JP2021038230A - 液相gapペプチド合成のための系及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年12月21日出願の「System And Method For SolutionPhase GAP Peptide Synthesis」と題する米国特許出願第62/270,432号の優先権を主張する。前述の特許出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
なし。
れてきた。こうした研究は、合成有機化学の全分野を網羅する可能性を秘めている。
代にMerrifieldによって開発され、研究及び製造のために多数の科学的専門分野で使用される標準的なプロトコルとなっている(図1A参照)。ポリマー支持体の長所は、各カップリング/脱保護ステップ後に成長するペプチドの精製を容易にするその能力にあり、それがカラムクロマトグラフィーの使用を回避させる。SPPSの主な欠点は、規模拡大が難しいことである。多くのポリマー支持体は高価であり、使用する材料の質量の大部分を占める。保護基は、多数の官能基が存在するほぼ全ての複雑な合成において見いだされる。効果的な保護基は、多種多様な条件に対して堅牢であることが必要であり、高収率で付加及び除去されなければならない。GAP化学にとって理想的な例は、半永久的保護基がGAPに求められる必要な溶解度特性を導入したものである。しかし、ほとんどの従来の保護基は無極性であり、従って、ほとんどの基質の場合に求められるGAP溶解度を生じさせない。適切な溶解度制御を生じさせる保護基を開発できれば、GAP化学は潜在的に、保護基の使用が求められる全ての合成に拡張される可能性がある。
的に使用される可能性のある、キラルα−ボロン酸アミンへの容易なアクセスを提供するという点で価値がある。
限定されている。Fmoc脱保護のための標準的なプロトコルは、DMF又はDCM溶液中のFmocペプチドを過剰量のピペリジンと共に撹拌し、プロセス中にFmoc基を脱保護してNFMPを形成することである。’891号特許明細書は、ピペリジンの代わりに4−アミノメチルピペリジン(4AMP、4-aminomethylpiperidine)で脱保護するこ
とによるこの不純物の除去を教示する。これは、NFMPの代わりに、余分なアミノ基が存在するために水中に抽出することができるNFMP−CH2NH2を形成する。この方法の問題点は、4AMPを使用するコストが高いことである。Sigma Aldrich社によると
、4AMPは1グラム当たり$3.80かかるが、ピペリジンは1グラム当たり$0.12しかかからない。これが、この方法が非常に費用がかかる理由であり、業界で受け入れられなかった理由である。
である(図1B参照)。C末端保護に関連して、GAP−PSは、その温和な脱保護プロトコルのためにSPPSにおいて最も使用される方法であるFmoc/tBu戦略を用いて達成し得る。この戦略は、ポリマー支持体なしに除去することが困難である脱保護中の副生物としてのN−フルオレニルメチルピペリジン(NFMP)の形成のために、現在ほ
とんど全てがSPPSに限定されている。従って、本開示の目的は、ペプチド合成の一般的方法の一例としての液相Fmoc/tBu戦略を利用することにより、1グラムを超える標的ペプチド、例えばチモペンチンを高収率かつ高純度で提供することである。この新規な保護基を用いた様々なアミノ酸の保護も、一定の定量的収率で達成されている。
すなわち本発明は、以下に関する。
1.以下からなる群から選択される、基支援精製(GAP)ペプチド合成のための保護基:
(式中:
Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Yは、O、S、及びNHからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)、
2. Fmoc−tBuベースの液相ペプチド合成(SolPPS)を含む、C末端保護のための保護基を形成する方法、
3.保護基:
が、下記:
によって生成される、上記2に記載の方法、
4.保護基:
が、下記:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Yは、S、及びNHからなる群から選択される)
によって生成される、上記2に記載の方法、
5.保護基:
が、下記:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択され;
Yは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
によって生成される、上記2に記載の方法、
6.保護基:
が、下記:
(式中、Rは、H、Me及びOMeからなる群から選択される)
によって生成される、上記2に記載の方法、
7.保護基:
