JP2021075541A - ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの新規製造方法を提供する。【解決手段】下記化合物（Ｂ）のラセミ体である化合物（Ａ）のアミノ基の保護、酸化、不斉還元及び脱保護により、有用な製造中間体である下記化合物（Ｂ）を製造する工程を含む、（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドを製造する方法である。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体である下記式（Ｉ）の（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの新規製造方法に関する。また、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体である下記式（Ｂ）の（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール又はその塩の新規製造方法に関する。
式（Ｉ）の（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドは、ＴＲＰＶ１拮抗剤（TRPV1=Transient Receptor Potential Vanilloid 1）であり、ＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患（例えば、疼痛（例えば、神経因性疼痛、糖尿病性神経痛、手術後疼痛、変形性関節症、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、等）、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、炎症性皮膚疾患、アレルギー疾患、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、又はそう痒症等）の予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。
Figure 2021075541
式（Ｉ）の化合物の製造方法が、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレット（特許文献１）に開示されている。当該文献中では、式（Ｉ）の化合物は、下記（ｓｃｈｅｍｅ Ａ）に示される＜工程１＞〜＜工程３＞の工程で製造されている。
＜工程１＞文献公知の方法（例えば、国際公開第２００５／０４０１００号パンフレット（特許文献２）、等）に従い製造された８−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（ＩＭ−３））、（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（式（ＣＡ−１）［ＣＡＳ Ｎｏ．９２０３３４−１５−２］、非特許文献１）及び縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ））を用いた縮合反応を行うことで、式（ＩＭ−ｋ）の化合物を得る。
＜工程２＞式（ＩＭ−ｋ）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムにて還元することで、式（Ｉ−Ｒａｃ）の化合物を得る。
＜工程３＞式（Ｉ−Ｒａｃ）の化合物を光学活性カラムにて光学分割することで、式（Ｉ）の化合物及びその異性体である式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得る。
しかし、当該製造方法は、最終工程においてカラム分割を行い、式（Ｉ）の化合物を得ており、カラム分割後に得られた式（Ｉ−Ｓ）の化合物を再利用することが難しい。
Figure 2021075541
一方、式（Ｉ）の部分構造式に当たる、下記式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 の化合物の製造方法が、国際公開第２００５／０４０１００号パンフレット（特許文献２）、国際公開第２００３／０９５４２０号パンフレット（特許文献３）、国際公開第２００５／０４０１１９号パンフレット（特許文献４）、及び国際公開第２０１０／１２７８５５号パンフレット（特許文献５）に開示されている。当該文献中では、８−アミノナフタレン−２−オール（式（ＳＭ−１））を出発物質として、フェノール基のアルキル化、Ｂｉｒｃｈ還元、アルキル基の脱保護の反応を経て得られる８−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（ＩＭ−３））をＲｕ触媒存在下、不斉還元を行うことで、式（Ｂ）の化合物を製造している（ｓｃｈｅｍｅ １）。
しかし、当該製造方法は、その工程でＢｉｒｃｈ還元を使用すること、及び最終工程の不斉還元において金属（Ｒｕ）触媒を用いており、得られた化合物中の金属（Ｒｕ）の残存率を低減させる工程が必要になる。
Figure 2021075541
又、式（Ｂ）の化合物の製造方法が、国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット（特許文献６）、国際公開第２０１０／０４５４０１号パンフレット（特許文献７）、及び国際公開第２０１０／０４５４０２号パンフレット（特許文献８）にも開示されている。当該文献中では、８−アミノナフタレン−２−オール（式（ＳＭ−１））を出発物質として、ナフタレン環を環選択的に還元することでラセミ体である８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式Ａ）へ誘導した後に、光学活性カラムを用いて分割することで、式（Ｂ）の化合物を製造している（ｓｃｈｅｍｅ ２）。
しかし、当該製造方法は、カラム分割後に得られた他の異性体（Ｓ体）を再利用することが難しい。
Figure 2021075541
更に、国際公開第２００９／０５５７４９号パンフレット（特許文献９）にも式（Ｂ）の化合物の製造方法が開示されている。当該文献中では、式（Ａ）のラセミ体にキラル補助基を導入し、ジアステレオ分割を行った後に得られたジアステレオマーをカラムにより分割することで、式（Ｂ）の化合物を製造している（ｓｃｈｅｍｅ ３）。
しかし、当該製造方法も、カラム分割後に得られた他の異性体（Ｓ体）を再利用することが難しい。
Figure 2021075541
前記各文献で開示されている式（Ｂ）の化合物を製造する方法は、製造過程の反応の種類、使用する試薬、ラセミ体若しくはジアステレオ異性体をカラムにより分割することにより分割後の他の異性体の再利用が難しい点等の課題を有しており、式（Ｂ）の化合物の大量合成又は工業的生産においては、その改良製法が求められる。即ち、式（Ｂ）の化合物の大量合成もしくは工業的生産を考えた場合には、前記各文献記載の製造方法とは異なる新規な製造方法を見出すことが求められている。式（Ｂ）の化合物を高収率かつ高光学純度で大量合成する製造方法は、未だ知られてないことから、式（Ｂ）の化合物を短工程、高い化学収率、かつ高い光学純度で大量合成する製造方法を見出すことができれば、式（Ｂ）の化合物の製造の上記課題が解決できると考えられる。
ＴＥＭＰＯ（２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-１-オキシルラジカル）を酸化剤として２級アルコールをケトンに酸化する方法が、米国特許第５１３６１０３号明細書（特許文献１０）等に開示されている。しかし、分子内に置換アミノ基及び水酸基を有する１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート、等）を原料に用いた、ＴＥＭＰＯ酸化反応は知られていない。又、当該化合物を原料に用いた、Ｆｌｏｗ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｏｎ）によるＴＥＭＰＯ酸化反応も知られていない。
米国特許第５２２５３３９号明細書（特許文献１１）又は米国特許第５３４２７６７号明細書（特許文献１２）に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｋｅｆｉｒ由来の還元酵素によるケトンの還元が開示されているが、保護基置換アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン又はβ−テトラロンの様なケト化合物へ適応された酵素還元は開示されていない。
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３５０（１４＋１５）、ｐ２３２２−２３２８、２００８年（非特許文献２）にα−又はβ−テトラロンのケトンの酵素還元（還元酵素：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｋｅｆｉｒ由来）が開示されている。しかし、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｋｅｆｉｒ由来の還元酵素を用いた場合、β−テトラロンのケトン基の還元反応は進行しないと明示されている。
国際公開第２０１８／２０５９４８号パンフレット（特許文献１３）に、８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（［ＣＡＳ Ｎｏ．４４４６１９−８４−５］、非特許文献３）及びその製造方法が開示されているが、そのキラル体の１つである（Ｒ）−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその製造方法は、知られていない。
ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙに、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（［ＣＡＳ Ｎｏ．１８２３８６７−３５−１］、非特許文献４）が開示されているが、そのキラル体の１つである（Ｒ）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその製造方法は、知られていない。又、ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙに、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（［ＣＡＳ Ｎｏ．１８２３９２９−４７−０］、非特許文献５）が開示されているが、そのキラル体の１つである（Ｒ）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその製造方法は、知られていない。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（６），ｐ１８３０−１８３４，２００８年（非特許文献６）に、８−ブロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールに、Ｐｄ触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを用いたアミノ化反応、続くＢｏｃ基の脱保護により、８−アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールを製造する方法（収率１８％）が開示されている。
国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレット 国際公開第２００５／０４０１００号パンフレット 国際公開第２００３／０９５４２０号パンフレット 国際公開第２００５／０４０１１９号パンフレット 国際公開第２０１０／１２７８５５号パンフレット 国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット 国際公開第２０１０／０４５４０１号パンフレット 国際公開第２０１０／０４５４０２号パンフレット 国際公開第２００９／０５５７４９号パンフレット 米国特許第５１３６１０３号明細書 米国特許第５２２５３３９号明細書 米国特許第５３４２７６７号明細書 国際公開第２０１８／２０５９４８号パンフレット
ＣＡＳ Ｎｏ．９２０３３４−１５−２ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，３５０（１４＋１５），ｐ２３２２−２３２８，２００８年 ＣＡＳ Ｎｏ．４４４６１９−８４−５ ＣＡＳ Ｎｏ．１８２３８６７−３５−１ ＣＡＳ Ｎｏ．１８２３９２９−４７−０ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（６），ｐ１８３０−１８３４，２００８年
このような状況のもと、上記式（Ｉ）の化合物の新たな製造方法が求められていた。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、鋭意研究を重ねてきた。その結果、収率良く、且つ容易に前記式（Ｉ）の化合物を製造する新規な製造方法を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。即ち、縮合剤にＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）（ＣＡＳ Ｎｏ：３９４５−６９−５）を用いて、式（ＣＡ−１）で表されるカルボン酸及び式（Ｂ）で表されるアミノアルコール又はその塩の縮合反応により、式（Ｉ）の化合物の新規な製造方法を見出した（Ｓｃｈｅｍｅ Ｂ）。
Figure 2021075541
また、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体である式（Ｂ）の化合物又はその塩の新規な製造方法なども見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った（Ｓｃｈｅｍｅ Ｃ−１）。
Figure 2021075541
更に、別途、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体である式（Ｂ）の化合物又はその塩の新規な製造方法なども見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った（Ｓｃｈｅｍｅ Ｃ−２）。
Figure 2021075541
本発明により、前記式（Ｉ）の化合物、または前記式（Ｂ）の化合物又はその塩の新たな製造方法が提供される。好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物、または式（Ｂ）の化合物又はその塩の大量合成又は工業的生産に適した効率的な製造方法が提供される。本発明のいくつかの態様の製造方法は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｂ）の化合物又はその塩を収率良く、且つ工業的に有利に製造できる方法であり、産業上の有用性が高い。又、別のいくつかの態様では、式（Ｂ）で表される化合物及びその塩を得るため原料となる、式（Ａ−７）及び式（Ａ８）で表される新規化合物が提供される。
フローケミストリーで用いられる反応装置の例である。 式（Ｂ）の化合物のＨＢｒ塩の結晶構造を示す図である。 式（Ｉ）の化合物の結晶構造を示す図である。
［本発明の態様］
ここでは、前記式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。いくつかの態様は、式（Ａ）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。別のいくつかの態様は、式（Ａ−５）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ａ−６）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ａ−７）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
また別のいくつかの態様は、式（ＳＭ８）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（ＳＭ８−ＢＲ）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ａ８）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ａ８−ＢＲ）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ｂ）の化合物を出発物質とした、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
また、前記式（Ｂ）の化合物又はその塩の製造方法も提供される。いくつかの態様は、式（Ａ）の化合物を出発物質とした、式（Ｂ）の化合物又はその塩の製造方法である。別のいくつかの態様は、式（Ａ−５）の化合物を出発物質とした、式（Ｂ）の化合物又はその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ａ−６）の化合物を出発物質とした、式（Ｂ）の化合物又はその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ａ−７）の化合物を出発物質とした、式（Ｂ）の化合物又はその塩の製造方法である。
また別のいくつかの態様は、式（ＳＭ８）で表される化合物を出発物質とした、式（Ｂ）で表される化合物及びその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（ＳＭ８−ＢＲ）で表される化合物を出発物質とした、式（Ｂ）で表される化合物及びその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ａ８）で表される化合物を出発物質とした、式（Ｂ）で表される化合物及びその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式（Ａ８−ＢＲ）で表される化合物を出発物質とした、式（Ｂ）で表される化合物及びその塩の製造方法である。
また、さらに別のいくつかの態様は、式（Ａ−５）又は式（Ａ−７）の化合物を出発物質とした、式（Ａ−６）の化合物の製造方法である。またさらに別のいくつかの態様は、式（Ａ−６）の化合物を出発物質とした、式（Ａ−７）の化合物の製造方法である。また、さらに別のいくつかの態様は、式（Ａ−７）で表される化合物である。
また、さらに別のいくつかの態様は、式（ＳＭ８）で表される化合物を出発物質とした、式（Ａ８）で表される化合物の製造方法である。また、さらに別のいくつかの態様は、式（ＳＭ８−ＢＲ）で表される化合物を出発物質とした、式（Ａ８−ＢＲ）で表される化合物の製造方法である。また、さらに別のいくつかの態様は、前記式（Ａ８）で表される化合物、及び式（Ａ８−ＢＲ）で表される化合物である。
以下、各態様について具体的に記載する。
［１］第１の態様は、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
式（Ａ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化して、式（Ａ−５）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−５）で表される化合物を酸化反応させて、式（Ａ−６）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−６）で表される化合物を不斉還元させて、式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法である。
［２］第２の態様は、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
式（Ａ−５）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を酸化反応させて、式（Ａ−６）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−６）で表される化合物を不斉還元させて、式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法である。
［３］第３の態様は、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
式（Ａ−６）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を不斉還元させて、式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法である。
［４］第４の態様は、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法である。
