール;
iii.ヘテロアリール;
iv.アルキルヘテロアリールで1回置換されているシクロアルキル;並びに
v.ハロアリールスルホニル又はハロアリールアルキルで1回置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
i.アリール、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
i.1個以上のアルキルアリール置換基で置換されている単環式ヘテロアリール;
ii.アリール、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール;並びに
iii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている単環式アリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、単環式アリール
からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
i.メチル、CF3、フェニル、クロロフェニル、シアノ−クロロフェニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6−アザスピロ[3.4]オクタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3−フルオロ−3−メチル−ピロリジニル、3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピロリジニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びCN
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;
ii.フェニル又はフルオロフェニルで1回置換されているインドリル;
iii.フルオロフェニルで1回置換されているインダゾリル;
iv.Cl、F、メチル、CF3、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、ジエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、2,3−ジヒドロインドリル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル、(クロロピリジル)メトキシ、(クロロフェノキシ)メチル、アゼパニル、2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換フェニルが、独立してCF3、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−2−イル、トリフルオロエチル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又は1−メチルシクロプロピルで1回置換されており;そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル;並びに
v.tert−ブチルフェニルで1回置換されているピリジル
からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
i.アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリール
からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
i.アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール;並びに
ii.アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている単環式アリール
からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
i.フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、及びメチル(プロピル)アミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;並びに
ii.置換オキサジアゾリル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、及び6−アザスピロ[3.4]オクタン−イルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、2,2−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで1回置換されている、フェニル
からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - R2が、Hである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H、C−F、及びNからなる群から選択され;
Y2が、C−H及びC−ハロゲンからなる群から選択され;
R1が、
i.アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアリール−アルケニル、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アリールアルコキシ−(アルキル)アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ6−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、(アリールアルコキシ)アリール、カルバモイルアリール、アルキル−(アルコキシ)アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されており、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されている、アリール;
ii.アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル(ヒドロキシヘテロシクリル)、アルキル(ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルコキシ、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;
iii.ヘテロアリール;
iv.アルキルヘテロアリールで1回置換されているシクロアルキル;並びに
v.ハロアリールスルホニル又はハロアリールアルキルで1回置換されているヘテロシクリル;
からなる群から選択され、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
請求項1記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H及びC−Fからなる群から選択され;
Y2が、C−H及びC−ハロゲンからなる群から選択され;
R1が、
i.アリール、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ(ハロアリール)、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル(ハロヘテロシクリル)、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−(ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される2個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
請求項1記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - Xが、Nであり;
Y1及びY2が、それぞれC−Hであり;
R1が、
i.アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii.アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されているアリール
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素である、
請求項1記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - Xが、C−H又はNであり;
Y1が、C−H及びC−Fからなる群から選択され;
Y2が、C−H、C−Cl、及びC−Fからなる群から選択され;
R1が、
i.メチル、CF3、フェニル、クロロフェニル、シアノ−クロロフェニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6−アザスピロ[3.4]オクタニル、3−フルオロ−3−メチル−ピロリジニル、3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピロリジニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びCN
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;並びに
ii.フェニル又はフルオロフェニルで1回置換されているインドリル;
iii.フルオロフェニルで1回置換されているインダゾリル;
iv.Cl、F、メチル、CF3、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、ジエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、2,3−ジヒドロインドリル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル、(クロロピリジル)メトキシ、(クロロフェノキシ)メチル、アゼパニル、2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換フェニルが、独立してCF3、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−2−イル、トリフルオロエチル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又は1−メチルシクロプロピルで1回置換されており;そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル;並びに
v.tert−ブチルフェニルで1回置換されているピリジル
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
請求項1記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - Xが、Nであり;
Y1及びY2が、いずれもC−Hであり;
R1が、
i.フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、及びメチル(プロピル)アミノ
からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル;並びに
ii.置換オキサジアゾリル、2−アザスピロ[3.4]オクタニル、及び6−アザスピロ[3.4]オクタン−イルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、2,2−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで1回置換されている、フェニル
からなる群から選択され;そして、
R2が、水素である、
請求項1記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - N−[2−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド;
2−[4−[4−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)エテニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−フェノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−フェノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(1H−インドール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)インドール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(2−ヨードフェニル)メチルアミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−フェニルメトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(シクロペンチルメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−フェニルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−フェニル−1,2−オキサゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
N−ベンジル−N−[2−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]アセトアミド;
2−[4−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
(Rac,cis)−2−[4−[4−[2−フェニルシクロプロピル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
(Rac,trans)−2−[4−[4−[2−フェニルシクロプロピル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−プロパ−2−エノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−メチルプロピル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−プロパン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−メチル−1−フェニルベンズイミダゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]エチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−tert−ブチル−3−メトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(キノリン−7−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(ベンズイミダゾール−1−イルメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシメチル)フラン−2−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(1,5−ジフェニルピラゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ピペリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)ベンズイミダゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピペリジン−1−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
3−メチル−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[4−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−フェニルメトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(ジエチルアミノ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[tert−ブチル(メチル)アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(アゼチジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−メチルベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−5−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンゾニトリル;
2−[4−(4−シクロヘキシルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−シクロヘキシル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]ベンゾニトリル;
