JP2021072810A - 可変ドメインvlおよびvhh誘導体に基づく高アフィニティおよび凝集耐性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
免疫グロブリン(Ig)とも称される抗体は、可溶性血液または間質液糖タンパク質であり、脊椎動物亜門(Vertebrata)の体液性免疫において重要な役割を演じる。抗体は、多様な構造の外来性(foreign)生物学的および化学的物質(抗原)に反応して、B細胞によって産生される。特定の抗原に対して高い特異性および高いアフィニティがあり、そして限定されない抗原レパートリーに対して抗体を産生することが可能であるため、抗体およびその誘導体は、基礎および応用医学研究の両方において用いられる最も重要な試薬の1つである。
PCT/EP2008/066368公報は、Fc断片に連結された別個の可変ドメインを含む抗体を記載する。ナノボディを、IgE型抗体から得られるFcを含む可変ドメインとして使用可能である。前記ドメインおよびFc断片を、ヒンジドメイン中に位置するリンカーを通じて連結することも可能である。
さらに、抗体の物理化学的および生物学的特性に影響を及ぼすアミノ酸置換が知られる。
したがって、Vinckeら[22]は、特徴的なアミノ酸におけるGlu−49→GlyおよびArg−50→Leu置換が、より安定であるがより可溶性でない新規ドメインの獲得を生じることを見出してきている。フレームワーク領域FR−2における他の置換、Phe−42→ValおよびGly/Ala−52→Trpは、H3ループの再配向のため、抗原に対する抗体アフィニティに非常に重要であり、解離定数は6〜10倍増加する(6.85・10−3 1/秒)。Phe−42→Val置換は、得られる抗体の安定性減少を引き起こした。VH配列中のGly−49およびLeu−50の置換は、ドメインのより低い安定性を生じる一方、VHHにおけるGlu−49およびArg−50のヒト化は、安定可変ドメインの獲得を可能にする。
さらに、得るのが容易であり、改善された凝集安定性、増加したアフィニティおよび哺乳動物細胞培養中での高発現レベルを有する分子の開発に関して、以前記載されたアプローチはなかった。
図5B。ヒトIL−17Aに対して特異的な3VHHFab内のラマ軽鎖可変ドメインの配列。
図5B。ヒトIL−17Aに対して特異的な3VHHFab内のラマ軽鎖可変ドメインの配列。
図6C。3つのVHH突然変異体のアフィニティ。
図6C。3つのVHH突然変異体のアフィニティ。
図6C。3つのVHH突然変異体のアフィニティ。
図6C。3つのVHH突然変異体のアフィニティ。
図6C。3つのVHH突然変異体のアフィニティ。
「モノクローナル抗体」は、本明細書において、本出願に別に言及しない限り、ラマから得られる抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体に関する。例えば、組換え技術、ファージディスプレイ技術、合成技術あるいはこれらまたは先行技術から周知の他の技術の組み合わせを用いて、本発明記載のモノクローナル抗体を産生することも可能である。
天然供給源において、通常は組み合わされている混入物質の少なくとも1つから同定され、そして分離されている核酸分子またはタンパク質分子を指す。好ましくは、「単離抗体」は、特定の抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含有しない抗体である(例えば、本発明の薬学的組成物は、IL−17Aに特異的に結合する単離抗体を含有し、そしてIL−17A以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含有しない)。
本発明は、好ましくはIgG型の、ヒト化モノクローナル抗体であって、増加したアフィニティおよび改善された凝集安定性を有し、可変ドメインが、VHH誘導体と軽鎖可変ドメインVLの組み合わせによって示される、前記抗体を提唱する。
a)44X2、式中、X2=G、A、V、S、T;
b)45X3、式中、X3=A、V、T、H;
またはその組み合わせ
を除いて、任意の位で、ヒトに典型的なさらなるアミノ酸置換を有してもよい。
a)44X2、式中、X2=G、A、V、S、T;
b)45X3、式中、X3=A、V、T、H;
またはその組み合わせ
を除いて、任意の位で、ヒトに典型的なさらなるアミノ酸置換を有してもよい。
別の態様は、IgGの一部として非天然の修飾Fcを含む、本発明の抗体を伴う。
さらに、本発明は、前記発現ベクターまたはDNA構築物を含む細胞株を示唆する。
配列番号1のアミノ酸配列:G−T−F−A−T−Х32−Х33−Х34−Х35を含むHCDR1(番号付けはKabatインデックスにしたがう)、式中
Х32は、S、N、K、R、E、W、Q、D、A、VおよびFを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х33は、PおよびSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х34は、MおよびIを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х35は、G、N、S、A、L、I、R、VおよびQを含む群より選択されるアミノ酸である;
配列番号2のアミノ酸配列:Х50−I−X52−Х52a−S−G−Х55−D−R−I−Y−A−D−S−V−K−Gを含むHCDR2、式中、
Х50は、A、GおよびLを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х52は、S、DおよびEを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х52aは、PおよびAを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х55は、G、S、T、L、R、D、E、K、AおよびWを含む群より選択されるアミノ酸である;
配列番号3のアミノ酸配列:С−А−X94−X95−X96−X97−F−X99−X100−X100a−X100b−X100c−X100d−X100e−X100f−D−Y−D−Sを含むHCDR3、ここで
X94は、K、S、T、V、DおよびGを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X95は、RおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X96は、G、R、Y、H、D、WおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X97は、R、A、V、S、LおよびHを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X99は、D、E、G、A、R、V、KおよびQを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100は、G、SおよびNを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100aは、G、T、P、V、R、NおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100bは、V、S、T、L、Y、A、H、GおよびIを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100cは、Y、WおよびSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100dは、R、V、L、Y、A、W、K、G、QおよびIを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100eは、T、L、AおよびSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100fは、T、L、G、P、N、A、Q、F、IおよびDを含む群より選択されるアミノ酸である;
b)ヒト抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)またはヒト化抗体の軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体または断片を伴う。
G−T−F−A−T−S−P−M−G(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHCDR1;
A−I−S−P−S−G−G−D−R−I−Y−A−D−S−V−K−G(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHCDR2;
С−А−V−R−R−R−F−D−G−T−S−Y−Y−T−G−D−Y−D−S(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHCDR3
を含む、前記誘導体;
b)ヒト抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)またはヒト化抗体の軽鎖可変ドメイン
を含む、抗体またはその断片を伴う。
ヒト抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)またはヒト化抗体の軽鎖可変ドメイン
を含む、抗体を伴う。
代替態様は、ヒトIL−17Aに特異的に結合し、そして天然Fcに比較して、Fc領
域に1またはそれより多いさらなるアミノ酸置換を含有する、抗体であって、前記置換が、天然Fcを有する抗体に比較した際、抗体の物理化学的および薬物動態学的特性を改善し、そして抗体がIL−17Aに結合する能力の損失を生じない、前記抗体を伴う。
鼻咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性障害、神経原性筋萎縮症I、
好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈分岐部閉塞、動脈閉塞性疾患、OKT3(登録商標)治療、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植片拒絶、膵癌、傍腫瘍性疾患/腫瘍関連高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化(アテローム性動脈硬化)疾患、末梢血管性疾患、腹膜炎、悪性貧血、カリニ肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパシー、臓器肥大、内分泌疾患、モノクローナル形質細胞増殖障害および皮膚変化)、灌流後症候群、ポンプヘッド症候群、開心術後梗塞後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的ナローQRS頻拍、腎血管高血圧、再灌流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症疾患、老人性舞踏病、レビー小体認知症、血清陰性関節炎、ショック、鎌形細胞疾患、皮膚同種移植片拒絶、皮膚変化、小腸移植片拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌筋炎、小脳構造損傷、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、包括的全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓症、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、過敏性反応III型、過敏性反応IV型、不安定性狭心症、尿毒症、尿敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈性疾患、静脈性血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス(vital)脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス血球貪食性症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器または組織に関する異種移植片拒絶、急性冠動脈症候群、急性特発性多発神経炎、急性炎症性脱ミエリン化神経根ニューロパシー、急性虚血、成人型スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、冠動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に関連する自己免疫性障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性未成熟卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心臓血管疾患、破局性抗リン脂質症候群、セリアック病、頸椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを伴う臨床単離症候群(cis)、結膜炎、小児期精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板逸脱、薬剤誘導性免疫溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼球陥入(entophthalmia)、上強膜炎、多形性紅斑、重症多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE仲介性アレルギー、自己免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱ミエリン病、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、特発性肺線維症/通常型間質性肺炎、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、大理石様皮膚、黄斑変性症、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン病、粘膜性類天疱瘡、多発性臓器不全、重症筋無力症、脊髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、ニューロパシー、非A、非B肝炎、視神経炎、骨溶解症、卵巣癌、少数関節JIA、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性特発性関節炎、多発性内分泌不全、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、ポストポンプ症候群、原発性パーキンソン症、前立腺および直腸癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症(hyperstosis)および骨炎)、強皮症(sclerodermia)、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨症(ischias)、続発性副腎不全、シリコン関連結合組織疾患、スネドン・ウィルキンソン病、強直性脊髄炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、頭蓋動脈炎、トキソプラズマ属鼻炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群)、アレルギー反応I型、糖尿病II型、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性症、創傷治癒、およびエルシニア属またはサルモネラ属関連関節症より選択される。