［４Ｂ］第４Ｂの態様は、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物の塩を製造する方法であって、式（Ｂ）で表される化合物に、酸を添加することにより、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る工程を含む、製造方法である。
［４Ｂ−１］前記態様［４Ｂ］において、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る工程で用いる酸としては、好ましくは無機酸又は有機酸であり、より好ましくは無機酸であり、更に好ましくは臭化水素酸である。
［５］第５の態様は、式（Ａ−６）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ−５）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を酸化反応させて、式（Ａ−６）で表される化合物を得る工程を含む、製造方法である。
［６］第６の態様は、式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ−６）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を不斉還元させて、式（Ａ−７）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［７］第７の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［８］第８の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化して、式（Ａ−５）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−５）で表される化合物を酸化反応させて、式（Ａ−６）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−６）で表される化合物を不斉還元させて、式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［９］第９の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ−５）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を酸化反応させて、式（Ａ−６）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−６）で表される化合物を不斉還元させて、式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［１０］第１０の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ−６）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を不斉還元させて、式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［１１］第１１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物又はその塩を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［１２］第１２の態様は、式（Ａ−７）：
Figure 2021075541
 で表される化合物である。
前記各態様において、「式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式（Ｂ）で表される化合物又はその塩を得る工程」は、さらに、
式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて得られる式（Ｂ）で表される化合物の塩を脱塩することにより式（Ｂ）で表される化合物を得ること、あるいは
式（Ａ−７）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護させて得られる式（Ｂ）で表される化合物をその塩に変換することにより、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得ること、
を含んでよい。
［１３］第１３の態様は、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＳＭ８）：
Figure 2021075541
 ［式（ＳＭ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式（Ａ８）：
Figure 2021075541
 ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ａ８）で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）で表される化合物を得る工程を含む、製造方法である。
［１３−１］前記態様［１３］において、式（ＳＭ８）及び式（Ａ８）で表される化合物中のＸは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり；より好ましくは、臭素原子である。
［１３−２］前記態様［１３］において、触媒は、好ましくはＰｄ触媒又はＣｕ触媒であり、より好ましくは、Ｃｕ触媒であり、更に好ましくはＣｕ２Ｏである。
［１３−３］第１３−３の態様は、前記態様［１３］の式（Ｂ）で表される化合物の塩の製造方法であって、式（Ｂ）で表される化合物に、無機酸又は有機酸を添加することにより、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る製造方法である。式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る際に用いる無機酸又は有機酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩酸又は臭化水素酸であり、更に好ましくは臭化水素酸である。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子等である。
［１４］第１４の態様は、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ８）：
Figure 2021075541
 ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）で表される化合物を得る、製造方法である。
［１４−１］前記態様［１４］において、式（Ａ８）で表される化合物中のＸは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり；より好ましくは、臭素原子である。
［１４−２］前記態様［１４］において、触媒は、好ましくはＰｄ触媒又はＣｕ触媒であり、より好ましくは、Ｃｕ触媒であり、更に好ましくはＣｕ２Ｏである。
［１４−３］第１４−３の態様は、前記態様［１４］の式（Ｂ）で表される化合物の塩の製造方法であって、式（Ｂ）で表される化合物に、無機酸又は有機酸を添加することにより、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る製造方法である。式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る際に用いる無機酸又は有機酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩酸又は臭化水素酸であり、更に好ましくは臭化水素酸である。
［１５］第１５の態様は、式（Ａ８）：
Figure 2021075541
 ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＳＭ８）：
Figure 2021075541
 ［式（ＳＭ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式（Ａ８）で表される化合物を得る、製造方法である。
［１５−１］前記態様［１５］において、式（ＳＭ８）及び式（Ａ８）で表される化合物中のＸは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり；より好ましくは、臭素原子である。
［１６］第１６の態様は、式（Ａ８）：
Figure 2021075541
 ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物である。
［１６−１］前記態様［１６］において、式（Ａ８）で表される化合物中のＸは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり；より好ましくは、臭素原子である。
［１７］第１７の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＳＭ８）：
Figure 2021075541
 ［式（ＳＭ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式（Ａ８）：
Figure 2021075541
 ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ａ８）で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［１７−１］前記態様［１７］において、式（ＳＭ８）及び式（Ａ８）で表される化合物中のＸは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり；より好ましくは、臭素原子である。
［１７−２］前記態様［１７］において、触媒は、好ましくはＰｄ触媒又はＣｕ触媒であり、より好ましくは、Ｃｕ触媒であり、更に好ましくはＣｕ２Ｏである。
［１８］第１８の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＳＭ８）：
Figure 2021075541
 ［式（ＳＭ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式（Ａ８）：
Figure 2021075541
 ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ａ８）で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物に、酸を添加することにより、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物の塩と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［１８−１］前記態様［１８］において、式（ＳＭ８）及び式（Ａ８）で表される化合物中のＸは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり；より好ましくは、臭素原子である。
［１８−２］前記態様［１８］において、触媒は、好ましくはＰｄ触媒又はＣｕ触媒であり、より好ましくは、Ｃｕ触媒であり、更に好ましくはＣｕ２Ｏである。
［１８−３］前記態様［１８］において、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る工程で用いる酸としては、好ましくは無機酸又は有機酸であり、より好ましくは無機酸であり、更に好ましくは塩酸又は臭化水素酸であり、特に好ましくは臭化水素酸である。
［１９］第１９の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ８）：
Figure 2021075541
 ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［１９−１］前記態様［１９］において、式（ＳＭ８）及び式（Ａ８）で表される化合物中のＸは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり；より好ましくは、臭素原子である。
［１９−２］前記態様［１９］において、触媒は、好ましくはＰｄ触媒又はＣｕ触媒であり、より好ましくは、Ｃｕ触媒であり、更に好ましくはＣｕ２Ｏである。
［２０］第２０の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を製造する方法であって、
式（Ａ８）：
Figure 2021075541
 ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）：
Figure 2021075541
 で表される化合物を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物に、酸を添加することにより、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る工程、
及び、式（Ｂ）で表される化合物の塩と式（ＣＡ−１）：
Figure 2021075541
 で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
［２０−１］前記態様［２０］において、式（ＳＭ８）及び式（Ａ８）で表される化合物中のＸは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり；より好ましくは、臭素原子である。
［２０−２］前記態様［２０］において、触媒は、好ましくはＰｄ触媒又はＣｕ触媒であり、より好ましくは、Ｃｕ触媒であり、更に好ましくはＣｕ２Ｏである。
［２０−３］前記態様［２０］において、式（Ｂ）で表される化合物の塩を得る工程で用いる酸としては、好ましくは無機酸又は有機酸であり、より好ましくは無機酸であり、更に好ましくは塩酸又は臭化水素酸であり、特に好ましくは臭化水素酸である。
以下、前記態様における各反応について詳細な説明をする。
＜式（Ａ−５）の化合物を製造する工程＞
式（Ａ−５）の化合物は、式（Ａ）の化合物のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化することにより得られる。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤としては、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（Ｂｏｃ−ＯＮ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ）−４，６−ジメチルピリミジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール、炭酸 ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、カルバジン酸 ｔｅｒｔ−ブチル、及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミド、等が挙げられる。好ましくは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（Ｂｏｃ−ＯＮ）であり、より好ましくは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）である。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤の使用量は、式（Ａ）の化合物１モル当量に対して、通常、１．０〜２．０モル当量であり、好ましくは１．１〜１．８モル当量であり、より好ましくは１．３〜１．６５モル当量である。
反応は溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、水、等の反応に関与しない溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることが可能であり、用いるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤の種類に応じて適宜選択できる。好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒、及び１，４−ジオキサン−水の混合溶媒であり、より好ましくは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒、及び１，４−ジオキサン−水の混合溶媒である。
反応は塩基の存在下で行われてもよい。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基を用いることが可能であり、用いるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤の種類に応じて適宜選択できる。好ましくは、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン及びピリジンであり、より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
塩基の使用量は、式（Ａ）の化合物１モル当量に対して、例えば、１．０〜４．０モル当量であり、好ましくは１．０〜３．５モル当量であり、より好ましくは１．０〜３．２モル当量である。
反応温度は、例えば、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲、−７８℃から室温の範囲、０℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は０℃から室温の範囲、等で反応を行うことが可能であり、用いるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤の種類に応じて適宜選択できる。好ましくは、２０℃から５５℃の範囲である。
＜式（Ａ−６）の化合物を製造する工程＞
式（Ａ−６）の化合物は、式（Ａ−５）の化合物又は式（Ａ−７）の化合物を酸化反応させることにより得られる。
酸化反応としては、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＰＣＣ酸化（クロム酸塩酸化）、デスマーチン酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化、等が挙げられる。好ましくは、ＴＥＭＰＯ酸化である。
ＴＥＭＰＯ酸化とは、一般的に、酸化剤として、ＴＥＭＰＯと再酸化剤とを組み合わせて、アルコール等の基質を酸化する反応である。また、ＴＥＭＰＯ酸化は、塩基の存在下で行うこともできる。
酸化反応では、例えば、バッチ法及びフローケミストリー（連続攪拌槽反応器（ＣＳＴＲ：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｔｉｒｒｅｄ ｔａｎｋ ｒｅａｃｔｏｒ）を用いるフローモードによる反応）が用いられる。
酸化反応における酸化剤の使用量は、式（Ａ−５）の化合物又は式（Ａ−７）の化合物１モル当量に対して、通常、１．０〜２．２モル当量であり、好ましくは１．２〜２．１モル当量であり、より好ましくは１．４〜２．０モル当量である。
ＴＥＭＰＯ酸化におけるＴＥＭＰＯの使用量は、式（Ａ−５）の化合物又は式（Ａ−７）の化合物１モル当量に対して、通常、０．０１〜１．０モル当量であり、好ましくは０．０５〜０．７モル当量であり、より好ましくは０．５モル当量である。
ＴＥＭＰＯ酸化における再酸化剤の例には、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）やヨードベンゼンジアセテートなどが含まれる。ＴＥＭＰＯ酸化における次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、式（Ａ−５）の化合物又は式（Ａ−７）の化合物１モル当量に対して、通常、１．０〜２．５モル当量であり、好ましくは１．１〜２．２モル当量であり、より好ましくは１．２〜２．０モル当量である。
ＴＥＭＰＯ酸化は、塩基の存在下で行うことができ、例えば、塩基としてのＮａＨＣＯ３の使用量は、式（Ａ−５）の化合物又は式（Ａ−７）の化合物１モル当量に対して、通常、１．０〜５．０モル当量であり、好ましくは２．０〜４．５モル当量であり、より好ましくは４．０モル当量である。
ＴＥＭＰＯ酸化におけるＫＢｒの使用量は、式（Ａ−５）の化合物又は式（Ａ−７）の化合物１モル当量に対して、通常、０．０１〜０．３０モル当量であり、好ましくは０．０２〜０．２５モル当量であり、より好ましくは０．０５〜０．２モル当量である。
酸化反応（例えば、ＴＥＭＰＯ酸化）は溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることが可能であり、用いる酸化反応の種類に応じて適宜選択できる。ＴＥＭＰＯ酸化においては、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、ジクロロメタン−水、アセトニトリル−水、又はアセトン−水であり、更に好ましくはジクロロメタン、水、又はジクロロメタン−水である。
