JP7034993B2 - 口腔用組成物の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法に関する。
従来より、口腔用組成物には、う蝕や歯周病等の各種口腔内疾患の予防や防止、改善に寄与する薬理作用を付与すべく、種々の薬効成分が用いられている。なかでも、歯茎や口腔内粘膜への薬効成分の吸着量を増大させるにあたり、特定の高級アルコールとノニオン界面活性剤を含有させて、組成物中にラメラ構造を形成させる技術を採り入れるのが有効であることが知られており、かかる技術を用いた口腔用組成物が開発されている。
例えば、特許文献1には、口臭抑制や歯肉炎の予防に有効な亜鉛化合物を用いつつ、特定の高級アルコールとノニオン界面活性剤と薬効成分とを含有した口腔用組成物が開示されており、亜鉛化合物の金属味の抑制とともに薬効成分の歯茎や口腔内粘膜への吸着量の増大を図っている。
また、特許文献2にも、油溶性薬効成分と、特定の高級アルコール及び特定のノニオン界面活性剤を含む界面活性剤とを特定量で含有した口腔用組成物が開示されており、歯茎や口腔内粘膜への油溶性薬効成分の高い吸着性を確保しながら、粘度の保存安定性を高めている。
さらに、特許文献3に開示された口腔用組成物では、油溶性薬効成分を含有しつつ、高級アルコールや香料以外の油剤と多価金属を含む研磨性粉体の含有を制限することによって、歯茎や口腔内粘膜への油溶性薬効成分の吸着量を高めている。
特開2018-197198号公報 特開2017-214347号公報 特許第6096396号
ところで、上記特許文献に記載の口腔用組成物を製造するにあたっては、安定性や製造容易性等の点から、グリチルレチン酸のような油溶性薬効成分は油相に溶解させて用いるため、得られる組成物中において、グリチルレチン酸の大部分が油相中に非常に安定に存在していることとなる。しかしながら、グリチルレチン酸は油相中に安定に存在していると、歯茎への移行性が低められてしまい、その吸着量を充分に高めにくい状況にあることが、本発明者らにより判明した。
すなわち、本発明は、グリチルレチン酸の、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に高めることのできる、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法に関する。
そこで本発明者らは、種々検討したところ、あらかじめグリチルレチン酸と水酸化ナトリウム等の塩基性物質と水と混合して混合液を調製した後、該混合液に他の原料を混合する製造方法を採用すると、グリチルレチン酸の歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に高めることのできる口腔用組成物が容易に得られることを見出した。
したがって、本発明は、
(工程1)グリチルレチン酸と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質と、水とを混合して、混合液1を調製する工程、
(工程2)得られた混合液1と、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸とを混合して、混合液2を調製する工程
を含む、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法を提供するものである。
本発明の製造方法によれば、水分が多々介在する口腔内環境でありながらも、歯茎や口腔内粘膜へのグリチルレチン酸の吸着量を効果的に増大させることができる口腔用組成物を容易に得ることができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法が備える(工程1)は、グリチルレチン酸と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質と、水とを混合して、混合液1を調製する工程である。通常、グリチルレチン酸は油溶性の性質を有するため、予め油剤等の油性成分に添加・混合した後、その他の成分を配合して口腔用組成物の調製を行う。しかしながら、本発明の製造方法では、あらかじめ、(工程1)においてグリチルレチン酸と塩基性物質と水とを混合した後、続く(工程2)において油性成分等と混合することにより、ラメラ構造を有する口腔用組成物における水相にグリチルレチン酸を良好に溶解・分散させることが可能となる。
本発明の製造方法において用いるグリチルレチン酸は、抗炎症作用、歯槽骨吸収抑制作用、ヒスタミン遊離抑制作用等を有し、甘草等から得られるグリチルリチン酸を加水分解することにより得られる油溶性薬効成分である。すなわち、グリチルレチン酸は、油溶性成分であるため、油相に多く存在しがちである。しかしながら、本発明の製造方法によれば、水相中に充分な量のグリチルリチン酸を存在させることが可能となり、歯茎や口腔内粘膜へのグリチルリチン酸の吸着量を効果的に増大させることができる口腔用組成物を得ることができる。
本発明の製造方法において用いる水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質は、(工程1)にてグリチルレチン酸と水とあらかじめ混合することにより、グリチルレチン酸を水相に存在させる働きを促進する。その結果、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に増大させる口腔用組成物を得ることができる。
かかる塩基性物質のなかでも、風味やラメラ構造の安定性の観点から、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される1種又は2種が好ましい。