2−[4−(1−ブチル−2−メチルベンズイミダゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−プロパン−2−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンズイミダゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−メチル−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−ブロモ−5−プロパン−2−イルオキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−クロロ−3−(2−メチルプロポキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−ブロモ−5−エトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−フルオロ−3−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[6−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4,6−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
N,N−ジメチル−4−[2−メチル−4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]ベンズアミド;
2−[4−[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−4−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−tert−ブチル−5−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−フェニルメトキシフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(2−メチル−6−フェニルメトキシフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(7−フェニルメトキシ−1H−インドール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(1−シクロプロピルベンズイミダゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(6−tert−ブチル−1H−インドール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−クロロ−3−エトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
4−[2−フルオロ−5−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
2−[4−[3−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(アゼパン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−4−カルボニトリル;
2−[4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(6−ピロリジン−1−イルピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−フルオロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
7−フルオロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ブロモ−3−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(5−ピロリジン−1−イルピリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ブロモ−3−メチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−モルホリン−4−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−フェニルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピリジン−2−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[3−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]フェニル]アセトニトリル;
2−[4−[3−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−エトキシフェニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−クロロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチルアミノ]エチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
1−[4−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]シクロペンタン−1−カルボニトリル;
2−[4−(4−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(7,7−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[メチル(プロピル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
N−[2−[4−[4−(1−オキソ−2H−イソキノリン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド;
2−[4−[2−(オキサン−4−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピリジン−3−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
3−[6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル]ベンゾニトリル;
2−[4−(2−メチルスルファニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(4−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(3−フェニルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(6−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(オキソラン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−クロロ−4−[6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル]ベンゾニトリル;
2−[4−[4−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−(3−クロロフェニル)スルホニル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(1−メチルピロール−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3−メチルキナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6−ヒドロキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3−メチルキナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;2−[4−[4−[5−(2−メチル−1−フェニルメトキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジエチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−クロロフェニル)スルホニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−クロロフェニル)スルホニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;及び
2−[4−[7−[(3−クロロフェニル)メチル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
からなる群から選択される、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)インドール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
(Rac,trans)−2−[4−[4−[2−フェニルシクロプロピル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−プロパン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−5−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−ピペリジン−1−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
3−メチル−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−メチルベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−(1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−シクロヘキシル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−4−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(アゼパン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−4−カルボニトリル;
2−[4−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−フルオロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
7−フルオロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−フルオロ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
6−クロロ−2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
N−[2−[4−[4−(1−オキソ−2H−イソキノリン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェニル]エチル]−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アセトアミド;
2−[4−[2−(3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[3−(1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(4−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−クロロ−4−[(3−クロロフェノキシ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(2−フェニル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−メチルシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−クロロ−4−[6−[4−(4−オキソ−3H−キナゾリン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル]ベンゾニトリル;
2−[4−[4−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3,3−ジエチルピロリジン−1−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;及び
2−[4−[2−(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 2−[4−[2−(3−クロロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[3−[5−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−(4−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−(7,7−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[2−[メチル(プロピル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
2−[4−[4−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;及び
2−[4−[2−(6,6−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル]ピペラジン−1−イル]−3H−キナゾリン−4−オン;
からなる群から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物を製造するプロセスであって、
a)アミン1(式中、R2、X、Y1、及びY2は、請求項1〜26のいずれか一項記載のとおりである)
を酸2(式中、R1は、請求項1〜26のいずれか一項記載のとおりである)
と反応させるか;又は
b)アミン1(式中、R2、X、Y1、及びY2は、請求項1〜26のいずれか一項記載のとおりである)
を酸塩化物2a(式中、R1は、請求項1〜26のいずれか一項記載のとおりである)
と反応させるか;又は
c)式3で示される化合物(式中、R2、X、Y1、及びY2は、請求項1〜26のいずれか一項記載のとおりである)
をピペラジン誘導体4(式中、R1は、請求項1〜26のいずれか一項記載のとおりである)
と反応させて、
前記式(I)で示される化合物を形成することを含む、プロセス。 - 請求項27記載のプロセスに従って製造した場合の、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜26及び28のいずれか一項記載の化合物であって、
a)請求項1〜26及び28のいずれか一項記載の化合物のDMSO中溶液を提供する工程と、
b)モノアシルグリセロールリパーゼ(組み換え野生型)のアッセイバッファ(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;1mM エチレンジアミン四酢酸)中溶液を提供する工程と、
c)工程a)で示される化合物溶液 1μLを工程b)のモノアシルグリセロールリパーゼ溶液 19μLに添加する工程と、
d)2000rpmで1分間、混合物を振盪する工程と、
e)RTで15分間インキュベートする工程と、
f)4−ニトロフェニル酢酸のアッセイバッファ(50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;1mM エチレンジアミン四酢酸、6% EtOH)中溶液 20μLを添加する工程と;
g)2000rpmで1分間、混合物を振盪する工程と、
h)RTで5分間インキュベートする工程と、
i)405nmで該混合物の吸光度を測定する工程(1回目)と、
j)RTで更に80分間インキュベートする工程と、
k)405nmで該混合物の吸光度を測定する工程(2回目)と、
l)k)において測定された吸光度からi)において測定された吸光度を減じ、そして、吸光度の勾配を計算する工程と
を含むアッセイにおいて測定した場合に、モノアシルグリセロールリパーゼについてのIC50が10μM未満であり、
i)工程f)後のアッセイにおける請求項1〜26及び28のいずれか一項記載の化合物の濃度が、25μM〜1.7nMの範囲であり、
ii)工程f)後のアッセイにおけるモノアシルグリセロールリパーゼの濃度が、1nMであり、
iii)工程f)後のアッセイにおける4−ニトロフェニル酢酸の濃度が、300μMであり、そして、
iv)工程a)〜l)が少なくとも3回繰り返され、各回のアッセイにおける請求項1〜26及び28のいずれか一項記載の化合物の濃度が異なる、
化合物。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法において使用するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬を調製するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
- 哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
- 哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の請求項1〜26、28及び29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
- 本明細書中に記載される発明。
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