酸化反応（例えば、ＴＥＭＰＯ酸化の反応温度）は、例えば、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲、−７８℃から室温の範囲、０℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は０℃から室温の範囲、等で反応を行うことが可能であり、用いる酸化反応に応じて適宜選択できる。ＴＥＭＰＯ酸化においては、好ましくは、−２℃から５℃の範囲である。
ＴＥＭＰＯ酸化反応後に、ＴＥＭＰＯを除去する為に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（水溶液）等の還元剤を、用いることも可能である。
＜式（Ａ−７）の化合物を製造する工程＞
式（Ａ−７）の化合物は、式（Ａ−６）のケトン化合物を不斉還元させることにより得られる。
不斉還元としては、例えば、化学触媒等を用いる不斉還元、生体触媒（酵母、真菌、カビ、酵素、等）を用いた不斉還元、等が挙げられる。好ましくは、酵素を用いた不斉還元であり、より好ましくは、酵素としてケトン還元酵素（ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ：ｋｅｔｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ））を用いた不斉還元であり、特に好ましくは、酵素としてＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．由来のケトン還元酵素を用いた不斉還元である。ケトン還元酵素を用いる不斉還元は、ケトン還元酵素と、補酵素と、補酵素再生系と、を用いて行われる。ケトン還元酵素の補酵素の典型例には、ＮＡＤＰが含まれる。また、補酵素であるＮＡＤＰを再生させる補酵素再生系の典型例として、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）によるグルコースの酸化が知られている。また、ケトン還元酵素を用いる不斉還元は、溶媒中、緩衝液の存在下で行われることが好ましい。
不斉還元における還元剤の使用量は、例えば、化学触媒等を用いる不斉還元では、式（Ａ−６）で表される化合物１モル当量に対して、通常、１．０〜２．２モル当量であり、好ましくは１．２〜２．０モル当量である。
酵素を用いた不斉還元において、酵素の使用量は、式（Ａ−６）の化合物１ｇに対して、通常、１．０〜２５倍量であり、好ましくは５〜２０倍量であり、より好ましくは１０倍量である。
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．由来のケトン還元酵素を用いた不斉還元において、酵素の使用量は、式（Ａ−６）の化合物１ｇに対して、通常、１．０〜２５倍量であり、好ましくは５〜２０倍量であり、より好ましくは１０倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、Ｄ−グルコースが用いられてよい。Ｄ−グルコースを用いる場合、Ｄ−グルコースの使用量は、式（Ａ−６）の化合物１ｇに対して、通常、１．０〜５．０倍量であり、好ましくは１．５〜３．５倍量であり、より好ましくは２．０倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）が用いられてよい。グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）を用いる場合、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）の使用量は、式（Ａ−６）の化合物１ｇに対して、通常、０．０１〜０．５倍量であり、好ましくは０．０５〜０．２倍量であり、より好ましくは０．０５倍量又は０．２倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、補酵素が用いられてもよく、例えば、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）が用いられてよい。ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）を用いる場合、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）の使用量は、式（Ａ−６）の化合物１ｇに対して、通常、０．０１〜０．５倍量であり、好ましくは０．０２５〜０．１倍量であり、より好ましくは０．０２５倍量又は０．１倍量である。
不斉還元は溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることが可能であり、用いる酵素の種類に応じて適宜選択できる。
酵素を用いた不斉還元において、緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、リン酸カリウム緩衝液（例えば、Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、ＫＨ２ＰＯ４、等の試薬から調製できる）、Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液、四ホウ酸ナトリウム・塩酸緩衝液、又はトリエタノールアミン緩衝液、等の緩衝液を用いることが可能であり、用いる酵素の種類に応じて適宜選択できる。
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．由来のケトン還元酵素を用いた不斉還元においては、溶媒としては、好ましくは、ジメチルスルホキシド、トルエン、水又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエン、水又はトルエン−水の混合溶媒である。
酵素を用いた不斉還元において、有機溶媒の使用量は、式（Ａ−６）の化合物１ｇに対して、通常、１．０〜１５倍量であり、好ましくは２〜１３倍量であり、より好ましくは５．０倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、緩衝液の使用量は、式（Ａ−６）の化合物１ｇに対して、通常、１０〜４０倍量であり、好ましくは１５〜３０倍量であり、より好ましくは３０倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、反応溶液のｐＨは、通常６．０〜７．５であり、好ましくは６．０〜６．５、６．５〜７．０又は６．０〜７．０であり、より好ましくは６．０〜７．０である。
不斉還元を行う際の反応温度は、例えば、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲、−７８℃から室温の範囲、０℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は０℃から室温の範囲、等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、０℃から室温の範囲である。
酵素を用いた不斉還元を行う際の反応温度は、通常、酵素が失活しない温度の範囲であり、好ましくは２０〜６０℃の範囲であり、より好ましくは、２０〜２５℃の範囲又は５０〜６０℃の範囲であり、さらに好ましくは、２０〜２５℃の範囲である。
＜式（Ａ−７）から式（Ｂ）の化合物又はその塩を製造する工程＞
式（Ｂ）の化合物又はその塩は、式（Ａ−７）のキラルアルコール化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護すること、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して得られる式（Ｂ）の化合物の塩を脱塩すること、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して得られる式（Ｂ）の化合物をその塩に変換することにより得られる。
ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護に用いる試薬としては、通常、酸性試薬が挙げられるが、好ましくは塩化水素（塩酸、又は塩化アセチルとメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて溶媒系中で発生させる、等）、臭化水素、トリフルオロ酢酸であり、より好ましくは、塩化水素（塩酸、又は塩化アセチルとメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて溶媒系中で発生させる、等）、トリフルオロ酢酸であり、特に好ましくは塩化水素（塩酸、又は塩化アセチルとメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて溶媒系中で発生させる、等）である。
ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護は溶媒の存在下で行われてよい。ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護をする際の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、ブタノール等のアルコール系溶媒であり、より好ましくはプロパノ−ル（ｎ−プロパノ−ル）である。
ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護を行う際の反応温度は、例えば、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲、−７８℃から室温の範囲、０℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は０℃から室温の範囲、等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、０〜５５℃の範囲である。
式（Ｂ）の化合物の塩は塩基を用いて脱塩させることができる。式（Ｂ）の化合物の塩を脱塩させる際の塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基を用いることが可能であり、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸ナトリウムであり、より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
式（Ｂ）の化合物の塩の脱塩は溶媒の存在下で行うことができる。式（Ｂ）の化合物の塩を脱塩させる際の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水、酢酸エチル−水、又は酢酸イソプロピル−水の混合溶媒であり、より好ましくは、酢酸エチル−水の混合溶媒である。
＜式（Ｂ）の化合物からその塩を製造する工程＞
式（Ｂ）の化合物は有機酸又は無機酸を用いて塩に変換させることができる。式（Ｂ）の化合物を塩に変換させる際の酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸を用いることが可能であり、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり、より好ましくは塩酸、臭化水素酸であり、更に好ましくは臭化水素酸である。
式（Ｂ）の化合物を塩に変換させる際に溶媒の存在下で行うことができる。式（Ｂ）の化合物を塩に変換させる際の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、より好ましくは、酢酸エチル、水、又は酢酸エチル−水である。
＜式（Ａ８）で表される化合物を製造する工程＞
式（Ａ８）で表される化合物は、式（ＳＭ８）で表されるケトン化合物を不斉還元させることにより得られる。
不斉還元としては、例えば、化学触媒等を用いる不斉還元、生体触媒（酵母、真菌、カビ、酵素、等）を用いた不斉還元、等が挙げられる。好ましくは、酵素を用いた不斉還元であり、より好ましくは、酵素としてケトン還元酵素（ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ：ｋｅｔｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ））を用いた不斉還元であり、特に好ましくは、酵素としてＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素を用いた不斉還元である。ケトン還元酵素を用いる不斉還元は、ケトン還元酵素と、補酵素と、補酵素再生系と、を用いて行われる。ケトン還元酵素の補酵素の典型例には、ＮＡＤＰが含まれる。また、補酵素であるＮＡＤＰを再生させる補酵素再生系の典型例として、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）によるグルコースの酸化が知られている。また、ケトン還元酵素を用いる不斉還元は、溶媒中、緩衝液の存在下で行われることが好ましい。
不斉還元における還元剤の使用量は、例えば、化学触媒等を用いる不斉還元では、式（ＳＭ８）で表される化合物１モル当量に対して、通常、１．０〜２．２モル当量であり、好ましくは１．２〜２．０モル当量である。
酵素を用いた不斉還元において、酵素の使用量は、式（ＳＭ８）で表される化合物１ｇに対して、通常、０．０１〜０．１倍量であり、好ましくは０．０２〜０．０７倍量であり、より好ましくは０．０４７〜０．０５倍量である。
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素（ＫＲＥＤ）を用いた不斉還元において、酵素の使用量は、式（ＳＭ８）で表される化合物１ｇに対して、０．０１〜０．１倍量であり、好ましくは０．０２〜０．０７倍量であり、より好ましくは０．０４７〜０．０５倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、Ｄ−グルコースが用いられてよい。Ｄ−グルコースを用いる場合、Ｄ−グルコースの使用量は、式（ＳＭ８）で表される化合物１ｇに対して、通常、１．０〜５．０倍量であり、好ましくは１．５〜３．５倍量であり、より好ましくは１．９〜２．０倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）が用いられてよい。グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）を用いる場合、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）の使用量は、式（ＳＭ８）で表される化合物１ｇに対して、通常、０．０１〜０．１倍量であり、好ましくは０．０１〜０．０５倍量であり、より好ましくは０．０１９〜０．０２倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）が用いられてよい。ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）を用いる場合、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）の使用量は、式（ＳＭ８）で表される化合物１ｇに対して、通常、０．００１〜０．１倍量であり、好ましくは０．００５〜０．０５倍量であり、より好ましくは０．００９〜０．０１倍量である。
不斉還元は溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることが可能であり、用いる酵素の種類に応じて適宜選択できる。
酵素を用いた不斉還元において、緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、リン酸カリウム緩衝液（例えば、Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、ＫＨ２ＰＯ４、等の試薬から調製できる）、Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液、四ホウ酸ナトリウム・塩酸緩衝液、又はトリエタノールアミン緩衝液、等の緩衝液を用いることが可能であり、用いる酵素の種類に応じて適宜選択できる。
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素（ＫＲＥＤ）を用いた不斉還元においては、溶媒としては、好ましくは、ジメチルスルホキシド、水又はジメチルスルホキシド−水の混合溶媒である。
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素（ＫＲＥＤ）を用いた不斉還元において、有機溶媒の使用量は、式（ＳＭ８）で表される化合物１ｇに対して、通常、１．０〜１０倍量であり、好ましくは２〜５倍量であり、より好ましくは２．５〜３．０倍量である。
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素（ＫＲＥＤ）を用いた不斉還元において、緩衝液の使用量は、式（ＳＭ８）で表される化合物１ｇに対して、通常、１０〜４０倍量であり、好ましくは１５〜３０倍量であり、より好ましくは２８〜３０倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、反応溶液のｐＨは、通常６．０〜７．５であり、好ましくは６．５〜７．０である。
不斉還元を行う際の反応温度は、例えば、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲、−７８℃から室温の範囲、０℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は０℃から室温の範囲、等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、０℃から室温の範囲である。
酵素を用いた不斉還元を行う際の反応温度は、通常、酵素が失活しない温度の範囲であり、好ましくは２０〜６０℃の範囲であり、より好ましくは、２０〜３５℃の範囲であり、さらに好ましくは、２０〜３０℃の範囲である。
本明細書中、特に断りがない場合は、式（ＳＭ８）と記載した場合、その下位の式（例えば、式（ＳＭ８−ＦＬ）、式（ＳＭ８−ＣＬ）、式（ＳＭ８−ＢＲ）、式（ＳＭ８−ＩＤ）等）を含むことを意味する。又、同様に本明細書中、特に断りがない場合は、式（Ａ８）と記載した場合、その下位の式（例えば、式（Ａ８−ＦＬ）、式（Ａ８−ＣＬ）、式（Ａ８−ＢＲ）、式（Ａ８−ＩＤ）等）を含むことを意味する。
また、式（ＳＭ８−ＦＬ）は、式（ＳＭ８）で表される化合物において、Ｘ＝フッ素原子の化合物である。式（ＳＭ８−ＣＬ）は、式（ＳＭ８）で表される化合物において、Ｘ＝塩素原子の化合物である。式（ＳＭ８−ＢＲ）は、式（ＳＭ８）で表される化合物において、Ｘ＝臭素原子の化合物である。式（ＳＭ８−ＩＤ）は、式（ＳＭ８）で表される化合物において、Ｘ＝ヨウ素原子の化合物である。
また、式（Ａ８−ＦＬ）は、式（Ａ８）で表される化合物において、Ｘ＝フッ素原子の化合物である。式（Ａ８−ＣＬ）は、式（Ａ８）で表される化合物において、Ｘ＝塩素原子の化合物である。式（Ａ８−ＢＲ）は、式（Ａ８）で表される化合物において、Ｘ＝臭素原子の化合物である。式（Ａ８−ＩＤ）は、式（Ａ８）で表される化合物において、Ｘ＝ヨウ素原子の化合物である。
＜式（Ａ８）から式（Ｂ）で表される化合物を製造する工程＞
式（Ａ８）で表される化合物に、金属触媒存在下、アンモニア（アンモニア水（例えば、２５％、２８％、３０％等がある））を用いてアミノ化反応を行うことにより、式（Ｂ）で表される化合物が得られる。アンモニア水の濃度（％）はｗ／ｗ％又はｗ／ｖ％である。
窒素源にアンモニアを用いる式（Ａ８）で表される化合物のアミノ化反応の触媒としては、例えば、Ｐｄ触媒、Ｃｕ触媒等が挙げられる。Ｐｄ触媒として、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ＰｄＣｌ２−Ｊｏｓｉｐｈｏｓ錯体等、Ｃｕ触媒として、例えば、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＳＯ４、ＣｕＦｅ２Ｏ４等が挙げられるが、好ましくは、Ｃｕ触媒であり、より好ましくは、Ｃｕ２Ｏである。
アミノ化反応の溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、それらの混合溶媒等の溶媒が挙げられるが、好ましくは、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。
アミノ化反応では、塩基が存在していても良く、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基が挙げられる。
アミノ化反応は、封管反応容器（例えば、ステンレス製、ガラス製、等であってよい）を用いて加熱封管して行われる。一般に、加熱反応を行う場合、使用する溶媒又は試薬の沸点以上に加熱されることは無く、使用する溶媒又は試薬の沸点以上の温度で反応を行なう場合には、封管反応容器等を用いて密閉系で加熱することになる。