本発明の製造方法において用いる水とは、口腔用組成物に直接配合した精製水等だけでなく、例えば処方する際に用いる70%ソルビトール液(水溶液)のように、配合した各成分に含まれる水分をも含む、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物中に含まれる全水分を意味する。かかる口腔用組成物が水を含有することにより、口腔用組成物としての適度な粘度や良好な保形性を確保しつつ、ラメラ構造の形成を促進し、形成されるラメラ構造を組成物中で良好に保持しながら各成分を良好に分散又は溶解させることができる。
なお(工程1)において、グリチルレチン酸と、酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質と、水との混合順序は、特に制限されず、一括して混合しても良く、或いは予め一部の成分を混合しておいても。
(工程1)において、これらの成分の混合は、好ましくは40~90℃の温度で行い、より好ましくは50~80℃の温度で行う。また、混合時間は、好ましくは5~60分であり、より好ましくは10~40分である。また、混合速度は、好ましくは50~500rpmであり、より好ましくは100~300rpmである。かかる混合液1の25℃におけるpHは、ラメラ構造が良好に形成された口腔用組成物を得る観点から、好ましくは8以上であり、より好ましくは9以上であり、さらに好ましくは9.5以上であり、好ましくは14以下である。
なお、これらの成分を混合するにあたり、例えば、アンカー翼、門形翼、ピッチドタービン翼、エッチドタービン翼、リボン翼、プロペラ翼、或いはパドル翼を備えた装置を用いるのが好ましい。
(工程1)で得られる混合液1におけるグリチルレチン酸の含有量は、好ましくは0.01~3質量%であり、より好ましくは0.03~2質量%であり、さらに好ましくは0.06~1.5質量%であり、よりさらに好ましくは0.1~1質量%である。
(工程1)で得られる混合液1における水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質のモル量と、グリチルレチン酸のモル量との比(塩基性物質/グリチルレチン酸)は、グリチルレチン酸の水相中での存在量を高め、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に増大させる観点から、好ましくは1以上であり、より好ましくは3以上であり、さらに好ましくは5以上であり、好ましくは250以下であり、より好ましくは50以下であり、さらに好ましくは30以下である。
(工程1)において、水100質量部に対する、グリチルレチン酸、並びに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質の合計添加量は、好ましくは0.1~5質量部であり、より好ましくは0.5~2質量部である。
本発明の製造方法における(工程2)は、(工程1)で得られた混合液1と、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸とを混合して、混合液2を調製する工程である。これにより、ラメラ構造を良好に形成させつつ、グリチルレチン酸が水相に存在する状態となる。
本発明の製造方法において用いる炭素数12以上22以下の高級アルコールは、ラメラ構造の形成に寄与する成分である。かかる高級アルコールとしては、具体的には、セタノール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びベヘニルアルコールから選ばれる1種又は2種以上が挙げられる。なかでも、ラメラ構造の形成を確保する観点、及び良好な使用感触を有する口腔用組成物を得る観点から、炭素数14以上20以下の高級アルコールが好ましく、セタノール及びステアリルアルコールから選ばれる1種又は2種がより好ましい。
本発明の製造方法において用いるノニオン界面活性剤は、ラメラ構造を良好に形成する成分である。かかるノニオン界面活性剤としては、具体的には、モノカプリン酸ソルビタン、モノウンデシル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノトリデシル酸ソルビタン、モノミリスチン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、テトラオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、及びトリステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル;モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノミリスチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる1種又は2種以上が挙げられる。
なかでも、かかるノニオン界面活性剤としては、グリチルレチン酸の歯茎や口腔内粘膜への吸着性の観点からは、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンから選ばれる1種又は2種以上が好ましい。さらに、ノニオン界面活性剤として、ラメラ構造を良好に形成する観点から、ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを併用するのが好ましく、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンとモノステアリン酸ソルビタンとを併用するのがより好ましい。