本発明は、ヒトIL−17Aに特異的に結合する抗体を用いて、IL−17A仲介性疾患または障害を治療する方法を示唆する。治療法は、TNF−α阻害剤のさらなる投与を伴うことも可能である。
本出願の説明には、すべての情報供給源に対する参照が含まれる。
VHHに基づく抗体を得るためのフローチャート
図1は、VHHに基づく抗体を得て、そして最適化するためのフローチャートを示す。
懸濁哺乳動物細胞培養における、組換え抗原および抗体の産生
公表されるプロトコル[26;27]にしたがって、チャイニーズハムスター卵巣細胞から得られた樹立細胞株(CHO−K1)において、抗体および抗原を生成した。EBNA1タンパク質(エプスタイン・バー・ウイルス核抗原1)の遺伝子を恒常的に発現する細胞を用いた。Life Technologies社の血清不含培地を用いて、そして製造者の指針にしたがって、軌道振盪装置上のフラスコ中で、懸濁培養を行った。一過性発現のため、2*106/mlの濃度の細胞を、直鎖ポリエチレンイミン(PEI MAX、Polysciences)によってトランスフェクションした。DNA/PEI比は、1:3〜1:10であった。トランスフェクション後、5〜7日で、細胞培養を2000gで20分間遠心分離し、そして0.22μmフィルターを通じて濾過した。アフィニティ(affine)HPLCによって、培養液からターゲットタンパク質を単離した。
ヒトIL−17Aでのラマ免疫およびファージディスプレイ・ラマ抗体のFabライブラリーの生成
ラマ(Lama glama)を、等体積の完全(最初の注射)または不完全フロイントアジュバント(最初のもの以外のすべての注射)と混合した抗原材料を皮下投与することによって、連続5回免疫した。うち1つがヒトIL−17Aである組換えタンパク質の混合物(注射あたり各タンパク質0.2mg)(R&D Systemsのキット)を抗原として用いた。第二の注射(免疫段階)を、第一の注射の3週間後に行った;2週間間隔で、さらに3回の免疫を行った。血液試料(50ml)を、第三の注射から開始して、各注射後に収集した。
。単核細胞(リンパ球および単球)を血漿/Histopaque培地中間相領域から選
択し、そして1mM EDTAを含有するPBSで洗浄した。
ファージディスプレイ抗体のFabライブラリーの選択
組換えヒトIL−17Aを用いて、ファージFabディスプレイライブラリーから、特異的抗IL−17AファージディスプレイFab抗体を選択した(R&D Systemsのキット);上述のように、一連の選択サイクルを行った[27;31;32]。パニング法による選択プロセスを実行するため、50mM炭酸緩衝液(pH9.5)中のヒトIL−17AをHighSorb試験管(Nunc)の表面上に4℃で一晩吸着させた。さらに、試験管をPBS(pH7.4)で洗浄し、そして次いで、PBS(pH7.4)−脱脂乳(0.5%重量/体積)を含有する溶液で1時間ブロッキングした。次いで、PBS(pH7.4)−脱脂乳(0.5%重量/体積)中の2〜4mlのファージ溶液(mlあたり1012ファージ粒子)を、抗原を含む試験管に移し、そして攪拌しながら、系
を1時間インキュベーションした。PBS(pH7.4)−Tween20(0.1%体積/体積)の一連の洗浄周期で、未結合ファージを取り除いた。洗浄周期の数を最初のラウンドから第三のラウンドまで、それぞれ、20−30−40回に増加した。結合したままのファージ粒子を、攪拌しながら15分間、100mM Gly−HCl溶液(pH2.5)で溶出し、そして次いで、1M TRIS−HCl(pH7.6)で中和した。大腸菌(E. coli)TG1細菌を、得たファージに感染させ;さらに、ファージを単離し、そして次の周期で用いた。
ヒトIL−17Aに特異的に結合するFabの分析
ELISAを用いて、ヒトIL−17Aと、研究するFab断片の結合を測定した。公表されるAIN457配列を持つFab(Novartis)を陽性対照として用いた。ELISAプレートウェル(Nunc ImmunoMaxisorp)を50μl(1xコーティング炭酸緩衝液中、0.5μg/ml)IL−17A−Fcでコーティングし、密封して、そして4℃で一晩インキュベーションした。高性能系、例えばGenetixQ−pix2xt(Molecular Devices)およびTecan Freedom EVO 200(Tecan)を用い、標準的ELISAプロトコルにしたがって、すべてのさらなる段階を行った。ブロッキング緩衝液BB(200μlのPBS中、0.5%脱脂乳)を添加することによって、非特異的結合をブロッキングした。プレートを、振盪装置上、室温で1時間インキュベーションした。PBS−Tweenで洗浄した後、各細胞を、等体積のBBと混合した、50μlの試験Fab含有細胞上清でコーティングした。プレートを、振盪装置上、室温で1時間インキュベーションした;さらに、各プレートウェルをPBS−Tween緩衝液で洗浄した。洗浄後、各ウェルを、PBS−Tween中の抗ヒトFab HRPコンジュゲート化二次抗体(Pierce−ThermoScientific)(1:5000)でコーティングした。プレートを回転振盪装置に移し(室温で50分)、そして次いで、上述のように、PBS−Tween緩衝液で5回洗浄した。飽和するまで(平均3〜5分)、TMB(100μl/ウェル)を添加することによって、比色シグナルを得た;停止溶液(100μl/ウェル、10%硫酸)を添加することによって、さらなる発色をブロッキングした。適切なTecan−Sunriseプレート読み取り装置(Tecan)を用いて、450nmで吸光度を測定した。抗体結合は、産生されるシグナルに比例した。IL−17Aリガンドおよび受容体の間の相互作用をブロッキングする、アンタゴニスト性Fabを明らかにするため、色シグナルが5倍より高くベースラインシグナルを超えるクローンを、競合ELISAで試験した。
IL17AリガンドおよびIL17R受容体の相互作用をブロッキングする競合的ELISA
競合的ELISA技術を用いて、ヒトIL−17Aに対して特異的な、先に選択したFabのアンタゴニスト能を試験した。公表されたAIN457配列を有するFab(Novartis)を陽性アンタゴニスト対照として用いた。ELISAプレート(Nunc
Immuno Maxisorp)のウェルを、50μl/ウェルのIL−17RA−Fc受容体(R&D Systems;1xコーティング炭酸緩衝液中の1μg/ml溶液)で覆い、そして4℃で一晩インキュベーションした。高性能系、例えばGenetixQ−pix2xt(Molecular Devices)およびTecan Fre
edom EVO 200(Tecan)を用いた標準的ELISAプロトコルにしたがって、すべてのさらなる段階を行った。ブロッキング緩衝液BB(200μlのPBS中、0.5%脱脂乳)を添加することによって、非特異的結合をブロッキングした。プレートを、振盪装置上、室温で1時間インキュベーションした。
抗IL−17A VHHFab候補の比較koff(kdiss)スクリーニング
Pall Forte Bio Octet Red 96系を用いて、抗IL−17A Fab候補に関する比較koffスクリーニングを行った。10mM PBS(pH7.2〜7.4)、0.1%Tween−20および0.1%BSAを含む作業緩衝液中、抗FABCH1バイオセンサーを30分間再水和した。10x作業緩衝液を、1x最終濃度まで、大腸菌上清の試験試料に添加した。次いで、抗FABCH1バイオセンサーを、候補抗体のFab断片を含有する大腸菌上清内に染み込ませ、そして4℃で12時間インキュベーションした。Fab断片でコーティングしたセンサーを、作業緩衝液を含むウェルに移し、そしてベースラインを登録した(60秒)。次いで、センサーを、分析溶液(IL−17A、30μg/ml)を含むウェルに移し、抗原−抗体会合を達成した(300秒)。その後、さらに解離のため、作業緩衝液を含むウェルにセンサーを戻した。用いたセンサーを、各試験後、再生に供した:これらを3回再生緩衝液(Gly−HCl、pH1.7)に入れ、そして次いで、さらなる実験での使用に適用可能とした。1:1相
互作用モデルを含む標準法にしたがって、Octetデータ分析(バージョン7.0)を用いて、得た曲線を分析した。
実施例8
VHH可変ドメインのFR1およびFR2に突然変異を含むVHHIgG1抗体の生成
実施例3に記載するように、CHO−EBNA細胞におけるジョイント一過性発現のため、3VHHVK4B11候補の軽鎖および重鎖VHH鎖の可変ドメインの遺伝子を、pEE−HcиpEE−Lcプラスミドにクローニングした。さらに、プロトコル[Q5(登録商標)部位特異的突然変異誘発キット(NEB)]および[34]に記載される方法にしたがって、PfuUltraHSポリメラーゼ(Stratagene)を用いたオリゴヌクレオチド指示突然変異誘発によって、44位および45位(Kabat番号付けスキーム)での置換を導入した。プラスミドpEE−3VHHをマトリックスとして用いた。PCR産物を低融点アガロース上で分画し、そして適切なカラム上で精製した。連結後、DNAを大腸菌に形質転換した。正しい配列を持つ突然変異体クローンを選択する際、3VHH中に突然変異を持つプラスミドを、pEE−LcVK4B11と同時トランスフェクションした(図6Aおよび表2を参照されたい)。
VHH可変ドメインのFR1およびFR2において突然変異を含むVHHFab抗体の動力学パラメータの比較分析
Pall Forte Bio Octed Red 96系(実施例8を参照されたい)を用いた標準プロトコルにしたがって、抗IL−17A VHHFab候補に関する比較koffスクリーニングを行った。天然3VHHFabに比較した際、mut1、mut2およびmut4に関して、koffの有意な減少が見られ、そしてmut3に関しては、より有意でない減少が見られた(図6B)。
VHH可変ドメインのFR1およびFR2において突然変異を含む全長3VHHIgG1VK4B11抗体の熱凝集特性の比較分析
以下の方法を用いて、抗IL−17A VHHIgG1候補に関する凝集特性の比較分析を行った。PBS緩衝液中、VHHIgG1抗体(10mg/ml)の調製物を、50℃で6時間加熱した。熱ストレスによって誘導された凝集を、サイズ排除HPLCによって評価した。Tosoh TSK−Gel G3000SWXLカラム、7.8mmx30cm、カタログ番号08541と、Tosoh TSKgel Guard SWXLプレカラム、6.0mmx4.0cm、cm(7μm粒子、カタログ番号08543)を用いて、1100 HPLC系(Agilent)上で、試験を行った。0.5ml/分の流速で、50mMリン酸ナトリウム緩衝液および0.3M NaCl(pH7.0)を含有する可動相を用いた均一濃度溶出を行い、214nmおよび280nm波長で検出した。抗体試料をPBS(pH7.5)で、〜1mg/mlの濃度まで希釈した。注射体積は10μlであった。ゲル濾過標準混合物(Bio−Rad、カタログ番号151−1901)を用いて、試験前にカラムを較正した。
験は、野生型3VHHIgG1VK4B11に比較して、mut1およびmut4の安定性を確証する。
IL−17AがIL−6産生を誘導する能力をブロッキングする抗IL−17A 3VHHIgG1VK4B11突然変異体の細胞試験
IL−17がヒトHT1080細胞(ATCC:CCL−121)によるIL−6の産生を誘導する能力を用いて、ヒト組換えIL−17Aに関する、VHHIgG1候補mut1およびmut4の中和活性を分析した。10%不活化胎児血清、ゲンタマイシンおよびグルタミンを添加したDMEM培地上で、細胞を増殖させた。5*104細胞/ウェルのアリコットを96ウェル培養プレート中に植え付けた。細胞を5時間接着させた。40ng/ml組換えIL−17および20ng/ml TNF−αの混合物を、VHHIgG1希釈物とともに37℃で1時間インキュベーションした。次いで、サイトカイン/抗体混合物を細胞に添加し、そして一晩放置した。HT1080細胞培養によるIL−6の産生は、添加したIL−17の量に比例した。DuoSet ELISA発展系ヒトIL6(RD System、カタログ番号DY206)を用いて、細胞上清試料中に放出されるIL−6の量を、ELISA技術によって評価した。VHHIgG1候補のアンタゴニスト特性の評価から得られる結果を、AIN457(Novartisによる抗IL−17A抗体)との比較で、図7に提示する。mut1のIC50値は、天然変異体に関するものよりほぼ30倍高く、一方、mut4変異体は、その阻害能をほぼ完全に維持した。mut4候補のIC50値は、30±10pMであった。本研究で得た結果、ならびに全体の物理化学的および生物学的特性に基づいて、前記候補をさらなる発展および最適化のために選択した。
ヒト軽鎖を含むmut4VHHFab抗体のエンジニアリング
適切なプロトコル(QIAGEN)にしたがって、RNeasyミニキットを用いて、55人のヒトドナーから収集したBリンパ球の総RNAを単離した。Nanovueキット(GE Healthcare)を用いてRNA濃度を測定し、そして単離RNAの品質を1.5%アガロースゲル電気泳動によって試験した。
にしたがって、MMLV RTキット(Evrogen)を用いて、逆転写反応を行った。
多様な軽鎖変異体を含む全長mut4VHHIgG1抗体の熱凝集特性の比較分析
実施例3に記載するように、CHO−EBNA細胞におけるジョイント一過性発現のため、mut4 VHH候補の重鎖VHH鎖の可変ドメイン遺伝子を、pEE−Hcプラスミドにクローニングし、そしてヒト軽鎖VK1A7、VK3c18、VK3c118、VK3A4およびVK4E12の可変ドメイン遺伝子を、pEE−Lcプラスミドにクローニングした。さらに、実施例9に示すように、得た抗体を熱ストレスに曝露し、そして凝集プロファイルを調べた。得た結果を要約表に提示する(表4)。
mut4 VHHIgG1VK3c8およびmut4 VHHIgG1VK1A7を用いて、IL−17AがIL−6産生を誘導する能力をブロッキングする細胞試験
IL−17がヒトHT1080細胞(ATCC:CCL−121)によるIL−6産生を誘導する能力を用いて、ヒト組換えIL−17に関するVHHIgG1候補mut4 VHHIgG1VK3c8およびmut4 VHHIgG1VK1A7の中和能を分析した(実施例12を参照されたい)。図9は、ブロッキング試験に関して得られる結果を示す。mut4 VHHIgG1VK1A7変異体(最大安定性によって特徴付けられる)は、IC50値の有意な低下を示す一方、mut4 VHHIgG1VK3c8変異体(中程度の安定性)はより安定なmut4 VHHIgG1VK1A7変異体に関して観察されるものを数倍超えた阻害を示している。
VHH可変ドメインのFR2中の44位および45位に多様な突然変異を含むmut4
