JP2021179405A - 液滴分注装置 - Google Patents

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Abstract

【課題】高い精度で液体吐出装置から吐出される液滴の量を測定することができる液滴分注装置を提供すること。【解決手段】本実施形態の液滴分注装置は、水晶センサと、振動電圧発生部と、共振周波数測定部と、制御部と、を具備する。振動電圧発生部は、前記水晶センサに振動電圧を印加して振動させる。共振周波数測定部は、前記水晶センサの共振周波数を検出する。制御部は、薬液を液滴として吐出する薬液吐出装置から吐出された前記液滴が前記水晶センサに付着する前後での前記水晶センサの共振周波数の変化量を求め、前記液滴が前記水晶センサに付着した後の前記水晶センサの共振周波数の経時変化傾向に基づいて、前記水晶センサに付着した前記液滴の揮発量を推定し、前記変化量及び前記揮発量に基づいて、前記水晶センサに付着した前記液滴の重量を算出する。【選択図】 図1

Description

本発明の実施形態は、液滴分注装置に関する。
生物学、薬学などの分野の研究開発や医療診断や検査、農業試験において、ピコリットル(pL)からマイクロリットル(μL)オーダーの液体を分注する操作を行うことがある。
これらは一般に用量応答実験と呼ばれ、化合物の有効濃度を決定するため、多くの異なった濃度の化合物をマイクロプレートのウエルなどの容器内に作成する。このような用途等に用いられる装置として、液滴分注装置が知られている。液滴分注装置は、着脱可能な液体滴下装置に装着される液体吐出装置から所定の量の液滴をマイクロプレートへ吐出させる。例えば、用量応答実験においては、多種類の薬液を使用する。また医療、バイオ用途においては、コンタミネーションを防止が求められるため、液滴分注装置は、液体吐出装置を使い捨てとして運用されることもある。
液体吐出装置を装着した後、液体吐出装置から吐出される液滴の量が所望の量であることが求められるため、マイクロプレートの重さを測定し、液体吐出装置から吐出された液滴の重さを測定する液滴分注装置も知られている。
しかしながら、液体吐出装置から吐出される液滴は、ピコリットル(pL)からマイクロリットル(μL)オーダーと極めて微小量であり、マイクロプレートの重さに対する液滴の重さが小さい。このため、より高い精度で液体吐出装置から吐出される液滴の重さを測定することが求められている。
特開2018−161616号公報
本実施形態の課題は、高い精度で液体吐出装置から吐出される液滴の量を測定することができる液滴分注装置を提供することである。
本実施形態の液滴分注装置は、水晶センサと、振動電圧発生部と、共振周波数測定部と、制御部と、を具備する。振動電圧発生部は、前記水晶センサに振動電圧を印加して振動させる。共振周波数測定部は、前記水晶センサの共振周波数を検出する。制御部は、薬液を液滴として吐出する薬液吐出装置から吐出された前記液滴が前記水晶センサに付着する前後での前記水晶センサの共振周波数の変化量を求め、前記液滴が前記水晶センサに付着した後の前記水晶センサの共振周波数の経時変化傾向に基づいて、前記水晶センサに付着した前記液滴の揮発量を推定し、前記変化量及び前記揮発量に基づいて、前記水晶センサに付着した前記液滴の重量を算出する。
第1の実施形態に係る液滴分注装置の構成を模式的に示す斜視図。 同液滴分注装置の構成を示すブロック図。 同液滴分注装置に用いられるQCM装置の保持部及び水晶センサの構成を模式的に示す平面図。 同QCM装置の構成を模式的に示す説明図。 同液滴分注装置に用いられる薬液吐出装置の構成を、薬液保持容器側から示す平面図。 同薬液吐出装置の構成を、薬液吐出側から示す平面図。 同薬液吐出装置の構成を、図5のF7−F7線断面で示す断面図。 同薬液吐出装置の薬液吐出アレイの構成を、薬液吐出側から示す平面図。 同薬液吐出装置の構成を、図8のF9−F9線断面で示す断面図。 同薬液吐出装置の構成を、図8のF10−F10線断面で示す断面図。 同液滴分注装置の薬液吐出装置から吐出した薬液の吐出量の測定及び補正の一例を示す流れ図。 同薬液の吐出量の測定における共振周波数と経過時間との関係を例示する説明図。 第2の実施形態に係る液滴分注装置の構成を模式的に示す平面図。 同液滴分注装置の構成を模式的に示す側面図。 第3の実施形態に係る液滴分注装置の構成を模式的に示す斜視図。
以下第1の実施形態について説明する。第1の実施形態に係る液滴分注装置は、ピエゾジェット方式で所定の液体を吐出する。液体としては、例えば、薬液である。
第1の実施形態の液滴分注装置500の構成例について図1乃至図10を参照して説明する。図1は、液滴分注装置500の概略構成を示す斜視図である。図2は、液滴分注装置500の構成を示すブロック図、図3は、液滴分注装置500に用いられるQCM装置7の保持部71及び水晶センサ72の構成を模式的に示す平面図である。図4は、QCM装置7の構成を模式的に示す説明図である。図5は、液滴分注装置500に用いられる薬液吐出装置の上面図である。図6は、薬液吐出装置2の液滴を吐出する面である下面図を示す。図7は、薬液吐出装置2の構成を図5のF7−F7線断面で示す断面図である。図8は、薬液吐出アレイ27の液滴を吐出する面である下面図を示す。図9は、薬液吐出アレイ27の構成を図8のF9−F9線断面で示す断面図である。図10は、薬液吐出アレイ27の構成を図8のF10−F10線断面で示す断面図である。
図1及び図2に示すように、液滴分注装置500は、液体滴下装置1及び液体吐出装置2等から構成される。本実施形態においては、液滴分注装置500は、液体としての薬液を分注する例を用いて説明することから、液体滴下装置1を薬液滴下装置1とし、液体吐出装置2を薬液吐出装置2として、以下説明する。また、例えば、液体吐出装置2は、使い捨てで用いられる。
なお、液滴分注装置500は、図1に示すような構成の他に必要に応じた構成を具備したり、特定の構成を除外したりしてもよい。また、液滴分注装置500は、図2に示すように、ホストコンピュータ900に接続される。
