JP2021031388A - 口腔用組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】グリチルレチン酸の、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に高めることのできる、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法に関する。【解決手段】（工程１）グリチルレチン酸と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質と、水とを混合して、混合液１を調製する工程、（工程２）得られた混合液１と、炭素数１２以上２２以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸とを混合して、混合液２を調製する工程を含む、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法に関する。

従来より、口腔用組成物には、う蝕や歯周病等の各種口腔内疾患の予防や防止、改善に寄与する薬理作用を付与すべく、種々の薬効成分が用いられている。なかでも、歯茎や口腔内粘膜への薬効成分の吸着量を増大させるにあたり、特定の高級アルコールとノニオン界面活性剤を含有させて、組成物中にラメラ構造を形成させる技術を採り入れるのが有効であることが知られており、かかる技術を用いた口腔用組成物が開発されている。

例えば、特許文献１には、口臭抑制や歯肉炎の予防に有効な亜鉛化合物を用いつつ、特定の高級アルコールとノニオン界面活性剤と薬効成分とを含有した口腔用組成物が開示されており、亜鉛化合物の金属味の抑制とともに薬効成分の歯茎や口腔内粘膜への吸着量の増大を図っている。
また、特許文献２にも、油溶性薬効成分と、特定の高級アルコール及び特定のノニオン界面活性剤を含む界面活性剤とを特定量で含有した口腔用組成物が開示されており、歯茎や口腔内粘膜への油溶性薬効成分の高い吸着性を確保しながら、粘度の保存安定性を高めている。
さらに、特許文献３に開示された口腔用組成物では、油溶性薬効成分を含有しつつ、高級アルコールや香料以外の油剤と多価金属を含む研磨性粉体の含有を制限することによって、歯茎や口腔内粘膜への油溶性薬効成分の吸着量を高めている。

特開２０１８−１９７１９８号公報 特開２０１７−２１４３４７号公報 特許第６０９６３９６号

ところで、上記特許文献に記載の口腔用組成物を製造するにあたっては、安定性や製造容易性等の点から、グリチルレチン酸のような油溶性薬効成分は油相に溶解させて用いるため、得られる組成物中において、グリチルレチン酸の大部分が油相中に非常に安定に存在していることとなる。しかしながら、グリチルレチン酸は油相中に安定に存在していると、歯茎への移行性が低められてしまい、その吸着量を充分に高めにくい状況にあることが、本発明者らにより判明した。

すなわち、本発明は、グリチルレチン酸の、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に高めることのできる、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法に関する。

そこで本発明者らは、種々検討したところ、あらかじめグリチルレチン酸と水酸化ナトリウム等の塩基性物質と水と混合して混合液を調製した後、該混合液に他の原料を混合する製造方法を採用すると、グリチルレチン酸の歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に高めることのできる口腔用組成物が容易に得られることを見出した。

したがって、本発明は、
（工程１）グリチルレチン酸と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質と、水とを混合して、混合液１を調製する工程、
（工程２）得られた混合液１と、炭素数１２以上２２以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸とを混合して、混合液２を調製する工程
を含む、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法を提供するものである。

本発明の製造方法によれば、水分が多々介在する口腔内環境でありながらも、歯茎や口腔内粘膜へのグリチルレチン酸の吸着量を効果的に増大させることができる口腔用組成物を容易に得ることができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法が備える（工程１）は、グリチルレチン酸と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質と、水とを混合して、混合液１を調製する工程である。通常、グリチルレチン酸は油溶性の性質を有するため、予め油剤等の油性成分に添加・混合した後、その他の成分を配合して口腔用組成物の調製を行う。しかしながら、本発明の製造方法では、あらかじめ、（工程１）においてグリチルレチン酸と塩基性物質と水とを混合した後、続く（工程２）において油性成分等と混合することにより、ラメラ構造を有する口腔用組成物における水相にグリチルレチン酸を良好に溶解・分散させることが可能となる。

本発明の製造方法において用いるグリチルレチン酸は、抗炎症作用、歯槽骨吸収抑制作用、ヒスタミン遊離抑制作用等を有し、甘草等から得られるグリチルリチン酸を加水分解することにより得られる油溶性薬効成分である。すなわち、グリチルレチン酸は、油溶性成分であるため、油相に多く存在しがちである。しかしながら、本発明の製造方法によれば、水相中に充分な量のグリチルリチン酸を存在させることが可能となり、歯茎や口腔内粘膜へのグリチルリチン酸の吸着量を効果的に増大させることができる口腔用組成物を得ることができる。