が、下記:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
によって生成される、上記2に記載の方法、
8.上記1に記載の保護基を以下のアミノ酸化合物:
と反応させることを含む、上記1に記載の保護基をアミノ酸に結合させる方法、
9.以下のステップ:
(式中、BnDppOHは、上記1に記載の保護基であり;
Pgは、Cbz、Fmoc、Boc、Bn、Fm、及びtBuからなる群から選択され;
Zは、一般的な可変基である)
を含む、上記8に記載の方法、
10.保護基が、以下の化合物:
である、上記9に記載の方法、
11.以下のステップ:
(式中、BnDppYHは、上記1に記載の保護基であり;
Pgは、Cbz、Fmoc、Boc、Bn、Fm、及びtBuからなる群から選択され;
Zは、一般的な可変基である)
を含む、上記8に記載の方法、
12.保護基が、
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
からなる群から選択される、上記11に記載の方法、
13.以下のステップ:
(式中、BnDppYHは、上記1に記載の保護基であり;
Pgは、Cbz、Fmoc、Boc、Bn、Fm、及びtBuからなる群から選択され;
Zは、一般的な可変基である)
を含む、上記8に記載の方法、
14.以下のステップ:
(式中、BzDppOHは、上記1に記載の保護基であり;
Pgは、Cbz、Fmoc、Boc、Bn、Fm、及びtBuからなる群から選択され;
Zは、一般的な可変基である)
を含む、上記8に記載の方法、
15.保護基が、
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
を含む群から選択される、上記14に記載の方法、
16.基支援精製(GAP)ペプチド合成を実施する方法であって、上記1に記載の保護基をアミノ酸に結合させ、続いて結果として得られる前記保護基が結合した前記アミノ酸にFmoc−tBuベースの液相ペプチド合成(SolPPS)カップリング反応を行うステップを含む、前記方法、
17.反応が、酢酸エチルの中で起こる、上記16に記載の方法、
18.反応が、ジクロロメタンの中で起こる、上記16に記載の方法、
を導入しつつ望ましい反応性を維持するために、修飾されたベンジル保護基を利用した。選択したGAP基は、GAP化学を使用したホスフィンオキシド基で以前に成功していることが公知であることから、ジフェニルホスフィンオキシドである。また、この基のベンジル基のパラ位への結合は、広範な種々の条件に対して安定していることが文献で広く知られているトリフェニルホスフィンオキシド部分を創出する。この安定性は、基質が曝露され得る複数の脱保護条件との干渉を回避するために必要であり、それによって真の直交性が確立される。
れに続くホウ化水素還元が、GAPを備えるベンジルアルコール4、又は「BndppOH」(或いは「HOBndpp」)を高収率で与える。次に、この新規な保護基の直交性とGAP能力を試験する。Boc−Phe−OHの保護は、カルボジイミドカップリング試薬としてEDCIを使用して容易かつ定量的であった(図3)。生成物5aを酢酸エチル/石油エーテル溶媒混合物から白色固体として選択的に沈殿させ、それによってGAP化学の要件を満たすことができる。Boc基の脱保護も定量的であり、Bndpp基の喪失をもたらさなかった。Bndpp基は、接触水素化を使用して容易に除去することができ、脱保護アミノ酸を洗い流した後、再利用のために「HBndpp」7aとして回収し再循環することもできる。7aを過マンガン酸塩酸化に付することが2を与え、これは、前述したようにHOBndpp4に変換することができる(図2)。
によって生成される保護基を含む。
によって生成される保護基を生成する方法を提示する。
によって生成される。
によって生成される。
によって生成される。
を含んでもよい。
をさらに含んでもよい。
を含む。
を含む。
を含む。
化合物5a。白色固体;収量180mg、99%;融点62〜63℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69〜7.63(m,6H)、7.58〜7.52(m,2H)、7.49〜7.45(m,4H)、7.35〜7.32(m,2H)、7.24〜7.18(m,3H)、7.07〜7.05(d,J=6.4Hz,2H)、5.20〜5.12(m,2H)、4.96〜4.95(d,J=7.8Hz,1H)、4.68〜4.58(m,1H)、3.09〜3.07(d,J=5.9Hz,2H)、1.40(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=171.9、155.2、139.3、135.9、133.0、132.6、132.5、132.2、132.1、132.0、129.4、128.8、128.6、128.2、128.1、127.2、80.2、66.3、54.6、38.5、28.4;31P NMR(162MHz,CDCl3)δ=29.28;HRMS(ESI):m/z[C33H34NO5P+H]+の計算値:556.2253、実測値:556.2235。