本発明の製造方法において用いる炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸は、ラメラ構造の形成を促進することができ、グリチルレチン酸を水相に良好に存在させることが可能となる。
かかる炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸としては、具体的には、パルミチン酸、及びステアリン酸から選ばれる1種又は2種が挙げられる。なかでも、かかる飽和脂肪酸としては、ステアリン酸が好ましい。
なお(工程2)において、混合物1、炭素数12以上22以下の高級アルコール、ノニオン界面活性剤及び炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸の混合順序は、特に限定されず、一括して混合しても良く、或いは予め一部の成分を混合しておいても良い。なかでも、特異なラメラ面間隔を備えるラメラ構造を良好に形成させる観点から、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸に、混合液1、炭素数12以上22以下の高級アルコール、ノニオン界面活性剤及びその他成分を添加するのが好ましい。
さらに、(工程2)において、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸とを予備混合した液を、混合液1に混合するのがより好ましい。
(工程2)において、これらの成分の混合は、好ましくは45~90℃の温度で行い、より好ましくは50~80℃の温度で行う。また、混合時間は、好ましくは1~30分であり、より好ましくは5~20分である。また、混合速度は、好ましくは1000~15000rpmであり、より好ましくは1500~10000rpmである。さらに、かかる(工程2)で得られる混合液2の25℃におけるpHは、ラメラ構造を良好に形成させる観点、及びグリチルレチン酸を水相に存在させる観点から、7.5~12に保持するのが好ましく、8~10に保持するのがより好ましい。
なお、混合には、アジテーターとホモジナイザーを備えた装置を用いることができる。
(工程2)において、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸100質量部に対する、炭素数12以上22以下の高級アルコール及びノニオン界面活性剤の合計添加量は、特異なラメラ面間隔を備えるラメラ構造を良好に形成させる観点から、好ましくは100~10000質量部であり、より好ましくは400~8000質量部である。
本発明の製造方法は、(工程1)のみならず、さらに(工程2)においてもグリチルレチン酸を混合しても良い。すなわち、(工程2)において、(工程1)で得られた混合液1と、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸と、さらにグリチルレチン酸とを混合して、混合液2を調製しても良い。これによって、グリチルレチン酸を口腔用組成物における水相のみならず油相にも十分に含有させることが可能となり、口腔用組成物全体におけるグリチルレチン酸の含有量を増量させることが可能となる。
(工程2)において用いるグリチルレチン酸の量は、混合液2における含有量換算で、好ましくは0.05質量%以上であり、より好ましくは0.1質量%以上であり、さらに好ましくは1質量%以上であり、好ましくは30質量%以下であり、より好ましくは25質量%以下であり、さらに好ましくは20質量%以下の量である。
さらに本発明の製造方法は、(工程1)のみならず(工程2)においても、水、塩基性物質について、本発明の効果に影響を及ぼさない範囲の含有量にて混合する態様をも包含する。なお、ここでいう本発明の効果に影響を及ぼさない範囲の含有量とは、本発明の製造方法で得られた口腔用組成物の全含有量において、水の含有量が20質量%未満であり、塩基性物質の含有量が10質量%未満であることを意味する。(工程2)にて塩基性物質を混合すると、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸を中和して、界面活性能を持たせることもできるので、好ましい。
本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるグリチルレチン酸の含有量は、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは0.18質量%以上であり、より好ましくは0.22質量%以上であり、さらに好ましくは0.25質量%以上である。また、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるグリチルレチン酸の含有量は、グリチルレチン酸の組成物中における良好な溶解性又は分散性を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは0.5質量%以下であり、より好ましくは0.4質量%以下であり、さらに好ましくは0.35質量%以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるグリチルレチン酸の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは0.18~0.5質量%であり、より好ましくは0.22~0.4質量%であり、さらに好ましくは0.25~0.35質量%である。なお、本発明におけるグリチルレチン酸の含有量とは、グリチルレチン酸が塩の形態の場合は酸換算したものをいう。