アミノ化反応を行う際に用いることができる溶媒の例とその沸点は、ジメチルスルホキシド（沸点１８９℃）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（沸点１５３℃）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（沸点２０２℃）、１，４−ジオキサン（沸点１０１℃）、アセトニトリル（沸点８２℃）、トルエン（沸点１１０．６℃）である。又、アンモニア水の沸点は、２５％アンモニア水で３７．７℃、３２％アンモニア水で２４．７℃である。
アミノ化反応を行う際の反応温度は、例えば、１００℃〜２５０℃の範囲、１００℃〜２００℃の範囲、１００℃〜１５０℃の範囲等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、１００〜１２０℃の範囲である。
アミノ化反応において、金属触媒の使用量は、Ｃｕ２Ｏを使用する場合、式（Ａ８）で表される化合物１モル当量に対して、通常、０．１〜１．０モル当量であり、好ましくは０．２〜０．８モル当量であり、より好ましくは０．５〜０．７モル当量である。
アミノ化反応において、有機溶媒の使用量は、式（Ａ８）で表される化合物１ｇに対して、通常、０．１〜３０倍量であり、好ましくは０．５〜２０倍量である
アミノ化反応において、アンモニア水の使用量は、式（Ａ８）で表される化合物１ｇに対して、通常、１．０〜５０倍量であり、好ましくは２．５〜３０倍量であり、より好ましくは２．５〜３．５倍量である。
特に断りがない限り、本明細書中に記載される数値範囲は、その値の±１０％の値も含むものとする。例えば、０．１〜１．０モル当量と記載した場合は、０．１±０．０１〜１．０±０．１モル当量を意味し、０．１〜３０倍量と記載した場合は、０．１±０．０１〜３０±３倍量を意味する。
＜式（Ｉ）の化合物を製造する工程＞
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｂ）の化合物又はその塩と式（ＣＡ−１）の化合物と縮合剤としてＤＭＴ-ＭＭを用いた縮合反応により得られる。
縮合反応は、溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることが可能であり、好ましくは、アルコール系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒であり、より好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、又はそれらの混合溶媒であり、更に好ましくは、メタノール、エタノール又はイソプロパノールであり、特に好ましくは、メタノール又はイソプロパノールである。
縮合反応において、式（ＣＡ−１）のカルボン酸化合物の使用量は、式（Ｂ）の化合物又はその塩１モル当量に対して、通常、０．５〜２．０モル当量であり、好ましくは０．５〜１．５モル当量であり、より好ましくは０．７〜１．２５モル当量である。後述の通り、縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いることで、式（ＣＡ−１）の化合物のカルボキシル基と、式（Ｂ）の化合物のアミノ基とが選択的に縮合反応すること；そのため、縮合反応において、式（Ｂ）の化合物の水酸基を保護する必要がないことを、本発明者は見出した。
縮合反応において、式（Ｂ）の化合物の塩としては、好ましくは、ＨＣｌ塩又はＨＢｒ塩である。
縮合反応において、縮合剤であるＤＭＴ−ＭＭの使用量は、式（Ｂ）の化合物又はその塩１モル当量に対して、通常、１．０〜２．０モル当量であり、好ましくは１．１〜１．８モル当量であり、より好ましくは１．２〜１．５モル当量である。
縮合反応において、式（Ｂ）の化合物の塩を使用する場合には、塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化リチウム（水酸化リチウム・１水和物）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムであり、より好ましくは、トリエチルアミンである。
縮合反応において、式（Ｂ）の化合物の塩を使用する場合に添加できる塩基の量は、式（Ｂ）の化合物の塩１モル当量に対して、通常、１．０〜２．５モル当量であり、好ましくは１．０５〜２．３モル当量であり、より好ましくは１．０５〜２．１モル当量である。
縮合反応において、溶媒の使用量は、式（Ｂ）の化合物又はその塩１ｇに対して、通常、５．０〜１００倍量であり、好ましくは５〜４０倍量であり、より好ましくは５〜３０倍量である。
縮合反応を行う際の反応温度は、例えば、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲、−７８℃から室温の範囲、０℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は０℃から室温の範囲、等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、０℃から室温の範囲である。
上記態様［１］における式（Ａ）の８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール［ＣＡＳ Ｎｏ．６２４７２９−６６−４］は、文献公知の製造方法、例えば、国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット（特許文献６）に記載の下記製造方法により、８−アミノナフタレン−２−オール（式（ＳＭ−１））を出発物質として、ナフタレン環を選択的に還元することで製造することができる。
Figure 2021075541
上記態様［７］ないし［１１］、及び上記態様［１７］ないし［２０］における式（ＣＡ−１）で表わされる（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸［ＣＡＳ Ｎｏ．９２０３３４−１５−２］は、文献公知の製造方法、例えば、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレット（特許文献１）に記載の下記製造方法により、３−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（式（ＣＡ−ＳＭ））を出発物質として数工程を経て製造することができる。
Figure 2021075541
上記態様［１３］、［１５］、［１７］及び［１８］における式（ＳＭ８）で表される化合物は、市販化合物を用いることができる。又は、市販化合物を用いて文献公知の製造方法により入手することができる。
式（ＳＭ８）で表される化合物において、Ｘ＝フッ素原子の化合物（式（ＳＭ８−ＦＬ））は、例えば、欧州特許公開第３４３８３０号パンフレットに記載の下記（Ｓｃｈｅｍｅ ４−３）の製造方法により、製造することができる。
Figure 2021075541
式（ＳＭ８）で表される化合物において、Ｘ＝塩素原子の化合物（式（ＳＭ８−ＣＬ））は、例えば、欧州特許公開第３４３８３０号パンフレットに記載の下記（Ｓｃｈｅｍｅ ４−４）の製造方法により、製造することができる。
Figure 2021075541
式（ＳＭ８）で表される化合物において、Ｘ＝臭素原子の化合物（式（ＳＭ８−ＢＲ））は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３６（１７）， ｐ２４８５−９３，１９９３年に記載の下記（Ｓｃｈｅｍｅ ４−５）の製造方法により、製造することができる。
Figure 2021075541
尚、式（ＳＭ８）において、Ｘ＝ヨウ素原子の化合物（式（ＳＭ８−ＩＤ））は、前記式（ＳＭ８−ＦＬ）、式（ＳＭ８−ＣＬ）、及び式（ＳＭ８−ＢＲ）の製造方法に準じて製造することができる（Ｓｃｈｅｍｅ ４−６）。
Figure 2021075541
製造方法中の各工程の原料化合物は、反応液のままか粗製物として、次の工程に用いることも可能である。又、常法に従って反応混合物から単離することも可能であり、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製が可能である。
上記反応で混合溶媒を用いる場合、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、容量比又は重量比にて、１：１〜１：１０の割合で混合して用いることも可能である。
製造方法の各工程の反応時間は、特に断らない限り、反応が十分に進行する時間であれば、限定されない。例えば、反応時間は、０．１時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、又は１１５時間の各時間及びこれらを下限値及び上限値とする範囲の時間であってもよい。
前記反応温度において、例えば「−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、−７８℃から反応に用いる溶媒（又は混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「−７８℃から溶媒が還流する温度で」とは、−７８℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。
「０℃から溶媒が還流する温度」も同様であり、０℃から反応に用いる溶媒（又は混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。当該温度の下限値は、上述の通り例えば−７８℃や０℃であるが、その他２０℃、２３℃、２５℃、４０℃、５０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、又は１５０℃等の温度であってもよい。
前記反応温度において、反応温度の下限値及び上限値は、例えば各温度の±１℃、±２℃、±３℃、±４℃、±５℃の温度であってもよい。
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「室温」とは、実験室、研究室等の温度の意味であり、本明細書の実施例中の「室温」は、通常約１℃から約３０℃の温度（日本薬局方規定）を示すものとする。好ましくは通常約５℃から約３０℃の温度、より好ましくは通常約１５℃から約２５℃の温度、更に好ましくは２０±３℃の温度を示すものとする。
本明細書中の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、例えば、無機酸との塩、又は有機酸との塩などが挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。
前記塩は、常法に従い、例えば、本明細書中の化合物と適量の酸を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。又、本明細書中の化合物又はその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成し得る。塩に関する総説として、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２年）が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。
下記（Ｓｃｈｅｍｅ ５）に示す様に、式（Ｂ）の化合物又はその塩は、式（Ａ）の化合物を出発物質として、式（Ａ−５）、式（Ａ−６）及び式（Ａ−７）の化合物を経由して製造することができる。
Figure 2021075541
又、下記（Ｓｃｈｅｍｅ ６）に示す様に、式（Ｂ）の化合物又はその塩は、式（Ａ）の化合物のアミノ基の保護基を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外の保護基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基等のカルバメート系の保護基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基、又はニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル系の保護基、アセチル基、エチルカルボニル基、トリフルオロアセチル基、又はベンゾイル基等のアルキルカルボニル系又はアリールカルボニル系保護基、等の保護基Ｐ１に変更して、上記（Ｓｃｈｅｍｅ ５）に準じる方法で、製造することができる。
Figure 2021075541
尚、式（Ａ）の化合物の保護基Ｐ１による保護、又は、式（Ａ−７ｐ）の化合物の保護基Ｐ１の脱保護は、例えば、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された保護・脱保護法より、保護基Ｐ１の種類に応じて条件を選択することができる。
下記（Ｓｃｈｅｍｅ ７）に示す様に、式（Ｂ）で表される化合物は、式（ＳＭ８）で表される化合物を出発物質として、式（Ａ８）で表される化合物を経由して製造することができる。
Figure 2021075541
又、下記（Ｓｃｈｅｍｅ ８）に示す様に、式（Ｂ）で表される化合物は、式（ＳＭ８−ＢＲ）で表される化合物を出発物質として、式（Ａ８−ＢＲ）で表される化合物を経由して製造することができる。
Figure 2021075541
下記（Ｓｃｈｅｍｅ ９）中に示す様に、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ａ）で表される化合物を出発物質として、式（Ｂ）で表される化合物を経由して製造することができる。（Ｓｃｈｅｍｅ ９）中、式（Ｂ−ＨＡ）で表される化合物は、式（Ｂ）で表される化合物の酸ＨＡの塩を表し、ＨＡは酸を表す。
Figure 2021075541
また、下記（Ｓｃｈｅｍｅ １０）中に示す様に、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ａ）で表される化合物を出発物質として、式（Ｂ）で表される化合物を経由して製造することができる。（Ｓｃｈｅｍｅ １０）中の置換基Ｐ１の定義は、上記（Ｓｃｈｅｍｅ ６）中の定義と同じである。（Ｓｃｈｅｍｅ １０）中、式（Ｂ−ＨＡ）で表される化合物は、式（Ｂ）で表される化合物の酸ＨＡの塩を表し、ＨＡは酸を表す。
Figure 2021075541
また、下記（Ｓｃｈｅｍｅ １１）中に示す様に、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＳＭ８）で表される化合物を出発物質として、式（Ｂ）で表される化合物を経由して製造することができる。（Ｓｃｈｅｍｅ １１）中、式（Ｂ−ＨＡ）で表される化合物は、式（Ｂ）で表される化合物の酸ＨＡの塩を表し、ＨＡは酸を表す。
Figure 2021075541
また、下記（Ｓｃｈｅｍｅ １２）中に示す様に、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＳＭ８−ＢＲ）で表される化合物を出発物質として、式（Ｂ）で表される化合物を経由して製造することができる。（Ｓｃｈｅｍｅ １２）中、式（Ｂ−ＨＡ）で表される化合物は、式（Ｂ）で表される化合物の酸ＨＡの塩を表し、ＨＡは酸を表す。
Figure 2021075541
本明細書中、ラセミ体である式（Ａ）、式（Ａ−５）、式（Ａ−５ｐ）の化合物には、（Ｒ）体及び（Ｓ）体が含まれる。例えば、式（Ａ−５）においては、式（Ａ−５Ｓ）及び式（Ａ−５Ｒ）（＝式（Ａ−７））が含まれていることを意味する。
Figure 2021075541
［ケトンの不斉還元］
分子内にあるケト基をキラルなアルコール基に変換する方法としては種々の反応が知られている。例えば、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ボラン−テトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）、等）を用いて、ケト基をラセミのアルコール基へ変換した後、分別再結晶法（ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させ結晶性のジアステレオマーを得る。これを再結晶により分別し、所望により中和することでフリーのキラル化合物を得る方法）、ジアステレオマー法（国際公開第２００９／０５５７４９号パンフレット参照）、キラルカラム法（国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット参照）、等の方法により、キラルなアルコール基へ誘導する方法がある。
又、遷移金属触媒（例えば、Ｒｕ、Ｒｈ、等）を用いる不斉還元反応（国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １０、ｐ５００〜、１９９１年、等）、Ａｌ（ＣＨ３）３と配位子としてＢＩＮＯＬを組み合わせた不斉還元反応（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ４１， ｐ１０２０〜、２００２年）、キラルなＲｕ（ＢＩＮＡＰ）触媒を用いた不斉還元反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０、ｐ６２９〜、１９８８年）、オキサザボロリジンを用いる不斉還元反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９、ｐ５５５１〜、１９８７年）、生体触媒（酵母、真菌、カビ、酵素、等）を用いた不斉還元反応（表１参照）、等が知られている。
いくつかの態様では、不斉還元は生体触媒によるものが好ましい。生体触媒による不斉還元は、高い立体選択性があり、反応溶媒として有機溶媒及び／又は水が使用でき、温和な条件（常温、常圧）で反応が進行し、化学触媒より安価である、等の利点があるだけでなく、反応後の廃棄物を減らすことが可能であり環境調和型の反応となり得ることから、近年、注目をされている反応であり、キラルな化合物を容易に得るための有用な反応である。
一般に、酵素を用いる不斉還元反応では、反応特異性（酵素特有の反応の種類に対する選択性）、基質特異性（基質の種類に対する選択性）、反応条件（反応温度、ｐＨ、溶媒、反応時間、等）に依存して、得られるキラル化合物の化学収率（％）及び光学活性収率（ｅｅ％）が変化する。多くの酵素では、反応特異性が非常に高く、一つの酵素が触媒する反応は限定されているが、基質特異性のより高い酵素から高くない酵素まで様々ある。従って、例えば、ケト基をキラルなアルコール基に不斉還元する場合、使用する基質（ケトン化合物）と類似な構造を有する化合物にて良好な化学収率及び光学活性収率が得られている酵素を選択して、同様な条件で酵素反応を行ったとしても、目的のキラルなアルコール化合物が同様の化学収率及び光学活性収率で得られるとは限らない。
例えば、β−テトラロン［CAS番号：530-93-8］のケト基を選択的にキラルなアルコールに還元が可能な生体触媒としては表１の様なものが知られている。
Figure 2021075541
Figure 2021075541
［フローケミストリー］
一般的に、合成反応には、フロー法（フローケミストリー）とバッチ法がある。フローケミストリーとは、２種類以上の異種の溶液（例えば、原料＋溶媒、試薬＋溶媒、等）を入れた容器から、ポンプを用いてある一定の流速にて、チューブを通して、反応容器、続いて回収ドラムに送液される反応装置を用いた連続合成法である。
フローケミストリーを、式（Ａ−５）の化合物の酸化反応により式（Ａ−６）の化合物に変換する際に利用することができる。そのフローケミストリーで用いられる反応装置の例を図１に示す。図１に示される反応装置は、窒素導入口（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４）と；原料、ＴＥＭＰＯおよびジクロロメタンを含む容器（Ｍ１）と：ＫＢｒ、ＮａＨＣＯ３および水を含む容器（Ｍ２）と；５．０ｗｔ％ＮａＣｌＯを含む容器（Ｍ３）と；ポンプ（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）と：前冷却チューブ（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３）と；攪拌機（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３）と；反応容器（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３）とを含む。
図１の反応装置は、例えば、次のように使用する。先ず、容器Ｍ１に原料（式（Ａ−５）の化合物）、ＴＥＭＰＯ、およびジクロロメタンを入れ、容器Ｍ２にＫＢｒ、炭酸水素ナトリウム、および水を入れ、容器Ｍ３に５．０ｗｔ％のＮａＣｌＯを入れる。各窒素導入口Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４より窒素ガスをフローしながら、各ポンプＰ１、Ｐ２及びＰ３を用いて、各容器Ｍ１、Ｍ２及びＭ３から、各々所定の流速にて各試薬をフローさせ、前冷却チューブＴ１、Ｔ２、およびＴ３を通過させ、反応容器Ｒ１、反応容器Ｒ２、および反応容器Ｒ３を順次通過させ、回収ドラムＣＤへ注ぎ込む。そして、回収ドラムＣＤにて目的物（式（Ａ−６）の化合物）を得る。
