JP2021075541A - ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−((7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの新規製造方法を提供する。【解決手段】下記化合物(B)のラセミ体である化合物(A)のアミノ基の保護、酸化、不斉還元及び脱保護により、有用な製造中間体である下記化合物(B)を製造する工程を含む、(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−((7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドを製造する方法である。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体である下記式(I)の(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−((7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの新規製造方法に関する。また、本発明は、下記式(I)の化合物の製造に有用な中間体である下記式(B)の(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール又はその塩の新規製造方法に関する。
式(I)の(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−((7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドは、TRPV1拮抗剤(TRPV1=Transient Receptor Potential Vanilloid 1)であり、TRPV1受容体が関与する疾患(例えば、疼痛(例えば、神経因性疼痛、糖尿病性神経痛、手術後疼痛、変形性関節症、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、等)、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、炎症性皮膚疾患、アレルギー疾患、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、又はそう痒症等)の予防及び/又は治療剤として期待されている(特許文献1)。
Figure 2021075541
式(I)の化合物の製造方法が、国際公開第2007/010383号パンフレット(特許文献1)に開示されている。当該文献中では、式(I)の化合物は、下記(scheme A)に示される<工程1>〜<工程3>の工程で製造されている。
<工程1>文献公知の方法(例えば、国際公開第2005/040100号パンフレット(特許文献2)、等)に従い製造された8−アミノ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(式(IM−3))、(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(式(CA−1)[CAS No.920334−15−2]、非特許文献1)及び縮合剤(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl))を用いた縮合反応を行うことで、式(IM−k)の化合物を得る。
<工程2>式(IM−k)の化合物を水素化ホウ素ナトリウムにて還元することで、式(I−Rac)の化合物を得る。
<工程3>式(I−Rac)の化合物を光学活性カラムにて光学分割することで、式(I)の化合物及びその異性体である式(I−S)の化合物を得る。
しかし、当該製造方法は、最終工程においてカラム分割を行い、式(I)の化合物を得ており、カラム分割後に得られた式(I−S)の化合物を再利用することが難しい。
Figure 2021075541
一方、式(I)の部分構造式に当たる、下記式(B):
Figure 2021075541
の化合物の製造方法が、国際公開第2005/040100号パンフレット(特許文献2)、国際公開第2003/095420号パンフレット(特許文献3)、国際公開第2005/040119号パンフレット(特許文献4)、及び国際公開第2010/127855号パンフレット(特許文献5)に開示されている。当該文献中では、8−アミノナフタレン−2−オール(式(SM−1))を出発物質として、フェノール基のアルキル化、Birch還元、アルキル基の脱保護の反応を経て得られる8−アミノ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(式(IM−3))をRu触媒存在下、不斉還元を行うことで、式(B)の化合物を製造している(scheme 1)。
しかし、当該製造方法は、その工程でBirch還元を使用すること、及び最終工程の不斉還元において金属(Ru)触媒を用いており、得られた化合物中の金属(Ru)の残存率を低減させる工程が必要になる。
Figure 2021075541
又、式(B)の化合物の製造方法が、国際公開第2009/050289号パンフレット(特許文献6)、国際公開第2010/045401号パンフレット(特許文献7)、及び国際公開第2010/045402号パンフレット(特許文献8)にも開示されている。当該文献中では、8−アミノナフタレン−2−オール(式(SM−1))を出発物質として、ナフタレン環を環選択的に還元することでラセミ体である8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式A)へ誘導した後に、光学活性カラムを用いて分割することで、式(B)の化合物を製造している(scheme 2)。
しかし、当該製造方法は、カラム分割後に得られた他の異性体(S体)を再利用することが難しい。
Figure 2021075541
更に、国際公開第2009/055749号パンフレット(特許文献9)にも式(B)の化合物の製造方法が開示されている。当該文献中では、式(A)のラセミ体にキラル補助基を導入し、ジアステレオ分割を行った後に得られたジアステレオマーをカラムにより分割することで、式(B)の化合物を製造している(scheme 3)。
しかし、当該製造方法も、カラム分割後に得られた他の異性体(S体)を再利用することが難しい。
Figure 2021075541
前記各文献で開示されている式(B)の化合物を製造する方法は、製造過程の反応の種類、使用する試薬、ラセミ体若しくはジアステレオ異性体をカラムにより分割することにより分割後の他の異性体の再利用が難しい点等の課題を有しており、式(B)の化合物の大量合成又は工業的生産においては、その改良製法が求められる。即ち、式(B)の化合物の大量合成もしくは工業的生産を考えた場合には、前記各文献記載の製造方法とは異なる新規な製造方法を見出すことが求められている。式(B)の化合物を高収率かつ高光学純度で大量合成する製造方法は、未だ知られてないことから、式(B)の化合物を短工程、高い化学収率、かつ高い光学純度で大量合成する製造方法を見出すことができれば、式(B)の化合物の製造の上記課題が解決できると考えられる。
TEMPO(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル)を酸化剤として2級アルコールをケトンに酸化する方法が、米国特許第5136103号明細書(特許文献10)等に開示されている。しかし、分子内に置換アミノ基及び水酸基を有する1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(例えば、tert−ブチル−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート、等)を原料に用いた、TEMPO酸化反応は知られていない。又、当該化合物を原料に用いた、Flow chemistry(Flow reaction)によるTEMPO酸化反応も知られていない。
米国特許第5225339号明細書(特許文献11)又は米国特許第5342767号明細書(特許文献12)に、Lactobacillus kefir由来の還元酵素によるケトンの還元が開示されているが、保護基置換アミノ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン又はβ−テトラロンの様なケト化合物へ適応された酵素還元は開示されていない。
Advanced Synthesis & Catalysis、350(14+15)、p2322−2328、2008年(非特許文献2)にα−又はβ−テトラロンのケトンの酵素還元(還元酵素:Lactobacillus kefir由来)が開示されている。しかし、Lactobacillus kefir由来の還元酵素を用いた場合、β−テトラロンのケトン基の還元反応は進行しないと明示されている。
国際公開第2018/205948号パンフレット(特許文献13)に、8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール([CAS No.444619−84−5]、非特許文献3)及びその製造方法が開示されているが、そのキラル体の1つである(R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよびその製造方法は、知られていない。
CAS Registryに、8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール([CAS No.1823867−35−1]、非特許文献4)が開示されているが、そのキラル体の1つである(R)−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよびその製造方法は、知られていない。又、CAS Registryに、8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール([CAS No.1823929−47−0]、非特許文献5)が開示されているが、そのキラル体の1つである(R)−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよびその製造方法は、知られていない。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,18(6),p1830−1834,2008年(非特許文献6)に、8−ブロモ−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールに、Pd触媒(Pd(dba))及びtert−ブチルカルバメートを用いたアミノ化反応、続くBoc基の脱保護により、8−アミノ−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールを製造する方法(収率18%)が開示されている。
国際公開第2007/010383号パンフレット 国際公開第2005/040100号パンフレット 国際公開第2003/095420号パンフレット 国際公開第2005/040119号パンフレット 国際公開第2010/127855号パンフレット 国際公開第2009/050289号パンフレット 国際公開第2010/045401号パンフレット 国際公開第2010/045402号パンフレット 国際公開第2009/055749号パンフレット 米国特許第5136103号明細書 米国特許第5225339号明細書 米国特許第5342767号明細書 国際公開第2018/205948号パンフレット
CAS No.920334−15−2 Advanced Synthesis & Catalysis,350(14+15),p2322−2328,2008年 CAS No.444619−84−5 CAS No.1823867−35−1 CAS No.1823929−47−0 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,18(6),p1830−1834,2008年
このような状況のもと、上記式(I)の化合物の新たな製造方法が求められていた。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、鋭意研究を重ねてきた。その結果、収率良く、且つ容易に前記式(I)の化合物を製造する新規な製造方法を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。即ち、縮合剤にDMT−MM(4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド)(CAS No:3945−69−5)を用いて、式(CA−1)で表されるカルボン酸及び式(B)で表されるアミノアルコール又はその塩の縮合反応により、式(I)の化合物の新規な製造方法を見出した(Scheme B)。
Figure 2021075541
また、式(I)の化合物の製造に有用な中間体である式(B)の化合物又はその塩の新規な製造方法なども見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った(Scheme C−1)。
Figure 2021075541
更に、別途、式(I)の化合物の製造に有用な中間体である式(B)の化合物又はその塩の新規な製造方法なども見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った(Scheme C−2)。
Figure 2021075541
本発明により、前記式(I)の化合物、または前記式(B)の化合物又はその塩の新たな製造方法が提供される。好ましくは、前記式(I)の化合物、または式(B)の化合物又はその塩の大量合成又は工業的生産に適した効率的な製造方法が提供される。本発明のいくつかの態様の製造方法は、式(I)の化合物、または式(B)の化合物又はその塩を収率良く、且つ工業的に有利に製造できる方法であり、産業上の有用性が高い。又、別のいくつかの態様では、式(B)で表される化合物及びその塩を得るため原料となる、式(A−7)及び式(A8)で表される新規化合物が提供される。
フローケミストリーで用いられる反応装置の例である。 式(B)の化合物のHBr塩の結晶構造を示す図である。 式(I)の化合物の結晶構造を示す図である。
[本発明の態様]
ここでは、前記式(I)の化合物の製造方法が提供される。いくつかの態様は、式(A)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。別のいくつかの態様は、式(A−5)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(A−6)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(A−7)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。
また別のいくつかの態様は、式(SM8)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(SM8−BR)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(A8)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(A8−BR)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(B)の化合物を出発物質とした、式(I)の化合物の製造方法である。
また、前記式(B)の化合物又はその塩の製造方法も提供される。いくつかの態様は、式(A)の化合物を出発物質とした、式(B)の化合物又はその塩の製造方法である。別のいくつかの態様は、式(A−5)の化合物を出発物質とした、式(B)の化合物又はその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(A−6)の化合物を出発物質とした、式(B)の化合物又はその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(A−7)の化合物を出発物質とした、式(B)の化合物又はその塩の製造方法である。
また別のいくつかの態様は、式(SM8)で表される化合物を出発物質とした、式(B)で表される化合物及びその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(SM8−BR)で表される化合物を出発物質とした、式(B)で表される化合物及びその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(A8)で表される化合物を出発物質とした、式(B)で表される化合物及びその塩の製造方法である。また別のいくつかの態様は、式(A8−BR)で表される化合物を出発物質とした、式(B)で表される化合物及びその塩の製造方法である。
また、さらに別のいくつかの態様は、式(A−5)又は式(A−7)の化合物を出発物質とした、式(A−6)の化合物の製造方法である。またさらに別のいくつかの態様は、式(A−6)の化合物を出発物質とした、式(A−7)の化合物の製造方法である。また、さらに別のいくつかの態様は、式(A−7)で表される化合物である。
また、さらに別のいくつかの態様は、式(SM8)で表される化合物を出発物質とした、式(A8)で表される化合物の製造方法である。また、さらに別のいくつかの態様は、式(SM8−BR)で表される化合物を出発物質とした、式(A8−BR)で表される化合物の製造方法である。また、さらに別のいくつかの態様は、前記式(A8)で表される化合物、及び式(A8−BR)で表される化合物である。
以下、各態様について具体的に記載する。
[1]第1の態様は、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
式(A):
Figure 2021075541
で表される化合物のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル化して、式(A−5):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−5)で表される化合物を酸化反応させて、式(A−6):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−6)で表される化合物を不斉還元させて、式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