本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数12以上22以下の高級アルコールの含有量は、ラメラ構造の形成を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは1.5質量%以上であり、好ましくは3質量%以上であり、より好ましくは4質量%以上であり、さらに好ましくは5質量%以上であり、好ましくは10質量%以下であり、より好ましくは9質量%以下であり、さらに好ましくは8質量%以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数12以上22以下の高級アルコールの含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは1.5~10質量%以下であり、好ましくは3~10質量%以下であり、より好ましくは4~9質量%であり、さらに好ましくは5~8質量%である。
本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるノニオン界面活性剤の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは0.2質量%以上であり、より好ましくは0.4質量%以上であり、さらに好ましくは0.5質量%以上である。また、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるノニオン界面活性剤の含有量は、組成物の安定性を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは10質量%以下であり、より好ましくは8質量%以下であり、さらに好ましくは6質量%以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物におけるノニオン界面活性剤の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは0.2~10質量%であり、より好ましくは0.4~8質量%であり、さらに好ましくは0.5~6質量%である。
本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における水の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは30質量%以上であり、より好ましくは40質量%以上であり、さらに好ましくは50質量%以上であり、より好ましくは55質量%以上であり、好ましくは95質量%以下であり、より好ましくは92質量%以下であり、さらに好ましくは80質量%以下であり、より好ましくは70質量%以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物中における水の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは30~95質量%であり、より好ましくは40~92質量%であり、さらに好ましくは50~80質量%であり、よりさらに好ましくは55~70質量%である。
本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸の含有量は、ラメラ構造の形成を促進する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは0.2質量%以上であり、より好ましくは0.5質量%以上であり、さらに好ましくは1.0質量%以上である。また、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸の含有量は、良好な香味等の使用感を確保する観点から、得られる口腔用組成物中に、好ましくは2質量%以下であり、より好ましくは1.8質量%以下であり、さらに好ましくは1.5質量%以下である。そして、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物における炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸の含有量は、得られる口腔用組成物中に、好ましくは0.2~2質量%であり、より好ましくは0.5~1.8質量%であり、さらに好ましくは1.0~1.5質量%である。
本発明の製造方法により得られる口腔用組成物中における水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質のモル量と、グリチルレチン酸及び炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸の合計モル量との比(塩基性物質/{グリチルレチン酸+炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸})は、ラメラ構造の形成を促進して、グリチルレチン酸の水相への移行性を高め、歯茎や口腔内粘膜への吸着量を効果的に増大させる観点から、好ましくは0.5以上であり、より好ましくは0.8以上であり、さらに好ましくは1.0以上であり、好ましくは4以下であり、より好ましくは3以下であり、さらに好ましくは2以下である。