VHHIgG1全長抗体のエンジニアリング、ならびにその凝集および機能特性の比較分析
凝集安定性のさらなる改善の目的のため、オリゴヌクレオチド指示突然変異誘発の方法を用いて、mut4 VHHIgG1VK3c8候補(以後、m4VHHc8と称する)に関して、VHHのFR2領域中の44位および45位に置換を導入した。研究には、44位に芳香族、脂肪族または陽性アミノ酸を含む変異体は含まれず、これはこれらが潜在的に免疫原性であり、そして構造的に禁じられているためである。実施例3に記載するように、突然変異体を一過性に発現させた(図8)。異なる突然変異体に関する産物の量は、1つの実験と別の実験では多様であるが、同じ実験内の収量は、すべての置換に関して匹敵するサイズのものであることに注目すべきである。得た突然変異体を熱ストレスに曝露した。表5は、異なる突然変異体に関して得た結果を立証する。より安定でない突然変異体は44G45Gおよび44G45Dであり、その安定性はm4VHHc8内の最初の44G45Rの組み合わせに関するものよりも低い。44G45N、44V45T、44D45T、44T45Tおよび44D45Vのような変異体は、その安定性を有意に留めた。すべての他の組み合わせは、m4VHHc8の増加した凝集安定性を生じる、付加された効果を立証し、そして最も安定なものは、45位で芳香族または脂肪族基を含む変異体であった。しかし、両方の位で、小分子親水性および疎水性アミノ酸を含む変異体、例えば44G45V、44G45T、44V45V、44A45V、44T45V、44A45Tおよび44S45Tもまた、有意な安定性を示した。
**実験に応じて有意に異なる;同じバッチ内の産物に関しては、より正確な比較が提供される
***異なるバッチにおける誤差は最大50%である
実施例12に記載するような細胞試験における中和活性を評価するため、多様な突然変異体を用いて実験を行った(図11)。試験結果を表5に示す。VHH FR2の44位
および45位での小分子アミノ酸は、高いアンタゴニスト活性を示し、一方、45位に導入された巨大分子(脂肪族および芳香族)は、IC50の10倍の減少を生じた。図12は、重鎖および軽鎖の可変ドメインの相互作用を決定する、多様なアミノ酸置換を含む突然変異体に関する安定性および機能特性の図を示す。
抗IL17A 3VHHドメインのスキャニング突然変異誘発
Q5(登録商標)部位特異的突然変異誘発キット(NEB)を、プロトコルにしたがって用いて、NNKランダム化技術[26]によって、候補のCDRの個々の位に突然変異を挿入した。プラスミドpLL−Fabをマトリックスとして用いた。低融点アガロース上でPCR産物を分画し、そして適切なカラム上で精製した。連結後、DNAを大腸菌発現株BL21ゴールド(Stratagene)に形質転換した。次いで、得た個々のクローンを、上述のように、96ウェルプレート中のFab発現によって得た。上述の条件下で、そして高性能Genetix Q−pix2xtおよびTecan Freedom EVO200系を用いたELISAによって、突然変異体Fabアームを含有する上清を分析した。固定IL−17Aの濃度は0.2μg/mlであった。結合したFabアームを1:5000希釈のヤギ抗ヒトIgG(Fab’)2(HRP)コンジュゲート(Pierce)およびTMB+H2O2/H2SO4色素で染色した;450nm波長で吸収を測定した。
BCD109候補のエンジニアリング、および多様な起源のIL−17Aに対するアフィニティの評価
抗体薬物動態学を改善する意図で、安定性またはIC50のいずれもを変化させない(データ未提供)ヒト化突然変異Q5VおよびR89VをVHHに、そしてCH2ドメインFcIgG1中に3つのさらなる突然変異232Y/234T/236Eを導入することによって、44G45T置換を含むm4VHHc8変異体(実施例16に記載)から、BCD109抗体を得た。抗体を一過性に発現させた。
標準法にしたがって、そして1:1相互作用モデルを用いて、Octet Data分析ソフトウェア(バージョン7.0)結合曲線(参照シグナルを減じた後)を分析した。結果を図13Aに提示する。
熱ストレス下でのBCD109凝集安定性の決定
PBS中の10mg/mlのBCD109調製物を、実施例9に記載するプロトコルにしたがって、50℃の温度で6時間加熱した。
実施例19
本発明の抗体を含む、薬学的組成物の獲得
50mg/mlの濃度のBCD109抗体を、注射のために適量の水に溶解し、そしてクエン酸を用いてpHを5.5にした。溶液を濾過し(濾過滅菌)、そしてアンプル内に密封した。
あるいは、BCD109を、凍結保護剤としてマンニトールを含有する水に溶解し、濾過し(濾過滅菌)、そして次いで凍結乾燥に供した。得た粉末を無菌バイアルに分配した。バイアルにゴム栓をし、そしてアルミキャップで密封した。抗体産物を、注射用水で、凍結乾燥物から回復させることも可能である。
本出願の説明には、すべての情報供給源に対する参照が含まれる。
本発明は、非限定的に以下の態様を含む。
[態様1]
可変ドメインが、VHH誘導体と軽鎖可変ドメインVLの組み合わせによって示される、ヒト化モノクローナルIgG抗体。
[態様2]
ラクダ(Camelidae)科の免疫動物から単離される天然VHH抗体に比較して、VHH誘導体の増加した凝集安定性によって特徴付けられる、態様1記載の抗体。
[態様3]
VHH誘導体が、44X245X3位で以下のアミノ酸置換:
a)式中、44X2=G、A、V、S、T;
b)式中、45X3=A、V、T、H;
またはその組み合わせ
を含む、態様1記載の抗体。
[態様4]
ラクダ科の免疫動物から単離される天然VHH抗体に比較して、VHH誘導体の増加した凝集安定性によって特徴付けられる、態様3記載の抗体。
[態様5]
VHH誘導体が、ラクダ科の免疫動物から単離された重鎖の可変ドメインによって示され、そしてヒトに典型的であり、そして44X245X3位での以下の置換:
c)式中、44X2=G、A、V、S、T;
d)式中、45X3=A、V、T、H;
またはその組み合わせ
を除く、任意の位に位置する、さらなるアミノ酸置換を含む、態様1記載の抗体。
[態様6]
VHH誘導体が、ラクダ科の非免疫動物から単離された重鎖の可変ドメインであり、そしてヒトに典型的であり、そして44X245X3位での以下のアミノ酸置換:
e)式中、44X2=G、A、V、S、T;
f)式中、45X3=A、V、T、H;
またはその組み合わせ
を除く、任意の位に位置する、さらなるアミノ酸置換を含む、態様1記載の抗体。
[態様7]
軽鎖可変ドメインVLがヒト抗体誘導体である、態様1記載の抗体。
[態様8]
軽鎖可変ドメインVLが抗体、好ましくは哺乳類のヒト化断片である、態様1記載の抗体。
[態様9]
VHH誘導体がシステイン−44(Kabat番号付けスキーム)を含有し、そして軽鎖可変ドメインVLがシステイン−100(Kabat番号付けスキーム)を含有する、態様1記載の抗体。
[態様10]
以下のアイソタイプ:IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のいずれか1つである、態様1記載の抗体。
[態様11]
IgGの一部として非天然の修飾Fcを含む、態様10記載の抗体。
[態様12]
10mg/mlを超える濃度で用い、そして4℃の温度で>6ヶ月保存した際、凝集物含量が溶液中の最初の含量の5%より多く増加しない凝集安定性によって特徴付けられる、態様1記載の抗体。
[態様13]
10mg/mlを超える濃度で用い、そして37℃の温度で>2週間保存した際、凝集物含量が溶液中の最初の含量の5%より多く増加しない凝集安定性によって特徴付けられる、態様1記載の抗体。
[態様14]
10mg/mlを超える濃度で用い、そして42℃の温度で>48時間保存した際、凝集物含量が溶液中の最初の含量の5%より多く増加しない凝集安定性によって特徴付けられる、態様1記載の抗体。
[態様15]
10mg/mlを超える濃度で用い、そして50℃の温度で>6時間保存した際、凝集物含量が溶液中の最初の含量の5%より多く増加しない凝集安定性によって特徴付けられる、態様1記載の抗体。
[態様16]
解離定数KDが10−9Mおよびそれ未満である、態様1記載の抗体。
[態様17]
抗体−抗原相互作用動力学会合定数Kon(1/Ms)が少なくとも105 1/M秒およびそれより大きい、態様1記載の抗体。
[態様18]
抗体−抗原相互作用動力学解離定数dis(1/c)が10−4 1/秒およびそれ未満である、態様1記載の抗体。
[態様19]
ヒトIL−17Aに特異的に結合する、態様1〜18記載の抗体であって、
a)3つの超可変領域HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含むラクダ科重鎖可変ドメイン(VHH)の誘導体であって:
配列番号1のアミノ酸配列:G−T−F−A−T−Х32−Х33−Х34−Х35を含むHCDR1、式中
Х32は、S、N、K、R、E、W、Q、D、A、VおよびFを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х33は、PまたはSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х34は、MおよびIを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х35は、G、N、S、A、L、I、R、VおよびQを含む群より選択されるアミノ酸である;
配列番号2のアミノ酸配列:Х50−I−X52−Х52a−S−G−Х55−D−R−I−Y−A−D−S−V−K−Gを含むHCDR2、式中、
Х50は、A、GおよびLを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х52は、S、DおよびEを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х52aは、PおよびAを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х55は、G、S、T、L、R、D、E、K、AおよびWを含む群より選択されるアミノ酸である;
配列番号3のアミノ酸配列:С−А−X94−X95−X96−X97−F−X99−X100−X100a−X100b−X100c−X100d−X100e−X100f−D−Y−D−Sを含むHCDR3、ここで
X94は、K、S、T、V、DおよびGを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X95は、RおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X96は、G、R、Y、H、D、WおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X97は、R、A、V、S、LおよびHを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X99は、D、E、G、A、R、V、KおよびQを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100は、G、SおよびNを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100aは、G、T、P、V、R、NおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100bは、V、S、T、L、Y、A、H、GおよびIを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100cは、Y、WおよびSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100dは、R、V、L、Y、A、W、K、G、QおよびIを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100eは、T、L、AおよびSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100fは、T、L、G、P、N、A、Q、F、IおよびDを含む群より選択されるアミノ酸である;
を含む、前記誘導体;
b)ヒト抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)またはヒト化抗体の軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体。
[態様20]
ヒトIL−17Aに特異的に結合する、態様1〜18記載の抗体であって、
a)3つの超可変領域HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変ドメイン(VHH)の誘導体であって:
G−T−F−A−T−S−P−M−G(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHCDR1
;
A−I−S−P−S−G−G−D−R−I−Y−A−D−S−V−K−G(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHCDR2;
С−А−V−R−R−R−F−D−G−T−S−Y−Y−T−G−D−Y−D−S(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHCDR3
を含む、前記誘導体;
b)ヒト抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)またはヒト化抗体の軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体。
[態様21]
ヒトIL−17Aに特異的に結合する、態様20記載の抗体であって、
a)アミノ酸配列
b)ヒト抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)またはヒト化抗体の軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体。
[態様22]
ヒトIL−17Aに特異的に結合する、態様21記載の抗体であって、VHH誘導体を含み、前記可変ドメインが配列番号7に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[態様23]
ヒトIL−17Aに特異的に結合する、態様22記載の抗体であって、
a)配列番号7のアミノ酸配列を含む、VHH誘導体;
b)
を含む、前記抗体。
[態様24]
ヒトIL−17Aに特異的に結合し、そしてヒト抗体の軽鎖可変領域(VL)を含み、前記可変ドメインが配列番号8に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、態様23記載の抗体。
[態様25]
ヒトIL−17Aに特異的に結合し、そして:
a)以下のアミノ酸配列:
b)以下のアミノ酸配列:
を含む、態様1〜18記載の抗体。
[態様26]
ヒトIL−17Aに特異的に結合し、そして重鎖および軽鎖を含有する態様25記載の抗体であって、前記鎖が、配列番号9および/または配列番号10に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[態様27]