ここで、ホストコンピュータ900は、オペレータからの操作に従って液滴分注装置500を制御する。ホストコンピュータ900は、操作部901及び表示部902などを備える。また、ホストコンピュータ900は、プロセッサ、RAM、ROM及びNVMなどから構成される。
操作部901は、オペレータの操作の入力を受け付ける。操作部901は、たとえば、キーボード、マウス又はタッチパネルなどである。
表示部902は、液滴分注装置500の後述するプロセッサ11(コントローラ)の制御により種々の情報を表示する。表示部902は、たとえば、液晶モニタから構成される。操作部901がタッチパネルなどで構成される場合、表示部902は、操作部901と一体的に形成されてもよい。
ホストコンピュータ900は、操作部901を通じてオペレータの種々の操作を受け付ける。たとえば、ホストコンピュータ900は、薬液吐出装置2の後述する薬液保持容器22に薬液を充填したことを示すオペレータの操作を受け付ける。また、ホストコンピュータ900は、薬液保持容器22から薬液を吐出する指示を出すオペレータの操作を受け付ける。
ホストコンピュータ900は、薬液保持容器22から薬液を吐出する操作を受け付けると、液滴分注装置500に薬液を吐出させる信号を送信する。なお、ホストコンピュータ900は、薬液保持容器22ごとに指示の操作を受け付けてもよい。例えば、ホストコンピュータ900は、薬液保持容器22ごとに薬液を充填したことを示す指示の操作又は薬液を吐出する指示の操作を受け付けてもよい。
薬液滴下装置1は、薬液吐出装置2を制御して薬液吐出装置2に充填された薬液を滴下する。
図1乃至図4に示すように、薬液滴下装置1は、基台3と、装着モジュール5と、移動装置6と、QCM(Quartz Crystal Microbalance)装置7と、駆動回路8と、メモリ9と、インターフェース10と、プロセッサ11と、を有する。ここでは、基台3の前後方向をX方向(第1の方向)、基台3の左右方向をY方向(第2の方向)と称する。X方向とY方向とは直交する。
基台3は、矩形平板状に形成される。基台3は、マイクロプレート4を着脱可能に取り付ける枠状の取り付け部材31を有する。
マイクロプレート4は、基台3に固定される。マイクロプレート4は、試料及び試料に供給される薬液吐出装置2から吐出された薬液を受ける受部である。マイクロプレート4は、複数個のウエル開口300を備える。マイクロプレート4の各ウエル開口300は、所定の薬液及び試料を保持する。たとえば、薬液は、細胞、血球、細菌、血漿、抗体、DNA、核酸又はタンパク質を含有した溶液などである。なお、ウエル開口300に保持される薬液の構成は、特定の構成に限定されるものではない。
装着モジュール5は、薬液吐出装置2を装着する装着部である。例えば、装着モジュール5は、薬液吐出装置2を固定するスリット51を含む。スリット51の前面開口部側から薬液吐出装置2がスリット51の内部に挿入されることで、薬液吐出装置2が、薬液滴下装置1に保持される。
移動装置6は、一対のX方向ガイドレール61、一対の固定台62、一対のX方向移動台63、Y方向ガイドレール64、Y方向移動台65、X方向移動台モータ66、Y方向移動台モータ67、X方向移動台制御回路68及びY方向移動台制御回路69を有する。
一対のX方向ガイドレール61は、基台3の上であって、且つ、マイクロプレート4の両側に、X方向に延設される。
一対の固定台62は、基台3上であって、且つ、マイクロプレート4の両側に設置される。固定台62は、例えば、二つの台621を有し、この二つの台621により、X方向ガイドレール61を基台3に固定し、支持する。二つの台621は、例えば、X方向ガイドレール61の両端部を支持する。
X方向移動台63は、X方向ガイドレール61に設けられる。X方向移動台63は、X方向ガイドレール61に沿って移動する。一対のX方向移動台63は、Y方向ガイドレール64を固定し、支持する。一対のX方向移動台63は、例えば、Y方向ガイドレール64の両端部を支持する。
Y方向ガイドレール64は、一対のX方向移動台63に支持されることで、一対のX方向ガイドレール61の間に架設される。
Y方向移動台65は、Y方向ガイドレール64に設けられる。Y方向移動台65は、Y方向ガイドレール64に沿って移動する。Y方向移動台65は、装着モジュール5を固定し、支持する。
X方向移動台モータ66は、駆動することで、X方向移動台63をX方向ガイドレール61に沿って移動させる。なお、X方向移動台モータ66は、一対のX方向移動台63のそれぞれに設けられ、一対のX方向移動台63をそれぞれ移動させる構成であってもよく、また、一方のX方向移動台63に設けられ、一方のX方向移動台63を移動させることで、他方のX方向移動台63を従動させる構成であってもよい。
Y方向移動台モータ67は、駆動することで、Y方向移動台65をY方向ガイドレール64に沿って移動させる。
X方向移動台制御回路68は、プロセッサ11からの信号に基づいて、X方向移動台モータ66を駆動制御する。X方向移動台制御回路68は、X方向移動台モータ66に信号又は電力を供給して、X方向移動台モータ66を駆動する。
Y方向移動台制御回路69は、プロセッサ11からの信号に基づいて、Y方向移動台モータ67を駆動制御する。Y方向移動台制御回路69は、Y方向移動台モータ67に信号又は電力を供給して、Y方向移動台モータ67を駆動する。
このような移動装置6は、X方向移動台63がX方向ガイドレール61に沿ってX方向に移動する動作と、Y方向移動台65がY方向ガイドレール64に沿ってY方向に移動する動作との組み合わせにより、装着モジュール5に装着された薬液吐出装置2を、直交するXY方向の任意の位置に移動する。
図1乃至図4に示すように、QCM装置7は、保持部71と、水晶センサ72と、振動電圧発生部73と、共振周波数測定部74と、を有する。QCM装置7は、薬液吐出装置2によるマイクロプレート4への薬液の吐出の前に、薬液吐出装置2からの薬液の吐出状態を検出する。
保持部71は、基台3に設けられる。保持部71は、基台3の取り付け部材31に隣接して配置される。例えば、保持部71は、取り付け部材31のY方向で一方側に隣接する。保持部71は、水晶センサ72を支持する。保持部71は、例えば、台であり、上面に水晶センサ72を支持する。