本発明の製造方法において用いる水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質は、（工程１）にてグリチルレチン酸と水とあらかじめ混合することにより、グリチルレチン酸を水相に存在させる働きを促進する。その結果、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に増大させる口腔用組成物を得ることができる。
かかる塩基性物質のなかでも、風味やラメラ構造の安定性の観点から、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される１種又は２種が好ましい。

本発明の製造方法において用いる水とは、口腔用組成物に直接配合した精製水等だけでなく、例えば処方する際に用いる７０％ソルビトール液（水溶液）のように、配合した各成分に含まれる水分をも含む、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物中に含まれる全水分を意味する。かかる口腔用組成物が水を含有することにより、口腔用組成物としての適度な粘度や良好な保形性を確保しつつ、ラメラ構造の形成を促進し、形成されるラメラ構造を組成物中で良好に保持しながら各成分を良好に分散又は溶解させることができる。

なお（工程１）において、グリチルレチン酸と、酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質と、水との混合順序は、特に制限されず、一括して混合しても良く、或いは予め一部の成分を混合しておいても。

（工程１）において、これらの成分の混合は、好ましくは４０〜９０℃の温度で行い、より好ましくは５０〜８０℃の温度で行う。また、混合時間は、好ましくは５〜６０分であり、より好ましくは１０〜４０分である。また、混合速度は、好ましくは５０〜５００ｒｐｍであり、より好ましくは１００〜３００ｒｐｍである。かかる混合液１の２５℃におけるｐＨは、ラメラ構造が良好に形成された口腔用組成物を得る観点から、好ましくは８以上であり、より好ましくは９以上であり、さらに好ましくは９．５以上であり、好ましくは１４以下である。
なお、これらの成分を混合するにあたり、例えば、アンカー翼、門形翼、ピッチドタービン翼、エッチドタービン翼、リボン翼、プロペラ翼、或いはパドル翼を備えた装置を用いるのが好ましい。

（工程１）で得られる混合液１におけるグリチルレチン酸の含有量は、好ましくは０．０１〜３質量％であり、より好ましくは０．０３〜２質量％であり、さらに好ましくは０．０６〜１．５質量％であり、よりさらに好ましくは０．１〜１質量％である。

（工程１）で得られる混合液１における水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質のモル量と、グリチルレチン酸のモル量との比（塩基性物質／グリチルレチン酸）は、グリチルレチン酸の水相中での存在量を高め、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に増大させる観点から、好ましくは１以上であり、より好ましくは３以上であり、さらに好ましくは５以上であり、好ましくは２５０以下であり、より好ましくは５０以下であり、さらに好ましくは３０以下である。

（工程１）において、水１００質量部に対する、グリチルレチン酸、並びに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質の合計添加量は、好ましくは０．１〜５質量部であり、より好ましくは０．５〜２質量部である。

本発明の製造方法における（工程２）は、（工程１）で得られた混合液１と、炭素数１２以上２２以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸とを混合して、混合液２を調製する工程である。これにより、ラメラ構造を良好に形成させつつ、グリチルレチン酸が水相に存在する状態となる。

本発明の製造方法において用いる炭素数１２以上２２以下の高級アルコールは、ラメラ構造の形成に寄与する成分である。かかる高級アルコールとしては、具体的には、セタノール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びベヘニルアルコールから選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。なかでも、ラメラ構造の形成を確保する観点、及び良好な使用感触を有する口腔用組成物を得る観点から、炭素数１４以上２０以下の高級アルコールが好ましく、セタノール及びステアリルアルコールから選ばれる１種又は２種がより好ましい。

本発明の製造方法において用いるノニオン界面活性剤は、ラメラ構造を良好に形成する成分である。かかるノニオン界面活性剤としては、具体的には、モノカプリン酸ソルビタン、モノウンデシル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノトリデシル酸ソルビタン、モノミリスチン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、テトラオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、及びトリステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノミリスチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。
なかでも、かかるノニオン界面活性剤としては、グリチルレチン酸の歯茎や口腔内粘膜への吸着性の観点からは、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。さらに、ノニオン界面活性剤として、ラメラ構造を良好に形成する観点から、ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを併用するのが好ましく、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンとモノステアリン酸ソルビタンとを併用するのがより好ましい。