フローケミストリーは、通常のバッチ法にて安全性が確保することが難しい様な反応にも適用することが可能である（フローケミストリーに関する総説ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ，５（２），Ｓｐｅｃｉａｌ Ｉｓｓｕｅ；Ｆｌｏｗ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ２１３−４３９、２０１２年２月１３日参照）。
バッチ法とは、通常の合成反応であり、反応容器を用いて反応を行った後に生成物を精製する方法である。バッチ法は、化合物を多ステップを経て合成できる利点がある。
フロー法（フローケミストリー）は、その反応装置として、例えば、連続攪拌槽反応器（ＣＳＴＲ：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｔｉｒｒｅｄ ｔａｎｋ ｒｅａｃｔｏｒ）を用いて、フローモードにより反応を行える。フロー法は、小さな反応容器にて反応が可能な為、反応効率が高く、又、反応条件を精密にコントロールすることも可能であり、目的物の安定供給が可能となる。
［アミノ化反応］
ハロゲン化アリールのハロゲン原子をアミノ基に変換する方法（アミノ化反応）は、金属触媒存在下、配位子（リガンド）の存在又は非存在下にて、窒素源として、ＮＨＲＡＲＢ（ＲＡ及びＲＢは各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基等の置換基を表す）、ＲＣＣＯＮＨ２（ＲＣは独立して、メチル基、エチル基、ベンジル基、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基、ベンジルオキシ基等の置換基を表す）等で表される化合物を用いて行うことができる。
窒素源にアンモニアを用いるハロゲン化アリールのアミノ化反応は、文献公知の方法として、例えば、以下の金属触媒を用いる方法が知られているが、これらに限定されるものではない。Pd2(dba)3 (J. Am.Chem.Soc.,129(34),p10354~10355、2007年)、PdCl2-Josiphos錯体(J.Am.Chem.Soc.,128(31),p10028~10029、2006年)、CuI(Chem. Commun., 26,p3052~3054、2008年,;J. Org. Chem., 74 (12), p4542-4546、2009年)、Cu(OAc)2(Angew. Chem. Int. Ed., 48(2), p337-339、2009年)、Cu2O(Ukrainskii Khimiche skii Zhurnal(Russian Edition), 53(12), P1299-302,1987年)。
例えば、分子内に２級アルコールが存在する８−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールへのアミノ化反応は、金属触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３、及び窒素源としてｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを用いたアミノ化反応が知られているが、他の金属触媒を用いている例は知られていない。
いくつかの態様では、アミノ化反応は、アンモニアにより直接アミノ基を導入できる反応が好ましい。また、例えば、ＮＨＲＡ１ＲＢ１（ＲＡ１は水素原子であり、ＲＢ１はベンジル基、４−メトキシベンジル等のアミノ基の保護基を表す）、ＲＣＣＯＮＨ２（ＲＣは独立して、メチル基、エチル基、ベンジル基、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基、ベンジルオキシ基等の置換基を表す）等の保護アミノ化合物を用いて置換させたのち、保護基の脱保護を行うことにアミノ基を導入することも可能である。しかし、保護アミノ化合物を用いるアミノ化反応は、保護基の脱保護工程を必要とするため、大量合成もしくは工業的生産を考えた場合には、アンモニアにより直接アミノ基を導入できる反応が好ましい。
［縮合反応］
一般に、カルボキシル基を有する化合物とアミノ基を有する化合物の縮合反応は、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、等の縮合剤を用いて縮合反応を行うことで、アミド結合を形成することが可能である（例えば、実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善、等参照）。
本発明者は、縮合剤の検討の結果、水酸基とアニリン性アミノ基とを両方有する式（Ｂ）の化合物と、カルボキシル基を有する式（ＣＡ−１）で表される、ヘテロシクリデン酢酸との縮合反応において、特に、ＤＭＴ−ＭＭを縮合剤として用いることで、式（Ｉ）の化合物を収率良く且つ容易に製造できることを見出した。
本明細書において引用した全ての刊行物、例えば、先行技術文献及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が本明細書において参照として組み込まれる。本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる中国特許出願Ｎｏ．２０１９１０７８３２５４．８号（２０１９年８月２３日出願）、国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＪＰ２０１９／０３６４５１号（２０１９年９月１８日出願）、中国特許出願Ｎｏ．２０２０１０３５５５４６．４号（２０２０年４月２９日出願）の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。
式（Ａ−５）、式（Ａ−６）、式（Ａ−７）、及び式（Ｂ）の化合物の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、Bruker AVANCEIII 400 MHz NMR spectrometer equipped (Bruker 5 mm PABBO Z -gradient probe、 TOPSPIN 3.5 softwareを用いた。又、式（Ｂ）の化合物の臭素酸塩、及び式（Ｉ）の化合物の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００ ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）を用いた。
式（Ａ−５）、式（Ａ−６）、式（Ａ−７）、及び式（Ｂ）の化合物は、以下の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。
Figure 2021075541
Figure 2021075541
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又、式（Ｂ）の化合物の臭素酸塩、及び式（Ｉ）の化合物の液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル（ＬＣ−Ｍａｓｓ）は以下の方法で測定した。
［ＵＰＬＣ］Ｗａｔｅｒｓ ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステムおよびＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．０分）〜９５：５（１．６分）〜５：９５（２．０分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒｓはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＤＭＳＯ−ｄ６は重ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ３は重クロロホルムを意味する。１Ｈ−ＮＭＲデータ中、水酸基（ＯＨ）、アミノ基（ＮＨ２）、アミド基（ＣＯＮＨ）のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。
ＬＣ−Ｍａｓｓデータ中、Ｍは分子量、ＲＴは保持時間、［Ｍ＋Ｈ］＋は分子イオンピークを意味する。
（実施例１ａ〜１ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（Ａ−５）の合成
Figure 2021075541
（実施例１ａ）
式Ａの化合物（国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット記載の製造方法に準じて製造した）（０．５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．１５４ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）−水（５ｍＬ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（０．７４ｇ）を加え、反応温度２０〜３０℃で２２時間撹拌した。更に、炭酸水素ナトリウム（０．１０４ｇ）を加え、反応温度２０〜３０℃で１８時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ）を加え、反応温度２０〜３０℃で５時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ）を加え、反応温度２０〜３０℃で１６時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ）を加え、反応温度２０〜３０℃でさらに１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルで洗浄し、先に得られた有機層と合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン及びｎ−ヘプタンで固化させ、標記化合物（０．４６ｇ）を得た。
（実施例１ｂ）
式Ａの化合物（国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット記載の製造方法に準じて製造した）（１．０ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（１．６１ｇ）を加え、反応温度４５〜５５℃で１７時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ）を加え、反応温度４５〜５５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、１０ｗ／ｖ％クエン酸溶液でｐＨ＝５〜６に調整し、有機層を分別した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン及びｎ−ヘプタンで固化させ、標記化合物（１．３４ｇ）を得た。
（実施例１ｃ）
式Ａの化合物（国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット記載の製造方法に準じて製造した）（１０ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１５．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）−水（１００ｍＬ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（１７．４ｇ）を加え、反応温度４５〜５５℃で１７時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ）を加え、反応温度４５〜５５℃で２時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ）を加え、反応温度４５〜５５℃でさらに１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、１０％クエン酸溶液でｐＨ＝５〜６に調整し、有機層を分別した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン及びｎ−ヘプタンで固化させ、標記化合物（１５．１ｇ）を得た。
（実施例１ｄ）
式Ａの化合物（国際公開第２００９／０５０２８９号パンフレット記載の製造方法に準じて製造した）（２１８．５ ｇ）のテトラヒドロフラン（１．９Ｌ）溶液を温度２０〜３０℃に調整し、炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸ナトリウム３１９ｇ（３．２ｅｑ）、水１．９Ｌ）を、温度２０〜３０℃にて、１０分掛けて加えた。前記混合溶液の温度を０〜１０℃とし、同温を保ちながら二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１３ｇ）を、１５分掛けて加えた。反応温度を４５〜５５℃とし、同温で１８時間攪拌した。反応温度を２０〜３０℃に冷却した後、反応溶液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．９Ｌ）を加え、２０〜３０℃で１０分間攪拌した。１０％クエン酸溶液（２．５Ｌ）を加え、有機層を分別した。水層をメチルｔｅｒｔ〜ブチルエーテル（１Ｌ×２回）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水（１Ｌ×２回）で洗浄した。有機層が約５００ｍＬになる迄減圧濃縮した後、ジクロロメタン（１Ｌ）を加え有機層が約５００ｍＬになる迄減圧濃縮する操作を２回行った後、ｎ−ヘプタン（１Ｌ）を加え有機層が約５００ｍＬになる迄減圧濃縮し、ｎ−ヘプタン（８００ｍＬ）を加え有機層が約６００ｍＬになる迄減圧濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（６００ｍＬ）を加え有機層が約６００ｍＬになる迄減圧濃縮し、ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、活性炭（２１ｇ）を加え、混合溶液を２０〜３０℃で２時間攪拌した。その後、混合溶液をろ過し、ろ液を約５００ｍＬになる迄減圧濃縮し、ジクロロメタン（８００ｍＬ）を加え、溶液が約５００ｍＬになる迄減圧濃縮した。ジクロロメタン（８００ｍＬ）を加え、ろ過することで、固体を得た。得られた固体を３５℃で１５時間乾燥して、標記化合物（３０３．３ｇ）を灰黒色固体として得た。
［式（Ａ−５）の化合物の物性データ］
（１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、メーカー：Ｂｒｕｋｅｒ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）
８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝ ７Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ，１７Ｈｚ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）
（実施例２ａ−２ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート（Ａ−６）の合成
Figure 2021075541
（実施例２ａ）
（実施例１ａ〜１ｄ）の方法と同様にして、（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールから得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート（式（Ａ−７））（０．５ｇ）を用いて、溶媒（ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）−水（７．５ｍＬ））、反応温度（０〜５℃）にて、下表に示す試薬の条件にて酸化反応を行い、標記化合物が得られたことを確認した（ＨＰＬＣを用いたＩＰＣ純度（ＩＰＣ＝工程分析））。
Figure 2021075541
（実施例２ｂ）
（実施例１ａ〜１ｄ）の方法と同様にして、（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールから得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート（式（Ａ−７））（０．５ｇ）を用いて、反応温度（０〜５℃）にて、下表に示す試薬の条件にて酸化反応を行い、標記化合物が得られたことを確認した（ＨＰＬＣを用いたＩＰＣ純度）。
Figure 2021075541
（実施例２ｃ）
（実施例１ａ〜１ｄ）の方法と同様にして得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート（式（Ａ−７））（１０ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ、２５容量倍量）及び水（１５０ｍＬ、１５容量倍量）の溶液を−２〜２℃に冷却し、同温でＴＥＭＰＯ（０．５ ｅｑ）、ＫＢｒ（０．２ ｅｑ）、ＮａＨＣＯ３（４．０ ｅｑ）、及びＮａＣｌＯ（（８．１％）、１．４ ｅｑ．）を加えた。直ちに、ＩＰＣ純度を確認した処９５．５％純度にて、反応が完了していることを確認した。反応溶液を後処理することで、標記化合物（１Ｈ−ＮＭＲ収率７７．１％）にて得た。
（実施例２ｄ）
図１に示す連続攪拌槽反応器 （ＣＳＴＲ：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｔｉｒｒｅｄ ｔａｎｋ ｒｅａｃｔｏｒ）を用いるフローモードによるＴＥＭＰＯ酸化を実施した。容器Ｍ１に（実施例１ａ〜１ｄ）の方法と同様にして得られたｔｅｒｔ−ブチル−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート（式（Ａ−５））（２５ｇ）及びＴＥＭＰＯ（０．５ｅｑ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）を入れ、容器Ｍ２にＫＢｒ（０．０５ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（４ｅｑ）及び水（３７５ｍＬ）を入れ、容器Ｍ３に５．０ｗｔ％のＮａＣｌＯ（１．３ｅｑ）を入れた。各窒素導入口Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４より窒素ガスをフローしながら、各ポンプＰ１、Ｐ２及びＰ３を用いて、各容器Ｍ１、Ｍ２及びＭ３から、各々流速１３．６７ｍＬ／分、９．８３ｍＬ／分、４．２７ｍＬ／分にて各試薬をフローさせ、前冷却チューブＴ１、Ｔ２、及びＴ３（温度０〜５℃、チューブ長：２ｍ、チューブ径：１／１６ＳＳ）を通過させ、反応容器Ｒ１、反応容器Ｒ２、反応容器Ｒ３（反応容器１、２及び３は２５ｍＬ容量、各反応容器は０〜５℃に冷却されている）を順次通過させ、回収ドラムＣＤへ注ぎ込んだ。（各反応容器での反応時間は０．９分となる）。回収ドラムＣＤで得られた反応溶液のＩＰＣ純度＝９６．５％で目的物を得た。
（実施例２ｅ）
図１に示す連続攪拌槽反応器（ＣＳＴＲ：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｔｉｒｒｅｄ ｔａｎｋ ｒｅａｃｔｏｒ）を用いるフローモードによるＴＥＭＰＯ酸化を実施した。容器Ｍ１に（実施例１ａ〜１ｄ）の方法と同様にして得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート（式（Ａ−５））（３５ｇ）及びＴＥＭＰＯ（０．５ｅｑ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）を入れ、容器Ｍ２にＫＢｒ（０．０５ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（４ｅｑ）及び水（５２５ｍＬ）を入れ、容器Ｍ３に５．０ｗｔ％のＮａＣｌＯ（１．３ｅｑ）を入れた。各窒素導入口Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４より窒素ガスをフローしながら、各ポンプＰ１、Ｐ２及びＰ３を用いて、各容器Ｍ１、Ｍ２及びＭ３から、各々流速１３．６７ｍＬ／分、９．８３ｍＬ／分、４．２７ｍＬ／分にて各試薬をフローさせ、前冷却チューブＴ１、Ｔ２、及びＴ３（温度０〜５℃、チューブ長：２ｍ、チューブ径：１／１６ＳＳ）を通過させ、反応容器Ｒ１、反応容器Ｒ２、反応容器Ｒ３（反応容器１、２及び３は２５ｍＬ容量、各反応容器は０〜５℃に冷却されている）を順次通過させ、回収ドラムＣＤへ注ぎ込んだ。（各反応容器での反応時間は０．９分となる、フローが完了するのに４７分を要した）。回収ドラムＣＤで得られた反応溶液（８５０ｇ）のＩＰＣ純度は、９５．０％であった。反応溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４：１０ｇ、水：２５０ｍＬ）を反応溶液に加え、３０分間攪拌した。有機層と水層を分離した後、有機層を水（３００ｍＬ＊２回）で洗浄した。減圧下有機層を１．５〜２．５ｖの容量に濃縮した後、ｎ−ヘプタン（３０〜５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、さらにｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。生じた固体をろ取し、ｎ−ヘプタン（７０ｍＬ）で洗浄することで、標記化合物（２５．２ｇ）をオフホワイト固体として得た。