10−10Mおよびそれ未満のKDで特徴付けられる、ヒトIL−17Aに対する結合アフィニティを有する、態様19記載の抗体。
[態様28]
ヒトIL−17Aに対する動力学会合定数kon(1/Mc)が105 1/M秒未満でない、態様19記載の抗体。
[態様29]
ヒトIL−17Aに対する動力学解離定数dis(1/s)が10−5 1/秒より大きくない、態様19記載の抗体。
[態様30]
未満でなく、ヒトIL−17Aの活性を阻害する、態様19記載の抗体。
[態様31]
哺乳動物、酵母または細菌細胞によって産生される、態様19記載の抗体。
[態様32]
天然Fcに比較して、Fc領域に1またはそれより多いさらなるアミノ酸置換を含む、態様19記載の抗体であって、前記置換が、天然Fcを有する抗体に比較した際、抗体の物理化学的および薬物動態学的特性を改善し、そして抗体がIL−17Aに結合する能力の損失を生じない、前記抗体。
[態様33]
態様1〜32記載の抗体の断片。
[態様34]
抗体配列の一部である軽鎖、重鎖、ならびに軽鎖および/または重鎖の可変ドメインによって示され、生体分子特異的抗体変異体を含む、態様33記載の抗体断片。
[態様35]
Fabの一部である軽鎖、重鎖、ならびに軽鎖および/または重鎖の可変ドメインによって示される、態様34記載の抗体断片。
[態様36]
scFvの一部である軽鎖、重鎖、ならびに軽鎖および/または重鎖の可変ドメインによって示される、態様34記載の抗体断片。
[態様37]
態様1〜32のいずれか記載の抗体または態様33〜36記載のその断片の産生法であって、以下:部位特異的突然変異誘発、ディスプレイ法、遺伝子操作、当該技術分野に周知の生化学および高性能バイオテクノロジー法であって、ラクダ科抗体のVHHドメインの異なる位での部位特異的突然変異のための方法を含むことも可能な、前記方法より選択される相を伴う、前記方法。
[態様38]
態様1〜32のいずれか記載の抗体または態様33〜36のいずれか記載の抗体断片をコードする、DNA構築物。
[態様39]
態様38記載の1つまたはいくつかのDNA構築物を含む、発現ベクター。
[態様40]
態様39記載の発現ベクターまたは態様38記載のDNA構築物を含む、細胞株。
[態様41]
態様1〜32記載のヒト化モノクローナル抗体または態様33〜36記載の抗体断片の産生法であって、態様40記載の細胞株を、培地中で、前記抗体またはその断片が得られるために十分な条件下でインキュベーションし、その後、得た抗体またはその活性断片を単離し、そして精製することを伴う、前記方法。
[態様42]
態様39記載のベクターを含む宿主細胞。
[態様43]
態様1〜32のいずれか記載の抗体または態様33〜36記載の抗体断片の産生法であって、態様42記載の細胞株を、培地中で、前記抗体またはその断片が得られるために十分な条件下でインキュベーションし、その後、得た抗体またはその活性断片を単離し、そして精製することを伴う、前記方法。
[態様44]
態様1〜32のいずれか記載の抗体または態様33〜36記載のその断片を、1またはいくつかの薬学的に適切な賦形剤、希釈剤またはキャリアーと組み合わせて含む、薬学的組成物。
[態様45]
TNF−α阻害剤より選択される活性薬学的成分をさらに含む、態様44記載の薬学的組成物。
[態様46]
IL−17Aが仲介する疾患または障害の療法において用いられるべき、態様44記載の薬学的組成物。
[態様47]
IL−17Aが仲介する疾患または障害が:関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎(thyroadenitis)、喘息、アレルギー性障害、乾癬、皮膚炎、全身性硬化症、移植片対宿主病、移植片拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎関与を伴う顕微鏡的多発血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染、侵襲、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、多腺性自己免疫症候群I型およびII型、シュミット症候群、急性呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎関連関節症、腸疾患滑膜炎、クラミジア属(Chlamydia)、エルシニア属(Yersinia)およびサルモネラ属(Salmonella)関連関節症、脊椎関節症、アテローム疾患/冠動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群、慢性活動性肝炎症、頭蓋巨大動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、AIDS関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣不全、未成熟卵巣不全、肺線維症、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺病変、間質性肺炎、間質性肺疾患に関連する結合組織疾患、間質性肺疾患に関連する混合結合組織疾患、間質性肺疾患に関連する全身性強皮症、間質性肺疾患に関連する関節リウマチ、肺疾患に関連する全身性エリテマトーデス、肺疾患に関連する皮膚筋炎/多発性筋炎(polymuositis)、肺疾患に関連するシェーグレン病、肺疾患に関連する強直性脊椎炎、びまん性肺血管炎、肺疾患に関連するヘモジデリン沈着症、薬剤誘導性間質性肺疾患、線維症、放射性誘導性線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤を伴う肺疾患、感染後間質性肺病変、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎I型(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、自己免疫性肝炎II型(抗LKM抗体関連)、自己免疫性低血糖症、角質増殖症を伴うB型インスリン耐性、副甲状腺機能低下症、急性移植関連免疫疾患、慢性移植関連免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、I型乾癬、II型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、NOS腎疾患、糸球体腎炎、顕微鏡的腎多発血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性NOS男性不妊、抗精子免疫、多発性硬化症(すべての型)、交感神経性眼炎、結合組織疾患続発性肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性強皮症、シェーグレン症候群、高安病/関節炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺障害、甲状腺機能亢進症、自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝損傷、胆汁鬱滞、特異体質肝疾患、薬剤誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌感染(GBS)、精神障害(抑鬱および統合失調症を含む)、Th1およびTh2仲介性疾患、急性および慢性疼痛(多様な型)、悪性腫瘍、例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、無ベータ・リポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性感染および寄生、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房性異所性拍動(atrial ectopics)、AIDS認知症複合、アルコール誘導性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、アルファ−Iアンチトリプシン不全、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗CD3療法、抗リン脂質症候群、受容体に対する過敏性反応、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、冠動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動(一定または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植片拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心臓性不整脈、心筋気絶症候群、心臓腫瘍、心筋疾患、バイパスに対する炎症反応、軟骨移植片拒絶、脳皮質変性、小脳障害、無秩序または多源性心房頻拍、化学療法誘導性障害、慢性骨髄細胞白血病(CML)、慢性アルコール中毒、慢性炎症性疾患、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患、慢性サリチル酸中毒、直腸結腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺、心臓、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法誘導性障害、ボクサー脳症、脱ミエリン化疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的状態、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病関連アテローム性動脈硬化症血管疾患、びまん性レビー小体病、鬱血性拡張型心筋症、基底核疾患、中年ダウン症候群、CNSドーパミンブロッカーによって誘導される運動障害、薬剤感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌症、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウイルス感染、皮膚紅痛症、錐体外路および小脳症状、家族性血球貪食性リンパ組織球症、胎児胸腺移植片拒絶、フリートライヒ運動失調症、末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス・フレグモーネ、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意の臓器または組織移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物による肉芽腫、毛様細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植片拒絶、ヘモクロマト−シス、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、索枝不整脈、HIV感染/HIVニューロパシー、ホジキン病、多動運動障害、過敏性反応、過敏性関連間質性肺炎、高血圧、運動不足による運動障害、視床下部−下垂体−副腎軸の検査、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体仲介性細胞傷害、無力症、幼児期筋萎縮症、大動脈炎症、インフルエンザウイルスA、電離放射線への曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血/再灌流誘導性障害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植片拒絶、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮膚脊髄損傷、脂肪性浮腫、肝移植片拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性/特発性疾患、偏頭痛、多発性全身ミトコンドリア障害、混合結合組織疾患、モノクローナルガンマ症、多発性骨髄腫、多発性全身変性症(メンセル、デジェリン・トーマス、シャイ・ドレーガーおよびマシャド・ジョセフ)、重症筋無力症、細胞内マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性疾患、鼻咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性障害、神経原性筋萎縮症I、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈分岐部閉塞、動脈閉塞性疾患、OKT3(登録商標)治療、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植片拒絶、膵癌、傍腫瘍性疾患/腫瘍関連高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化(アテローム性動脈硬化)疾患、末梢血管性疾患、腹膜炎、悪性貧血、カリニ肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパシー、臓器肥大、内分泌疾患、モノクローナル形質細胞増殖障害および皮膚変化)、灌流後症候群、ポンプヘッド症候群、開心術後梗塞後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的ナローQRS頻拍、腎血管高血圧、再灌流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症疾患、老人性舞踏病、レビー小体認知症、血清陰性関節炎、ショック、鎌形細胞疾患、皮膚同種移植片拒絶、皮膚変化、小腸移植片拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌筋炎、小脳構造損傷、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、包括的全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓症、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、過敏性反応III型、過敏性反応IV型、不安定性狭心症、尿毒症、尿敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈性疾患、静脈性血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス(vital)脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス血球貪食性症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器または組織に関する異種移植片拒絶、急性冠動脈症候群、急性特発性多発神経炎、急性炎症性脱ミエリン化神経根ニューロパシー、急性虚血、成人型スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、冠動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