本発明の製造方法では、本発明の効果を阻害しない範囲で、上記成分以外の成分として、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース等の粘度調整剤;ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、還元パラチノース、及びマンニトール等の糖アルコール;グリセリン等の湿潤剤;フッ化物;グリチルレチン酸以外の薬効成分;炭素数12以上22以下の高級アルコール以外の高級アルコール;ノニオン界面活性剤以外の界面活性剤;炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸以外の油性成分;塩化セチルピリジニウム等の抗菌剤;香料;サッカリンナトリウム等の甘味料;色素等を添加し、混合することができる。
さらに、本発明の製造方法では、カルボキシビニルポリマー、及びアクリル酸/(メタ)アクリル酸アルキルコポリマーから選ばれる1種又は2種である粘結剤の使用を制限するのが好ましい。これらの粘結剤が得られる口腔用組成物中に存在すると、水相に存在する成分(A)の歯茎への吸着が阻害される可能性がある。
具体的には、これらカルボキシビニルポリマー、及びアクリル酸/(メタ)アクリル酸アルキルコポリマーから選ばれる1種又は2種である粘結剤の使用量は、得られる口腔用組成物中における含有量換算で、好ましくは0.01質量%未満であり、より好ましくは0.005質量%以下であり、或いは、本発明の製造方法において、これらの粘結剤を実質的に使用しないのが好ましい。
さらに、本発明の製造方法では、得られる口腔用組成物においてラメラ構造を良好に形成する観点から、油性成分の使用を制限するのが好ましい。
かかる油性成分とは、上記グリチルレチン酸、炭素数12以上22以下の高級アルコール、(C)以外の油溶性を示す成分であり、かつ界面活性剤及び香料以外の油溶性を示す成分を意味し、具体的には、流動パラフィン、ワセリン、ミネラルオイル、軽質流動パラフィン、パラフィンワックス、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、カルナバワックス、ミツロウ、スクワラン、スクワレン等の炭化水素油;ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸プロピル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル等のエステル油;トリグリセライド及びこれを含むオリーブ油、ナタネ油、シア脂、米糠油等の植物油;シリコーン油;パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等の防腐剤;油溶性殺菌剤等が挙げられる。
これら油性成分の使用量は、得られる口腔用組成物中での含有量換算で、好ましくは0.15質量%未満であり、より好ましくは0.1質量%未満であり、さらに好ましくは0.05質量%未満であり、或いは本発明の製造方法は、油性成分を実質的に使用しないのが好ましい。
またさらに、本発明の製造方法では、特異なラメラ面間隔を備えるラメラ構造を良好に形成する観点から、ストロンチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、ジルコニウム、鉄、銅、亜鉛、及びマンガンから選ばれる多価金属の使用を制限するのが好ましい。かかる多価金属の使用量は、得られる口腔用組成物中での含有量の金属原子換算量で、好ましくは2質量%以下であり、より好ましくは1質量%以下であり、さらに好ましくは0.5質量%以下であり、よりさらに好ましくは0.1質量%以下であり、或いは本発明の製造方法は、ストロンチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、ジルコニウム、鉄、銅、亜鉛、及びマンガンから選ばれる多価金属を実質的に使用しないのが好ましい。
本発明の製造方法により得られる口腔用組成物は、水相に充分な量の成分(A)を存在した、ラメラ面間隔を備えるラメラ構造を形成しており、これを小角X線回折により測定される格子定数により確認することができる。具体的には、本発明の製造方法により得られる口腔用組成物は、小角X線回折により測定される格子定数が、好ましくは16nm以上であり、より好ましくは17nm以上であり、さらに好ましくは18nm以上であり、好ましくは30nm以下であり、より好ましくは28nm以下であり、さらに好ましくは26nm以下である。
以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明する。なお、表中に特に示さない限り、各成分の含有量は質量%を示す。
[実施例1]
(工程1)実施例1の口腔用組成物100質量%が得られるよう、精製水の量を調整しながら、本発明の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、精製水34.2質量%、グリチルレチン酸0.1質量%及び水酸化ナトリウム0.21質量%を80℃にて15分間、4枚傾斜パドル翼を用いて150rpmで混合して混合液1を得た。この混合液1のpHは13.1であった。
(工程2)予めグリチルレチン酸0.2質量%、セタノール5質量%、ステアリルアルコール3質量%、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(レオドール TW-S120V、花王社製)0.5質量%、モノステアリン酸ソルビタン(レオドール AS-10V、花王社製)1%、ステアリン酸1.3質量%、及び酢酸トコフェノール2質量%を、80℃で20分間、4枚傾斜パドル翼を用いて150rpmにて予備混合し、液を調製した。