本発明の製造方法において用いる炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸は、ラメラ構造の形成を促進することができ、グリチルレチン酸を水相に良好に存在させることが可能となる。
かかる炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸としては、具体的には、パルミチン酸、及びステアリン酸から選ばれる１種又は２種が挙げられる。なかでも、かかる飽和脂肪酸としては、ステアリン酸が好ましい。

なお（工程２）において、混合物１、炭素数１２以上２２以下の高級アルコール、ノニオン界面活性剤及び炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸の混合順序は、特に限定されず、一括して混合しても良く、或いは予め一部の成分を混合しておいても良い。なかでも、特異なラメラ面間隔を備えるラメラ構造を良好に形成させる観点から、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸に、混合液１、炭素数１２以上２２以下の高級アルコール、ノニオン界面活性剤及びその他成分を添加するのが好ましい。
さらに、（工程２）において、炭素数１２以上２２以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸とを予備混合した液を、混合液１に混合するのがより好ましい。

（工程２）において、これらの成分の混合は、好ましくは４５〜９０℃の温度で行い、より好ましくは５０〜８０℃の温度で行う。また、混合時間は、好ましくは１〜３０分であり、より好ましくは５〜２０分である。また、混合速度は、好ましくは１０００〜１５０００ｒｐｍであり、より好ましくは１５００〜１００００ｒｐｍである。さらに、かかる（工程２）で得られる混合液２の２５℃におけるｐＨは、ラメラ構造を良好に形成させる観点、及びグリチルレチン酸を水相に存在させる観点から、７．５〜１２に保持するのが好ましく、８〜１０に保持するのがより好ましい。
なお、混合には、アジテーターとホモジナイザーを備えた装置を用いることができる。

（工程２）において、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸１００質量部に対する、炭素数１２以上２２以下の高級アルコール及びノニオン界面活性剤の合計添加量は、特異なラメラ面間隔を備えるラメラ構造を良好に形成させる観点から、好ましくは１００〜１００００質量部であり、より好ましくは４００〜８０００質量部である。

本発明の製造方法は、（工程１）のみならず、さらに（工程２）においてもグリチルレチン酸を混合しても良い。すなわち、（工程２）において、（工程１）で得られた混合液１と、炭素数１２以上２２以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸と、さらにグリチルレチン酸とを混合して、混合液２を調製しても良い。これによって、グリチルレチン酸を口腔用組成物における水相のみならず油相にも十分に含有させることが可能となり、口腔用組成物全体におけるグリチルレチン酸の含有量を増量させることが可能となる。
（工程２）において用いるグリチルレチン酸の量は、混合液２における含有量換算で、好ましくは０．０５質量％以上であり、より好ましくは０．１質量％以上であり、さらに好ましくは１質量％以上であり、好ましくは３０質量％以下であり、より好ましくは２５質量％以下であり、さらに好ましくは２０質量％以下の量である。

さらに本発明の製造方法は、（工程１）のみならず（工程２）においても、水、塩基性物質について、本発明の効果に影響を及ぼさない範囲の含有量にて混合する態様をも包含する。なお、ここでいう本発明の効果に影響を及ぼさない範囲の含有量とは、本発明の製造方法で得られた口腔用組成物の全含有量において、水の含有量が２０質量％未満であり、塩基性物質の含有量が１０質量％未満であることを意味する。（工程２）にて塩基性物質を混合すると、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸を中和して、界面活性能を持たせることもできるので、好ましい。

本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるグリチルレチン酸の含有量は、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは０．１８質量％以上であり、より好ましくは０．２２質量％以上であり、さらに好ましくは０．２５質量％以上である。また、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるグリチルレチン酸の含有量は、グリチルレチン酸の組成物中における良好な溶解性又は分散性を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは０．５質量％以下であり、より好ましくは０．４質量％以下であり、さらに好ましくは０．３５質量％以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるグリチルレチン酸の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは０．１８〜０．５質量％であり、より好ましくは０．２２〜０．４質量％であり、さらに好ましくは０．２５〜０．３５質量％である。なお、本発明におけるグリチルレチン酸の含有量とは、グリチルレチン酸が塩の形態の場合は酸換算したものをいう。