水晶センサ72は、水晶振動子(振動子)721と、一対の電極722と、を備える。水晶センサ72は、水晶面に水平な方向にずり振動である厚みすべり振動(Thickness-shear-mode resonator)する。水晶振動子721は、例えば、円板状に形成される。具体例として、水晶振動子は、AT-カットという角度で切り出した水晶板薄膜である。
一対の電極722は、水晶振動子721の両主面にそれぞれ接続される。一対の電極722の一方は、振動電圧発生部73に接続され、他方は共振周波数測定部74に接続される。
振動電圧発生部73は、水晶センサ72の電極722に接続される。振動電圧発生部73は、プロセッサ11からの信号に基づいて、水晶センサ72を振動させる振動電圧を水晶センサ72の電極722に出力する。
共振周波数測定部74は、水晶センサ72の共振周波数を信号としてプロセッサ11へ出力する。
このようなQCM装置7は、水晶振動子721の共振周波数が電極722上の物質の質量に応じて変化する特性から、物質の質量変化を計測する水晶振動子マイクロバランス法(QCM法)を用いて薬液吐出装置2から滴下され、電極722上に着弾した薬液の質量を求める。なお、周波数の変化量と付着物質の質量との関係は、Sauerbrey式と呼ばれる以下の数式1で表される。
Figure 2021179405
ここで、ΔFは、共振周波数の変化量、Δmは、電極722上の物質の質量変化量、F0は基本周波数、ρ0は、水晶の密度(2648kg/m^3)、μ0は水晶のせん断応力(2.947×10^10kg・m・s)、Aが圧電効率能動面積(電極面積)である。
QCM法において、電極への付着物質量が増加すると周波数が減少し、付着物質量が減少すると周波数が増加することから、QCM装置7は、薬液が電極722に着弾する前と後の水晶振動子721の周波数変化を共振周波数測定部74で検出する。QCM装置7は、共振周波数測定部74で検出した水晶振動子721の周波数変化をプロセッサ11に出力し、プロセッサ11が共振周波数測定部74で検出した周波数変化から電極722上の薬液の質量を測定する。
駆動回路8は、薬液吐出装置2を駆動する。駆動回路8は、薬液吐出装置2から薬液を吐出させるために、駆動信号を薬液吐出装置2へ供給する。駆動回路8は、プロセッサ11からの信号に基づいて薬液吐出装置2に駆動信号を出力する。
メモリ9は、種々のデータを格納する。例えば、メモリ9は、制御プログラム及び制御データなどを記憶する。制御プログラム及び制御データは、液滴分注装置500の仕様に応じて予め組み込まれる。制御プログラムは、液滴分注装置500で実現する機能をサポートするプログラムなどである。
メモリ9は、プロセッサ11の処理中のデータなどを一時的に格納する。また、メモリ9は、データベースとして、アプリケーションプログラムの実行に必要な設定値を格納する。また、メモリ9は、及びアプリケーションプログラムの実行結果等を格納する。
このようなメモリ9は、例えば、不揮発性メモリである。メモリ9には、例えば、ROM、RAM、SSDが含まれる。
インターフェース10は、ホストコンピュータ900とデータを送受信する。例えば、インターフェース10は、有線又は無線回線を介してホストコンピュータ900と接続する。例えば、インターフェース10は、LAN接続、USB接続又はbluetooth(登録商標)接続をサポートするものであってもよい。
プロセッサ11は、例えば、CPU(Central Processing Unit)を含み、メモリ9とともに、制御部の中枢部分に相当する。プロセッサ11は、制御プログラムや制御データなどに従って、液滴分注装置500の各種の機能を実現するべく、液滴分注装置500の各部を制御する。また、プロセッサ11は、質量算出部111と、液量測定制御部112と、計時部113と、を含む。質量算出部111は、プロセッサ11及びメモリ9に記憶された各種プログラムによって機能を発揮するか、または、処理回路である。
液量測定制御部112は、プロセッサ11及びメモリ9に記憶された各種プログラムによって機能を発揮するか、又は、処理回路である。液量測定制御部112は、水晶センサ72に付着した液体の量を測定する処理において、各構成を制御する。計時部113は、プロセッサ11及びメモリ9に記憶された各種プログラムによって機能を発揮するか、又は、処理回路である。計時部113は、液量測定における経過時間を計時する。
このようなQCM装置7及びプロセッサ11は、共振周波数の変化を検出する検出部を構成する。
薬液吐出装置2は、薬液滴下装置1の制御に基づいて薬液を吐出する。図1、図2、図5乃至図10に示すように、薬液吐出装置2は、ベース部材21と、複数の薬液保持容器22と、複数の電装基板23と、複数の薬液吐出アレイ27と、を備える。
ベース部材21は、矩形板状の板体である平板状に形成される。例えば、ベース部材21は、一方向に長い矩形状に形成される。また、図5に示すように、ベース部材21は、長手方向の両端に、装着モジュール5へ装着固定させるための装着固定用切欠き28を有する。装着固定用切欠き28は、装着モジュール5に係合する。ベース部材21の2つの切欠き28は、例えば、半長円形の切欠き形状に形成される。なお、装着固定用切欠き28は、半円形、半楕円形又は三角形の切欠き形状等であってもよい。実施形態では2つの切欠き28の形状は、互いに異なる。これにより、ベース部材21の左右の形状が異なり、ベース部材21の姿勢の確認性が向上する。
図7に示すように、ベース部材21は、表面側に、各薬液保持容器22の配置と対応する位置に、薬液保持容器22と同数の円柱形状の薬液保持容器用凹陥部211が形成される。図7に示すように、ベース部材21は、マイクロプレート4と対向する側である裏面側に、電装基板23の装着用の矩形状の電装基板用凹陥部212と、電装基板用凹陥部212と連通する薬液吐出アレイ部開口213と、が形成される。電装基板用凹陥部212は、ベース部材21の長手方向(図6中のY方向)に直交する方向の端部近傍位置(図7中の右端部近傍位置)から、薬液保持容器22の一部とベース部材21の主面方向に直交する方向において重なる位置まで延設される。