及び、式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B)で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法である。
[2]第2の態様は、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
式(A−5):
Figure 2021075541
で表される化合物を酸化反応させて、式(A−6):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−6)で表される化合物を不斉還元させて、式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
及び、式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B)で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法である。
[3]第3の態様は、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
式(A−6):
Figure 2021075541
で表される化合物を不斉還元させて、式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
及び、式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B)で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法である。
[4]第4の態様は、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B)で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、製造方法である。
[4B]第4Bの態様は、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物の塩を製造する方法であって、式(B)で表される化合物に、酸を添加することにより、式(B)で表される化合物の塩を得る工程を含む、製造方法である。
[4B−1]前記態様[4B]において、式(B)で表される化合物の塩を得る工程で用いる酸としては、好ましくは無機酸又は有機酸であり、より好ましくは無機酸であり、更に好ましくは臭化水素酸である。
[5]第5の態様は、式(A−6):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A−5):
Figure 2021075541
で表される化合物を酸化反応させて、式(A−6)で表される化合物を得る工程を含む、製造方法である。
[6]第6の態様は、式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A−6):
Figure 2021075541
で表される化合物を不斉還元させて、式(A−7)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[7]第7の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[8]第8の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A):
Figure 2021075541
で表される化合物のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル化して、式(A−5):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−5)で表される化合物を酸化反応させて、式(A−6):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−6)で表される化合物を不斉還元させて、式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物又はその塩と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[9]第9の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A−5):
Figure 2021075541
で表される化合物を酸化反応させて、式(A−6):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−6)で表される化合物を不斉還元させて、式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物又はその塩と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[10]第10の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A−6):
Figure 2021075541
で表される化合物を不斉還元させて、式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物又はその塩と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[11]第11の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物又はその塩を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物又はその塩と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[12]第12の態様は、式(A−7):
Figure 2021075541
で表される化合物である。
前記各態様において、「式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて、式(B)で表される化合物又はその塩を得る工程」は、さらに、
式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて得られる式(B)で表される化合物の塩を脱塩することにより式(B)で表される化合物を得ること、あるいは
式(A−7)で表される化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護させて得られる式(B)で表される化合物をその塩に変換することにより、式(B)で表される化合物の塩を得ること、
を含んでよい。
[13]第13の態様は、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(SM8):
Figure 2021075541
[式(SM8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式(A8):
Figure 2021075541
[式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物を得る工程、
及び、式(A8)で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B)で表される化合物を得る工程を含む、製造方法である。
[13−1]前記態様[13]において、式(SM8)及び式(A8)で表される化合物中のXは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり;より好ましくは、臭素原子である。
[13−2]前記態様[13]において、触媒は、好ましくはPd触媒又はCu触媒であり、より好ましくは、Cu触媒であり、更に好ましくはCuOである。
[13−3]第13−3の態様は、前記態様[13]の式(B)で表される化合物の塩の製造方法であって、式(B)で表される化合物に、無機酸又は有機酸を添加することにより、式(B)で表される化合物の塩を得る製造方法である。式(B)で表される化合物の塩を得る際に用いる無機酸又は有機酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩酸又は臭化水素酸であり、更に好ましくは臭化水素酸である。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子等である。
[14]第14の態様は、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A8):
Figure 2021075541
[式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B)で表される化合物を得る、製造方法である。
[14−1]前記態様[14]において、式(A8)で表される化合物中のXは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり;より好ましくは、臭素原子である。
[14−2]前記態様[14]において、触媒は、好ましくはPd触媒又はCu触媒であり、より好ましくは、Cu触媒であり、更に好ましくはCuOである。
[14−3]第14−3の態様は、前記態様[14]の式(B)で表される化合物の塩の製造方法であって、式(B)で表される化合物に、無機酸又は有機酸を添加することにより、式(B)で表される化合物の塩を得る製造方法である。式(B)で表される化合物の塩を得る際に用いる無機酸又は有機酸は、好ましくは無機酸であり、より好ましくは塩酸又は臭化水素酸であり、更に好ましくは臭化水素酸である。
[15]第15の態様は、式(A8):
Figure 2021075541
[式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物を製造する方法であって、
式(SM8):
Figure 2021075541
[式(SM8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式(A8)で表される化合物を得る、製造方法である。
[15−1]前記態様[15]において、式(SM8)及び式(A8)で表される化合物中のXは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり;より好ましくは、臭素原子である。
[16]第16の態様は、式(A8):
Figure 2021075541
[式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物である。
[16−1]前記態様[16]において、式(A8)で表される化合物中のXは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり;より好ましくは、臭素原子である。
[17]第17の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(SM8):
Figure 2021075541
[式(SM8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式(A8):
Figure 2021075541
[式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物を得る工程、
及び、式(A8)で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[17−1]前記態様[17]において、式(SM8)及び式(A8)で表される化合物中のXは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり;より好ましくは、臭素原子である。
[17−2]前記態様[17]において、触媒は、好ましくはPd触媒又はCu触媒であり、より好ましくは、Cu触媒であり、更に好ましくはCuOである。
[18]第18の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(SM8):
Figure 2021075541
[式(SM8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式(A8):
Figure 2021075541
[式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物を得る工程、
及び、式(A8)で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物に、酸を添加することにより、式(B)で表される化合物の塩を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物の塩と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[18−1]前記態様[18]において、式(SM8)及び式(A8)で表される化合物中のXは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり;より好ましくは、臭素原子である。
[18−2]前記態様[18]において、触媒は、好ましくはPd触媒又はCu触媒であり、より好ましくは、Cu触媒であり、更に好ましくはCuOである。
[18−3]前記態様[18]において、式(B)で表される化合物の塩を得る工程で用いる酸としては、好ましくは無機酸又は有機酸であり、より好ましくは無機酸であり、更に好ましくは塩酸又は臭化水素酸であり、特に好ましくは臭化水素酸である。
[19]第19の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A8):
Figure 2021075541
[式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[19−1]前記態様[19]において、式(SM8)及び式(A8)で表される化合物中のXは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり;より好ましくは、臭素原子である。
[19−2]前記態様[19]において、触媒は、好ましくはPd触媒又はCu触媒であり、より好ましくは、Cu触媒であり、更に好ましくはCuOである。
[20]第20の態様は、式(I):
Figure 2021075541
で表される化合物を製造する方法であって、
式(A8):
Figure 2021075541
[式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B):
Figure 2021075541
で表される化合物を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物に、酸を添加することにより、式(B)で表される化合物の塩を得る工程、
及び、式(B)で表される化合物の塩と式(CA−1):
Figure 2021075541
で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む製造方法である。
[20−1]前記態様[20]において、式(SM8)及び式(A8)で表される化合物中のXは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり;より好ましくは、臭素原子である。
[20−2]前記態様[20]において、触媒は、好ましくはPd触媒又はCu触媒であり、より好ましくは、Cu触媒であり、更に好ましくはCuOである。
[20−3]前記態様[20]において、式(B)で表される化合物の塩を得る工程で用いる酸としては、好ましくは無機酸又は有機酸であり、より好ましくは無機酸であり、更に好ましくは塩酸又は臭化水素酸であり、特に好ましくは臭化水素酸である。
以下、前記態様における各反応について詳細な説明をする。
<式(A−5)の化合物を製造する工程>
式(A−5)の化合物は、式(A)の化合物のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル化することにより得られる。
tert−ブトキシカルボニル化剤としては、例えば、二炭酸ジ−tert−ブチル(BocO)、2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(Boc−ON)、N−tert−ブトキシカルボニルイミダゾール、2−(tert−ブトキシカルボニルチオ)−4,6−ジメチルピリミジン、1−tert−ブトキシカルボニル−1,2,4−トリアゾール、炭酸 tert−ブチルフェニル、カルバジン酸 tert−ブチル、及びN−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)フタルイミド、等が挙げられる。好ましくは、二炭酸ジ−tert−ブチル(BocO)、2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(Boc−ON)であり、より好ましくは、二炭酸ジ−tert−ブチル(BocO)である。
tert−ブトキシカルボニル化剤の使用量は、式(A)の化合物1モル当量に対して、通常、1.0〜2.0モル当量であり、好ましくは1.1〜1.8モル当量であり、より好ましくは1.3〜1.65モル当量である。
反応は溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、tert−ブチルエーテル、トルエン、水、等の反応に関与しない溶媒又はそれらの混合溶媒を用いることが可能であり、用いるtert−ブトキシカルボニル化剤の種類に応じて適宜選択できる。好ましくは、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒、及び1,4−ジオキサン−水の混合溶媒であり、より好ましくは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒、及び1,4−ジオキサン−水の混合溶媒である。
反応は塩基の存在下で行われてもよい。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基を用いることが可能であり、用いるtert−ブトキシカルボニル化剤の種類に応じて適宜選択できる。好ましくは、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン及びピリジンであり、より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