本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数１２以上２２以下の高級アルコールの含有量は、ラメラ構造の形成を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは１．５質量％以上であり、好ましくは３質量％以上であり、より好ましくは４質量％以上であり、さらに好ましくは５質量％以上であり、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは９質量％以下であり、さらに好ましくは８質量％以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数１２以上２２以下の高級アルコールの含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは１．５〜１０質量％以下であり、好ましくは３〜１０質量％以下であり、より好ましくは４〜９質量％であり、さらに好ましくは５〜８質量％である。

本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるノニオン界面活性剤の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは０．２質量％以上であり、より好ましくは０．４質量％以上であり、さらに好ましくは０．５質量％以上である。また、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるノニオン界面活性剤の含有量は、組成物の安定性を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは８質量％以下であり、さらに好ましくは６質量％以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるノニオン界面活性剤の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは０．２〜１０質量％であり、より好ましくは０．４〜８質量％であり、さらに好ましくは０．５〜６質量％である。

本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における水の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは３０質量％以上であり、より好ましくは４０質量％以上であり、さらに好ましくは５０質量％以上であり、より好ましくは５５質量％以上であり、好ましくは９５質量％以下であり、より好ましくは９２質量％以下であり、さらに好ましくは８０質量％以下であり、より好ましくは７０質量％以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物中における水の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは３０〜９５質量％であり、より好ましくは４０〜９２質量％であり、さらに好ましくは５０〜８０質量％であり、よりさらに好ましくは５５〜７０質量％である。

本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸の含有量は、ラメラ構造の形成を促進する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは０．２質量％以上であり、より好ましくは０．５質量％以上であり、さらに好ましくは１．０質量％以上である。また、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸の含有量は、良好な香味等の使用感を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１．８質量％以下であり、さらに好ましくは１．５質量％以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは０．２〜２質量％であり、より好ましくは０．５〜１．８質量％であり、さらに好ましくは１．０〜１．５質量％である。

本発明の製造方法により得られる口腔用組成物中における水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質のモル量と、グリチルレチン酸及び炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸の合計モル量との比（塩基性物質／｛グリチルレチン酸＋炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸｝）は、ラメラ構造の形成を促進して、グリチルレチン酸の水相への移行性を高め、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に増大させる観点から、好ましくは０．５以上であり、より好ましくは０．８以上であり、さらに好ましくは１．０以上であり、好ましくは４以下であり、より好ましくは３以下であり、さらに好ましくは２以下である。

本発明の製造方法では、本発明の効果を阻害しない範囲で、上記成分以外の成分として、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース等の粘度調整剤；ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、還元パラチノース、及びマンニトール等の糖アルコール；グリセリン等の湿潤剤；フッ化物；グリチルレチン酸以外の薬効成分；炭素数１２以上２２以下の高級アルコール以外の高級アルコール；ノニオン界面活性剤以外の界面活性剤；炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸以外の油性成分；塩化セチルピリジニウム等の抗菌剤；香料；サッカリンナトリウム等の甘味料；色素等を添加し、混合することができる。

さらに、本発明の製造方法では、カルボキシビニルポリマー、及びアクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルコポリマーから選ばれる１種又は２種である粘結剤の使用を制限するのが好ましい。これらの粘結剤が得られる口腔用組成物中に存在すると、水相に存在する成分（Ａ）の歯茎への吸着が阻害される可能性がある。
具体的には、これらカルボキシビニルポリマー、及びアクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルコポリマーから選ばれる１種又は２種である粘結剤の使用量は、得られる口腔用組成物中における含有量換算で、好ましくは０．０１質量％未満であり、より好ましくは０．００５質量％以下であり、或いは、本発明の製造方法において、これらの粘結剤を実質的に使用しないのが好ましい。

さらに、本発明の製造方法では、得られる口腔用組成物においてラメラ構造を良好に形成する観点から、油性成分の使用を制限するのが好ましい。
かかる油性成分とは、上記グリチルレチン酸、炭素数１２以上２２以下の高級アルコール、（Ｃ）以外の油溶性を示す成分であり、かつ界面活性剤及び香料以外の油溶性を示す成分を意味し、具体的には、流動パラフィン、ワセリン、ミネラルオイル、軽質流動パラフィン、パラフィンワックス、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、カルナバワックス、ミツロウ、スクワラン、スクワレン等の炭化水素油；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸プロピル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル等のエステル油；トリグリセライド及びこれを含むオリーブ油、ナタネ油、シア脂、米糠油等の植物油；シリコーン油；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等の防腐剤；油溶性殺菌剤等が挙げられる。