また、ベース部材21には、薬液吐出アレイ部開口213が設けられる。図6に示すように、薬液吐出アレイ部開口213は、矩形状の開口部で、ベース部材21の裏面側に薬液保持容器用凹陥部211と重なる位置に形成される。
図1及び図5に示すように、複数の薬液保持容器22は、ベース部材21の表面側にY方向に一列に並設される。実施形態において8個の薬液保持容器22がベース部材21に設けられる例を説明するが、薬液保持容器22の個数は8個に限らない。薬液保持容器22は、図7に示すように上面が開口された有底円筒形状の容器である。
薬液保持容器22の底部は、薬液保持容器用凹陥部211に接着固定される。さらに、薬液保持容器22は、下面開口部221及び上面開口部222を有する。下面開口部221は、薬液保持容器22の底部に形成される。下面開口部221は、薬液の排出口である。上面開口部222は、薬液保持容器22の天井部に形成される。上面開口部222は、薬液の供給口である。薬液保持容器22の上面開口部222の開口面積は、下面開口部221の開口面積よりも大きい。
複数の電装基板23は、薬液保持容器22と同数設けられる。図6に示すように、複数の電装基板23は、ベース部材21の裏面側にY方向に一列に並設される。電装基板23は、矩形状の平板部材である。電装基板23は、電装基板用凹陥部212に接着固定される。
電装基板23は、電装基板用凹陥部212との接着固定面とは反対側の面にパターニング形成された電装基板配線24を含む。電装基板配線24は、配線パターン241、242及び243などから構成される。配線パターン241、242及び243の一端には、配線ワイヤ12を通じて後述する駆動素子130(第1の駆動素子1301及び第2の駆動素子1302)に接続する電極接続端子26が形成される。配線パターン241、242及び243は、電極接続端子26を介して、図10に示される第1の上部電極133(第1の導電線)、下部電極131及び第2の上部電極134(第2の導電線)にそれぞれ接続される。
電装基板配線24の一端部には、駆動回路8からの駆動信号を入力するための制御信号入力端子25が形成される。たとえば、制御信号入力端子25は、板バネコネクタなどと接続できる形状である。
例えば、各配線パターン241、242、243には、駆動回路8からの駆動信号が入力される。駆動回路8からの駆動信号は、第1の上部電極133及び下部電極131の間の電位差や、第2の上部電極134及び下部電極131の間の電位差として入力される。ここでは、下部電極131は、一定の電圧に維持されるものとする。
第1の上部電極133は、電極部1331、配線部1332及び端子部1333を備える。端子部1333は、配線部1332の一端と電気的に接続する。配線部1332の他端は、電極部1331に電気的に接続する。
第2の上部電極134は、電極部1341、配線部1342及び端子部1343を備える。端子部1343は、配線部1342の一端と電気的に接続する。配線部1342の他端は、電極部1341に電気的に接続する。
第1の上部電極133と第2の上部電極134は、Pt薄膜で形成される。他の電極材料として、Ni、Cu、Al、Ti、W、Mo、Au、SrRuO3などを利用することも可能である。他の成膜法として、蒸着、鍍金を用いることも可能である。また、第1の上部電極133と第2の上部電極134は、各種金属を積層して使用することもできる。
下部電極131は、電極部1311、配線部1312及び端子部1313を備える。端子部1313は、配線部1312の一端と電気的に接続する。配線部1312の他端は、電極部1311に電気的に接続する。
下部電極131は、例えばスパッタリング法によりTi(チタン)とPt(白金)を積層して厚さ0.5μmに形成する。下部電極131の膜厚は、概ね0.01〜1μmの範囲となる。下部電極131は、Ni、Cu、Al、Ti、W、Mo、Au、SrRuO3等の他の材料を使用できる。下部電極131は、各種金属を積層して使用することもできる。
複数の薬液吐出アレイ27は、薬液保持容器22と同数設けられる。図7に示すように、薬液吐出アレイ27は、薬液保持容器22の下面に、薬液保持容器22の下面開口部221を覆う状態で接着固定される。薬液吐出アレイ27は、ベース部材21の薬液吐出アレイ部開口213と対応する位置に配置される。
図8に示すように、薬液吐出アレイ27には、格子状に複数の第1の圧力室2101及び複数の第2の圧力室2102が形成される。ここでは、第1の圧力室2101と第2の圧力室2102とは、4×4列に配置される。
複数の第1の圧力室2101は、所定の間隔で形成される。また、複数の第1の圧力室2101は、互いに斜向かいの位置に形成される。
第2の圧力室2102は、第1の圧力室2101に隣接する。図8に示すように、第2の圧力室2102は、X軸方向及びY軸方向において第1の圧力室2101に隣接する。
即ち、第1の圧力室2101と第2の圧力室2102とは、X軸方向及びY軸方向において交互に形成される。
図9に示すように薬液吐出アレイ27は、ノズルプレート100と、圧力室構造体200とが積層されて形成される。ノズルプレート100は、薬液を吐出するノズル110(第1のノズル1101及び第2のノズル1102)と、振動板120と、駆動部である駆動素子130(第1の駆動素子1301及び第2の駆動素子1302)と、下部電極131と第1の上部電極133の配線部1332及び第2の上部電極134の配線部1342を絶縁する絶縁膜140と、保護層である保護膜150と、撥液膜160とを備える。振動板120と駆動素子130とによってアクチュエータ170が構成される。実施形態の複数のノズル110は、薬液保持容器22の薬液出口の下面開口部221の内側に位置する。
振動板120は、面状の駆動素子130の動作により厚み方向に変形する。薬液吐出装置2は、振動板120の変形により圧力室構造体200の圧力室210の容積の変化によって発生する圧力室210内の薬液の圧力変化により、ノズル110に供給された薬液を吐出する。
第1の圧力室2101の容積は、第1の駆動素子1301が駆動することによって変化する。また、薬液吐出アレイ27には、第1の圧力室2101に連通する第1のノズル1101が形成される。第1の圧力室2101内の薬液は、第1のノズル1101を通じて吐出される。第1の駆動素子1301は、電極部1331及び電極部1311に電気的に接続する。