（実施例２ｆ）
図１に示す連続攪拌槽反応器（ＣＳＴＲ）を用いるフローモードによるＴＥＭＰＯ酸化を実施した。容器Ｍ１に（実施例１ａ〜１ｄ）の方法と同様にして得られたｔｅｒｔ−ブチル−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート（式（Ａ−５））（２７６．６ｇ）及びＴＥＭＰＯ（８２．５８８ｇ、０．５ｅｑ）のジクロロメタン（５５３５ｍＬ、２０ｖ）を入れ、容器Ｍ２にＫＢｒ（６．２５１ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３５２．９４３ｇ）及び水（４１４９ｍＬ）を入れ、容器Ｍ３に５．０ｗｔ％のＮａＣｌＯ（１．８４９Ｌ）を入れた。各窒素導入口Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４より窒素ガスをフローしながら、ポンプＰ１、Ｐ２、Ｐ３を用いてＭ１、Ｍ２及びＭ３から、各々流速１３．６７ｍＬ／分、９．８３ｍＬ／分、４．２７ｍＬ／分にて各試薬をフローさせ、前冷却チューブＴ１、Ｔ２、及びＴ３（温度０〜５℃、チューブ長：２ｍ、チューブ径：１／１６ＳＳ）を通過させ、反応容器Ｒ１、反応容器Ｒ２、反応容器Ｒ３（反応容器１、２及び３は２５ｍＬ容量、各反応容器は０〜５℃に冷却されている）を順次通過させ、回収ドラムＣＤへ注ぎ込んだ（フローモードでの各容器での反応時間は０．９分で、フローが完了するのに４１０分を要した）。得られた反応混合液６８４５ｇを、３．７％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液（２５９７ｇ）を加え、３０分間攪拌した。有機層と水層を分離した後、有機層を水（３Ｌ×２回）で洗浄した。減圧下有機層を２．５ｖの容量に濃縮した後、ｎ−ヘプタン（２０５ｍＬ）及び既に取得済みの式Ａ−６の化合物１欠片を加え、室温で１時間攪拌した。更に、ｎ−ヘプタン（２．１Ｌ）を加え、生じた固体をろ取し、ｎ−ヘプタン（８００ｍＬ）で洗浄し、減圧下１３時間乾燥することで、標記化合物（１９０ｇ）を茶色固体として得た。
［式（Ａ−６）の化合物の物性データ］
（１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、メーカー：Ｂｒｕｋｅｒ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）
７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．５１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ，７Ｈｚ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
（実施例３ａ−３ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カーバメート（Ａ−７）の合成
Figure 2021075541
（実施例３ａ）
ガラスフラスコ（容量８ｍＬ）にＫＲＥＤ（Ｌａｃｔｏｂａｌｉｕｓ ｓｐ．由来のケトン還元酵素、２．０ｇ）、Ｄ−グルコース（０．２ｇ）、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）（０．０２ｇ）、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）（０．０１ｇ）及びリン酸緩衝液（２１．２５ｇのＫ２ＨＰＯ４、１０．６２ｇのＫＨ２ＰＯ４を水１０００ｍＬに加えて調製した：３．０ｍＬ）を混合して攪拌し、混合溶液Ａを調整した。（実施例２ａ−２ｆ）の方法と同様にして得られた式（Ａ−６）の化合物（０．１ｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．２ｍＬ）に溶解した混合溶液を先に調整した混合溶液Ａに加えた。反応温度２３℃（２０〜２５℃）で、４３時間攪拌した（ａｔ ２５０ ｒｐｍ ｉｎ ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）。反応溶液を１部取り出して、ＨＰＬＣ分析を行うことで、標記化合物が得られたことを確認した。
尚、（実施例３ａ−３ｇ）で使用するＫＲＥＤは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．由来のケトン還元酵素（ＥｎｚｙｍｅＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．、製品番号：ＥＷ−ＫＲＥＤ−１７２）である。
（実施例３ｂ）
反応容器にＫＲＥＤ（Ｌａｃｔｏｂａｌｉｕｓ ｓｐ．由来のケトン還元酵素、２０ｇ）、Ｄ−グルコース （２ｇ）、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）（０．２ｇ）、 ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）（０．１ｇ）及び緩衝液（０．８６ｇのＫ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、０．３ｇのＫＨ２ＰＯ４を水３０ｍＬに加えた）を混合して攪拌し、混合溶液Ｂを調整した。（実施例２ａ−２ｆ）の方法と同様にして得られた式（Ａ−６）の化合物（１ｇ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶解した混合溶液を先に調整した混合溶液Ｂに加えた。反応温度２３℃（２０〜２５℃）で、１５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、水層及び有機層を分離し、水層をトルエン（３０ｍＬ）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水（３０ｍＬ×２回）で洗浄した後、有機層を濃縮することで標記化合物（０．５ｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）を褐色オイルとして得た。
（実施例３ｃ）
下表に記す反応条件にて、ＫＲＥＤの量及びｐＨの検討を実施した。式（Ａ−６）の化合物は（実施例２ａ−２ｆ）の方法と同様にして得られた。緩衝液は、実施例３ｂと同様にＫ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、ＫＨ２ＰＯ４から調製した。
Figure 2021075541
（実施例３ｄ）
下表に記す反応条件にて、溶媒量の検討を実施した。式（Ａ−６）の化合物は（実施例２ａ−２ｆ）の方法と同様にして得られた。緩衝液は、実施例３ｂと同様にＫ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、ＫＨ２ＰＯ４から調製した。
Figure 2021075541
（実施例３ｅ）
下表に記す反応条件にて緩衝液量、原料の量及びＫＲＤＥの量の検討を実施した。式（Ａ−６）の化合物は（実施例２ａ−２ｆ）の方法と同様にして得られた。緩衝液は、実施例３ｂと同様にＫ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、ＫＨ２ＰＯ４から調製した。
Figure 2021075541
（実施例３ｆ）
（実施例２ａ−２ｆ）の方法と同様にして得られた式（Ａ−６）の化合物（１０ｇ）、トルエン（５０ｍＬ）、緩衝液（３００ｍＬ、Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ及びＫＨ２ＰＯ４の組成は前記実施例と同じ）、ＫＲＥＤ（１００ｇ）、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ（２０ｇ）、ＮＡＤＰ（０．２５ｇ）、及びＧＤＨ（０．５ｇ）を用いて、反応溶液のｐＨ＝６．０〜７．０、反応温度２３℃（２０〜２５℃）で２３時間続いて５０〜６０℃で１６時間にて酵素反応を行った後、前述の後処理方法に準じて後処理を行うことで、標記化合物（１１．７５ｇ）をえんじ色オイルとして得た。
（実施例３ｇ）
Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１０８．４ｇ）及びＫＨ２ＰＯ４（３７．８２ｇ）を水（３７８０ｍＬ）に溶解して調製した衝液（３７８０ｍＬ）に、ＫＲＥＤ（１２７９ ｇ）、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ（２５３ｇ）、ＮＡＤＰ（１２．６１ｇ）、ＧＤＨ（２５．２６ｇ）を加え混合溶液（ＭＳ−６−１）とした後、１時間攪拌した。（実施例２ａ−２ｆ）の方法と同様にして得られた式（Ａ−６）の化合物（１２６．０５ｇ）をトルエン（６３０ｍＬ）に溶解してえられた混合溶液を先に調整した混合溶液（ＭＳ−６−１）に加えた。反応温度２３℃（２０〜２５℃）にて、反応溶液のｐＨをｐＨ＝６．０〜７．０を保ちながら、２６時間攪拌した。反応溶液に、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５００ｍＬ）及びイソアミルアルコール（１３０ｍＬ）を加え、反応温度２３℃（２０〜２５℃）にて、１６時間攪拌した。酢酸エチル（１３００ｍＬ）、セライト（１２６ｇ）を加え、６０℃迄昇温し、同温で１時間攪拌した。２０℃に冷却した後、ろ過し、水層及び有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１３００ｍＬ）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水（１３００ｍＬ）で洗浄して有機層（ＯＰ−６−１）を得た。又、ろ過後のセライトに酢酸エチル（１３００ｍＬ）を加え、２０〜３０℃ で１０時間攪拌しろ過し有機層（ＯＰ−６−２）、再度、ろ過後のセライトに酢酸エチル（１３００ｍＬ）を加え、２０〜３０℃で２時間攪拌しろ過し有機層（ＯＰ−６−３）を得た。有機層（ＯＰ−６−１）、有機層（ＯＰ−６−２）、及び有機層（ＯＰ−６−３）を合わせて有機層（ＯＰ−６Ａ）とした。又、（実施例２ａ−２ｆ）の方法と同様にして得られた式（Ａ−６）の化合物（１１３ｇ）を用いて、前述の方法と同様にして反応を行うことで、有機層（ＯＰ−６Ｂ）を得た。有機層（ＯＰ−６Ａ）及び有機層（ＯＰ−６Ｂ）を合わせた後、濃縮することで標記化合物（３３１ｇ）を赤褐色オイルとして得た。
［式（Ａ−７）の化合物の物性データ］
（１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、メーカー：Ｂｒｕｋｅｒ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）
７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０５（１Ｈ、ｍ）、２．９２−２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．８０−２．６９（１Ｈ、ｍ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ）、２．０３−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．７８−１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）．
式（Ａ−７）の化合物の絶対立体配置の決定は、式（Ａ−７）の化合物を式（Ｂ）の化合物に変換した後に、国際公開第２００３／０９５４２０号パンフレット等に記載の方法で別途合成した式（Ｂ）の化合物の分析値と対比して一致することにより行った。更に、式（Ｂ）の化合物をその臭化水素酸塩に変換し、その臭化水素酸塩をＸ線結晶構造で分析することにより、式（Ｂ）の化合物内の水酸基が（Ｒ）配置であることを決定した（（実施例５）及び図２を参照）。
（実施例４ａ）（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式Ｂ−ＨＣｌ）の塩酸塩合成
Figure 2021075541
反応容器にｎ−ＰｒＯＨ（２ｇ）を入れ−５〜５℃で攪拌した。同温でアセチルクロリド（０．７６ ｇ）を１０分掛けて滴下した。反応温度を５０〜５５℃に昇温させた後、（実施例３ａ−ｇ）の方法と同様にして得られた式（Ａ−７）の化合物（０．５ｇ）のｎ−ＰｒＯＨ（６ｇ）溶液を４５分掛けて加えた。反応温度５０〜５５℃にて４５分攪拌した後、反応温度が２０〜３０℃の間になる様放冷し、２０〜３０℃で１６時間攪拌した。得られた固体をろ過し、ｎ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ×２回）で洗浄し、４０〜５０℃で６．５時間乾燥することで、標記化合物（０．２３ｇ）を得た。
（実施例４ｂ）（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式Ｂ）の合成
Figure 2021075541
反応容器にｎ−ＰｒＯＨ（１．８１ｇ）を入れ−５〜５℃で攪拌した。同温でアセチルクロリド（２．３５ｇ）を１０分掛けて滴下した。反応温度を３３〜３７℃に昇温させた後、（実施例３ａ−ｇ）の方法と同様にして得られた式（Ａ−７）の化合物（４．２５ｇ）のｎ−ＰｒＯＨ（１２．７５ｇ）溶液を４５分掛けて加えた。反応温度３３〜３７℃にて４９．５時間攪拌した後、反応温度２０〜２５℃にて１９時間攪拌した。生成した固体をろ過し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ×２回）で洗浄し、３０〜４０℃で４時間乾燥することで、塩酸塩（２．０４ｇ）で得た。別途合成した塩酸塩（０．０７ｇ）を合わせて、２．１１ｇとした後、酢酸エチル（１２ｍＬ）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて水層のｐＨを７〜８に調整した。水層及び有機層を分離後、水層を酢酸エチル（１２ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせて、水（１０ｍＬ×２回）で洗浄し、有機層を減圧下にて濃縮することで、標記化合物（１．３４ｇ）を得た。
（実施例４ｃ）（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式Ｂ）の合成
反応容器にｎ−ＰｒＯＨ（１３８ｇ）を入れ−５〜５℃で攪拌した。同温でアセチルクロリド（１８０．１ｇ）を１時間掛けて滴下した。反応温度を３３〜３７℃に昇温させた後、（実施例３ａ−ｇ）の方法と同様にして得られた式（Ａ−７）の粗化合物（３３１ｇ）のｎ−ＰｒＯＨ（７５０ｍＬ）溶液を４５分掛けて加えた。反応温度３３〜３７℃にて１５時間攪拌した後、反応温度５０〜５５℃にて２時間１０分攪拌した。反応温度３３〜３７℃とした後、ＨＣｌ（gass）（２６ｇ）をｉ−ＰｒＯＡｃ（１９２ｇ）に加えた混合液を３３〜３７℃で３０分掛けて加えた。反応温度を５０〜５５℃に昇温させ１．５時間攪拌した。生成した固体をろ過し、ｉ−ＰｒＯＡｃで洗浄し、得られた固体を減圧下２０〜３０℃で３６時間乾燥することで、塩酸塩（１５８ｇ）を得た。当該塩酸塩（１５８ｇ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム７６ｇ、水１０００ｍＬ）を、３０分掛けて加えた。水層及び有機層を分離後、水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ×２回）で抽出し、有機層を合わせて、水（１０００ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下にて濃縮することで、標記化合物（１３６ｇ）をえた。
［式（Ｂ）の化合物の物性データ］
（１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、メーカー：Ｂｒｕｋｅｒ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）
６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５２−６．４６（２Ｈ、ｍ）、４．１９−４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．９３−２．６５（３Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ）、２．０２−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．８５−１．６５（１Ｈ、ｍ）．
（実施例５）（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール 臭化水素酸塩の合成（式（Ｂ−ＨＢｒ））：
Figure 2021075541
（実施例４ｂ）又は（実施例４ｃ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの粗化合物（９９．９ ｇ）を酢酸エチル（１ Ｌ）に溶解し、氷水冷下で、４８％臭化水素酸水溶液（８０ ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、イソプロパノール（３００〜４００ ｍＬ）、酢酸エチル（５００ ｍＬ）で順次洗浄した。得られた粗臭化水素酸塩（１２３．９ ｇ、９８．３％ｅｅ）を、熱水（２５０ ｍＬ）に溶かし、活性炭素（２０ ｇ）を加えた。活性炭を熱時にセライトを用いろ過し、水で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を、水で再結晶した。得られた結晶をろ取し、イソプロパノール、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（３４．２ ｇ、９８．４％ｅｅ）を得た。ろ液を集めて減圧濃縮し、水で再結晶操作を２回行い、標記化合物（２９．１ ｇ、９８．９％ｅｅ）を得た。
式（Ｂ）の化合物の臭化水素酸塩の光学純度は、島津 ＨＰＬＣ ＬＣ−１０システムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
また、得られた式（Ｂ）の化合物（（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール）の臭化水素酸塩の単結晶のＸ線結晶構造を、リガクのＡＦＣ−７を用いて分析し、以下の結果を得た（図２参照）。
Figure 2021075541
（実施例６）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド（式（Ｉ））の合成：
Figure 2021075541
（実施例５）で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール 臭化水素酸塩（式（Ｂ−ＨＢｒ））（０．４７ｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（式（ＣＡ−１））（０．５０ｇ、１．０ｅｑ）のメタノール（５．００ｍＬ：式（Ｂ−ＨＢｒ）の化合物１ｇに対して約１０容量倍）懸濁液に、トリエチルアミン（０．２７ ｍＬ、１．０ｅｑ）と４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（０．８０ｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷した後、析出した結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄した。得られた固体をエタノール（６ｍＬ）に加熱溶解した後、水（６ｍＬ）を加熱時に加えた。放冷後、析出した固体をろ過し、５０％水−エタノールと水で順次洗浄後減圧乾燥して、標記化合物（０．５６ ｇ）を白色固体として得た。
［式（Ｉ）の化合物の物性データ］
（１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３）（δ：ｐｐｍ））：
７．８０−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−６．９２（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１０−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
（ＬＣ−ＭＳ）：
ＲＴ＝４．７３（分）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４
光学純度：９７．９％ｅｅ