次いで、得られた予備混合した液を(工程1)で得られた混合液1に添加し、T.Kロボミクス(PRIMIX社製)を用いて、80℃で7000rpmにて10分間混合した後、ヒプロメロース1質量%をグリセリン18.5質量%に分散させたものを添加して、さらに残部の精製水とともに、80℃で7000rpmにて10分間混合した。続いて、4枚傾斜パドル翼にて300rpmで攪拌しながら、自然冷却した。
その後、混合液が35℃以下になったところで、70%ソルビトール液10質量%、サッカリンナトリウム0.01質量%、塩化セチルピリジニウム0.05質量%、及び香料1.4質量%を添加して、さらに10分間攪拌し、実施例1の口腔用組成物を製造した。
[実施例2]
(工程1)実施例2の口腔用組成物100質量%が得られるよう、精製水の量を調整しながら、本発明の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、精製水34.2質量%、グリチルレチン酸0.1質量%及び水酸化ナトリウム0.21質量%を80℃にて15分間、4枚傾斜パドル翼を用いて150rpmで混合して混合液1を得た。この混合液1のpHは13.1であった。
(工程2)予めグリチルレチン酸0.2質量%、セタノール5質量%、ステアリルアルコール3質量%、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(レオドール TW-S120V、花王社製)0.5質量%、モノステアリン酸ソルビタン(レオドール AS-10V、花王社製)1質量%、ステアリン酸1.3質量%、及び酢酸トコフェノール2質量%を、4枚傾斜パドル翼を用いて80℃で20分間、150rpmにて予備混合し、液を調製した。
次いで、得られた予備混合した液を(工程1)で得られた混合液1に添加し、T.Kロボミクス(PRIMIX社製)を用いて80℃で7000rpmにて10分間混合した後、ヒプロメロース1質量%をグリセリン18.5質量%に分散させたものを添加して、さらに精製水13.53質量%とともに、80℃で7000rpmにて10分間混合した。続いて、4枚傾斜パドル翼にて300rpmで攪拌しながら、自然冷却した。
その後、混合液が35℃以下になったところで、精製水の残部、70%ソルビトール液10質量%、サッカリンナトリウム0.01質量%、塩化セチルピリジニウム0.05質量%、及び香料1.4質量%を添加して、さらに10分間攪拌し、実施例2の口腔用組成物を製造した。
[実施例3]
実施例3の口腔用組成物100質量%が得られるよう、精製水の量を調整しながら、本発明の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、実施例1と同様にして混合液1を得た。次いで、かかる混合液1に添加するための、予備混合した液において、グリチルレチン酸を0.1質量%とした以外、実施例1と同様にして、実施例3の口腔用組成物を製造した。
[実施例4]
(工程1)実施例4の口腔用組成物100質量%が得られるよう、精製水の量を調整しながら、本発明の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、精製水22.2質量%、グリチルレチン酸0.2質量%と水酸化ナトリウム0.21質量%を80℃にて15分間、4枚傾斜パドル翼を用いて150rpmで混合して混合物1を得た。この混合液1のpHは13.0であった。
(工程2)予めセタノール5質量%、ステアリルアルコール3質量%、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(レオドール TW-S120V、花王社製)0.5質量%、モノステアリン酸ソルビタン(レオドール AS-10V、花王社製)1%、ステアリン酸1.3質量%、及び酢酸トコフェノール2質量%を、80℃で20分間、4枚傾斜パドル翼を用いて150rpmにて予備混合し、液を調製した。
次いで、得られた予備混合した液を(工程1)で得られた混合液1に添加し、T.Kロボミクス(PRIMIX社製)を用いて、80℃で7000rpmにて10分間混合した後、ヒプロメロース1質量%をグリセリン18.5質量%に分散させたものを添加して、さらに精製水24.7質量%とともに、80℃で7000rpmにて10分間混合した。続いて、4枚傾斜パドル翼にて300rpmで攪拌しながら、自然冷却した。
その後、混合液が35℃以下になったところで、さらに精製水の残部、70%ソルビトール液10質量%、サッカリンナトリウム0.01質量%、塩化セチルピリジニウム0.05質量%及び香料1.4質量%を添加して、さらに10分間攪拌し、実施例4の口腔用組成物を製造した。
[比較例1~2]
比較例1~2の口腔用組成物100質量%が得られるよう、精製水の量を調整しながら、以下の製造方法により口腔用組成物を製造した。具体的には、精製水34.2質量%及び水酸化ナトリウム0.21質量%を混合して、混合液1’を得た。これに、グリチルレチン酸0.3質量%(比較例2は0.2質量%)、セタノール5質量%、ステアリルアルコール3質量%、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(レオドール TW-S120V、花王社製)0.5質量%、モノステアリン酸ソルビタン(レオドール AS-10V、花王社製)1質量%、ステアリン酸1.3質量%及び酢酸トコフェノール2質量%を精製水の残部とともに予備混合した液を添加し、T.Kロボミクス(PRIMIX社製)を用いて80℃で7000rpmにて10分間混合した。次いで、ヒプロメロース1質量%をグリセリン18.5質量%に分散させたものを添加して、さらに80℃で7000rpmにて10分間混合した。続いて、4枚傾斜パドル翼にて300rpmで攪拌しながら、自然冷却した。