第2の圧力室2102の容積は、第2の駆動素子1302が駆動することによって変化する。また、薬液吐出アレイ27には、第2の圧力室2102に連通する第2のノズル1102が形成される。第2の圧力室2102内の薬液は、第2のノズル1102を通じて吐出される。第2の駆動素子1302は、電極部1341及び電極部1311に電気的に接続する。
即ち、第1の駆動素子1301は、第1の上部電極133及び下部電極131により、駆動回路8と電気的に接続する。また、第2の駆動素子1302は、第2の上部電極134及び下部電極131により、駆動回路8と電気的に接続する。
複数のノズル110は、1つの1536Wellマイクロプレートのウエル開口300に対して、4×4列に配列されている。たとえば、1536Wellマイクロプレートのウエル開口300の開口サイズは、1辺が約1.7mmの正方形である。4×4列に配列された複数のノズル110の中の隣接するノズル110の中心間距離は0.25mmである。ウエル開口300内に配置された4×4列のノズル110の中心のサイズは、X方向が0.75mm、Y方向が0.75mmであり、1536Wellマイクロプレートのウエル開口300のサイズより小さい。
振動板120は、例えば圧力室構造体200と一体に形成される。圧力室構造体200を製造するためのシリコンウエハ201を酸素雰囲気で加熱処理すると、シリコンウエハ201の表面にSiO2(酸化シリコン)膜が形成される。振動板120は、酸素雰囲気で加熱処理して形成されるシリコンウエハ201の表面のSiO2(酸化シリコン)膜を用いる。振動板120は、シリコンウエハ201の表面にCVD法(化学的気相成膜法)でSiO2(酸化シリコン)膜を成膜して形成しても良い。
振動板120の膜厚は、1〜30μmの範囲が好ましい。振動板120は、SiO2(酸化シリコン)膜に代えて、SiN(窒化シリコン)等の半導体材料、或いは、Al2O3(酸化アルミニウム)等を用いることもできる。
駆動素子130は、各ノズル110に形成される。駆動素子130は、ノズル110を囲む円環状の形状である。駆動素子130の形状は限定されず、例えば円環の一部を切り欠いたC字状でも良い。
図10に示すように、駆動素子130は、圧電体である圧電体膜132を挟んで電極部1311と電極部1331又は電極部1341とを備える。
図8において、第1の駆動素子1301は、圧電体膜132が電極部1311と電極部1331の間に形成される。また、第2の駆動素子1302は、圧電体膜132が電極部1311と電極部1341の間に形成される。
電極部1311と、圧電体膜132と、電極部1331又は電極部1341とは、ノズル110と同軸であり、同じ大きさの円形パターンである。
圧電体膜132は、例えば厚さ2μmの圧電材料である。圧電体膜132は、PZT(Pb(Zr,Ti)O3:チタン酸ジルコン酸鉛)からなる。圧電体膜132は、例えばノズル110と同軸であって、電極部1311と同一形状の外径が133μm、内径が42μmの円環状の形状である。圧電体膜132の膜厚は、概ね1〜5μmの範囲となる。
圧電体膜132は、例えばPTO(PbTiO3:チタン酸鉛)、PMNT(Pb(Mg1/3Nb2/3)O3−PbTiO3)、PZNT(Pb(Zn1/3Nb2/3)O3−PbTiO3)、ZnO、AlN等の圧電材料を用いることもできる。
圧電体膜132は、厚み方向に分極を発生する。分極と同じ方向の電界を圧電体膜132に印加すると、圧電体膜132は、電界方向と直交する方向に伸縮する。言い換えると、圧電体膜132は、膜厚に対して直交する方向に収縮し又は伸長する。
ノズルプレート100は、下部電極131と第1の上部電極133又は第2の上部電極134とを絶縁する絶縁膜140を備える。絶縁膜140は、第1の駆動素子1301の形成領域においては、電極部1311、圧電体膜132及び電極部1331の周縁を覆う。また、絶縁膜140は、第2の駆動素子1302の形成領域においては、電極部1311、圧電体膜132及び電極部1341の周縁を覆う。
また、絶縁膜140は、下部電極131の配線部1312を覆う。絶縁膜140は、第1の上部電極133の配線部1332と第2の上部電極134の配線部1342との一部の領域で振動板120を覆う。また、絶縁膜140は、第1の上部電極133の電極部1331と配線部1332と、又は、第2の上部電極134の電極部1341と配線部1342とを電気的に接続する開口部であるコンタクト部1401を備える。
保護膜150は、振動板120のノズル110に連通する円筒状の薬液通過部141を備える。
ノズルプレート100は、保護膜150を覆う撥液膜160を備える。撥液膜160は、薬液をはじく特性のある例えばシリコン系樹脂をスピンコーティングして形成される。撥液膜160は、フッ素含有樹脂等の薬液をはじく特性を有する材料で形成することもできる。
圧力室構造体200は、振動板120と反対側の面に、反り低減層である反り低減膜220を備える。圧力室構造体200は、反り低減膜220を貫通して振動板120の位置に達し、ノズル110と連通する圧力室210を備える。圧力室210は、例えばノズル110と同軸上に位置する円形に形成される。
圧力室210は、薬液保持容器22の下面開口部221に連通する開口部(薬液供給口)を備える。圧力室210の開口部の幅方向のサイズDより、深さ方向のサイズLを大きくすることが好ましい。深さ方向のサイズL>幅方向のサイズDとすることにより、ノズルプレート100の振動板120の振動により、圧力室210内の薬液に加わる圧力が、薬液保持容器22へ逃げるのを遅らせる。
圧力室210の振動板120が配置される側を第1の面2001とし、反り低減膜220が配置される側を第2の面2002とする。圧力室構造体200の反り低減膜220側には例えばエポキシ系接着剤により薬液保持容器22が接着される。圧力室構造体200の圧力室210は、反り低減膜220側の開口部で、薬液保持容器22の下面開口部221に連通する。
次に、液滴分注装置500が薬液を吐出する動作例について説明する。