に関連する自己免疫性障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性未成熟卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心臓血管疾患、破局性抗リン脂質症候群、セリアック病、頸椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを伴う臨床単離症候群(cis)、結膜炎、小児期精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板逸脱、薬剤誘導性免疫溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼球陥入(entophthalmia)、上強膜炎、多形性紅斑、重症多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE仲介性アレルギー、自己免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱ミエリン病、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、特発性肺線維症/通常型間質性肺炎、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、大理石様皮膚、黄斑変性症、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン病、粘膜性類天疱瘡、多発性臓器不全、重症筋無力症、脊髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、ニューロパシー、非A、非B肝炎、視神経炎、骨溶解症、卵巣癌、少数関節JIA、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性特発性関節炎、多発性内分泌不全、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、ポストポンプ症候群、原発性パーキンソン症、前立腺および直腸癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症(hyperstosis)および骨炎)、強皮症(sclerodermia)、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨症(ischias)、
続発性副腎不全、シリコン関連結合組織疾患、スネドン・ウィルキンソン病、強直性脊髄炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、頭蓋動脈炎、トキソプラズマ属鼻炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群)、アレルギー反応I型、糖尿病II型、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性症、創傷治癒、およびエルシニア属またはサルモネラ属関連関節症より選択される、態様46記載の薬学的組成物。
[態様48]
IL−17A仲介性疾患または障害の治療のための方法であって、態様1〜32記載の単離抗体または態様33〜36記載のその断片の療法的有効量を、こうした治療を必要とする患者に投与することによって特徴付けられる、前記方法。
[態様49]
IL−17A仲介性疾患または障害が:関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性障害、乾癬、皮膚炎、全身性硬化症、移植片対宿主病、移植片拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎関与を伴う顕微鏡的多発血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染、侵襲、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、多腺性自己免疫症候群I型およびII型、シュミット症候群、急性呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎関連関節症、腸疾患滑膜炎、クラミジア属、エルシニア属およびサルモネラ属関連関節症、脊椎関節症、アテローム疾患/冠動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群、慢性活動性肝炎症、頭蓋巨大動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、AIDS関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣不全、未成熟卵巣不全、肺線維症、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺病変、間質性肺炎、間質性肺疾患に関連する結合組織疾患、間質性肺疾患に関連する混合結合組織疾患、間質性肺疾患に関連する全身性強皮症、間質性肺疾患に関連する関節リウマチ、肺疾患に関連する全身性エリテマトーデス、肺疾患に関連する皮膚筋炎/多発性筋炎、肺疾患に関連するシェーグレン病、肺疾患に関連する強直性脊椎炎、びまん性肺血管炎、肺疾患に関連するヘモジデリン沈着症、薬剤誘導性間質性肺疾患、線維症、放射性誘導性線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤を伴う肺疾患、感染後間質性肺病変、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎I型(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、自己免疫性肝炎II型(抗LKM抗体関連)、自己免疫性低血糖症、角質増殖症を伴うB型インスリン耐性、副甲状腺機能低下症、急性移植関連免疫疾患、慢性移植関連免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、I型乾癬、II型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、NOS腎疾患、糸球体腎炎、顕微鏡的腎多発血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性NOS男性不妊、抗精子免疫、多発性硬化症(すべての型)、交感神経性眼炎、結合組織疾患続発性肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性強皮症、シェーグレン症候群、高安病/関節炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺障害、甲状腺機能亢進症、自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝損傷、胆汁鬱滞、特異体質肝疾患、薬剤誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌感染(GBS)、精神障害(抑鬱および統合失調症を含む)、Th1およびTh2仲介性疾患、急性および慢性疼痛(多様な型)、悪性腫瘍、例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、無ベータ・リポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性感染および寄生、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房性異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘導性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、アルファ−Iアンチトリプシン不全、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗CD3療法、抗リン脂質症候群、受容体に対する過敏性反応、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、冠動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動(一定または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植片拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心臓性不整脈、心筋気絶症候群、心臓腫瘍、心筋疾患、バイパスに対する炎症反応、軟骨移植片拒絶、脳皮質変性、小脳障害、無秩序または多源性心房頻拍、化学療法誘導性障害、慢性骨髄細胞白血病(CML)、慢性アルコール中毒、慢性炎症性疾患、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患、慢性サリチル酸中毒、直腸結腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺、心臓、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法誘導性障害、ボクサー脳症、脱ミエリン化疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的状態、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病関連アテローム性動脈硬化症血管疾患、びまん性レビー小体病、鬱血性拡張型心筋症、基底核疾患、中年ダウン症候群、CNSドーパミンブロッカーによって誘導される運動障害、薬剤感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌症、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウイルス感染、皮膚紅痛症、錐体外路および小脳症状、家族性血球貪食性リンパ組織球症、胎児胸腺移植片拒絶、フリートライヒ運動失調症、末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス・フレグモーネ、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意の臓器または組織移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物による肉芽腫、毛様細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植片拒絶、ヘモクロマト−シス、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、索枝不整脈、HIV感染/HIVニューロパシー、ホジキン病、多動運動障害、過敏性反応、過敏性関連間質性肺炎、高血圧、運動不足による運動障害、視床下部−下垂体−副腎軸の検査、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体仲介性細胞傷害、無力症、幼児期筋萎縮症、大動脈炎症、インフルエンザウイルスA、電離放射線への曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血/再灌流誘導性障害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植片拒絶、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮膚脊髄損傷、脂肪性浮腫、肝移植片拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性/特発性疾患、偏頭痛、多発性全身ミトコンドリア障害、混合結合組織疾患、モノクローナルガンマ症、多発性骨髄腫、多発性全身変性症(メンセル、デジェリン・トーマス、シャイ・ドレーガーおよびマシャド・ジョセフ)、重症筋無力症、細胞内マイコバクテリウム・アビウム、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性疾患、鼻咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性障害、神経原性筋萎縮症I、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈分岐部閉塞、動脈閉塞性疾患、OKT3(登録商標)治療、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植片拒絶、膵癌、傍腫瘍性疾患/腫瘍関連高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化(アテローム性動脈硬化)疾患、末梢血管性疾患、腹膜炎、悪性貧血、カリニ肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパシー、臓器肥大、内分泌疾患、モノクローナル形質細胞増殖障害および皮膚変化)、灌流後症候群、ポンプヘッド症候群、開心術後梗塞後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的ナローQRS頻拍、腎血管高血圧、再灌流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症疾患、老人性舞踏病、レビー小体認知症、血清陰性関節炎、ショック、鎌形細胞疾患、皮膚同種移植片拒絶、皮膚変化、小腸移植片拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌筋炎、小脳構造損傷、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、包括的全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓症、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、過敏性反応III型、過敏性反応IV型、不安定性狭心症、尿毒症、尿敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈性疾患、静脈性血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス(vital)脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス血球貪食性症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器または組織に関する異種移植片拒絶、急性冠動脈症候群、急性特発性多発神経炎、急性炎症性脱ミエリン化神経根ニューロパシー、急性虚血、成人型スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、冠動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