その後、混合液が35℃以下になったところで、70%ソルビトール液10質量%、サッカリンナトリウム0.01質量%、塩化セチルピリジニウム0.05質量%、及び香料1.4質量%を添加して、さらに10分間攪拌し、比較例1~2の口腔用組成物を製造した。
得られた口腔用組成物を用い、以下の方法にしたがって各測定及び評価を行った。
結果を表1に示す。
《グリチルレチン酸の吸着量の測定》
調製してから24時間室温(25℃)で保存後の各口腔用組成物5.0gを、シリコーンシート(30mm×30mm、厚さ0.1mm)と共に、直径25mmのガラス製の筒の内部に添加し、60秒間接触させた。次いで、精製水2mLを添加して精製水とともに各口腔用組成物をピペットで吸い取った後、同様に精製水2mLを添加して吸引する作業を2回行って洗浄した。その後、さらに精製水2mLで5回洗浄後、シリコーンシートをメタノール1mLに浸漬し、ボルテックスミキサー(SHIBATA TEST TUBE MIXER TTM―1、柴田科学社製)にて30秒間振盪した後、超音波洗浄装置(ASU CLEANER ASU-3(AS ONE社製))にて30分間処理を行った。メタノール中のグリチルレチン酸の量を下記の条件によりHPLC(高速液体クロマトグラフィー)にて測定した。
一方、グリチルレチン酸の標準液は、グリチルレチン酸をメタノールで0.67、1.35、2.71、5.43ppmに希釈したものを用いた。グリチルレチン酸の含有量は、HPLCにより測定された各標準溶液のピーク面積を基に作成した検量線を用いて算出した。
・HPLCの測定条件
装置:SHIMADZU Prominence(LC-20AD)(島津製作所社製)
カラム:LiChroCART 125-4.0 LiChrospher100 RP-18(e)(5μm)(関東化学社製)
カラム温度:40℃
移動相:0.1w/v%リン酸含有メタノール(メタノール:水=8:2)
流量:1.0mL/min
サンプル注入量:20μL
測定波長:250nm
《保存安定性の評価》
各口腔用組成物15gをアルミラミネートチューブに充填し、50℃にて1か月保存した。その後、口腔用組成物をチューブから絞り出し、目視により外観の観察を行い、下記基準にしたがって評価した。
〇:保存の前後で外観の変化は認められなかった
×:組成物が析出しており析出が認められた
《格子定数a値の測定》
下記に示す測定器及び条件にしたがって、測定した。
・小角X線回折の測定条件
測定器:NANO-Viwer(リガク社製)
X線のエネルギー:40kV-30mA
X線源:CuのKα線
カメラ長:1700mm
露光時間:30分
Figure 0007034993000001
実施例1~4の製造方法で得られた口腔用組成物は、格子定数a値が十分に広く、歯茎に見立てたシリコーンシートへのグリチルレチン酸の吸着量が高い値となった。なお、実施例1~3の製造方法で得られた口腔用組成物は、保存安定性についても保存の前後で外観の変化は認められず、非常に良好であった。一方、比較例の製造方法で得られた口腔用組成物は、格子定数a値が狭く、グリチルレチン酸の吸着量が非常に低い値となった。

Claims (6)

  1. (工程1)グリチルレチン酸と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質と、水とを混合して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質のモル量と、グリチルレチン酸のモル量との比(塩基性物質/グリチルレチン酸)が1以上250以下である混合液1を調製する工程、
    (工程2)(工程1)で得られた混合液1と、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸とを混合して、混合液2を調製する工程
    を含む、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法。
  2. 混合液1の25℃におけるpHが、8以上14以下である、請求項1に記載の口腔用組成物の製造方法。
  3. (工程1)における混合を、40℃以上90℃以下の温度で行う、請求項1又は2に記載の口腔用組成物の製造方法。
  4. (工程2)が、混合液1と、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸と、さらにグリチルレチン酸を混合して、混合液2を調製する工程である、請求項1~3のいずれか1項に記載の口腔用組成物の製造方法。
  5. (工程2)において、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸とを予備混合した液を、混合液1に混合する、請求項1~4のいずれか1項に記載の口腔用組成物の製造方法。
  6. (工程1)グリチルレチン酸と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルギニンから選ばれる1種又は2種以上の塩基性物質と、水とを混合して、混合液1を調製する工程、
    (工程2)(工程1)で得られた混合液1と、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸とを混合して、混合液2を調製する工程を含み、
    (工程2)が、混合液1と、炭素数12以上22以下の高級アルコールと、ノニオン界面活性剤と、炭素数16以上18以下の飽和脂肪酸と、さらにグリチルレチン酸を混合して、混合液2を調製する工程である、ラメラ構造を有する口腔用組成物の製造方法。
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