液滴分注装置500の薬液吐出装置2は、薬液滴下装置1の装着モジュール5に固定して使用される。たとえば、オペレータは、薬液吐出装置2を装着モジュール5に取り付けるため、装着モジュール5のスリット51の前面開口部側から薬液吐出装置2を挿入する。
オペレータは、薬液吐出装置2をスリット51に挿入すると、薬液保持容器22の上面開口部222から図示しないピペッターなどにより、薬液を所定量、薬液保持容器22に供給する。薬液は、薬液保持容器22の内面で保持される。薬液保持容器22の底部の下面開口部221は、薬液吐出アレイ27と連通している。そのため、薬液保持容器22に保持された薬液は、薬液保持容器22の底面の下面開口部221を介して薬液吐出アレイ27の各圧力室210へ充填される。
薬液吐出装置2に保持される薬液は、例えば低分子化合物、蛍光試薬、タンパク質、抗体、核酸、血漿、細菌、血球、細胞のいずれかを含有している。薬液の主溶媒(もっとも重量比、又は体積比が高い物質)は、一般的に、水、グリセリン、ジメチルスルホキシドである。なお、薬液吐出装置2に保持される薬液の構成は、特定の構成に限定されるものではない。
オペレータは、薬液を薬液保持容器22に供給すると、薬液の吐出を開始する操作を薬液滴下装置1に入力する。なお、オペレータは、薬液滴下装置1を制御するためのホストコンピュータ900などに薬液の吐出を開始する操作を入力してもよい。また、オペレータは、薬液滴下装置1又はホストコンピュータ900に、薬液吐出装置2から吐出する薬液の重量等の量を入力する。
薬液滴下装置1のプロセッサ11は、当該操作の入力を受け付けると、薬液吐出装置2の薬液の吐出の条件に基づいて、各種信号等の値を設定する。次に、プロセッサ11は、後述する薬液吐出装置2の薬液の吐出状態の検出及び補正を行う。補正終了後、プロセッサ11は、移動装置6を制御して、薬液を吐出する位置に薬液吐出装置2を移動させる。薬液吐出装置2の移動後、プロセッサ11は、薬液吐出装置2に薬液を吐出させるための駆動信号を供給する。即ち、駆動回路8は、駆動信号を薬液吐出装置2の第1の駆動素子1301及び第2の駆動素子1302にそれぞれ供給する。
駆動信号は、電装基板配線24の電極接続端子26から下部電極131、第1の上部電極133及び第2の上部電極134へそれぞれ供給される。駆動素子130への駆動信号の印加に対応して、アクチュエータ170の振動板120は、変形し圧力室210の容積を変化させる。圧力室210内の薬液の圧力の変化によって、薬液吐出アレイ27のノズル110から薬液が薬液滴として吐出される。その結果、薬液吐出装置2は、ノズル110から、マイクロプレート4の各ウエル開口300に所定量の液体を滴下する。
たとえば、薬液吐出装置2のノズル110から吐出される1滴の液量は、2から5pLである。そのため、薬液滴下装置1は、滴下回数を制御することにより、マイクロプレート4の各ウエル開口300にpLからμLのオーダーの液体を滴下制御することが可能となる。
次に、液滴分注装置500が、薬液吐出装置2から吐出される薬液(液滴)の液量を検出し、補正する動作例について図11及び図12を用いて説明する。このような、薬液吐出装置2から吐出される薬液の吐出状体の検出及び補正は、例えば、薬液の吐出を開始する操作を薬液滴下装置1に入力した後であって、且つ、マイクロプレート4へ薬液を滴下する前に行われる。
先ず、プロセッサ11は、移動装置6を制御し、薬液吐出装置2を測定位置に移動させる(ACT11)。ここで、測定位置とは、例えば、薬液吐出装置2のノズル110が水晶センサ72の電極722の略中央に対向する位置である。なお、本実施形態の薬液吐出装置2のように、ノズル110を複数有する場合においては、薬液の吐出状態は、例えばウエル開口300に対して液体を吐出する単数のノズル110又は複数のノズル110の組毎に検出され、補正される。このようにノズル110毎又は複数のノズル110の組毎に薬液の吐出状態を検出する場合には、測定対象のノズル110を該測定位置に順次移動させる。
次に、プロセッサ11は、薬液吐出装置2から薬液を吐出する前に、振動電圧発生部73を制御して、水晶センサ72を振動させて、共振周波数測定部74で周波数を測定する(ACT12)。なお、プロセッサ11は、測定した周波数を、薬液吐出装置2から吐出された薬液を測定するための基準となる周波数として、メモリ9に記憶する。このとき、プロセッサ11は、例えば、対応するノズルと周波数をメモリ9に紐付けて記憶する。また、基準となる周波数の測定時から、プロセッサ11は、計時部113により経過時間の計測を開始する(ACT13)。
次に、プロセッサ11は、液体吐出装置2を制御し、薬液を水晶センサ72に吐出する(ACT14)。次に、プロセッサ11は、振動電圧発生部73を制御して、水晶センサ72を振動させて、共振周波数測定部74で周波数を測定する(ACT15)。このとき、図12に示すように、プロセッサ11は、少なくとも水晶センサ72へ液滴を滴下したとき(tb)から、水晶センサ72を振動させて、測定値が不安定となる期間tc経過後、測定値が安定する期間tdにおいて所定の時間経過するまで、水晶センサ72の振動を継続する。また、プロセッサ11は、例えば、時間に紐付けて周波数をメモリ9に記憶する。プロセッサ11は、測定した共振周波数の経時的変化の測定データのうち、期間tdにおける共振周波数の経時変化量(経時変化傾向)fxを算出する(ACT16)。なお、加えて、プロセッサ11は、メモリ9に少なくとも経時変化量fxを記憶する。ここで、期間tcは、例えば、予め設定され、メモリ9に記憶される。同様に、期間tdは、予め設定され、メモリ9に記憶される。
次に、プロセッサ11は、ACT12で測定した基準となる周波数と期間tdにおける共振周波数の経時変化量fxから、薬液吐出装置2から薬液を吐出した直後の共振周波数を算出する(ACT17)。即ち、期間tdにおいて、薬液の共振周波数を測定することで、共振周波数の経時変化量fxとして、図12に実線で示すように、期間tdにおける共振周波数の時間当たりの変化量を算出できる。そして、基準となる周波数測定と、共振周波数の経時変化量fxから、図12に破線で示すように、期間tcにおける共振周波数の経時変化量を推定できる。この推定した期間tcにおける共振周波数の経時変化量から、薬液を水晶センサ72に吐出した直後の共振周波数を推定することができる。