式（Ｉ）の化合物の光学純度は、島津 ＨＰＬＣ ＬＣ−ＶＰシステムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
式（Ｉ）の化合物の結晶構造を、ＳＰｒｉｎｇ−８ ビームライン ＢＬ３２Ｂ２で、リガクのＲ−ＡＸＩＳ Ｖ検出器を用いて分析した（図３参照）。
Figure 2021075541
（実施例７）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミドの合成：（縮合反応の条件検討（１））
Figure 2021075541
＜検討１＞：（実施例５）で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール 臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（２１２ｍｇ、１．０ｅｑ）のメタノール（３．１５ｍＬ：式（Ｂ−ＨＢｒ）の化合物１ｇに対して１５．７５容量倍）懸濁液に、トリエチルアミン（１２０μＬ、１．０５ｅｑ）と４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（３３９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物（２９１ｍｇ）を白色固体として得た。
＜検討２＞：（実施例５）で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール 臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（２１２ｍｇ、１．０ｅｑ）のメタノール（３．１５ｍＬ：式（Ｂ−ＨＢｒ）の化合物１ｇに対して１５．７５容量倍）懸濁液に、トリエチルアミン（２４０μＬ、２．１ｅｑ）と４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（３３９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物（２７３ｍｇ）を白色固体として得た。
＜検討３＞：（実施例５）で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール 臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（２１２ｍｇ、１．０ｅｑ）のメタノール（１．６０ｍＬ：式（Ｂ−ＨＢｒ）の化合物１ｇに対して８容量倍）懸濁液に、トリエチルアミン（１２０μＬ、１．０５ｅｑ）と４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（３３９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物（２９８ｍｇ）を白色固体として得た。
＜検討４＞：（実施例５）で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール 臭化水素酸塩（２００ｍｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（２１２ｍｇ、１．０ｅｑ）のメタノール（３．１５ｍＬ：式（Ｂ−ＨＢｒ）の化合物１ｇに対して１５．７５容量倍）懸濁液に、トリエチルアミン（１２０μＬ、１．０５ｅｑ）と４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（３３９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、加熱環流下で３時間撹拌した。放冷後、水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物（２９１ｍｇ）を白色固体として得た。
前記、（実施例７）＜検討１＞〜＜検討４＞では、式（Ｉ）の化合物のエンド体（（Ｒ）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド）の生成が抑えられた。
式（Ｉ）の化合物の化学純度は、島津 ＨＰＬＣ ＬＣ−ＶＰシステムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
（実施例８）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミドの合成：（縮合反応の条件検討（２））
Figure 2021075541
＜検討１＞：（実施例４ｂ）又は（実施例４ｃ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１０１ ｍｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（２００ｍｇ、１．２５ｅｑ）のイソプロパノール（３．０ｍＬ：式（Ｂ）の化合物１ｇに対して約３０容量倍）懸濁液に、４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（２５７ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で６時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物（２０９ｍｇ）を白色固体として得た。
＜検討２＞：（実施例４ｂ）又は（実施例４ｃ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１２６ｍｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（２００ｍｇ、１．０ｅｑ）のイソプロパノール（３．００ｍＬ：式（Ｂ）１ｇに対して約２４容量倍）懸濁液に、４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（２５７ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で６時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物（２３８ｍｇ）を白色固体として得た。
＜検討３＞：（実施例４ｂ）又は（実施例４ｃ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１５２ｍｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（２００ｍｇ、０．８３ｅｑ）のイソプロパノール（３．００ｍＬ：式（Ｂ）の化合物１ｇに対して約２０容量倍）懸濁液に、４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（２５７ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で６時間撹拌した。水（３ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物（２４３ ｍｇ）を白色固体として得た。
＜検討４＞：（実施例４ｂ）又は（実施例４ｃ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１７７ｍｇ）と国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（２００ｍｇ、０．７１ｅｑ）のイソプロパノール（３．００ｍＬ：式（Ｂ）の化合物１ｇに対して約２０容量倍）懸濁液に、４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（２５７ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で６時間撹拌した。水（３ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物（２３８ ｍｇ）を白色固体として得た。
（実施例９ａ）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミドの合成：
（実施例４ｂ）又は（実施例４ｃ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１．０４ｇ、純度９９．３５％）、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（１．０５ｅｑ）、イソプロパノール（式（Ｂ）の化合物に対して２５容量倍）、及び４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１．３ｅｑ）を用いて縮合反応（反応条件：２０〜２５℃、２２時間撹拌）を行った後、（実施例８）に準じて後処理を行うことで、標記化合物（１．８７ｇ）を固体として得た。
（実施例９ｂ）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミドの合成（スケールアップ）：
（実施例４ｂ）又は（実施例４ｃ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１１０ｇ）、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（１７３．９ｇ、１．０５ｅｑ）、イソプロパノール（２６００ｍＬ：式（Ｂ）の化合物に対して２５容量倍）、及び４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（２４３．７ｇ、１．３ｅｑ）を用いて縮合反応（反応条件：２０〜２５℃、２２時間撹拌）を行った後、（実施例８）に準じて後処理を行うことで、標記化合物（１８３．３ｇ）を灰白色固体として得た。
式（Ｉ）の化合物の光学純度は、島津 ＨＰＬＣ ＬＣ−ＶＰシステムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
式（Ａ８−ＢＲ）、及び式（Ｂ）の化合物の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００を用いた。
式（Ａ８−ＢＲ）及び式（Ｂ）の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の方法で測定した。
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
（実施例１０Ａ）〜（実施例１０Ｄ）（Ｒ）−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（Ａ８−ＢＲ）の合成
Figure 2021075541
（実施例１０Ａ）
オービタルシェーカー（上海南栄実験室設備有限公司製、型号：ＮＲＹ−２００）を装備しているフラスコにＫＲＥＤ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素５ｍｇ）、Ｄ−グルコース（２００ｍｇ）、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）（２ｍｇ）、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）（１ｍｇ）及びリン酸緩衝液（３ｍＬ、１０．６２ｇのＫＨ２ＰＯ４、２１．２５ｇのＫ２ＨＰＯ４を水１０００ｍＬに加えて調製した）を混合して攪拌し、混合溶液を調製した。次に、８−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（ＳＭ８−ＢＲ））（１００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．３ｍＬ）に溶解した混合溶液を先に調製した混合溶液に加え、反応温度３０℃で、２０時間攪拌した（オービタルシェイカーは２５０ｒｐｍの回転速度）。反応溶液を一部取り出して、ＨＰＬＣ分析を行うことで、標記化合物が、ＩＰＣ収率（ＩＰＣ＝工程分析）９７．８％、光学純度９９．７％にて得られたことを確認した。
（実施例１０Ｂ）
反応容器にＫＲＥＤ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素、０．２５ｇ）、Ｄ−グルコース（１０ｇ）、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）（０．１ｇ）、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）（０．０５ｇ）及び緩衝液（１．５５ｇのＫＨ２ＰＯ４、４．０６ｇのＫ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏを水１４５ｍＬに加えた）を混合して混合溶液を調製し、２０〜２５℃にて攪拌した。次に８−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（ＳＭ８−ＢＲ））（５ｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５ｍＬ）に溶解した混合溶液を先に調製した混合溶液に滴下した。反応温度２０〜２５℃で、１時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。次いで、反応温度２０〜２５℃で、１時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。更に、反応温度２０〜２５℃で、１時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。その後、反応温度２０〜２５℃で、１６時間攪拌した（反応溶液を一部取り出して、ＨＰＬＣ分析を行うことで、標記化合物のＩＰＣ収率が９９．６％であることを確認した）。
反応溶液に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５０ｍＬ）を加え、更に水（５ｇ）を含むｄｉａｔｏｍｉｔｅ（珪藻土）（５ｇ）を加えて、混合溶液の温度を５０〜６０℃にして３０分間攪拌した。混合溶液の温度を２０〜２５℃にまで冷却し、更に同温で１時間攪拌した。前記混合溶液をろ過し、ろ過物（ｗｅｔ ｃａｋｅ）をＭＴＢＥ（５ｍＬ）洗浄し、ろ液Ａを得た。前記ｗｅｔ ｃａｋｅを反応容器に入れ、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を加え、２０〜２５℃で２時間攪拌した。ｗｅｔ ｃａｋｅが含まれる懸濁液をろ過し、ｗｅｔ ｃａｋｅをＭＴＢＥ（５ｍＬ）洗浄し、ろ液Ｂを得た。ろ液Ａ及びろ液Ｂを混合し、２０〜３０℃で５分間攪拌した後、水層及び有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４５ｍＬ）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮することで粗標記化合物（４．６１ｇ）を得た。得られた粗標記化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ：酢酸エチル＝１：１）を行うことで、標記化合物（４．１５ｇ、光学純度９９．９％）を得た。
（実施例１０Ｃ）
反応容器にＫＲＥＤ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素、０．８３ｇ）、Ｄ−グルコース（３３．２８ｇ）、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）（０．３３ｇ）、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）（０．１７ｇ）及び緩衝液（５．３１ｇのＫＨ２ＰＯ４、１３．８９ｇのＫ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏを水４９９ｍＬに加えた）を混合して混合溶液を調製し、２０〜２５℃にて攪拌した。次に８−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（ＳＭ８−ＢＲ））（１７．３ｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍＬ）に溶解した混合溶液を先に調製した混合溶液に滴下した。反応温度２０〜２５℃で、１時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。次いで、反応温度２０〜２５℃で、１時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。更に、反応温度２０〜２５℃で、１時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。その後、反応温度２０〜２５℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を一部取り出して、ＨＰＬＣ分析を行うことで、標記化合物のＩＰＣ収率が９７．４％であることを確認した。（実施例１Ｂ）と同様の後処理を行うことで、標記化合物（１７．１２ｇ、光学純度９９．９％）を得た。
（実施例１０Ｄ）
反応容器にＫＲＥＤ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素、５．５５ｇ）、Ｄ−グルコース（２２０ｇ）、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）（２．２０ｇ）、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（ＮＡＤＰ）（１．１２ｇ）及び緩衝液（３５．１２ｇのＫＨ２ＰＯ４、９１．８０ｇのＫ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏを水３３００ｍＬに加えた）を混合して混合溶液を調製し、２０〜２５℃にて攪拌した。次に８−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（ＳＭ８−ＢＲ））（１１０．３１ｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３３０ｍＬ）に溶解した混合溶液を先に調製した混合溶液に滴下した。反応温度２０〜２５℃で、１時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。次いで、反応温度２０〜２５℃で、１時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。更に、反応温度２０〜２５℃で、２時間攪拌した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のｐＨがｐＨ＝６．５〜７．０の範囲になるように調整した。その後、反応温度２０〜２５℃で、１６時間攪拌した。反応溶液を一部取り出して、ＨＰＬＣ分析を行うことで、標記化合物のＩＰＣ収率が９７．４％であることを確認した。
反応溶液に、ＭＴＢＥ（１１００ｍＬ）を加え、更に水（１１０ｇ）を含むｄｉａｔｏｍｉｔｅ（珪藻土）（１１０ｇ）を加えて、混合溶液の温度を５０〜６０℃にして３０分間攪拌した。混合溶液の温度を２０〜２５℃にまで放冷し、更に同温で２時間攪拌した。前記混合溶液をろ過し、ろ過物（ｗｅｔ ｃａｋｅ）をＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）洗浄し、ろ液Ｃを得た。前記ｗｅｔ ｃａｋｅを反応容器に入れＭＴＢＥ（９００ｍＬ）を加え、２０〜２５℃で１２時間攪拌した。ｗｅｔ ｃａｋｅが含まれる懸濁液をろ過し、ｗｅｔ ｃａｋｅをＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）洗浄し、ろ液Ｄを得た。ろ液Ｃ及びろ液Ｄを混合し、水層及び有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水（６７５ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮することで粗標記化合物（１０８．０３ｇ、光学純度９９．８％）を得た。
［式（Ａ８）の物性データ］
（１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、メーカー：Ｂｒｕｋｅｒ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ））
（実施例１０Ａ）〜（実施例１０Ｄ）で用いられた、ＫＲＥＤ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｓｐ．由来のケトン還元酵素）は、ＥｎｚｙｍｅＷｏｒｋｓ社製（製品番号：ＨＱ−Ｋ−１０５）の酵素である。
（実施例１０Ａ）〜（実施例１０Ｄ）で得られた式（Ａ８−ＢＲ）の化合物の絶対立体配置は、式（Ａ８−ＢＲ）を式（Ｂ）に変換した後に、国際公開第２００３／０９５４２０号パンフレット等に記載の方法で別途合成した式（Ｂ）の化合物の分析値と一致したことにより、決定した。
（参考例１）８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式（Ａ８−ＢＲ−Ｒａｃ）の合成
Figure 2021075541