これら油性成分の使用量は、得られる口腔用組成物中での含有量換算で、好ましくは０．１５質量％未満であり、より好ましくは０．１質量％未満であり、さらに好ましくは０．０５質量％未満であり、或いは本発明の製造方法は、油性成分を実質的に使用しないのが好ましい。

またさらに、本発明の製造方法では、特異なラメラ面間隔を備えるラメラ構造を良好に形成する観点から、ストロンチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、ジルコニウム、鉄、銅、亜鉛、及びマンガンから選ばれる多価金属の使用を制限するのが好ましい。かかる多価金属の使用量は、得られる口腔用組成物中での含有量の金属原子換算量で、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下であり、さらに好ましくは０．５質量％以下であり、よりさらに好ましくは０．１質量％以下であり、或いは本発明の製造方法は、ストロンチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、ジルコニウム、鉄、銅、亜鉛、及びマンガンから選ばれる多価金属を実質的に使用しないのが好ましい。

本発明の製造方法により得られる口腔用組成物は、水相に充分な量の成分（Ａ）を存在した、ラメラ面間隔を備えるラメラ構造を形成しており、これを小角Ｘ線回折により測定される格子定数により確認することができる。具体的には、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物は、小角Ｘ線回折により測定される格子定数が、好ましくは１６ｎｍ以上であり、より好ましくは１７ｎｍ以上であり、さらに好ましくは１８ｎｍ以上であり、好ましくは３０ｎｍ以下であり、より好ましくは２８ｎｍ以下であり、さらに好ましくは２６ｎｍ以下である。

以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明する。なお、表中に特に示さない限り、各成分の含有量は質量％を示す。

［実施例１］
（工程１）実施例１の口腔用組成物１００質量％が得られるよう、精製水の量を調整しながら、本発明の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、精製水３４．２質量％、グリチルレチン酸０．１質量％及び水酸化ナトリウム０．２１質量％を８０℃にて１５分間、４枚傾斜パドル翼を用いて１５０ｒｐｍで混合して混合液１を得た。この混合液１のｐＨは１３．１であった。
（工程２）予めグリチルレチン酸０．２質量％、セタノール５質量％、ステアリルアルコール３質量％、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（レオドール ＴＷ−Ｓ１２０Ｖ、花王社製）０．５質量％、モノステアリン酸ソルビタン（レオドール ＡＳ−１０Ｖ、花王社製）１％、ステアリン酸１．３質量％、及び酢酸トコフェノール２質量％を、８０℃で２０分間、４枚傾斜パドル翼を用いて１５０ｒｐｍにて予備混合し、液を調製した。
次いで、得られた予備混合した液を（工程１）で得られた混合液１に添加し、T.Kロボミクス（PRIMIX社製）を用いて、８０℃で７０００ｒｐｍにて１０分間混合した後、ヒプロメロース１質量％をグリセリン１８．５質量％に分散させたものを添加して、さらに残部の精製水とともに、８０℃で７０００ｒｐｍにて１０分間混合した。続いて、４枚傾斜パドル翼にて３００ｒｐｍで攪拌しながら、自然冷却した。
その後、混合液が３５℃以下になったところで、７０％ソルビトール液１０質量％、サッカリンナトリウム０．０１質量％、塩化セチルピリジニウム０．０５質量％、及び香料１．４質量％を添加して、さらに１０分間攪拌し、実施例１の口腔用組成物を製造した。