次に、プロセッサ11は、ACT12で求めた基準となる周波数とACT17で求めた周波数との共振周波数の変化ΔFから、質量算出部111を制御して水晶センサ72に付着した薬液の重量を算出する(ACT18)。
次に、プロセッサ11は、算出した薬液の重量が所定量であるか否かを判定する(ACT19)。なお、ここで、所定量は、予めオペレータによって、液体滴下装置1又はホストコンピュータ900に入力され、設定された値であり、例えば、メモリ9に記憶される。
算出した薬液の重量が所定量でない場合(ACT19のNO)には、プロセッサ11は、薬液吐出装置2の薬液の吐出条件である各種設定値を変更し(ACT20)、再びACT12に戻り、以下同じ制御を行う。
算出した薬液の重量が所定量である場合(ACT19のYES)には、プロセッサ11は、薬液吐出装置2で吐出された薬液の重量の測定を終了する。そして、プロセッサ11は、上述したように、マイクロプレート4に薬液を吐出する動作を行う。
このように構成された液滴分注装置500のQCM装置7は、水晶センサ72上に液滴を付着させて、液体吐出装置2から滴下され、水晶センサ72に付着した液体(薬液)の重量を測定することができる。また、QCM装置7は、測定値が安定する期間tdにおいて、共振周波数の経時変化量fxを算出処理し、算出した経時変化量fxから液滴吐出直後の共振周波数を算出処理する。特に、QCM法において、水晶センサ72上に液体が付着したあと、所定の期間(tc)においては、測定した周波数が不安定であり、測定毎に周波数の測定結果にばらつきが生じる。よって、QCM装置7は、液滴が水晶センサ72に着弾した直後の、共振周波数が安定しない期間の周波数の実測値を用いずに、水晶センサ72上に付着した液滴の重量を求めることができる。この結果、QCM装置7は、液体吐出装置2から吐出される液体の重量を高い精度で測定することができる。
また、QCM装置7は、共振周波数の経時変化量fxを算出する構成である。これは、水晶センサ72上に吐出される液体は、ピコリットル(pL)からナノリットル(nL)オーダーであることから、水晶センサ72に付着した液体は比表面積が高いため溶媒が気化しやすく、気化が進むと重量が低減し、水晶センサ72の共振周波数が変化する特性に基づく。よって、時間当たりの気化量が異なる液体においても、該液体毎の特性に準じて、水晶センサ72上に付着した液滴の重量を求めることができる。例えば、図12においては、異なる溶液A、B、Cにおいての共振周波数の経時変化量fxから、液滴吐出直後の共振周波数fを求めた例を示す。なお、図12中、faが溶液Aの液滴吐出直後の共振周波数f、fbが溶液Bの液滴吐出直後の共振周波数f、fcが溶液Cの液滴吐出直後の共振周波数fの例である。
上述したように本実施形態に係る液滴分注装置500は、周波数の測定値が安定する期間tdにおける共振周波数の経時変化傾向を用いることで、高い精度で液体吐出装置2から吐出される液滴の量を測定することができる。
なお、本実施形態は、上述した例に限定されない。上述した例では、質量算出部111、液量測定制御部112及び計時部113は、プロセッサ11に含まれる構成を説明したがこれに限定されない。例えば、QCM装置7が質量算出部111、液量測定制御部112及び計時部113としての処理回路を含むプロセッサを有し、液量測定制御部112及び計時部113がプロセッサ11と接続される構成であってもよい。
また、上述した例では、液体吐出装置2を装着する装着モジュール5をY方向移動台65に設け、X方向移動台モータ66及びY方向移動台モータ67を制御して、液体吐出装置2を移動させる構成を説明したがこれに限定されない。例えば、図13及び図14に示す第2の実施形態のように、装着モジュール5を固定し、マイクロプレート4及びQCM装置7を移動する構成としてもよい。このような第2の実施形態に係る液滴分注装置500の構成を、図13及び図14を用いて説明する。なお、第2の実施形態に係る液滴分注装置500の構成のうち、上述した第1の実施形態に係る液滴分注装置500と同様の構成には同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。
本実施形態では、マイクロプレート4とQCM装置7の保持部71及び水晶センサ72は、平板状のY方向移動台65に固定されている。Y方向移動台65には、マイクロプレート4を着脱可能に取り付ける枠状の取り付け部材41が設けられている。取り付け部材41は、第1の実施形態に係る液滴分注装置500の取り付け部材31と同一の構成でよい。
基台3の上には、両側部に、X方向に延設された左右一対のX方向ガイドレール61を有する。各X方向ガイドレール61の両端部は、基台3上に突設された、一対の固定台62に固定される。
一対のX方向ガイドレール61間には、Y方向に延設された2本のY方向ガイドレール64が架設される。2本のY方向ガイドレール64は、X方向に間隔を存して平行に配置されている。2本のY方向ガイドレール64の両端は、それぞれX方向ガイドレール61に沿ってX方向に摺動可能な一対のX方向移動台63にそれぞれ固定される。この4個のX方向移動台63は、同時に摺動する。即ち、本実施形態においては、移動対象であるY方向移動台65が、マイクロプレート4及びQCM装置7を固定可能な面積が求められることから、Y方向ガイドレール64が複数設けられる。
2本のY方向ガイドレール64には、Y方向移動台65が固定されている。これにより、Y方向移動台65が2本のY方向ガイドレール64に沿ってY方向に移動する動作と、X方向移動台63がX方向ガイドレール61に沿ってX方向に移動する動作との組み合わせにより、マイクロプレート4とQCM装置7は、直交するXY方向の任意の位置に移動可能に支持される。
また、基台3の上には、Y方向移動台65の移動範囲と干渉しない位置に液体吐出装置2を装着する装着モジュール5が設けられている。この装着モジュール5は、図13及び図14に示すように、2本の支柱52と、Y方向に延設された1つの横フレーム53と、を有する。2本の支柱52は、基台3のY方向の両端部に鉛直方向に立設される。横フレーム53は、2本の支柱52の上端部間に架設されている。そして、横フレーム53のほぼ中央位置には、装着モジュール5が固定される。この装着モジュール5には、液体吐出装置2が固定される。