塩基の使用量は、式(A)の化合物1モル当量に対して、例えば、1.0〜4.0モル当量であり、好ましくは1.0〜3.5モル当量であり、より好ましくは1.0〜3.2モル当量である。
反応温度は、例えば、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲、−78℃から室温の範囲、0℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は0℃から室温の範囲、等で反応を行うことが可能であり、用いるtert−ブトキシカルボニル化剤の種類に応じて適宜選択できる。好ましくは、20℃から55℃の範囲である。
<式(A−6)の化合物を製造する工程>
式(A−6)の化合物は、式(A−5)の化合物又は式(A−7)の化合物を酸化反応させることにより得られる。
酸化反応としては、例えば、Swern酸化、PCC酸化(クロム酸塩酸化)、デスマーチン酸化、TPAP酸化、TEMPO酸化、等が挙げられる。好ましくは、TEMPO酸化である。
TEMPO酸化とは、一般的に、酸化剤として、TEMPOと再酸化剤とを組み合わせて、アルコール等の基質を酸化する反応である。また、TEMPO酸化は、塩基の存在下で行うこともできる。
酸化反応では、例えば、バッチ法及びフローケミストリー(連続攪拌槽反応器(CSTR:continuous stirred tank reactor)を用いるフローモードによる反応)が用いられる。
酸化反応における酸化剤の使用量は、式(A−5)の化合物又は式(A−7)の化合物1モル当量に対して、通常、1.0〜2.2モル当量であり、好ましくは1.2〜2.1モル当量であり、より好ましくは1.4〜2.0モル当量である。
TEMPO酸化におけるTEMPOの使用量は、式(A−5)の化合物又は式(A−7)の化合物1モル当量に対して、通常、0.01〜1.0モル当量であり、好ましくは0.05〜0.7モル当量であり、より好ましくは0.5モル当量である。
TEMPO酸化における再酸化剤の例には、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO)やヨードベンゼンジアセテートなどが含まれる。TEMPO酸化における次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、式(A−5)の化合物又は式(A−7)の化合物1モル当量に対して、通常、1.0〜2.5モル当量であり、好ましくは1.1〜2.2モル当量であり、より好ましくは1.2〜2.0モル当量である。
TEMPO酸化は、塩基の存在下で行うことができ、例えば、塩基としてのNaHCOの使用量は、式(A−5)の化合物又は式(A−7)の化合物1モル当量に対して、通常、1.0〜5.0モル当量であり、好ましくは2.0〜4.5モル当量であり、より好ましくは4.0モル当量である。
TEMPO酸化におけるKBrの使用量は、式(A−5)の化合物又は式(A−7)の化合物1モル当量に対して、通常、0.01〜0.30モル当量であり、好ましくは0.02〜0.25モル当量であり、より好ましくは0.05〜0.2モル当量である。
酸化反応(例えば、TEMPO酸化)は溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることが可能であり、用いる酸化反応の種類に応じて適宜選択できる。TEMPO酸化においては、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、ジクロロメタン−水、アセトニトリル−水、又はアセトン−水であり、更に好ましくはジクロロメタン、水、又はジクロロメタン−水である。
酸化反応(例えば、TEMPO酸化の反応温度)は、例えば、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲、−78℃から室温の範囲、0℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は0℃から室温の範囲、等で反応を行うことが可能であり、用いる酸化反応に応じて適宜選択できる。TEMPO酸化においては、好ましくは、−2℃から5℃の範囲である。
TEMPO酸化反応後に、TEMPOを除去する為に、Na(水溶液)等の還元剤を、用いることも可能である。
<式(A−7)の化合物を製造する工程>
式(A−7)の化合物は、式(A−6)のケトン化合物を不斉還元させることにより得られる。
不斉還元としては、例えば、化学触媒等を用いる不斉還元、生体触媒(酵母、真菌、カビ、酵素、等)を用いた不斉還元、等が挙げられる。好ましくは、酵素を用いた不斉還元であり、より好ましくは、酵素としてケトン還元酵素(ケトレダクターゼ(KRED:keto reductase))を用いた不斉還元であり、特に好ましくは、酵素としてLactobacillus sp.由来のケトン還元酵素を用いた不斉還元である。ケトン還元酵素を用いる不斉還元は、ケトン還元酵素と、補酵素と、補酵素再生系と、を用いて行われる。ケトン還元酵素の補酵素の典型例には、NADPが含まれる。また、補酵素であるNADPを再生させる補酵素再生系の典型例として、グルコース脱水素酵素(GDH)によるグルコースの酸化が知られている。また、ケトン還元酵素を用いる不斉還元は、溶媒中、緩衝液の存在下で行われることが好ましい。
不斉還元における還元剤の使用量は、例えば、化学触媒等を用いる不斉還元では、式(A−6)で表される化合物1モル当量に対して、通常、1.0〜2.2モル当量であり、好ましくは1.2〜2.0モル当量である。
酵素を用いた不斉還元において、酵素の使用量は、式(A−6)の化合物1gに対して、通常、1.0〜25倍量であり、好ましくは5〜20倍量であり、より好ましくは10倍量である。
Lactobacillus sp.由来のケトン還元酵素を用いた不斉還元において、酵素の使用量は、式(A−6)の化合物1gに対して、通常、1.0〜25倍量であり、好ましくは5〜20倍量であり、より好ましくは10倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、D−グルコースが用いられてよい。D−グルコースを用いる場合、D−グルコースの使用量は、式(A−6)の化合物1gに対して、通常、1.0〜5.0倍量であり、好ましくは1.5〜3.5倍量であり、より好ましくは2.0倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、グルコース脱水素酵素(GDH)が用いられてよい。グルコース脱水素酵素(GDH)を用いる場合、グルコース脱水素酵素(GDH)の使用量は、式(A−6)の化合物1gに対して、通常、0.01〜0.5倍量であり、好ましくは0.05〜0.2倍量であり、より好ましくは0.05倍量又は0.2倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、補酵素が用いられてもよく、例えば、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)が用いられてよい。ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)を用いる場合、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)の使用量は、式(A−6)の化合物1gに対して、通常、0.01〜0.5倍量であり、好ましくは0.025〜0.1倍量であり、より好ましくは0.025倍量又は0.1倍量である。
不斉還元は溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることが可能であり、用いる酵素の種類に応じて適宜選択できる。
酵素を用いた不斉還元において、緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、リン酸カリウム緩衝液(例えば、KHPO・3HO、KHPO、等の試薬から調製できる)、Tris/HCl緩衝液、四ホウ酸ナトリウム・塩酸緩衝液、又はトリエタノールアミン緩衝液、等の緩衝液を用いることが可能であり、用いる酵素の種類に応じて適宜選択できる。
Lactobacillus sp.由来のケトン還元酵素を用いた不斉還元においては、溶媒としては、好ましくは、ジメチルスルホキシド、トルエン、水又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエン、水又はトルエン−水の混合溶媒である。
酵素を用いた不斉還元において、有機溶媒の使用量は、式(A−6)の化合物1gに対して、通常、1.0〜15倍量であり、好ましくは2〜13倍量であり、より好ましくは5.0倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、緩衝液の使用量は、式(A−6)の化合物1gに対して、通常、10〜40倍量であり、好ましくは15〜30倍量であり、より好ましくは30倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、反応溶液のpHは、通常6.0〜7.5であり、好ましくは6.0〜6.5、6.5〜7.0又は6.0〜7.0であり、より好ましくは6.0〜7.0である。
不斉還元を行う際の反応温度は、例えば、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲、−78℃から室温の範囲、0℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は0℃から室温の範囲、等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、0℃から室温の範囲である。
酵素を用いた不斉還元を行う際の反応温度は、通常、酵素が失活しない温度の範囲であり、好ましくは20〜60℃の範囲であり、より好ましくは、20〜25℃の範囲又は50〜60℃の範囲であり、さらに好ましくは、20〜25℃の範囲である。
<式(A−7)から式(B)の化合物又はその塩を製造する工程>
式(B)の化合物又はその塩は、式(A−7)のキラルアルコール化合物のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護すること、又はtert−ブトキシカルボニル基を脱保護して得られる式(B)の化合物の塩を脱塩すること、又はtert−ブトキシカルボニル基を脱保護して得られる式(B)の化合物をその塩に変換することにより得られる。
t−ブトキシカルボニル基の脱保護に用いる試薬としては、通常、酸性試薬が挙げられるが、好ましくは塩化水素(塩酸、又は塩化アセチルとメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて溶媒系中で発生させる、等)、臭化水素、トリフルオロ酢酸であり、より好ましくは、塩化水素(塩酸、又は塩化アセチルとメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて溶媒系中で発生させる、等)、トリフルオロ酢酸であり、特に好ましくは塩化水素(塩酸、又は塩化アセチルとメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて溶媒系中で発生させる、等)である。
t−ブトキシカルボニル基の脱保護は溶媒の存在下で行われてよい。t−ブトキシカルボニル基の脱保護をする際の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、ブタノール等のアルコール系溶媒であり、より好ましくはプロパノ−ル(n−プロパノ−ル)である。
t−ブトキシカルボニル基の脱保護を行う際の反応温度は、例えば、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲、−78℃から室温の範囲、0℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は0℃から室温の範囲、等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、0〜55℃の範囲である。
式(B)の化合物の塩は塩基を用いて脱塩させることができる。式(B)の化合物の塩を脱塩させる際の塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基を用いることが可能であり、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸ナトリウムであり、より好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
式(B)の化合物の塩の脱塩は溶媒の存在下で行うことができる。式(B)の化合物の塩を脱塩させる際の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水、酢酸エチル−水、又は酢酸イソプロピル−水の混合溶媒であり、より好ましくは、酢酸エチル−水の混合溶媒である。
<式(B)の化合物からその塩を製造する工程>
式(B)の化合物は有機酸又は無機酸を用いて塩に変換させることができる。式(B)の化合物を塩に変換させる際の酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、N−アセチルシステイン、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸を用いることが可能であり、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸であり、より好ましくは塩酸、臭化水素酸であり、更に好ましくは臭化水素酸である。
式(B)の化合物を塩に変換させる際に溶媒の存在下で行うことができる。式(B)の化合物を塩に変換させる際の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられ、より好ましくは、酢酸エチル、水、又は酢酸エチル−水である。
<式(A8)で表される化合物を製造する工程>
式(A8)で表される化合物は、式(SM8)で表されるケトン化合物を不斉還元させることにより得られる。
不斉還元としては、例えば、化学触媒等を用いる不斉還元、生体触媒(酵母、真菌、カビ、酵素、等)を用いた不斉還元、等が挙げられる。好ましくは、酵素を用いた不斉還元であり、より好ましくは、酵素としてケトン還元酵素(ケトレダクターゼ(KRED:keto reductase))を用いた不斉還元であり、特に好ましくは、酵素としてEscherichia coli sp.由来のケトン還元酵素を用いた不斉還元である。ケトン還元酵素を用いる不斉還元は、ケトン還元酵素と、補酵素と、補酵素再生系と、を用いて行われる。ケトン還元酵素の補酵素の典型例には、NADPが含まれる。また、補酵素であるNADPを再生させる補酵素再生系の典型例として、グルコース脱水素酵素(GDH)によるグルコースの酸化が知られている。また、ケトン還元酵素を用いる不斉還元は、溶媒中、緩衝液の存在下で行われることが好ましい。
不斉還元における還元剤の使用量は、例えば、化学触媒等を用いる不斉還元では、式(SM8)で表される化合物1モル当量に対して、通常、1.0〜2.2モル当量であり、好ましくは1.2〜2.0モル当量である。
酵素を用いた不斉還元において、酵素の使用量は、式(SM8)で表される化合物1gに対して、通常、0.01〜0.1倍量であり、好ましくは0.02〜0.07倍量であり、より好ましくは0.047〜0.05倍量である。
Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素(KRED)を用いた不斉還元において、酵素の使用量は、式(SM8)で表される化合物1gに対して、0.01〜0.1倍量であり、好ましくは0.02〜0.07倍量であり、より好ましくは0.047〜0.05倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、D−グルコースが用いられてよい。D−グルコースを用いる場合、D−グルコースの使用量は、式(SM8)で表される化合物1gに対して、通常、1.0〜5.0倍量であり、好ましくは1.5〜3.5倍量であり、より好ましくは1.9〜2.0倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、グルコース脱水素酵素(GDH)が用いられてよい。グルコース脱水素酵素(GDH)を用いる場合、グルコース脱水素酵素(GDH)の使用量は、式(SM8)で表される化合物1gに対して、通常、0.01〜0.1倍量であり、好ましくは0.01〜0.05倍量であり、より好ましくは0.019〜0.02倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)が用いられてよい。ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)を用いる場合、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)の使用量は、式(SM8)で表される化合物1gに対して、通常、0.001〜0.1倍量であり、好ましくは0.005〜0.05倍量であり、より好ましくは0.009〜0.01倍量である。
不斉還元は溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることが可能であり、用いる酵素の種類に応じて適宜選択できる。
酵素を用いた不斉還元において、緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、リン酸カリウム緩衝液(例えば、KHPO・3HO、KHPO、等の試薬から調製できる)、Tris/HCl緩衝液、四ホウ酸ナトリウム・塩酸緩衝液、又はトリエタノールアミン緩衝液、等の緩衝液を用いることが可能であり、用いる酵素の種類に応じて適宜選択できる。
Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素(KRED)を用いた不斉還元においては、溶媒としては、好ましくは、ジメチルスルホキシド、水又はジメチルスルホキシド−水の混合溶媒である。
Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素(KRED)を用いた不斉還元において、有機溶媒の使用量は、式(SM8)で表される化合物1gに対して、通常、1.0〜10倍量であり、好ましくは2〜5倍量であり、より好ましくは2.5〜3.0倍量である。
Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素(KRED)を用いた不斉還元において、緩衝液の使用量は、式(SM8)で表される化合物1gに対して、通常、10〜40倍量であり、好ましくは15〜30倍量であり、より好ましくは28〜30倍量である。