に関連する自己免疫性障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性未成熟卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心臓血管疾患、破局性抗リン脂質症候群、セリアック病、頸椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを伴う臨床単離症候群(cis)、結膜炎、小児期精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板逸脱、薬剤誘導性免疫溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼球陥入、上強膜炎、多形性紅斑、重症多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE仲介性アレルギー、自己免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱ミエリン病、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、特発性肺線維症/通常型間質性肺炎、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、大理石様皮膚、黄斑変性症、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン病、粘膜性類天疱瘡、多発性臓器不全、重症筋無力症、脊髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、ニューロパシー、非A、非B肝炎、視神経炎、骨溶解症、卵巣癌、少数関節JIA、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性特発性関節炎、多発性内分泌不全、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、ポストポンプ症候群、原発性パーキンソン症、前立腺および直腸癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨症、続発性副腎不全、シリコン関連結合組織疾患、スネドン・ウィルキンソン病、強直性脊髄炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、頭蓋動脈炎、トキソプラズマ属鼻炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群)、アレルギー反応I型、糖尿病II型、
蕁麻疹、通常型間質性肺炎、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性症、創傷治癒、およびエルシニア属またはサルモネラ属関連関節症より選択される、態様48記載の治療法。
[態様50]
TNF−α阻害剤の投与をさらに含む、態様49記載の治療法。
Claims (50)
- 可変ドメインが、VHH誘導体と軽鎖可変ドメインVLの組み合わせによって示される、ヒト化モノクローナルIgG抗体。
- ラクダ(Camelidae)科の免疫動物から単離される天然VHH抗体に比較して、VHH誘導体の増加した凝集安定性によって特徴付けられる、請求項1記載の抗体。
- VHH誘導体が、44X245X3位で以下のアミノ酸置換:
a)式中、44X2=G、A、V、S、T;
b)式中、45X3=A、V、T、H;
またはその組み合わせ
を含む、請求項1記載の抗体。 - ラクダ科の免疫動物から単離される天然VHH抗体に比較して、VHH誘導体の増加した凝集安定性によって特徴付けられる、請求項3記載の抗体。
- VHH誘導体が、ラクダ科の免疫動物から単離された重鎖の可変ドメインによって示され、そしてヒトに典型的であり、そして44X245X3位での以下の置換:
c)式中、44X2=G、A、V、S、T;
d)式中、45X3=A、V、T、H;
またはその組み合わせ
を除く、任意の位に位置する、さらなるアミノ酸置換を含む、請求項1記載の抗体。 - VHH誘導体が、ラクダ科の非免疫動物から単離された重鎖の可変ドメインであり、そしてヒトに典型的であり、そして44X245X3位での以下のアミノ酸置換:
e)式中、44X2=G、A、V、S、T;
f)式中、45X3=A、V、T、H;
またはその組み合わせ
を除く、任意の位に位置する、さらなるアミノ酸置換を含む、請求項1記載の抗体。 - 軽鎖可変ドメインVLがヒト抗体誘導体である、請求項1記載の抗体。
- 軽鎖可変ドメインVLが抗体、好ましくは哺乳類のヒト化断片である、請求項1記載の抗体。
- VHH誘導体がシステイン−44(Kabat番号付けスキーム)を含有し、そして軽鎖可変ドメインVLがシステイン−100(Kabat番号付けスキーム)を含有する、請求項1記載の抗体。
- 以下のアイソタイプ:IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のいずれか1つである、請求項1記載の抗体。
- IgGの一部として非天然の修飾Fcを含む、請求項10記載の抗体。
- 10mg/mlを超える濃度で用い、そして4℃の温度で>6ヶ月保存した際、凝集物含量が溶液中の最初の含量の5%より多く増加しない凝集安定性によって特徴付けられる、請求項1記載の抗体。
- 10mg/mlを超える濃度で用い、そして37℃の温度で>2週間保存した際、凝集
物含量が溶液中の最初の含量の5%より多く増加しない凝集安定性によって特徴付けられる、請求項1記載の抗体。 - 10mg/mlを超える濃度で用い、そして42℃の温度で>48時間保存した際、凝集物含量が溶液中の最初の含量の5%より多く増加しない凝集安定性によって特徴付けられる、請求項1記載の抗体。
- 10mg/mlを超える濃度で用い、そして50℃の温度で>6時間保存した際、凝集物含量が溶液中の最初の含量の5%より多く増加しない凝集安定性によって特徴付けられる、請求項1記載の抗体。
- 解離定数KDが10−9Mおよびそれ未満である、請求項1記載の抗体。
- 抗体−抗原相互作用動力学会合定数Kon(1/Ms)が少なくとも105 1/M秒およびそれより大きい、請求項1記載の抗体。
- 抗体−抗原相互作用動力学解離定数dis(1/c)が10−4 1/秒およびそれ未満である、請求項1記載の抗体。
- ヒトIL−17Aに特異的に結合する、請求項1〜18記載の抗体であって、
a)3つの超可変領域HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含むラクダ科重鎖可変ドメイン(VHH)の誘導体であって:
配列番号1のアミノ酸配列:G−T−F−A−T−Х32−Х33−Х34−Х35を含むHCDR1、式中
Х32は、S、N、K、R、E、W、Q、D、A、VおよびFを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х33は、PまたはSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х34は、MおよびIを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х35は、G、N、S、A、L、I、R、VおよびQを含む群より選択されるアミノ酸である;
配列番号2のアミノ酸配列:Х50−I−X52−Х52a−S−G−Х55−D−R−I−Y−A−D−S−V−K−Gを含むHCDR2、式中、
Х50は、A、GおよびLを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х52は、S、DおよびEを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х52aは、PおよびAを含む群より選択されるアミノ酸であり;
Х55は、G、S、T、L、R、D、E、K、AおよびWを含む群より選択されるアミノ酸である;
配列番号3のアミノ酸配列:С−А−X94−X95−X96−X97−F−X99−X100−X100a−X100b−X100c−X100d−X100e−X100f−D−Y−D−Sを含むHCDR3、ここで
X94は、K、S、T、V、DおよびGを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X95は、RおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X96は、G、R、Y、H、D、WおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X97は、R、A、V、S、LおよびHを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X99は、D、E、G、A、R、V、KおよびQを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100は、G、SおよびNを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100aは、G、T、P、V、R、NおよびKを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100bは、V、S、T、L、Y、A、H、GおよびIを含む群より選択されるアミ
ノ酸であり;
X100cは、Y、WおよびSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100dは、R、V、L、Y、A、W、K、G、QおよびIを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100eは、T、L、AおよびSを含む群より選択されるアミノ酸であり;
X100fは、T、L、G、P、N、A、Q、F、IおよびDを含む群より選択されるアミノ酸である;
を含む、前記誘導体;
b)ヒト抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)またはヒト化抗体の軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体。 - ヒトIL−17Aに特異的に結合する、請求項1〜18記載の抗体であって、
a)3つの超可変領域HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変ドメイン(VHH)の誘導体であって:
G−T−F−A−T−S−P−M−G(配列番号4)のアミノ酸配列を含むHCDR1;
A−I−S−P−S−G−G−D−R−I−Y−A−D−S−V−K−G(配列番号5)のアミノ酸配列を含むHCDR2;
С−А−V−R−R−R−F−D−G−T−S−Y−Y−T−G−D−Y−D−S(配列番号6)のアミノ酸配列を含むHCDR3
を含む、前記誘導体;
b)ヒト抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)またはヒト化抗体の軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体。 - ヒトIL−17Aに特異的に結合する、請求項21記載の抗体であって、VHH誘導体を含み、前記可変ドメインが配列番号7に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
- ヒトIL−17Aに特異的に結合し、そしてヒト抗体の軽鎖可変領域(VL)を含み、前記可変ドメインが配列番号8に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項23記載の抗体。
- ヒトIL−17Aに特異的に結合し、そして重鎖および軽鎖を含有する請求項25記載の抗体であって、前記鎖が、配列番号9および/または配列番号10に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
- 10−10Mおよびそれ未満のKDで特徴付けられる、ヒトIL−17Aに対する結合アフィニティを有する、請求項19記載の抗体。
- ヒトIL−17Aに対する動力学会合定数kon(1/Mc)が105 1/M秒未満でない、請求項19記載の抗体。
- ヒトIL−17Aに対する動力学解離定数dis(1/s)が10−5 1/秒より大きくない、請求項19記載の抗体。
- 未満でなく、ヒトIL−17Aの活性を阻害する、請求項19記載の抗体。
- 哺乳動物、酵母または細菌細胞によって産生される、請求項19記載の抗体。
- 天然Fcに比較して、Fc領域に1またはそれより多いさらなるアミノ酸置換を含む、請求項19記載の抗体であって、前記置換が、天然Fcを有する抗体に比較した際、抗体の物理化学的および薬物動態学的特性を改善し、そして抗体がIL−17Aに結合する能力の損失を生じない、前記抗体。
- 請求項1〜32記載の抗体の断片。
- 抗体配列の一部である軽鎖、重鎖、ならびに軽鎖および/または重鎖の可変ドメインによって示され、生体分子特異的抗体変異体を含む、請求項33記載の抗体断片。
- Fabの一部である軽鎖、重鎖、ならびに軽鎖および/または重鎖の可変ドメインによって示される、請求項34記載の抗体断片。
- scFvの一部である軽鎖、重鎖、ならびに軽鎖および/または重鎖の可変ドメインによって示される、請求項34記載の抗体断片。
- 請求項1〜32のいずれか記載の抗体または請求項33〜36記載のその断片の産生法であって、以下:部位特異的突然変異誘発、ディスプレイ法、遺伝子操作、当該技術分野に周知の生化学および高性能バイオテクノロジー法であって、ラクダ科抗体のVHHドメインの異なる位での部位特異的突然変異のための方法を含むことも可能な、前記方法より選択される相を伴う、前記方法。
- 請求項1〜32のいずれか記載の抗体または請求項33〜36のいずれか記載の抗体断片をコードする、DNA構築物。
- 請求項38記載の1つまたはいくつかのDNA構築物を含む、発現ベクター。
- 請求項39記載の発現ベクターまたは請求項38記載のDNA構築物を含む、細胞株。
- 請求項1〜32記載のヒト化モノクローナル抗体または請求項33〜36記載の抗体断片の産生法であって、請求項40記載の細胞株を、培地中で、前記抗体またはその断片が得られるために十分な条件下でインキュベーションし、その後、得た抗体またはその活性断片を単離し、そして精製することを伴う、前記方法。
- 請求項39記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜32のいずれか記載の抗体または請求項33〜36記載の抗体断片の産生法
であって、請求項42記載の細胞株を、培地中で、前記抗体またはその断片が得られるために十分な条件下でインキュベーションし、その後、得た抗体またはその活性断片を単離し、そして精製することを伴う、前記方法。 - 請求項1〜32のいずれか記載の抗体または請求項33〜36記載のその断片を、1またはいくつかの薬学的に適切な賦形剤、希釈剤またはキャリアーと組み合わせて含む、薬学的組成物。
- TNF−α阻害剤より選択される活性薬学的成分をさらに含む、請求項44記載の薬学的組成物。
- IL−17Aが仲介する疾患または障害の療法において用いられるべき、請求項44記載の薬学的組成物。