このような第2の実施形態に係る液滴分注装置500は、Y方向移動台65が移動することで、マイクロプレート4並びにQCM装置7の保持部71及び水晶センサ72が移動する点で第1の実施形態に係る液滴分注装置500と異なるが、他の効果については同様の効果を奏する。なお、振動電圧発生部73及び共振周波数測定部74は、基台3に設ける構成であっても、Y方向移動台65に設ける構成であってもよく、また、これら以外に設置する構成であってもよい。
また、上述した第1の実施形態及び第2の実施形態に係る液滴分注装置500は、さらに、水晶センサ72に付着した液体の気化を管理するために、少なくとも水晶センサ72の周囲の湿度を管理する湿度調整装置600を備える構成としてもよい。図15に示す液滴分注装置500のように、湿度調整装置600は、例えば、薬液滴下装置1及び薬液吐出装置2を覆う筐体601と、筐体601に設けられたダクト602と、ダクト602に接続された空調機603と、を含む。そして、湿度調整装置600は、空調機603によって所定の湿度の空気を送風することで、筐体601内の湿度を管理する。より好ましくは、空調機603は、湿度に加えて温度を管理する。このような湿度調整装置600を備える液滴分注装置500によれば、同じ湿度条件下において、期間tdにおける共振周波数の経時変化量(経時変化傾向)fxを求めることができる。これにより、季節による湿度の変化や、天候変化による湿度の変化等によって、測定時における液体の気化条件が同一となり、安定して、液体吐出装置2から滴下される液滴の量を測定することができる。温度を加えて管理する湿度調整装置600においては、さらに、温度の変化が抑制され、測定時における液体の気化条件を同一条件とすることができる。
以上のように構成された液滴分注装置は、高い精度で液体吐出装置から吐出される液滴の量を測定することができる。
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。
1…液体滴下装置(薬液滴下装置)、2…液体吐出装置(薬液吐出装置)、3…基台、4…マイクロプレート、5…装着モジュール(装着部)、6…移動装置、7…QCM装置、8…駆動回路、9…メモリ、10…インターフェース、11…プロセッサ、12…配線ワイヤ、21…ベース部材、22…薬液保持容器、23…電装基板、24…電装基板配線、25…制御信号入力端子、26…電極接続端子、27…薬液吐出アレイ、31、41…取り付け部材、51…スリット、52…支柱、53…横フレーム、61…X方向ガイドレール、62…固定台、63…X方向移動台、64…Y方向ガイドレール、65…Y方向移動台、66…X方向移動台モータ、67…Y方向移動台モータ、68…X方向移動台制御回路、69…Y方向移動台制御回路、71…保持部、72…水晶センサ、73…振動電圧発生部、74…共振周波数測定部、100…ノズルプレート、110…ノズル、111…質量算出部、112…液量測定制御部、113…計時部、120…振動板、130…駆動素子、131…下部電極、132…圧電体膜、133…第1の上部電極、134…第2の上部電極、140…絶縁膜、141…薬液通過部、150…保護膜、160…撥液膜、170…アクチュエータ、200…圧力室構造体、201…シリコンウエハ、210…圧力室、211…薬液保持容器用凹陥部、212…電装基板用凹陥部、213…薬液吐出アレイ部開口、220…反り低減膜、221…下面開口部、222…上面開口部、241…配線パターン、242…配線パターン、243…配線パターン、300…ウエル開口、500…液滴分注装置、600…湿度調整装置、601…筐体、602…ダクト、603…空調機、621…台、721…水晶振動子(振動子)、722…電極、900…ホストコンピュータ、901…操作部、902…表示部、1101…第1のノズル、1102…第2のノズル、1301…第1の駆動素子、1302…第2の駆動素子、1311…電極部、1312…配線部、1313…端子部、1331…電極部、1332…配線部、1333…端子部、1341…電極部、1342…配線部、1343…端子部、1401…コンタクト部、2001…第1の面、2002…第2の面、2101…第1の圧力室、2102…第2の圧力室。

Claims (5)

  1. 水晶センサと、
    前記水晶センサに振動電圧を印加して振動させる振動電圧発生部と、
    前記水晶センサの共振周波数を検出する共振周波数測定部と、
    薬液を液滴として吐出する薬液吐出装置から吐出された前記液滴が前記水晶センサに付着する前後での前記水晶センサの共振周波数の変化量を求め、前記液滴が前記水晶センサに付着した後の前記水晶センサの共振周波数の経時変化傾向に基づいて、前記水晶センサに付着した前記液滴の揮発量を推定し、前記変化量及び前記揮発量に基づいて、前記水晶センサに付着した前記液滴の重量を算出する制御部と、
    を具備する液滴分注装置。
  2. 前記薬液吐出装置が装着される装着部を具備することを特徴とする請求項1に記載の液滴分注装置。
  3. 前記薬液吐出装置から吐出される前記薬液を受ける受部が固定される基台と、
    前記基台に設けられ、前記水晶センサを保持する保持部と、を備え、
    前記受部及び前記保持部は、異なる位置に配置される、請求項1又は請求項2に記載の液滴分注装置。
  4. 前記制御部は、前記水晶センサの共振周波数を、前記液滴が前記水晶センサに付着する前から、付着した後所定時間以上経過するまでの前記共振周波数の経時変化及び時間を測定し、記憶部に記録する請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の液滴分注装置。
  5. 少なくとも前記水晶センサ周囲の湿度を一定に制御するための湿度制御装置を備える、請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の液滴分注装置。
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