酵素を用いた不斉還元において、反応溶液のpHは、通常6.0〜7.5であり、好ましくは6.5〜7.0である。
不斉還元を行う際の反応温度は、例えば、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲、−78℃から室温の範囲、0℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は0℃から室温の範囲、等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、0℃から室温の範囲である。
酵素を用いた不斉還元を行う際の反応温度は、通常、酵素が失活しない温度の範囲であり、好ましくは20〜60℃の範囲であり、より好ましくは、20〜35℃の範囲であり、さらに好ましくは、20〜30℃の範囲である。
本明細書中、特に断りがない場合は、式(SM8)と記載した場合、その下位の式(例えば、式(SM8−FL)、式(SM8−CL)、式(SM8−BR)、式(SM8−ID)等)を含むことを意味する。又、同様に本明細書中、特に断りがない場合は、式(A8)と記載した場合、その下位の式(例えば、式(A8−FL)、式(A8−CL)、式(A8−BR)、式(A8−ID)等)を含むことを意味する。
また、式(SM8−FL)は、式(SM8)で表される化合物において、X=フッ素原子の化合物である。式(SM8−CL)は、式(SM8)で表される化合物において、X=塩素原子の化合物である。式(SM8−BR)は、式(SM8)で表される化合物において、X=臭素原子の化合物である。式(SM8−ID)は、式(SM8)で表される化合物において、X=ヨウ素原子の化合物である。
また、式(A8−FL)は、式(A8)で表される化合物において、X=フッ素原子の化合物である。式(A8−CL)は、式(A8)で表される化合物において、X=塩素原子の化合物である。式(A8−BR)は、式(A8)で表される化合物において、X=臭素原子の化合物である。式(A8−ID)は、式(A8)で表される化合物において、X=ヨウ素原子の化合物である。
<式(A8)から式(B)で表される化合物を製造する工程>
式(A8)で表される化合物に、金属触媒存在下、アンモニア(アンモニア水(例えば、25%、28%、30%等がある))を用いてアミノ化反応を行うことにより、式(B)で表される化合物が得られる。アンモニア水の濃度(%)はw/w%又はw/v%である。
窒素源にアンモニアを用いる式(A8)で表される化合物のアミノ化反応の触媒としては、例えば、Pd触媒、Cu触媒等が挙げられる。Pd触媒として、例えば、Pd(dba) PdCl−Josiphos錯体等、Cu触媒として、例えば、CuI、Cu(OAc)、CuO、CuO、CuBr、CuCl、CuSO、CuFe等が挙げられるが、好ましくは、Cu触媒であり、より好ましくは、CuOである。
アミノ化反応の溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン(NMP)、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、それらの混合溶媒等の溶媒が挙げられるが、好ましくは、N−メチルピロリドン(NMP)である。
アミノ化反応では、塩基が存在していても良く、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基が挙げられる。
アミノ化反応は、封管反応容器(例えば、ステンレス製、ガラス製、等であってよい)を用いて加熱封管して行われる。一般に、加熱反応を行う場合、使用する溶媒又は試薬の沸点以上に加熱されることは無く、使用する溶媒又は試薬の沸点以上の温度で反応を行なう場合には、封管反応容器等を用いて密閉系で加熱することになる。
アミノ化反応を行う際に用いることができる溶媒の例とその沸点は、ジメチルスルホキシド(沸点189℃)、N,N−ジメチルホルムアミド(沸点153℃)、N−メチルピロリドン(NMP)(沸点202℃)、1,4−ジオキサン(沸点101℃)、アセトニトリル(沸点82℃)、トルエン(沸点110.6℃)である。又、アンモニア水の沸点は、25%アンモニア水で37.7℃、32%アンモニア水で24.7℃である。
アミノ化反応を行う際の反応温度は、例えば、100℃〜250℃の範囲、100℃〜200℃の範囲、100℃〜150℃の範囲等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、100〜120℃の範囲である。
アミノ化反応において、金属触媒の使用量は、CuOを使用する場合、式(A8)で表される化合物1モル当量に対して、通常、0.1〜1.0モル当量であり、好ましくは0.2〜0.8モル当量であり、より好ましくは0.5〜0.7モル当量である。
アミノ化反応において、有機溶媒の使用量は、式(A8)で表される化合物1gに対して、通常、0.1〜30倍量であり、好ましくは0.5〜20倍量である
アミノ化反応において、アンモニア水の使用量は、式(A8)で表される化合物1gに対して、通常、1.0〜50倍量であり、好ましくは2.5〜30倍量であり、より好ましくは2.5〜3.5倍量である。
特に断りがない限り、本明細書中に記載される数値範囲は、その値の±10%の値も含むものとする。例えば、0.1〜1.0モル当量と記載した場合は、0.1±0.01〜1.0±0.1モル当量を意味し、0.1〜30倍量と記載した場合は、0.1±0.01〜30±3倍量を意味する。
<式(I)の化合物を製造する工程>
式(I)の化合物は、式(B)の化合物又はその塩と式(CA−1)の化合物と縮合剤としてDMT-MMを用いた縮合反応により得られる。
縮合反応は、溶媒の存在下で行われてよい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、水等の反応に関与しない溶媒又はこれらの混合溶媒を用いることが可能であり、好ましくは、アルコール系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒であり、より好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、又はそれらの混合溶媒であり、更に好ましくは、メタノール、エタノール又はイソプロパノールであり、特に好ましくは、メタノール又はイソプロパノールである。
縮合反応において、式(CA−1)のカルボン酸化合物の使用量は、式(B)の化合物又はその塩1モル当量に対して、通常、0.5〜2.0モル当量であり、好ましくは0.5〜1.5モル当量であり、より好ましくは0.7〜1.25モル当量である。後述の通り、縮合剤としてDMT−MMを用いることで、式(CA−1)の化合物のカルボキシル基と、式(B)の化合物のアミノ基とが選択的に縮合反応すること;そのため、縮合反応において、式(B)の化合物の水酸基を保護する必要がないことを、本発明者は見出した。
縮合反応において、式(B)の化合物の塩としては、好ましくは、HCl塩又はHBr塩である。
縮合反応において、縮合剤であるDMT−MMの使用量は、式(B)の化合物又はその塩1モル当量に対して、通常、1.0〜2.0モル当量であり、好ましくは1.1〜1.8モル当量であり、より好ましくは1.2〜1.5モル当量である。
縮合反応において、式(B)の化合物の塩を使用する場合には、塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化リチウム(水酸化リチウム・1水和物)、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムであり、より好ましくは、トリエチルアミンである。
縮合反応において、式(B)の化合物の塩を使用する場合に添加できる塩基の量は、式(B)の化合物の塩1モル当量に対して、通常、1.0〜2.5モル当量であり、好ましくは1.05〜2.3モル当量であり、より好ましくは1.05〜2.1モル当量である。
縮合反応において、溶媒の使用量は、式(B)の化合物又はその塩1gに対して、通常、5.0〜100倍量であり、好ましくは5〜40倍量であり、より好ましくは5〜30倍量である。
縮合反応を行う際の反応温度は、例えば、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲、−78℃から室温の範囲、0℃から溶媒が還流する温度の範囲、又は0℃から室温の範囲、等の反応温度から適宜選択することが可能である。好ましくは、0℃から室温の範囲である。
上記態様[1]における式(A)の8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール[CAS No.624729−66−4]は、文献公知の製造方法、例えば、国際公開第2009/050289号パンフレット(特許文献6)に記載の下記製造方法により、8−アミノナフタレン−2−オール(式(SM−1))を出発物質として、ナフタレン環を選択的に還元することで製造することができる。
Figure 2021075541
上記態様[7]ないし[11]、及び上記態様[17]ないし[20]における式(CA−1)で表わされる(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸[CAS No.920334−15−2]は、文献公知の製造方法、例えば、国際公開第2007/010383号パンフレット(特許文献1)に記載の下記製造方法により、3−ヒドロキシベンゾトリフルオリド(式(CA−SM))を出発物質として数工程を経て製造することができる。
Figure 2021075541
上記態様[13]、[15]、[17]及び[18]における式(SM8)で表される化合物は、市販化合物を用いることができる。又は、市販化合物を用いて文献公知の製造方法により入手することができる。
式(SM8)で表される化合物において、X=フッ素原子の化合物(式(SM8−FL))は、例えば、欧州特許公開第343830号パンフレットに記載の下記(Scheme 4−3)の製造方法により、製造することができる。
Figure 2021075541
式(SM8)で表される化合物において、X=塩素原子の化合物(式(SM8−CL))は、例えば、欧州特許公開第343830号パンフレットに記載の下記(Scheme 4−4)の製造方法により、製造することができる。
Figure 2021075541
式(SM8)で表される化合物において、X=臭素原子の化合物(式(SM8−BR))は、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 36(17), p2485−93,1993年に記載の下記(Scheme 4−5)の製造方法により、製造することができる。
Figure 2021075541
尚、式(SM8)において、X=ヨウ素原子の化合物(式(SM8−ID))は、前記式(SM8−FL)、式(SM8−CL)、及び式(SM8−BR)の製造方法に準じて製造することができる(Scheme 4−6)。
Figure 2021075541
製造方法中の各工程の原料化合物は、反応液のままか粗製物として、次の工程に用いることも可能である。又、常法に従って反応混合物から単離することも可能であり、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製が可能である。
上記反応で混合溶媒を用いる場合、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、容量比又は重量比にて、1:1〜1:10の割合で混合して用いることも可能である。
製造方法の各工程の反応時間は、特に断らない限り、反応が十分に進行する時間であれば、限定されない。例えば、反応時間は、0.1時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、10時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、又は115時間の各時間及びこれらを下限値及び上限値とする範囲の時間であってもよい。
前記反応温度において、例えば「−78℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、−78℃から反応に用いる溶媒(又は混合溶媒)が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「−78℃から溶媒が還流する温度で」とは、−78℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。
「0℃から溶媒が還流する温度」も同様であり、0℃から反応に用いる溶媒(又は混合溶媒)が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。当該温度の下限値は、上述の通り例えば−78℃や0℃であるが、その他20℃、23℃、25℃、40℃、50℃、70℃、80℃、90℃、100℃、又は150℃等の温度であってもよい。
前記反応温度において、反応温度の下限値及び上限値は、例えば各温度の±1℃、±2℃、±3℃、±4℃、±5℃の温度であってもよい。
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「室温」とは、実験室、研究室等の温度の意味であり、本明細書の実施例中の「室温」は、通常約1℃から約30℃の温度(日本薬局方規定)を示すものとする。好ましくは通常約5℃から約30℃の温度、より好ましくは通常約15℃から約25℃の温度、更に好ましくは20±3℃の温度を示すものとする。
本明細書中の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、例えば、無機酸との塩、又は有機酸との塩などが挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、N−アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。
前記塩は、常法に従い、例えば、本明細書中の化合物と適量の酸を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。又、本明細書中の化合物又はその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成し得る。塩に関する総説として、Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use. Stahl & Wermuth(Wiley−VCH,2002年)が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。
下記(Scheme 5)に示す様に、式(B)の化合物又はその塩は、式(A)の化合物を出発物質として、式(A−5)、式(A−6)及び式(A−7)の化合物を経由して製造することができる。
Figure 2021075541
又、下記(Scheme 6)に示す様に、式(B)の化合物又はその塩は、式(A)の化合物のアミノ基の保護基を、tert−ブトキシカルボニル基以外の保護基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基等のカルバメート系の保護基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基、又はニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル系の保護基、アセチル基、エチルカルボニル基、トリフルオロアセチル基、又はベンゾイル基等のアルキルカルボニル系又はアリールカルボニル系保護基、等の保護基Pに変更して、上記(Scheme 5)に準じる方法で、製造することができる。
Figure 2021075541
尚、式(A)の化合物の保護基Pによる保護、又は、式(A−7p)の化合物の保護基Pの脱保護は、例えば、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis 4thEdition) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)、グリーン(Greene)ら』の成書に記載された保護・脱保護法より、保護基Pの種類に応じて条件を選択することができる。
下記(Scheme 7)に示す様に、式(B)で表される化合物は、式(SM8)で表される化合物を出発物質として、式(A8)で表される化合物を経由して製造することができる。
Figure 2021075541
又、下記(Scheme 8)に示す様に、式(B)で表される化合物は、式(SM8−BR)で表される化合物を出発物質として、式(A8−BR)で表される化合物を経由して製造することができる。
Figure 2021075541
下記(Scheme 9)中に示す様に、式(I)で表される化合物は、式(A)で表される化合物を出発物質として、式(B)で表される化合物を経由して製造することができる。(Scheme 9)中、式(B−HA)で表される化合物は、式(B)で表される化合物の酸HAの塩を表し、HAは酸を表す。
Figure 2021075541
また、下記(Scheme 10)中に示す様に、式(I)で表される化合物は、式(A)で表される化合物を出発物質として、式(B)で表される化合物を経由して製造することができる。(Scheme 10)中の置換基Pの定義は、上記(Scheme 6)中の定義と同じである。(Scheme 10)中、式(B−HA)で表される化合物は、式(B)で表される化合物の酸HAの塩を表し、HAは酸を表す。
Figure 2021075541
また、下記(Scheme 11)中に示す様に、式(I)で表される化合物は、式(SM8)で表される化合物を出発物質として、式(B)で表される化合物を経由して製造することができる。(Scheme 11)中、式(B−HA)で表される化合物は、式(B)で表される化合物の酸HAの塩を表し、HAは酸を表す。
Figure 2021075541
また、下記(Scheme 12)中に示す様に、式(I)で表される化合物は、式(SM8−BR)で表される化合物を出発物質として、式(B)で表される化合物を経由して製造することができる。(Scheme 12)中、式(B−HA)で表される化合物は、式(B)で表される化合物の酸HAの塩を表し、HAは酸を表す。
Figure 2021075541
本明細書中、ラセミ体である式(A)、式(A−5)、式(A−5p)の化合物には、(R)体及び(S)体が含まれる。例えば、式(A−5)においては、式(A−5S)及び式(A−5R)(=式(A−7))が含まれていることを意味する。