- IL−17Aが仲介する疾患または障害が:関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎(thyroadenitis)、喘息、アレルギー性障害、乾癬、皮膚炎、全身性硬化症、移植片対宿主病、移植片拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎関与を伴う顕微鏡的多発血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染、侵襲、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、多腺性自己免疫症候群I型およびII型、シュミット症候群、急性呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎関連関節症、腸疾患滑膜炎、クラミジア属(Chlamydia)、エルシニア属(Yersinia)およびサルモネラ属(Salmonella)関連関節症、脊椎関節症、アテローム疾患/冠動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群、慢性活動性肝炎症、頭蓋巨大動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、AIDS関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣不全、未成熟卵巣不全、肺線維症、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺病変、間質性肺炎、間質性肺疾患に関連する結合組織疾患、間質性肺疾患に関連する混合結合組織疾患、間質性肺疾患に関連する全身性強皮症、間質性肺疾患に関連する関節リウマチ、肺疾患に関連する全身性エリテマトーデス、肺疾患に関連する皮膚筋炎/多発性筋炎(polymuositis)、肺疾患に関連するシェーグレン病、肺疾患に関連する強直性脊椎炎、びまん性肺血管炎、肺疾患に関連するヘモジデリン沈着症、薬剤誘導性間質性肺疾患、線維症、放射性誘導性線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤を伴う肺疾患、感染後間質性肺病変、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎I型(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、自己免疫性肝炎II型(抗LKM抗体関連)、自己免疫性低血糖症、角質増殖症を伴うB型インスリン耐性、副甲状腺機能低下症、急性移植関連免疫疾患、慢性移植関連免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、I型乾癬、II型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、NOS腎疾患、糸球体腎炎、顕微鏡的腎多発血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性NOS男性不妊、抗精子免疫、多発性硬化症(すべての型)、交感神経性眼炎、結合組織疾患続発性肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身
性強皮症、シェーグレン症候群、高安病/関節炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小
板減少症、自己免疫性甲状腺障害、甲状腺機能亢進症、自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝損傷、胆汁鬱滞、特異体質肝疾患、薬剤誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌感染(GBS)、精神障害(抑鬱および統合失調症を含む)、Th1およびTh2仲介性疾患、急性および慢性疼痛(多様な型)、悪性腫瘍、例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、無ベータ・リポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性感染および寄生、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房性異所性拍動(atrial ectopics)、AIDS認知症複合、アルコール誘導性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、アルファ−Iアンチトリプシン不全、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗CD3療法、抗リン脂質症候群、受容体に対する過敏性反応、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、冠動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動(一定または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植片拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心臓性不整脈、心筋気絶症候群、心臓腫瘍、心筋疾患、バイパスに対する炎症反応、軟骨移植片拒絶、脳皮質変性、小脳障害、無秩序または多源性心房頻拍、化学療法誘導性障害、慢性骨髄細胞白血病(CML)、慢性アルコール中毒、慢性炎症性疾患、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患、慢性サリチル酸中毒、直腸結腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺、心臓、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法誘導性障害、ボクサー脳症、脱ミエリン化疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的状態、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病関連アテローム性動脈硬化症血管疾患、びまん性レビー小体病、鬱血性拡張型心筋症、基底核疾患、中年ダウン症候群、CNSドーパミンブロッカーによって誘導される運動障害、薬剤感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌症、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウイルス感染、皮膚紅痛症、錐体外路および小脳症状、家族性血球貪食性リンパ組織球症、胎児胸腺移植片拒絶、フリートライヒ運動失調症、末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス・フレグモーネ、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意の臓器または組織移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物による肉芽腫、毛様細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植片拒絶、ヘモクロマト−シス、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、索枝不整脈、HIV感染/HIVニューロパシー、ホジキン病、多動運動障害、過敏性反応、過敏性関連間質性肺炎、高血圧、運動不足による運動障害、視床下部−下垂体−副腎軸の検査、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体仲介性細胞傷害、無力症、幼児期筋萎縮症、大動脈炎症、インフルエンザウイルスA、電離放射線への曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血/再灌流誘導性障害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植片拒絶、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮膚脊髄損傷、脂肪性浮腫、肝移植片拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性/特発性疾患、偏頭痛、多発性全身ミトコンドリア障害、混合結合組織疾患、モノクローナルガンマ症、多発性骨髄腫、多発性全身変性症(メンセル、デジェリン・トーマス、シャイ・ドレーガーおよびマシャド・ジョセフ)、重症筋無力症、細胞内マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性疾患、鼻咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性障害、神経原性筋萎縮症I、
好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈分岐部閉塞、動脈閉塞性疾患、OKT3(登録商標)治療、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植片拒絶、膵癌、傍腫瘍性疾患/腫瘍関連高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶
、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化(アテローム性動脈硬化)疾患、末梢血管性疾患、腹膜炎、悪性貧血、カリニ肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパシー、臓器肥大、内分泌疾患、モノクローナル形質細胞増殖障害および皮膚変化)、灌流後症候群、ポンプヘッド症候群、開心術後梗塞後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的ナローQRS頻拍、腎血管高血圧、再灌流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症疾患、老人性舞踏病、レビー小体認知症、血清陰性関節炎、ショック、鎌形細胞疾患、皮膚同種移植片拒絶、皮膚変化、小腸移植片拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌筋炎、小脳構造損傷、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、包括的全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓症、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、過敏性反応III型、過敏性反応IV型、不安定性狭心症、尿毒症、尿敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈性疾患、静脈性血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス(vital)脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス血球貪食性症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器または組織に関する異種移植片拒絶、急性冠動脈症候群、急性特発性多発神経炎、急性炎症性脱ミエリン化神経根ニューロパシー、急性虚血、成人型スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、冠動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に関連する自己免疫性障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性未成熟卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心臓血管疾患、破局性抗リン脂質症候群、セリアック病、頸椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを伴う臨床単離症候群(cis)、結膜炎、小児期精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板逸脱、薬剤誘導性免疫溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼球陥入(entophthalmia)、上強膜炎、多形性紅斑、重症多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE仲介性アレルギー、自己免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱ミエリン病、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、特発性肺線維症/通常型間質性肺炎、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、大理石様皮膚、黄斑変性症、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン病、粘膜性類天疱瘡、多発性臓器不全、重症筋無力症、脊髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、ニューロパシー、非A、非B肝炎、視神経炎、骨溶解症、卵巣癌、少数関節JIA、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性特発性関節炎、多発性内分泌不全、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、ポストポンプ症候群、原発性パーキンソン症、前立腺および直腸癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症(hyperstosis)および骨炎)、強皮症(sclerodermia)、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨症(ischias)、続発性副腎不全、シリコン関連結合組織疾患、スネドン・ウィルキンソン病、強直性脊髄炎、スティー
ブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、頭蓋動脈炎、トキソプラズマ属鼻炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群)、アレルギー反応I型、糖尿病II型、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性症、創傷治癒、およびエルシニア属またはサルモネラ属関連関節症より選択される、請求項46記載の薬学的組成物。 - IL−17A仲介性疾患または障害の治療のための方法であって、請求項1〜32記載の単離抗体または請求項33〜36記載のその断片の療法的有効量を、こうした治療を必要とする患者に投与することによって特徴付けられる、前記方法。