 反応容器に８−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（ＳＭ８−ＢＲ））（２０．０ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）を加え、内温が０〜５℃にて、ＮａＢＨ４（８．２８ｇ）を加え、同温で１時間攪拌した（反応溶液を一部取り出してＨＰＬＣ分析を行い、ＩＰＣ収率が９８．５％であることを確認した）。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）を反応溶液の温度が５℃以下にて滴下し、混合溶液の温度が０〜５℃にて、０．２時間攪拌した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、水層及び有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、２５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、有機層を濃縮することで粗標記化合物（２１．５３ｇ）を得た。得られた粗標記化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ：酢酸エチル＝１：１）を行うことで、標記化合物（２１．２９ｇ）を得た。得られた式（Ａ８−ＢＲ−Ｒａｃ）の化合物は、文献公知の物性データと一致することを確認した。
（実施例１１Ａ）〜（実施例１１Ｇ）（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式（Ｂ））の合成
Figure 2021075541
 （実施例１１Ａ）
実施例１０Ａ〜実施例１０Ｄの方法と同様にして、酵素還元で得られた（Ｒ）−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式（Ａ８−ＢＲ））（１００ｍｇ）、Ｃｕ２Ｏ（４０ｍｇ）、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）、及びアンモニア水（３ｍＬ）を、封管反応容器に混合し、１０５〜１１５℃の温度にて、２０時間、封管反応を行った。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を２５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、有機層を濃縮することで粗標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。薄層クロマトグラフィー（ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ：酢酸エチル＝１：１）を行い、分取することで、標記化合物（１０ｍｇ）を得た（光学純度９６．８％）。
（実施例１１Ｂ）
実施例１０Ａ〜実施例１０Ｄの方法と同様にして、酵素還元で得られた（Ｒ）−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式（Ａ８−ＢＲ））（２．２ｇ）、Ｃｕ２Ｏ（７００ｍｇ）、ＮＭＰ（３．５ｍＬ、１．６ｖ）、及びアンモニア水（５．５ｍＬ）を、封管反応容器に混合し、１０５〜１１５℃の温度にて、３７時間、封管反応を行った（ＩＰＣ収率は、１６時間後で８３．７５％、２１時間後で８８．９１％、３７時間後で９３．１２％であることを確認した）。水（１７ｍＬ）及び酢酸エチル（１１ｍＬ）で希釈した後、ろ過し、ろ過物を酢酸エチル（４ｍＬ、３回）で洗浄し、水層及び有機層を分離した。そして、水層を酢酸エチル（１１ｍＬ、５回）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水（２０ｍＬ、２回）で洗浄し、有機層を１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液で洗浄し、有機層を濃縮することで粗標記化合物（１．２５ｇ、６１．２７％、光学純度９５．６％）を得た。
（実施例１１Ｃ）
下記表に示す条件にて封管反応を行い、反応溶媒の検証を行った。
Figure 2021075541
尚、実施例１１Ｃ−２は、（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールを０．７４ｇ（収率５０％）で得られ、実施例１１Ｃ−３は（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールを０．５ｇ（３６．６％）で得た。
（実施例１１Ｄ）
下記表に示す条件にて封管反応を行い、アンモニア水の量の検証を行った。
Figure 2021075541
 表中、（Ｂ）-Racは、式（Ｂ）のラセミ化合物を意味する。
（実施例１１Ｅ）
実施例１０Ａ〜実施例１０Ｄの方法と同様にして、酵素還元で得られた（Ｒ）−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式（Ａ８−ＢＲ））（３．００ｇ）、Ｃｕ２Ｏ（０．９６ｇ、０．５１ｅｑ）、ＮＭＰ（３ｍＬ、１ｖ）、及びアンモニア水（１０．５ｍＬ、３．５ｖ）を、封管反応容器に混合し、１０５〜１１５℃の温度にて、２１時間、封管反応を行った（反応溶液を一部取り出してＨＰＬＣ分析を行い、ＩＰＣ収率が９２．９３％であることを確認した）。反応溶液を冷却後、２５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１５ｍＬ）を反応溶液に加え、ろ過し、ろ過物を２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ、４回）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、１０ｗｔ％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を１時間かけてＣＵＮＯ（商標）（フィルター）を通して脱色した。ＣＵＮＯを２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮し、イソプロピルアセテート（６ｍＬ）を加えて、ｎ−ヘプタン（１．５ｍＬ）を３０〜４０℃の温度にて滴下し、同温で０．５時間攪拌した。更に、ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ（１０．５ｍＬ）を滴下し、３０〜４０℃の温度にて０．５時間攪拌した。更に、ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ（３．０ｍＬ）を滴下し、３０〜４０℃の温度にて０．５時間攪拌した。更に、ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ（３．０ｍＬ）を滴下し、３０〜４０℃の温度にて０．５時間攪拌した。前記混合溶液を２０℃にて３０分間冷却し、１５〜２５℃の温度で１時間攪拌した。混合溶液をろ過し、ろ過物をｎ−ヘプタン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで標記化合物（１．３７５ｇ、６０．１％）を得た。
（実施例１１Ｆ）
実施例１０Ａ〜実施例１０Ｄの方法と同様にして、酵素還元で得られた（Ｒ）−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（式（Ａ８−ＢＲ））（１６．３２ｇ、ＮＭＰ溶液、含量６１．１％）、Ｃｕ２Ｏ（３．１８ｇ、０．５１ｅｑ）、ＮＭＰ（５ｍＬ、０．５ｖ）、及びアンモニア水（３５ｍＬ、３．５ｖ）を、封管反応容器に混合し、１０５〜１１５℃の温度にて、４０時間、封管反応を行った（４０時間目のＩＰＣ収率が９０．１６％であることを確認した）。反応溶液を冷却後、２５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）及び２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を反応溶液に加え、ｄｉａｔｏｍｉｔｅ（珪藻土）（２０．００ｇ）を用いてろ過し、ろ過物（ｃａｋｅ）を２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ、２回）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、８ｗｔ％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（５０ｍＬ、２回）で洗浄し、有機層（全量の９２．５％分）を取り出し、５〜１５℃にて０．５Ｍ塩酸水溶液（１１１ｍＬ）を滴下した（この時のｐＨ＝１．２であった）。水層及び有機層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で抽出した。水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）を加え、２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ、５０ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。先に得られた有機層と合わせた後、４０℃以下にて有機層を濃縮し、ｎ−ヘプタン（８０ｍＬ）を３５〜４５℃にて滴下した後、５℃に冷却した。その後、０〜１０℃で２４時間攪拌し、ろ取し、ろ過物をｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで標記化合物（４．５０ｇ、６７．８％、光学純度９９．９％）を得た。
（実施例１１Ｇ）
下記の表の条件で封管反応を行った。
Figure 2021075541
（後処理１１Ｇ−１）
実施例１１Ｇ−１の反応が終了し、反応溶液を冷却後、２５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（３４５ｍＬ）及び２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）を反応溶液に加え、ｄｉａｔｏｍｉｔｅを用いてろ過し、ろ過物（ｃａｋｅ）を２−ＭｅＴＨＦ（２３０ｍＬ）で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（２３０ｍＬ、２回）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた有機相（１１Ｇ−１）を得た。
（後処理１１Ｇ−２）
実施例１１Ｇ−２の反応が終了し、反応溶液を冷却後、２５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（３７５ｍＬ）及び２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）を反応溶液に加え、ｄｉａｔｏｍｉｔｅを用いてろ過し、ろ過物（ｃａｋｅ）を２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ、２回）で抽出し、先に得られた有機層と合わせた有機相（１１Ｇ−２）を得た。
（後処理１１Ｇ−３）
先に得られた有機相（１１Ｇ−１）及び有機相（１１Ｇ−２）を混合した後、８ｗｔ％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（４８０ｍＬ、２回）で洗浄した後、０．５Ｍ塩酸水溶液（１１５６ｍＬ）を滴下し、ｐＨ＝０．８８に調整した。水層及び有機層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（２９０ｍＬ）で抽出した。水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２３０ｍＬ）を加え、２−ＭｅＴＨＦ（１０００ｍＬ、５００ｍＬ、５００ｍＬ、３回）で抽出した。先に得られた有機層と合わせた後、４０℃以下にて有機層を濃縮し、ｎ−ヘプタン（５７６ｍＬ）を３５〜４５℃にて滴下した後、０〜１０℃に冷却し、同温で攪拌した後、ろ取し、ろ過物をｎ−ヘプタン（９６ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで標記化合物（５３．５５ｇ、７０．８％、光学純度９９．９％）を得た。
［式（Ｂ）の物性データ］
（１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、メーカー：Ｂｒｕｋｅｒ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５２−６．４６（２Ｈ、ｍ）、４．１９−４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．９３−２．６５（３Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７，１６Ｈｚ）、２．０２−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．８５−１．６５（１Ｈ、ｍ）．
（実施例１１Ａ）〜（実施例１１Ｇ）で用いられた、アンモニア水は、25〜28％アンモニア水である。
（実施例１２Ａ）〜（実施例１２Ｂ）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミドの合成
Figure 2021075541
（実施例１２Ａ）
（実施例１１Ｇ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（３ｇ）、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（４．８３ｇ、１．０ｅｑ）、イソプロパノール（６０．０１ｇ：式（Ｂ）の化合物に対して２０重量倍）、及び４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（６．６７ｇ、１．３ｅｑ）を用いて縮合反応（反応条件：２０〜２５℃、１７時間撹拌）を行った。反応溶液に水（７５ｍＬ）を加えた後、１０〜１５ oＣに冷却し、同温で１時間攪拌した後、ろ取し、ろ過物を水で洗浄し、ろ過物を３６℃で１６時間乾燥した。得られたろ過物に２−ＭｅＴＨＦ（９０ｇ）を加え、７０〜８０℃で０．５時間攪拌した後、溶液を、４０℃以下にて溶液の容量が６ｍLになるまで減圧濃縮した。続いて、濃縮した溶液を７０〜８０℃で１時間攪拌した後、０〜５ oＣに冷却し、同温でｎ−ｈｅｐｔａｎｅ６０ｇを滴下し、更に同温で３０分間攪拌した。ろ取し、ろ過物をｎ−ｈｅｐｔａｎｅ（９ｇ）で洗浄し、ろ過物を乾燥することで、標記化合物（５．９６ｇ、光学純度９９．９％）を得た。
（実施例１２Ｂ）［スケールアップ］：
（実施例１１Ｇ）と同様の操作で得られた（Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（４４．５ｇ）、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載の製造方法により得られた（Ｅ）−２−（７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イリデン）酢酸（７２．５ｇ、１．０ｅｑ）、イソプロパノール（９００ｇ：式（Ｂ）の化合物に対して１８重量倍）、及び４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）（１００．０５ｇ、１．３ｅｑ）を用いて縮合反応（反応条件：２０〜２５℃、１３時間撹拌）を行った。（実施例１２ａ）に準じて後処理を行うことで、標記化合物（９５．７ｇ光学純度１００％）を得た。
［式（Ｉ）の化合物の物性データ］
（１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３）（δ：ｐｐｍ））：
７．８０−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−６．９２（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１０−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
（ＬＣ−ＭＳ）：
ＲＴ＝４．７３（分）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４
式（Ｉ）の化合物の光学純度は、島津 ＨＰＬＣ ＬＣ−ＶＰシステムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４：窒素導入口
Ｍ１：原料＋ＴＥＭＰＯ＋ジクロロメタンを含む容器
Ｍ２：ＫＢｒ＋ＮａＨＣＯ３＋水を含む容器
Ｍ３：ＮａＣｌＯを含む容器
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３：ポンプ
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３：前冷却チューブ
Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３：攪拌機
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３：反応容器
ＣＤ：回収ドラム

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物を製造する方法であって、
    式（ＳＭ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（ＳＭ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式（Ａ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物を得る工程、
    及び、式（Ａ８）で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物を得る工程、
    及び、式（Ｂ）で表される化合物またはその塩と式（ＣＡ−１）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む、製造方法。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物を製造する方法であって、
    式（Ａ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物を得る工程、
    及び、式（Ｂ）で表される化合物またはその塩と式（ＣＡ−１）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む、製造方法。
  3. 式（Ｉ）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物を製造する方法であって、
    式（Ｂ）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物又はその塩と式（ＣＡ−１）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物と縮合剤としてＤＭＴ−ＭＭを用いて縮合反応を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む、製造方法。
  4. 式（Ｂ）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物を製造する方法であって、
    式（ＳＭ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（ＳＭ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式（Ａ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物を得る工程、
    及び、式（Ａ８）で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）で表される化合物を得る工程を含む、製造方法。
  5. 式（Ｂ）：
    Figure 2021075541
     で表される化合物を製造する方法であって、
    式（Ａ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式（Ｂ）で表される化合物を得る、製造方法。
  6. 式（Ａ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物を製造する方法であって、
    式（ＳＭ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（ＳＭ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式（Ａ８）で表される化合物を得る、製造方法。
  7. 式（Ａ８）：
    Figure 2021075541
     ［式（Ａ８）において、Ｘはハロゲン原子である］
    で表される化合物。

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