［実施例２］
（工程１）実施例２の口腔用組成物１００質量％が得られるよう、精製水の量を調整しながら、本発明の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、精製水３４．２質量％、グリチルレチン酸０．１質量％及び水酸化ナトリウム０．２１質量％を８０℃にて１５分間、４枚傾斜パドル翼を用いて１５０ｒｐｍで混合して混合液１を得た。この混合液１のｐＨは１３．１であった。
（工程２）予めグリチルレチン酸０．２質量％、セタノール５質量％、ステアリルアルコール３質量％、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（レオドール ＴＷ−Ｓ１２０Ｖ、花王社製）０．５質量％、モノステアリン酸ソルビタン（レオドール ＡＳ−１０Ｖ、花王社製）１質量％、ステアリン酸１．３質量％、及び酢酸トコフェノール２質量％を、４枚傾斜パドル翼を用いて８０℃で２０分間、１５０ｒｐｍにて予備混合し、液を調製した。
次いで、得られた予備混合した液を（工程１）で得られた混合液１に添加し、T.Kロボミクス（PRIMIX社製）を用いて８０℃で７０００ｒｐｍにて１０分間混合した後、ヒプロメロース１質量％をグリセリン１８．５質量％に分散させたものを添加して、さらに精製水１３．５３質量％とともに、８０℃で７０００ｒｐｍにて１０分間混合した。続いて、４枚傾斜パドル翼にて３００ｒｐｍで攪拌しながら、自然冷却した。
その後、混合液が３５℃以下になったところで、精製水の残部、７０％ソルビトール液１０質量％、サッカリンナトリウム０．０１質量％、塩化セチルピリジニウム０．０５質量％、及び香料１．４質量％を添加して、さらに１０分間攪拌し、実施例２の口腔用組成物を製造した。

［実施例３］
実施例３の口腔用組成物１００質量％が得られるよう、精製水の量を調整しながら、本発明の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、実施例１と同様にして混合液１を得た。次いで、かかる混合液１に添加するための、予備混合した液において、グリチルレチン酸を０．１質量％とした以外、実施例１と同様にして、実施例３の口腔用組成物を製造した。

［実施例４］
（工程１）実施例４の口腔用組成物１００質量％が得られるよう、精製水の量を調整しながら、本発明の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、精製水２２．２質量％、グリチルレチン酸０．２質量％と水酸化ナトリウム０．２１質量％を８０℃にて１５分間、４枚傾斜パドル翼を用いて１５０ｒｐｍで混合して混合物１を得た。この混合液１のｐＨは１３．０であった。
（工程２）予めセタノール５質量％、ステアリルアルコール３質量％、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（レオドール ＴＷ−Ｓ１２０Ｖ、花王社製）０．５質量％、モノステアリン酸ソルビタン（レオドール ＡＳ−１０Ｖ、花王社製）１％、ステアリン酸１．３質量％、及び酢酸トコフェノール２質量％を、８０℃で２０分間、４枚傾斜パドル翼を用いて１５０ｒｐｍにて予備混合し、液を調製した。
次いで、得られた予備混合した液を（工程１）で得られた混合液１に添加し、T.Kロボミクス（PRIMIX社製）を用いて、８０℃で７０００ｒｐｍにて１０分間混合した後、ヒプロメロース１質量％をグリセリン１８．５質量％に分散させたものを添加して、さらに精製水２４．７質量％とともに、８０℃で７０００ｒｐｍにて１０分間混合した。続いて、４枚傾斜パドル翼にて３００ｒｐｍで攪拌しながら、自然冷却した。
その後、混合液が３５℃以下になったところで、さらに精製水の残部、７０％ソルビトール液１０質量％、サッカリンナトリウム０．０１質量％、塩化セチルピリジニウム０．０５質量％及び香料１．４質量％を添加して、さらに１０分間攪拌し、実施例４の口腔用組成物を製造した。

［比較例１〜２］
比較例１〜２の口腔用組成物１００質量％が得られるよう、精製水の量を調整しながら、以下の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、精製水３４．２質量％及び水酸化ナトリウム０．２１質量％を混合して、混合液１’を得た。これに、グリチルレチン酸０．３質量％（比較例２は０．２質量％）、セタノール５質量％、ステアリルアルコール３質量％、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（レオドール ＴＷ−Ｓ１２０Ｖ、花王社製）０．５質量％、モノステアリン酸ソルビタン（レオドール ＡＳ−１０Ｖ、花王社製）１質量％、ステアリン酸１．３質量％及び酢酸トコフェノール２質量％を精製水の残部とともに予備混合した液を添加し、T.Kロボミクス（PRIMIX社製）を用いて８０℃で７０００ｒｐｍにて１０分間混合した。次いで、ヒプロメロース１質量％をグリセリン１８．５質量％に分散させたものを添加して、さらに８０℃で７０００ｒｐｍにて１０分間混合した。続いて、４枚傾斜パドル翼にて３００ｒｐｍで攪拌しながら、自然冷却した。
その後、混合液が３５℃以下になったところで、７０％ソルビトール液１０質量％、サッカリンナトリウム０．０１質量％、塩化セチルピリジニウム０．０５質量％、及び香料１．４質量％を添加して、さらに１０分間攪拌し、比較例１〜２の口腔用組成物を製造した。