Figure 2021075541
[ケトンの不斉還元]
分子内にあるケト基をキラルなアルコール基に変換する方法としては種々の反応が知られている。例えば、還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム(LAH)、ボラン−テトラヒドロフラン(BH・THF)、等)を用いて、ケト基をラセミのアルコール基へ変換した後、分別再結晶法(ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させ結晶性のジアステレオマーを得る。これを再結晶により分別し、所望により中和することでフリーのキラル化合物を得る方法)、ジアステレオマー法(国際公開第2009/055749号パンフレット参照)、キラルカラム法(国際公開第2009/050289号パンフレット参照)、等の方法により、キラルなアルコール基へ誘導する方法がある。
又、遷移金属触媒(例えば、Ru、Rh、等)を用いる不斉還元反応(国際公開第2009/050289号パンフレット、Organometallics 10、p500〜、1991年、等)、Al(CHと配位子としてBINOLを組み合わせた不斉還元反応(Angew. Chem. Int. Ed., 41, p1020〜、2002年)、キラルなRu(BINAP)触媒を用いた不斉還元反応(J.Am.Chem.Soc.110、p629〜、1988年)、オキサザボロリジンを用いる不斉還元反応(J.Am.Chem.Soc.109、p5551〜、1987年)、生体触媒(酵母、真菌、カビ、酵素、等)を用いた不斉還元反応(表1参照)、等が知られている。
いくつかの態様では、不斉還元は生体触媒によるものが好ましい。生体触媒による不斉還元は、高い立体選択性があり、反応溶媒として有機溶媒及び/又は水が使用でき、温和な条件(常温、常圧)で反応が進行し、化学触媒より安価である、等の利点があるだけでなく、反応後の廃棄物を減らすことが可能であり環境調和型の反応となり得ることから、近年、注目をされている反応であり、キラルな化合物を容易に得るための有用な反応である。
一般に、酵素を用いる不斉還元反応では、反応特異性(酵素特有の反応の種類に対する選択性)、基質特異性(基質の種類に対する選択性)、反応条件(反応温度、pH、溶媒、反応時間、等)に依存して、得られるキラル化合物の化学収率(%)及び光学活性収率(ee%)が変化する。多くの酵素では、反応特異性が非常に高く、一つの酵素が触媒する反応は限定されているが、基質特異性のより高い酵素から高くない酵素まで様々ある。従って、例えば、ケト基をキラルなアルコール基に不斉還元する場合、使用する基質(ケトン化合物)と類似な構造を有する化合物にて良好な化学収率及び光学活性収率が得られている酵素を選択して、同様な条件で酵素反応を行ったとしても、目的のキラルなアルコール化合物が同様の化学収率及び光学活性収率で得られるとは限らない。
例えば、β−テトラロン[CAS番号:530-93-8]のケト基を選択的にキラルなアルコールに還元が可能な生体触媒としては表1の様なものが知られている。
Figure 2021075541
Figure 2021075541
[フローケミストリー]
一般的に、合成反応には、フロー法(フローケミストリー)とバッチ法がある。フローケミストリーとは、2種類以上の異種の溶液(例えば、原料+溶媒、試薬+溶媒、等)を入れた容器から、ポンプを用いてある一定の流速にて、チューブを通して、反応容器、続いて回収ドラムに送液される反応装置を用いた連続合成法である。
フローケミストリーを、式(A−5)の化合物の酸化反応により式(A−6)の化合物に変換する際に利用することができる。そのフローケミストリーで用いられる反応装置の例を図1に示す。図1に示される反応装置は、窒素導入口(L1、L2、L3、L4)と;原料、TEMPOおよびジクロロメタンを含む容器(M1)と:KBr、NaHCOおよび水を含む容器(M2)と;5.0wt%NaClOを含む容器(M3)と;ポンプ(P1、P2、P3)と:前冷却チューブ(T1、T2、T3)と;攪拌機(S1、S2、S3)と;反応容器(R1、R2、R3)とを含む。
図1の反応装置は、例えば、次のように使用する。先ず、容器M1に原料(式(A−5)の化合物)、TEMPO、およびジクロロメタンを入れ、容器M2にKBr、炭酸水素ナトリウム、および水を入れ、容器M3に5.0wt%のNaClOを入れる。各窒素導入口L1、L2、L3、L4より窒素ガスをフローしながら、各ポンプP1、P2及びP3を用いて、各容器M1、M2及びM3から、各々所定の流速にて各試薬をフローさせ、前冷却チューブT1、T2、およびT3を通過させ、反応容器R1、反応容器R2、および反応容器R3を順次通過させ、回収ドラムCDへ注ぎ込む。そして、回収ドラムCDにて目的物(式(A−6)の化合物)を得る。
フローケミストリーは、通常のバッチ法にて安全性が確保することが難しい様な反応にも適用することが可能である(フローケミストリーに関する総説ChemSusChem,5(2),Special Issue;Flow Chemistry,p213−439、2012年2月13日参照)。
バッチ法とは、通常の合成反応であり、反応容器を用いて反応を行った後に生成物を精製する方法である。バッチ法は、化合物を多ステップを経て合成できる利点がある。
フロー法(フローケミストリー)は、その反応装置として、例えば、連続攪拌槽反応器(CSTR:continuous stirred tank reactor)を用いて、フローモードにより反応を行える。フロー法は、小さな反応容器にて反応が可能な為、反応効率が高く、又、反応条件を精密にコントロールすることも可能であり、目的物の安定供給が可能となる。
[アミノ化反応]
ハロゲン化アリールのハロゲン原子をアミノ基に変換する方法(アミノ化反応)は、金属触媒存在下、配位子(リガンド)の存在又は非存在下にて、窒素源として、NHR(R及びRは各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基等の置換基を表す)、RCONH(Rは独立して、メチル基、エチル基、ベンジル基、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基、ベンジルオキシ基等の置換基を表す)等で表される化合物を用いて行うことができる。
窒素源にアンモニアを用いるハロゲン化アリールのアミノ化反応は、文献公知の方法として、例えば、以下の金属触媒を用いる方法が知られているが、これらに限定されるものではない。Pd2(dba)3 (J. Am.Chem.Soc.,129(34),p10354~10355、2007年)、PdCl2-Josiphos錯体(J.Am.Chem.Soc.,128(31),p10028~10029、2006年)、CuI(Chem. Commun., 26,p3052~3054、2008年,;J. Org. Chem., 74 (12), p4542-4546、2009年)、Cu(OAc)2(Angew. Chem. Int. Ed., 48(2), p337-339、2009年)、Cu2O(Ukrainskii Khimiche skii Zhurnal(Russian Edition), 53(12), P1299-302,1987年)。
例えば、分子内に2級アルコールが存在する8−ハロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールへのアミノ化反応は、金属触媒としてPd(dba)、及び窒素源としてtert−ブチルカルバメートを用いたアミノ化反応が知られているが、他の金属触媒を用いている例は知られていない。
いくつかの態様では、アミノ化反応は、アンモニアにより直接アミノ基を導入できる反応が好ましい。また、例えば、NHRA1B1(RA1は水素原子であり、RB1はベンジル基、4−メトキシベンジル等のアミノ基の保護基を表す)、RCONH(Rは独立して、メチル基、エチル基、ベンジル基、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基、ベンジルオキシ基等の置換基を表す)等の保護アミノ化合物を用いて置換させたのち、保護基の脱保護を行うことにアミノ基を導入することも可能である。しかし、保護アミノ化合物を用いるアミノ化反応は、保護基の脱保護工程を必要とするため、大量合成もしくは工業的生産を考えた場合には、アンモニアにより直接アミノ基を導入できる反応が好ましい。
[縮合反応]
一般に、カルボキシル基を有する化合物とアミノ基を有する化合物の縮合反応は、例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ベンゾトリアゾール−1−イロキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOP−Cl)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト(CIP)、等の縮合剤を用いて縮合反応を行うことで、アミド結合を形成することが可能である(例えば、実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、191−309頁、1992年、丸善、等参照)。
本発明者は、縮合剤の検討の結果、水酸基とアニリン性アミノ基とを両方有する式(B)の化合物と、カルボキシル基を有する式(CA−1)で表される、ヘテロシクリデン酢酸との縮合反応において、特に、DMT−MMを縮合剤として用いることで、式(I)の化合物を収率良く且つ容易に製造できることを見出した。
本明細書において引用した全ての刊行物、例えば、先行技術文献及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が本明細書において参照として組み込まれる。本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる中国特許出願No.201910783254.8号(2019年8月23日出願)、国際特許出願No.PCT/JP2019/036451号(2019年9月18日出願)、中国特許出願No.202010355546.4号(2020年4月29日出願)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。
式(A−5)、式(A−6)、式(A−7)、及び式(B)の化合物の核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、Bruker AVANCEIII 400 MHz NMR spectrometer equipped (Bruker 5 mm PABBO Z -gradient probe、 TOPSPIN 3.5 softwareを用いた。又、式(B)の化合物の臭素酸塩、及び式(I)の化合物の核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、JEOL JNM−LA300 FT−NMR(日本電子)を用いた。
式(A−5)、式(A−6)、式(A−7)、及び式(B)の化合物は、以下の条件の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。
Figure 2021075541
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又、式(B)の化合物の臭素酸塩、及び式(I)の化合物の液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル(LC−Mass)は以下の方法で測定した。
[UPLC]Waters AQUITY UPLCシステムおよびBEH C18カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)(Waters)を用い、アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液=5:95(0分)〜95:5(1.0分)〜95:5(1.6分)〜5:95(2.0分)の移動相およびグラジエント条件を用いた。
H−NMRデータ中、NMRシグナルのパターンで、sはシングレット、dはダブレット、tはトリプレット、qはカルテット、mはマルチプレット、brsはブロード、Jはカップリング定数、Hzはヘルツ、DMSO−dは重ジメチルスルホキシド、CDClは重クロロホルムを意味する。H−NMRデータ中、水酸基(OH)、アミノ基(NH)、アミド基(CONH)のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。
LC−Massデータ中、Mは分子量、RTは保持時間、[M+H]は分子イオンピークを意味する。
(実施例1a〜1d)tert−ブチル(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバメート(A−5)の合成
Figure 2021075541
(実施例1a)
式Aの化合物(国際公開第2009/050289号パンフレット記載の製造方法に準じて製造した)(0.5g)及び炭酸水素ナトリウム(0.154g)の1,4−ジオキサン(5mL)−水(5mL)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(BocO)(0.74g)を加え、反応温度20〜30℃で22時間撹拌した。更に、炭酸水素ナトリウム(0.104g)を加え、反応温度20〜30℃で18時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.15g)を加え、反応温度20〜30℃で5時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.15g)を加え、反応温度20〜30℃で16時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.1g)を加え、反応温度20〜30℃でさらに1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルで洗浄し、先に得られた有機層と合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン及びn−ヘプタンで固化させ、標記化合物(0.46g)を得た。
(実施例1b)
式Aの化合物(国際公開第2009/050289号パンフレット記載の製造方法に準じて製造した)(1.0g)及び炭酸水素ナトリウム(1.55g)のテトラヒドロフラン(10mL)−水(10mL)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(BocO)(1.61g)を加え、反応温度45〜55℃で17時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.13g)を加え、反応温度45〜55℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を加え、10w/v%クエン酸溶液でpH=5〜6に調整し、有機層を分別した。水層をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン及びn−ヘプタンで固化させ、標記化合物(1.34g)を得た。
(実施例1c)
式Aの化合物(国際公開第2009/050289号パンフレット記載の製造方法に準じて製造した)(10g)及び炭酸水素ナトリウム(15.5g)のテトラヒドロフラン(100mL)−水(100mL)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(BocO)(17.4g)を加え、反応温度45〜55℃で17時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.3g)を加え、反応温度45〜55℃で2時間撹拌した。更に、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.3g)を加え、反応温度45〜55℃でさらに1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を加え、10%クエン酸溶液でpH=5〜6に調整し、有機層を分別した。水層をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン及びn−ヘプタンで固化させ、標記化合物(15.1g)を得た。
(実施例1d)
式Aの化合物(国際公開第2009/050289号パンフレット記載の製造方法に準じて製造した)(218.5 g)のテトラヒドロフラン(1.9L)溶液を温度20〜30℃に調整し、炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸ナトリウム319g(3.2eq)、水1.9L)を、温度20〜30℃にて、10分掛けて加えた。前記混合溶液の温度を0〜10℃とし、同温を保ちながら二炭酸ジ−tert−ブチル(413g)を、15分掛けて加えた。反応温度を45〜55℃とし、同温で18時間攪拌した。反応温度を20〜30℃に冷却した後、反応溶液にメチルtert−ブチルエーテル(1.9L)を加え、20〜30℃で10分間攪拌した。10%クエン酸溶液(2.5L)を加え、有機層を分別した。水層をメチルtert〜ブチルエーテル(1L×2回)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水(1L×2回)で洗浄した。有機層が約500mLになる迄減圧濃縮した後、ジクロロメタン(1L)を加え有機層が約500mLになる迄減圧濃縮する操作を2回行った後、n−ヘプタン(1L)を加え有機層が約500mLになる迄減圧濃縮し、n−ヘプタン(800mL)を加え有機層が約600mLになる迄減圧濃縮し、ジクロロメタン(300mL)及びn−ヘプタン(600mL)を加え有機層が約600mLになる迄減圧濃縮し、ジクロロメタン(1L)を加え、活性炭(21g)を加え、混合溶液を20〜30℃で2時間攪拌した。その後、混合溶液をろ過し、ろ液を約500mLになる迄減圧濃縮し、ジクロロメタン(800mL)を加え、溶液が約500mLになる迄減圧濃縮した。ジクロロメタン(800mL)を加え、ろ過することで、固体を得た。得られた固体を35℃で15時間乾燥して、標記化合物(303.3g)を灰黒色固体として得た。
[式(A−5)の化合物の物性データ]
(1H NMR、400MHz、メーカー:Bruker、DMSO−d6、δppm)