- IL−17A仲介性疾患または障害が:関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性障害、乾癬、皮膚炎、全身性硬化症、移植片対宿主病、移植片拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎関与を伴う顕微鏡的多発血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染、侵襲、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、多腺性自己免疫症候群I型およびII型、シュミット症候群、急性呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎関連関節症、腸疾患滑膜炎、クラミジア属、エルシニア属およびサルモネラ属関連関節症、脊椎関節症、アテローム疾患/冠動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群、慢性活動性肝炎症、頭蓋巨大動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、AIDS関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣不全、未成熟卵巣不全、肺線維症、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺病変、間質性肺炎、間質性肺疾患に関連する結合組織疾患、間質性肺疾患に関連する混合結合組織疾患、間質性肺疾患に関連する全身性強皮症、間質性肺疾患に関連する関節リウマチ、肺疾患に関連する全身性エリテマトーデス、肺疾患に関連する皮膚筋炎/多発性筋炎、肺疾患に関連するシェーグレン病、肺疾患に関連する強直性脊椎炎、びまん性肺血管炎、肺疾患に関連するヘモジデリン沈着症、薬剤誘導性間質性肺疾患、線維症、放射性誘導性線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤を伴う肺疾患、感染後間質性肺病変、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎I型(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、自己免疫性肝炎II型(抗LKM抗体関連)、自己免疫性低血糖症、角質増殖症を伴うB型インスリン耐性、副甲状腺機能低下症、急性移植関連免疫疾患、慢性移植関連免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、I型乾癬、II型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、NOS腎疾患、糸球体腎炎、顕微鏡的腎多発血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性NOS男性不妊、抗精子免疫、多発性硬化症(すべての型)、交感神経性眼炎、結合組織疾患続発性肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性強皮症、シェーグレン症候群、高安病/関節炎、自
己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺障害、甲状腺機能亢進症、自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝損傷、胆汁鬱滞、特異体質肝疾患、薬剤誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌感染(GBS)、精神障害(抑鬱および統合失調症を含む)、Th1およびTh2仲介性疾患、急性および慢性疼痛(多様な型)、悪性腫瘍、例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、無ベータ・リポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性感染および寄生、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房性異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘導性肝炎、アレルギー性
結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、アルファ−Iアンチトリプシン不全、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗CD3療法、抗リン脂質症候群、受容体に対する過敏性反応、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、冠動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動(一定または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植片拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心臓性不整脈、心筋気絶症候群、心臓腫瘍、心筋疾患、バイパスに対する炎症反応、軟骨移植片拒絶、脳皮質変性、小脳障害、無秩序または多源性心房頻拍、化学療法誘導性障害、慢性骨髄細胞白血病(CML)、慢性アルコール中毒、慢性炎症性疾患、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患、慢性サリチル酸中毒、直腸結腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺、心臓、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法誘導性障害、ボクサー脳症、脱ミエリン化疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的状態、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病関連アテローム性動脈硬化症血管疾患、びまん性レビー小体病、鬱血性拡張型心筋症、基底核疾患、中年ダウン症候群、CNSドーパミンブロッカーによって誘導される運動障害、薬剤感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌症、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウイルス感染、皮膚紅痛症、錐体外路および小脳症状、家族性血球貪食性リンパ組織球症、胎児胸腺移植片拒絶、フリートライヒ運動失調症、末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス・フレグモーネ、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意の臓器または組織移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物による肉芽腫、毛様細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植片拒絶、ヘモクロマト−シス、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、索枝不整脈、HIV感染/HIVニューロパシー、ホジキン病、多動運動障害、過敏性反応、過敏性関連間質性肺炎、高血圧、運動不足による運動障害、視床下部−下垂体−副腎軸の検査、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体仲介性細胞傷害、無力症、幼児期筋萎縮症、大動脈炎症、インフルエンザウイルスA、電離放射線への曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血/再灌流誘導性障害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植片拒絶、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮膚脊髄損傷、脂肪性浮腫、肝移植片拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性/特発性疾患、偏頭痛、多発性全身ミトコンドリア障害、混合結合組織疾患、モノクローナルガンマ症、多発性骨髄腫、多発性全身変性症(メンセル、デジェリン・トーマス、シャイ・ドレーガーおよびマシャド・ジョセフ)、重症筋無力症、細胞内マイコバクテリウム・アビウム、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性疾患、鼻咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性障害、神経原性筋萎縮症I、好中球減少性発熱、非
ホジキンリンパ腫、腹大動脈分岐部閉塞、動脈閉塞性疾患、OKT3(登録商標)治療、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植片拒絶、膵癌、傍腫瘍性疾患/腫瘍関連高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化(アテローム性動脈硬化)疾患、末梢血管性疾患、腹膜炎、悪性貧血、カリニ肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパシー、臓器肥大、内分泌疾患、モノクローナル形質細胞増殖障害および皮膚変化)、灌流後症候群、ポンプヘッド症候群、開心術後梗塞後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的ナローQRS頻拍、腎血管高血圧、再灌流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症疾患、老人性舞踏病、レビー小体認知症、血清陰性関節炎、ショック、鎌形細胞疾患、皮膚同種移植片拒絶、皮膚変化、小腸移植片拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌筋炎、小脳構造損傷、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、包括的全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓症、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、過敏性反応III型、過敏性反応IV型、不安定性狭心症、尿毒症、尿敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈性疾患、静脈性血栓症、心室細動、ウイルスおよび真
菌感染、ウイルス(vital)脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス血球貪食性症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器または組織に関する異種移植片拒絶、急性冠動脈症候群、急性特発性多発神経炎、急性炎症性脱ミエリン化神経根ニューロパシー、急性虚血、成人型スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、冠動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に関連する自己免疫性障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性未成熟卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心臓血管疾患、破局性抗リン脂質症候群、セリアック病、頸椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを伴う臨床単離症候群(cis)、結膜炎、小児期精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病網膜症、糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板逸脱、薬剤誘導性免疫溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼球陥入、上強膜炎、多形性紅斑、重症多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE仲介性アレルギー、自己免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱ミエリン病、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、特発性肺線維症/通常型間質性肺炎、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、大理石様皮膚、黄斑変性症、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン病、粘膜性類天疱瘡、多発性臓器不全、重症筋無力症、脊髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、ニューロパシー、非A、非B肝炎、視神経炎、骨溶解症、卵巣癌、少数関節JIA、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性特発性関節炎、多発性内分泌不全、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、ポストポンプ症候群、原発性パーキンソン症、前立腺および直腸癌および造血性悪性疾患(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨症、続発性副腎不全、シリコン関連結合組織疾患、スネドン・ウィルキンソン病、強直性脊髄炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、頭蓋動脈炎、トキソプラズマ属鼻炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群)、アレルギー反応I型、糖尿病II型、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性症、創傷治癒、およびエルシニア属またはサ
ルモネラ属関連関節症より選択される、請求項48記載の治療法。 - TNF−α阻害剤の投与をさらに含む、請求項49記載の治療法。
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