得られた口腔用組成物を用い、以下の方法にしたがって各測定及び評価を行った。
結果を表１に示す。

《グリチルレチン酸の吸着量の測定》
調製してから２４時間室温（２５℃）で保存後の各口腔用組成物５．０ｇを、シリコーンシート（３０ｍｍ×３０ｍｍ、厚さ０．１ｍｍ）と共に、直径２５ｍｍのガラス製の筒の内部に添加し、６０秒間接触させた。次いで、精製水２ｍＬを添加して精製水とともに各口腔用組成物をピペットで吸い取った後、同様に精製水２ｍＬを添加して吸引する作業を２回行って洗浄した。その後、さらに精製水２ｍＬで５回洗浄後、シリコーンシートをメタノール１ｍＬに浸漬し、ボルテックスミキサー（ＳＨＩＢＡＴＡ ＴＥＳＴ ＴＵＢＥ ＭＩＸＥＲ ＴＴＭ―１、柴田科学社製）にて３０秒間振盪した後、超音波洗浄装置（ＡＳＵ ＣＬＥＡＮＥＲ ＡＳＵ−３（ＡＳ ＯＮＥ社製））にて３０分間処理を行った。メタノール中のグリチルレチン酸の量を下記の条件によりＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて測定した。

一方、グリチルレチン酸の標準液は、グリチルレチン酸をメタノールで０．６７、１．３５、２．７１、５．４３ｐｐｍに希釈したものを用いた。グリチルレチン酸の含有量は、ＨＰＬＣにより測定された各標準溶液のピーク面積を基に作成した検量線を用いて算出した。

・ＨＰＬＣの測定条件
装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（ＬＣ−２０ＡＤ）（島津製作所社製）
カラム：ＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴ １２５−４．０ ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ１００ ＲＰ−１８（ｅ）（５μｍ）(関東化学社製)
カラム温度：４０℃
移動相：０．１ｗ／ｖ％リン酸含有メタノール（メタノール：水＝８：２）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル注入量：２０μＬ
測定波長：２５０ｎｍ

《保存安定性の評価》
各口腔用組成物１５ｇをアルミラミネートチューブに充填し、５０℃にて１か月保存した。その後、口腔用組成物をチューブから絞り出し、目視により外観の観察を行い、下記基準にしたがって評価した。
〇：保存の前後で外観の変化は認められなかった
×：組成物が析出しており析出が認められた

《格子定数ａ値の測定》
下記に示す測定器及び条件にしたがって、測定した。
・小角Ｘ線回折の測定条件
測定器：ＮＡＮＯ−Ｖｉｗｅｒ（リガク社製）
Ｘ線のエネルギー：４０ｋＶ−３０ｍＡ
Ｘ線源：ＣｕのＫα線
カメラ長：１７００ｍｍ
露光時間：３０分

実施例１〜４の製造方法で得られた口腔用組成物は、格子定数ａ値が十分に広く、歯茎に見立てたシリコーンシートへのグリチルレチン酸の吸着量が高い値となった。なお、実施例１〜３の製造方法で得られた口腔用組成物は、保存安定性についても保存の前後で外観の変化は認められず、非常に良好であった。一方、比較例の製造方法で得られた口腔用組成物は、格子定数ａ値が狭く、グリチルレチン酸の吸着量が非常に低い値となった。

Claims (5)

1. （工程１）グリチルレチン酸と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる１種又は２種以上の塩基性物質と、水とを混合して、混合液１を調製する工程、
   （工程２）（工程１）で得られた混合液１と、炭素数１２以上２２以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸とを混合して、混合液２を調製する工程
   を含む、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法。
2. 混合液１の２５℃におけるｐＨが、８以上１４以下である、請求項１に記載の口腔用組成物の製造方法。
3. （工程１）における混合を、４０℃以上９０℃以下の温度で行う、請求項１又は２に記載の口腔用組成物の製造方法。
4. （工程２）が、混合液１と、炭素数１２以上２２以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸と、さらにグリチルレチン酸を混合して、混合液２を調製する工程である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔用組成物の製造方法。
5. （工程２）において、炭素数１２以上２２以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数１６以上１８以下の飽和脂肪酸とを予備混合した液を、混合液１に混合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔用組成物の製造方法。