8.36(s、1H)、7.09(d、1H、J=7Hz)、7.03(t、1H、J= 7Hz)、6.87(d、1H、J=7Hz)、4.78(d、1H、J=4Hz)、3.90−3.84(m、1H)、2.89−2.81(m、2H)、2.75−2.65(m、1H)、2.42(dd、1H、J=7Hz,17Hz)、1.90−1.80(m、1H)、1.62−1.53(m、1H)、1.46(s、9H)
(実施例2a−2f)tert−ブチル(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート(A−6)の合成
Figure 2021075541
(実施例2a)
(実施例1a〜1d)の方法と同様にして、(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールから得られたtert−ブチル(R)−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート(式(A−7))(0.5g)を用いて、溶媒(ジクロロメタン(12.5mL)−水(7.5mL))、反応温度(0〜5℃)にて、下表に示す試薬の条件にて酸化反応を行い、標記化合物が得られたことを確認した(HPLCを用いたIPC純度(IPC=工程分析))。
Figure 2021075541
(実施例2b)
(実施例1a〜1d)の方法と同様にして、(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールから得られたtert−ブチル(R)−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート(式(A−7))(0.5g)を用いて、反応温度(0〜5℃)にて、下表に示す試薬の条件にて酸化反応を行い、標記化合物が得られたことを確認した(HPLCを用いたIPC純度)。
Figure 2021075541
(実施例2c)
(実施例1a〜1d)の方法と同様にして得られたtert−ブチル(R)−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート(式(A−7))(10g)のジクロロメタン(250mL、25容量倍量)及び水(150mL、15容量倍量)の溶液を−2〜2℃に冷却し、同温でTEMPO(0.5 eq)、KBr(0.2 eq)、NaHCO(4.0 eq)、及びNaClO((8.1%)、1.4 eq.)を加えた。直ちに、IPC純度を確認した処95.5%純度にて、反応が完了していることを確認した。反応溶液を後処理することで、標記化合物(1H−NMR収率77.1%)にて得た。
(実施例2d)
図1に示す連続攪拌槽反応器 (CSTR:continuous stirred tank reactor)を用いるフローモードによるTEMPO酸化を実施した。容器M1に(実施例1a〜1d)の方法と同様にして得られたtert−ブチル−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート(式(A−5))(25g)及びTEMPO(0.5eq)のジクロロメタン溶液(500mL)を入れ、容器M2にKBr(0.05eq)、炭酸水素ナトリウム(4eq)及び水(375mL)を入れ、容器M3に5.0wt%のNaClO(1.3eq)を入れた。各窒素導入口L1、L2、L3、L4より窒素ガスをフローしながら、各ポンプP1、P2及びP3を用いて、各容器M1、M2及びM3から、各々流速13.67mL/分、9.83mL/分、4.27mL/分にて各試薬をフローさせ、前冷却チューブT1、T2、及びT3(温度0〜5℃、チューブ長:2m、チューブ径:1/16SS)を通過させ、反応容器R1、反応容器R2、反応容器R3(反応容器1、2及び3は25mL容量、各反応容器は0〜5℃に冷却されている)を順次通過させ、回収ドラムCDへ注ぎ込んだ。(各反応容器での反応時間は0.9分となる)。回収ドラムCDで得られた反応溶液のIPC純度=96.5%で目的物を得た。
(実施例2e)
図1に示す連続攪拌槽反応器(CSTR:continuous stirred tank reactor)を用いるフローモードによるTEMPO酸化を実施した。容器M1に(実施例1a〜1d)の方法と同様にして得られたtert−ブチル(R)−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート(式(A−5))(35g)及びTEMPO(0.5eq)のジクロロメタン(700mL)を入れ、容器M2にKBr(0.05eq)、炭酸水素ナトリウム(4eq)及び水(525mL)を入れ、容器M3に5.0wt%のNaClO(1.3eq)を入れた。各窒素導入口L1、L2、L3、L4より窒素ガスをフローしながら、各ポンプP1、P2及びP3を用いて、各容器M1、M2及びM3から、各々流速13.67mL/分、9.83mL/分、4.27mL/分にて各試薬をフローさせ、前冷却チューブT1、T2、及びT3(温度0〜5℃、チューブ長:2m、チューブ径:1/16SS)を通過させ、反応容器R1、反応容器R2、反応容器R3(反応容器1、2及び3は25mL容量、各反応容器は0〜5℃に冷却されている)を順次通過させ、回収ドラムCDへ注ぎ込んだ。(各反応容器での反応時間は0.9分となる、フローが完了するのに47分を要した)。回収ドラムCDで得られた反応溶液(850g)のIPC純度は、95.0%であった。反応溶液に、Na水溶液(Na:10g、水:250mL)を反応溶液に加え、30分間攪拌した。有機層と水層を分離した後、有機層を水(300mL*2回)で洗浄した。減圧下有機層を1.5〜2.5vの容量に濃縮した後、n−ヘプタン(30〜50mL)を加え、室温で1時間攪拌し、さらにn−ヘプタン(200mL)を加え、室温で16時間攪拌した。生じた固体をろ取し、n−ヘプタン(70mL)で洗浄することで、標記化合物(25.2g)をオフホワイト固体として得た。
(実施例2f)
図1に示す連続攪拌槽反応器(CSTR)を用いるフローモードによるTEMPO酸化を実施した。容器M1に(実施例1a〜1d)の方法と同様にして得られたtert−ブチル−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート(式(A−5))(276.6g)及びTEMPO(82.588g、0.5eq)のジクロロメタン(5535mL、20v)を入れ、容器M2にKBr(6.251g)、炭酸水素ナトリウム(352.943g)及び水(4149mL)を入れ、容器M3に5.0wt%のNaClO(1.849L)を入れた。各窒素導入口L1、L2、L3、L4より窒素ガスをフローしながら、ポンプP1、P2、P3を用いてM1、M2及びM3から、各々流速13.67mL/分、9.83mL/分、4.27mL/分にて各試薬をフローさせ、前冷却チューブT1、T2、及びT3(温度0〜5℃、チューブ長:2m、チューブ径:1/16SS)を通過させ、反応容器R1、反応容器R2、反応容器R3(反応容器1、2及び3は25mL容量、各反応容器は0〜5℃に冷却されている)を順次通過させ、回収ドラムCDへ注ぎ込んだ(フローモードでの各容器での反応時間は0.9分で、フローが完了するのに410分を要した)。得られた反応混合液6845gを、3.7%Na溶液(2597g)を加え、30分間攪拌した。有機層と水層を分離した後、有機層を水(3L×2回)で洗浄した。減圧下有機層を2.5vの容量に濃縮した後、n−ヘプタン(205mL)及び既に取得済みの式A−6の化合物1欠片を加え、室温で1時間攪拌した。更に、n−ヘプタン(2.1L)を加え、生じた固体をろ取し、n−ヘプタン(800mL)で洗浄し、減圧下13時間乾燥することで、標記化合物(190g)を茶色固体として得た。
[式(A−6)の化合物の物性データ]
(1H NMR、400MHz、メーカー:Bruker、CDCl3、δppm)
7.42(d、1H、J=7Hz)、7.14(t、1H、J=7Hz)、6.97(d、1H、J=7Hz)、6.12(s、1H)、3.41(s、2H)、3.01(t、2H、J=6Hz)、2.51(dd、2H、J=6Hz,7Hz)、1.44(s、9H)
(実施例3a−3g)tert−ブチル(R)−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カーバメート(A−7)の合成
Figure 2021075541
(実施例3a)
ガラスフラスコ(容量8mL)にKRED(Lactobalius sp.由来のケトン還元酵素、2.0g)、D−グルコース(0.2g)、グルコース脱水素酵素(GDH)(0.02g)、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)(0.01g)及びリン酸緩衝液(21.25gのKHPO、10.62gのKHPOを水1000mLに加えて調製した:3.0mL)を混合して攪拌し、混合溶液Aを調整した。(実施例2a−2f)の方法と同様にして得られた式(A−6)の化合物(0.1g)をジメチルスルホキシド(DMSO)(0.2mL)に溶解した混合溶液を先に調整した混合溶液Aに加えた。反応温度23℃(20〜25℃)で、43時間攪拌した(at 250 rpm in orbital shaker)。反応溶液を1部取り出して、HPLC分析を行うことで、標記化合物が得られたことを確認した。
尚、(実施例3a−3g)で使用するKREDは、Lactobacillus sp.由来のケトン還元酵素(EnzymeWorks,Inc.、製品番号:EW−KRED−172)である。
(実施例3b)
反応容器にKRED(Lactobalius sp.由来のケトン還元酵素、20g)、D−グルコース (2g)、グルコース脱水素酵素(GDH)(0.2g)、 ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)(0.1g)及び緩衝液(0.86gのKHPO・3HO、0.3gのKHPOを水30mLに加えた)を混合して攪拌し、混合溶液Bを調整した。(実施例2a−2f)の方法と同様にして得られた式(A−6)の化合物(1g)をトルエン(13mL)に溶解した混合溶液を先に調整した混合溶液Bに加えた。反応温度23℃(20〜25℃)で、15時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、水層及び有機層を分離し、水層をトルエン(30mL)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水(30mL×2回)で洗浄した後、有機層を濃縮することで標記化合物(0.5g、光学純度99.9%ee)を褐色オイルとして得た。
(実施例3c)
下表に記す反応条件にて、KREDの量及びpHの検討を実施した。式(A−6)の化合物は(実施例2a−2f)の方法と同様にして得られた。緩衝液は、実施例3bと同様にKHPO・3HO、KHPOから調製した。
Figure 2021075541
(実施例3d)
下表に記す反応条件にて、溶媒量の検討を実施した。式(A−6)の化合物は(実施例2a−2f)の方法と同様にして得られた。緩衝液は、実施例3bと同様にKHPO・3HO、KHPOから調製した。
Figure 2021075541
(実施例3e)
下表に記す反応条件にて緩衝液量、原料の量及びKRDEの量の検討を実施した。式(A−6)の化合物は(実施例2a−2f)の方法と同様にして得られた。緩衝液は、実施例3bと同様にKHPO・3HO、KHPOから調製した。
Figure 2021075541
(実施例3f)
(実施例2a−2f)の方法と同様にして得られた式(A−6)の化合物(10g)、トルエン(50mL)、緩衝液(300mL、KHPO4・3HO及びKHPOの組成は前記実施例と同じ)、KRED(100g)、D−glucose(20g)、NADP(0.25g)、及びGDH(0.5g)を用いて、反応溶液のpH=6.0〜7.0、反応温度23℃(20〜25℃)で23時間続いて50〜60℃で16時間にて酵素反応を行った後、前述の後処理方法に準じて後処理を行うことで、標記化合物(11.75g)をえんじ色オイルとして得た。
(実施例3g)
HPO4・3HO(108.4g)及びKHPO(37.82g)を水(3780mL)に溶解して調製した衝液(3780mL)に、KRED(1279 g)、D−glucose(253g)、NADP(12.61g)、GDH(25.26g)を加え混合溶液(MS−6−1)とした後、1時間攪拌した。(実施例2a−2f)の方法と同様にして得られた式(A−6)の化合物(126.05g)をトルエン(630mL)に溶解してえられた混合溶液を先に調整した混合溶液(MS−6−1)に加えた。反応温度23℃(20〜25℃)にて、反応溶液のpHをpH=6.0〜7.0を保ちながら、26時間攪拌した。反応溶液に、tert−アミルアルコール(500mL)及びイソアミルアルコール(130mL)を加え、反応温度23℃(20〜25℃)にて、16時間攪拌した。酢酸エチル(1300mL)、セライト(126g)を加え、60℃迄昇温し、同温で1時間攪拌した。20℃に冷却した後、ろ過し、水層及び有機層を分離し、水層を酢酸エチル(1300mL)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水(1300mL)で洗浄して有機層(OP−6−1)を得た。又、ろ過後のセライトに酢酸エチル(1300mL)を加え、20〜30℃ で10時間攪拌しろ過し有機層(OP−6−2)、再度、ろ過後のセライトに酢酸エチル(1300mL)を加え、20〜30℃で2時間攪拌しろ過し有機層(OP−6−3)を得た。有機層(OP−6−1)、有機層(OP−6−2)、及び有機層(OP−6−3)を合わせて有機層(OP−6A)とした。又、(実施例2a−2f)の方法と同様にして得られた式(A−6)の化合物(113g)を用いて、前述の方法と同様にして反応を行うことで、有機層(OP−6B)を得た。有機層(OP−6A)及び有機層(OP−6B)を合わせた後、濃縮することで標記化合物(331g)を赤褐色オイルとして得た。
[式(A−7)の化合物の物性データ]
(1H NMR、400MHz、メーカー:Bruker、CDCl3、δppm)
7.51(d、1H、J=7Hz)、7.05(t、1H、J=7Hz)、6.80(d、1H、J=7Hz)、6.19(brs、1H)、4.10−4.05(1H、m)、2.92−2.81(2H、m)、2.80−2.69(1H、m)、2.43(dd、1H、J=7Hz,16Hz)、2.03−1.88(1H、m)、1.78−1.63(1H、m)、1.45(9H、s).
式(A−7)の化合物の絶対立体配置の決定は、式(A−7)の化合物を式(B)の化合物に変換した後に、国際公開第2003/095420号パンフレット等に記載の方法で別途合成した式(B)の化合物の分析値と対比して一致することにより行った。更に、式(B)の化合物をその臭化水素酸塩に変換し、その臭化水素酸塩をX線結晶構造で分析することにより、式(B)の化合物内の水酸基が(R)配置であることを決定した((実施例5)及び図2を参照)。
(実施例4a)(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式B−HCl)の塩酸塩合成
Figure 2021075541
反応容器にn−PrOH(2g)を入れ−5〜5℃で攪拌した。同温でアセチルクロリド(0.76 g)を10分掛けて滴下した。反応温度を50〜55℃に昇温させた後、(実施例3a−g)の方法と同様にして得られた式(A−7)の化合物(0.5g)のn−PrOH(6g)溶液を45分掛けて加えた。反応温度50〜55℃にて45分攪拌した後、反応温度が20〜30℃の間になる様放冷し、20〜30℃で16時間攪拌した。得られた固体をろ過し、n−PrOH(5mL×2回)で洗浄し、40〜50℃で6.5時間乾燥することで、標記化合物(0.23g)を得た。
(実施例4b)(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式B)の合成
Figure 2021075541
反応容器にn−PrOH(1.81g)を入れ−5〜5℃で攪拌した。同温でアセチルクロリド(2.35g)を10分掛けて滴下した。反応温度を33〜37℃に昇温させた後、(実施例3a−g)の方法と同様にして得られた式(A−7)の化合物(4.25g)のn−PrOH(12.75g)溶液を45分掛けて加えた。反応温度33〜37℃にて49.5時間攪拌した後、反応温度20〜25℃にて19時間攪拌した。生成した固体をろ過し、i−PrOAc(10mL×2回)で洗浄し、30〜40℃で4時間乾燥することで、塩酸塩(2.04g)で得た。別途合成した塩酸塩(0.07g)を合わせて、2.11gとした後、酢酸エチル(12mL)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて水層のpHを7〜8に調整した。水層及び有機層を分離後、水層を酢酸エチル(12mL×2回)で抽出し、有機層を合わせて、水(10mL×2回)で洗浄し、有機層を減圧下にて濃縮することで、標記化合物(1.34g)を得た。
(実施例4c)(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式B)の合成
反応容器にn−PrOH(138g)を入れ−5〜5℃で攪拌した。同温でアセチルクロリド(180.1g)を1時間掛けて滴下した。反応温度を33〜37℃に昇温させた後、(実施例3a−g)の方法と同様にして得られた式(A−7)の粗化合物(331g)のn−PrOH(750mL)溶液を45分掛けて加えた。反応温度33〜37℃にて15時間攪拌した後、反応温度50〜55℃にて2時間10分攪拌した。反応温度33〜37℃とした後、HCl(gass)(26g)をi−PrOAc(192g)に加えた混合液を33〜37℃で30分掛けて加えた。反応温度を50〜55℃に昇温させ1.5時間攪拌した。生成した固体をろ過し、i−PrOAcで洗浄し、得られた固体を減圧下20〜30℃で36時間乾燥することで、塩酸塩(158g)を得た。当該塩酸塩(158g)を酢酸エチル(1000mL)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液(炭酸水素ナトリウム76g、水1000mL)を、30分掛けて加えた。水層及び有機層を分離後、水層を酢酸エチル(1000mL×2回)で抽出し、有機層を合わせて、水(1000mL)で洗浄し、有機層を減圧下にて濃縮することで、標記化合物(136g)をえた。
[式(B)の化合物の物性データ]
H−NMR、400MHz、メーカー:Bruker、CDCl、δppm)
6.91(1H、t、J=7Hz)、6.52−6.46(2H、m)、4.19−4.04(2H、m)、3.51(1H、brs)、2.93−2.65(3H、m)、2.31(1H、dd、J=7Hz,16Hz)、2.02−1.89(1H、m)、1.85−1.65(1H、m).