NMR(100MHz,CDCl3)δ=170.9、170.4、139.3、133.5、132.8、132.6、132.5、132.4、132.2、132.1、131.8、128.7、128.2、80.7、66.7、54.2、42.2、34.5、28.4、23.3、22.5、14.2;31P NMR(162MHz,CDCl3)δ=29.46;HRMS(ESI):m/z[C30H35N2O6PS+H]+の計算値:583.2032、実測値:583.2012。
400MHz,CDCl3)δ=7.76〜7.74(d,J=7.5Hz,2H)、7.69〜7.63(m,6H)、7.60〜7.52(m,4H)、7.47〜7.42(m,6H)、7.40〜7.36(t,J=7.4Hz,2H)、7.31〜7.27(t,J=7.4Hz,2H)、5.48〜5.46(d,J=7.3Hz,1H)、5.22(s,2H)、4.65〜4.57(bs,1H)、4.43〜4.34(m,3H)、4.22〜4.19(t,J=6.9Hz,1H)、3.10〜3.02(m,2H)、1.88〜1.84(m,1H)、1.72〜1.68(m,1H)、1.42(s,9H)、1.38〜1.24(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=172.4、156.2、143.9、141.4、139.5、132.9、132.6、132.2、131.8、128.7、128.0、127.8、127.2、125.2、120.1、79.3、67.2、66.4、54.0、47.3、40.0、32.1、29.8、28.5、22.5;31P NMR(162MHz,CDCl3)δ=29.37;HRMS(ESI):m/z[C45H47N2O7P+H]+の計算値:759.3199、実測値:759.3183。
、7.69〜7.63(m,4H)、7.60〜7.55(m,4H)、7.53〜7.46(m,8H)、7.39〜7.35(t,J=7.4Hz,2H)、7.29〜7.27(d,J=7.4Hz,2H)、6.61(bs,2H)、5.88(bs,1H)、5.50〜5.35(dd,J1=9.7Hz,J2=52.8Hz,2H)、5.03〜5.00(d,J=11.8Hz,1H)、4.36〜4.34(m,3H)、4.20〜4.16(t,J=7.0Hz,1H)、3.25〜3.15(m,2H)、2.90(s,2H)、2.78〜2.67(m,2H)、2.58(s,3H)、2.51(s,3H)、2.06(s,3H)、1.68〜1.57(m,2H)、1.42(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=172.0、158.6、156.6、156.2、143.8、141.3、140.0、138.3、133.3、132.5、132.4、132.2、132.0、131.9、131.8、130.8、128.9、128.8、127.8、127.2、125.2、124.6、121.1、120.0、119.8、117.4、86.4、68.0、67.2、66.2、53.5、47.1、43.3、40.5、29.6、28.6、25.2、19.4、18.1、12.6;31P NMR(162MHz,CDCl3)δ=31.03;HRMS(ESI):m/z[C53H55N4O8PS+H]+の計算値:939.3556、実測値:939.3538。
エチルに溶解させ、続いて石油エーテルで沈殿させることによりGAP精製を行った。精製した生成物をろ過により白色固体として単離した;収量71mg、99%;融点68〜71℃(分解);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57〜7.40(m,12H)、7.10〜7.04(m,7H)、4.99〜4.96(d,J=10.4Hz,2H)、4.41(bs,1H)、3.43(bs,1H)、3.25(bs,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=169.1、138.6、134.3、132.5、132.3、132.2、132.1、132.0、131.5、129.6、128.8、128.7、128.6、128.3、128.2、127.5、67.0、54.6、36.6;31P NMR(162MHz,CDCl3)δ=29.79;HRMS(ESI):m/z[C28H26NO3P+H]+の計算値:456.1729、実測値:456.1725。
NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68〜7.63(m,4H)、7.57〜7.52(m,4H)、7.48〜7.44(m,4H)、7.29〜7.26(m,2H)、2.41(s,3H)。
図6は、本発明の実施形態において使用可能な代表的な保護基を図示する。図7〜8は、BndppOHの開発に使用可能な代替的な方法(図2に示す方法の代替法)、及び図6に示すような他の代表的保護基の開発に使用可能な代替的な方法を図示する。
例として提供される。開示された方法は、本明細書に提示される操作及び論理の流れに限定されない。様々操作の順序が変更され、より大きな操作の一部として記載された下位操作が独立して実施される代替の実施形態が企図される。
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Claims (14)
- 下記からなる群から選択される、基支援精製(GAP)ペプチド合成のための保護基:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Yは、O、S、及びNHからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)。 - 第1の保護基をアミノ酸に結合させる方法であって、下記の前記第1の保護基:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Yは、O、S、及びNHからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
をアミノ酸化合物:
(式中、Pgは第2の保護基であり、Zは一般的な可変基である)
と反応させるステップを含む、前記方法。 - 保護基:
が、下記:
によって生成される、請求項2に記載の方法。 - 保護基:
が、下記:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Yは、S、及びNHからなる群から選択される)
によって生成される、請求項2に記載の方法。 - 保護基:
が、下記:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択され;
Yは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
によって生成される、請求項2に記載の方法。 - 保護基:
が、下記:
(式中、Rは、H、Me及びOMeからなる群から選択される)
によって生成される、請求項2に記載の方法。 - 保護基:
が、下記:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
によって生成される、請求項2に記載の方法。 - 以下のステップ:
(式中、BnDppOHは、1A、1B及び1Cからなる群から選択される第1の保護基であり;
Pgは、Cbz、Fmoc、Boc、Bn、Fm、及びtBuからなる群から選択される)
を含む、請求項2に記載の方法。 - 以下のステップ:
(式中、BnDppYHは第1の保護基であり;
Pgは、Cbz、Fmoc、Boc、Bn、Fm、及びtBuからなる群から選択される)
を含む、請求項2に記載の方法。 - 保護基が、
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。 - 以下のステップ:
[式中、BnDppYHは、下記:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Yは、O、S、及びNHからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
からなる群から選択され、
Pgは、Cbz、Fmoc、Boc、Bn、Fm、及びtBuからなる群から選択される]
を含む、請求項2に記載の方法。 - 以下のステップ:
(式中、BzDppOHは第1の保護基であり;
Pgは、Cbz、Fmoc、Boc、Bn、Fm、及びtBuからなる群から選択される)
を含む、請求項2に記載の方法。 - 保護基が、
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
を含む群から選択される、請求項2に記載の方法。 - 基支援精製(GAP)ペプチド合成を実施する方法であって、
下記:
(式中、Rは、H、Me、及びOMeからなる群から選択され;
Yは、O、S、及びNHからなる群から選択され;
Xは、O、S、及びNHからなる群から選択される)
からなる群から選択される保護基を第1のアミノ酸に結合させるステップ;及び
第2のアミノ酸を前記第1のアミノ酸にカップリングさせるカップリング反応を実施するステップ;
を含み、前記カップリング反応が溶媒中で起こる、前記方法。
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