(実施例5)(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール 臭化水素酸塩の合成(式(B−HBr)):
Figure 2021075541
(実施例4b)又は(実施例4c)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールの粗化合物(99.9 g)を酢酸エチル(1 L)に溶解し、氷水冷下で、48%臭化水素酸水溶液(80 mL)を加えた。析出した固体をろ取し、イソプロパノール(300〜400 mL)、酢酸エチル(500 mL)で順次洗浄した。得られた粗臭化水素酸塩(123.9 g、98.3%ee)を、熱水(250 mL)に溶かし、活性炭素(20 g)を加えた。活性炭を熱時にセライトを用いろ過し、水で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を、水で再結晶した。得られた結晶をろ取し、イソプロパノール、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物(34.2 g、98.4%ee)を得た。ろ液を集めて減圧濃縮し、水で再結晶操作を2回行い、標記化合物(29.1 g、98.9%ee)を得た。
式(B)の化合物の臭化水素酸塩の光学純度は、島津 HPLC LC−10システムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
また、得られた式(B)の化合物((R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール)の臭化水素酸塩の単結晶のX線結晶構造を、リガクのAFC−7を用いて分析し、以下の結果を得た(図2参照)。
Figure 2021075541
(実施例6)(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アセトアミド(式(I))の合成:
Figure 2021075541
(実施例5)で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール 臭化水素酸塩(式(B−HBr))(0.47g)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(式(CA−1))(0.50g、1.0eq)のメタノール(5.00mL:式(B−HBr)の化合物1gに対して約10容量倍)懸濁液に、トリエチルアミン(0.27 mL、1.0eq)と4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(0.80g、1.5eq)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を氷冷した後、析出した結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄した。得られた固体をエタノール(6mL)に加熱溶解した後、水(6mL)を加熱時に加えた。放冷後、析出した固体をろ過し、50%水−エタノールと水で順次洗浄後減圧乾燥して、標記化合物(0.56 g)を白色固体として得た。
[式(I)の化合物の物性データ]
H−NMRデータ(CDCl)(δ:ppm)):
7.80−7.58(m、1H)、7.24−6.92(m、5H)、6.45(s、1H)、4.29(t、2H、J=6Hz)、4.28−4.15(m、1H)、3.51(t、2H、J=5Hz)、3.10−2.78(m、3H)、2.69−2.53(m、1H)、2.14−2.00(m、1H)、1.90−1.67(m、2H)。
(LC−MS):
RT=4.73(分)、[M+H]=404
光学純度:97.9%ee
式(I)の化合物の光学純度は、島津 HPLC LC−VPシステムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
式(I)の化合物の結晶構造を、SPring−8 ビームライン BL32B2で、リガクのR−AXIS V検出器を用いて分析した(図3参照)。
Figure 2021075541
(実施例7)(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アセトアミドの合成:(縮合反応の条件検討(1))
Figure 2021075541
<検討1>:(実施例5)で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール 臭化水素酸塩(200mg)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(212mg、1.0eq)のメタノール(3.15mL:式(B−HBr)の化合物1gに対して15.75容量倍)懸濁液に、トリエチルアミン(120μL、1.05eq)と4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(339mg、1.5eq)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物(291mg)を白色固体として得た。
<検討2>:(実施例5)で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール 臭化水素酸塩(200mg)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(212mg、1.0eq)のメタノール(3.15mL:式(B−HBr)の化合物1gに対して15.75容量倍)懸濁液に、トリエチルアミン(240μL、2.1eq)と4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(339mg、1.5eq)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物(273mg)を白色固体として得た。
<検討3>:(実施例5)で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール 臭化水素酸塩(200mg)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(212mg、1.0eq)のメタノール(1.60mL:式(B−HBr)の化合物1gに対して8容量倍)懸濁液に、トリエチルアミン(120μL、1.05eq)と4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(339mg、1.5eq)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物(298mg)を白色固体として得た。
<検討4>:(実施例5)で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール 臭化水素酸塩(200mg)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(212mg、1.0eq)のメタノール(3.15mL:式(B−HBr)の化合物1gに対して15.75容量倍)懸濁液に、トリエチルアミン(120μL、1.05eq)と4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(339mg、1.5eq)を加え、加熱環流下で3時間撹拌した。放冷後、水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物(291mg)を白色固体として得た。
前記、(実施例7)<検討1>〜<検討4>では、式(I)の化合物のエンド体((R)−N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2−(7−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−4−イル)アセトアミド)の生成が抑えられた。
式(I)の化合物の化学純度は、島津 HPLC LC−VPシステムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
(実施例8)(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アセトアミドの合成:(縮合反応の条件検討(2))
Figure 2021075541
<検討1>:(実施例4b)又は(実施例4c)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(101 mg)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(200mg、1.25eq)のイソプロパノール(3.0mL:式(B)の化合物1gに対して約30容量倍)懸濁液に、4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(257mg、1.5eq)を加え、室温で6時間撹拌した。水(3mL)を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物(209mg)を白色固体として得た。
<検討2>:(実施例4b)又は(実施例4c)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(126mg)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(200mg、1.0eq)のイソプロパノール(3.00mL:式(B)1gに対して約24容量倍)懸濁液に、4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(257mg、1.5eq)を加え、室温で6時間撹拌した。水(3mL)を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物(238mg)を白色固体として得た。
<検討3>:(実施例4b)又は(実施例4c)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(152mg)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(200mg、0.83eq)のイソプロパノール(3.00mL:式(B)の化合物1gに対して約20容量倍)懸濁液に、4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(257mg、1.5eq)を加え、室温で6時間撹拌した。水(3 mL)を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物(243 mg)を白色固体として得た。
<検討4>:(実施例4b)又は(実施例4c)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(177mg)と国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(200mg、0.71eq)のイソプロパノール(3.00mL:式(B)の化合物1gに対して約20容量倍)懸濁液に、4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(257mg、1.5eq)を加え、室温で6時間撹拌した。水(3 mL)を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物(238 mg)を白色固体として得た。
(実施例9a)(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アセトアミドの合成:
(実施例4b)又は(実施例4c)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(1.04g、純度99.35%)、国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(1.05eq)、イソプロパノール(式(B)の化合物に対して25容量倍)、及び4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(1.3eq)を用いて縮合反応(反応条件:20〜25℃、22時間撹拌)を行った後、(実施例8)に準じて後処理を行うことで、標記化合物(1.87g)を固体として得た。
(実施例9b)(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アセトアミドの合成(スケールアップ):
(実施例4b)又は(実施例4c)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(110g)、国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(173.9g、1.05eq)、イソプロパノール(2600mL:式(B)の化合物に対して25容量倍)、及び4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(243.7g、1.3eq)を用いて縮合反応(反応条件:20〜25℃、22時間撹拌)を行った後、(実施例8)に準じて後処理を行うことで、標記化合物(183.3g)を灰白色固体として得た。
式(I)の化合物の光学純度は、島津 HPLC LC−VPシステムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
式(A8−BR)、及び式(B)の化合物の核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、Bruker AV400を用いた。
式(A8−BR)及び式(B)の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、以下の方法で測定した。
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
Figure 2021075541
(実施例10A)〜(実施例10D)(R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(A8−BR)の合成
Figure 2021075541
(実施例10A)
オービタルシェーカー(上海南栄実験室設備有限公司製、型号:NRY−200)を装備しているフラスコにKRED(Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素5mg)、D−グルコース(200mg)、グルコース脱水素酵素(GDH)(2mg)、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)(1mg)及びリン酸緩衝液(3mL、10.62gのKHPO、21.25gのKHPOを水1000mLに加えて調製した)を混合して攪拌し、混合溶液を調製した。次に、8−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(式(SM8−BR))(100mg)をジメチルスルホキシド(DMSO)(0.3mL)に溶解した混合溶液を先に調製した混合溶液に加え、反応温度30℃で、20時間攪拌した(オービタルシェイカーは250rpmの回転速度)。反応溶液を一部取り出して、HPLC分析を行うことで、標記化合物が、IPC収率(IPC=工程分析)97.8%、光学純度99.7%にて得られたことを確認した。
(実施例10B)
反応容器にKRED(Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素、0.25g)、D−グルコース(10g)、グルコース脱水素酵素(GDH)(0.1g)、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)(0.05g)及び緩衝液(1.55gのKHPO、4.06gのKHPO・3HOを水145mLに加えた)を混合して混合溶液を調製し、20〜25℃にて攪拌した。次に8−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(式(SM8−BR))(5g)をジメチルスルホキシド(DMSO)(15mL)に溶解した混合溶液を先に調製した混合溶液に滴下した。反応温度20〜25℃で、1時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。次いで、反応温度20〜25℃で、1時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。更に、反応温度20〜25℃で、1時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。その後、反応温度20〜25℃で、16時間攪拌した(反応溶液を一部取り出して、HPLC分析を行うことで、標記化合物のIPC収率が99.6%であることを確認した)。
反応溶液に、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(50mL)を加え、更に水(5g)を含むdiatomite(珪藻土)(5g)を加えて、混合溶液の温度を50〜60℃にして30分間攪拌した。混合溶液の温度を20〜25℃にまで冷却し、更に同温で1時間攪拌した。前記混合溶液をろ過し、ろ過物(wet cake)をMTBE(5mL)洗浄し、ろ液Aを得た。前記wet cakeを反応容器に入れ、MTBE(40mL)を加え、20〜25℃で2時間攪拌した。wet cakeが含まれる懸濁液をろ過し、wet cakeをMTBE(5mL)洗浄し、ろ液Bを得た。ろ液A及びろ液Bを混合し、20〜30℃で5分間攪拌した後、水層及び有機層を分離し、水層をMTBE(45mL)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水(30mL)で洗浄し、有機層を濃縮することで粗標記化合物(4.61g)を得た。得られた粗標記化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−heptane:酢酸エチル=1:1)を行うことで、標記化合物(4.15g、光学純度99.9%)を得た。
(実施例10C)
反応容器にKRED(Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素、0.83g)、D−グルコース(33.28g)、グルコース脱水素酵素(GDH)(0.33g)、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)(0.17g)及び緩衝液(5.31gのKHPO、13.89gのKHPO・3HOを水499mLに加えた)を混合して混合溶液を調製し、20〜25℃にて攪拌した。次に8−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(式(SM8−BR))(17.3g)をジメチルスルホキシド(DMSO)(50mL)に溶解した混合溶液を先に調製した混合溶液に滴下した。反応温度20〜25℃で、1時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。次いで、反応温度20〜25℃で、1時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。更に、反応温度20〜25℃で、1時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。その後、反応温度20〜25℃で、16時間攪拌した。反応溶液を一部取り出して、HPLC分析を行うことで、標記化合物のIPC収率が97.4%であることを確認した。(実施例1B)と同様の後処理を行うことで、標記化合物(17.12g、光学純度99.9%)を得た。
(実施例10D)
反応容器にKRED(Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素、5.55g)、D−グルコース(220g)、グルコース脱水素酵素(GDH)(2.20g)、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸(NADP)(1.12g)及び緩衝液(35.12gのKHPO、91.80gのKHPO・3HOを水3300mLに加えた)を混合して混合溶液を調製し、20〜25℃にて攪拌した。次に8−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(式(SM8−BR))(110.31g)をジメチルスルホキシド(DMSO)(330mL)に溶解した混合溶液を先に調製した混合溶液に滴下した。反応温度20〜25℃で、1時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。次いで、反応温度20〜25℃で、1時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。更に、反応温度20〜25℃で、2時間攪拌した後、2M炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHがpH=6.5〜7.0の範囲になるように調整した。その後、反応温度20〜25℃で、16時間攪拌した。反応溶液を一部取り出して、HPLC分析を行うことで、標記化合物のIPC収率が97.4%であることを確認した。
反応溶液に、MTBE(1100mL)を加え、更に水(110g)を含むdiatomite(珪藻土)(110g)を加えて、混合溶液の温度を50〜60℃にして30分間攪拌した。混合溶液の温度を20〜25℃にまで放冷し、更に同温で2時間攪拌した。前記混合溶液をろ過し、ろ過物(wet cake)をMTBE(110mL)洗浄し、ろ液Cを得た。前記wet cakeを反応容器に入れMTBE(900mL)を加え、20〜25℃で12時間攪拌した。wet cakeが含まれる懸濁液をろ過し、wet cakeをMTBE(110mL)洗浄し、ろ液Dを得た。ろ液C及びろ液Dを混合し、水層及び有機層を分離し、水層をMTBE(1000mL)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水(675mL)で洗浄し、有機層を濃縮することで粗標記化合物(108.03g、光学純度99.8%)を得た。
[式(A8)の物性データ]
(1H NMR、400MHz、メーカー:Bruker、DMSO−d6、δppm)7.40(d、1H、J=8Hz)、7.10(d、1H、J=8Hz)、7.04(t、1H、J=8Hz)、4.89(d、1H、J=4Hz)、3.99−3.95(m、1H)、2.92−2.86(m、2H)、2.70−2.60(m、1H)、1.83−1.75(m、1H)、1.65−1.55(m、1H))
(実施例10A)〜(実施例10D)で用いられた、KRED(Escherichia coli sp.由来のケトン還元酵素)は、EnzymeWorks社製(製品番号:HQ−K−105)の酵素である。
(実施例10A)〜(実施例10D)で得られた式(A8−BR)の化合物の絶対立体配置は、式(A8−BR)を式(B)に変換した後に、国際公開第2003/095420号パンフレット等に記載の方法で別途合成した式(B)の化合物の分析値と一致したことにより、決定した。
(参考例1)8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式(A8−BR−Rac)の合成
Figure 2021075541
反応容器に8−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(式(SM8−BR))(20.0g)およびメタノール(200mL)を加え、内温が0〜5℃にて、NaBH(8.28g)を加え、同温で1時間攪拌した(反応溶液を一部取り出してHPLC分析を行い、IPC収率が98.5%であることを確認した)。10%炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5L)を反応溶液の温度が5℃以下にて滴下し、混合溶液の温度が0〜5℃にて、0.2時間攪拌した。酢酸エチル(1.5L)を加え、水層及び有機層を分離し、水層を酢酸エチル(1.5L)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、25wt%塩化ナトリウム水溶液(1.5L)で洗浄し、有機層を濃縮することで粗標記化合物(21.53g)を得た。得られた粗標記化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−heptane:酢酸エチル=1:1)を行うことで、標記化合物(21.29g)を得た。得られた式(A8−BR−Rac)の化合物は、文献公知の物性データと一致することを確認した。
(実施例11A)〜(実施例11G)(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式(B))の合成
Figure 2021075541
(実施例11A)
実施例10A〜実施例10Dの方法と同様にして、酵素還元で得られた(R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式(A8−BR))(100mg)、CuO(40mg)、N−メチル−ピロリドン(NMP)(2mL)、及びアンモニア水(3mL)を、封管反応容器に混合し、105〜115℃の温度にて、20時間、封管反応を行った。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を25wt%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をNaSOで乾燥し、ろ過した後、有機層を濃縮することで粗標記化合物(106mg)を得た。薄層クロマトグラフィー(n−heptane:酢酸エチル=1:1)を行い、分取することで、標記化合物(10mg)を得た(光学純度96.8%)。
(実施例11B)
実施例10A〜実施例10Dの方法と同様にして、酵素還元で得られた(R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式(A8−BR))(2.2g)、CuO(700mg)、NMP(3.5mL、1.6v)、及びアンモニア水(5.5mL)を、封管反応容器に混合し、105〜115℃の温度にて、37時間、封管反応を行った(IPC収率は、16時間後で83.75%、21時間後で88.91%、37時間後で93.12%であることを確認した)。水(17mL)及び酢酸エチル(11mL)で希釈した後、ろ過し、ろ過物を酢酸エチル(4mL、3回)で洗浄し、水層及び有機層を分離した。そして、水層を酢酸エチル(11mL、5回)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、水(20mL、2回)で洗浄し、有機層を10%NaSO水溶液で洗浄し、有機層を濃縮することで粗標記化合物(1.25g、61.27%、光学純度95.6%)を得た。
(実施例11C)
下記表に示す条件にて封管反応を行い、反応溶媒の検証を行った。
Figure 2021075541
尚、実施例11C−2は、(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールを0.74g(収率50%)で得られ、実施例11C−3は(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オールを0.5g(36.6%)で得た。
(実施例11D)
下記表に示す条件にて封管反応を行い、アンモニア水の量の検証を行った。
Figure 2021075541
表中、(B)-Racは、式(B)のラセミ化合物を意味する。
(実施例11E)
実施例10A〜実施例10Dの方法と同様にして、酵素還元で得られた(R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式(A8−BR))(3.00g)、CuO(0.96g、0.51eq)、NMP(3mL、1v)、及びアンモニア水(10.5mL、3.5v)を、封管反応容器に混合し、105〜115℃の温度にて、21時間、封管反応を行った(反応溶液を一部取り出してHPLC分析を行い、IPC収率が92.93%であることを確認した)。反応溶液を冷却後、25wt%塩化ナトリウム水溶液(23mL)及び2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(15mL)を反応溶液に加え、ろ過し、ろ過物を2−MeTHF(15mL)で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を2−MeTHF(15mL、4回)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、10wt%NaSO水溶液(15mL)で洗浄し、有機層を1時間かけてCUNO(商標)(フィルター)を通して脱色した。CUNOを2−MeTHF(15mL)で洗浄し、溶媒を濃縮し、イソプロピルアセテート(6mL)を加えて、n−ヘプタン(1.5mL)を30〜40℃の温度にて滴下し、同温で0.5時間攪拌した。更に、n−heptane(10.5mL)を滴下し、30〜40℃の温度にて0.5時間攪拌した。更に、n−heptane(3.0mL)を滴下し、30〜40℃の温度にて0.5時間攪拌した。更に、n−heptane(3.0mL)を滴下し、30〜40℃の温度にて0.5時間攪拌した。前記混合溶液を20℃にて30分間冷却し、15〜25℃の温度で1時間攪拌した。混合溶液をろ過し、ろ過物をn−ヘプタン(3mL)で洗浄し、乾燥することで標記化合物(1.375g、60.1%)を得た。
(実施例11F)
実施例10A〜実施例10Dの方法と同様にして、酵素還元で得られた(R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(式(A8−BR))(16.32g、NMP溶液、含量61.1%)、CuO(3.18g、0.51eq)、NMP(5mL、0.5v)、及びアンモニア水(35mL、3.5v)を、封管反応容器に混合し、105〜115℃の温度にて、40時間、封管反応を行った(40時間目のIPC収率が90.16%であることを確認した)。反応溶液を冷却後、25wt%塩化ナトリウム水溶液(75mL)及び2−MeTHF(50mL)を反応溶液に加え、diatomite(珪藻土)(20.00g)を用いてろ過し、ろ過物(cake)を2−MeTHF(50mL)で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を2−MeTHF(50mL、2回)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた後、8wt%NaSO水溶液(50mL、2回)で洗浄し、有機層(全量の92.5%分)を取り出し、5〜15℃にて0.5M塩酸水溶液(111mL)を滴下した(この時のpH=1.2であった)。水層及び有機層を分離し、水層を2−MeTHF(30mL)で抽出した。水層に10%水酸化ナトリウム水溶液(22mL)を加え、2−MeTHF(100mL、50mL、50mL)で抽出した。先に得られた有機層と合わせた後、40℃以下にて有機層を濃縮し、n−ヘプタン(80mL)を35〜45℃にて滴下した後、5℃に冷却した。その後、0〜10℃で24時間攪拌し、ろ取し、ろ過物をn−ヘプタン(10mL)で洗浄し、乾燥することで標記化合物(4.50g、67.8%、光学純度99.9%)を得た。
(実施例11G)
下記の表の条件で封管反応を行った。
Figure 2021075541
(後処理11G−1)
実施例11G−1の反応が終了し、反応溶液を冷却後、25wt%塩化ナトリウム水溶液(345mL)及び2−MeTHF(250mL)を反応溶液に加え、diatomiteを用いてろ過し、ろ過物(cake)を2−MeTHF(230mL)で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を2−MeTHF(230mL、2回)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた有機相(11G−1)を得た。
(後処理11G−2)
実施例11G−2の反応が終了し、反応溶液を冷却後、25wt%塩化ナトリウム水溶液(375mL)及び2−MeTHF(250mL)を反応溶液に加え、diatomiteを用いてろ過し、ろ過物(cake)を2−MeTHF(250mL)で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を2−MeTHF(250mL、2回)で抽出し、先に得られた有機層と合わせた有機相(11G−2)を得た。
(後処理11G−3)
先に得られた有機相(11G−1)及び有機相(11G−2)を混合した後、8wt%NaSO水溶液(480mL、2回)で洗浄した後、0.5M塩酸水溶液(1156mL)を滴下し、pH=0.88に調整した。水層及び有機層を分離し、水層を2−MeTHF(290mL)で抽出した。水層に10%水酸化ナトリウム水溶液(230mL)を加え、2−MeTHF(1000mL、500mL、500mL、3回)で抽出した。先に得られた有機層と合わせた後、40℃以下にて有機層を濃縮し、n−ヘプタン(576mL)を35〜45℃にて滴下した後、0〜10℃に冷却し、同温で攪拌した後、ろ取し、ろ過物をn−ヘプタン(96mL)で洗浄し、乾燥することで標記化合物(53.55g、70.8%、光学純度99.9%)を得た。
[式(B)の物性データ]
H−NMR、400MHz、メーカー:Bruker、CDCl、δppm)6.91(1H、t、J=7Hz)、6.52−6.46(2H、m)、4.19−4.04(2H、m)、3.51(1H、brs)、2.93−2.65(3H、m)、2.31(1H、dd、J=7,16Hz)、2.02−1.89(1H、m)、1.85−1.65(1H、m).
(実施例11A)〜(実施例11G)で用いられた、アンモニア水は、25〜28%アンモニア水である。
(実施例12A)〜(実施例12B)(E)−2−(7−トリフルオロメチルクロマン−4−イリデン)−N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アセトアミドの合成
Figure 2021075541
(実施例12A)
(実施例11G)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(3g)、国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(4.83g、1.0eq)、イソプロパノール(60.01g:式(B)の化合物に対して20重量倍)、及び4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(6.67g、1.3eq)を用いて縮合反応(反応条件:20〜25℃、17時間撹拌)を行った。反応溶液に水(75mL)を加えた後、10〜15 oCに冷却し、同温で1時間攪拌した後、ろ取し、ろ過物を水で洗浄し、ろ過物を36℃で16時間乾燥した。得られたろ過物に2−MeTHF(90g)を加え、70〜80℃で0.5時間攪拌した後、溶液を、40℃以下にて溶液の容量が6mLになるまで減圧濃縮した。続いて、濃縮した溶液を70〜80℃で1時間攪拌した後、0〜5 oCに冷却し、同温でn−heptane60gを滴下し、更に同温で30分間攪拌した。ろ取し、ろ過物をn−heptane(9g)で洗浄し、ろ過物を乾燥することで、標記化合物(5.96g、光学純度99.9%)を得た。
(実施例12B)[スケールアップ]:
(実施例11G)と同様の操作で得られた(R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(44.5g)、国際公開第2007/010383号パンフレットに記載の製造方法により得られた(E)−2−(7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−イリデン)酢酸(72.5g、1.0eq)、イソプロパノール(900g:式(B)の化合物に対して18重量倍)、及び4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(100.05g、1.3eq)を用いて縮合反応(反応条件:20〜25℃、13時間撹拌)を行った。(実施例12a)に準じて後処理を行うことで、標記化合物(95.7g光学純度100%)を得た。
[式(I)の化合物の物性データ]
H−NMRデータ(CDCl)(δ:ppm)):
7.80−7.58(m、1H)、7.24−6.92(m、5H)、6.45(s、1H)、4.29(t、2H、J=6Hz)、4.28−4.15(m、1H)、3.51(t、2H、J=5Hz)、3.10−2.78(m、3H)、2.69−2.53(m、1H)、2.14−2.00(m、1H)、1.90−1.67(m、2H)。
(LC−MS):
RT=4.73(分)、[M+H]=404
式(I)の化合物の光学純度は、島津 HPLC LC−VPシステムを用い、以下の条件で測定した。
Figure 2021075541
L1、L2、L3、L4:窒素導入口
M1:原料+TEMPO+ジクロロメタンを含む容器
M2:KBr+NaHCO+水を含む容器
M3:NaClOを含む容器
P1、P2、P3:ポンプ
T1、T2、T3:前冷却チューブ
S1、S2、S3:攪拌機
R1、R2、R3:反応容器
CD:回収ドラム

Claims (7)

  1. 式(I):
    Figure 2021075541
    で表される化合物を製造する方法であって、
    式(SM8):
    Figure 2021075541
    [式(SM8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式(A8):
    Figure 2021075541
    [式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物を得る工程、
    及び、式(A8)で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B):
    Figure 2021075541
    で表される化合物を得る工程、
    及び、式(B)で表される化合物またはその塩と式(CA−1):
    Figure 2021075541
    で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む、製造方法。
  2. 式(I):
    Figure 2021075541
    で表される化合物を製造する方法であって、
    式(A8):
    Figure 2021075541
    [式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B):
    Figure 2021075541
    で表される化合物を得る工程、
    及び、式(B)で表される化合物またはその塩と式(CA−1):
    Figure 2021075541
    で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む、製造方法。
  3. 式(I):
    Figure 2021075541
    で表される化合物を製造する方法であって、
    式(B):
    Figure 2021075541
    で表される化合物又はその塩と式(CA−1):
    Figure 2021075541
    で表される化合物と縮合剤としてDMT−MMを用いて縮合反応を行い、式(I)で表される化合物を得る工程を含む、製造方法。
  4. 式(B):
    Figure 2021075541
    で表される化合物を製造する方法であって、
    式(SM8):
    Figure 2021075541
    [式(SM8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式(A8):
    Figure 2021075541
    [式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物を得る工程、
    及び、式(A8)で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B)で表される化合物を得る工程を含む、製造方法。
  5. 式(B):
    Figure 2021075541
    で表される化合物を製造する方法であって、
    式(A8):
    Figure 2021075541
    [式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物に対して、触媒存在下、アンモニア水を反応させることで、式(B)で表される化合物を得る、製造方法。
  6. 式(A8):
    Figure 2021075541
    [式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物を製造する方法であって、
    式(SM8):
    Figure 2021075541
    [式(SM8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物のケト基を不斉還元させることで、式(A8)で表される化合物を得る、製造方法。
  7. 式(A8):
    Figure 2021075541
    [式(A8)において、Xはハロゲン原子である]
    で表される化合物。

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